JPH0838194A - 多塩基カルボン酸のアルケニルエステルを用いた非対称性アルコールの酵素分割 - Google Patents

多塩基カルボン酸のアルケニルエステルを用いた非対称性アルコールの酵素分割

Info

Publication number
JPH0838194A
JPH0838194A JP7071903A JP7190395A JPH0838194A JP H0838194 A JPH0838194 A JP H0838194A JP 7071903 A JP7071903 A JP 7071903A JP 7190395 A JP7190395 A JP 7190395A JP H0838194 A JPH0838194 A JP H0838194A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
alcohol
group
branched
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7071903A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Seufer-Wasserthal
ウアッサータール ペーター・ゾイフエル−
Herbert Mayrhofer
ヘルベルト・マイルホーフアー
Irma Wirth
イルマ・ウイルト
Peter Poechlauer
ペーター・ペヒラウエル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Patheon Austria GmbH and Co KG
Chemie Linz GmbH
Original Assignee
Chemie Linz AG
Chemie Linz GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemie Linz AG, Chemie Linz GmbH filed Critical Chemie Linz AG
Publication of JPH0838194A publication Critical patent/JPH0838194A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式Ｉで表される非対称性アルコールを、Ｃ2
〜Ｃ10−アルカン−または−アルケン−ジ−または−ト
リ−カルボン酸のＣ2 またはＣ3 アルケニルエステル
と、リパーゼの存在下に反応させ、そして残った、今や
エナンチオマー純粋である式Ｉで表されるアルコールを
単離し、そして所望であれば他方のエナンチオマーを、
形成されたエステルから回収して、式Ｉで表される非対
称性アルコールを分割する。 【化１】 【効果】 非対称性アルコールの２つのエナンチオマー
の混合物を、良好な空時収量で、非対称性アルコールの
一方のエナンチオマーをそのままの形で、そして他方の
エナンチオマーをエステルの形で含む技術的に容易に分
離できる混合物に転換することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】非対称性アルコールは、多数の薬
学的に活性な化合物、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）に
影響を及ぼす物質のための重要な中間化合物である。通
常これらの物質の一方のエナンチオマー形だけが所望の
薬学的活性を発揮することが知られており、不活性な、
しばしば有毒でさえある他方のエナンチオマーの形成を
避ける活性エナンチオマーの製造方法がますます必要と
されている。従って、これらの化合物のための予備的な
段階として、エナンチオマー豊富な非対称性アルコール
の製造方法が特に重要である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アル
コールの酵素分割方法は既に知られている。従って、Sy
nthesis 1989, 933-934 によれば、ラセミアルコール
を、対応する酪酸エステルに転換し、このラセミエステ
ルを次いでリパーゼの存在下にエナンチオ選択的に加水
分解する。アルコールの一方のエナンチオマーは遊離形
で得られ、他方はエステル化されたままであって、慣用
の化学方法、例えばクロマトグラフィーを用いて分離す
ることができ、そして場合により続く化学加水分解によ
って遊離の形で得ることもできる。それ故、所望のエナ
ンチオマーを得るために、４工程まで、すなわち化学エ
ステル化、酵素加水分解、エステルとアルコールの分離
およびエステルの化学加水分解が必要である。さらに、
酵素は一般に加水分解反応混合物の水性相に溶けてお
り、可能な再利用のためにはそれから回収するのが困難
である。それ故、酵素は、水不溶性担体に固定しなけれ
ばならない。
【０００３】あるいは、酵素は、酵素が通常不溶性であ
る、水と混和しない有機溶剤中で使用され得る。しか
し、反応の間にモル量の水を導入または除去する必要を
避けたい場合には、好ましくは、モル量の水を形成また
は消費することなく起こる工程を、すなわちアシル化
を、例えばカルボン酸無水物を用いて、またはエステル
転移反応を、触媒することだけが可能である。J. Org.
