KR20070041564A - 가수분해효소를 사용한 시스-배열3-하이드록시사이클로헥산 카복실산 유도체의 에난티오머형태의 제조방법 - Google Patents
가수분해효소를 사용한 시스-배열3-하이드록시사이클로헥산 카복실산 유도체의 에난티오머형태의 제조방법 Download PDFInfo
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 효소적 라세미 분할을 사용하여 화학식 Ia 및 Ib의 키랄 비-라세미 시스-배열 사이클로헥산올 또는 사이클로헥산올 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 Ia
화학식 Ib
위의 화학식 Ia 및 Ib에서,
R1 및 R2는 명세서 및 특허청구범위에서 정의한 바와 같다.
가수분해효소, 리파제, 라세미 분할, 키랄 비-라세미 시스-배열 사이클로헥산올 또는 사이클로헥산올 유도체
Description
본 발명은 화학식 I의 키랄 비-라세미(nonracemic) 시스-배열 사이클로헥산올 또는 사이클로헥산올 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I의 시스-배열 하이드록시사이클로헥산카복실산 유도체는 지질 및/또는 탄수화물 대사를 치료적으로 조절 가능하므로, II형 당뇨병 및 아테롬성 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 적합한 독일 특허원 제103 08 355.3호 또는 국제공개공보 제WO 2004/076426호에 기술된 약효 활성 화합물에 대한 중앙 빌딩 블럭 또는 직접 전구체이다.
상기 언급된 특허원에 기술된 비-라세미 시스-배열 사이클로헥산올 빌딩 블럭 또는 유도체의 합성은 산업적 공정으로 사용하기에 적합하지 않다: 이성체의 분리, 예를 들면, 키랄 상에서 크로마토그래피에 의한 에난티오머의 분리(라세메이트 분할)는 너무 복잡하고, 너무 비싸다. 더우기, 에난티오머의 크로마토그래픽 분리에서, 라세미 화합물은 많은 경우에서 추가의 업스트림 크로마토그래피에 의해서만 달성할 수 있는 양호한 화학적 순도로 존재해야 한다.
또한, 다수의 반응은 산업적 규모로 수행할 수 없다. 이들은 특히 안전 위험이 높은 것으로 공지된 DMF 중의 NaH를 사용한 알킬화를 포함한다[참조: C&EN, September 13, 1982, 5].
또한, 문헌에 공지된 광학적으로 순수한 시스-배열 3-하이드록시사이클로헥산-카복실산 유도체의 합성방법은 비교적 다량의 상기 언급한 약효 활성 화합물의 중앙 빌딩 블럭의 제조에 적합하지 않거나, 다수의 단계 및/또는 수율, 정제, 특히 시스/트랜스 분리 비용 및 많은 경우에서 또한 광학 순도가 허용되지 않으므로, 산업적 공정의 개발에 적합하지 않다. 예를 들면, 광학적으로 순수한 시스-배열 3-하이드록시사이클로헥산카복실산 유도체의 제조에 대하여 문헌에 기술된 합성방법의 몇몇은 m-하이드록시벤조산 또는 이의 유도체의 수소화 또는 탈방향족화 및 염 형성에 의한 후속의 종래 라세메이트 분할을 기본으로 한다. 에탄올 중의 PtO2의 존재하에 m-하이드록시벤조산의 수소화의 경우(참조: D. S. Noyce, D. B. Denney, J. Am. Chem. Soc. 1952 , 74, 5912; cf. J. A. Hirsch, V. C. Truc, J.Org. Chem. 1986 , 51, 2218)에서, 13.8%의 수율로 화학적으로 순수한 라세미 시스-3-하이드록시사이클로헥산카복실산을 수득하는데 6번의 결정화가 요구된다고 기술되어 있다. 또한, Noyce 및 Denney는 퀴닌 3수화물을 사용한 시스-3-하이드록시사이클로헥산카복실산의 라세메이트 분할을 기술하고 있다. 퀴닌 3수화물 500g 및 (R,S)-시스-3- 하이드록시사이클로헥산카복실산 188.3g을 시작으로 수회 결정화 단계 후 (+)-시스-3-하이드록시사이클로헥산카복실산 퀴닌 염 162g을 수득한다. 광학 순도(ee)에 관한 상세한 설명은 제시되어 있지 않으며, 광학 회전이 기술되어 있다. 광학 활성 시스-3-하이드록시사이클로헥산카복실산의 추가의 제조방법에서, 신코니딘을 사용한 라세미 시스-배열 카복실산의 침전[참조: a) D. S. Noyce, D. B. Denney, J. Am. Chem. Soc. 1952 , 74, 5912; b) M. Nakazaki, K. Naemura, S. Nakahara, J.Org. Chem. 1979 , 44, 2438] 및 메탄올 또는 에탄올로부터 생성된 염의 후속의 재결정화가 이용된다. 기술된 방법은, 다수의 화학적 단계 및/또는 정제 단계, 라세메이트 분할을 위한 다량의 광학적으로 순수한 키랄 보조제의 사용, 염으로부터 목적하는 입체이성체의 불가피한 유리 및 특히 불량한 전체 수율이 실용적이지 않고 비경제적이므로, 비교적 다량의 광학 활성 시스-3-하이드록시사이클로헥산카복실산 유도체의 제조에 적합하지 않다.
라세미 형태이기는 하나 메틸 시스-3-아세톡시사이클로헥산카복실레이트의 제조가 문헌[참조: D. S. Noyce, H. I. Weingarten, J. Am. Chem. Soc. 1957 , 70, 3098]에 기술되어 있다.
보다 최근의 공보[참조: C. Exl, E. Ferstl, H. Honig, R. Rogi-Kohlenprath, Chirality 1995 , 7, 211]에는 메탄올/아세트산 중에서 100bar하에 각각 40℃ 및 35℃에서 (-)-멘틸 3-아세톡시벤조에이트 및 (-)-멘틸 4-하이드록시벤조에이트의 Rh-촉매화 수소화가 기술되어 있다. 양 반응에서, 4개 이상의 생성물, 특히 목적 생성물이 형성된다. 반응의 실질상의 단점은 a) 광학 활성 벤조산 에스 테르의 제조 및 후속의 키랄 보조제의 제거에 의한 다수의 단계; b) 기술적으로 요구되는 반응 조건(100bar); c) 다수의 부산물에 의한 만족스럽지 않은 수율 및 복잡한 정제 및 d) 낮은 광학 순도이다. 결국, 상기 저자들은 이들 공정이 실용적인 가치가 낮은 것으로 결론지었다.
문헌[참조: D. A. Evans, G. C. Fu and A. H. Hoveyda (J. Am. Chem. Soc. 1992 , 114, 6671)]에는 3-사이클로헥산카복실산의 2급 또는 3급 아미드의 Ir(I)-촉매화 가수소붕소화가 기술되어 있다. 수율 및 부분입체 선택성이 양호하나, 트랜스-이성체의 제거 문제점이 있다. 또한, 언급된 아미드의 화학식 I의 목적 화합물로의 전환은 수반되는 부분 에피머화 및 락톤화와 함께 비교적 극한 조건하에 아미드 결합의 분리 또는 예를 들면, 아미노산 라디칼의 입체 선택적 합성을 의미하고, 다수의 단계를 포함하므로 경제적이지 않는 화학식 I의 목적 화합물로의 아미드의 직접 재배열을 요구한다. 이러한 공정은 산업적 공정으로서 적합하지 않다.
500mg의 규모로 메틸 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산카복실레이트의 직접 전구체인 메틸 (1R,3R)-3-하이드록시-4-사이클로헥산카복실레이트의 합성은 문헌[참조: J. A. Marshall, S. Xie, J. Org. Chem. 1995, 60, 7230 및 이에 인용된 문헌]에 기술되어 있다. 합성의 주요 단계는 TiCl4의 존재하에 광학 활성 비스아크릴레이트 및 부타디엔 사이의 비대칭 [4+2]-사이클로부가이다. 키랄 보조제의 제거는 95% ee로 (R)-3-사이클로헥산카복실산을 제공하고, 요오도락톤화 및 후속의 HI의 제거를 통해, (1R,5R)-7-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-6-온으로 전환된다. NaHCO3/MeOH를 사용한 불포화 락톤의 개환은 메틸 (1R,3R)-3-하이드록시-4-사이클로헥센카복실레이트를 제공한다. 이러한 사이클로부가를 통한 (R)- 또는 (S)-3-사이클로헥센카복실산의 합성이 몇몇 기술되어 있다. 특히, 다수의 예는 사용된 키랄 보조제가 상이하다. 몇몇 공보를 일례로 언급할 수 있다[참조: a) W. Oppolzer, C. Chapuis, D. Dupuis, M. Guo, Helv. Chim. Acta 1985, 68, 2100; b) C. Thom, P. Kocienski, K. Jarowicki, Synthesis 1993, 475; c) B. M. Trost, Y. Kondo, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1613]. 산업적 규모로, 이들 반응은 아크릴레이트 및 부타디엔의 안전한 취급을 보장하는 특정 조치를 필요로 한다. 이들 합성의 큰 단점은 사이클로헥센카복실산을 락톤화하는데 사용되는 다량의 요오드 및 요오도화칼륨이다: 공보[참조: J. A. Marshall and S. Xie]에서, 요오드 1.61g(약 1당량) 및 요오드화칼륨 6.0g(약 6당량)이 사이클로헥센카복실산 760mg을 분자내 고리화시켜 메틸 (1R,3R)-3-하이드록시-4-사이클로헥센카복실레이트 460mg을 제조하는데 요구된다. 공보[참조: A. S. Raw and E. B. Jang, (Tetrahedron 2000, 56, 3285)]에서, 요오도락톤화는 3배 이상의 요오드를 사용하여 수행한다. 안전을 고려하고 생태학적 관점에서, 이러한 반응을 멀티-kg 규모로 수행하는 것이 적합하지 않다. 또한, 언급된 락톤의 제조는 크로마토그래피 정제를 필요로 한다. 페닐셀레노- 및 페닐설페노락톤화[참조: a) K. C. Nicolaou, S. P. Seitz, W. J. Sipio, J. F. Blount, J. Am. Chem. Soc. 1979 , 101, 3884; b) K. C. Nicolaou, Tetrahedron 1981 , 37, 4097]도 적합하지 않다. 사용된 시약 및/또는 많은 경우에 형성된 생성물 및 부산물의 악취가 심하고, 또한 독성이며 생태학적 손상을 야기한다. 대부분 의 경우에서, 크로마토그래피 정제는 목적하지 않는 후속의 Se 또는 S 부산물의 제거를 필요로 한다. 따라서, 멀티-kg 규모로 이러한 반응을 수행하는 것이 적합하지 않다. 브로모락톤화[참조: C. Iwata, A. Tanaka, H. Mizuno, K. Miyashita, Heterocycles 1990 , 31, 987 및 이에 인용된 문헌]도 브로마이드 또는 브로마이드 공급원을 생태학적 이유로 제거해야 하고/하거나 특정 주의를 필요로 하므로, 산업적 규모의 대안을 제공하지 못한다.
