JPH08275796A - 光学活性シクロプロパン誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性シクロプロパン誘導体の製造法Info
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- JPH08275796A JPH08275796A JP8273295A JP8273295A JPH08275796A JP H08275796 A JPH08275796 A JP H08275796A JP 8273295 A JP8273295 A JP 8273295A JP 8273295 A JP8273295 A JP 8273295A JP H08275796 A JPH08275796 A JP H08275796A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 非天然型アミノ酸や抗ウイルス活性化合物の
製造に有用な光学活性シクロプロパン誘導体を、ラセミ
体より安価に製造する方法を提供する。 【構成】 （±）−３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エステル（ア
ルコール成分は、炭素原子数１〜１０のアルキル又はア
ラルキルアルコール）をリパーゼを作用させることによ
り、一方の光学活性体のエステル結合のみを選択的に加
水分解し、光学活性な３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸及びその光学
対掌体のエステルを得る。
製造に有用な光学活性シクロプロパン誘導体を、ラセミ
体より安価に製造する方法を提供する。 【構成】 （±）−３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エステル（ア
ルコール成分は、炭素原子数１〜１０のアルキル又はア
ラルキルアルコール）をリパーゼを作用させることによ
り、一方の光学活性体のエステル結合のみを選択的に加
水分解し、光学活性な３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸及びその光学
対掌体のエステルを得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−オキサ−２−オキ
ソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エ
ステルのリパーゼを用いる不斉加水分解法に係わり、非
天然型アミノ酸や抗ウイルス剤等の化合物の製造原料と
して有用な光学活性な３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸及びそのエス
テルを提供することを目的とする。
ソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エ
ステルのリパーゼを用いる不斉加水分解法に係わり、非
天然型アミノ酸や抗ウイルス剤等の化合物の製造原料と
して有用な光学活性な３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸及びそのエス
テルを提供することを目的とする。
【０００２】
【従来の技術】下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物
（すなわち、（±）−３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エステル）ま
たは対応する光学活性体は、非天然型アミノ酸や抗ウイ
ルス剤等の化合物の製造に有用であることが知られてい
る（M. C. Pirrug et al, Helvetica Chimica Acta, Vo
l.72, 1301-1310(1989) 、特開平５−７８３５７号公
報）。
（すなわち、（±）−３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エステル）ま
たは対応する光学活性体は、非天然型アミノ酸や抗ウイ
ルス剤等の化合物の製造に有用であることが知られてい
る（M. C. Pirrug et al, Helvetica Chimica Acta, Vo
l.72, 1301-1310(1989) 、特開平５−７８３５７号公
報）。
【０００３】
【化２】
【０００４】上記式中、Ｒ1 は炭素原子数１〜１０のア
ルキル基またはアラルキル基を表す。
ルキル基またはアラルキル基を表す。
【０００５】特に、その光学活性体は光学活性な目的化
合物を得るために重要である。
合物を得るために重要である。
【０００６】ところで、ラセミ体の化合物（Ｉ）は、エ
ピクロロヒドリンとマロン酸ジエステルを反応させるこ
とにより得られるが、光学活性体を得るためには、下記
反応式（１）に示すように、光学活性なエピクロロヒド
リン（前掲 M. C. Pirrug etal, Helvetica Chimica Ac
ta, Vol.72, 1301-1310(1989)）やグリシドールトリフ