Chem. 53 (1988) 5531によれば、ラセミアルコールは、
カルボン酸無水物を用いて有機溶剤中でリパーゼの作用
で、エナンチオ選択的にエステル化されることができ、
それにより２つのエナンチオマーを互いに分離できる。
しかし、同時に形成されるカルボン酸はしばしば酵素活
性に干渉作用を有する。J. Am. Chem. Soc. 107 (1985)
7072 において、「活性化されたエステル」すなわちあ
まり求核性でないアルコールのエステルが、アルコール
の酵素分割のためのアシル化剤として提案されている。
しかし、このようなエステル、例えば２−ハロエチルエ
ステルは、工業的にほとんど使用できない。さらに、こ
れらの反応は可逆的であり従って不完全である。
【０００４】ヨーロッパ特許出願公開第０３２１９１８
号明細書に、酢酸ビニルまたはクロロ酢酸ビニルを用い
てまたはの中でリパーゼの作用でアシル化することによ
りアルコールを酵素分割する方法が開示されている。反
応の際に形成されるビニルアルコールは、アセトアルデ
ヒドに互変異性化し、それは反応混合物からガスとして
逃散し、反応を不可逆にする。酵素アシル化後、アルコ
ールの一方のエナンチオマーは再度エステルとして、こ
の場合酢酸エステルまたはクロロ酢酸エステルとして存
在し、他方は遊離形で存在する。しかし、結果として得
られる遊離アルコールをそのエナンチオマーの酢酸エス
テルまたはクロロ酢酸エステルから分離することは、分
離すべきアルコール／エステル対がしばしば、それらの
物理的性質、例えば沸点または溶解性がほとんど異なら
ず、あるいは分離するのが全く困難である共沸混合物を
形成するので、比較的大きい規模の操業では特に困難で
あることが示されている。未公開のヨーロッパ特許出願
第９４１０１１５８．７によれば、この分離性の悪さ
は、長鎖ビニルエステル、例えばラウリン酸ビニルまた
はパルミチン酸ビニルの使用がアルキノールのエナンチ
オマー製造の際に推奨される範囲では考慮されなければ
ならない。その結果、アルコールは通常エステルから蒸
留により分離され得、そしてこの方法は工業的に使用さ
れ得る。しかし、このようなビニルエステルの高分子量
は、特に低分子量のアルコールの製造の際に、それらを
重量で著しく過剰に使用しなければならないという影響
を及ぼし、その結果、対応する反応混合物中で、特に反
応の終わりごろ、今やエナンチオマー豊富なアルコール
は非常に少量でしか存在せず、それは一方ではその単離
を困難にし、他方では、対応する方法について不十分な
空時収量をもたらす。
【０００５】
【課題を解決するための手段】思いがけなく、今や、こ
れらの欠点が、非対称性アルコールの酵素分割のため
に、モノカルボン酸のビニルエステルでなく、二−およ
び多−塩基カルボン酸のＣ2 またはＣ3 アルケニルエス
テルを使用すると避けることができることが見出され
た。この分子の全てのＣ2 またはＣ3 アルケニルエステ
ル単位が酵素交換に関係するので、エステルはアルコー
ルとの大きい分子量の違いを有するので、未反応アルコ
ールから容易に分離できるエステルが得られる。
【０００６】さらに、数個のＣ2 またはＣ3 アルケニル
エステル基がアシル化剤の一分子中に存在するため、Ｃ
2 またはＣ3 アルケニルエステル基の密度は非常に大き
く、従って、開裂すべきアルコールが、反応混合物中に
高濃度で存在する。
【０００７】それ故、本発明は、式
【０００８】
【化２】
【０００９】〔式中Ｒ1 はＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1 〜Ｃ4
−アルキル、ＣＮ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル──これは、
直鎖または分枝で、飽和または不飽和で、場合によりハ
ロゲン、Ｃ 1 〜Ｃ4 −アルコキシ、メチレンジオキシ、
エチレンジオキシ、ＮＨ2 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアミ
ノ、ＮＨ−ＳＯ2 ＣＨ3 、ＣＯＣＨ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯ
ＯＣ 1 〜Ｃ4 −アルキル、ＮＯ2 、ＣＮ、Ｎ3 により一
置換〜多置換されていることができる──であり、Ａは
単結合、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキレンまたはＣ2 〜Ｃ6 −ア
ルケニレンであり、そしてＢはフェニル、ナフチル、ピ
リジル、ピリミジル、フリル、チエニル、イミダゾリ
ル、Ｃ1 〜Ｃ20−アルキル──これは、直鎖または分枝
で、飽和または、１つもしくはそれ以上の二重もしくは
三重結合による不飽和であることができ、その際１つま
たはそれ以上のメチレン基は、ケト基、Ｏ、ＮＨまたは
Ｎ−アルキル（Ｃ1〜Ｃ4 ）に交換されていることがで
きる──、Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル──これは、飽
和または不飽和であることができ、その際１つのメチレ
ン基は、場合によりケト基に交換されていることがで
き、また、１つまたは２つのメチレン基は、場合により