또한, (R)-사이클로헥센카복실산은 1,2-사이클로헥스-4-엔디카복실산 에스테르의 효소적 탈대칭화에 의해 수득할 수 있다(참조: P. Kocienski, M. Stocks, D. Donald, M. Perry, Synlett 1990, 38). 그러나, 상기한 요오도락톤화 단점이 적용된다.
추가의 대안은 사이클로헥센카복실산의 요오도락톤화의 직접 생성물인 2-요오도-7-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-온(또한 4-요오도-6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온으로 언급됨)을 Bu3SnH를 사용하여 환원시켜 포화 락톤을 수득하고, 예를 들면, 에탄올 중의 NaOEt를 사용하여 에틸 3-하이드록시사이클로헥산카복실레이트로 전환시키는 것이다. 요오드의 제거는 다수의 문헌, 특히 문헌[참조: A. S. Raw, E. B. Jang, Tetrahedron 2000, 56, 3285]에 기술되어 있다. 종종, Bu3SnH 반응의 후처리 및 생성된 Sn 및 요오드 화합물의 완전한 제거가 어려우며, 대부분의 경우에서, 추가의 크로마토그래피 정제를 필요로 하는데, 이는 또한 산업적 공정에 바람직하지 않다. 페닐셀레노-, 페닐설페노- 및 브로모락톤화의 경우에 서 Se, S 및 Br 화합물의 제거에 동일하게 적용된다.
α-키모트립신 촉매화 에스테르 가수분해에 의한 메틸 시스-3-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 또는 테트라하이드로피라닐 유도체의 효소적 라세메이트 분할(참조: J. B. Jones, P. W. Marr, Tetrahedron Lett. 1973, 3165)은 생성물의 광학 순도가 만족스럽지 못하므로 적합한 공정이 아니다: 수행된 실험은 각각 42% 및 50% ee를 제공한다. 최적 전환 조절을 사용하여, 85%의 에난티오머 과잉(enantiomeric excess)을 달성할 수 있다. 한편, 이는 만족스럽지 않고, 다른 한편, 상당히 감소된 수율만 허용될 수 있다.
액체 암모니아에서 나트륨을 사용한 m-메톡시벤조산의 환원에 의한 메틸 3-옥소사이클로헥센-1-카복실레이트 및 메틸 3-옥소사이클로헥산카복실레이트의 제조는 문헌[참조: M. E. C. Biffin, A. G. Moritz, D. B. Paul, Aust. J. Chem. 1972, 25, 1320]에 기술되어 있다.
리조푸스 아르히주스(Rhizopus arrhizus)를 사용한 라세미 3-옥소사이클로헥산카복실산 에스테르의 입체선택적 미생물 환원 및 후속의 부분입체 이성체의 분리는 또한 광학 활성 시스-3-하이드록시사이클로헥산카복실산 에스테르를 제공한다(참조: F. Trigalo, D. Buisson, R. Azerad, Tetrahedron Lett., 1988 , 29, 6109 및 이에 인용된 문헌). 부분입체 이성체의 복잡한 분리는 산업적 규모의 증가를 흥미없게 한다.
NADH의 존재하에 HLAD(말 간 알코올 탈가수분해효소)를 사용한 메틸 (R)-3-옥소사이클로헥산카복실레이트의 환원은 메틸 3-하이드록시사이클로헥산카복실레이 트의 시스/트랜스 혼합물을 제공한다(참조: J. J. Willaert, G. L. Lemiere, L. A. Joris, J. A. Lepoivre, F. C. Alderweireldt, Bioorganic Chemistry 1988 , 16, 223). 따라서, 이러한 방법은 광학적으로 순수한 시스-3-하이드록시사이클로헥산카복실산 빌딩 블럭을 제조하는데 적합하지 않다.
게오트리쿰 칸디둠(Geotrichum candidum)을 사용한 이소프로필 3-옥소사이클로헥센-1-카복실레이트의 비대칭 환원(참조: L. Fonteneau, S. Rosa, D. Buisson, Tetrahydron: Asymmetry 2002 , 13, 579)은 단지 이소프로필 3-하이드록시사이클로헥산카복실레이트의 트랜스 이성체가 형성되므로 흥미롭지 않다.
NADPH의 존재하에 쉬키메이트 탈가수분해효소(shikimate dehydrogenase)와 3-옥소사이클로헥산-카복실산의 환응의 실험은 이러한 효소가 (S)-에난티오머를 90%의 수율로 상응하는 트랜스-3-하이드록시사이클로헥산카복실산으로 전환시킴을 보여준다(참조: T. D. H. Bugg, C. Abell, J. R. Coggins, Tetrahedron Lett. 1988 , 29, 6779). 따라서, 이러한 반응도 적합하지 않다.
쉬킴산(shikimic acid)으로 시작하고 3-하이드록시사이클로헥산-카복실산을 통해 수행되는 알리사이클로바실루스 애시도칼다리우스(Alicyclobacilus acidocaldarius, 이전에는 바실루스 애시도칼다리우스(Bacillus acidocaldarius)) 및 스트렙토마이세스 콜리누스(Streptomyces collinus)에서 사이클로헥산카복실산의 생합성의 산업적 적용은 3-하이드록시사이클로헥산카복실산이 트랜스-배열 (1S,3S)-이성체이므로 가능하지 않다(참조: B. S. Moore, K. Poralla, H. G. Floss, J. Am. Chem. Soc. 1993 , 115, 5267).
따라서, 본 발명의 목적은 언급된 단점을 갖지 않는 공정을 개발하는 것이다.
본 발명은
a) 락톤 개환(LO),
b) 효소적 에스테르 형성(EF) + 분리(S),
c) 에스테르 분리(EC),
d) 알킬화(Alk-R1/Alk-PG),
e) 직접 반응 또는 에스테르 분리 및 커플링(DR 또는 EC + C), 및 경우에 따라,
f) 보호 그룹 PG의 제거(RPG)로 이루어진 공정 변형 A)를 수행하거나,
당해 공정 변형 A)의 각각의 반응 단계의 순서인
A) LO →EF + S [→EC] →Alk-R1 →DR 또는 EC + C →생성물/이성체 형태에서
B) LO →EF + S [→EC] →DR 또는 EC + C →Alk-R1 →생성물/이성체 형태,
C) LO →DR 또는 EC + C →EF + S [→EC] →Alk-R1 →생성물/이성체 형태,
D) LO →EF + S [→EC] →Alk- PG →DR 또는 EC + C →RPG →Alk-R1 →생성물/이성체 형태 또는
E) LO →Alk-PG →DR 또는 EC + C →RPG →EF + S [→EC] →Alk-R1 →생성물/이성체 형태로 변형시켜 수행할 수 있고, 이때
반응 단계 a)에서,
화학식 II의 라세미 6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온을 적합한 염기 또는 산의 존재하에 적합한 용매(예를 들면, 물 중의 NaOH 또는 CsOH와 같은 수산화물 또는 알코올 중의 K2CO3와 같은 탄산염 또는 물 중의 HCl과 같은 산과 함께) 중에서 또는 알코올 중의 아세틸 클로라이드, 바람직하게는 이소프로판올 중의 아세틸 클로라이드와 같은 산 할라이드를 사용하여 화학식 III의 화합물과 반응(여기서, 수성 반응의 경우에, 예를 들면, Cs(예를 들면, CsOH가 사용되는 경우) 또는 Na(예를 들면, NaOH가 사용되는 경우) 또는 암모늄 염(예를 들면, NH3가 사용되는 경우) 또는 유리 산이 수득되는지에 따라 후처리 조건이 결정된다)시켜 예를 들면, 화학식 IV의 라세미 시스-배열 화합물 또는 후처리에 따라서, Cs+, Li+, K+, NH4 +, Ca2+, Ba2+ 또는 Mg2+ 염과 같은 이온 형태로 존재할 수 있는 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, R15가 Cs인 화학식 IV의 화합물과 같은 생성물을 알킬화제, 예를 들면, 벤질 브로마이드를 사용하여 R15가 CH2C6H5인 화학식 IV의 화합물, 즉 R15가 하기 정의된 바와 같은 다른 생성물로 추가로 전환시키고,
반응 단계 b)에서,
수득한 화학식 IV의 화합물을 입체선택적 효소적 에스테르 형성(EF) 처리하고, 이때 아실 공여체(예: 비닐 에스테르 R16-O-CH=CH2, 바람직하게는 비닐 아세테이트, 또는 산 무수물 R16-O-R16, 바람직하게는 숙신산 무수물 및 글루타르산 무수물) 및 효소를 유기 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 하이드록실 화합물에 가하고, 생성된 혼합물을 -20 내지 80℃에서 교반하고, 반응이 완료된 후, 하나의 입체 이성체가 화학식 Vb의 에스테르로서 존재하므로, 다른 입체 이성체가 화학식 IVa의 알코올로서 변하지 않고 존재하므로, 상이한 화학적 또는 물리화학적 특성(예: 물 또는 기타 용매 중에서 상이한 용해도 또는 Rf 값)을 이용하여 화합물을 예를 들면, 실리카 겔 상에서 간단한 크로마토그래피 또는 추출(예: 헵탄/메탄올 또는 유기 용매/물)에 의해 서로로부터 분리(분리 S)하거나 예를 들면, 에스테르가 관여하지 않은 하이드록실 화합물의 후속의 화학적 반응에 의해 추가로 처리하고, 알코올로서 수득된 화학식 IVa의 에난티오머를 다음 반응 단계 d)하에 기술된 바와 같이 추가로 처리하거나,
반응 단계 c)에서,
아실화 화합물로서 수득된 화학식 Vb의 에난티오머를 공지된 방법으로 가수분해하여 화학적 에난티오머 알코올(IVb)을 수득하거나, 예를 들면, 메탄올 중에서 K2CO3와 반응시켜 분자내적으로 에스테르 교환시켜 광학 활성 (1S,5R)-6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온을 수득하고, 이를 생성물의 이성체 형태(하기 반응식 참조)로 전환시키거나, 화학식 Vb의 화합물을 예를 들면, 에스테르 작용기 둘 다의 리파제 촉매화 분리에 의해 R15가 H인 화학식 IVb의 광학 활성 화합물로 전환시키고, 이를 생성물의 이성체 형태(하기 반응식 참조)로 전환시키고,
반응 단계 d)에서,
염기의 존재하에, 적합한 용매 중에서 화학식 VI의 화합물을 사용하여 추가 로 전환시켜 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 수득하거나, R1 = PG의 경우에 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 수득하고, OH 보호 그룹을 도입하기 위해, 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 산 촉매 작용하에 적합한 공지된 엔올 에테르와 반응시켜 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 수득하고,
반응 단계 e)에서,
e1) 예를 들면, 화학식 IX의 아민 또는 상응하는 리튬 또는 디메틸알루미늄 유도체를 반응시키거나 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물 및 화학식 IX의 아민 또는 아미노산 유도체 R2-H를 활성화제 또는 촉매, 예를 들면, 시아니드 이온의 존재하에 반응시킴으로써 직접 반응(DR)으로 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 전환시켜 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 이성체 형태를 수득하거나, R1 = PG의 경우에, 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물을 수득하거나,
e2) 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 화학식 VIIIa 또는 VIIIIb의 화합물을 에스테르 분리, 예를 들면, 수성 NaOH를 사용한 염기성 가수분해, 수성 HCl을 사용한 산성 가수분해 또는 리파제를 사용한 효소적 가수분해 또는 Pd/C의 존재하에 H2를 사용한 가수소화분해시키고, 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물 또는 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물 또는 이들 화합물의 상응하는 염, 예를 들면, Li, Na, K, C5 또는 NH4를 탈수화제 또는 활성화제, 예를 들면, PPA(프로판포스폰산 무수물), TOTU([시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플 루오로보레이트), EDC(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드), HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸), DMAP(4-디메틸아미노피리딘), DCC(디사이클로헥실카보디이미드) 또는 CDI(N,N'-카보닐디이미자졸)의 존재하에 화학식 IX의 화합물과 후속 커플링키셔 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 이성체 형태를 수득하고, 경우에 따라,
반응 단계 f)에서,
R1이 OH 보호 그룹(PG)인 경우, 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물을 공지된 방법으로 보호 그룹을 제거하여, 예를 들면, Pd/C 상에서 수소화하여 PG = 벤질옥시메틸 또는 PG = 벤질을 제거하거나 예를 들면, DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논)을 사용하여 PG = 파라-메톡시벤질을 제거하거나, 예를 들면, Bu4NF를 사용하여 PG = 3급-부틸디메틸실릴을 제거하거나, 예를 들면, p-톨루엔설폰산 또는 HCl을 사용하는 산 촉매 작용하에 PG = 테트라하이드로피라닐(THP), PG = 1-에톡시에틸, PG = 1-메틸-1-메톡시에틸 또는 PG = 1-메틸-1-벤질옥시에틸을 제거하여, 화학식 XIIa 또는 XIIb의 화합물로 전환시키고, 지시된 공정 변형에 따라 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 이성체 형태로 전환시키는, 화학식 Ia 및 Ib의 키랄 비-라세미 화합물의 제조방법을 제공한다.