ラート（K. Burgess et al., J. Org. Chem., Vol.58 3
767-3768(1993)）をマロン酸ジエステルと反応させて得
る方法が知られている。しかしながら、この方法による
場合は、原料として用いる光学活性なエピクロヒドリン
やグリシドールトリフラートが極めて高価であり、工業
的な製造には適さないという問題があった。
ピクロロヒドリンとマロン酸ジエステルを反応させるこ
とにより得られるが、光学活性体を得るためには、下記
反応式（１）に示すように、光学活性なエピクロロヒド
リン（前掲 M. C. Pirrug etal, Helvetica Chimica Ac
ta, Vol.72, 1301-1310(1989)）やグリシドールトリフ
ラート（K. Burgess et al., J. Org. Chem., Vol.58 3
767-3768(1993)）をマロン酸ジエステルと反応させて得
る方法が知られている。しかしながら、この方法による
場合は、原料として用いる光学活性なエピクロヒドリン
やグリシドールトリフラートが極めて高価であり、工業
的な製造には適さないという問題があった。
【０００７】
【化３】
【０００８】安価なラセミ体を原料として光学分割によ
り光学活性体を製造する方法としては、下記反応式
（２）に示した方法が報告されているが、工程が長く必
ずしも満足できる方法ではない（C. Fliche et al,, Sy
nthecic Commun., Vol.21, 1429-1432(1991)）。
り光学活性体を製造する方法としては、下記反応式
（２）に示した方法が報告されているが、工程が長く必
ずしも満足できる方法ではない（C. Fliche et al,, Sy
nthecic Commun., Vol.21, 1429-1432(1991)）。
【０００９】
【化４】
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
一般式（Ｉ）で表わされる３−オキサ−２−オキソビシ
クロ［３．１．０］−ヘキサン−１−カルボン酸エステ
ルおよびその遊離カルボン酸それぞれの両光学活性体を
安価にかつ簡便に製造する方法を提供することにある。
なお、光学活性な遊離カルボン酸は容易に光学活性なエ
ステルに変換できる。
一般式（Ｉ）で表わされる３−オキサ−２−オキソビシ
クロ［３．１．０］−ヘキサン−１−カルボン酸エステ
ルおよびその遊離カルボン酸それぞれの両光学活性体を
安価にかつ簡便に製造する方法を提供することにある。
なお、光学活性な遊離カルボン酸は容易に光学活性なエ
ステルに変換できる。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者は、前記課題を
解決すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で表
わされるラセミ混合物のエステルに対してリパーゼを作
用させることにより、ラセミ体を構成する光学活性体の
片方のみのエステル結合が選択的に加水分解されること
を見いだした。即ち、下記反応式（３）に示すように、
化合物（Ｉ）を構成する２種の光学異性体のうち、一方
の光学活性体のエステル部分のみが加水分解され、他方
の光学活性体（すなわち、上記一方の光学活性体の対掌
体）は分解されない。この事実を利用して、化合物（I
I）およびその光学対掌体、すなわち、化合物（II）お
よび（IV）（後者は化合物（III ）のエステル化によ
る）を収率よく簡便に製造できることを見いだし、この
知見に基づいて本発明を完成するに至った。
解決すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で表
わされるラセミ混合物のエステルに対してリパーゼを作
用させることにより、ラセミ体を構成する光学活性体の
片方のみのエステル結合が選択的に加水分解されること
を見いだした。即ち、下記反応式（３）に示すように、
化合物（Ｉ）を構成する２種の光学異性体のうち、一方
の光学活性体のエステル部分のみが加水分解され、他方
の光学活性体（すなわち、上記一方の光学活性体の対掌
体）は分解されない。この事実を利用して、化合物（I
I）およびその光学対掌体、すなわち、化合物（II）お
よび（IV）（後者は化合物（III ）のエステル化によ
る）を収率よく簡便に製造できることを見いだし、この
知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【００１２】
【化５】
【００１３】上記式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異
なっており、炭素原子数１〜１０のアルキル基またはア
ラルキル基を表わす。
なっており、炭素原子数１〜１０のアルキル基またはア
ラルキル基を表わす。
【００１４】リパーゼは、トリグリセリドを段階的にグ
リセリンと脂肪酸に加水分解する反応を接触する酵素と
定義されていることを考慮すると、トリグリセリドと何
等の関係もない前記一方の光学活性体のみがリパーゼに
より加水分解されるという本発明者の知見は、当業者に
は到底予期されざることである。