ＯまたはＮＨに交換されていることができ、その際基Ｂ
は、ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシ、ＮＨ2 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ルアミノ、ＮＨ−ＳＯ 2 ＣＨ3 、ＣＯ−ＣＨ3 、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、ＮＯ2 、ＣＮ、Ｎ3
によって一置換または多置換されていることができる─
─、またはＡは、単結合でありそしてＲ1 およびＢは共
にＣ3 〜Ｃ8 −アルキレンまたは−アルケニレン基──
その中で２つのメチレン基は付加的に、さらにＣ1 〜Ｃ
4−アルキレン鎖によって架橋されていることができる
──であり、その際１つまたはそれ以上のメチレン基
は、ケト基に、またはＯ、ＮＨもしくははＮ−アルキル
（Ｃ1 〜Ｃ4 ）に交換されていることができ、また、Ｒ
1 およびＢから形成された環は、場合によりハロゲン、
Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル──これは直鎖または分枝である
ことができる──、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、メチレン
ジオキシ、エチレンジオキシ、ＮＨ2 、Ｃ1 〜Ｃ4 −ア
ルキルアミノ、ＮＨ−ＳＯ2 ＣＨ3 、ＣＯ−ＣＨ3 、Ｃ
ＯＯＨ、ＣＯＯＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、ＮＯ2 、ＣＮ、
Ｎ3 によって一置換または多置換されていることができ
る。〕で表される非対称性アルコールを、Ｃ2 〜Ｃ10−
アルカン−または−アルケン−ジ−または−トリ−カル
ボン酸のＣ2 またはＣ3 アルケニルエステルと、リパー
ゼの存在下に反応させ、そして残った、今やエナンチオ
マー純粋である式Ｉで表されるアルコールを単離し、そ
して所望であれば他方のエナンチオマーを、形成された
エステルから回収することを特徴とする、式Ｉで表され
る非対称性アルコールの分割方法に関する。
【００１０】式Ｉで表される非対称性アルコールは、公
知であるおよび／または公知の方法により製造され得
る。それらは、ラセミ混合物としてまたは２つのエナン
チオマーのうちの一方が既に豊富に存在している混合物
として使用され得る。これらは、例えば、β−遮断薬ま
たはそのための成分、例えば、Ｂが置換されたフェニル
またはナフチル環であり、Ａが単結合でありそしてＲ1
がアルキルアミノメチル基であるフェニル、またはナフ
チルアルカノールアミン、またはＲ1 がハロアルキル基
であるこれらの中間体である。このようなβ−遮断薬
は、例えば、ソタロール(sotalol) またはニフェナロー
ル(nifenalol) である。製造され得る他の非対称性アル
コールは、アルキルアルキニルカルビノール（Ｒ1 ＝ア
ルキル、Ｂ＝アルキニルおよびＡ＝単結合）──これ
は、例えば、リポキシゲナーゼ阻害剤のための成分であ
る──、または、２−ヒドロキシカルボニトリル（Ｒ1
＝ＣＮ、Ｂ＝置換アルキル）型の化合物──これは、ア
ミノ酸、例えばγ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸（ＧＡ
ＢＯＢ）の製造のための重要な中間体である──であ
る。Ｒ1 ＝ＣＮ、Ａ＝（ＣＨ2 ）2 およびＢ＝フェニル
の類似の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えばエナラプリル
(enalapril) の合成のための中間体である。多数の環状
または二環式アルコール、例えば２−アルキル−４−ヒ
ドロキシシクロヘキセノンは、プロスタグランジンの製
造のための中間体である。
【００１１】アルカンまたはアルケン−ジ−または−ト
リカルボン酸のＣ2 またはＣ3 アルケニルエステルは、
例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、
セバシン酸、フマル酸、マレイン酸またはアコニット酸
のエステルである。アジピン酸、コハク酸またはアコニ
ット酸のエステルが好ましい。好ましいエステルはビニ
ルエステルである。Ｃ 2 またはＣ3 アルケニルエステル
は、ビニル、プロペニルまたはイソプロペニルエステル
である。
【００１２】リパーゼは、分割に適当なリパーゼを意味
し、豚肝臓、豚膵臓からのリパーゼ、および微生物、例
えばカンジダ(Candida) 、ケカビ(Mucor) 、クモノスカ
ビ(Rhizopus)、ペニシリウム(Penicillium) 、アスペル
ギルス(Aspergillus) およびシュードモナス(Pseudomon
as) からのリパーゼが好ましい。市販のリパーゼが特に
好ましく、非常に好ましいリパーゼはカンジダまたはシ
ュードモナスからのリパーゼである。リパーゼは精製さ
れたもしくは部分的に精製された形でまたは微生物それ
自体の形で、遊離または固定形で使用され得る。
【００１３】本発明による方法は、ヨーロッパ特許出願
