JP2008509102A

JP2008509102A - ヒドロラーゼを用いるｃｉｓ−配置３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸誘導体のエナンチオマー体を製造する方法

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Publication number: JP2008509102A
Application number: JP2007524225A
Authority: JP
Inventors: ヴォルフガング・ホラ; シュテファーニエ・カイル; クリストフ・タッペルツホッフェン
Original assignee: サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2004-08-07
Filing date: 2005-07-23
Publication date: 2008-03-27
Also published as: ATE428795T1; AU2005270447A1; PT1805316E; DE102004038403A1; WO2006015716A3; DK1805316T3; US20070197788A1; DE102004038403B4; TW200619389A; CA2576080A1; CN1989253A; MX2007000996A; DE502005007103D1; AR050100A1; ES2324945T3; KR20070041564A; WO2006015716A2; EP1805316B1; UY29053A1; IL180873A0

Abstract

本発明は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のキラル性であり、且つ、非ラセミ体のｃｉｓ−配置シクロヘキサノール又はシクロヘキサノール誘導体、ここで、基は明細書に記載された意味を有する、を、酵素によるラセミ体分割により製造する方法に関する。
【化１】

Description

本発明は、式（Ｉ）：

の、キラル性で、且つ、非ラセミ体の、ｃｉｓ−配置シクロヘキサノール又はシクロヘキサノール誘導体を製造する方法に関する。

式（Ｉ）のｃｉｓ−配置ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸誘導体（Ｉ）は、独国特許出願第１０３０８３５５．３号又は国際公開特許第２００４／０７６４２６号に記載された医薬として活性な化合物の中心的な構成ブロック又は直接の前駆体であり、それらは、脂質及び／又は炭水化物代謝の治療的な調節を可能にし、従って、ＩＩ型糖尿病及び動脈硬化症の予防及び／又は治療に好適である。

上記の特許出願に記載された、非ラセミ体のシス−配置シクロヘキサノールの構成ブロック又は誘導体の合成は、工業的方法として実用に不適であり、即ち、異性体の分離、例えば、キラル相上でのクロマトグラフィーによるエナンチオマーの分離（ラセミ体分割）は、あまりにも複雑で、そしてあまりにも高価である。更に、エナンチオマーのクロマトグラフィーによる分離を行うには、ラセミ体化合物が良好な化学的純度を有していることが必要であり、多くの場合、上流にクロマトグラフィーを追加することによってのみ、達成可能である。

加えて、多くの反応を工業的スケールで行うことは出来ない。これらには、特に、ＤＭＦ中でのＮａＨによるアルキル化が含まれ、これは、公知の様に、高い安全上のリスクを有する (C&EN, September 13, 1982, 5)。

文献で公知の光学的に純粋な、ｃｉｓ−配置３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸誘導体を合成する方法は、上記の医薬として活性な化合物の中心的な構成ブロックを比較的大量に製造するためには不適当であり、又は、工業的方法を開発するためには不適当である。何故なら、多くの工程及び／又は収率、精製のための、特にｃｉｓ／ｔｒａｎｓ分離のための費用、そして、多くの場合、その光学的純度は受け入れられない。

例えば、光学的に純粋なｃｉｓ−配置３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸誘導体を製造するための文献に記載されたある種の合成方法は、ｍ−ヒドロキシ安息香酸又はその誘導体の水素化又は非芳香族化と、それに続く塩の生成による古典的なラセミ体分割を基にしている。エタノール中、ＰｔＯ₂の存在下で、ｍ−ヒドロキシ安息香酸を水素化する場合、ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を化学的に純粋に、収率１３.８％で得るためには、６回の結晶化が必要であると記載されている (D. S. Noyce, D. B. Denney, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5912; cf. J.A.Hirsch, V. C. Truc, J.Org. Chem. 1986, 51, 2218)。Noyce及びDenneyは、又、ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸のラセミ体分割をキニン三水和物を用いて行うことを述べている。キニン三水和物（５００ｇ）及び（Ｒ，Ｓ）−ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１８８.３ｇ）から出発し、数回の結晶化工程の後、（＋）−ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸・キニン塩（１６２ｇ）を得る。光学的純度（ｅｅ）に関する詳細は与えられておらず、旋光度が述べられている。
光学的に活性なｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を製造するための更なる方法において、ラセミ体のｃｉｓ−配置カルボン酸のシンコニジンによる沈殿 [(a) D. S. Noyce, D. B. Denney, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5912; (b) M. Nakazaki, K. Naemura, S. Nakahara, J.Org. Chem. 1979, 44, 2438]と、それに続いて、得られた塩のメタノール又はエタノールからの再結晶が用いられる。

この記述の方法は、光学的に活性なｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸誘導体を、比較的大量に製造するためには不適当である。何故なら、多くの化学的工程及び／又は精製工程、ラセミ分割のための大量の光学的に純粋なキラル助剤の使用、所望の立体異性体の塩からの避けがたい遊離、そして、とりわけ、低い全収率は非実用的であり、非経済的である。

ｃｉｓ−３−アセトキシシクロヘキサンカルボン酸メチルの製造は、ラセミ体ではあるが、D. S. Noyce, H. I. Weingarten, J. Am. Chem. Soc. 1957, 70, 3098に記載されている。

より最近の出版物 (C. Exl, E. Ferstl, H. Honig, R. Rogi-Kohlenprath, Chirality 1995, 7, 211) には、３−アセトキシ安息香酸（−）−メンチル及び４−ヒドロキシ安息香酸（−）−メンチルのメタノール／酢酸中、１００ｂａｒ、４０℃及び３５℃での、Ｒｈ−触媒による水素化がそれぞれ記載されている。両反応において、少なくとも４種の生成物、とりわけ所望の生成物が得られる。反応の実質的に不利な点としては、ａ）光学的に活性な安息香酸エステルの製造及びそれに続くキラル助剤の除去のための多数の工程；ｂ）技術的に困難な反応条件（１００ｂａｒ）；ｃ）不満足な収率及び大量の副生成物のための複雑な精製、そしてｄ）低い光学的純度がある。結局、その方法は実用的価値が殆んどないとの結論を筆者は引き出している。

D. A. Evans, G. C. Fu 及び A. H. Hoveyda (J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 6671)は、３−シクロヘキセンカルボン酸の第二級又は第三級アミドの、Ｉｒ（Ｉ）触媒による水素化を述べている。収率及びジアステレオマーの選択性は良好であるが、ｔｒａｎｓ−異性体の除去に問題がある。加えて、上記アミドの、所望の式（Ｉ）の化合物への転換が、比較的厳しい条件下での部分的エピマー化及びラクトン化を伴うアミド結合の開裂、又は、該アミドの、所望の式（Ｉ）の化合物への直接転移を必要とし、それは、例えば、アミノ酸基の立体選択的合成を意味し、そして、多数の工程を包含し、それ故、非経済的である。この方法は、工業的方法として実用には不適当である。

（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルの直接的前駆体である、（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−シクロヘキセンカルボン酸メチルの、５００ｍｇスケールでの合成が記載されている (J. A. Marshall, S. Xie, J. Org. Chem. 1995, 60, 7230 及び引用文献)。この合成の重要な工程は、ＴｉＣｌ₄の存在下、光学的に活性なビスアクリレート及びブタジエン間の不斉［４＋２］−環化付加である。キラル助剤を除去して、（Ｒ）−３−シクロヘキセンカルボン酸を９５％ｅｅで得、それをヨードラクトン化及びそれに続くＨＩの脱離を経て、（１Ｒ，５Ｒ）−７−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−６−オンに転換する。不飽和のラクトンを、ＮａＨＣＯ₃／ＭｅＯＨを用いて開環し、（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−シクロヘキセンカルボン酸メチルを生成する。（Ｒ）−、又は、（Ｓ）−３−シクロヘキセンカルボン酸の、環化付加を経由した合成の幾つかの事例がある。本質的には、多数の実例は、用いるキラル助剤において異なる。幾つかの文献を、例として挙げることができる：(a)W. Oppolzer, C. Chapuis, D. Dupuis, M. Guo, Helv. Chim. Acta 1985, 68, 2100; (b)C. Thom, P. Kocienski, K. Jarowicki, Synthesis 1993, 475; (c)B. M. Trost, Y.Kondo, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1613。工業的スケールにおいては、これらの反応は、アクリレート及びブタジエンの取り扱いに安全を確保するため、特別の手段を必要とする。

これらの合成の大きな不都合は、シクロヘキセンカルボン酸をラクトン化するために使用する大量のヨウ素及びヨウ化カリウムであり、J.A. Marshall及び S.Xieの文献においては、ヨウ素（１.６１ｇ、約１当量）及びヨウ化カリウム（６.０ｇ、約６当量）が、（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−シクロヘキセンカルボン酸メチル（４６０ｍｇ）を、シクロヘキセンカルボン酸（７６０ｍｇ）の分子内環化により製造するために必要である。A. S.Raw 及び E.B.Jang, (Tetrahedron 2000, 56, 3285) の文献において、ヨードラクトン化は、３倍量のヨウ素を用いて行われる。安全性への配慮の故に、そして、環境保護上の観点から、その様な反応を数ｋｇスケールで行うことは非現実的である。更に、上記のラクトンの製造には、クロマトグラフィーによる精製が必要である。

フェニルセレノ−及びフェニルスルフェノのラクトン化 [(a) K.C.Nicolaou, S.P.Seitz, W.J.Sipio, J. F. Blount, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 3884; (b)K.C.Nicolaou, Tetrahedron 1981, 37, 4097] は、好適な選択肢ではない。使用する試剤及び／又は生成物並びに副生成物は、高度に悪臭を有するだけでなく、多くの場合、それらは、又、毒性があり、環境保護上の障害をもたらす。大半の事例においては、クロマトグラフィーによる精製が、不要なＳｅ又はＳ副生成物を除去するために必要である。それ故、その様な反応を数ｋｇスケールで行うことは非現実的である。
ブロモラクトン化(C. Iwata, A. Tanaka, H. Mizuno, K. Miyashita, Heterocycles 1990, 31, 987、及びそれに引用されている文献)も、又、工業的スケールでの別の選択肢を提供するものではない。何故なら、臭化物又は臭素源は、環境保護的理由から避けるべきであり、及び／又は、特別の予防措置が必要とされるからである。

（Ｒ）−シクロヘキセンカルボン酸は、更に又、１，２−シクロヘキサ−４−エンジカルボン酸エステルの酵素的非対称化により得ることができる(P.Kocienski, M.Stocks, D.Donald, M.Perry, Synlett 1990, 38)が、しかし、ここでも、又、上記のヨードラクトン化の不都合が挙げられる。

更なる選択肢は、シクロヘキセンカルボン酸のヨードラクトン化の直接の生成物である、２−ヨード−７−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−６−オン（又、４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンとも呼ばれる）を、Ｂｕ₃ＳｎＨを用いて還元して飽和のラクトンを得、それを、例えば、エタノール中のＮａＯＥｔを用いて、３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルに転換することが可能である。ヨウ素の脱離は、多くの事例、とりわけ、A.S.Raw, E.B. Jang, Tetrahedron 2000, 56, 3285において記載されている。Ｂｕ₃ＳｎＨ反応の処理、及び、得られたＳｎ及びヨウ素の化合物を完全に除去することはしばしば困難であり、そして、多くの場合、追加のクロマトグラフィー精製が必要となり、それは、工業的方法においては、好ましいものではない。同様のことが、フェニルセレノ、フェニルスルフェノ及びブロモラクトン化の場合における、Ｓｅ、Ｓ及びＢｒ化合物の除去にも適用される。

ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル又はテトラヒドロピラニル誘導体の、α−キモトリプシン触媒を用いたエステルの加水分解による、酵素ラセミ体分割(J.B. Jones, P. W. Marr, Tetrahedron Lett. 1973, 3165)も、又、好適な方法ではない。何故なら、生成物の光学的純度は不満足であり、行われた実験では、それぞれ４２％及び５０％ｅｅであった。最適化条件の転換を用いることによって、８５％ｅｅを達成することが可能である。一方ではこれは不満足であるが、他方、これは、かなり低い収率を受け入れることによってのみ可能である。

液体アンモニア中のナトリウムを用いたｍ−メトキシ安息香酸の還元による、
３−オキソシクロヘキセン−１−カルボン酸メチル及び３−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルの製造は、M. E. C. Biffin, A. G. Moritz, D. B. Paul, Aust. J. Chem. 1972, 25, 1320に記載されている。

リゾプスアリズス(Rhizopus arrhizus)を用いた、ラセミ体の３−オキソシクロヘキサ
ンカルボン酸エステルの立体選択的微生物還元及びそれに続くジアステレオマーの分離によっても、又、光学的に活性なｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エステルが得られる(F.Trigalo, D.Buisson, R. Azerad, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 6109、及び引用文献)。ジアステレオマーの複雑な分離は、工業的スケールへのスケールアップを魅力のないものにしている。

（Ｒ）−３−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルの、ＮＡＤＨの存在下でのＨＬＡＤ（馬肝臓アルコールデヒドロゲナーゼ）による還元により、３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物が生成する(J. J. Willaert, G. L. Lemiere, L. A. Joris, J.A. Lepoivre, F. C. Alderweireldt, Bioorganic Chemistry 1988, 16, 223)。従って、この方法も、又、光学的に純粋なｃｉｓ３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸構成ブロックを製造するためには不適当である。

３−オキソシクロヘキセン−１−カルボン酸イソプロピルの不斉還元をゲオトリクムカンジドゥムで行うこと（Geotrichum candidum）(L. Fonteneau, S. Rosa, D. Buisson, Tetrahydron: Asymmetry 2002, 13, 579)も、又、興味がない。何故ならば、３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルのｔｒａｎｓ異性体のみ生成するからである。

ＮＡＤＰＨ存在下での、シキメートデヒドロゲナーゼ（shikimate dehydrogenase）の３−オキソシクロヘキサンカルボン酸との反応の検討は、この酵素は、（Ｓ）−エナンチオマーを対応するｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸へ、収率９０％で転換することが示す(T. D. H. Bugg, C. Abell, J. R. Coggins, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6779)。従って、この反応も、又、不適当である。

アリシクロバシルスアシドカルダリウス(Alicyclobacilus acidocaldarius)（以前は、バシルスアシドカルダリウス(Bacillus acidocaldarius)）及びストレプトマイセスコリヌス(Streptomyces collinus)中でのシクロヘキサンカルボン酸の生合成の工業的応用は、シキミ酸で出発し、３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を経由して進行するが、可能性がない。何故なら、３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸は、ｔｒａｎｓ−配置の（１Ｓ，３Ｓ）−異性体であるからである (B. S. Moore, K. Poralla, H. G. Floss, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5267)。

従って、本発明の目的は、上記の不都合を持たない方法を開発することである。

本発明は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：

ここで、
Ｒ¹は、

であり、ここで、
Ｒ³ は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−フェニル、（Ｃ５−Ｃ６）−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−（Ｃ５−Ｃ６）−ヘテロアリール、又は全て若しくは部分的にＦで置換された（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；
Ｒ⁴、Ｒ⁵は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＣＦ₃、ＳＦ₅、ＯＣＦ₂−ＣＨＦ₂、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、ＯＨ、ＮＯ₂であり；又は
Ｒ⁴及びＲ⁵は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合した、部分的飽和又は不飽和の二環式（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール又は（Ｃ５−Ｃ１１）−ヘテロアリール環を形成し；
Ｗは、ｎ＝１の場合、ＣＨ、Ｎであり；
Ｗは、ｎ＝０の場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁶であり；
ｍは、１〜６であり；
Ｒ⁶は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；又は
Ｒ¹は、例えば、ベンジルオキシメチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、１−メチル−１−メトキシエチル又は１−メチル−１−ベンジルオキシエチルなどのＯＨ保護基（ＰＧ）であり；そして

Ｒ²は、

であり、ここで、
ｐは、０〜２であり；
Ｒ⁷は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ⁸は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ⁹は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシル、フェニル、（Ｃ５−Ｃ１１）−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びＮＲ¹³Ｒ¹⁴から成るグループからの１つ又はそれ以上の基で置換されても良く、そして、フェニルは、場合により、ヒドロキシル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｆ及びＣＦ₃から成るグループからの１つ又はそれ以上の基で置換されても良く、但し、Ｒ⁹＝Ｆの場合、Ｒ¹⁰は、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルではなく；
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり；
Ｒ¹⁰及びＲ¹²は、ｎ＝０の場合、それらが一緒になって、ピロリジン及びピペリジンであり；
Ｒ¹¹は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここで、アルキル、ベンジル、フェニル、アリールは、場合により、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、ＯＳｉ（ＣＨ₃）₃、Ｓｉ（ｉＰｒ）₃、ＯＳｉ（ｉＰｒ）₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂−ＳｉＭｅ₃、ＯＣＨ₂−Ｓｉ（ｉＰｒ）₃、Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄−ｐ−Ｍｅ、ＳＭｅ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＨ₂ＣＯＣ₆Ｈ₅により、一置換又は多置換されても良く；
Ｒ¹²は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ベンジル、ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−フェニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ５−Ｃ１１）−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５Ｃ６）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＳＯ₂−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ₂−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＯ₂−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ₂−フェニルであり、ここで、フェニルは、場合により、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｆ、Ｃｌで置換されても良く；
Ｒ¹³は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ¹⁴は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである；
のキラル性で、且つ、非ラセミ体の化合物を製造する方法であって、

Ａ）
ａ）ラクトン開環（ＬＯ）
式（ＩＩ）：

のラセミ体の６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンを、式（ＩＩＩ）：
ＨＯ−Ｒ¹⁵ （ＩＩＩ）
ここで、
Ｒ¹⁵は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルキニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ５−Ｃ１１）−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ６）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここで、アルキル、ベンジル、フェニル、アリール、ヘテロアリールは、場合により、フェニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＭｅ、ＯＴｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、ＯＳｉ（ＣＨ₃）₃、Ｓｉ（ｉＰｒ）₃、ＯＳｉ（ｉＰｒ）₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂−ＳｉＭｅ₃、ＯＣＨ₂−Ｓｉ（ｉＰｒ）₃、ＯＴＨＰ、Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄−ｐ−Ｍｅ、ＳＭｅ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＯＣ₆Ｈ₅、ＣＯ−ベンジルオキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨＴｓ、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＡｌｏｃ、ＮＨベンジルにより、一置換又は多置換されても良い；
の化合物と、好適な塩基又は酸の存在下、好適な溶媒中で（例えば、水中のＮａＯＨ又はＣｓＯＨの様なヒドロキシドと、又は、例えば、アルコール中のＫ₂ＣＯ₃の様な炭酸塩と、又は、例えば、水中のＨＣｌの様な酸と）反応させ、又は、アルコール中の塩化アセチルの様な、好ましくは、イソプロパノール中の塩化アセチルの様な酸ハライドと反応させ（ここで、水性反応の場合、処理条件によって、例えば、Ｃｓ（例えば、ＣｓＯＨが使われる場合）、又はＮａ（例えば、ＮａＯＨが使われる場合）、又はアンモニウム塩（例えば、ＮＨ₃が使われる場合）、又はその他の遊離酸のいずれが得られるかが決まる）、例えば、式（ＩＶ）：

ここで、
Ｒ¹⁵は、上記で定義した通りである；
のラセミ体で、且つ、ｃｉｓ−配置の化合物を得、又は、処理条件に依存して、例えば、Ｒ¹⁵は、又、Ｃｓ、Ｌｉ、Ｋ、ＮＨ₄、Ｃａ、Ｂａ、Ｍｇであり、Ｃｓ⁺、Ｌｉ⁺、Ｋ⁺、ＮＨ₄ ⁺、Ｃａ²⁺、Ｂａ²⁺、Ｍｇ²⁺塩の様なイオン形体で存在しても良い、式（ＩＶ）の化合物を得、そして適切な場合、得られる生成物、例えば、Ｒ¹⁵＝Ｃｓである式（ＩＶ）の化合物は、臭化ベンジルの様なアルキル化剤を用いて、Ｒ¹⁵＝ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である式（ＩＶ）の化合物、即ち、Ｒ¹⁵が上記で定義した様な別の生成物に更に転換され；

ｂ）酵素によるエステル形成（ＥＦ）＋分離（ｓ）
得られた式（ＩＶ）の化合物は、立体選択的な酵素によるエステル形成（ＥＦ）を受け、この場合、アシルドナー（例えば、ビニルエステルＲ¹⁶ＯＣＨ＝ＣＨ₂、好ましくは酢酸ビニル、又は、酸無水物Ｒ¹⁶ＯＲ¹⁶、好ましくは、無水コハク酸及びグルタル酸無水物など）及び酵素を有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中のヒドロキシル化合物に加え、得られた混合物を−２０〜８０℃で撹拌し、反応が完結した後、１つの立体異性体は式（Ｖｂ）：

ここで、
Ｒ¹⁶は、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₆）−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₂−Ｃ₁₆）−アルケニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₁₆）−アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₁₆）−シクロアルキルであり、ここで、１つ又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置換されても良く、そして、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びＣＯ−Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニルから成るグループからの１〜３個の置換基で置換されても良く、ここで、フェニル、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びＣＯ−Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニルの部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃から成るグループからの１〜３個の置換基で置換されても良く；
Ｒ¹⁵は、上記で定義した通りである；
のエステルとして存在し、そして、他の立体異性体は、式（ＩＶａ）：

のアルコールとして、変化せずに存在し、そして、これらの化合物は、それ故、異なった化学的又は物理化学的特性（例えば、Ｒ_f値又は水若しくは他の溶媒中での溶解性の差異）を利用して、例えば、シリカゲルを用いた簡単なクロマトグラフィーにより、抽出（例えば、ヘプタン／メタノール又は有機溶媒／水）により、互いに分離（分離Ｓ）することができ、又は、後に続く、エステルが関与しない、例えば、ヒドロキシル化合物の化学的後続反応により更に処理することができ、ここで、
アルコールとして得られる式（ＩＶａ）のエナンチオマーは、ｄ）に記載する様に更に処理し；又は

ｃ）エステルの開裂（ＥＣ）
アシル化した化合物として得られる式（Ｖｂ）のエナンチオマーを、公知の方法で加水分解し、化学的にエナンチオマー性のアルコール（ＩＶｂ）：