위의 화학식 Ia 및 Ib에서,
R1은 
; 또는 OH 보호 그룹(PG), 예를 들면, 벤질옥시메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 3급-부틸디메틸실릴(TBDMS), 3급-부틸디페닐실릴(TBDPS), 테트라하이드로피라닐(THP), 1-에톡시에틸(EE), 1-메틸-1-메톡시에틸 또는 1-메틸-1-벤질옥시에틸이고, 여기서,
R3은 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C3)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬, 페닐, (C1-C3)-알킬-페닐, (C5-C6)-헤테로아릴, (C1-C3)-알킬-(C5-C6)-헤테로아릴, 또는 F에 의해 완전 또는 부분적으로 치환된 (C1-C3)-알킬이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴옥시, OH 또는 NO2이거나,
R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 부분적으로 포화 또는 불포화된 융합 바이사이클릭 (C6-C10)-아릴 또는 (C5-C11)-헤테로아릴 환을 형성하고,
n이 1인 경우, W는 CH 또는 N이고,
n이 0인 경우, W는 O, S 또는 NR6이고,
m은 1 내지 6이고,
R6은 H, (C1-C6)-알킬-페닐 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R2는 
이고, 여기서,
p는 0 내지 2이고,
R7은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R8은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R9는 H, F 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R10은 H, F, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 임의로 하이드록실, 페닐, (C5-C11)-헤테로아릴, O-(C1-C6)-알킬 및 NR13R14로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 페닐은 임의로 하이드록실, O-(C1-C6)-알킬, F 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 단, R9가 F인 경우, R10은 NR13R14 또는 O-(C1-C6)-알킬이 아니거나,
R9 및 R10은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 (C3-C8)-사이클로알킬이고,
n이 0인 경우, R10 및 R12는 함께 피롤리딘 및 피페리딘이고,
R11은 H, (C1-C8)-알킬, 벤질, (C1-C4)-알킬-(C6-C10)-아릴, (C1-C4)-알킬- O-(C1-C4)-알킬 또는 페닐-(C1-C4)-알킬이고, 여기서, 알킬, 벤질, 페닐 및 아릴은 임의로 O-(C1-C6)-알킬, OCH2CH2-OMe, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr)3, OSi(iPr)3, OCH2CH2-SiMe3, OCH2-Si(iPr)3, O-CH2-C6H5, SO2C6H4-p-Me, SMe, CN, NO2 또는 CH2COC6H5에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
R12는 H, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, 벤질, CO-(C1-C6)-알킬, CO-페닐, C(O)-O-(C1-C6)-알킬, 알릴옥시카보닐(ALOC), 벤질옥시카보닐(Cbz, Z), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), (C1-C4)-알킬-(C6-C10)-아릴, (C1-C4)-알킬-(C5-C11)-헤테로아릴, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬, (C5-C6)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬-SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-페닐이고, 여기서, 페닐은 임의로 (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, F 또는 Cl에 의해 치환될 수 있고,
R13은 (C1-C6)-알킬이고,
R14는 (C1-C6)-알킬-페닐 또는 (C1-C6)-알킬이다.
위의 화학식 III에서,
R15는 H, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 벤질, (C1-C4)-알킬-(C6-C10)-아릴, (C1-C4)-알킬-(C5-C11)-헤테로아릴, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬 또는 (C5-C6)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬이고, 여기서, 알킬, 벤질, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 페닐, O-(C1-C6)-알킬, OCH2CH2-OMe, OTs, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr)3, OSi(iPr)3, OCH2CH2-SiMe3, OCH2-Si(iPr)3, OTHP, O-CH2-C6H5, SO2C6H4-p-Me, SMe, CN, NO2, COOH, CONH2, CH2COC6H5, CO-벤질옥시, CO-O(C1-C6)-알킬, NHTs, NHAc, NHBoc, NHAloc 또는 NH벤질에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다.
위의 화학식 IV에서,
R15는 위에서 정의한 바와 같고, 또한 Cs, Li, K, NH4, Ca, Ba 또는 Mg이다.
위의 화학식 Vb 및 IVa에서,
R15는 위에서 정의한 바와 같고,
R16은 C(=O)-(C1-C16)-알킬, C(=O)-(C2-C16)-알케닐, C(=O)-(C3-C16)-알키닐 또는 C(=O)-(C3-C16)-사이클로알킬이고, 여기서, 하나 이상의 탄소원자는 산소원자에 의해 대체될 수 있고, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 페닐, CO-O(C1-C4)-알킬 및 CO-O(C2-C4)-알케닐로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 이때 페닐, CO-O(C1-C4)-알킬 및 CO-O(C2-C4)-알케닐은 F, Cl, Br 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
위의 화학식 IVb 및 VI에서,
R15는 위에서 정의한 바와 같고,
R1은 THP, EE, 1-메틸-1-메톡시에틸 또는 1-메틸-1-벤질옥시에틸을 제외한 위에서 정의한 OH 보호 그룹(PG)이고,
X는 Cl, Br, I, OTs, OMs 또는 OTf이다.
위의 화학식 VIIa, VIIb, VIIIa 및 VIIIb에서,
R15는 위에서 정의한 바와 같고,
R1은 OH 보호 그룹(PG), 예를 들면, 테트라하이드로피라닐(THP), 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸 또는 1-메틸-1-벤질옥시에틸이다.
위의 화학식 IX, Xa, Xb, XIa, XIb, XIIa, XIIb, XIIIa 및 XIIIb에서,
R1, R2 및 R15는 위에서 정의한 바와 같다.
가능한 공정 변형은 반응식 I 내지 V에 나타내었다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 사이클로헥산 환 상에 2개의 비대칭 중심을 갖 는다. 여기에서, 시스 부착이 필수적이다. 그러나, 추가의 비대칭 중심이 예를 들면, 라디칼 R2에 존재할 수 있다. 따라서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 라세메이트, 라세미 혼합물, 순수한 에난티오머, 부분입체 이성체 및 부분입체 이성체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 이들 모든 이성체 형태를 포함한다. 몇몇 경우에서 기술되지 않는 경우, 이들 이성체 형태는 공지된 방법으로 수득될 수 있다.
헤테로 방향족 환은 최대 4개의 헤테로 원자, 특히 4개 이하의 질소원자 및/또는 1개의 산소원자 또는 1개의 황 원자를 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 환 모두를 의미하며, 예를 들면, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 티아디아졸, 트리아졸, 피리딘, 트리아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란 또는 벤조트리아졸이다. 방향족 환은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고 또한 융합될 수 있으며, 예를 들면, 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔 또는 디하이드로벤조[1,4]디옥신이다.
본 발명에 따르는 방법은 경제적이고 간단하고 빠르다. 등몰량의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 보조제, 값비싼 시약 또는 특별한 위험을 갖는 시약 등을 필요로 하지 않으며, 키랄 상에서 크로마토그래피에 의한 라세메이트 분할, 부당하게는 다량의 용매 또는 값비싼 작동을 수반하지 않는다.
공정 변형 A, B 및 D가 바람직하고, 공정 변형 A가 특히 바람직하다.
R1이 
; 또는 OH 보호 그룹(PG), 예를 들면, 벤질옥시 메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 3급-부틸디메틸실릴(TBDMS), 3급-부틸디페닐실릴(TBDPS), 테트라하이드로피라닐(THP), 1-에톡시에틸(EE), 1-메틸-1-메톡시에틸 또는 1-메틸-1-벤질옥시에틸이고, 여기서,
R4가 메타 또는 파라 위치에 있는 F, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬 또는 페닐이고,
R5가 수소이거나,
R4 및 R5가 페닐 환과 함께 나프틸이고,
R3이 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C3)-알킬-(C5-C6)-사이클로알킬, 페닐 또는 (C1-C3)-알킬-페닐이고,
n이 1인 경우, W가 CH이고,
m이 1이고,
R2가 
이고, 여기서,
p가 0이고,
R9가 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
R9 및 R10이 이들이 결합된 탄소원자와 함께 (C3-C6)-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸이고,
R10이 (C1-C6)-알킬이고, 여기서, 알킬이 임의로 하이드록실, 페닐, (C5- C11)-헤테로아릴, (C1-C6)-알콕시 및 NR13R14로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있고,
R13 및 R14가 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R11이 H, (C1-C8)-알킬, 벤질 또는 (C1-C4)-알킬-(C6-C10)-아릴이고, 여기서, 알킬, 벤질 및 아릴이 임의로 OMe, OCH2CH2-OMe, F, Cl, Br, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, OCH2CH2-SiMe3, O-CH2-C6H5, SMe, CN, NO2 또는 CH2COC6H5에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조방법이 바람직하다.
R10이 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬 또는 벤질이고,
R11이 H, (C1-C8)-알킬 또는 벤질인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조방법이 특히 바람직하다.
R10이 (C1-C4)-알킬 또는 벤질이고,
R11이 H, (C1-C8)-알킬인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조방법이 매우 바람직하다.