公開第０３２１９１８号明細書に記載された方法に従っ
て行なわれ得る。これを行なうために、リパーゼおよび
式Ｉで表されるアルコールをＣ2 またはＣ3 アルケニル
エステルと共にまず用いる。この際、アルコール１モル
あたり、少なくとも半モルのアルケニルエステル基を含
む量のエステルが使用される。必要なリパーゼの量は、
アルコールおよびアルケニルエステルの化学組成、所望
の反応時間ならびにリパーゼの性質によって決まり、各
場合について、予備的な実験によって容易に決めること
ができる。
【００１４】反応混合物は、−１０℃から使用するリパ
ーゼの不活化温度までの温度で、好ましくはリパーゼが
その最も高い活性を有し、一般に製造業者によって特定
されている温度でリパーゼと共に攪拌または振とうする
のが有利である。しかし、リパーゼをまずモジュール
に、例えばカラムに導入し、そしてアルコールおよびア
ルケニルエステルを含む混合物をこのモジュールに循環
して導くこともできる。この方法において、アシル化剤
のアルケニルエステル基は、非対称性アルコールの一方
のエナンチオマーのエステルに継続的に転換されるが、
非対称性アルコールの他方のエナンチオマーは実質的に
もとのままである。遊離したアルケニルアルコールは、
対応するカルボニル化合物に互変異性化され、それはも
はや反応の発生に関係しない。
【００１５】反応の進行、いわゆる、非対称性アルコー
ルの一方のエナンチオマーのエステル基とアルケニルエ
ステル基との継続的交換は、慣用の方法によって、例え
ばガスクロマトグラフィーによって監視される。リパー
ゼは実際上好ましくは、２つのエナンチオマーのうちの
一方と、しかし一般には第二のエナンチオマーとも反応
できるので、適当な間隔で、未反応アルコールまたは形
成されたエステルのエナンチオマー過剰ｅｅを、適当な
方法を用いて、例えば旋光性の測定によってまたはキラ
ル相上でのクロマトグラフィーによって、測定する。所
望の生成物およびその所望のエナンチオマー過剰によっ
て決まる、所望の反応程度に達した後、反応を終わらせ
る。反応混合物を仕上げ処理するために、リパーゼを場
合により反応混合物から、例えばろ過または遠心分離に
よって分離し、そして残留分を、分離操作、例えば抽
出、蒸留またはクロマトグラフィーに付する。ここでは
蒸留が好ましく、それは、特に本発明による多塩基カル
ボン酸のアルケニルエステルの使用の結果として特に有
効である。なぜならば、アルコール、そのエステル、ア
ルケニルエステルおよびアルケニルエステルから形成さ
れるカルボニル化合物の沸点は、簡単な、蒸留による、
非常に有効な分離のために十分に異なるからである。反
応の間に優先してエステル化されたエナンチオマーが所
望されるならば、反応混合物からこのエステルを単離し
た後、場合により同様にリパーゼの存在下で、エステル
加水分解を行なうことができる。
【００１６】有機溶剤を反応混合物に添加すると、反応
速度に正の影響を及ぼすことが示された。それ故、好適
な実施態様において、有機溶剤が反応混合物に添加さ
れ、それによって、反応混合物の粘度は有利なように下
げられる。適当な有機溶剤は、場合によりハロゲン化さ
れた脂肪族または芳香族炭化水素、例えばペンタン、ヘ
キサン、シクロペンタン、トルエン、キシレン、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、エーテ
ル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、エステル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、
またはこのような溶剤の混合物であり、その際、ハロゲ
ン化された脂肪族または芳香族炭化水素が好ましい。有
機溶剤は、反応混合物全体に対して０．１〜７０容量
％、好ましくは０．５〜６０容量％の量で添加される。
【００１７】
【発明の効果】本発明による方法を用いて、非対称性ア
ルコールの２つのエナンチオマーの混合物を、酵素が触
媒する立体選択的アシル化によって、良好な空時収量
で、非対称性アルコールの一方のエナンチオマーをその
ままの形で、そして他方のエナンチオマーをエステルの
形で含む技術的に容易に分離できる混合物に転換するこ
とができる。この方法により、エナンチオマー的に純粋
なアルコールまたはエステルが得られ、その際、変化し
ていないアルコールまたはエステル中９０％を超えるエ
ナンチオマー過剰が、反応程度により得られる。それ故
この方法は当該技術を豊富にする。
【００１８】
【実施例】
例１〜４：０．９２ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）のアジピン
酸ジビニル、０．０２ｍｌのリン酸ナトリウム緩衝液
（０．１Ｍ、ｐＨ７．０）、４．５ｍｌのｏ−キシレン
および０．３ｇのシュドモナスリパーゼ(Amano PS)を、
７．１３ｍｍｏｌのラセミアルコールに添加した。反応
混合物を４０℃で振とうした。未反応アルコールのエナ
ンチオマー過剰を、シクロデキストリンカラム上のＧＣ
の用いてトリフルオロアセチル誘導体として測定した。
得られる結果を表１にまとめる。
