CN101018768A - 制备3－羟基－4－羟基甲基吡咯烷化合物的改进方法 - Google Patents

制备3－羟基－4－羟基甲基吡咯烷化合物的改进方法 Download PDF

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Abstract

一种制备式(I)化合物(3R，4R)－3－羟基－4－羟基甲基吡咯烷或式(Ia)化合物(3S，4S)－3－羟基－4－羟基甲基吡咯烷的方法，该方法包括对外消旋的3，4－反－二取代的吡咯烷酮化合物进行酶催化的对映选择性水解的关键步骤。

Description

制备3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷化合物的改进方法
技术领域
本发明涉及制备3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷化合物的方法。具体而言，本发明涉及制备(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷或其对映体(3S，4S)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷的方法。本发明还涉及由上述化合物制备嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂。
背景技术
式(1)的已知化合物，(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷是合成本申请人的某些抑制剂化合物的关键中间体，这些抑制剂化合物包括强效的PNP抑制剂(参见例如PCT/NZ03/000186)。式(I)化合物的对映体是式(Ia)化合物，也可以用作合成PNP抑制剂的中间体。
Figure A20058002344300131
Makino和Ichikawa(K.Makino and Y.Ichikawa，Tetrahedron Letters(1998)39，8245)已经报道了化合物(I)的合成。采用Sharpless不对称环氧化引入化合物(I)需要的手性。
Karlsson和Hogberg(S.Karlsson and H.-E.Hogberg，Tetrahedron：Asymmetry(不对称性)(2001)12，1977)描述了另一种合成方法。这种方法中，采用手性磺内酰胺辅助剂引入手性。
Galeazzi等(R.Galeazzi，G.Martelli，，G.Mobbili，M.Orena and S.Rinaldi，Tetrahedron：Asymmetry(不对称性)(2004)15，3249)通过将(S)-1-苯基乙胺加成到2-甲硅烷氧基-3-甲氧基羰基-丁-3-烯酸乙酯制备化合物(I)。
Filichev等(V.V.Filichev and E.B.Pedersen，Tetrahedron(2001)57，9163；V.V.Filichev，M.Brandt and E.B.Pedersen，CarbohydrateResearch(2001)333，115)使用手性起始原料制备化合物(I)：例如，化合物(I)可由二丙酮-D-葡萄糖或由D-木糖制备。然而，这两种合成方法都很复杂，并且需要多个反应步骤。
引入手性的另一种方法涉及使用生物催化剂。例如，Hansen和Bols(S.U.Hansen and M.Bols，Acta Chemica Scandinavica(1998)52，1214)试图使用来自Candida antarctica and Mucor mihei的固定化脂酶对外消旋的反-4-羟基甲基吡咯烷-3-醇的N-Boc衍生物进行酶促拆分。这种方法集中于试图通过酶手段对二醇进行拆分。然而，按照这种方式达到的对映体过量(enantiomericexcess)较差，导致只有少量化合物(I)能被利用，作为制备其它化合物的中间体。低产物产率意味着相当的浪费，因此总成本较高。
已公开的合成化合物(I)的方法不能满足作为对这种有价值的中间体化合物的商业可行的路线。目前需要通过研究改进的方法来解决这种问题，要求这种方法只采用很少几个反应步骤并具有合理的产物总产率。
已知，通过O-酰基化，对碳环的顺-和反-β-羟基酯的脂肪酶催化的拆分能以高产率提供对映体纯(enantiopure)化合物(L.M.Levy，J.R.Dehli和V.Gotor，Tetrahedron：Asymmetry(不对称)(2003)14，2053)。然而，很难预测一种酶对一种可能的底物的反应活性。酶的特异性为本领域公知。即使发现一种特定的化合物可作为酶的底物，也很难确定产物的反应产率和对映体的纯度。
本申请人已表明，通过脂肪酶催化的酯化作用，能以高产率和高对映体过量，由(±)-反-1-N-保护的-4-羟基吡咯烷-3-羧酸烷基酯制得化合物(I)(WO2005/033076)。但是，这种制备方法存在几个严重缺陷。具体是，该方法需要层析纯化步骤。层析纯化步骤是高费用的处理步骤，明显增加了该方法的总成本，并且这些步骤使化合物的产率下降。在大规模实施这种方法时这些缺陷尤其明显。因此，需要改进的制备式(I)和(Ia)化合物的方法，要求这种方法尤其在商业化生产所需的生产规模时能避免这些缺陷。
现在，本申请人使用很容易得到的起始原料开发了一种用于制备3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷化合物的改进方法。这种新的制备路线解决了使用非手性起始原料通常会遇到的问题。该方法与公开的方法相比涉及的化学转化较少，并且能以高产率和高对映体过量制备所需的化合物。最重要的是，这种改进方法可以不需要任何层析纯化步骤。这一惊人发现提供了优于已知方法，包括WO2005/033076中所述方法的一个优点，能够明显简化3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷化合物，以及由该化合物制备的其它化合物如PNP抑制剂的合成路线并有效降低该合成路线的成本。
因此，本发明的目的是提供一种制备3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷化合物的改进方法。
发明内容
本发明的第一方面，提供了制备式(I)化合物(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷或式(Ia)化合物(3S，4S)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷的方法，该方法包括以下步骤：
Figure A20058002344300151
步骤(a)：对式(II)的外消旋的3，4-反-二取代的吡咯烷酮化合物进行酶催化的对映选择性水解：
Figure A20058002344300152
式中，R1是苄基或二苯甲基，它们各自可任选被卤素、烷基或烷氧基取代；R2是芳基或者直链或支链的烷基或芳烷基，它们都可以任选被卤素、烷基或烷氧基取代；
得到以下混合物(i)或混合物(ii)：
混合物(i)：式(III)的3，4-反-二取代的吡咯烷酮化合物与未反应的式(IV)的吡咯烷酮化合物：
Figure A20058002344300153
式中，R1和R2各自按上述定义；
混合物(ii)：式(IIIa)的3，4-反-二取代的吡咯烷酮化合物与未反应的式(IVa)的吡咯烷酮化合物：