R4가 Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고,
R5가 H, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이거나,
R4 및 R5가 페닐 환과 함께 나프틸이고,
R3이 CF3, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬 또는 페닐이고,
n이 1인 경우, W가 CH이고,
m이 1이고,
p가 0이고,
R9가 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R10이 (C1-C6)-알킬이고, 여기서, 알킬이 임의로 페닐에 의해 치환될 수 있고,
p가 0인 경우, R10 및 R12가 이들이 결합된 원자와 함께 피롤리딘이고,
R9 및 R10이 이들이 결합된 탄소원자와 함께 (C3-C6)-사이클로알킬이고,
R11이 H이고,
R12가 H, (C1-C6)-알킬 또는 벤질인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조방법이 매우 특히 바람직하다.
화학식 IV의 라세미 화합물은 6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온을 물의 존재하에 알코올로 개환시켜 제조한다. 라세미 6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온(II)은 시판되거나, 예를 들면, 탈방향족화, 예를 들면, m-하이드록시벤조산 또는 m-하이드록시벤조산 유도체 수소화 및 시스-3-하이드록시사이클로헥산카복실산 고리화에 의해 합성할 수 있다. 락톤의 개환은 다수의 문헌에 기술된 바와 같이(참조: M. Carballido, L. Castedo, C. Gonzalez, Tetrahedron Lett. 2001 , 42, 3973) 산성 또는 염기성 조건하에, 예를 들면, 수산화물(예: LiOH) 중의 물, 산(예를: 아세트산)의 존재하에 물, 염기(예: K2CO3)의 존재하에 알코올, 및 산(예: HCl)의 존재하에 알코올을 사용하여 수행할 수 있다. 락톤 개환시, 알코올 중의 아세틸 클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다.
하이드록실 화합물의 라세메이트를 분할하기 위해, 이들을 유기 용매, 예를 들면, 디메톡시에탄(DME), 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE), 디이소프로필 에테르(DIPE), THF, n-헥산, 사이클로헥산, 톨루엔, 클로로벤젠, 아세톤, 디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 3급-부탄올에 용해시키고, 아실 공여체, 예를 들면, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐 부티레이트, 2,2,2-트리플루오로에틸 2H,2H-퍼플루오로데카노에이트, 에톡시비닐 아세테이트, p-니트로- 또는 p-클로로페닐 아세테이트, 옥심 에스테르, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 숙신산 무수물, 글루타르산 무수물, 이소발레르산 무수물 2,2,2-트리클로로에틸 부티레이트를 가하고, 적합한 효소를 반응 혼합물에 가하고, -20 내지 80℃로 교반한다. 용액 중의 공용매의 비율은 바람직하게는 10 내지 90%이다. 그러나, 경우에 따라, 공용매의 부재하에 순수한 아실 공여체, 예를 들면, 비닐 아세테이트 중에서 효소 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
반응을 완료한 후, 생성물 또는 에난티오머를 간단한 방법으로, 예를 들면, 문헌[참조: a) T. Yamano, F. Kikumoto, S. Yamamoto, K. Miwa, M. Kawada, T. Ito, T. Ikemoto, K. Tomimatsu, Y. Mizuno, Chem. Lett. 2000 , 448; b) B. Hungerhoff, H. Sonnenschein, F. Theil, J. Org. Chem. 2002 , 67, 1781]에 공지된 방법에 따라 추출 또는 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리할 수 있다. 추가의 방벙에서, 효소 반응을 완료한 후, 잔류 하이드록실 화합물의 물 중에서의 용해도는 유도체화, 예를 들면, 사이클릭 무수물(예: 글루타르산 무수물)을 사용한 아실화 또는 콜린 에스테르로의 전환에 의해 상당히 증가시켜[참조: a) H. Kunz, M. Buchholz, Chem. Ber. 1979, 112, 2145; b) M. Schelhaas, S. Glomsda, M. Hansler, H.-D. Jakubke, H. Waldmann, Angew. Chem. 1996, 108, 82] 수불용성 에스테르 또는 물에 난용성인 에스테르로부터 추출에 의해 분리할 수 있다. 분리한 후, 알코올의 유도체화를 화학적 또는 효소적 가수분해에 의해 수정할 수 있다. 에난티오머의 특히 흥미로운 분리 선택에서, 효소적 아실화의 경우에, 아실 공여체는 아실화 에난티오머가 반응하지 않은 하이드록실 화합물보다 상당히 수용성이도록 선택한다. 적합한 아실 공여체는, 예를 들면, 사이클릭 무수물(예: 숙신산 무수물)이다. 효소적 아실화를 종결한 후, 아실화 생성물은 유리 카복실 그룹을 수반하며, 이는, 예를 들면, 포화 NaHCO3 수용액을 사용하는 염기성 매질 중의 수성 추출에 의해 생성물의 빠른 제거를 허락한다.
사용되는 효소는 바람직하게는 포유동물의 간으로부터의 가수분해효소, 예를 들면, 돼지 췌장으로부터의 리파제(제조원: Fluka) 또는 미생물로부터의 리파제, 예를 들면, 칸디다 안타르크티카(Candida antarctica)로부터의 리파제 B(제조원: Roche Diagnostics), 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 A(제조원: Roche Diagnostics), 칸디다 루고사(Candida rugosa)로부터의 리파제 OF(제조원: Meito Sangyo), 슈도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia)로부터의 리파제 SL(제조원: Meito Sangyo), 알칼리게네스 종(Alcaligenes spec.)으로부터의 리파제 L-10(제조원: Roche Diagnostics), 알칼리게네스 종으로부터의 리파제 QL(제조원: Meito Sangyo) 및 글루타릴-7-ACA-아실라제(제조원: Roche Diagnostics)이다. 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 B(제조원: Roche Diagnostics)가 특히 바람직하고, 유리 효소 또는 효소의 부동화 형태, 예를 들면, 현재 시판되는 3개의 생성물 중의 하나를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
언급된 효소 각각을 유리 또는 부동화 형태로 사용할 수 있다(참조: Immobilized Biocatalysts, W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988). 효소의 양은 반응 속도 또는 의도된 반응 시간 및 효소의 형태(예: 유리 또는 부동화 형태)에 따라 자유롭게 선택하고, 간단한 예비 실험에 의해 용이하게 결정할 수 있다. 효소는 동결 건조시켜 회복될 수 있다. 효소의 분리(및 경우에 따라, 나중의 재사용)는 부동화에 의해 촉진될 수 있다.
적합한 방법으로 반응을 수행함으로써, 항상 광학적으로 순수한 형태로 하나 이상의 에난티오머를 수득할 수 있다. 목적 생성물이 광학적으로 순수한 에스테르인 경우, 효소적 에스테르 형성의 경우에서 전환은 50% 이하이어야 한다. 목적 생성물이 광학적으로 순수한 알코올인 경우, 효소 촉매화 에스테르 형성의 경우에서, 전환은 50% 이상이어야 한다. 효소 반응의 전환은 반응 혼합물로부터 직접 GC 또는 HPLC에 의해 측정하거나 반응 생성물(에스테르 및 산)의 광학 순도로부터 계산하여 측정하며, 키랄 상에서 GC 또는 HPLC을 사용하여 반응 혼합물로부터 직접 측정할 수 있다.
화학식 VI의 화합물 R1-X 및 전구체로서 작용할 수 있는 상응하는 알코올 R1-OH은 시판되거나 문헌[참조: a) The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Ed.: A. Weissberger, E. C. Taylor): Oxazoles (Ed.: I. J. Turchi); b) Methoden der Organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Houben-Weyl 4th edition, Hetarene III, subvolume 1; c) O. Diels, D. Riley, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1915, 48, 897; d) W. Dilthey, J. Friedrichsen, J. Prakt. Chem. 1930, 127, 292; e) A. W. Allan, B. H. Walter, J. Chem. Soc. (C) 1986, 1397; f) P. M. Weintraub, J. Med. Chem. 1972, 15, 419; g) I. Simit, E. Chindris, Arch. Pharm. 1971, 304, 425; h) Y. Goto, M. Yamazaki, M. Hamana, Chem. Pharm. Bull. 1971, 19 (10), 2050-2057]에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물 R1-X은 염기의 존재하에 광학적으로 순수한 시스-배열 3-하이드록시사이클로헥산카복실산 유도체와 반응한다. 적합한 염기는, 예를 들면, 수산화물(예: KOH), 탄산염(예: Cs2CO3), 알콕사이드(예: KOtBu), 및 또한 화합물(예: LDA, BuLi, LiHMDS, KHMDS, NaH 및 NaHMDS)이다. 적합한 용매는 예를 들면, THF, MTBE, DME, NMP, DMF, 톨루엔 및 클로로벤젠이다. 화학식 IVa 및 IVb의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 OH 보호 그룹(PG)을 도입시키는 것은 문헌(참조: T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999)에 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다. 또한, OH 보호 그룹, 예를 들면, 테트라하이드로피라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸 또는 1-메틸-1-벤질옥시에틸을 화학식 IVa 및 IVb의 화합물에 혼입시키기 위해, 문헌(참조: T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999)에 공지된 방법을 사용하여 상응하는 공지된 엔올 에테르(예: 디하이드로피란 및 에틸 비닐 에테르)를 사용할 수 있다.
PG로서의 R1은 나중의 합성 동안 PG의 제거가 용이하고 선택적이도록 선택하 며, 따라서, PG는 예를 들면, 벤질옥시메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 3급-부틸디메틸실릴(TBDMS), 3급-부틸디페닐실릴(TBDPS), 1-에톡시에틸(EE) 또는 테트라하이드로피라닐(THP)이다. 보호 그룹의 나중의 제거는 공지된 공정에 따라 수행할 수 있으며, 예를 들면, Pd/C 상에서 수소화에 의해 PG = 벤질옥시메틸 또는 PG = 벤질을 제거하거나, DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논)을 사용하여 PG = 파라-메톡시벤질을 제거하거나, Bu4NF를 사용하여 PG = 3급-부틸디메틸실릴 또는 PG = 3급-부틸디페닐실릴을 제거하거나, 산성 촉매 작용하에 p-톨루엔설포산 또는 HCl을 사용하여 PG = 테트라하이드로피라닐(THP), PG = 1-에톡시에틸, PG = 1-메틸-1-메톡시에틸 또는 PG = 1-메틸-1-벤질옥시에틸을 제거한다.
화학식 IX의 아민 또는 아미노산 유도체는 용이하게 이용할 수 있다. 단백질성 및 비-단백질성 아미노산의 유도체는 둘 다 주로 펩타이드 화학으로부터 공지된 빌딩 블럭이고, 이의 상이한 이성체는 이성체적으로 순수한 화합물로서 시판된다. 또한, 사용된 화학식 IX의 아미노산 유도체는 문헌[참조: a) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4th edition, volume E16d, subvolumes I and II; b) C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron: Asymmetry 1998 , 9, 3517; c) M. Beller, M. Eckert, Angew. Chem. 2000 , 112, 1026]에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 IVa 또는 IVb의 에스테르, 화학식 VIIa 또는 VIIb의 에스테르 또는 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 에스테르와 화학식 IX의 아민 또는 아미노산 유도체의 직접 반응은 문헌[참조: a) M. B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th edition, John Wiley & Sons, Inc., 2001, p. 510 및 이에 인용된 문헌; b) literature review R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, p. 987, VCH Publishers, Inc., 1989]에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 상응하는 리튬 또는 디메틸알루미늄 유도체를 통해 또는 적합한 촉매, 예를 들면, 시아니드 이온의 존재하에 수행할 수 있다.