【００１９】 表１ 例Ｎｏ． アルコール 反応時間 ％ｅｅ １． ３−メチル−２−ブタノール １６８時間 ９４ ２． １−オクチン−３−オール １６８時間 ９５ ３． ２−オクタノール ２３時間 ９８ ４． ２−クロロ−１−フェニルエタノール １８８時間 ９５ 例５ ８７．１７ｇ（０．４４ｍｏｌ、アルコールに対して
０．６２当量）のアジピン酸ジビニル、１．５０ｍｌの
リン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．０）、４
５０ｍｌのｏ−キシレンおよび３０ｇのシュードモナス
リパーゼ(Amano PS)を、５０ｇ（０．７１３ｍｏｌ）の
Ｒ，Ｓ−ブト−３−イン−２−オールに添加した。反応
混合物を４０℃で攪拌した。未エステル化アルコールの
エナンチオマー過剰を、シクロデキストリンカラム上の
ＧＣを用いて測定した。９５％ｅｅに達した後、反応
を、酵素を濾去することによって終わらせそして濾液を
分別蒸留してＳ−ブト−３−イン−２−オールを単離
し、その際９５％ｅｅの、１２ｇのＳ−ブト−３−イン
−２−オールが得られた。
【００２０】例６ １．８４ｇ（０．００９ｍｏｌ、アルコールに対して
０．６５当量）のアジピン酸ジビニル、３０μｌのリン
酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．０）、９ｍｌ
のｏ−キシレンおよび０．６ｇのシュードモナスリパー
ゼ(Amano PS)を、１．０ｇ（０．０１４ｍｏｌ）のＲ，
Ｓ−ブト−３−イン−２−オールに添加した。反応混合
物を４０℃で攪拌した。反応をシクロデキストリンカラ
ム上のガスクロマトグラフィーを用いて監視し、その
際、両方のビニルエステル基が反応することが見出され
た。アジピン酸ブト−３−イン−２−イルビニルがまず
形成され、それはさらに反応してアジピン酸ジブト−３
−イン−２−イルとなる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルベルト・マイルホーフアー オーストリア国、4210エンゲルウイッツド ルフ、フライシユテットター− ストラー セ、42 (72)発明者 イルマ・ウイルト オーストリア国、4470エンス、ゼーフエリ ヌッスストラーセ、４ (72)発明者 ペーター・ペヒラウエル オーストリア国、4020リンツ、フエルクア イナーストラーセ、22

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中Ｒ1 はＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、
    ＣＮ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル──これは、直鎖または分
    枝で、飽和または不飽和で、場合によりハロゲン、Ｃ 1
    〜Ｃ4 −アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオ
    キシ、ＮＨ2 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアミノ、ＮＨ−Ｓ
    Ｏ2 ＣＨ3 、ＣＯＣＨ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ 1 〜Ｃ4
    −アルキル、ＮＯ2 、ＣＮ、Ｎ3 により一置換〜多置換
    されていることができる──であり、 Ａは単結合、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキレンまたはＣ2 〜Ｃ6
    −アルケニレンであり、そしてＢはフェニル、ナフチ
    ル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、イミダ
    ゾリル、 Ｃ1 〜Ｃ20−アルキル──これは、直鎖または分枝で、
    飽和または、１つもしくはそれ以上の二重もしくは三重
    結合による不飽和であることができ、その際１つまたは
    それ以上のメチレン基は、ケト基、Ｏ、ＮＨまたはＮ−
    アルキル（Ｃ1〜Ｃ4 ）に交換されていることができる
    ──、 Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル──これは、飽和または不
    飽和であることができ、その際１つのメチレン基は、場
    合によりケト基に交換されていることができ、また、１
    つまたは２つのメチレン基は、場合によりＯまたはＮＨ
    に交換されていることができ、その際基Ｂは、ハロゲ
    ン、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、メチレンジオキシ、エチ
    レンジオキシ、ＮＨ2 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアミノ、
    ＮＨ−ＳＯ 2 ＣＨ3 、ＣＯ−ＣＨ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ
    Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、ＮＯ2 、ＣＮ、Ｎ3 によって一