リセリンと脂肪酸に加水分解する反応を接触する酵素と
定義されていることを考慮すると、トリグリセリドと何
等の関係もない前記一方の光学活性体のみがリパーゼに
より加水分解されるという本発明者の知見は、当業者に
は到底予期されざることである。
【００１５】さて、このような知見に基く本発明は、す
なわち、下記一般式（Ｉ）で表わされる（±）−３−オ
キサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−
１−カルボン酸エステルをリパーゼを用いて加水分解す
ることを特徴とする光学活性な３−オキサ−２−オキソ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸又は
そのエステルの製造法に関する。
なわち、下記一般式（Ｉ）で表わされる（±）−３−オ
キサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−
１−カルボン酸エステルをリパーゼを用いて加水分解す
ることを特徴とする光学活性な３−オキサ−２−オキソ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸又は
そのエステルの製造法に関する。
【００１６】
【化６】
【００１７】上記式中、Ｒ1 は炭素原子数１〜１０のア
ルキル基またはアラルキル基を表す。
ルキル基またはアラルキル基を表す。
【００１８】以下、本発明の方法を詳細に説明する。
【００１９】本発明に用いられるリパーゼとしては、シ
ュードモナス属の微生物のリパーゼが反応の効率と選択
性の見地から最も好ましい。
ュードモナス属の微生物のリパーゼが反応の効率と選択
性の見地から最も好ましい。
【００２０】この場合、リパーゼは、その酵素作用の発
現するかぎりは、その形態を問わず、例えば、溶液もし
くは懸濁液の形態で用いても良いし、セライトや樹脂層
に固定化して固定化酵素の形態で用いてもよいし、更に
はリパーゼを含有する微生物菌体をそのまま用いるなど
でもよい。
現するかぎりは、その形態を問わず、例えば、溶液もし
くは懸濁液の形態で用いても良いし、セライトや樹脂層
に固定化して固定化酵素の形態で用いてもよいし、更に
はリパーゼを含有する微生物菌体をそのまま用いるなど
でもよい。
【００２１】リパーゼによる加水分解反応は水中で行な
うこともできるが、有機溶媒の共存下で行うのが反応が
加速されるので更に好ましい。有機溶媒としては水と混
和しにくいエーテル系、芳香族系及び炭化水素系溶剤及
びそれらの混合物が好適に使用できる。エーテル系溶剤
としてはジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、
メチルブチルエーテル等が挙げられ、芳香族系溶剤とし
てはベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等が、そし
て炭化水素系としてはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、
オクタン、石油エーテル、石油ベンジン等が挙げられ
る。
うこともできるが、有機溶媒の共存下で行うのが反応が
加速されるので更に好ましい。有機溶媒としては水と混
和しにくいエーテル系、芳香族系及び炭化水素系溶剤及
びそれらの混合物が好適に使用できる。エーテル系溶剤
としてはジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、
メチルブチルエーテル等が挙げられ、芳香族系溶剤とし
てはベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等が、そし
て炭化水素系としてはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、
オクタン、石油エーテル、石油ベンジン等が挙げられ
る。
【００２２】リパーゼによる加水分解の反応条件は、所
与の場合において、使用リパーゼの至適作用条件に基い
て決めるとよいことは言うまでもない。このような観点
から、通常、リパーゼによる加水分解反応時のｐＨは
４．０〜９．０、特に好ましくはリパーゼと基質の安定
性の見地から４．５〜７．５である。また、反応温度は
−５〜６０℃、特に好ましくは反応の効率とリパーゼの
安定性の見地から５〜５０℃である。更に、基質濃度
は、経済性と操作性の見地から０．１〜３０％、好まし
くは１〜２０％である。
与の場合において、使用リパーゼの至適作用条件に基い
て決めるとよいことは言うまでもない。このような観点
から、通常、リパーゼによる加水分解反応時のｐＨは
４．０〜９．０、特に好ましくはリパーゼと基質の安定
性の見地から４．５〜７．５である。また、反応温度は
−５〜６０℃、特に好ましくは反応の効率とリパーゼの
安定性の見地から５〜５０℃である。更に、基質濃度
は、経済性と操作性の見地から０．１〜３０％、好まし
くは１〜２０％である。
【００２３】このような条件下に反応混合物を保持する
と酵素反応が進行し、１〜７２時間程度で反応を終了す
ることができる。反応の進行に伴い生成する遊離のカル
ボン酸（前出反応式（３）の化合物（III ））により反