式中，R1和R2各自按上述定义；
其中，使用能产生化合物(III)的对映体过量的酶或者能产生化合物(IIIa)的对映体过量的酶进行酶催化的对映选择性水解；
步骤(b)；将混合物(i)中的式(III)化合物与式(IV)化合物分离，或者将将混合物(ii)中的式(IIIa)化合物与式(IVa)化合物分离；和
步骤(c)：将式(III)化合物或者式(IVa)化合物转化为式(I)化合物，或者，将式(IV)化合物或式(IIIa)化合物转化为式(Ia)化合物。
优选使用能产生化合物(III)对映体过量的酶，进行步骤(a)中的酶催化的对映选择性水解。
步骤(a)中酶催化的对映选择性水解得到式(III)化合物和式(IV)化合物的混合物时，优选化合物(III)的对映体过量至少约为80％，最优选至少约为90％。或者，当步骤(a)进行的酶催化的对映体选择性水解得到式(IIIa)化合物和式(IVa)化合物的混合物时，优选化合物(IIIa)的对映体过量至少约为至少约为80％，最优选至少约为90％。
在步骤(a)进行的酶催化的对映选择性水解中使用的酶优选为脂肪酶或酯酶。一个实施方式中，酶是脂肪酶，优选自Candida antarctica。另一个实施方式中，酶是酯酶，优选猪肝酯酶。
优选将式(III)化合物转化为式(I)化合物，实施该转化的过程包括将式(III)化合物或式(IIIa)化合物还原步骤，得到式(V)或式(Va)3，4-反-二取代的吡咯烷化合物：
Figure A20058002344300171
式中，R1按照所上述定义。
该还原反应优选使用氢化锂铝或硼烷，最优选使用硼烷进行。
该转化较好地还包括用氢取代式(V)化合物或式(Va)化合物中的R1基团的步骤，得到式(I)化合物或式(Ia)化合物。该取代反应优选通过氢解进行。
步骤(b)中，分离式(III)化合物与式(IV)化合物还优选通过用第一水不混溶的溶剂从含式(IV)化合物和式(III)化合物的羧酸盐形式的水溶液中萃取式(IV)化合物，然后降低形成的混合物的pH，将式(III)化合物的羧酸盐形式转化为式(III)化合物的羧酸盐形式，然后用第二水不混溶的溶剂再次萃取形成的混合物。
水不混溶的溶剂优选是二氯甲烷或氯仿，第二水不混溶的溶剂是乙酸乙酯。
任选地，式(I)化合物或式(Ia)化合物可以转化为式(VI)或式(VIa)3，4-反-二取代的吡咯烷化合物：
Figure A20058002344300172
式中R4是N-保护基团。
优选R4是烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基。R4最优选是叔丁氧基羰基、甲氧基羰基或苄氧基羰基。
式中，R4是烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基，优选通过在诸如三乙胺或氢氧化钠的碱存在下或者不存在下，用烷氧基羰基化剂、芳氧基羰基化剂或芳烷氧基羰基化剂处理式(I)化合物，将式(I)化合物转变为式(IV)化合物。
式(II)化合物还优选通过包括以下步骤的方法制备：即还原性裂解式(VII)的4，5-顺-二取代的异噁唑烷化合物的N-O键，并且原位环化，制得式(II)化合物：
Figure A20058002344300181
式中，R1和R2按照上述定义。
式(VII)化合物最优选通过式(VIII)硝酮和式(IX)链烯的1，3-环加成来制备：
Figure A20058002344300182
式中，R1和R2按照上述定义。
1，3-环加成优选通过产生式(VIII)硝酮，然后使该硝酮原位与式(IX)的链烯反应来进行。其中，R1是苄基，式(VIII)硝酮优选通过N-苄基羟胺和HCHO的反应产生。
R1优选是苄基。还优选R2是烷基。R2最优选是甲基或乙基。
还优选还原性裂解和原位环化通过氢解或者通过在酸存在下使用Zn进行。
本发明的方法优选还包括将式(I)化合物或式(Ia)化合物转化为式(X)或式(Xa)化合物：
Figure A20058002344300183
式中，R5选自H、OH或SH，或者选自烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基或芳硫基，它们各自可以被卤素、支链或直链的饱和或不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代。
在优选实施方式中，本发明方法还包括将式(I)或式(Ia)化合物转化为式(X)或式(Xa)化合物，然后使式(X)或式(Xa)化合物与式(XI)化合物反应，得到式(XII)或式(XIIa)化合物：
Figure A20058002344300191
式中，R5按照上述定义；
A选自：N、CH或CR6，其中R6选自卤素、OH或NH2，或R6选自烷基、芳烷基或芳基时，它们各自可以被卤素、支链或直链的饱和或不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代，或者R6选自NHR7、NR7R8和SR9，其中R7、R8和R9选自烷基、芳烷基或芳基，它们各自可以被卤素、支链或直链的或饱和或不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代；
B选自：OH、NH2、NHR10、SH、氢或卤素，其中R10选自：烷基、芳烷基或芳基，它们各自可被卤素、支链或直链的饱和或不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代；
D选自：OH、NH2、NHR11、氢、卤素或SCH3，其中R11选自：烷基、芳烷基或芳基，它们各自被卤素、支链或直链的或饱和或不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代；
E选自：N和CH。
该反应优选使用甲醛或甲醛等价物进行。
在另一个实施方式中，式(XI)化合物转化为式(XIII)化合物，然后使式(X)或式(Xa)化合物与式(XIII)化合物反应，得到式(XII)或式(XIIa)化合物：
Figure A20058002344300201
式中，A，B，D和E各自按照上述定义，它们各自以及五元环中的NH可用合适保护基保护。
本发明的方法优选还包括制备式(II)化合物并且还包括使式(I)或式(Ia)化合物转化为式(X)或式(Xa)化合物：
Figure A20058002344300202
式中，R5选自：H、OH或SH，或选自烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基或芳硫基，它们各自可被卤素、支链或直链的饱和或不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代。
较好地，该方法还包括使式(X)或式(Xa)化合物与式(XI)化合物反应，得到式(XII)或式(XIIa)化合物：
Figure A20058002344300203
Figure A20058002344300211
式中，R5，A，B，D和E按照上述定义。
在一个优选实施方式中，本发明提供一种制备式(I)化合物的(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷或者式(Ia)化合物的(3S，4S)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷的方法，该方法包括以下步骤：
