JP2000500344A

JP2000500344A - 光学的に活性な２―置換テトラヒドロピラン―４―オン類の製造法

Info

Publication number: JP2000500344A
Application number: JP9519488A
Authority: JP
Inventors: ホルト，ロバート・アントニー; リグビー，スチュアート・リチャード; ウォーターソン，デイヴィッド
Original assignee: ゼネカ・リミテッド
Priority date: 1995-11-23
Filing date: 1996-11-19
Publication date: 2000-01-18
Also published as: PT862646E; ATE215603T1; CA2238172A1; DK0862646T3; DE69620437T2; EP0862646B1; DE69620437D1; WO1997019185A1; GB9523924D0; ES2171740T3; US5962282A; EP0862646A1; AU7583696A

Abstract

(57)【要約】光学的に活性な２−置換テトラヒドロピラン−４−オール類またはそれらのエステル類は、エステル類またはアルコール類の対応するラセミ混合物からエステラーゼまたはヒドロラーゼを使用して製造することができる。これは、対応する光学的に活性なケトン類へのルートを提供する。ラセミ混合物は、好ましくは、ｃｉｓ−形である。このような混合物は、酸の存在下で、３−ブテン−１−オールをアルデヒドと反応させることによって製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】光学的に活性な２−置換テトラヒドロピラン−４−オン類の製造法本発明は、光学的に活性な２−置換テトラヒドロピラン−４−オン類を製造するための方法に関する。ある種のテトラヒドロピラン−４−オン類は、生物学的に活性な物質、例えば、ヨーロッパ特許465,812; 462,813; 409,413； 420,511; 410,661; 385,662および375,404の物質の製造における化学的な中間体として重要である。少なくとも若干の場合には、テトラヒドロピラン−４−オンが２−置換され、（Ｓ）配置である場合には、活性の高い化合物が製造される。（Ｒ）配置の化合物は、研究上興味深い可能性がある。本発明は、光学的に活性な２−置換テトラヒドロピラン−４−オールまたはそのエステルを製造する方法であって、立体特異的なエステラーゼを使用して、２ −置換テトラヒドロピラン−４−オールを立体特異的にエステル化するか、または、立体特異的なヒドロラーゼでそのエステルを立体特異的に加水分解することを含む方法を含む。我々は、本発明が驚くほど高い立体特異性で行われることを見いだした。所望とあらば、エステル生成物の加水分解は、光学的な純度をさらに高めるために、立体特異的なヒドロラーゼを使用して行うことができる。ｃｉｓ−２−置換テトラヒドロピラン−４−オール類またはエステル類は、ｔｒａｎｓ−化合物よりも、本発明において、より容易に反応し、（Ｒ）化合物は、エステル化および加水分解の両方において、立体特異的に反応することができ、それによって、（Ｓ）化合物が転化されずに残る。実質的にｃｉｓ形の２−置換テトラヒドロピラン−４−オールのラセミ混合物は、３−ブテン−１−オールを、式：ＸＣＨＯ［式中、Ｘは、ピラノールの所望される２−置換基である。］で表されるアルデヒドと、酸、好ましくは、硫酸の存在下で反応させることによって製造することができる。Ｘは、好適には、アルキル、例えば、エチルまたはメチル基；または、置換アルキル基、例えば、モノまたはジフルオロ置換アルキル、例えば、メチルまたはエチル基である。触媒としてＨ₂ＳＯ₄を使用するこのプロセスのための方法は、Hanschke(Chem Ber（195 5）vol 88 p 1053)に記載されている。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ配向は、酸化で失われ、対応するケトンとなるが、我々は、本発明に対してｃｉｓ生成物が非常に適していることを見いだした。本発明はまた、光学的に活性な２−置換テトラヒドロピラン−４−オールまたはそのエステルを製造する方法であって、３−ブテン−１−オールを、式：ＸＣＨＯ［式中、Ｘは、ピラノールの所望される２−置換基である。］で表されるアルデヒドと酸の存在下で反応させることによってｃｉｓ−ラセミの２−置換テトラヒドロピラン−４−オールを生成させ、立体特異的なエステラーゼを使用してそのラセミ混合物をエステル化するか、または、所望により非立体特異的にそのラセミ混合物をエステル化し、そしてそれを立体特異的なヒドロラーゼで加水分解することを含む方法を含む。エステル類は、通常の方法によって、好ましくは、遊離酸類、アシルハライド類および／または無水物類を使用して、非立体特異的なエステル化において、製造することができる。立体特異的なエステル化においては、もう１つ別のエステルとエステル交換することが好ましく、このエステルは好適にはビニルエステルであるが、その理由は、副生物、アセトアルデヒドが逆反応に影響を及ぼさないからである。立体特異的なエステル化反応および／または加水分解は、ｐＨ５〜１０で行われ、少なくとも過剰の水、例えば、反応水が存在する場合には、さらに好ましくは、ｐＨ６〜９であり、温度は、好ましくは、２０〜６５℃であり、さらに好ましくは、２５〜５０℃である。エステル類は、好ましくは、２〜８個の炭素原子を有する低級アルカン酸、安息香酸またはその置換誘導体のエステルである。酵素はそのまま、あるいはそれらを含む細胞全体として供給することができる。それらは、生成物からのそれらの分離を促進するために、固定されているのが好ましく、所望とあらば、再使用される。立体特異的なエステル化および／または加水分解工程は、通常は、少なくとも酵素活性を許し、そして加水分解の場合には反応水を供給するのに十分な量の水と所望により不活性溶媒との存在下で、反応体と酵素とを混合することによって行うことができる。