応液のｐＨが低下するため、ｐＨの制御の目的で緩衝液
を用いるか、或はｐＨスタット等の装置を用いて反応の
進行と共に適宜アルカリを加えて行くのが好ましい。
と酵素反応が進行し、１〜７２時間程度で反応を終了す
ることができる。反応の進行に伴い生成する遊離のカル
ボン酸（前出反応式（３）の化合物（III ））により反
応液のｐＨが低下するため、ｐＨの制御の目的で緩衝液
を用いるか、或はｐＨスタット等の装置を用いて反応の
進行と共に適宜アルカリを加えて行くのが好ましい。
【００２４】リパーゼの酵素作用により加水分解されて
生じたカルボン酸（化合物（III ））と酵素作用を受け
ないエステル（化合物（II））は、反応混合液から有機
溶媒でエステルのみを抽出することにより、容易に分離
することが出来る。すなわち、例えば、（＋）−３−オ
キサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１
−カルボン酸エステルは反応液をそのまま溶媒抽出に対
することにより回収され、また、（−）−３−オキサ−
２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カル
ボン酸は水層より回収することが出来る。
生じたカルボン酸（化合物（III ））と酵素作用を受け
ないエステル（化合物（II））は、反応混合液から有機
溶媒でエステルのみを抽出することにより、容易に分離
することが出来る。すなわち、例えば、（＋）−３−オ
キサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１
−カルボン酸エステルは反応液をそのまま溶媒抽出に対
することにより回収され、また、（−）−３−オキサ−
２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カル
ボン酸は水層より回収することが出来る。
【００２５】そこで、本発明による加水分解反応は、分
解反応の完了を待たずとも、必要に応じて、このような
分離が可能な程度まで反応が進行した時点で反応を終了
することもできる。
解反応の完了を待たずとも、必要に応じて、このような
分離が可能な程度まで反応が進行した時点で反応を終了
することもできる。
【００２６】分離されたカルボン酸（化合物（III ））
と酵素作用を受けないエステル（化合物（II））は、必
要に応じてそれぞれ通常のクロマトグラフィー操作等に
より更に精製することが出来る。
と酵素作用を受けないエステル（化合物（II））は、必
要に応じてそれぞれ通常のクロマトグラフィー操作等に
より更に精製することが出来る。
【００２７】カルボン酸は通常のエステル化反応によっ
て光学活性なエステル体（化合物（II）の対掌体、すな
わち化合物（IV））へと変換することが出来る。
て光学活性なエステル体（化合物（II）の対掌体、すな
わち化合物（IV））へと変換することが出来る。
【００２８】なお、本発明の方法により、リパーゼによ
る加水分解反応に付すべき前記一般式（Ｉ）で表わされ
る基質化合物の形態は、必ずしも２種の光学対掌体の等
モルの混合物（完全なラセミ混合物）である必要のない
ことはもちろんである。上記の説明から明らかなよう
に、化合物（II）のエステルとその対掌体である化合物
（IV）のエステルの混合物であれば、両者の等モル混合
物でなくても、そのような混合物にリパーゼを作用させ
ることにより加水分解を受けるエステルをその遊離カル
ボン酸（化合物（III ））に変換させ、化合物（II）を
その対掌体遊離酸から容易に分離することができるから
である。
る加水分解反応に付すべき前記一般式（Ｉ）で表わされ
る基質化合物の形態は、必ずしも２種の光学対掌体の等
モルの混合物（完全なラセミ混合物）である必要のない
ことはもちろんである。上記の説明から明らかなよう
に、化合物（II）のエステルとその対掌体である化合物
（IV）のエステルの混合物であれば、両者の等モル混合
物でなくても、そのような混合物にリパーゼを作用させ
ることにより加水分解を受けるエステルをその遊離カル
ボン酸（化合物（III ））に変換させ、化合物（II）を
その対掌体遊離酸から容易に分離することができるから
である。
【００２９】このような本発明の実施態様は、化合物
（IV）を随伴する化合物（II）またはこの逆の、化合物
（II）を随伴する化合物（IV）の精製法とも考えること
ができる。
（IV）を随伴する化合物（II）またはこの逆の、化合物
（II）を随伴する化合物（IV）の精製法とも考えること
ができる。
【００３０】
【実施例】以下、実施例によって本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるもので
はない。
説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるもので
はない。
【００３１】実施例１：（±）−３−オキサ−２−オキ
ソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エ
チルの「リパーゼＰＳ」による加水分解 （±）−３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル２５ｍｇを０．１