を得、又は、例えば、メタノール中のＫ₂ＣＯ₃との反応により、分子内エステル交換し、光学的に活性な（１Ｓ，５Ｒ）−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンを得、この化合物を、１つの異性体形態の生成物に転換することが可能であり（以下のスキーム参照）、又は、式（Ｖｂ）の化合物を、例えば、リパーゼ触媒により両者のエステル官能基を開裂し、光学的に活性な化合物（Ｒ¹⁵＝Ｈの場合、ＩＶｂ）に転換し、それを、１つの異性体形態の生成物に転換することができ（以下のスキーム参照）；

ｄ）アルキル化（Ａｌｋ−Ｒ¹／Ａｌｋ−ＰＧ）
式（ＶＩ）：
Ｒ¹−Ｘ（ＶＩ）
ここで、
Ｒ¹は、

であり、そして、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｗ、ｎ及びｍは、上記で定義した通りである；又は、
Ｒ¹は、ＴＨＰ、ＥＥ、１メチル−１−メトキシエチル又は１−メチル−１−ベンジルオキシエチルを除き、上記で定義したＯＨ保護基であり；そして
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆである；
の化合物との、好適な溶媒中、好適な塩基の存在下での、更なる転換により、式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）：

の化合物を得；又は、Ｒ¹＝ＰＧの場合、式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）：

の化合物を得；又は、
Ｒ¹は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル又は１−メチル−１−ベンジルオキシエチルなどの、ＯＨ保護基（ＰＧ）であり；そして、
ＯＨ保護基を導入するために、式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物を、酸触媒下で、適切な公知のエノールエーテルと反応させ、式（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）の化合物を得；そして

ｅ）直接反応又はエステル開裂＆カップリング（ＤＲ又はＥＣ＋Ｃ）
ｅ１）得られた式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）の化合物、又は式（ＶＩＩＩａ）若しくは（ＶＩＩＩｂ）の化合物を、直接反応（ＤＲ）で、例えば、式（ＩＸ）：
Ｒ²−Ｈ（ＩＸ）
ここで、
Ｒ²は、

であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｐは、上記で定義した通りである；
のアミン、又は、対応するリチウム若しくはジメチルアルミニウム誘導体と反応させることにより、又は、式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）の化合物、又は、
式（ＶＩＩＩａ）若しくは（ＶＩＩＩｂ）の化合物を、式（ＩＸ）のアミン若しくはアミノ酸誘導体Ｒ²−Ｈと、活性化試剤、又は、例えば、シアニドイオンの様な触媒の存在下で反応させ、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）：

の化合物又はその異性体を得、又は、
Ｒ¹＝ＰＧの場合、式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）：

の化合物を得；又は、

ｅ２）得られた式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）、又は（ＶＩＩＩａ）若しくは（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、エステル開裂、例えば、ＮａＯＨ水溶液を用いた塩基性加水分解、ＨＣｌ水溶液を用いた酸性加水分解、リパーゼを用いた酵素加水分解、又は、Ｐｄ／Ｃ存在下でのＨ₂を用いた水素化を行い、そして、得られた式（ＸＩａ）若しくは（ＸＩｂ）、又は（ＸＩＩＩａ）若しくは（ＸＩＩＩｂ）：

の化合物、又は、対応する塩、例えば、これらの化合物のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃ₅又はＮＨ₄塩を、引き続いて、式（ＩＸ）：
Ｒ²−Ｈ（ＩＸ）
ここで、
Ｒ²は、

であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｐは、上記で定義した通りである；
の化合物と、脱水剤又は活性化試剤、例えば、ＰＰＡ（プロパンホスホン酸無水物）、ＴＯＴＵ（［シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート）、ＥＤＣ（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）の存在下で、カップリングさせ、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）：

の化合物、又はその異性体を得、そして、適切であれば、

ｆ）保護基ＰＧの脱離（ＲＰＧ）
Ｒ¹が、上記のＲ¹で定義したＯＨの保護基（ＰＧ）である場合、式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）：

ここで、
Ｒ²及びＰＧは上記で定義した通りである；
の化合物を、公知の方法により、例えば、ＰＧ＝ベンジルオキシメチル又はＰＧ＝ベンジルの、Ｐｄ／Ｃ上の水素化による脱離、又は、ＰＧ＝パラ−メトキシベンジルの、例えば、ＤＤＱ（２，３ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン）を用いた脱離、ＰＧ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの、例えば、Ｂｕ₄ＮＦを用いた脱離、又は、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ＰＧ＝１−エトキシエチル、ＰＧ＝１−メチル−１−メトキシエチル又はＰＧ＝１−メチル−１−ベンジルオキシエチルの、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はＨＣｌを用いた酸触媒下での脱離により、保護基を脱離し、式（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩｂ）：

ここで、
Ｒ²は、上記で定義した通りである；
の化合物へ転換し、次いで、前記の方法の変形法に従って式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はそれらの異性体に転換し；

ここで、上記のＡ）で記載した個々の反応工程の順序を、
Ａ）ＬＯ→ＥＦ＋Ｓ［→ＥＣ］→Ａｌｋ−Ｒ¹→ＤＲ、又は、ＥＣ＋Ｃ→生成物／異性体；から、
Ｂ）ＬＯ→ＥＦ＋Ｓ［→ＥＣ］→ＤＲ、又は、ＥＣ＋Ｃ→Ａｌｋ−Ｒ¹→生成物／異性体；又は、
Ｃ）ＬＯ→ＤＲ、又は、ＥＣ＋Ｃ→ＥＦ＋Ｓ→［ＥＣ］→Ａｌｋ−Ｒ¹→生成物／異性体；又は、
Ｄ）ＬＯ→ＥＦ＋Ｓ→［ＥＣ］→Ａｌｋ−ＰＧ→ＤＲ、又は、ＥＣ＋Ｃ→ＲＰＧ→Ａｌｋ−Ｒ¹→生成物／異性体：又は
Ｅ）ＬＯ→Ａｌｋ−ＰＧ→ＤＲ、又は、ＥＣ＋Ｃ→ＲＰＧ→ＥＦ＋Ｓ→［ＥＣ］→Ａｌｋ−Ｒ¹→生成物／異性体；
へ変えることも、又、可能である；
方法を提供する。

可能性のある変形法は、以下のスキームＩ〜Ｖに示される。

式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、シクロヘキサン環上に、２つの不斉中心がある。
ここでは、ｃｉｓ配置が重要である。しかしながら、更なる不斉中心、例えば、Ｒ２基に存在する不斉中心もあり得る。式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、それ故、ラセミ体、ラセミ混合物、純粋エナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマー混合物の形態としても存在し得る。本発明は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物のこれらあらゆる異性体をも含む。たとえ、エクスプレシス・ヴェルビス（expressis verbis）に記載されていない場合でも、これらの異性体は公知の方法で入手可能である。

ヘテロ芳香族環は、最高４個のヘテロ原子有する、特に、４個までの窒素原子及び／又は１個の酸素原子又は１個の硫黄原子を有する、例えば、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾトリアゾールの様な単環式及び二環式環の双方を意味すると理解すべきである。芳香族環は、単環式又は二環式であり、そして、例えば、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンの様に縮合していても良い。

本発明に従う方法は経済的であり、簡便であり、そして、迅速である。それは、等モルの光学的に純粋な出発物質若しくは助剤、又は高価な試剤、又は特別のリスクをもたらす試剤など、又はキラル相でのクロマトグラフィーによるラセミ体分割、又は異常に大量の溶剤、又はコストの高い操作などを必要としない。

好ましくは、上記のＡ）、Ｂ）及びＤ）の方法であり、方法Ａ）が特に好ましい。

好ましくは、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を製造する方法であって、１つ又はそれ以上の基が以下に定義される化合物、即ち：
Ｒ¹は、

であり、又は、
Ｒ¹は、例えば、ベンジルオキシメチル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、１−メチル−１−メトキシエチル又は１−メチル−１−ベンジルオキシエチルの様な、ＯＨ保護基（ＰＧ）であり、
ここで、
Ｒ⁴は、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニルであり；又は以下の置換基を有するもの、即ち：
Ｒ⁴は、メタ又はパラ位に位置し；又は
Ｒ⁵は、水素であり；又は
Ｒ⁴及びＲ⁵は、フェニル環と一緒になって、ナフチルであり；又は
Ｒ³は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−フェニルであり；又は
Ｗは、ｎ＝１の場合、ＣＨであり；又は
ｍは、１である；
であり；又は

Ｒ²は、

であり、ここで、
ｐは、０であり；又は
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；又は
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、特に、シクロペンチルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここで、アルキルは、場合により、ヒドロキシル、フェニル、（Ｃ５−Ｃ１１）−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ及びＮＲ１３Ｒ１４から成るグループからの１つ又はそれ以上の置換基で置換されても良く、ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールであり、ここで、アルキル、ベンジル、アリールは、ＯＭｅ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、ＯＳｉ（ＣＨ₃）₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂−ＳｉＭｅ₃、ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、ＳＭｅ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＨ₂ＣＯＣ₆Ｈ₅により、１つ又は多数個置換されても良い；
化合物を製造する方法である。
更に、特に好ましくは、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を製造する方法であって、ここで、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はベンジルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ベンジルである；
化合物を製造する方法であり、非常に特に好ましくは、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はベンジルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルである；
化合物を製造する方法である。
非常に好ましくは、又、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を製造する方法であって、ここで、
Ｒ４は、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；又は
Ｒ４及びＲ５は、フェニル環と一緒になって、ナフチルであり；
Ｒ３は、ＣＦ₃、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルであり；
Ｗは、ｎ＝１の場合、ＣＨであり；
ｍは、１であり；
ｐは、０であり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここで、アルキルは場合によりフェニルで置換されても良く；
Ｒ１０及びＲ１２は、ｐ＝０の場合、それらが結合する原子と一緒になって、ピロリジンであり；
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３Ｃ６）−シクロアルキルであり；
Ｒ１１はＨであり；
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ベンジルである；
化合物を製造する方法である。

式（ＩＶ）のラセミ化合物は、アルコールにより、又は水の存在下で、６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンを開環することによって製造される。ラセミ体の６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（ＩＩ）は市販されており、そして、例えば、ｍ−ヒドロキシ安息香酸又はｍ−ヒドロキシ安息香酸誘導体の水素化による非芳香族化、及びｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸の環化により合成することができる。
ラクトン環の開環は、多数のラクトン環に対して文献（例えば、M. Carballido, L. Castedo, C. Gonzalez, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3973）に記載されている通りに、酸性条件又は塩基性条件下で行うことができ、例えば、ＬｉＯＨの様な水酸化物の存在下で水を用い、例えば、酢酸の様な酸の存在下で水を用い、例えば、Ｋ₂ＣＯ₃の様な塩基の存在下でアルコールを用い、そして、例えば、ＨＣｌの様な酸の存在下でアルコールを用いて行うことが可能である。
ラクトン環の開環に対しては、アルコール中で塩化アセチルを用いることが好ましい。