Figure A20058002344300212
(i)式(2)硝酮与式(3)链烯进行1，3-环加成，得到式(4)的4，5-顺-二取代的异噁唑烷化合物：
Figure A20058002344300213
(ii)式(4)的4，5-顺-二取代的异噁唑烷化合物的N-O键还原裂解并原位环化，得到式(5)的3，4-反-二取代的吡咯烷酮化合物：
Figure A20058002344300221
(iii)式(5)化合物进行酶催化的对映选择性水解，制得式(6)化合物和未反应的式(5)化合物的混合物，或者式(6a)化合物与未反应的式(5a)化合物的混合物：
Figure A20058002344300222
(iv)将式(6)化合物与式(5)化合物分离，或者将式(6a)化合物与式(5a)化合物分离；
(v)使式(6)或式(5a)化合物还原，得到式(7)化合物，或者使式(6a)或式(5)化合物还原，得到式(7a)化合物：
Figure A20058002344300223
(vi)用氢取代式(7)化合物中的CH2Ph基团，得到式(I)化合物，或者用氢取代式(7a)化合物中的CH2Ph基团，得到式(Ia)化合物。
在另一个实施方式中，该方法包括下一步骤：
(vii)通过用二碳酸二叔丁酯处理式(I)化合物或者式(Ia)化合物，将式(I)化合物转变为式(8)化合物，或者将式(Ia)化合物转化为式(8a)化合物。
Figure A20058002344300231
在步骤(vii)中，式(I)化合物或者式(Ia)化合物可以任选不进行分离，原位进行式(I)化合物转化为式(8)化合物，或者式(Ia)化合物转化为式(8a)化合物。
本发明还提供了采用本发明方法进行制备的(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷，采用本发明方法进行制备的(3S，4S)-3-羟基-4羟基甲基吡咯烷。
本发明还提供了采用本发明方法进行制备的式(XII)化合物，采用本发明方法进行制备的式(XIIa)化合物。
本发明还提供了式(III)化合物：
Figure A20058002344300232
式中，R1按照上述定义。
本发明还提供了式(IV)化合物：
Figure A20058002344300233
式中，R1和R2按照上述定义。
发明详述
本发明提供了制备(3R，4R)-3-羟基-4羟基甲基吡咯烷以及其对映体(3S，4S)-3-羟基-4羟基甲基吡咯烷的方便的路线，这两种化合物都能用于合成一些有效的酶抑制剂。
根据本发明的方法，使用生物催化剂能方便地引入手性，并且在拆分步骤不需要进行层析纯化。该方法的优点是提供式(III)化合物的合成路线，式(III)化合物是制备(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷的中间体。还提供了式(IIIa)化合物的合成路线，式(IIIa)化合物是制备(3S，4S)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷的中间体。这种方法的另一个优点是很容易提供式(IV)和式(IVa)化合物的合成路线。式(IV)和式(IVa)化合物能应用于其它用途。
较好地，化合物(III)和化合物(IV)能以高产率和优良的对映选择性制备，并且很容易进行分离。
该方法的另一个优点是，根据选择的酶，该方法还可以提供化合物(IVa)的合成路线，化合物(IVa)很容易与式(IIIa)化合物分离，并转化为所需的化合物(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷。
本领域的技术人员应理解，按照本发明，可以制得式(VII)的4，5-顺-二取代的异噁唑烷化合物与式(II)的3，4-反-二取代的吡咯烷酮化合物的外消旋混合物。较好地，可以使用容易获得的起始原料，只用两个步骤就能以高产率开始制备式(II)化合物。随后对式(II)化合物进行对映选择性水解，提供纯的对映体形式，或者至少富含一种对映体的混合物。
本领域的技术人员还理解，基团R1和R2如上所述，其本身也可以任选被取代。例如，R2可以被一个或多个选自卤素或直链或支链的烷基或烷氧基的取代基取代。类似地，R1可以被卤素或直链或支链的烷基或烷氧基，例如对-甲氧基取代。
应理解，具有取代基B和D的任何化合物的表述(representation)(其中，B和/或D是羟基)包括相应酰胺的烯醇型互变异构形式，并且主要以酰胺形式存在。使用烯醇型互变异构形式的表述只为了能用较少的结构式来表示本发明的化合物。
类似地，应理解，具有取代基B和D的任何化合物的表述(其中，B和/或D是硫醇基)包括相应的硫代酰胺的硫代烯醇型(thioenol)互变异构形式，并且主要以硫代酰胺形式存在。使用硫代烯醇型互变异构形式的表述只为了能用较少的结构式来表示本发明的化合物。
虽然优选式(VI)化合物中结合有叔丁氧基羰基N-保护基，本领域的技术人员应清楚地了解，可以使用其它N-保护基(参见例如，″Protective Groups inOrganic Synthesis″by Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，Wiley-Interscience，第三版(May 15，1999))。其它合适的保护基包括烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰基或磺酰基衍生物。
本文中，表示为“楔形”符号的结构式，如
用来表示反式异构体的纯对映体形式。
类似地，表示“矩形”符号的结构式，如
Figure A20058002344300252
用来表示反式异构体的外消旋的混合物。
化合物合成
在本发明的优选实施方式(方案1)中，化合物(+)-8是由马来酸二乙酯3和硝酮2制备的。随后进行方案1中的环加成、还原性裂解和重排步骤，能有效提供纯的反-取代的吡咯烷酮(±)-5，该化合物以前只能通过对顺式-反式的混合物进行分级结晶获得(Kametani，T.，Kigawa，Y.，Ihara，M.Tetrahedron，1979，35，313-316)。
硝酮如上述2与链烯的1，3-环加成反应产生异噁唑烷，该反应是本领域技术人员已知的一种反应。这种环加成以特定的顺式进行，使得能够通过链烯上的取代基的几何关系始终控制在异噁唑烷的C-4和C-5的相对立体化学。
异噁唑烷的N-O键最常见的是通过氢解或用锌和酸进行还原性裂解，得到β-氨基醇。源自5-烷氧基羰基异噁唑烷的氨基醇容易环化为吡咯烷酮，在C-4或C-5(异噁唑烷编号)没有发生差向异构化。因此，4，5-顺-二取代的异噁唑烷产生3，4-反-二取代的吡咯烷酮。
方案1
Figure A20058002344300253
Figure A20058002344300261
上述化学反应的产物(±)-4和(±)-5是外消旋的混合物。采用对映选择性水解能提供纯对映体形式，或者至少富含一种对映体[(+)-6，(+)-7，(+)-1，(+)-8]的混合物。结果，这种方法适用于制备药物产品。