    置換または多置換されていることができる──、または
    Ａは、単結合でありそしてＲ1 およびＢは共にＣ3 〜Ｃ
    8 −アルキレンまたは−アルケニレン基──その中で２
    つのメチレン基は付加的に、さらにＣ1 〜Ｃ4−アルキ
    レン鎖によって架橋されていることができる──であ
    り、その際１つまたはそれ以上のメチレン基は、ケト基
    に、またはＯ、ＮＨもしくはＮ−アルキル（Ｃ1 〜
    Ｃ4 ）に交換されていることができ、また、Ｒ1 および
    Ｂから形成された環は、場合によりハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ
    4 −アルキル──これは直鎖または分枝であることがで
    きる──、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、メチレンジオキ
    シ、エチレンジオキシ、ＮＨ2 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル
    アミノ、ＮＨ−ＳＯ2 ＣＨ3 、ＣＯ−ＣＨ3 、ＣＯＯ
    Ｈ、ＣＯＯＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、ＮＯ2 、ＣＮ、Ｎ3
    によって一置換または多置換されていることができ
    る。〕で表される非対称性アルコールを、Ｃ2 〜Ｃ10−
    アルカン−または−アルケン−ジ−または−トリ−カル
    ボン酸のＣ2 またはＣ3 アルケニルエステルと、リパー
    ゼの存在下に反応させ、そして残った、今やエナンチオ
    マー純粋である式Ｉで表されるアルコールを単離し、そ
    して所望であれば他方のエナンチオマーを、形成された
    エステルから回収することを特徴とする、式Ｉで表され
    る非対称性アルコールの分割方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がＣＯＯＨ、ＣＮ、直鎖または分枝
    の、飽和または不飽和の、場合によりハロゲン、Ｃ1 〜
    Ｃ4 −アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＮまたはＮ3 によ
    って一置換または多置換されているＣ1 〜Ｃ4 −アルキ
    ルである、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ａが単結合である、請求項１記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 Ｂがフェニル、フリル、イミダゾリル、
    直鎖または分枝で、飽和または、１つもしくはそれ以上
    の二重もしくは三重結合による不飽和であることができ
    るＣ1 〜Ｃ20−アルキルであり、その際、１つのメチレ
    ン基が、場合によりケト基に交換されていることがで
    き、また、１つまたは２つのメチレン基が、場合により
    Ｏに交換されていることができ、その際基Ｂが、ハロゲ
    ン、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルア
    ミノ、ＣＮまたはＮ3 によって一置換または多置換され
    ていることができる、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ａが単結合であり、そしてＲ1 およびＢ
    が共に、２つのメチレン基が付加的に、さらにＣ1 〜Ｃ
    4 −アルキレン基によって架橋されていることができる
    Ｃ3 〜Ｃ8 −アルキレン基であり、その際１つまたはそ
    れ以上のメチレン基が、ケト基またはＯに交換されてい
    ることができ、また、Ｒ1 およびＢから形成された環が
    場合によりハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル──これは
    直鎖または分枝であることができる──、Ｃ1 〜Ｃ4 −
    アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアミノ、ＣＮまたは
    Ｎ3 によって一置換または多置換されていることができ
    る、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の方
    法により製造されたエナンチオマー的に純粋なアルコー
    ルを、β−遮断薬、リポキシゲナーゼ阻害剤、アミノ酸
    またはプロスタグランジンの製造に使用する方法。
JP7071903A 1994-03-30 1995-03-29 多塩基カルボン酸のアルケニルエステルを用いた非対称性アルコールの酵素分割 Pending JPH0838194A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT672/94 1994-03-30