ラセミ体のヒドロキシル化合物を分割するために、これらを、例えば、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、クロロベンゼン、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン及びｔｅｒｔ−ブタノールの様な有機溶媒に取り込み、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカン酸２，２，２−トリフルオロエチル、酢酸エトキシビニル、酢酸ｐ−ニトロ−又はｐ−クロロフェニル、オキシムエステル、無水酢酸、プロピオン酸無水物、無水コハク酸、グルタル酸無水物、イソ吉草酸無水物、酪酸２，２，２−トリクロロエチルなどのアシルドナーを加え、次いで、好適な酵素を反応混合物に加え、−２０℃から８０℃で撹拌する。溶液中の共溶媒の割合は、１０〜９０％が好ましく、しかし、適切な場合は、酵素反応を純粋のアシルドナー中で、例えば、共溶媒なしで酢酸ビニル中で行うことが有利である。

反応が完結した後、生成物又はエナンチオマーは、簡単な方法で、例えば、文献で知られた方法に従って抽出により［(a).T. Yamano, F. Kikumoto, S. Yamamoto, K. Miwa, M. Kawada,T.Ito, T.Ikemoto, K. Tomimatsu, Y. Mizuno, Chem. Lett. 2000, 448; (b). B. Hungerhoff, H.Sonnenschein, F. Theil, J. Org. Chem. 2002, 67, 1781］、又はクロマトグラフィー法を用いて分離することができる。
更に別の方法において、酵素反応が完了した後、残留するヒドロキシル化合物の水に対する溶解度は、誘導体化することにより、例えば、環状酸無水物、例えば、グルタル酸無水物を用いたアシル化により、又は、コリンエステルへの転換［(a). H. Kunz, M. Buchholz, Chem. Ber. 1979, 112, 2145; (b) M. Schelhaas, S. Glomsda, M. Hansler, H.-D. Jakubke, H.Waldmann, Angew. Chem. 1996, 108, 82］によりかなり増加するので、水に不溶性のエステル又は水に難溶性のエステルから抽出により分離することができる。分離した後、アルコールへの誘導体化は、化学的又は酵素的加水分解により変更することができる。
エナンチオマー分離の特に興味ある選択肢において、酵素アシル化の場合、アシルドナーは、アシル化されたエナンチオマーが、未反応のヒドロキシル化合物より、水に対する溶解性がかなり高まるように選択される。好適なアシルドナーは、例えば、無水コハク酸の様な環状酸無水物である。酵素アシル化が完了した後、アシル化生成物は、遊離のカルボキシル基を有し、それが、例えば、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液を用いた塩基性媒体中での水性抽出により、生成物の迅速な除去を可能にする。

用いられる酵素としては、例えば、豚すい臓(porcine pancreas)（Fluka製）又は微生物からのリパーゼなど、例えば、カンジダアンタークチカ(Candida Antarctica)(Roche Diagnostics製)からのリパーゼＢ、カンジダアンタークチカ (Candida Antarctic) (Roche Diagnostics製)からのリパーゼＡ、カンジダルグサ (Candida rugosa) (Meito Sangyo製)からのリパーゼＯＦ、シュードモナスセパシア(Pseudomonas cepacia) (Meito Sangyo製)からのリパーゼＳＬ、アルカリゲネス種 (Alcaligenes spec.) (Roche Diagnostics製)からのリパーゼＬ−１０、アルカリゲネス種 (Alcaligenes spec.) (Meito Sangyo製)からのリパーゼＱＬなどの、哺乳類の肝臓からのヒドロラーゼ、及びグルタリル−７−ＡＣＡ−アシラーゼ（Roche Diagnostics製）が好ましい。特に好ましいのは、カンジダアンタークチカ(Roche Diagnostics製)からのリパーゼＢであり、そして、遊離の酵素又は固定化した形態の酵素、例えば、現在市販されている３種の製品の内の１つを使うことが有利であろう。

上記の各酵素は、遊離の又は固定化した形体で用いることができる（Immobilized Biocatalysts, W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988）。酵素の量は、反応速度、又は予定の反応時間及び酵素の種類（例えば、遊離又は固定化）に依存して自由に選択でき、簡単な予備実験で容易に定量できる。酵素は凍結乾燥により回収することができる。酵素の分離（そして、適切な場合は、後で再使用する）は、固定化により促進することができる。

好適な方法で反応を行うことにより、光学的に少なくとも１種のエナンチオマーを純粋な形体で得ることが可能である。所望の生成物が光学的に純粋なエステルである場合、酵素によるエステル生成の転換率は５０％未満（又は同等）とすべきである。所望の生成物が光学的に純粋なアルコールである場合、酵素触媒によるエステルの生成において、転換率は５０％超（又は同等）とすべきである。酵素反応の転換率は、反応混合物から直接ＧＣ又はＨＰＬＣにより、又は、反応生成物（エステル及び酸）の光学的純度からの計算で定量し、該光学的純度は、又、反応混合物からＧＣ又はキラル相上のＨＰＬＣを用いて直接定量した。

前駆体として使うことができる、式（ＶＩ）の化合物Ｒ¹−Ｘ及び対応するアルコールＲ¹ＯＨは市販されており、又は、文献で公知の方法により製造することができる［(a) The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Ed.: A. Weissberger, E. C. Taylor): Oxazoles (Ed.: I. J. Turchi); (b) Methoden der Organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Houben-Weyl 4thedition, Hetarene III, subvolume 1; (c) O. Diels, D. Riley, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1915, 48, 897; (d) W. Dilthey, J. Friedrichsen, J. Prakt. Chem. 1930, 127, 292; (e) A.W.Allan, B.H.Walter, J. Chem. Soc. (C) 1986, 1397; (f) P. M. Weintraub, J. Med. Chem. 1972, 15, 419; (g) I. Simit, E. Chindris, Arch. Pharm. 1971, 304, 425; (h) Y. Goto, M. Yamazaki, M. Hamana, Chem. Pharm. Bull. 1971, 19 (10), 2050-2057］。

式（ＶＩ）の化合物Ｒ¹−Ｘを、塩基の存在下で光学的に純粋なｃｉｓ−配置３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸誘導体と反応させる。好適な塩基としては、例えば、ＫＯＨの様な水酸化物、Ｃｓ₂ＣＯ₃の様な炭酸塩、ＫＯｔＢｕの様なアルコキシド、そして、又、ＬＤＡ、ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨ及びＮａＨＭＤＳの様な化合物である。好適な溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、トルエン及びクロロベンゼンがある。式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させることによるＯＨ保護基（ＰＧ）の導入が、文献からの公知の方法(T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999) により行われる。
加えて、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル又は１−メチル−１−ベンジルオキシエチルの様なＯＨ保護基を、式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）の化合物へ導入するために、公知の対応するエノールエーテル（例えば、ジヒドロピラン及びエチルビニルエーテル）を用いることができる (T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999)。

後半の合成過程の間で、ＰＧの脱離が容易で、且つ、選択的であり得るように、ＰＧとしてのＲ¹が選択される。それ故、ＰＧとしては、例えば、ベンジルオキシメチル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）又はテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）がある。保護基の後半での脱離は、例えば、ＰＧ＝ベンジルオキシメチル又はＰＧ＝ベンジルのＰｄ／Ｃによる水素化での脱離、又は、ＰＧ＝パラ−メトキシベンジルの、例えば、ＤＤＱ（２，３ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン）を用いた脱離、ＰＧ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はＰＧ＝ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルの、例えば、Ｂｕ₄ＮＦを用いた脱離、又は、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ＰＧ＝１−エトキシエチル、ＰＧ＝１−メチル−１−メトキシエチル又はＰＧ＝１−メチル−１−ベンジルオキシエチルの、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はＨＣｌを用いた酸触媒下での脱離などの公知の方法に従って実施される。

式（ＩＸ）のアミン又はアミノ酸誘導体は、容易に入手可能である。タンパク質起源及び非タンパク質起源の誘導体の両者は、主にぺプチド化学で公知の構成ブロックであり、その異なった異性体は、純粋な異性体化合物として市販されている。更に、使用される式（ＩＸ）のアミノ酸誘導体を、文献で公知の方法の助力を得て、製造することができる [(a) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4thedition, volume E16d, subvolumes I and II; (b) C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3517; c) M. Beller, M. Eckert, Angew. Chem. 2000, 112, 1026]。

式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）、（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）、式（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）のエステルと式（ＩＸ）のアミン又はアミノ酸誘導体との直接反応は、文献からの公知の方法[(a) M. B. Smith, J.March, March's Advanced Organic Chemistry,
5th edition, John Wiley & Sons, Inc., 2001, p.510 and literature cited therein;
(b) literature review R. C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, p. 987, VCH Publishers, Inc., 1989] を用いて、例えば、対応するリチウム又はジメチルアルミニウム誘導体を経由して、又は、例えば、シアニドイオンのような好適な触媒の存在下で行うことができる。

エステルの加水分解は、文献で公知の方法（M.B.Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5thedition, John Wiley & Sons, Inc., 2001, p. 469 及びそれに引用された文献）、例えば、ＮａＯＨ水溶液を用いた塩基性加水分解、ＨＣｌ水溶液を用いた酸性加水分解又はリパーゼを用いた酵素加水分解、又は、例えば、ベンジルエステルの場合、Ｐｄ／Ｃ存在下でのＨ₂を用いた水素化分解に従って行うことができる。

エステル加水分解により生成したシクロヘキサンカルボン酸の、式（ＸＩａ）又は（ＸＩｂ）の化合物への転換は、文献で公知のアミド又はペプチドカップリング法により行われる。アミド結合を形成する数多くの方法が利用可能である[(a) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4thedition, volume XV, subvolumes 1 and 2; (b) G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis (ed.: B. M. Trost), 1991, p. 381; (c) Miklos Bodansky, Peptide Chemistry, 2nd edition, Springer Verlag, p. 55]。

以下に示す実施例は、本発明をより詳細に説明するためのものである。
スキームＡ用：
〔実施例１〕
ラセミ体ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルの製造

塩化アセチル（２４５ｍｌ）をイソプロパノール（２.１ｌ）中に、撹拌しつつ徐々に加えた。添加の間、温度が４５℃に上昇したが、その後、急速に３５℃に低下した。次いで、ラセミ体の６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（３５０ｇ、２.７２ｍｏｌ）及びイソプロパノール（１.４ｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下しながら加え、そして、混合物を２０〜２５℃で撹拌した。３時間撹拌し、終夜放置後、反応が終了した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレン（約１.３ｌ）に取り込み、そして、半飽和の重炭酸ナトリウム溶液（１ｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した；収率：５０１ｇ（９８.９％）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.２３（ｄ，６Ｈ），１.２０−１.４５（ｍ，４Ｈ），１.６８（ｄ，１Ｈ），１.８６（ｍ，２Ｈ），１.９５（ｍ，１Ｈ），２.１８（ｍ，１Ｈ），２.３４（ｍ，１Ｈ），３.６３（ｍ，１Ｈ），５.００（ｓｅｐｔ，１Ｈ）。

〔実施例２〕
ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１カルボン酸イソプロピルの酵素によるラセミ体分割