脂肪酶通常用于酯类的立构有择和对映选择水解(Faber，K.Biotransformations in Organic Chemistry.Springer-Verlag，Berlin，2004，94-119)。来自酵母念菌属(yeast Candida)antarctica(CALB)的B-脂肪酶近来显示是一种特别有效的稳定的酶，能催化多种对映选择反应(Faber，K.Biotransformations in Organic Chemistry.Springer-Verlag，Berlin，2004，94-119；Anderson，E.M.，Larson，K.M.；Kirk，O.BiocatalysisBiotransformation，1997，16，181-204)。
CALB的固定形式，如可商购的产品Novozyme435的稳定性高，容易从反应产物中分离(Anderson，E.M.，Larson，K.M.；Kirk，O.BiocatalysisBiotransformation，1997，16，181-204)。
本发明的方法优选使用Novozyme435来拆分外消旋的酯(±)-5。对映选择性水解以高产率(以外消旋体为基准计的36-45％)和和优良的对映体过量(94-96％)产生(+)-(3R，4S)-酸6，以及酯(-)-5(ee(对映体过量)＞97％)。
最常见的是采用氢化锂铝或硼烷使羧酸和内酰胺部分进行还原(Barrett，A.G.M.，in Comprehensive Organic Synthesis，(Ed.Trost，B.M.and Fleming，I)，Pergamon，Oxford，1991，8，237-238 and 249-251)。
本申请人发现，使用三氟化硼二乙基醚络合物由硼氢化钠原位产生硼烷是将(+)-6还原为N-苄基吡咯烷(+)-7的简便的方法，后者然后通过氢解转化为(+)-1。通过本领域技术人员已知的各种方法能形成相应的Boc-氨基甲酸酯(+)-8。在本发明的优选实施方式中，在该步骤使用二碳酸二叔丁酯以及如氢氧化钠或三乙胺的碱。
较好地，合成(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷的新方法涉及的化学转化少于过去的已知方法，并能以高产率获得所需化合物。此外，这种方法避免或减少采用层析进行纯化，使得该方法能适用于大规模生产药物用途的化合物，而所述的层析纯化步骤在需要对大量(如成千克)产物进行时存在问题。
本发明方法的另一个优点是N-苄基吡咯烷(+)-7可以进行结晶，从而进一步提高对映体过量。此外，化合物(+)-1很容易转变为晶体物质，N-叔丁氧基羰基衍生物(+)-8。化合物(+)-(8)是一种很稳定的中间体，通过简单的酸处理能方便地再转化为(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷(+)-1。
任选地，增加重结晶步骤，以提高所需化合物的对映体纯度。
使用式(I)或式(Ia)化合物作为中间体制备PNP抑制剂的方法在WO2004/018496(PCT/NZ2004/000186)和WO2004/069856(PCT/NZ2004/000017)中进行了详细描述。
水解酶筛选
下面提出的筛选方法能确定任何一种酶是否对本发明的酶拆分步骤有效。因此应理解，本发明不限于所述或要求保护的任何具体的酶。这种方法能够从一组中选择任意的酶，针对所需的产率和对映体过量筛选酶，并将筛选出的酶用于本发明的方法，或者选择另一种酶。
Figure A20058002344300271
测试了总量为22种的脂肪酶、酯酶和蛋白酶(表1)对方案1所示的水解的催化能力。每一种酶(5-50mg，表1)与外消旋的酯(±)-5(50mg)、甲基叔丁基醚(MTBE，0.1mL)、磷酸盐缓冲剂(0.1M，pH7.5，0.1mL)、水(1mL)和酚红指示剂一起搅拌。随着水解进行，用氢氧化钠(0.1M)滴定产物酸(6)至酚红的终点。因此，氢氧化钠的消耗量是对反应程度的一个度量。有十五种酶在24小时后未能达到10％转化率而被放弃。当达到50％转化率时[猪肝酯酶(PLE)，枯草菌素，Novozyme 435]或观察不到进一步的转化时(胰酶，假单胞杆菌属脂蛋白脂肪酶，Chromobacterium viscosum脂蛋白脂肪酶，Lipozyme)]，对剩余的七个反应进行萃取后处理。萃取液含有酯5和酸6，该萃取液用三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理，将所述酸转化为相应的甲基酯。然后，由HPLC(Chracel OD-H)测定5和6的对映体纯度。猪肝酯酶，Novozyme 435和胰酶以中等至高对映体过量产生5和6(表1)，但是胰酶只在酶加入量高的时候发生很慢的反应。因此，选择这些酶中前面的两个进行进一步的研究。这两种酶各自优选水解酯5的不同对映体。Novozyme 435产生(+)酸6和(-)酯5，而PLE产生(-)6和(+)5。
表1
筛选用作外消旋的酯6的对映选择性水解催化剂的酶
         酶     量(mg，μL)    时间(小时)    反应程度(％)   酯的E.E.   酸的E.E. 转化的对映体
 酯酶 猪肝猪酶(PLE)     20     0.25     51   77.9   72.9  (-)
蛋白酶 木瓜蛋白酶     50     22     ＜10   未测定   未测定
枯草菌素     12     0.8     48   11.3   18.3  (+)
脂肪酶 Novozyme 435     5     6     51   85.3   71.1  (+)
胰酶     49     31.6     39   92.0   79.1  (-)
假单胞杆菌sp.脂蛋白脂肪酶     17     10.5     45   44.0   45.4  (-)
粘稠色杆菌(Chromobacteriumvisoosum)脂蛋白     14     48     36   40.6   61.4  (-)
Lipozyme     49     30     38   0.6   24.3  (+)
假丝酵母属cylindracea脂肪酶，固定在溶胶凝胶上     46     28     ＜10   未测定   未测定
黑曲霉(Aspergillusniger)脂肪酶，固定在溶胶凝胶上     48     28     ＜10   未测定   未测定
洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶，固定在陶瓷上     49     28     ＜10   未测定   未测定
Novozyme 871     50     23     ＜10   未测定   未测定
少根根菌(Rhizopusarrhizus)脂肪酶     50     23     ＜10   未测定   未测定
假丝酵母属Lipolytica脂肪酶     37     23     ＜10 未测定 未测定
Mucor 毛霉菌属(javanicus)脂肪酶     38     23     ＜10 未测定 未测定
    类地青霉(Penicillum roqueforti)脂肪酶     33     23     ＜10 未测定 未测定
麦胚脂肪酶     31     23     ＜10 未测定 未测定
Aspergillus oryzae脂肪酶     32     23     ＜10 未测定 未测定
Rhizimucor miehei脂肪酶     21     23     ＜10 未测定 未测定