好ましい酵素としては、例えば、商標名Lipolaseの下で販売されているハミコラ・ラヌギノサ(Humicola lanuginosa)；商標名ＳＡＭＩＩの下で販売されているシュードモーナス(Pseudomonas)由来の酵素であり、さらに好ましくは、例えば、商標名NOVOZYMの下に販売されているカンディダ・アンタルクチカ(Candid a antarctica)由来の酵素が挙げられる。アルコールのケトンへの酸化は、好適には、強酸、例えば硫酸と、不活性有機溶剤、例えばケトンとの存在下で、強酸化剤、例えばクロム酸で行うのが好適である。温度は好ましくは０〜４０℃の範囲、例えば０〜３０℃の範囲である。所望される場合には、アルコールは、例えば、エステルの存在下で対応するケトンの酸化によってさらに反応させることができる。必要とされるエステルの分離はいずれも、そのようなさらなる反応後に行うことができる。本発明は、立体特異的な反応の生成物または未転化異性体へのルートとして使用することができる。実施例１ラセミのｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オール酪酸エステルの製造 E Hanschkeの方法(Chemische Berichte(1955)，volume 88，p 1053)によってラセミのｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オールを製造した。典型的には、以下のようにしてエステル化を行った。ｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オール（２０g，０．１７２mol）とトリエチルアミン（２０．２g，０．２０mol）とのジクロロメタン（１２０ml）溶液を氷浴で冷却した。ブチリルクロライド（１８．１g，０．１７mol）を撹拌しつつ１５分間かけて緩やかに加えた。氷浴を除き、反応物を室温で３時間撹拌した。水（１００ml）を反応混合物に加え、有機画分を混合物より回収した。有機相を希塩酸（７５ml，２molar）、塩化ナトリウム飽和水溶液（７５ml）で洗浄し、ついで、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した。減圧下で残渣を蒸留し、酪酸エステル（２０g，６４％収率；６０−７３℃／５mmHg）を得た。生成物は、ほぼ５％のｔｒａｎｓ異性体を含有していた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：0.95(3H，m)，1.15-2.05(9H，m)，2.30(2H，m)，3.45(2H ，m)，4.0(1H，m)，4.85(1H，m)。実施例２ｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オールエステル類を鏡像選択的(enantioselectively)に加水分解する酵素の特定エステル類の酵素による加水分解は、そのｐＨを所望されるレベルに維持するために、Mettler DL25 自動滴定器で行った。加水分解の度合いは、便宜上、滴定液水酸化ナトリウムの消費量から計算した。トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１０mM）、塩化ナトリウム（６０ mM）および塩化カルシウム（２０mM）を含むｐＨ７．５の緩衝液（３０ml）に、酪酸エステル（０．２９g）を液滴として懸濁させた。これに、酵素（固体１００mgまたは液体の時２ml）を加えた。温度を３０℃に保持し、水酸化ナトリウム水溶液（０．２５molar）の自動添加によってｐＨを維持しつつ、反応混合物を撹拌した。加水分解が５０％に近づいた時の滴定速度の減速を鏡像選択性の指示として使用し、予想される反応物を抽出し、以下のようにして分析した。添加された水酸化ナトリウムの量がエステルの５０％の加水分解と当量である時、反応混合物は、等体積のジエチルエーテルで抽出した。固定化された酵素を使用した時には、これは、ジエチルエーテルによる抽出前に濾過によって除去した。残留エステルは、エーテル層で回収したが、他方、酵素および大半のピラノールは、水層に存在した。エーテル層を等体積の水で洗浄し、有機層から痕跡量のピラノールを除去した。ジエチルエーテル画分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、エーテル層を濾過によって回収し、減圧での蒸留によってエーテルを除去することにより酪酸エステルをそれから単離した。酪酸エステルのエナンチオマーは、Chiralcel oB column，250mm×4.6mm(Daic el Chemical Industries Ltd)を使用するＨＰＬＣにより、ヘキサン：２−プロパノール（99:1）で１ml／分の速度で溶離して測定した。エステルは、２１５nm のＵＶ吸収によって検出した。これらの条件下において、（２Ｓ，４Ｓ）酪酸エステルは、５．７分で溶離し、他方、（２Ｒ，４Ｒ）酪酸エステルは、７．２分で溶離した。酵素スクリーンの結果を表１に示す。nd 測定されずＢ Biocatalysts Ltd，Main Avenue，Treforest，Industrial Estate, Pontypridd CF37 5UT，英国Ｓ Sigma Chemical，Fancy Road，Poole，Dorset BH17，7BR．英国Ａ Amano Pharmaceutical Co Ltd，Eschersheimer Landstrasse 49，D-6000, Frankfurt am Main 1，ドイツ実施例３カンディダ・アンタルクチカ(NOVOZYM 435^TM)からのリパーゼを使用する２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オール酪酸エステルの調製スケールでの分割および（Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オンへの転化１０リットルの撹拌ガラス反応器に、水（４リットル）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン遊離塩基（４．