ラセミ体の３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（８００ｇ）を、酢酸ビニル（１.５ｌ）、塩化メチレン（５ｌ）及びノボジム４３５（Novozym 435）（１３７ｇ）と一緒に２０〜２３℃でゆっくりと撹拌した。約４時間後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。これにより９４０ｇの生成物を得、シリカゲル（６ｋｇ）（ｎ−ヘプタン／ＥＡ２：１−ＥＡ／ｎ−ヘプタン３：１）を用いたクロマトグラフィーで精製した：第一画分：（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（４８４ｇ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.２２（ｄ，６Ｈ），１.２−１.６（ｍ，４Ｈ），１.８−２.０（ｍ，３Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ），２.２０（ｍ，１Ｈ），２.３６（ｍ，１Ｈ），４.７０（ｍ，１Ｈ），５.００（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；８０％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak-ADH 32：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ＝３：１）。第二画分：混合物、第三画分：（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１カルボン酸イソプロピル（３２４ｇ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）：δ＝１.２３（ｄ，６Ｈ），１.２０−１.４５（ｍ，４Ｈ），１.６８（ｄ，１Ｈ），１.８６（ｍ，２Ｈ），１.９５（ｍ，１Ｈ），２.１８（ｍ，１Ｈ），２.３４（ｍ，１Ｈ），３.６３（ｍ，１Ｈ），５.００（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；＞９９％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak-ADH 32：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ＝３：１）。

〔実施例３〕
４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールを用いた、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１カルボン酸イソプロピルのアルキル化による、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルの製造

Ｎ₂雰囲気下、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（１００ｇ、０.５４ｍｏｌ）、及び、４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール（１５１ｇ、０.４８ｍｏｌ）を、最初ＮＭＰ（１ｌ）中に投入し、そして、−２０℃に冷却した。約１時間後に、ＮａＨ（２０.４ｇ）を少しずつ加えた。添加中は、温度を−１５℃以下に保持した。次いで、混合物を−１５℃で撹拌した。７時間後、反応を終了した。反応混合物を、水（３ｌ）及び氷酢酸（４０ｍｌ）の混合物に注いだ。生成物をＭＴＢエーテル（２×７００ｍｌ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物（１８０ｇ）を得、これを直接、次の工程で反応させた。

〔実施例４〕
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸の、イソプロピルエステルの加水分解による製造

実施例３の２回分の生成物（約３６０ｇ）をＮＭＰ（１.６ｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（４００ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で撹拌した、１.５時間後、反応は終了した。反応溶液を水（６ｌ）中に注ぎ、ＭＴＢエーテル（各回２ｌ）で３回洗浄し、濃ＨＣｌ（約４５０ｍｌ）を用いて、水相をｐＨ１に調節した。この操作中に沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、５０℃で乾燥した。収量：８５ｇ；融点：１４４〜１４６℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.２３−１.５３（ｍ，４Ｈ），１.８５−２.１（ｍ，３Ｈ），２.３６−２.４５（ｍ，８Ｈ），３.４５（ｍ，１Ｈ），４.４９（ｄｄ，２Ｈ），７.２３（ｄ，２Ｈ），７.８８（ｄ，２Ｈ）。

〔実施例５〕
３−メチル−２（Ｓ）−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸とｔ−ブチル（Ｓ）−バリネート・塩酸塩のカップリングによる製造

（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸（８５ｇ）、ｔ−ブチル（Ｓ）−バリネート・塩酸塩（７０.４ｇ）及びトリエチルアミン（１２８ｍｌ）を、撹拌しつつ、最初に、ＤＭＦ（１.３９ｌ）中に投入した。混合物を約１０分間撹拌し、次いで、０℃（氷／メタノール）に冷却し、ＴＯＴＵ（１０１ｇ）を少しづつ、ゆっくりと加えた。混合物を０℃で１５分間、次いで、約２０℃で撹拌した。２時間後、反応は終了した。全反応混合物を水（４.５ｌ）中に注ぎ、そして、ＭＴＢエーテルを用いて３回（各回７００ｍｌ）抽出し、集めた有機相を水（約１ｌ）で洗浄して、残留ＤＭＦを取り除き、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＩＰＥで粉砕し、吸引濾過した；収量：８２ｇ。母液を濃縮し、残留物を再度ＤＩＰＥで粉砕した；全収量：９０ｇ；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０.８７−０.９２（２ｄ，６Ｈ），１.２５−１.５５（ｍ，４Ｈ），１.４６（ｓ，９Ｈ），１.８８（ｍ，２Ｈ），２.１０−２.３５（ｍ，４Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），２.４０（ｓ，３Ｈ），３.４７（ｍ，１Ｈ），４.４６（ｄｄ，１Ｈ），４.４９（ｓ，２Ｈ），５.９７（ｄ，１Ｈ），７.２２（ｄ，２Ｈ），７.８８（ｄ，２Ｈ）。

〔実施例６〕
３−メチル−２（Ｓ）−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝酪酸の製造

３−メチル−２（Ｓ）−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４１.０ｇ）を、塩化メチレン（７００ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２５２ｍｌ）を加えた。反応混合物を還流下で加熱した。約１０時間の反応時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、トルエン（約１００ｍｌ）を２度加え、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１ｌ）に取り込み、３３％強度のＮａＯＨ水溶液（約１５０ｍｌ）を加えた。カルボン酸のＮａ塩を溶解し、そして溶液をＭＴＢエーテルで２度（各回７０ｍｌ）洗浄した。濃ＨＣｌを用いて、水相をｐＨ１に調節した。所望の生成物が沈殿し、それを吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥し、酢酸エチル（１ｌ）で温浸した；収量：１１８.８ｇ；融点：１９５〜１９６℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝０.８６（ｄ，６Ｈ），１.０５−１.３（ｍ，４Ｈ），１.６４（ｍ，１Ｈ），１.７６（ｍ，１Ｈ），２.０４（ｍ，４Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），〜３.３５（ｍ，１Ｈ），４.１３（ｄｄ，１Ｈ），４.４０（ｓ，２Ｈ），７.３１（ｄ，２Ｈ），７.８１（ｄ，２Ｈ），７.８４（ｄ，１Ｈ），１２.５（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ）。

〔実施例７〕
３−メチル−２（Ｓ）−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝ペンタン酸
実施例２〜６の反応系と同様に、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル、４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ロイシネート・塩酸塩から、３−メチル−２（Ｓ）−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝ペンタン酸の生成物を得た；Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₅（４４２.５６），ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

〔実施例８〕
３−メチル−２（Ｓ）−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝プロピオン酸
実施例７と同様に、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル、４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−アラネート・塩酸塩から、生成物、３−メチル−２（Ｓ）−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝プロピオン酸を得た；Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₅（４００.４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

スキームＢ用：
〔実施例９〕
（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルの酵素によるラセミ分割による製造

ラセミ体の３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（１００ｇ）を、室温において、酢酸ビニル（２００ｍｌ）、塩化メチレン（８００ｍｌ）及びノボジム４３５（Novozym 435）（２０ｇ）と一緒にゆっくりと撹拌した。約６０％転換（ＧＣ）した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、生成物（１１０ｇ）を得、シリカゲル（１ｋｇ）（ｎ−ヘプタン／ＥＡ＝２／１）を用いたクロマトグラフィーで精製した；第一画分：（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（７０.９ｇ）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.２２（ｄ，６Ｈ），１.２−１.６（ｍ，４Ｈ），１.８−２.０（ｍ，３Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ），２.２０（ｍ，１Ｈ），２.３６（ｍ，１Ｈ），４.７０（ｍ，１Ｈ），４.９９（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；６２％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak-ADH 32：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ＝３：１）。第二画分：（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（３５.９ｇ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.２３（ｄ，６Ｈ），１.２０−１.４５（ｍ，４Ｈ），１.６８（ｄ，１Ｈ），１.８６（ｍ，２Ｈ），１.９５（ｍ，１Ｈ），２.１８（ｍ，１Ｈ），２.３４（ｍ，１Ｈ），３.６３（ｍ，１Ｈ），５.００（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；）；＞９９％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak-ADH 32：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ＝３：１）。

〔実施例１０〕
（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸の、光学的に純粋な（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルの塩基性加水分解による製造

（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（１ｇ、５.４ｍｍｏｌ）を、２ＮのＮａＯＨ（６ｍｌ）中、室温で終夜撹拌した。１１ＮのＮａＯＨを数滴加え、そして、混合物を再び終夜撹拌した。エステルは検出されなくなった。混合物をＨＣｌで酸性にし、減圧下で濃縮した。残留物をイソプロパノールで温浸し、濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮した；収量：０.６ｇ；¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）は、ラセミ酸のＮＭＲデータと一致した。

〔実施例１１〕
２（Ｓ）−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸とｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−バリネート・塩酸塩のカップリングによる製造

（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（８.１５ｇ、５６.５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９.６ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−バリネート・塩酸塩（１１.８６ｇ、５６.５ｍｍｏｌ）を、最初にＤＭＦ（１００ｍｌ）に投入し、０℃に冷却し、ＴＯＴＵ（［シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート）（２２.２ｇ、６７.８ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた。反応溶液を１８〜２２℃で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳによれば、出発物質は完全に転換していた。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、そして、残留物を酢酸エチルに取り込み、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして、減圧下で濃縮した。これにより赤褐色の油状物質（２９.４ｇ）を得た。精製のため、生成物をシリカゲル（ｎ−ヘプタン／ＥＡ＝２／１〜１／１）クロマトグラフィーで精製し、これにより黄色の固体（１１.８ｇ）を得、直接次の工程で反応させた；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０.９（ｍ，６Ｈ），１.２５−１.５７（ｍ，４Ｈ），１.４７（ｓ，９Ｈ），１.７８−１.９５（ｍ，３Ｈ），２.０７−２.３５（ｍ，３Ｈ），３.６７（ｍ，１Ｈ），４.４５（ｍ，１Ｈ），６.０（ｄ，ｂｒ．，１Ｈ）。
４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールによるアルキル化により、２（Ｓ）−［（（１Ｒ，３Ｓ）− ３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルを、３−メチル−２（Ｓ）−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ−ブチルに転換できた。

〔実施例１２〕
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルからの、酵素によるエステル加水分解による（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸の製造

室温において、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（１０ｇ）を、リン酸緩衝液（１００ｍｌ）、ｐＨ＝７中で、ノボジム４３５（Novozym 435）（５ｇ）と一緒に、２０時間撹拌した。エステルが検出されなくなった（ＴＬＣ又はＧＣ）。固定化酵素を濾過し、濾液をＨＣｌで酸性にし、減圧下で濃縮した。残留物をイソプロパノールで温浸した。濾過後、得られた透明な溶液を減圧下で濃縮した；収量：７.２ｇ；７.２ｇ；¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）は、ラセミ酸のＮＭＲデータと一致した。

〔実施例１３〕
２（Ｒ）−［（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの、（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−バリネート・塩酸塩のカップリングによる製造