荧光假单胞菌(Psuedomonasfluorescens)脂肪酶     19     23     ＜10 未测定 未测定
假单胞菌(Psuedomonas)sp.2脂蛋白脂肪酶     1     48     ＜10 未测定 未测定
假丝酵母属rugosa脂肪酶     25     24     ＜10 未测定 未测定
PLE在几种助溶剂存在下催化5的水解。回收的酯和酸的对映体过量很大程度上与助溶剂无关(表2)，如果使水解反应进行到70％完全，则获得对映体过量优良的未反应的酯(+)-5(表3)，但是伴随产率下降。
表2
用PLE时使用不同助溶剂进行水解
  助溶剂a  PLE质量(mg)    时间(分钟) 反应程度(％)   酯的E.E.(％)   酸的E.E.(％)
MTBE     4.4     80     49     76.2    未测定
丙酮     4.4     105     52     77.3     64.8
甲苯     4.6     70     53     75.7     56.8
二氯甲烷     4.8     40     52     80.4     68.7
a按照“Screening of HydroIases”中所述进行反应，除了用其它溶剂替代MTBE外。
表3
用PLE完成50％以上的水解
   助溶剂a   PLE质量(mg)  反应程度(％)   酯的E.E.(％)
丙酮     4.4     52     77.3
甲苯     4.6     53     75.7
丙酮     4.8     59     83.7
甲苯     4.7     60     88.0
丙酮     4.6     71     92.5
甲苯     4.6     70     94.5
a按照“Screening of Hydrolases”中所述进行反应，除了用其它溶剂替代MTBE外。除了使反应进行到完成50％以后。
Novozyme 435将(±)-5拆分为羧(+)-6和酯(-)-5，它们各自都有良好e.e.(约95％)，都是在没有任何助溶剂以及存在丙酮下进行。酯5用硼烷-二甲基硫醚络合物还原，以中等产率获得N-苄基-吡咯烷7。
实施例
参照下面的实施例进一步描述本发明。应理解，本发明不限于这些实施例。
实施例1
(±)-2-N-苄基-异噁唑烷-4，5-顺-二羧酸二乙酯[(±)-4]
N-苄基羟胺盐酸盐(144.8g，0.91mol)和无水乙酸钠(82g，1mol)一起在在乙醇(800mL)中于室温搅拌30分钟，此后，加入37％甲醛水溶液(134mL，1.8mol)，并继续搅拌1小时。加入马来酸二乙酯3(134mL，0.83mol)，搅拌该混合物1小时，随后回流下加热2小时。冷却后，过滤该混合物，滤液蒸发，将残余物溶解在乙酸乙酯(1.5L)中，并用饱和碳酸氢钠洗涤三次(每次200mL)。分出有机层并干燥(MgSO4)，溶剂蒸发，获得粗产物(±)-4，为黄色油状物(250.3g，以马来酸二乙酯量为基准，为98％)。少量产物通过二氧化硅上柱层析纯化(洗脱液：EtOAc：己烷为2：8v/v)，分析数据如下：1H NMR(CDCl3)δppm：7.40-7.20(m，5H)，4.76(br.d，1H)，4.29-4.08(m，5H)，4.02(br.d，1H)，3.77(q，1H，J＝8.7 Hz)，3.60-3.00(br.m，2H)，1.28(t，3H，J＝7.2 Hz)，1.25(t，3H，J＝7.2 Hz)。13C NMR(CDCl3)δppm：169.7(s)，169.1(s)，136.4(s)，129.0(d)，128.4(d)，127.6(d)，77.0(d)，62.5(t)，61.4(t)，61.3(t)，56.8(br.t)，50.4(br.d)，14.0(q)。EIMS(+ve)：m/z对C16H21NO5计算(M)+307.14197；发现：307.14184
实施例2
(±)-反-1-N-苄基-3-羟基-2-吡咯烷酮-4-羧酸乙酯[(±)-5]]
向粗2-N-苄基-异噁唑烷-4，5-顺-二羧酸二乙酯(±)-4(250.3g，0.81mol)在乙酸(2L)的溶液中一次加入粉化锌(106g，1.62mol)。冰水浴冷却几分钟，控制极温和放热。搅拌该混合物15分钟，然后通过硅藻土过滤。蒸发溶剂，残余物溶解在二氯甲烷(1.5L)中，并用300mL批次饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，直到观察不到再有脱气。分出有机层并干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，获得粗产物(±)-5，为淡棕色油状物(193.6g，91％)。取少量产物通过二氧化硅上柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶己烷为1∶1v/v)。分析数据如下：熔点：65-66℃(乙酸乙酯-己烷)，Lit.62-63.5℃。1H NMR(CDCl3)δppm：7.38-7.19(m，5H)，4.67(dd，1H，J＝8.3，3.4Hz，D2O交换后成为d，J＝8.5Hz)，4.62(d，1H，J＝3.5Hz，D2O交换后消失)，4.53(d，J＝14.6Hz，AB系统的A)，4.42(d，1H，J＝14.7Hz，AB系统的B)，4.19(q，2H，J＝7.1Hz)，3.44(t，1H，J＝9.6Hz)，3.34(t，1H，J＝9.2Hz)，3.14(q，1H，J＝8.8Hz)，1.26(t，3H，J＝7.1Hz)。13CNMR(CDCl3)δppm：172.9(s)，171.4(s)，135.1(s)，128.9(d)，128.2(d)，128.0(d)，72.3(d)，61.5(t)，47.0(t)，46.1(d)，45.1(t)，14.1(q)。EIMS：m/z对C14H17NO4计算(M)+263.11576。发现：263.11538。
实施例3
(3R，4S)-1-N-苄基-3-羟基-2-吡咯烷酮-4-羧酸[(+)-6]和(3S，4R)-1-N-苄基-3-羟基-2-吡咯烷酮-4-羧酸乙酯[(-)-5]
粗制的酯(±)-5(191.8g，0.72mol)在磷酸钾缓冲剂(0.1M，0.1M NaCl，pH7.5，10L)中的悬浮液在Novozyme435(20.0g)上于25℃搅拌5小时。
过滤除去酶，滤液用氯化钠饱和。用氯仿(3×5L)萃取除去未反应的酯(-)-5。然后，用HCl(6N)使含水混合物的pH为1，再用氯仿(9×5L)除去。含水相用一半体积的EtOAc萃取。合并的萃取液干燥(MgSO4)，并减压浓缩，得到粗制的标题化合物(+)-6，为淡棕色固体(66.7g，39％)。对源自少量层析纯化的(±)-5(3.95mmol)的酶水解的(+)-6(产率：1.78mmol，44％)和(-)-5(产率：1.85mmol，46％)的分析数据如下：
对(+)-6的分析数据：m.p.(乙酸乙酯)144-146℃。[α]20 D+62.3(c＝1，EtOH)。对映体过量(Chiracel OD-H上的甲基酯的HPLC)94.8％。1HNMR(CDCl3)：δppm：7.37-7.21(5H，bm)，4.76(4H，bs，2×OH，H2O)4.70(1H，d，J＝8.2 Hz)，4.46(2H，dd，J＝4.6，10.3)，3.44(2H，m)，3.19(1H，m)。13C NMR(CDCl3)：δppm：174.7，173.8，135.1，129.3，128.6，128.5，72.6，47.6，46.1，45.5。分析：基准，C61.36，H5.56，N5.92。C12H13NO4要求C61.27，H5.57.N5.95。