AT0067294A AT401385B (de) 1994-03-30 1994-03-30 Enzymatische racematspaltung asymmetrischer alkohole mittels vinylestern mehrbasiger carbonsäuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0838194A true JPH0838194A (ja) 1996-02-13

Family

ID=3496785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7071903A Pending JPH0838194A (ja) 1994-03-30 1995-03-29 多塩基カルボン酸のアルケニルエステルを用いた非対称性アルコールの酵素分割

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5534436A (ja)
EP (1) EP0675205B1 (ja)
JP (1) JPH0838194A (ja)
AT (2) AT401385B (ja)
CA (1) CA2145230A1 (ja)
DE (1) DE59500732D1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103517A (en) * 1996-09-11 2000-08-15 Mitsubishi Gas Chemical Company Process for the production of an optically active alcohol and a novel optically active alcohol
EP1407009A2 (en) * 2000-12-01 2004-04-14 Diversa Corporation Hydrolase enzymes and their use in kinetic resolution
KR100527231B1 (ko) * 2003-06-03 2005-11-08 엔자이텍 주식회사 무수숙신산에 의한 광학활성 1,2-디올 유도체와 이의 에스테르 제조방법
AU2004247878B2 (en) * 2003-06-18 2010-04-01 Basf Aktiengesellschaft Method for the microbiological isomerisation of alpha-hydroxy carboxylic acids
US7374926B2 (en) * 2004-12-23 2008-05-20 Council Of Scientific And Industrial Research Enantioconvergent chemoenzymatic synthesis of (R)-γ-amino-β-hydroxybutyric acid ((R)-GABOB)

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3470564D1 (en) * 1983-01-10 1988-05-26 Sumitomo Chemical Co Method for biotechnologically preparing optically active alpha-cyano-3-phenoxybenzyl alcohol
JPH0740956B2 (ja) * 1986-01-21 1995-05-10 チッソ株式会社 生化学的手法による光学活性なアルコ−ルの製造法
US4916074A (en) * 1986-10-30 1990-04-10 Chisso Corporation Process for producing optically active compounds
US5032523A (en) * 1987-01-14 1991-07-16 Lion Corporation Preparation of optically active esters
JP2707076B2 (ja) * 1987-05-01 1998-01-28 チッソ株式会社 光学活性化合物の製造法
JP2691986B2 (ja) * 1987-08-28 1997-12-17 チッソ株式会社 ピリジン骨格を有する光学活性化合物の製造法
DE3743824C2 (de) * 1987-12-23 1997-03-06 Hoechst Ag Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung
US4996158A (en) * 1987-12-26 1991-02-26 Junichi Oda Optical resolution of racemic alcohols
IT1216743B (it) * 1988-02-10 1990-03-08 Donegani Guido Ist Processo per la preparazioenenzimatica degli isomeri ottici di alcoli primari alfa alchilsostituiti racemi.