（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（２.７８ｇ、１９.３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６.７ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−バリネート・塩酸塩（４.０４ｇ、１９.３ｍｍｏｌ）を、最初にＤＭＦ（６０ｍｌ）に投入し、そして０℃に冷却し、ＴＯＴＵ（［シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート）（７.５７ｇ、２３.１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応溶液を、１８〜２２℃で終夜撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り込み、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で濃縮し、そして、精製のため、シリカゲル（ｎ−ヘプタン／ＥＡ＝２／１〜１／１）を用いたクロマトグラフィーで精製した；これにより、黄色の固体（４.９６ｇ）を得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０.９（ｍ，６Ｈ），１.２５−１.５７（ｍ，４Ｈ），１.４７（ｓ，９Ｈ），１.７８−１.９５（ｍ，３Ｈ），２.０７−２.３５（ｍ，３Ｈ），３.６７（ｍ，１Ｈ），４.４５（ｍ，１Ｈ），６.０（ｄ，ｂｒ．，１Ｈ）。
４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールによるアルキル化により、２（Ｒ）−［（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルを、３−メチル−２（Ｒ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ−ブチルに転換できた。

スキームＣ用：
〔実施例１４〕
ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸の、ｒａｃ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの塩基性加水分解による製造

水（２０ｍｌ）中のｒａｃ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１ｇ、７.９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０.６４ｇ、２当量）を、室温で終夜撹拌した。混合物をＨＣｌ又は酢酸で酸性にし、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル又はイソプロパノールで温浸し、得られた有機溶液を減圧下で濃縮した；収量：０.６〜０.７ｇ；¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ＝０.９−１.２（ｍ，４Ｈ），１.６−１.７７（ｍ，３Ｈ），１.９５（ｍ，１Ｈ），２.１７（ｍ，１Ｈ），３.４５（ｍ，１Ｈ）。

〔実施例１５〕
ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの製造

ｒａｃ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１０ｇ、７９.３ｍｍｏｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）に、塩化アセチル（７ｍｌ）を撹拌しつつ、氷で穏やかに冷却しながら、ゆっくりと加えた。添加中、温度が４５℃に上昇したが、１０分以内に３０℃に低下した。１時間後、反応が終了し、反応混合物を減圧下で濃縮した；収量：１２.１ｇ；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.１５−１.５０（ｍ，５Ｈ），１.８−２.０（ｍ，３Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），２.３７（ｍ，１Ｈ），３.６５（ｍ，１Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ）。

〔実施例１６〕
ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸の、ラセミ体メチルエステルの塩基性加水分解による製造

ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１ｇ、６.３ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（５ｍｌ）、水（１ｍｌ）及び１１ＮのＮａＯＨ（１ｍｌ）中で終夜撹拌した。エステルが検出されなくなった。混合物をＨＣｌで酸性にし、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで温浸し、濾過し、溶液を減圧下で濃縮した；収量：０.７ｇ；¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）は、前の実施例のＮＭＲデータと一致した。

〔実施例１７〕
ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルの製造

ＤＭＦ（４ｍｌ）中のｒａｃ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（０.９９ｇ、７.９ｍｍｏｌ）を、２０〜２３℃で、ベンジルアルコール（０.９７ｍｌ、１.２当量）及び炭酸カリウム（１.３ｇ、２.２当量）と一緒に撹拌した。反応が終了した後、水を加え、混合物をＭＴＢＥで抽出した。集めた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。
シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン＝１９／１−ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝１８／１）で精製し、所望の生成物（０.５５ｇ）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸セシウム塩と臭化ベンジルとの反応からの¹ＨＮＭＲと一致した。

〔実施例１８〕
ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸の、ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルの水素化による製造

ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジル（４ｇ、１７.１ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ（１０％炭素上）を触媒量加え、そして、混合物を５ｂａｒで水素化した。反応が終了した（ＴＬＣ、ＬＣＭＳ）後、触媒をCeliteを通して濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。濁った残留物を酢酸エチルで温浸し、濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮した；収量：２.０ｇ；¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）は、上記のＮＭＲデータと一致した。

〔実施例１９〕
２（Ｓ）−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの、ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸とｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−バリネート・塩酸塩とのカップリングによる製造及びそれに続く立体選択的酵素アシル化

ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸及び光学的に純粋なｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−バリネート・塩酸塩を、ＤＭＦ中のトリエチルアミンの存在下で、ＴＯＴＵ（［シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート）を用いてカップリングさせ（反応条件は、実施例１１参照）、反応溶液を処理した。
酢酸ビニル（３００ｍｌ）中の、この方法で得られたジアステレオマーの混合物（１０ｇ）を、カンジダアンタークチカ（Candida Antarctica）からのリパーゼＢ（１ｇ）と一緒に２０〜２３℃で撹拌した。約５３％転換した後、ヒドロキシル基の立体選択的アシル化を、酵素を濾別することにより終了させた。クロマトグラフィーによる精製で、２（Ｓ）−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ）を、９６.４％ｄｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak-AD：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ＝２０／１／１＋０.１％ＴＦＡ）で、及び（Ｓ）−２−（１Ｓ，３Ｒ）−アセテート（６ｇ）を、８０％ｄｅ超で得た。
４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールによるアルキル化で、この物質を３−メチル−２（Ｓ）−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４イルメトキシ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ−ブチルに転換した。

スキームＤ用：
〔実施例２０〕
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルの合成

光学的に純粋な（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（５.８ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、そして、ＴＢＤＰＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド）（９.７４ｍｌ）、イミダゾール（３.２ｇ）及びＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（１００ｍｇ）を加え、混合物を１８〜２３℃で４時間撹拌した。溶媒の大半を減圧下で蒸留させ、油状の残留物をＭＴＢＥ及び水の間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下で蒸留した；収量：粗生成物１４ｇ。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ／ｎ−ヘプタン＝１／６）で精製し、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸イソプロピル（７.０ｇ）を得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.０４（ｓ，９Ｈ），１.１９（ｄ，６Ｈ），１.０−１.３５（ｍ，３Ｈ），１.４８（ｍ，１Ｈ），１.６５−１.８２（ｍ，３Ｈ），２.０６（ｍ，２Ｈ），３.５７（ｍ，１Ｈ），４.９５（ｍ，１Ｈ），７.３４−７.４３（ｍ，６Ｈ），７.６６−７.６８（ｍ，４Ｈ）。

〔実施例２１〕
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチルの合成

（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１１.５ｇ、＞９９％ｅｅ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ＴＢＤＰＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド）（２１.５ｇ）、イミダゾール（６.５ｇ）及びＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（５００ｍｇ）を加え、混合物を１８〜２３℃で終夜撹拌した。大半の溶媒を減圧下で蒸留し、油状の残留物をＭＴＢＥに取り込み、水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして、溶媒を減圧下で蒸留した。これにより、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２８ｇ）を黄色の油状物質として得た；Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｏ₃Ｓｉ（３９６.６１），ＭＳ（ＥＳＩ）：３９７（Ｍ＋Ｈ⁺）。
この物質は塩基性でのエステル加水分解、及びそれに続く、アミノ酸誘導体、例えば、アラニン、ロイシン及びバリンのｔｅｒｔ−ブチルエステル又は対応する塩酸塩とのカップリングに直接使用することができた。

〔実施例２２〕
２（Ｓ）−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル］アミノ｝−（３Ｓ）−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸からの二段階合成

光学的に純粋な（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（０.３５ｇ）（例えば、対応するイソプロピルエステルを、水／イソプロパノール中でＮａＯＨを用いた加水分解により製造された）、ｔ−ブチル（Ｓ）−バリネート・塩酸塩（０.３８ｇ）及びトリエチルアミン（０.４５ｍｌ）を、撹拌しつつ、最初にＤＭＦ（４ｍｌ）中に投入した。０〜５℃において、ＴＯＴＵ（［シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート）（０.３６ｇ）を少量加え、冷却しつつ、混合物を約５分間撹拌した。撹拌を室温で継続し、１６時間後、反応を終了させた。全反応混合物を水（約６０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（各回５０ｍｌ）で２度抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物（１.４ｇ）を、シリカゲル（ｎ−ヘプタン／ＥＡ＝１／１）を用いて精製した；収量：白色固体３９４ｍｇ。
ＴＢＤＰＳ保護基を脱離させるため、２（Ｓ）−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＴＨＦ中、テトラブチルアンモニウム・フルオリドと反応させた。この反応混合物を濃縮し、シリカゲル（ｎ−ヘプタン／ＥＡ＝３／１）を用いて精製し、所望の化合物（１９７ｍｇ）を得た；Ｃ₁₆Ｈ₂₉ＮＯ₄（２９９.４１），ＭＳ（ＥＳＩ）：３００（Ｍ＋Ｈ⁺）；ＨＰＬＣ（Chiralpak-AD：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ＝２０／１／１＋０.１％ＴＦＡ）：Ｒｔ＝４.９分。

スキームＡ、Ｂ及びＤ用：
〔実施例２３〕
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの、（１Ｓ，５Ｒ）−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンを経由した（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルからの製造

酢酸ビニル／塩化メチレン中、ノボジム４３５（Novozym 435）を用いた、ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルの酵素による立体選択的エステル生成から得られた、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（２.７４ｇ）を、２０〜２３℃において、メタノール（３０ｍｌ）中のＫ₂ＣＯ₃（０.３ｇ）と一緒に撹拌し、ほぼ定量的収率で（１Ｓ，５Ｒ）−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン：

に転換した。濾過及び減圧下での溶媒の濃縮の後、（１Ｒ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンをメタノール（３０ｍｌ）に取り込み、撹拌しつつ、氷で穏やかに冷却し、塩化アセチル（１〜２ｍｌ）を加えた。反応が終了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した；収量：１.５ｇ；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.１５−１.５０（ｍ，５Ｈ），１.８−２.０（ｍ，３Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），２.３７（ｍ，１Ｈ），３.６５（ｍ，１Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ）。
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルは、直接、次の反応に用いた。

式（ＩＩ）の化合物からラセミ体の式（ＩＶ）の化合物への、スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ−二段階転換用：
〔実施例２４〕
ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸セシウム塩の製造

ｒａｃ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１０ｇ、７９.３ｍｍｏｌ）及び水酸化セシウム一水和物（１３.５ｇ、８０.３ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍｌ）中、室温で撹拌した。２時間後、反応が終了した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＦ（各回５０ｍｌ）を２回加え、混合物を減圧下で濃縮した；収率：１９.６ｇ（８９.５％）；¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ＝１.１−１.３７（ｍ，４Ｈ），１.７５−２.２５（ｍ，５Ｈ），３.６３（ｍ，１Ｈ）。

〔実施例２５〕
ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルの製造

ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸セシウム塩（２ｇ、７.２４ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１.１ｇ、０.８１ｍｌ、６.８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温で撹拌した。４時間撹拌し、終夜放置した後、ベンジル化が完了した。反応混合物を水（約１００ｍｌ）中に入れ、ＭＴＢＥ（各回約５０ｍｌ）で２回抽出した。集めた有機相を水で１回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した；粗収率：１.３ｇ（７６.６％）。粗生成物を直接次の反応用いるか、又は、クロマトグラフィーで精製した；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.１７−１.５０（ｍ，４Ｈ），１.６２（ｄ，１Ｈ），１.８０−２.０（ｍ，３Ｈ），２.２２（ｍ，１Ｈ），２.４３（ｍ，１Ｈ），３.６２（ｍ，１Ｈ），５.１２（ｓ，２Ｈ），７.２８−７.４０（ｍ，５Ｈ）。
立体選択的エステル形成による、酵素ラセミ体分割の更なる実施例：