对(-)-5的分析数据：[α]]20 D-46.8(c＝1.1，EtOH)。对映体过量(在ChiracelOD-H上的HPLC)97.7％。
实施例4
(3R，4R)-1-N-苄基-3-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷[(+)-7]
0℃，将BF3OEt2(170mL，1382mmol)滴加到酸(+)-6(62g，264mmol)和NaBH4(40g，1057mmol)在THF(1L)的悬浮液中。混合物静置72小时。然后，在冰冷却(脱气)下反应用MeOH(500mL)猝灭，溶剂蒸发。残余物用6NHCl水溶液(1L)处理10分钟，随后蒸发。加入NaOH(15％水溶液，250mL)，直到pH为12-14。形成的溶液真空浓缩为固体，将该固体悬浮于氯仿(1L)中。通过硅藻土过量后，滤液蒸发至干，获得一油状物，该油状物在彫镂(chasing)用甲苯摩擦(chasing)时缓慢结晶。真空下进一步干燥，获得化合物(+)-7，为白色晶体(54g，261mmol，产率为99％)。[α]20 D+37.3(c＝1，MeOH)，熔点；54-56℃。
实施例5
(3R，4R)-1-N-叔丁氧基羰基-3-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷[(+)-8]
将上述步骤的的粗(+)-7(60g)溶解到甲醇(800mL)中，加入10％Pd/C(12g，湿Degussa型)，并在氢气氛中搅拌该混合物12小时，获得粗制的(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷(+)-1。过滤除去催化剂，在该甲醇溶液中加入三乙胺(30mL，216mmol)和二碳酸二叔丁酯(47.5g，218mmol)，室温搅拌该混合物1小时(轻微放热)。将混合物预吸收在二氧化硅上，并通过于快速色谱进行层析(洗脱液：CHCl3∶EtOAc∶MeOH，5∶2∶1 v/v/v)，获得(+)-8，为淡橙色浆状物(25.4g，59％按照(+)-6计)。最终产物含有约15％(w/w)的三乙铵盐，三乙铵盐可通过二氧化硅上柱层析除去(己烷∶乙酸乙酯，1∶4)。对充分纯化的(+)-8的数据如下：[α]20 D+15.4(c＝0.5，MeOH)。1H NMR(MeOH-d4)：δppm：4.14(m，1H)，3.58-3.45(m，4H)，3.24-3.18(m，2H)，2.24(m，1H)，1.46(s，9H)。13CNMR(MeOH-d4)：δppm(由于消旋异构体的缓慢相互转换某些峰加倍)：156.99，81.31，(73.10，72.40)，63.06，(54.45，54.03)，(50.42，49.75)，(48.47，48.03)，29.18。
实施例6(3S，4R)-3-羟基-4-(甲硫基甲基)-吡咯烷
Figure A20058002344300331
将保护的胺(7.75g，35.7mmol)和氧化二丁基锡(10.66g，42.8mmol)悬浮于甲苯(10mL)中，在Dean和Stark条件下加热至回流。在约100℃反应成为均匀的。该溶液再回流加热1.5小时，冷却至-10℃，然后加入甲磺酰基氯(3.34ml，42.8mmol)。用薄层层析(TLC)监测反应进程。1小时后，反应还未完成，搅拌下温热该反应至室温，并停留过夜，此时反应完成。将该溶液直接加到硅胶柱上，用5％v/v MeOH的二氯甲烷溶液洗脱，进行柱层析，获得甲磺酸酯(10.0g，33.9mmol，产率为95％)，为无色油状物。
将该甲磺酸酯(10g，33.9mmol)溶于DMF，并滴加硫代甲醇钠(4.75g，67.7mmol)。搅拌该溶液过夜，用甲苯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。在硅胶上柱层析(洗脱液为5％v/v MeOH的二氯甲烷溶液)获得N-保护的3-羟基-4-(甲硫基甲基)-吡咯烷(8.2g，33.2mmol，产率为98％)，为黄色油状物。
Figure A20058002344300333
将N-保护的3-羟基-4-(甲硫基甲基)-吡咯烷(8.2g，33.2mmol)溶于甲醇(40mL，33.2mmol)中，在该溶液中加入盐酸(10mL，326mmol)，形成的溶液真空浓缩。重复该步骤，这时TLC(10％v/v的7N NH3在MeOH-二氯甲烷溶液)表明完成脱保护。在用10-20％的7N NH3的MeOH-二氯甲烷溶液洗脱的二氧化硅上柱层析，获得标题化合物(4.3g，29.2mmol，产率为88％)。
实施例7
筛选水解酶
外消旋的酯(±)-5(50±5mg，0.2mmol)与MTBE(0.1mL)一起在试管中进行搅拌，然后加入磷酸盐缓冲剂(0.1M，有0.1M NaCl，pH7.5，0.1mL)、水(1.0mL)和酚红溶液(0.1％水溶液，0.01mL)。加入酶制剂(5-50mg)引发反应，按需要用注射器加入NaOH(0.1M)，保持指示剂为粉红色。当消耗1.0+0.1mLNaOH溶液(表示约50％水解)时(或者23小时之后，或者反应出现停止时)，通过加入HCl(1M)至pH为1来终止反应，通过过滤或通过离心分离除去酶制剂。滤液或上清液用NaCl(约750mg)饱和，并用EtOAc(3×1mL)萃取。干燥(MgSO4)的萃取液在减压下浓缩，并溶解在无水甲醇(2mL)中。该溶液在氩气氛中于冰水浴中冷却，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M的己烷溶液)，直到该试剂的黄色保持不变。室温搅拌该溶液5分钟，然后减压浓缩。通过HPLC，使用Chiracel OD-H柱，用己烷-异丙醇洗脱，对产生的乙酯和甲酯的混合物进行分析。
实施例8
用猪肝酯酶(PLE)进行水解
方法(a).-酯(±)-5(0.5g，1.98mmol)的甲苯(0.2mL)溶液与磷酸盐缓冲剂(1.0M，pH 7.5，2.0mL)和PLE(5mg)一起搅拌54小时。反应混合物用丙酮稀释，并通过在Whatman50滤纸上的硅藻土进行过滤。滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取液干燥(MgSO4)，并减压浓缩，获得(+)-5(0.25g，50％，84％e.e.)。
方法(b).-外消旋的酯(±)-5(50mg，0.2mmol)的甲苯(0.1mL)溶液与磷酸盐缓冲剂(0.1M，有0.1M NaCl，pH7.5，0.1mL)、水(1.0mL)、酚红溶液(0.1％水溶液，0.01mL)和PLE(4.6mg)一起进行搅拌。按需要用注射器加入NaOH(0.1M)，以保持指示剂为粉红色。在消耗1.4mL NaOH溶液(表明约70％转化)后，反应混合物用丙酮稀释，并通过在Whatman 50滤纸上的硅藻土进行过滤。滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取液干燥(MgSO4)，并减压浓缩，获得(+)-5(10mg，93％e.e.)