에스테르 가수분해는 문헌(참조: M. B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th edition, John Wiley & Sons, Inc., 2001, p. 469 및 이에 인용된 문헌)에 공지된 방법에 따라, 예를 들면, 수성 NaOH를 사용하는 염기성 가수분해, 수성 HCl을 사용하는 산성 가수분해 또는 리파제를 사용하는 효소 가수분해 또는 예를 들면, 벤질 에스테르의 경우에 Pd/C의 존재하에 H2를 사용하는 가수소분해에 의해 수행할 수 있다.
에스테르 가수분해에 의해 형성된 사이클로헥산카복실산의 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물로의 전환은 문헌에 공지된 아미드 또는 펩타이드 커플링 방법에 의해 수행한다. 다수의 아미드 결합의 형성 방법은 문헌[참조: a) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4th edition, volume XV, subvolumes 1 and 2; b) G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis (ed.: B. M. Trost), 1991, p. 381; c) Miklos Bodansky, Peptide Chemistry, 2nd edition, Springer Verlag, p. 55]에 기술되어 있다.
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 기술하기 위해 예시된다.
공정 변형 A에 대해:
실시예 1:
라세미 이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 제조
아세틸 클로라이드 245ml를 이소프로판올 2.1ℓ에 교반하면서 천천히 첨가하였다. 첨가하는 동안, 온도는 45℃로 상승되지만 그 후 급속히 35℃로 떨어진다. 그 후, 라세미 6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온 350g(2.72mol) 및 이소프로판올 1.4ℓ의 용액을 천천히 적가하고, 혼합물을 20 내지 25℃에서 교반하였다. 3시간 및 밤새 정치시킨 후, 반응이 종결되었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 약 1.3ℓ에 용해시키고, 중탄산나트륨 반포화용액 1ℓ로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 수율: 501g(98.9%). 1H-NMR (CDCl3): δ= 1.23 (d, 6H), 1.20-1.45 (m, 4H), 1.68 (d, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 5.00 (sept, 1H).
실시예 2:
이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 효소적 라세메이트 분할
라세미 이소프로필 3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 800g을 비닐 아세테이트 1.5ℓ, 메틸렌 클로라이드 5ℓ및 노보자임(Novozyme) 435(137g)과 함께 20 내지 23℃에서 천천히 교반하였다. 약 4시간 후, 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 940g을 수득하고, 실리카 겔(n-헵탄/EA 2:1 - EA/n-헵탄 3:1) 6kg에서 크로마토그래피하였다: 1. 분획(Fraction), 484g, 이소프로필 (1S,3R)-3-아세톡시사이클로헥산-1-카복실레이트; 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.22 (d, 6H), 1.2-1.6 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.00 (sept, 1H); 80% ee (HPLC, Chiralpak ADH 32 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/에탄올 3:1). 2. 혼합 분획. 3. 분획, 324g, 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트; 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.23 (d, 6H), 1.20-1.45 (m, 4H), 1.68 (d, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 5.00 (sept, 1H); > 99% ee (HPLC, Chiralpak ADH 32 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/EtOH 3:1).
실시예 3:
4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸을 사용한 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 알킬화에 의한 이소프로필 (1R,3S)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)-사이클로헥산카복실레이트의 제조
N2하에, 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 100g(0.54mol) 및 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸 151g(0.48mol)을 초기에 NMP 1ℓ에 가하고, -20℃로 냉각하였다. 대략 1시간 동안, NaH 20.4g을 작은 부분으로 첨가하였다. 첨가하는 동안, 온도를 -15℃ 이하로 유지시켰다. 혼합물을 -15℃에서 교반하였다. 7시간 후, 반응이 종결되었다. 반응 혼합물을 물 3ℓ 및 빙초산 40ml의 혼합물에 부었다. 생성물을 MTB 에테르(2 × 700ml)로 추출하였다. 유기 상을 감압하에 농축하였다. 조 생성물 180g을 수득하고, 추가로 직접 반응시켰다.
실시예 4:
이소프로필 에스테르의 가수분해에 의한 (1R,3S)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)-사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 3의 두 차례 실시로부터 얻어진 생성물 약 360g을 NMP 1.6ℓ에 용해시키고, NaOH 400ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 약 1.5시간 후, 반응이 종결되었다. 반응 용액을 물 6ℓ에 따르고, 각각 MTB 에테르 2ℓ로 세 번 세척하고, 진한 HCl 약 450ml를 사용하여 수성 상의 pH를 1로 조정하였다. 이 과정에서 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 50℃에서 건조하였다. 수율: 85g. 융점 144-146℃. 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.23-1.53 (m, 4H), 1.85-2.1 (m, 3H), 2.36-2.45 (m, 8H), 3.45 (m, 1H), 4.49 (dd, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).
실시예 5:
(1R,3S)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카복실산 및 3급-부틸 (S)-발리네이트 하이드로클로라이드의 커플링에 의한 3급-부틸 3-메틸-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티레이트의 제조
교반하면서 (1R,3S)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카복실산 85g, 3급-부틸 (S)-발리네이트 하이드로클로라이드 70.4g 및 트리에틸아민 128 ml을 초기에 DMF 1.39ℓ에 가하였다. 혼합물을 약 10분 동안 교반하고, 0℃(얼음/메탄올)로 냉각하고, TOTU 101g을 천천히 작은 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안, 그 후 약 20℃에서 교반하였다. 두 시간 후, 반응이 종결되었다. 전체 반응 혼합물을 물 4.5ℓ에 붓고, 각각의 경우 MTB 에테르 700ml로 세 번 추출하고, 합한 유기 상을 물 약 1ℓ로 세척하여 잔류 DMF를 제거하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DIPE로 연마하고, 흡인 여과하였다. 수율: 82g. 모액을 농축하고, 잔류물을 한 번 더 DIPE로 연마하였다. 전체 수율: 90g. 1H-NMR (CDCl3): δ = 0.87-0.92 (2d, 6H), 1.25-1.55 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.10-2.35 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.97 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).
실시예 6:
3-메틸-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산의 제조
3급-부틸 3-메틸-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티레이트 141.0g을 메틸렌 클로라이드 700ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 252ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열하였다. 약 10시간의 반응 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 톨루엔 약 100ml를 2회 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성되는 잔류물을 물 1ℓ에 용해시키고, 33% 농도의 수성 NaOH 약 150ml를 첨가하였다. 카복실산의 Na 염을 용해시키고, 용액을 각각의 경우 MTB 에테르 70ml로 두 번 세척하였다. 진한 HCl을 사용해서 수성 상을 pH 1로 조절하였다. 목적 생성물을 침전시키고, 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 감압하에 50℃에서 건조하고, 에틸 아세테이트 약 1ℓ로 분해(digest)하였다. 수율: 118.8g. 융점 195-196℃. 1H-NMR (DMSO): δ = 0.86 (d, 6H), 1.05-1.3 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), ~ 3.35 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 12.5 (s, br., 1H).
실시예 7:
3-메틸-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}펜탄산
실시예 2 내지 6의 반응 과정에 상응하게, 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트, 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸 및 3급-부틸 (S)-루시네이트 하이드로클로라이드는 3-메틸-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-메틸-2-p-톨릴 옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}펜탄산을 생성시킨다. C25H34N2O5 (442.56), MS (ESI): 443 (M+H+).
실시예 8:
3-메틸-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}프로피온산
실시예 7과 상응하게, 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트, 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸 및 3급-부틸 (S)-알라니네이트 하이드로클로라이드는 3-메틸-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}프로피온산을 생성시킨다. C22H28N2O5 (400.48), MS (ESI): 401 (M+H+).
공정 변형 B에 대해:
실시예 9:
효소적 라세메이트 분할에 의한 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 제조
실온에서, 라세미 이소프로필 3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 100g을 비닐 아세테이트 200ml, 메틸렌 클로라이드 800ml 및 노보자임 435(20g)와 함께 천천히 교반하였다. 약 60%의 전환(GC) 후에, 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 110g을 수득하고, 실리카 겔(n-헵탄/EA 2:1) 1kg에서 크로마토그래피시켰다: 1. 분획, 이소프로필 (1R,3S)-3-아세톡시사이클로헥산-1-카복실레이트 70.9g; 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.22 (d, 6H), 1.2-1.6 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.99 (sept, 1H); 62% ee (HPLC, Chiralpak ADH 32 250 ×4.6; 1ml/min, 헵탄/EtOH 3:1). 2. 분획, 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 35.9g; 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.23 (d, 6H), 1.20-1.45 (m, 4H), 1.68 (d, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 5.00 (sept, 1H); > 99% ee (HPLC, Chiralpak ADH 32 250 ×4.6; 1ml/min, 헵탄/에탄올 3:1).
실시예 10:
광학적으로 순수한 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 염기성 가수분해에 의한 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산의 제조
이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 1g(5.4mmol)을 실온에서 2N NaOH 6ml에서 밤새 교반하였다. 11N NaOH 몇 방울을 첨가하고, 혼합물을 다시 밤새 교반하였다. 에스테르는 더 이상 발견되지 않는다. 혼합물을 HCl로 산성화시키고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 이소프로판올로 분해하고, 여과하고, 생성되는 용액을 감압하에 농축시켰다. 수율: 0.6g. 1H-NMR (D2O)는 라세미 산의 NMR 데이터와 일치한다.
실시예 11:
(1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 및 3급-부틸 (S)-발리네이트 하이드로클로라이드의 커플링에 의한 3급-부틸 2(S)-[((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-3-메틸부티레이트의 제조
(1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 8.15g(56.5mmol), 트리에틸아민 19.6ml 및 3급-부틸 (S)-발리네이트 하이드로클로라이드 11.86g(56.5mmol)을 초기에 DMF 100ml에 가하고, 0℃로 냉각하고, TOTU([시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 22.2g(67.8mmol)를 작은 부분으로 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 18-22℃에서 교반하였다. LC-MS에 따르면, 출발 물질이 완전히 전환되었다. DMF를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 적갈색 오일 29.4g을 생성시켰다. 정제를 위해서, 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다(n-헵탄/EA 2/1 - 1/1). 황색 고체 11.8g을 수득하고, 이를 추가로 직접 반응시켰다. 1H-NMR (CDCl3): δ = 0.9 (m, 6H), 1.25-1.57 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.78-1.95 (m, 3H), 2.07-2.35 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.0 (d, br., 1H).
4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸로 알킬화시킴으로써, 3급-부틸 2(S)-[((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-3-메틸부티레이트가 3급-부틸 3-메틸-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티레이트로 전환될 수 있다.