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１ｍｌと３ｍｌのジイソ
ブチルエーテルの混合液に加え、シュードモナス属微生
物のリパーゼ「リパーゼＰＳ」（天野製薬社製）５ｍｇ
を加え、３７℃で１８時間撹拌した。
ソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エ
チルの「リパーゼＰＳ」による加水分解 （±）−３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル２５ｍｇを０．１
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１ｍｌと３ｍｌのジイソ
ブチルエーテルの混合液に加え、シュードモナス属微生
物のリパーゼ「リパーゼＰＳ」（天野製薬社製）５ｍｇ
を加え、３７℃で１８時間撹拌した。
【００３２】反応混合液に酢酸エチル３ｍｌを加えて反
応を停止し、有機層の３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチルについ
て、その（＋）−体としての光学純度並びに出発原料に
対する収率を測定したところ、それぞれ、６４．６％ｅ
ｅ及び６０．４％であった。なお、光学純度の測定は高
速液体クロマトグラフィーで行い、「Chiralpack AD 」
（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、ダイセル社製）を用い、ヘ
キサン−エタノール（８：２）を溶離液として２３０ｎ
ｍの吸収でモニターした。
応を停止し、有機層の３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチルについ
て、その（＋）−体としての光学純度並びに出発原料に
対する収率を測定したところ、それぞれ、６４．６％ｅ
ｅ及び６０．４％であった。なお、光学純度の測定は高
速液体クロマトグラフィーで行い、「Chiralpack AD 」
（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、ダイセル社製）を用い、ヘ
キサン−エタノール（８：２）を溶離液として２３０ｎ
ｍの吸収でモニターした。
【００３３】実施例２〜４及び比較例１〜４：他のリパ
ーゼによる加水分解 リパーゼとして、「リパーゼＰＳ」に代えて下記第１表
に示す種々のものを使用したことを除いては実施例１に
おけると同様に操作した。同表のリパーゼのうち、Ｐ
（シュードモナス属微生物のリパーゼ）、ＣＥＳ（同
前）、ＡＫ（同前）、Ｍ（ムコール属微生物のリパー
ゼ）、Ｒ（ペニシリウム属微生物のリパーゼ）、および
ＰＧＥ（羊由来のリパーゼ）は天野製薬社製、そしてCa
nd．cyl ． lip．（Candida cylindracea lipase）はシ
グマ社製である。
ーゼによる加水分解 リパーゼとして、「リパーゼＰＳ」に代えて下記第１表
に示す種々のものを使用したことを除いては実施例１に
おけると同様に操作した。同表のリパーゼのうち、Ｐ
（シュードモナス属微生物のリパーゼ）、ＣＥＳ（同
前）、ＡＫ（同前）、Ｍ（ムコール属微生物のリパー
ゼ）、Ｒ（ペニシリウム属微生物のリパーゼ）、および
ＰＧＥ（羊由来のリパーゼ）は天野製薬社製、そしてCa
nd．cyl ． lip．（Candida cylindracea lipase）はシ
グマ社製である。
【００３４】有機層中の３−オキサ−２−オキソビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチルにつ
いての、その（＋）−体としての光学純度並びに収率
を、実施例１における結果ともに、第１表に併示する。
ロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチルにつ
いての、その（＋）−体としての光学純度並びに収率
を、実施例１における結果ともに、第１表に併示する。
【００３５】
【表１】
【００３６】上表から、本発明によるシュードモナス属
微生物のリパーゼの場合は、いずれも、他のリパーゼの
場合に比較して、回収される３−オキサ−２−オキソビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル
は、リパーゼの酵素作用を受けない（＋）−体が未反応
の（−）−体より顕著に多いことが分かる。
微生物のリパーゼの場合は、いずれも、他のリパーゼの
場合に比較して、回収される３−オキサ−２−オキソビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル
は、リパーゼの酵素作用を受けない（＋）−体が未反応
の（−）−体より顕著に多いことが分かる。
【００３７】実施例５：２相系での加水分解 「リパーゼＰＳ」（天野製薬社製）５０ｍｇを０．５Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５ｍｌと石油ベンジン５ｍ
ｌの混合液にけん濁し、２．０ｇの（±）−３−オキサ