实施例9
用Novozyme 435，使用丙酮为助溶剂进行水解
将粗制酯(±)-5(319g，1.21mol)溶于丙酮(320mL)，在该溶液中加入K2H PO4缓冲剂(3.2L，0.5M，用pH计，用0.5M KH2PO4调节pH至7.5)。加入Novozyme435(30.0g)，于27℃搅拌产生的悬浮液6小时。然后，通过硅藻土过滤除去酶，残余物用K2HPO4缓冲剂(300mL)洗涤。滤液用NaCl(约750g)饱和，通过用氯仿萃取(3×400mL)，除去未反应的酯(-)-5。用浓HCl(150mL，12N)，调节该含水混合物pH至1，再用NaCl(100g)饱和，并进一步用乙酸乙酯(6×400mL)萃取。合并的萃取液干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗制的标题化合物(+)-6，为灰白色固体，该固体可以从乙酸乙酯结晶，获得(+)-6(106g，72％)，为白色固体。熔点为144-146℃。[α]20 D+62.3(c＝1.0，EtOH)。
实施例10
通过还原酯5制备1-N-苄基-3-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷7
在冰水浴中冷却酯5(3.1g，12.4mmol)的THF(100mL)溶液，然后用注射器加入硼烷-二甲基硫醚络合物(6.0mL，58mmol)。该溶液温热到室温，然后回流加热2小时。冷却该反应，通过分批加入甲醇使反应猝灭，并减压下浓缩到硅胶上(约15mL)。将该硅胶施加于短程硅胶柱上，用乙酸乙酯洗脱。含有该产物的洗脱液级份减压下浓缩，残余物在TFA-水(1∶1，30mL)中搅拌过夜。蒸发溶剂，并经过离子交换色谱(Amberlite IRA-900，Cl-形式，用甲醇-水(1∶1v/v)洗脱)，获得一油状物，该油状物在硅胶上进一步层析(二氯甲烷-甲烷6∶1-4∶1为洗脱液)，得到标题化合物(1.50g，7.2mmol，58％)。
尽管已通过实施例描述了本发明，但应该知道，在不背离本发明范围的情况下可对其做出变化或修饰。此外，当存在特定特征的等价形式时，如果在说明书中特别指出，这些等价形式也包含在内。
工业应用性
本发明提供一种制备(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷及其对映体(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷的改进方法，这两种化合物都在制备嘌呤核苷磷酸化酶的抑制剂的有价值的中间体。嘌呤核苷磷酸化酶的抑制剂是治疗各种疾病，特别是癌症的有效治疗剂。

Claims (51)

1.一种制备式(I)化合物(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷或式(Ia)化合物(3S，4S)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷的方法，该方法包括以下步骤：
Figure A2005800234430002C1
步骤(a)：对式(II)的外消旋的3，4-反-二取代的吡咯烷酮化合物进行酶催化的对映选择性水解：
Figure A2005800234430002C2
式中，R1是苄基或二苯甲基，它们各自可任选被卤素、烷基或烷氧基取代；R2是芳基或者直链或支链的烷基或芳烷基，它们都可以任选被卤素、烷基或烷氧基取代；
得到以下混合物(i)或混合物(ii)：
混合物(i)：式(III)3，4-反-二取代的吡咯烷酮化合物与未反应的式(IV)的吡咯烷酮化合物：
Figure A2005800234430002C3
式中，R1和R2各自按上述定义；
混合物(ii)：式(IIIa)的3，4-反-二取代的吡咯烷酮化合物与未反应的式(IVa)的吡咯烷酮化合物：
式中，R1和R2各自按上述定义；
其中，使用能产生化合物(III)的对映体过量的酶或者能产生化合物(IIIa)的对映体过量的酶进行酶催化的对映选择性水解；
步骤(b)；将混合物(i)中的式(III)化合物与式(IV)化合物分离，或者将将混合物(ii)中的式(IIIa)化合物与式(IVa)化合物分离；和
步骤(c)：将式(III)化合物或者式(IVa)化合物转化为式(I)化合物，或者，将式(IV)化合物或式(IIIa)化合物转化为式(Ia)化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)使用能产生化合物(III)的对映体过量的酶制得混合物(i)。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，化合物(III)的对映体过量至少约为80％。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，化合物(III)的对映体过量至少约为90％。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)使用能产生化合物(IIIa)的对映体过量的酶制得混合物(ii)。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，化合物(IIIa)的对映体过量至少约为80％。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，化合物(IIIa)的对映体过量至少约为90％。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(a)中使用的酶是脂肪酶或酯酶。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述酶是脂肪酶。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述脂肪酶是来自假丝酵母属antarctica的脂肪酶。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述酶是酯酶。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述酯酶是猪肝酯酶。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(c)为将式(III)化合物转化为式(I)化合物。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(c)为将式(IIIa)化合物转化为式(Ia)化合物。
15.如权利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述转化通过包括还原步骤的方法进行，所述还原步骤是对式(III)或式(IIIa)化合物进行还原，制得式(V)或式(Va)化合物的3，4-反-二取代的吡咯烷：
Figure A2005800234430004C1
式中，R1按权利要求1定义。
16.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述还原步骤使用氢化锂铝或硼烷进行。
17.如权利要求10所述的方法，其特征在于，R1是苄基，式(V)或式(Va)化合物进行重结晶，以提高其对映体过量。
18.如权利要求15所述的方法，该方法还包括取代步骤，该取代步骤中用氢取代式(V)或式(Va)化合物中的R1基团，制得式(I)或式(Ia)化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，用氢取代R1基团是通过氢解进行的。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(b)，分离式(III)化合物与式(IV)化合物是通过用第一水不混溶的溶剂从含式(IV)化合物和式(III)化合物的羧酸盐形式的水溶液中萃取式(IV)化合物，然后降低形成的混合物的pH，将式(III)化合物的羧酸盐形式转化为式(III)化合物的羧酸形式，然后用第二水不混溶的溶剂萃取形成的混合物进行的。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述水不混溶的溶剂是二氯甲烷或氯仿。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，第二水不混溶的溶剂是乙酸乙酯。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，式(I)或式(Ia)化合物转化为式(VI)或式(VIa)的3，4-反-二取代的吡咯烷化合物：
Figure A2005800234430005C1
式中，R4是N-保护基团。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，R4是烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，R4是叔丁氧基羰基、甲氧基羰基或苄氧基羰基。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，对式(VI)或式(VIa)化合物进行重结晶，以提高其对映体过量。