실시예 12:
효소적 에스테르 가수분해에 의한 이소프로필 (1S,3R)-3-아세톡시사이클로헥산-1- 카복실레이트로부터 (1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산의 제조
실온에서, 이소프로필 (1S,3R)-3-아세톡시사이클로헥산-1-카복실레이트 10g을 포스페이트 완충액(pH = 7) 100ml에서 노보자임 435(5g)과 함께 20시간 동안 교반하였다. 더 이상의 에스테르가 발견되지 않는다(TLC 또는 GC). 고정된 효소를 여과하고, 여액을 HCl로 산성화시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올로 분해하였다. 여과 후, 생성되는 맑은 용액을 감압하에 농축시켰다. 수율: 7.2g, 1H-NMR (D2O)는 라세미산의 NMR 데이터와 일치한다.
실시예 13:
(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 및 3급-부틸 (R)-발리네이트 하이드로클로라이드의 커플링에 의한 3급-부틸 2(R)-[((1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-3-메틸부티레이트의 제조
(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 2.78g(19.3mmol), 트리에틸아민 6.7ml 및 3급-부틸 (R)-발리네이트 하이드로클로라이드 4.04g(19.3mmol)을 초기 에 DMF 60ml에 가하고, 0℃로 냉각하고, TOTU([시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 7.57g(23.1mmol)을 작은 부분으로 첨가하였다. 반응 용액을 18-22℃에서 밤새 교반하였다. DMF를 감압하에 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 감압하에 농축하고, 정제를 위해서, 실리카 겔(n-헵탄/EA 2/1 - 1/1)에서 크로마토그래피하였다. 황색 고체 4.96g을 생성시켰다. 1H-NMR (CDCl3): δ = 0.9 (m, 6H), 1.25-1.57 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.78-1.95 (m, 3H), 2.07-2.35 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.0 (d, br., 1H).
4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸로 알킬화시킴으로써, 3급-부틸 2(R)-[((1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-3-메틸부티레이트가 3급-부틸 3-메틸-2(R)-{[(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티레이트로 전환될 수 있다.
공정 변형 C에 대해:
실시예 14:
rac-6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온의 염기성 가수분해에 의한 라세미 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산의 제조
물 20ml 속의 rac-6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온 1g(7.9mmol) 및 NaOH 0.64g(2eq.)을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HCl 또는 아세트산으로 산성화시키고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트 또는 이소프로판올로 분해하고, 생성되는 유기 용액을 감압하에 농축하였다. 수율: 0.6-0.7g. 1H-NMR (D2O): δ = 0.9-1.2 (m, 4H), 1.6-1.77 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.45 (m, 1H).
실시예 15:
라세미 메틸 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 제조
rac-6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온 10g(79.3mmol) 및 메탄올 100ml에 아세틸 클로라이드 7ml를 교반하고 얼음으로 서서히 냉각시키면서 천천히 첨가하였다. 첨가 동안에, 온도가 45℃로 상승되지만 10분 이내에 30℃로 내려간다. 1시간 후, 반응이 종결되고, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수율: 12.1g. 1H- NMR (CDCl3): δ= 1.15-1.50 (m, 5H), 1.8-2.0 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.7 (s, 3H).
실시예 16:
라세미 메틸 에스테르의 염기성 가수분해에 의한 라세미 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산의 제조
메틸 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 1g(6.3mmol)을 THF 5ml, 물 1ml 및 11N NaOH 1ml에서 밤새 실온에서 교반하였다. 더 이상의 에스테르는 발견되지 않는다. 혼합물을 HCl로 산성화시키고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분해하고, 여과하고, 생성되는 용액을 감압하에 농축시켰다. 수율: 0.7g. 1H-NMR (D2O)는 이전 실시예의 NMR 데이터와 일치한다.
실시예 17:
라세미 벤질 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 제조
DMF 4ml 속의 rac-6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온 0.99g(7.9mmol)을 20-23℃에서 벤질 알코올 0.97ml(1.2eq.) 및 탄산칼륨 1.3g(2.2eq.)과 함께 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 MTBE로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔(CH2Cl2 - CH2Cl2/아세톤 19:1 - CH2Cl2/MeOH 18:1)에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 0.55g을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3)는 라세미 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 세슘 염과 벤질 브로마이드의 반응으로부터의 1H-NMR과 일치한다.
실시예 18:
벤질 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 가수소분해에 의한 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산의 제조
벤질 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 4g(17.1mmol)을 실온에서 MeOH 100ml에 용해시키고, 촉매량의 Pd(탄소에 대해 10%)을 첨가하고, 혼합물을 5bar에서 수소화시켰다. 반응이 종결된 후(TLC, LCMS), 촉매를 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 탁한 잔류물을 에틸 아세테이트로 분해하고, 여과하고, 생성되는 용액을 감압하에 농축시켰다. 수율: 2.0g. 1H-NMR (D2O)는 상기 언급한 NMR 데이터와 일치한다.
실시예 19:
라세미 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 및 3급-부틸 (S)-발리네이트 하이드로클로라이드의 커플링 및 이어지는 입체선택적 효소 아실화에 의한 3급-부틸 2(S)-[((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-3-메틸부티레이트의 제조
라세미 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 및 광학적으로 순수한 3급-부틸 (S)-발리네이트 하이드로클로라이드를 DMF에서 트리에틸아민의 존재하에 TOTU([시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)를 사용하여 커플링(실시예 11의 반응 조건 참조)시키고, 반응 용액을 후처리하였다. 비닐 아세테이트 300ml 중에서 이러한 방식으로 수득된 부분입체이성체 혼합물 10g을 20-23℃에서 칸디다 안타르티카로부터의 리파제 B 1g과 함께 교 반하였다. 약 53%의 전환 후, 효소를 여과하여 하이드록실 그룹의 입체선택적 아실화를 종결시켰다. 크로마토그래피하여 3급-부틸 2(S)-[((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-3-메틸부티레이트 4g을 96.4% de(HPLC, Chiralpak AD 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH 20:1:1 + 0.1% TFA)로 수득하고 (S)-2-(1S,3R)-아세테이트 6g을 > 80% de로 수득하였다.
4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸로 알킬화시킴으로써, 당해 물질을 3급-부틸 3-메틸-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카르보닐]아미노}부티레이트로 전환시켰다.
공정 변형 D에 대해:
실시예 20:
이소프로필 (1R,3S)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실레이트의 합성
광학적으로 순수한 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 5.8g을 DMF 20ml에 용해시키고, TBDPSCl(3급-부틸디페닐실릴 클로라이드) 9.74ml, 이미다졸 3.2g 및 DMAP(디메틸아미노피리딘) 100mg을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 18-23℃에서 교반하였다. 대부분의 용매를 감압하에 증류시키고, 유성 잔류물을 MTBE 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조하고(MgSO4) 그 후 용매를 감압하에서 증류시켰다. 수율: 조 생성물 14g. 실리카 겔(EA/n-헵탄 1:6)에서 크로마토그래피하여 이소프로필 (1R,3S)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실레이트 7.0g을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.04 (s, 9H), 1.19 (d, 6H), 1.0-1.35 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.65-1.82 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 6H), 7.66-7.68 (m, 4H).
실시예 21:
메틸 (1R,3S)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실레이트의 합성
메틸 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트(> 99% ee) 11.5g을 DMF 100ml에 용해시키고, TBDPSCl(3급-부틸디페닐실릴 클로라이드) 21.5g, 이미다졸 6.5g 및 DMAP(디메틸아미노피리딘) 500mg을 첨가하고, 혼합물을 밤새 18-23℃에서 교반하였다. 대부분의 용매를 감압하에 증류시키고, 유성 잔류물을 MTBE에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 그 후 용매를 감압하에 증류시켰다. 메틸 (1R,3S)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실레이트 28g을 황색 오일로 수득하였다. C24H32O3Si (396.61), MS (ESI): 397 (M+H+).
상기 물질은 염기성 에스테르 가수분해 및, 예를 들어, 3급-부틸 알라니네이트, 루시네이트 및 발리네이트과 같은 아미노산 유도체 또는 상응하는 하이드로클로라이드와의 후속 커플링에 직접 사용될 수 있다.
실시예 22:
(1R,3S)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산-1-카복실산으로부터의 3급-부틸 2(S)-{[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐]아미노}-(3S)-메틸부티레이트의 두 단계 합성
교반하면서, 광학적으로 순수한 (1R,3S)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산(예를 들어, 상응하는 이소프로필 에스테르를 물/이소프로판올에서 NaOH로 가수분해하여 생성된다) 0.35g, 3급-부틸 (S)-발리네이트 하이드로클로라이드 0.38g 및 트리에틸아민 0.45ml를 초기에 DMF 4ml에 가하였다. 0-5℃에서 TOTU([시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 0.36g을 작은 부분으로 첨가하고, 냉각하면서 혼합물을 약 5분 동안 교반하였다. 그 후 실온에서 계속 교반시켰다. 16시간 후, 반응이 종결되었다. 전체 반응 혼합물을 물 약 60ml에 붓고, 각각 에틸 아세테이트 50ml로 두 번 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물(1.4g)를 실리카 겔(n-헵탄/EA 1:1)에서 정제하였다. 수율: 백색 고체 394mg.
TBDPS 보호 그룹을 제거하기 위해서, 3급-부틸 2(S)-{[(1R,3S)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카보닐]아미노}-3-메틸부티레이트를 THF에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔(n-헵탄/EA 3:1)에서 정제하여 목적 화합물 197mg을 수득하였다. C16H29NO4 (299.41), MS (ESI): 300 (M+H+); HPLC (Chiralpak AD 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/EtOH/MeOH 20:1:1 + 0.1% TFA): Rt = 4.9min.
공정 변형 A, B 및 D에 대해
실시예 23:
(1S,5R)-6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온을 거치는, 이소프로필 (1S,3R)-3-아세톡시사이클로헥산-1-카복실레이트로부터의 메틸 (1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 제조
비닐 아세테이트/메틸렌 클로라이드에서 노보자임 435를 사용한 라세미 이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 입체선택적 효소 에스테르 형성으로부터 생성된, 이소프로필 (1S,3R)-3-아세톡시사이클로헥산-1-카복실레이트 2.74g을 20-23℃에서 메탄올 30ml 중에서 K2CO3 0.3g과 함께 교반하여 사실상 정량적인 수율로 (1S,5R)-6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온으로 전환시켰다. 여과하고 용매를 감압하에 농축시킨 후, (1R,5S)-6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온을 메탄올 약 30ml에 용해시키고, 교반하고 얼음으로 온화하게 냉각시키면서, 아세틸 클로라이드 1-2ml를 첨가하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수율: 1.5g. 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15-1.50 (m, 5H), 1.8-2.0 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.7 (s, 3H).
메틸 (1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트를 추가로 직접 반응시켰다.
공정 변형 A, B, C, D 및 E에 대해 - 화학식 II의 화합물의 화학식 IV의 라세미 화합물로의 두 단계 전환
실시예 24:
라세미 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 세슘 염의 제조
rac-6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온 10g(79.3mmol) 및 수산화세슘 일수화물 13.5g(80.3mmol)을 실온에서 물 50ml에서 교반시켰다. 두 시간 후, 반응이 종결되었다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 각각 DMF 50ml를 두 번 첨가하고, 혼 합물을 감압하에 농축시켰다. 수율: 19.6g(89.5%). 1H-NMR (D2O): δ = 1.1-1.37 (m, 4H), 1.75-2.25 (m, 5H), 3.63 (m, 1H).