US5106750A (en) * 1988-08-30 1992-04-21 G. D. Searle & Co. Enantio- and regioselective synthesis of organic compounds using enol esters as irreversible transacylation reagents
US5108916A (en) * 1989-06-05 1992-04-28 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Process for stereoselectively hydrolyzing, transesterifying or esterifying with immobilized isozyme of lipase from candida rugosa
CA2039857A1 (en) * 1990-04-26 1991-10-27 Wilfred Po-Sum Shum Process for producing epoxyalcohols of high optical purity
EP0577446A3 (en) * 1992-05-28 1995-04-05 Showa Shell Sekiyu Process for the preparation of optically active halogen-containing alcohols.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0675205A1 (de) 1995-10-04
ATE158819T1 (de) 1997-10-15
AT401385B (de) 1996-08-26
DE59500732D1 (de) 1997-11-06
EP0675205B1 (de) 1997-10-01
CA2145230A1 (en) 1995-10-01
US5534436A (en) 1996-07-09
ATA67294A (de) 1996-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH072118B2 (ja) エステル交換による酵素的ラセミ分割法
US8067640B2 (en) Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
JP2542941B2 (ja) 光学活性ヒドロキシラクトン類の製造方法
JP2008509102A (ja) ヒドロラーゼを用いるｃｉｓ−配置３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸誘導体のエナンチオマー体を製造する方法
JP4344089B2 (ja) ３（ｒ）−および３（ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはそのカルボン酸エステルのエナンチオマーの酵素的分離方法
JPH0838194A (ja) 多塩基カルボン酸のアルケニルエステルを用いた非対称性アルコールの酵素分割
US7470526B2 (en) Chemo-enzymatic process for the preparation of escitalopram
JP3781788B2 (ja) トランス−３−フェニルグリシド酸の光学活性エステルの製法及びベンゾ（チ）アゼピンの製法
JP4843813B2 (ja) 酵素を用いるＲ−体又はＳ−体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸及びこれと反対鏡像の鏡像異性体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸エステルの調製方法
JP2001504354A (ja) 鏡像異性体的に濃縮したｎ−誘導体形成ラクタムの製造法
US5756321A (en) Process for enzymatic acylation of alcohols with alkoxyvinyl acetates by transesterification
JP4843812B2 (ja) 酵素を使用するラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸の光学分割方法
JP2008507487A (ja) （２ｒ，３ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドおよび（２ｒ，３ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオン酸アルキルエステルの調製方法
KR100650797B1 (ko) 광학활성 사이클로프로판 카복사미드의 제조방법
JP2004525086A (ja) 鏡像異性体的に純粋なヒドロキシエステルおよび酸の製造方法
KR100368735B1 (ko) 효소를 이용한 Ｒ-폼 또는 Ｓ-폼의 α-치환헤테로싸이클릭 카르복실산의 제조 방법
JPH09501834A (ja) ジケテンを用いてのアルコールのリパーゼ触媒作用下でのアシル化
US6210956B1 (en) Optically active cis-1,3-cyclohexanedicarboxylic acid monoesters with high enantiomeric purity and process for their preparation
JP2000500344A (ja) 光学的に活性な２―置換テトラヒドロピラン―４―オン類の製造法
JPH08119958A (ja) 光学活性クロマン化合物の製造方法
KR20010108978A (ko) 효소를 이용한 Ｒ-폼 또는 Ｓ-폼의 α-치환헤테로싸이클릭 카르복실산의 제조 방법
JPH08113550A (ja) 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法
JPH10273466A (ja) ２−ヒドロキシ−１−インダノンの製造方法
KR20060007294A (ko) 광학활성 카복실산의 제조방법
JP2003144190A (ja) 光学活性ｓ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050201

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20050628