−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カ
ルボン酸エチルを加えた。この反応液を３０℃に保ち、
撹拌下で、ｐＨスタットを用いて、０．５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を滴下することにより反応液のｐＨを５．
１に保って２３時間反応を行った。飽和重曹水４ｍｌを
加えて反応液のｐＨを７とし、クロロホルムで２度抽出
し、酵素作用を受けない（＋）３−オキサ−２−オキソ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチ
ル９９２ｍｇを回収した。これは、収率４９．６％に相
当する。また、このものの光学純度は８２．９％ｅｅで
あった。
リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５ｍｌと石油ベンジン５ｍ
ｌの混合液にけん濁し、２．０ｇの（±）−３−オキサ
−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カ
ルボン酸エチルを加えた。この反応液を３０℃に保ち、
撹拌下で、ｐＨスタットを用いて、０．５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を滴下することにより反応液のｐＨを５．
１に保って２３時間反応を行った。飽和重曹水４ｍｌを
加えて反応液のｐＨを７とし、クロロホルムで２度抽出
し、酵素作用を受けない（＋）３−オキサ−２−オキソ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチ
ル９９２ｍｇを回収した。これは、収率４９．６％に相
当する。また、このものの光学純度は８２．９％ｅｅで
あった。
【００３８】水層に濃塩酸３ｍｌを加えてｐＨを１と
し、予め０．１Ｎ塩酸で平衡化した疎水性多孔質吸着樹
脂「ＳＥＰＡＢＥＡＤＳ」ＳＰ−２０７（三菱化学社
製）を充填したカラム（８０ｍｌ，φ２．５ｃｍ×１６
ｃｍ）に吸着させ、０．１Ｎ塩酸１２０ｍｌ、次いで水
８０ｍｌで洗浄後、３００ｍｌの２０％メタノールで３
−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン
−１−カルボン酸（（−）−体の遊離カルボン酸）を溶
出した。
し、予め０．１Ｎ塩酸で平衡化した疎水性多孔質吸着樹
脂「ＳＥＰＡＢＥＡＤＳ」ＳＰ−２０７（三菱化学社
製）を充填したカラム（８０ｍｌ，φ２．５ｃｍ×１６
ｃｍ）に吸着させ、０．１Ｎ塩酸１２０ｍｌ、次いで水
８０ｍｌで洗浄後、３００ｍｌの２０％メタノールで３
−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン
−１−カルボン酸（（−）−体の遊離カルボン酸）を溶
出した。
【００３９】この（−）−体の遊離カルボン酸を次のよ
うにしてエチルエステルに変換した。すなわち、溶離液
を濃縮乾固し、残渣を２０ｍｌのエタノールに溶かし、
−１０℃に冷却して塩化チオニル１．０ｍｌを加え、徐
々に昇温させて室温で１夜撹拌した。減圧下で溶媒を除
去し、残渣をクロロホルムに溶解し、重曹水で洗浄し、
乾燥した後に、減圧下で濃縮乾固して（−）３−オキサ
−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カ
ルボン酸エチル７５４ｍｇを得た。これは収率３８％に
相当する。またこのものの光学純度は９７．９％ｅｅで
あった。
うにしてエチルエステルに変換した。すなわち、溶離液
を濃縮乾固し、残渣を２０ｍｌのエタノールに溶かし、
−１０℃に冷却して塩化チオニル１．０ｍｌを加え、徐
々に昇温させて室温で１夜撹拌した。減圧下で溶媒を除
去し、残渣をクロロホルムに溶解し、重曹水で洗浄し、
乾燥した後に、減圧下で濃縮乾固して（−）３−オキサ
−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カ
ルボン酸エチル７５４ｍｇを得た。これは収率３８％に
相当する。またこのものの光学純度は９７．９％ｅｅで
あった。
【００４０】
【発明の効果】本発明によれば、光学活性な３−オキサ
−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カ
ルボン酸及びそのエステルを安価に得ることが出来る。
そして、これにより、非天然型アミノ酸や抗ウイルス剤
等の化合物の光学活性体を安価に製造することが可能に
なった。
−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カ
ルボン酸及びそのエステルを安価に得ることが出来る。
そして、これにより、非天然型アミノ酸や抗ウイルス剤
等の化合物の光学活性体を安価に製造することが可能に
なった。
Claims (4)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表わされる（±）−
３−オキサ−２−オキソビジクロ［３．１．０］−ヘキ
サン−１−カルボン酸エステルをリパーゼを用いて加水