실시예 25:
라세미 벤질 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 제조
라세미 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 세슘 염 2g(7.24mmol) 및 벤질 브로마이드 1.1g(0.81ml, 6.82mmol)을 실온에서 DMF 10ml에서 교반하였다. 4시간 교반하고, 밤새 정치시킨 후, 벤질화가 완료되었다. 반응 혼합물을 물 약 100ml에 붓고, 각각 MTBE 약 50ml로 두 번 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 한 번 세척하고, 그 후 MgSO4로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 조 수율: 1.3g(76.6%). 조 생성물을 추가로 직접 반응하거나 크로마토그래피하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.17-1.50 (m, 4H), 1.62 (d, 1H), 1.80-2.0 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H).
입체선택적 에스테르 형성에 의한 효소적 라세메이트 분할의 추가 실시예들
실시예 26:
메틸 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 입체선택적 아실화
라세미 메틸 3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 500mg, 비닐 아세테이트 1ml, 메틸렌 클로라이드 4ml 및 노보자임 435(25mg)을 실온에서 천천히 교반하였다. 약 54%의 전환 후(GC), 효소를 여과하여 반응을 종결시켰다. 메틸 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 광학 순도가 > 99% ee인 것으로 측정되었다.
실시예 27:
라세미 벤질 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 입체선택적 아실화에 의한 벤질 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 합성
두 시간 동안, 라세미 벤질 3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 108mg(0.5mmol)을 실온에서 천천히 비닐 아세테이트 5ml 및 메틸렌 클로라이드 4ml에서 노보자임 435(54mg)와 함께 교반하였다. 여과하고 감압하에 농축시킨 후, 생성물을 실리카 겔(n-헵탄/EA 2:1)에서 크로마토그래피하였다. 수율: 벤질 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 56mg. 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15-1.5 (m, 4H), 1.63 (d, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.35 (m, 5H); ee > 99% (HPLC, Chiracel OJ 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/EtOH/MeOH 70:1:1).
실시예 28:
라세미 벤질 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 라세메이트 분할에 의한 벤질 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 합성
벤질 시스-(1RS,3SR)-3-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 29.5g을 비닐 아세테이트 약 200ml에 용해시키고, 노보자임 435(15g)를 첨가하고 혼합물을 20-23℃에서 교반하였다. 75분 후, 효소를 여과하고, 용액을 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔(n-헵탄/에틸 아세테이트 2:1)에서 크로마토그래피하여 벤질 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 12g을 수득하였다. > 99% ee (HPLC, Chiracel OJ 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/EtOH/CH3OH 70:1:1). 1H-NMR (DMSO), δ = 0.98-1.30 (m, 4H), 1.66-1.82 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.63 (dd, 2H), 5.08 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H).
반응은 또한 (1S,3R)-아세틸 화합물 17g을 생성시킨다. 94% ee (HPLC, Chiracel OJ 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/EtOH/CH3OH 70:1:1, 아세틸 그룹의 제거 후).
실시예 29
이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 라세메이트 분할
라세미 이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 200mg(1.07mmol)을 아세톤 10ml에 용해시키고, 숙신산 무수물 584mg(5.78mmol) 및 노보자임 435(40mg)을 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 교반하였다. 40-45%의 전환 후에, 효소를 여과하여 반응을 종결시켰다. 농축된 샘플을 사용하여, 반응하지 않은 물질 및 형성된 아실화 생성물 모두의 광학적 순도를 측정하였다. 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 광학적 순도가 72% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이고, 모노(시스-3-이소프로폭시카보닐사이클로헥실) (1R,3S)-숙시네이트의 광학적 순도는 > 97% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이다.
실시예 30
이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 라세메이트 분할
라세미 이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 200mg(1.07mmol)을 DIPE 10ml에 용해시키고, 숙신산 무수물 584mg(5.78mmol) 및 노보자임 435(40mg)를 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 교반하였다. 약 40%의 전환 후, 효소를 여과하여 반응을 종결시켰다. 농축된 샘플을 사용하여, 반응하지 않은 물질 및 형성된 아실화 생성물 모두의 광학적 순도를 측정하였다. 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 광학적 순도는 61% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이고, 모노(시스-3-이소프로폭시카보닐사이클로헥실) (1R,3S)-숙시네이트의 광학적 순도는 94% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이다.
실시예 31
이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 라세메이트 분할
라세미 이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 200mg(1.07mmol)을 아세톤 10ml에 용해시키고, 숙신산 무수물 584mg(5.78mmol) 및 노보자임 435(160mg)를 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 교반하였다. 45-49%의 전환 후에, 효소를 여과하여 반응을 종결시켰다. 농축된 샘플을 사용하여, 반응하지 않은 물질 및 형성된 아실화 생성물 모두의 광학적 순도를 측정하였다. 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 광학적 순도는 84% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이고, 모노(시스-3-이소프로폭시카보닐사이클로헥실) (1R,3S)-숙시네이트의 광학적 순도는 96% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이다.
실시예 32
이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 라세메이트 분할
라세미 이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 200mg(1.07mmol)을 MTB 에테르 10ml에 용해시키고, 숙신산 무수물 119mg(1.18mmol) 및 노보자임 435(160mg)을 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 교반하였다. 33-37%의 전환 후에, 효소를 여과하여 반응을 종결하였다. 농축된 샘플을 사용하여, 반응하지 않은 물질 및 형성된 아실화 생성물 모두의 광학적 순도를 측정하였다. 이소프로 필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 광학적 순도는 46% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이고, 모노(시스-3-이소프로폭시카보닐사이클로헥실) (1R,3S)-숙시네이트의 광학적 순도는 93% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이다.
실시예 33
이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 라세메이트 분할
라세미 이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 200mg(1.07mmol)를 THF 10ml에 용해시키고, 노보자임 435 L-2를 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 교반하였다. 약 40%의 전환 후에, 효소를 여과하여 반응을 종결시켰다. 농축된 샘플을 사용하여, 반응하지 않은 물질 및 형성된 아실화 생성물 모두의 광학적 순도를 측정하였다. 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 광학적 순도는 64% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이고, 모노(시스-3-이소프로폭시카보닐사이클로헥실) (1R,3S)-숙시네이트의 광학적 순도는 97% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이다.
실시예 34
이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 라세메이트 분할
라세미 이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 200mg(1.07mmol)을 DIPE 10ml에 용해시키고, 숙신산 무수물 584mg(5.78mmol) 및 노보자임 435(40mg)를 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 교반하였다. 약 40-45%의 전환 후에, 효소를 여과하여 반응을 종결하였다. 농축된 샘플을 사용하여, 반응하지 않은 물질 및 형성된 아실화 생성물 모두의 광학적 순도를 측정하였다. 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 광학적 순도는 70% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이고, 모노(시스-3-이소프로폭시카보닐사이클로헥실) (1R,3S)-숙시네이트의 광학적 순도는 92% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이다.
실시예 35
이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 라세메이트 분할
라세미 이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 200mg(1.07mmol)을 n-헵탄 10ml에 용해시키고, 숙신산 무수물 119mg(1.18mmol) 및 노보자임 435(160mg)을 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 교반하였다. 약 30%의 전환 후에, 효소를 여과하여 반응을 종결시켰다. 농축된 샘플을 사용하여, 반응하지 않은 물질 및 형성된 아실화 생성물 모두의 광학적 순도를 측정하였다. 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 광학적 순도는 43% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이고, 모노(시스-3-이소프로폭시카보닐사이클로헥실) (1R,3S)-숙시네이트의 광학적 순도는 96% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이다.
실시예 36
이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 라세메이트 분할
라세미 이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 200mg(1.07mmol)을 톨루엔 10ml에 용해시키고, 숙신산 무수물 584mg(5.78mmol) 및 노보자임 435(160mg)을 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 교반하였다. 약 46-49%의 전환 후에, 효소를 여과하여 반응을 종결시켰다. 농축된 샘플을 사용하여, 반응하지 않은 물질 및 형성된 아실화 생성물 모두의 광학적 순도를 측정하였다. 이소프로 필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 광학적 순도는 >76% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이고, 모노(시스-3-이소프로폭시카보닐사이클로헥실) (1R,3S)-숙시네이트의 광학적 순도는 91% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7)이다.
실시예 37
숙신산 무수물을 사용한 이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트의 입체선택적 효소 아실화에 의한 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 및 모노(-3-이소프로폭시카보닐사이클로헥실) (1R,3S)-숙시네이트의 제조
라세미 이소프로필 시스-3-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트 2.0mg(10.7mmol)을 MTB 에테르 100ml에 용해시키고, 숙신산 무수물 5.84g(57.8mmol) 및 노보자임 435(1.6g)을 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 교반하였다. 약 50%의 전환 후, 효소를 여과시켜 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 아세톤에 용해시키고, 감압하에 농축하고, 그 후 디이소프로필 에테르/n-헵탄 4:1 및 1M Na2CO3(수성)에 분배하였다. 유기 상을 농축시켜 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드 록시사이클로헥산-1-카복실레이트 890mg을 생성시켰다. 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.23 (d, 6H), 1.20-1.45 (m, 4H), 1.68 (d, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 5.00 (sept, 1H); 광학적 순도: 90% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7).
2N HCl을 사용하여, 수성 상을 pH 6-7로 조절하고, 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 건조(Na2SO4)한 후 농축하여 모노(3-이소프로폭시카보닐사이클로헥실) (1R,3S)-숙시네이트 1.39g을 생성시켰다. 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.22 (d, 6H), 1.24-1.41 (m, 3H), 1.47 (q, 1H), 1.83-2.01 (m, 3H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.35 (tt, 1H), 2.58-2.64 (m, 2H), 2.64-2.71 (m, 2H), 4.69-4.79 (m, 1H), 4.99 (sept, 1H). 광학적 순도: 88% ee (HPLC, Chiralpak AD-H 250 × 4.6; 1ml/min, 헵탄/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0.7).
분리된 생성물 또는 조 생성물 혼합물을 1H-NMR 및/또는 질량 분석 및/또는 GC 또는 HPLC에 의해 식별하였다. 에스테르와 알코올의 광학적 순도는 HPLC, 예를 들어 Chiralpak AD 250 X 4.6(제조원: Daicel) 또는 Chircel OD 250 x 4.6으로 측정하였다.