〔実施例２６〕
ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの立体選択的アシル化

ラセミ体の３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（５００ｍｇ）、酢酸ビニル（１ｍｌ）、塩化メチレン（４ｍｌ）及びノボジム４３５（Novozym 435）（２５ｍｇ）を室温でゆっくりと撹拌した。約５４％の転換（ＧＣ）後、反応を酵素の濾過により終了させた。（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの光学的純度は、＞９９％ｅｅと定量された。

〔実施例２７〕
ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルの立体選択的アシル化による、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルの合成

ラセミ体の３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジル（１０８ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を室温で、酢酸ビニル（５ｍｌ）及び塩化メチレン（４ｍｌ）中、ノボジム４３５（Novozym 435）（５４ｍｇ）と一緒にゆっくり撹拌した。濾過及び減圧下での濃縮の後、生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥＡ＝２／１）で精製した；収量：５６ｍｇ：（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジル；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.１５−１.５（ｍ，４Ｈ），１.６３（ｄ，１Ｈ），１.８５（ｍ，１Ｈ），１.９５（ｍ，２Ｈ），２.２３（ｍ，１Ｈ），２.４１（ｍ，１Ｈ），３.６２（ｍ，１Ｈ），５.１１（ｓ，２Ｈ），７.３５（ｍ，５Ｈ）；ｅｅ＞９９％（ＨＰＬＣ：Chiracel OJ：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ＝７０／１／１）。

〔実施例２８〕
（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルの、ラセミ体ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルのラセミ分割による合成

ｃｉｓ−（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル（２９.５ｇ）を酢酸ビニル（約２００ｍｌ）に溶解し、ノボジム４３５（Novozym 435）（１５ｇ）を加え、混合物を２０〜２３℃で撹拌した。７５分後、酵素を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）により、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル（１２ｇ）を得た；＞９９％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiracel-OJ：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＯＨ＝７０／１／１）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ），δ＝０.９８−１.３０（ｍ，４Ｈ），１.６６−１.８２（ｍ，４Ｈ），２.０４（ｍ，１Ｈ），２.３９（ｍ，１Ｈ），３.３９（ｍ，１Ｈ），４.６３（ｄｄ，２Ｈ），５.０８（ｍ，１Ｈ），７.３０−７.４０（ｍ，５Ｈ）。
又、この反応で（１Ｓ，３Ｒ）−アセチル化合物（１７ｇ）を得た；９４％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiracel-OJ：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＯＨ＝７０／１／１，アセチル基脱離後）。

〔実施例２９〕
ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルのラセミ体分割

ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（２００ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、無水コハク酸（５８４ｍｇ、５.７８ｍｍｏｌ）及びノボジム４３５（Novozym 435）（４０ｍｇ）を加え、混合物を５℃で撹拌した。４０〜４５％転換した後、反応を酵素の濾過により終了させた。濃縮した試料を用いて、未反応の基剤とアシル化生成物の両者の光学的純度を定量した。（１Ｒ，３Ｓ）−３ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルの光学的純度は７２％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H:２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）、（１Ｒ，３Ｓ）−コハク酸モノ（ｃｉｓ−３−イソプロポキシカルボニルシクロヘキシル）の光学的純度は、＞９７％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak-AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）であった。

〔実施例３０〕
ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルのラセミ体分割

ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（２００ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥ（１０ｍｌ）に溶解し、無水コハク酸（５８４ｍｇ、５.７８ｍｍｏｌ）及びノボジム４３５（Novozym 435）（４０ｍｇ）を加え、混合物を３５℃で撹拌した。約４０％転換した後、反応を酵素の濾過により終了させた。濃縮した試料を用いて、未反応の基剤とアシル化生成物の両者の光学的純度を定量した。（１Ｒ，３Ｓ）−３ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルの光学的純度は６１％ｅｅであった（ＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）、（１Ｒ，３Ｓ）−コハク酸モノ（ｃｉｓ−３−イソプロポキシカルボニルシクロヘキシル）の光学的純度は９４％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）であった。

〔実施例３１〕
ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルのラセミ体分割

ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（２００ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、無水コハク酸（５８４ｍｇ、５.７８ｍｍｏｌ）及びノボジム４３５（Novozym 435）（１６０ｍｇ）を加え、混合物を３５℃で撹拌した。４５〜４９％転換した後、反応を酵素の濾過により終了させた。濃縮した試料を用いて、未反応の基剤とアシル化生成物の両者の光学的純度を定量した。（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルの光学的純度は、８４％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）、（１Ｒ，３Ｓ）−コハク酸モノ（ｃｉｓ−３−イソプロポキシカルボニルシクロヘキシル）の光学的純度は９６％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpa AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）であった。

〔実施例３２〕
ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルのラセミ体分割

ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（２００ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、無水コハク酸（１１９ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）及びノボジム４３５（Novozym 435）（１６０ｍｇ）を加え、混合物を３５℃で撹拌した。３３〜３７％転換した後、反応を酵素の濾過により終了させた。濃縮した試料を用いて、未反応の基剤とアシル化生成物の両者の光学的純度を定量した。（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルの光学的純度は、４６％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）、（１Ｒ，３Ｓ）−コハク酸モノ（ｃｉｓ−３−イソプロポキシカルボニルシクロヘキシル）の光学的純度は９３％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）であった。

〔実施例３３〕
ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルのラセミ体分割

ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（２００ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ノボジム４３５Ｌ−２（Novozym 435 L-2）を加え、混合物を３５℃で撹拌した。約４０％転換した後、反応を酵素の濾過により終了させた。濃縮した試料を用いて、未反応の基剤とアシル化生成物の両者の光学的純度を定量した。（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルの光学的純度は、６４％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）、（１Ｒ，３Ｓ）−コハク酸モノ（ｃｉｓ−３−イソプロポキシカルボニルシクロヘキシル）の光学的純度は９７％ｅｅであった（ＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）。

〔実施例３４〕
ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルのラセミ体分割

ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（２００ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥ（１０ｍｌ）に溶解し、無水コハク酸（５８４ｍｇ、５.７８ｍｇ）、ノボジム４３５（Novozym 435）（４０ｍｇ）を加え、混合物を３５℃で撹拌した。４０〜４５％転換した後、反応を酵素の濾過により終了させた。濃縮した試料を用いて、未反応の基剤とアシル化生成物の両者の光学的純度を定量した。（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルの光学的純度は、７０％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）、（１Ｒ，３Ｓ）−コハク酸モノ（ｃｉｓ−３−イソプロポキシカルボニルシクロヘキシル）の光学的純度は９２％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）であった。

〔実施例３５〕
ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルのラセミ体分割

ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（２００ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）をｎ−ヘプタン（１０ｍｌ）に溶解し、無水コハク酸（１１９ｍｇ、１.１８ｍｇ）、ノボジム４３５（Novozym 435）（１６０ｍｇ）を加え、混合物を５℃で撹拌した。約３０％転換した後、反応を酵素の濾過により終了させた。濃縮した試料を用いて、未反応の基剤とアシル化生成物の両者の光学的純度を定量した。（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルの光学的純度は、４３％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）、（１Ｒ，３Ｓ）−コハク酸モノ（ｃｉｓ−３−イソプロポキシカルボニルシクロヘキシル）の光学的純度は９６％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）であった。

〔実施例３６〕
ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルのラセミ体分割

ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（２００ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、無水コハク酸（５８４ｍｇ、５.７８ｍｇ）、ノボジム４３５（Novozym 435）（１６０ｍｇ）を加え、混合物を５℃で撹拌した。４６〜４９％転換した後、反応を酵素の濾過により終了させた。濃縮した試料を用いて、未反応の基剤とアシル化生成物の両者の光学的純度を定量した。（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルの光学的純度は、＞７６％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）、（１Ｒ，３Ｓ）−コハク酸モノ（ｃｉｓ−３−イソプロポキシカルボニルシクロヘキシル）の光学的純度は９１％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）であった。

〔実施例３７〕
ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピルのコハク酸無水物を用いた、立体選択的酵素アシル化による、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル及び（１Ｒ，３Ｓ）−コハク酸モノ（３−イソプロポキシカルボニルシクロヘキシル）の製造

ラセミ体のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（２.０ｍｇ、１０.７ｍｍｏｌ）をＭＴＢエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、無水コハク酸（５.８４ｇ、５７.８ｍｍｏｌ）、ノボジム４３５（Novozym 435）（１.６ｇ）を加え、混合物を３５℃で撹拌した。約５０％転換した後、反応を酵素の濾過により終了させた。反応混合物をアセトンに溶解し、減圧下で濃縮し、ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘプタン＝４／１及び１ＭのＮａ₂ＣＯ₃水溶液間で分配した。有機相を濃縮し、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸イソプロピル（８９０ｍｇ）を得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.２３（ｄ，６Ｈ），１.２０−１.４５（ｍ，４Ｈ），１.６８（ｄ，１Ｈ），１.８６（ｍ，２Ｈ），１.９５（ｍ，１Ｈ），２.１８（ｍ，１Ｈ），２.３４（ｍ，１Ｈ），３.６３（ｍ，１Ｈ），５.００（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；光学的純度：９０％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００／１００／１００／０.７）。
２ＮのＨＣｌを用いて、水相をｐＨ＝６〜７に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）後濃縮し、（１Ｒ，３Ｓ）−コハク酸モノ（３−イソプロポキシカルボニルシクロヘキシル）（１.３９ｇ）を得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.２２（ｄ，６Ｈ），１.２４−１.４１（ｍ，３Ｈ），１.４７（ｑ，１Ｈ），１.８３−２.０１（ｍ，３Ｈ），２.１７−２.２４（ｍ，１Ｈ），２.３５（ｔｔ，１Ｈ），２.５８−２.６４（ｍ，２Ｈ），２.６４−２.７１（ｍ，２Ｈ），４.６９−４.７９（ｍ，１Ｈ），４.９９（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；光学的純度：８８％ｅｅ（ＨＰＬＣ：ChiralpakAD-H：２５０×４.６；１ｍｌ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝５００：１００：１００：０.７）。
分離した生成物又は粗生成物の混合物は、¹Ｈ−ＮＭＲ、及び／又は、質量スペクトル、及び／又は、ＧＣ又はＨＰＬＣで同定した。
エステル及びアルコールの光学的純度は、ＨＰＬＣにより、例えば、hiralpak AD：２５０×４.６（Daicel）又はChiracel-OD：２５０×４.６により定量した。

Claims

式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：

［ここで、
Ｒ¹は、

であり、ここで、
Ｒ³は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−フェニル、（Ｃ５−Ｃ６）−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−（Ｃ５−Ｃ６）−ヘテロアリール、又は全て若しくは部分的にＦで置換された（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；
Ｒ⁴、Ｒ⁵は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＣＦ₃、ＳＦ₅、ＯＣＦ₂−ＣＨＦ₂、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、ＯＨ、ＮＯ₂であり；又は
Ｒ⁴及びＲ⁵は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合した、部分的飽和又は不飽和の二環式（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール又は（Ｃ５−Ｃ１１）−ヘテロアリール環を形成し；
Ｗは、ｎ＝１の場合、ＣＨ、Ｎであり；
Ｗは、ｎ＝０の場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁶であり；
ｍは、１〜６であり；
Ｒ⁶は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；又は
Ｒ¹は、例えば、ベンジルオキシメチル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、１−メチル−１−メトキシエチル又は１−メチル−１−ベンジルオキシエチルの様なＯＨ保護基（ＰＧ）であり；そして、
Ｒ²は、