27.如权利要求24所述的方法，其特征在于，任选在碱存在下，通过用烷氧基羰基化剂、芳氧基羰基化剂或芳烷氧基羰基化剂处理，将式(I)化合物转化为式(VI)化合物。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述碱是三乙胺或氢氧化钠。
29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，式(II)化合物是通过包括还原性裂解式(VII)的4，5-顺-二取代的异噁唑烷化合物的N-O键的步骤，并且原位环化制得式(II)化合物的步骤的方法制备的：
Figure A2005800234430005C2
式中，R1和R2按照权利要求1定义。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，式(VII)化合物是通过式(VIII)硝酮与式(IX)的链烯的1，3-环加成制备的：
Figure A2005800234430005C3
式中，R1和R2按照权利要求1定义。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述1，3-环加成是通过产生式(VIII)的硝酮，然后使该硝酮与式(IX)的链烯原位反应来进行的。
32.如权利要求29所述的方法，其特征在于，R1是苄基。
33.如权利要求30所述的方法，其特征在于，式(VIII)的硝酮是通过N-苄基羟胺与HCHO的反应产生的。
34.如权利要求30所述的方法，其特征在于，R2是烷基。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，R2是甲基或乙基。
36.如权利要求29所述的方法，其特征在于，还原性裂解和原位环化是通过氢解或者在酸存在下用Zn进行的。
37.如权利要求1所述的方法，该方法还包括将式(I)或式(Ia)化合物转化为式(X)或式(Xa)化合物：
Figure A2005800234430006C1
式中，R5选自：H、OH或SH，或选自烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基或芳硫基，它们各自可被卤素、支链或直链的饱和或不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代。
38.如权利要求1所述的方法，该方法还包括，将式(I)或式(Ia)化合物转化为式(X)或式(Xa)化合物，然后使式(X)或式(Xa)化合物与式(XI)化合物反应，制得式(XII)或式(XIIa)化合物：
Figure A2005800234430007C1
式中，R5按照权利要求37定义；
A选自：N、CH或CR6，其中R6选自：卤素、OH或N H2，或R6选自：烷基、芳烷基或芳基，它们各自可被卤素、支链或直链的饱和或不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代，或者R6选自：NHR7、NR7R8或SR9，其中R7、R8和R9选自烷基、芳烷基或芳基，它们各自可被卤素、支链或直链的饱和或不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代；
B选自：OH、N H2、NHR10、SH、氢或卤素，其中R10选自：烷基、芳烷基或芳基，它们各自可被卤素、支链或直链的饱和或不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代；
D选自：OH、NH2、NHR11、氢、卤素和SCH3，其中R11选自：烷基、芳烷基或芳基，它们各自可被卤素、支链或直链的或饱和不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代；
E选自：N或CH。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述反应使用甲醛或甲醛等价物进行。
40.如权利要求38所述的方法，其特征在于，将式(XI)化合物转化为式(XIII)化合物，然后使式(X)或式(Xa)化合物与式(XIII)化合物反应，制得式(XII)或式(XIIa)化合物：
Figure A2005800234430008C1
式中，A，B，D和E各自按照权利要求36定义，它们中的每一个和在五元环中的NH可以被合适的保护基保护。
41.如权利要求1所述的方法，该方法还包括采用权利要求31所述的方法制备式(II)化合物，还包括将式(I)或式(Ia)化合物转化为式(X)或式(Xa)化合物：
Figure A2005800234430008C2
式中，R5选自：H、OH或SH，或者选自烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基或芳硫基，它们各自可被卤素、支链或直链的饱和或不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代。
42.如权利要求41所述的方法，该方法还包括使式(X)或式(Xa)化合物与式(XI)化合物反应，制得式(XII)或式(XIIa)化合物：
Figure A2005800234430009C1
式中，R5按照权利要求37定义；
A选自：N、CH或CR6，其中R6选自：卤素、OH或NH2，或R6选自：烷基、芳烷基或芳基，它们各自可被卤素、支链或直链的饱和或不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代，或者R6选自：NHR7、NR7R8或SR9，其中R7、R8和R9选自烷基、芳烷基或芳基，它们各自可被卤素、支链或直链的饱和或不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代；
B选自：OH、NH2、NHR10、SH、氢或卤素，其中R10选自：烷基、芳烷基或芳基，它们各自可被卤素、支链或直链的饱和或不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代；
D选自：OH、NH2、NHR11、氢、卤素和SCH3，其中R11选自：烷基、芳烷基或芳基，它们各自被卤素、支链或直链的饱和或不饱和的烷基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基取代；
E选自：N或CH。
43.一种制备式(I)化合物(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷或式(Ia)化合物(3S，4S)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷的方法，该方法包括以下步骤：
Figure A2005800234430009C2
(i)式(2)的硝酮与式(3)的链烯进行1，3-环加成，得到式(4)的4，5-顺-二取代的异噁唑烷化合物：
Figure A2005800234430010C1
(ii)式(4)的4，5-顺-二取代的异噁唑烷化合物的N-O键的还原性裂解，并原位环化，得到式(5)的3，4-反-二取代的吡咯烷酮化合物：
Figure A2005800234430010C2
(iii)式(5)化合物进行酶催化的对映选择性水解，制得式(6)化合物和未反应的式(5)化合物的混合物，或者式(6a)化合物与未反应的式(5a)化合物的混合物：
Figure A2005800234430010C3
(iv)将式(6)化合物与式(5)化合物分离，或者将式(6a)化合物与式(5a)化合物分离；
(v)使式(6)或式(5a)化合物还原，得到式(7)化合物，或者使式(6a)或式(5)化合物还原，得到式(7a)化合物：
Figure A2005800234430011C1
(vi)用氢取代式(7)化合物中的CH2Ph基团，得到式(I)化合物，或者用氢取代式(7a)化合物中的CH2Ph基团，得到式(Ia)化合物。
44.如权利要求43所述的方法，该方法还包括以下步骤：
(vii)通过用二碳酸二叔丁酯处理式(I)化合物或者式(Ia)化合物，将式(I)化合物转化为式(8)化合物，或者将式(Ia)化合物转化为式(8a)化合物
Figure A2005800234430011C2
45.如权利要求44所述的方法，其特征在于，在步骤(vii)，式(I)化合物或者式(Ia)化合物可以不进行分离，原位进行式(I)化合物转化为式(8)化合物，或者式(Ia)化合物转化为式(8a)化合物。
46.(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷，采用权利要求1所述的方法制备。
47.(3S，4S)-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷，采用权利要求1所述的方法制备。
48.式(XII)化合物，按照权利要求38定义，采用权利要求38所述的方法制备。
49.式(XIIa)化合物，按照权利要求38定义，采用权利要求38所述的方法制备。
50.式(III)化合物：
Figure A2005800234430011C3
式中，R1按照权利要求1定义。
51.式(IV)化合物：
Figure A2005800234430012C1
式中，R1和R2按照权利要求1定义。
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