Claims (4)
- a) 락톤 개환(LO),b) 효소적 에스테르 형성(EF) + 분리(S),c) 에스테르 분리(EC),d) 알킬화(Alk-R1/Alk-PG),e) 직접 반응 또는 에스테르 분리 및 커플링(DR 또는 EC + C), 및 경우에 따라,f) 보호 그룹 PG의 제거(RPG)로 이루어진 공정 변형 A)를 수행하거나,당해 공정 변형 A)의 각각의 반응 단계의 순서인A) LO →EF + S [→EC] →Alk-R1 →DR 또는 EC + C →생성물/이성체 형태에서B) LO →EF + S [→EC] →DR 또는 EC + C →Alk-R1 →생성물/이성체 형태,C) LO →DR 또는 EC + C →EF + S [→EC] →Alk-R1 →생성물/이성체 형태,D) LO →EF + S [→EC] →Alk- PG →DR 또는 EC + C →RPG →Alk-R1 →생성물/이성체 형태 또는E) LO →Alk-PG →DR 또는 EC + C →RPG →EF + S [→EC] →Alk-R1 →생성물/이성체 형태로 변형시켜 수행할 수 있고, 이때반응 단계 a)에서,화학식 II의 라세미 6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온을 적합한 염기 또 는 산의 존재하에 적합한 용매 중에서 또는 알코올 중의 산 할라이드를 사용하여 화학식 III의 화합물과 반응(여기서, 수성 반응의 경우에, 염 또는 유리 산이 수득되는지에 따라 후처리 조건이 결정된다)시켜, 예를 들면, 화학식 IV의 라세미 시스-배열 화합물 또는 후처리에 따라서 Cs+, Li+, K+, NH4 +, Ca2+, Ba2+ 또는 Mg2+ 염과 같은 이온 형태로 존재할 수 있는 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 생성물을 화학식 IV의 다른 생성물로 추가로 전환시키고,반응 단계 b)에서,수득한 화학식 IV의 화합물을 입체선택적 효소적 에스테르 형성(EF) 처리하고, 이때, 아실 공여체 및 효소를 유기 용매 중에서 하이드록실 화합물에 가하고, 생성된 혼합물을 -20 내지 80℃에서 교반하고, 반응이 완료된 후, 하나의 입체 이성체가 화학식 Vb의 에스테르로서 존재하고, 다른 입체 이성체가 화학식 IVa의 알코올로서 변하지 않고 존재하므로, 상이한 화학적 또는 물리화학적 특성을 이용하여 화합물을 서로로부터 분리하거나, 에스테르가 관여하지 않은 후속의 화학적 후처리 반응에 의해 추가로 처리하고, 알코올로서 수득된 화학식 IVa의 에난티오머를 다음 반응 단계 d)하에서 기술된 바와 같이 추가로 처리하거나,반응 단계 c)에서,아실화 화합물로서 수득된 화학식 Vb의 에난티오머를 공지된 방법으로 가수분해하여 화학적 에난티오머성 알코올(IVb)을 수득하거나, 예를 들면, 메탄올 중에서 K2CO3와 반응시켜 분자내적으로 에스테르 교환시켜 광학적으로 활성인 (1S,5R)- 6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온을 수득하고, 이를 화학식 IVb의 생성물의 이성체 형태로 전환시키거나, 화학식 Vb의 화합물을, 예를 들면, 에스테르 작용기 둘 다의 리파제 촉매 분리에 의해 R15가 H인 화학식 IVb의 광학 활성 화합물로 전환시키고, 이를 생성물의 이성체 형태로 전환시킬 수 있고,반응 단계 d)에서,염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 화학식 VI의 화합물로 추가로 전환시켜 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 수득하거나, R1 = PG의 경우에 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 수득하고, OH 보호 그룹을 도입하기 위해, 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 산 촉매 작용하에 적합한 공지된 엔올 에테르와 반응시켜 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 수득하고,반응 단계 e)에서,e1) 예를 들면, 화학식 IX의 아민 또는 상응하는 리튬 또는 디메틸알루미늄 유도체를 반응시키거나, 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물 및 화학식 IX의 아민 또는 아미노산 유도체 R2-H를 활성화제 또는 촉매의 존재하에 반응시킴으로써 직접 반응(DR)으로 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 전환시켜 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 이성체 형태를 수득하거나, R1 = PG의 경우에, 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물을 수득하거나,e2) 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 화학식 VIIIa 또는 VIIIIb의 화합물을 에스테르 분리하고, 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물 또는 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물 또는 상응하는 염을 탈수화제 또는 활성화제의 존재하에 화학식 IX의 화합물과 후속 커플링시켜 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 이성체 형태를 수득하고, 경우에 따라,반응 단계 f)에서,R1이 OH 보호 그룹(PG)인 경우, 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물을 공지된 방법으로 보호 그룹을 제거하여 화학식 XIIa 또는 XIIb의 화합물로 전환시키고, 지시된 공정 변형에 따라 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 이성체 형태로 전환시킴을 포함하는, 화학식 Ia 및 Ib의 키랄 비-라세미(nonracemic) 화합물의 제조방법.화학식 Ia
화학식 Ib
위의 화학식 Ia 및 Ib에서,R1은; 또는 OH 보호 그룹(PG), 예를 들면, 벤질옥시메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 3급-부틸디메틸실릴(TBDMS), 3급-부틸디페닐실릴(TBDPS), 테트라하이드로피라닐(THP), 1-에톡시에틸(EE), 1-메틸-1-메톡시에틸 또는 1-메틸-1-벤질옥시에틸이고, 여기서,
R3은 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C3)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬, 페닐, (C1-C3)-알킬-페닐, (C5-C6)-헤테로아릴, (C1-C3)-알킬-(C5-C6)-헤테로아릴, 또는 F에 의해 완전 또는 부분적으로 치환된 (C1-C3)-알킬이고,R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴옥시, OH 또는 NO2이거나,R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 부분적으로 포화 또는 불포화된 융합 바이사이클릭 (C6-C10)-아릴 또는 (C5-C11)-헤테로아릴 환을 형성하고,n이 1인 경우, W는 CH 또는 N이고,n이 0인 경우, W는 O, S 또는 NR6이고,m은 1 내지 6이고,R6은 H, (C1-C6)-알킬-페닐 또는 (C1-C6)-알킬이고,R2는이고, 여기서,
p는 0 내지 2이고,R7은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,R8은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,R9는 H, F 또는 (C1-C6)-알킬이고,R10은 H, F, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 임의로 하이드록실, 페닐, (C5-C11)-헤테로아릴, O-(C1-C6)-알킬 및 NR13R14로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 페닐은 임의로 하이드록실, O-(C1-C6)-알킬, F 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 단, R9가 F인 경우, R10은 NR13R14 또는 O-(C1-C6)-알킬이 아니거나,R9 및 R10은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 (C3-C8)-사이클로알킬이고,n이 0인 경우, R10 및 R12는 함께 피롤리딘 및 피페리딘이고,R11은 H, (C1-C8)-알킬, 벤질, (C1-C4)-알킬-(C6-C10)-아릴, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬 또는 페닐-(C1-C4)-알킬이고, 여기서, 알킬, 벤질, 페닐 및 아릴은 임의로 O-(C1-C6)-알킬, OCH2CH2-OMe, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr)3, OSi(iPr)3, OCH2CH2-SiMe3, OCH2-Si(iPr)3, O-CH2-C6H5, SO2C6H4-p-Me, SMe, CN, NO2 또는 CH2COC6H5에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,R12는 H, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, 벤질, CO-(C1-C6)-알킬, CO-페닐, C(O)-O-(C1-C6)-알킬, 알릴옥시카보닐(ALOC), 벤질옥시카보닐(Cbz, Z), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), (C1-C4)-알킬-(C6-C10)-아릴, (C1-C4)-알킬-(C5-C11)-헤테로아릴, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)- 알킬, (C5-C6)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬-SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-페닐이고, 여기서, 페닐은 임의로 (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, F 또는 Cl에 의해 치환될 수 있고,R13은 (C1-C6)-알킬이고,R14는 (C1-C6)-알킬-페닐 또는 (C1-C6)-알킬이다.화학식 II
화학식 IIIHO-R15위의 화학식 III에서,R15는 H, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 벤질, (C1-C4)-알킬-(C6-C10)-아릴, (C1-C4)-알킬-(C5-C11)-헤테로아릴, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬 또는 (C5-C6)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬이고, 여기서, 알킬, 벤질, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 페닐, O-(C1-C6)-알킬, OCH2CH2-OMe, OTs, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr)3, OSi(iPr)3, OCH2CH2-SiMe3, OCH2-Si(iPr)3, OTHP, O-CH2-C6H5, SO2C6H4-p-Me, SMe, CN, NO2, COOH, CONH2, CH2COC6H5, CO-벤질옥시, CO-O(C1-C6)-알킬, NHTs, NHAc, NHBoc, NHAloc 또는 NH벤질에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다.화학식 IV
위의 화학식 IV에서,R15는 위에서 정의한 바와 같고, 또한 Cs, Li, K, NH4, Ca, Ba 또는 Mg이다.화학식 Vb
화학식 IVa
위의 화학식 Vb 및 IVa에서,R15는 위에서 정의한 바와 같고,R16은 C(=O)-(C1-C16)-알킬, C(=O)-(C2-C16)-알케닐, C(=O)-(C3-C16)-알키닐 또는 C(=O)-(C3-C16)-사이클로알킬이고, 여기서, 하나 이상의 탄소원자는 산소원자에 의해 대체될 수 있고, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 페 닐, CO-O(C1-C4)-알킬 및 CO-O(C2-C4)-알케닐로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 이때 페닐, CO-O(C1-C4)-알킬 및 CO-O(C2-C4)-알케닐은 F, Cl, Br 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.화학식 IVb
화학식 VIR1-X위의 화학식 IVb 및 VI에서,R15는 위에서 정의한 바와 같고,R1은 THP, EE, 1-메틸-1-메톡시에틸 또는 1-메틸-1-벤질옥시에틸을 제외한 위에서 정의한 OH 보호 그룹(PG)이고,X는 Cl, Br, I, OTs, OMs 또는 OTf이다.화학식 VIIa
화학식 VIIb
화학식 VIIIa
화학식 VIIIb
위의 화학식 VIIa, VIIb, VIIIa 및 VIIIb에서,R15는 위에서 정의한 바와 같고,R1은 OH 보호 그룹(PG), 예를 들면, 테트라하이드로피라닐(THP), 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸 또는 1-메틸-1-벤질옥시에틸이다.화학식 IXR2-H화학식 Xa
화학식 Xb
화학식 XIa
화학식 XIb
화학식 XIIIa
화학식 XIIIb
화학식 XIIa
화학식 XIIb
위의 화학식 IX, Xa, Xb, XIa, XIb, XIIa, XIIb, XIIIa 및 XIIIb에서,R1, R2 및 R15는 위에서 정의한 바와 같다. - 제1항에 있어서, 공정 변형 A), B) 및 D)가 사용되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 공정 변형 A)가 사용되는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,R4가 Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고,R5가 H, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이거나,R4 및 R5가 페닐 환과 함께 나프틸이고,R3이 CF3, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬 또는 페닐이고,n이 1인 경우, W가 CH이고,m이 1이고,p가 0이고,R9가 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,R10이 (C1-C6)-알킬이고, 여기서, 알킬이 임의로 페닐에 의해 치환될 수 있고,p가 0인 경우, R10 및 R12가 이들이 결합된 원자와 함께 피롤리딘이고,R9 및 R10이 이들이 결합된 탄소원자와 함께 (C3-C6)-사이클로알킬이고,R11이 H이고,R12가 H, (C1-C6)-알킬 또는 벤질인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조방법.
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