であり、ここで、
ｐは、０〜２であり；
Ｒ⁷は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ⁸は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ⁹は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシル、フェニル、（Ｃ５−Ｃ１１）−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びＮＲ¹³Ｒ¹⁴から成るグループからの１つ又はそれ以上の基で置換されても良く、そして、フェニルは、場合により、ヒドロキシル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｆ及びＣＦ₃から成るグループからの１つ又はそれ以上の基で置換されても良く、但し、Ｒ⁹がＦの場合、Ｒ¹⁰は、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルではなく；
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり；
Ｒ¹⁰及びＲ¹²は、ｎ＝０の場合、それらが一緒になって、ピロリジン及びピペリジンであり；
Ｒ¹¹は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここで、アルキル、ベンジル、フェニル、アリールは、場合により、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、ＯＳｉ（ＣＨ₃）₃、Ｓｉ（ｉＰｒ）₃、ＯＳｉ（ｉＰｒ）₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂−ＳｉＭｅ₃、ＯＣＨ₂−Ｓｉ（ｉＰｒ）₃、Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄−ｐ−Ｍｅ、ＳＭｅ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＨ₂ＣＯＣ₆Ｈ₅により、一置換又は多置換されても良く；
Ｒ¹²は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ベンジル、ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−フェニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ５−Ｃ１１）−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ６）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＳＯ₂−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ₂−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＯ₂−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ₂−フェニルであり、ここで、フェニルは、場合により、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｆ、Ｃｌで置換されても良く；
Ｒ¹³は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ¹⁴は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］
のキラル性で、且つ、非ラセミ体の化合物を製造する方法であって、
Ａ）
ａ）ラクトン環の開環（ＬＯ）
式（ＩＩ）：

のラセミ体の６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンを、式（ＩＩＩ）：
ＨＯ−Ｒ¹⁵（ＩＩＩ）
［ここで、Ｒ¹⁵は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルキニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ５−Ｃ１１）−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ６）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここで、アルキル、ベンジル、フェニル、アリール、ヘテロアリールは、場合により、フェニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＭｅ、ＯＴｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、ＯＳｉ（ＣＨ₃）₃、Ｓｉ（ｉＰｒ）₃、ＯＳｉ（ｉＰｒ）₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂−ＳｉＭｅ₃、ＯＣＨ₂−Ｓｉ（ｉＰｒ）₃、ＯＴＨＰ、Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄−ｐ−Ｍｅ、ＳＭｅ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＯＣ₆Ｈ₅、ＣＯ−ベンジルオキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＮＨＴｓ、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＡｌｏｃ、ＮＨベンジルにより、一置換又は多置換されても良い］
の化合物と、好適な塩基又は酸の存在下、好適な溶媒中で反応させ、又は、アルコール中の酸ハライドと反応させ、ここで、水性反応の場合、処理条件によって、塩又は遊離酸のいずれが得られるかが決まり、例えば、式（ＩＶ）：

（ここで、Ｒ¹⁵は、上記で定義した通りである）
のラセミ体で、且つ、ｃｉｓ−配置の化合物を得、又は、処理条件に依存して、例えば、Ｒ¹⁵は、又、Ｃｓ、Ｌｉ、Ｋ、ＮＨ₄、Ｃａ、Ｂａ、Ｍｇであり、Ｃｓ⁺、Ｌｉ⁺、Ｋ⁺、ＮＨ₄ ⁺、Ｃａ²⁺、Ｂａ²⁺、Ｍｇ²⁺塩の様なイオン形態で存在しても良い、式（ＩＶ）の化合物を得、そして適切な場合、得られる生成物は、式（ＩＶ）の別の生成物に更に転換され；
ｂ）酵素によるエステル形成（ＥＦ）＋分離（Ｓ）
得られた式（ＩＶ）の化合物を、立体選択的な酵素によるエステル形成（ＥＦ）させ、この場合、アシルドナー及び酵素を有機溶媒中のヒドロキシル化合物に加え、得られた混合物を−２０から８０℃で撹拌し、反応が終了した後、１つの
立体異性体は式（Ｖｂ）：

［ここで、Ｒ¹⁶は、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₆）−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₂−Ｃ₁₆）−アルケニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₁₆）−アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₁₆）−シクロアルキルであり、ここで、１つ又はそれ以上の炭素原子が酸素原子で置換されても良く、そして、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びＣＯ−Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニルから成るグループからの１〜３個の置換基で置換されても良く、ここで、フェニル、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びＣＯ−Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニル部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃から成るグループからの１〜３個の置換基で置換されても良く、そして
Ｒ¹⁵は、上記で定義した通りである］
のエステルとして存在し、そして、他の立体異性体は、式（ＩＶａ）：

のアルコールとして、変化せずに存在し、そして、これらの化合物は、それ故、異なった化学的又は物理化学的特性を利用して、互いに分離することができ、又は、後に続く、エステルが関与しない化学的後続反応により更に処理することができ、ここで、
アルコールとして得られた式（ＩＶａ）のエナンチオマーは、以下のｄ）に記載されるように更に処理し、又は
ｃ）エステルの開裂
アシル化した化合物として得られる式（Ｖｂ）のエナンチオマーを、公知の方法で加水分解して、化学的にエナンチオマー性のアルコール（ＩＶｂ）：

を得、又は、例えば、メタノール中のＫ₂ＣＯ₃との反応により、分子内エステル交換し、１つの異性体形態の生成物に転換することが可能な光学的に活性な（１Ｓ，５Ｒ）−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンを得、又は、式（Ｖｂ）の化合物を、例えば、リパーゼ触媒により両者のエステル官能基を開裂し、１つの異性体形態の生成物に転換することが可能な、光学的に活性な式ＩＶｂ（ここでＲ¹⁵がＨである）の化合物に転換し；ｄ）アルキル化（Ａｌｋ−Ｒ¹／Ａｌｋ−ＰＧ）
式（ＶＩ）：
Ｒ¹−Ｘ（ＶＩ）
［ここで、Ｒ¹は、

であり、そして、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｗ、ｎ及びｍは、上記で定義した通りである；又は、
Ｒ¹は、ＴＨＰ、ＥＥ、１メチル−１−メトキシエチル又は１−メチル−１−ベンジルオキシエチルを除く、上記で定義したＯＨ保護基（ＰＧ）であり；そして
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆである］
の化合物との、好適な溶媒中、塩基の存在下での、更なる転換により、式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）：

の化合物を得；又は、Ｒ¹がＰＧの場合、式（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）：

の化合物を得、又は、
Ｒ¹は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル又は１−メチル−１−ベンジルオキシエチルの様なＯＨ保護基（ＰＧ）であり；そして
ＯＨ保護基を導入するため、式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物を、酸触媒下で、適切な公知のエノールエーテルと反応させ、式（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）の化合物を得；そして
ｅ）直接反応又はエステル開裂及びカップリング（ＤＲ又はＥＣ＋Ｃ）
ｅ１）得られた式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）の化合物、又は式（ＶＩＩＩａ）若しくは（ＶＩＩＩｂ）の化合物を、直接反応（ＤＲ）で、例えば、式（ＩＸ）：
Ｒ²−Ｈ（ＩＸ）
（ここで、Ｒ²は、

であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｐは、上記で定義した通りである）
のアミン、又は、対応するリチウム若しくはジメチルアルミニウム誘導体と反応させることにより、又は、式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）の化合物、又は、
式（ＶＩＩＩａ）若しくは（ＶＩＩＩｂ）の化合物を、式（ＩＸ）のアミン若しくはアミノ酸誘導体Ｒ²−Ｈと、活性化試剤又は触媒の存在下で反応させ、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）：

の化合物又はその異性体を得、又は、
Ｒ¹がＰＧの場合、式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）：

の化合物を得、又は、
ｅ２）得られた式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）、又は式（ＶＩＩＩａ）若しくは（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、エステル開裂を行い、そして、得られた式（ＸＩａ）若しくは（ＸＩｂ）、又は（ＸＩＩＩａ）若しくは（ＸＩＩＩｂ）：

の化合物、又は、対応する塩を、引き続いて、式（ＩＸ）：
Ｒ²−Ｈ（ＩＸ）
（ここで、Ｒ²は、

であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｐは、上記で定義した通りである）
の化合物と、脱水剤又は活性化試剤の存在下で、カップリングさせ、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）：

の化合物、又はその異性体を得、そして、適切であれば、
ｆ）保護基ＰＧの脱離（ＲＰＧ）
Ｒ¹が、上記のＲ¹で定義したＯＨの保護基（ＰＧ）である場合、式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）：

（ここで、Ｒ²及びＰＧは、上記で定義した通りである）
の化合物を、公知の方法により保護基を脱離して、式（ＸＩＩａ)又は（ＸＩＩｂ）：

（ここで、Ｒ²は、上記で定義した通りである）
の化合物へ転換し、次いで、上記の方法の変形法に従って式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はそれらの異性体に転換し；
ここで、上記のＡ）で記載した個々の反応工程の順序を、
Ａ）ＬＯ→ＥＦ＋Ｓ［→ＥＣ］→Ａｌｋ−Ｒ¹→ＤＲ、又は、ＥＣ＋Ｃ→生成物／異性体形態；から、
Ｂ）ＬＯ→ＥＦ＋Ｓ［→ＥＣ］→ＤＲ、又は、ＥＣ＋Ｃ→Ａｌｋ−Ｒ¹→生成物／異性体形態；又は、
Ｃ）ＬＯ→ＤＲ、又は、ＥＣ＋Ｃ→ＥＦ＋Ｓ→［ＥＣ］→Ａｌｋ−Ｒ¹→生成物／異性体形態；又は、
Ｄ）ＬＯ→ＥＦ＋Ｓ→［ＥＣ］→Ａｌｋ−ＰＧ→ＤＲ、又は、ＥＣ＋Ｃ→ＲＰＧ→Ａｌｋ−Ｒ¹→生成物／異性体形態；又は、
Ｅ）ＬＯ→Ａｌｋ−ＰＧ→ＤＲ、又は、ＥＣ＋Ｃ→ＲＰＧ→ＥＦ＋Ｓ→［ＥＣ］→Ａｌｋ−Ｒ¹→生成物／異性体形態；
へ変えることも、又、可能である；
上記の製造方法。
方法Ａ）、Ｂ）及びＤ）が採用される、請求項１に記載の方法。
方法Ａ）が採用される、請求項１又は２に記載の方法。
請求項１〜３の何れか１項に記載の式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を製造する方法であって、
Ｒ４は、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；又は
Ｒ４及びＲ５は、フェニル環と一緒になって、ナフチルであり；
Ｒ３は、ＣＦ₃、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルであり；
Ｗは、ｎ＝１の場合、ＣＨであり；
ｍは、１であり；
ｐは、０であり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここで、アルキルは、場合によりフェニルで置換されても良く；
Ｒ１０及びＲ１２は、ｐ＝０の場合、それらが結合する原子と一緒になって、ピロリジンであり；
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈであり、
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ベンジルである；
上記の製造方法。