分解することを特徴とする光学活性な３−オキサ−２−
オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン
酸又はそのエステルの製造法。 【化１】 上記式中、Ｒ1 は炭素原子数１〜１０のアルキル基また
はアラルキル基を表す。 - 【請求項２】 前記リパーゼがシュードモナス属の微生
物のリパーゼであることを特徴とする請求項１記載のカ
ルボン酸又はそのエステルの製造法。 - 【請求項３】 前記加水分解を水と有機溶媒との２相系
で行うことを特徴とする請求項１又は２記載のカルボン
酸又はそのエステルの製造法。 - 【請求項４】 前記有機溶媒がエーテル系、芳香族系、
若しくは炭化水素系又はこれらの混和物であることを特
徴とする請求項３記載のカルボン酸又はそのエステルの
製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8273295A JPH08275796A (ja) | 1995-04-07 | 1995-04-07 | 光学活性シクロプロパン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8273295A JPH08275796A (ja) | 1995-04-07 | 1995-04-07 | 光学活性シクロプロパン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08275796A true JPH08275796A (ja) | 1996-10-22 |
Family
ID=13782599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8273295A Pending JPH08275796A (ja) | 1995-04-07 | 1995-04-07 | 光学活性シクロプロパン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08275796A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001092554A1 (en) * | 2000-06-01 | 2001-12-06 | Sk Corporation | Method for preparing an r- or s-form of alpha-substituted heterocyclic carboxylic acid and a counter enantiomeric form of alpha-substituted heterocyclic carboxylic acid ester thereto using enzyme |
| WO2001092553A1 (en) * | 2000-06-01 | 2001-12-06 | Sk Corporation | Method for optically resolving a racemic alpha-substituted heterocyclic carboxylic acid using enzyme |
| WO2007026875A1 (ja) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Ube Industries, Ltd. | 光学活性（Ｓ又はＲ）－α－ヒドロキシ酸及び光学活性（Ｒ又はＳ）－α－ヒドロキシ酸エステルの製造方法 |
-
1995
- 1995-04-07 JP JP8273295A patent/JPH08275796A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001092554A1 (en) * | 2000-06-01 | 2001-12-06 | Sk Corporation | Method for preparing an r- or s-form of alpha-substituted heterocyclic carboxylic acid and a counter enantiomeric form of alpha-substituted heterocyclic carboxylic acid ester thereto using enzyme |
| WO2001092553A1 (en) * | 2000-06-01 | 2001-12-06 | Sk Corporation | Method for optically resolving a racemic alpha-substituted heterocyclic carboxylic acid using enzyme |
| WO2007026875A1 (ja) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Ube Industries, Ltd. | 光学活性（Ｓ又はＲ）－α－ヒドロキシ酸及び光学活性（Ｒ又はＳ）－α－ヒドロキシ酸エステルの製造方法 |
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