８４g，４０mmol）を加えると、ｐＨ９．５の溶液を与えた。これに、２−メチル−テトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン −４−オール酪酸エステル（２．９３３kg，１５．７７mol）を加えると、ｐＨが５に低下した。撹拌二相混合物のｐＨを水酸化ナトリウム(５molar)で、ｐＨ８．０に調整した。酵素（３０gのNovozym 435^TMビーズ）を１００mlの水でスラリー化し、反応器に加えて反応を開始した。水酸化ナトリウム溶液（５molar）の自動添加によって、ｐＨをｐＨ７．８−８．０に調節し、その温度を２８−３２℃に制御した。２５時間後、反応混合物をWhatman GF/Bガラス繊維フィルターを介して濾過し、酵素ビーズを除去した。濾液を沈降させ、上方の有機層を回収した。ペンタン（５００ml）を有機画分に加え、ついで、これを脱イオン水（１リットル）で２回洗浄し、有機画分から痕跡量のピラノールを除去した。分離した有機画分は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。ついで、濾液を、減圧下、蒸留して、ペンタンを除くと、分割された（４Ｓ，６Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オール酪酸エステルが淡黄色のオイルとして生成した。回収されたエステル＝１．３５９kg（４６％収率，９６％化学強度）。分割した２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オール酪酸エステルの試料は、以下のようにして、対応するアルコールへと加水分解した。酪酸エステル（６２７．８g，９６％化学強度）を水酸化ナトリウムの溶液（５molar, １２００ml）に加え、混合物を７０℃まで暖めた。１．５時間後、混合物を室温まで冷却し、塩化ナトリウム飽和水溶液（６００ml）を加えた。混合物をジエチルエーテル(６００ml×１１)で抽出した。有機画分を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性炭で脱色し、減圧下で、溶剤を除去すると、２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オール（３５３．１g，９４％収率）を生成した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：1.21(3H，d)，1.5(2H，m)，1.9(2H，m)，3.4(2H，m)， 3.78(1H，m)，4.0(1H，m)。２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オールの試料は、以下の条件下で、２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オンに酸化した。２ −メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オール（１１９g）をアセトン（２７００ml）に加え、氷浴で８℃まで冷却した。クロム酸溶液（２３４ml，８Ｎ−酸化クロム（ＶＩ）２６６．７gを２３０mlの濃硫酸と４００mlの水との混合物に加え、水で１リットルに調整したもの）を、激しく撹拌しつつ、１時間かけて滴下した。さらに２時間後、溶液の色が緑色に変わるまで、イソプロパノール（５ml）を緩やかに加えた。アセトン溶液をデカンテーションし、濾過した。残渣をアセトンで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液とを減圧下で蒸留して、アセトンを除き、ついで、水性残渣をジエチルエーテル（５００ml、続いて、３×１２５ml）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ジエチルエーテルを減圧下で除去した。減圧下で残渣を蒸留すると、ピラノン（９２．４ g，７９％，６０℃／８０mmHg）を生成した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：1.31(3H，d )，2.2-2.64(4H，m)，3.69(2H，m)，4.28(1H，m)。２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オンのエナンチオマー純度は、実施例２に記載した条件を使用し、キラルな固定相ＨＰＬＣによって測定した。（Ｓ）−エナンチオマーは、１５．６分で溶離し、他方、（Ｒ）−エナンチオマーは、１８．１分で溶離した。反応生成物は、９８％（Ｓ）−エナンチオマー、２％（Ｒ）−エナンチオマーからなった。実施例４酪酸ビニルの存在下でのNOVOZYM 435^TMによって触媒される鏡像選択的エステル交換によるラセミのｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４− オールの分割ラセミのｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オールの２０g（０．１７２mol）に、酪酸ビニル（１４g，０．１２３mol）およびNovozy m 435^TM固定化酵素製剤（０．２g）を加えた。反応混合物を２８℃で撹拌した。反応をガスクロマトグラフィーにより酪酸エステルの形成およびピラノールの消失についてモニターした。３０メートル×０．３２mm DB5カラム(J & W Scienti fic)を取り付けたPerkin-Elmer 8500ガスクロマトグラフを使用して分析を行った。ヘリウム（８psi）をキャリヤーガスとし、フレームイオン化によって検出した。温度プログラムは、最初、１００℃で１分間、続いて、２０℃／分の速度で昇温して１７０℃とした。ついで、温度を１７０℃に１０分間維持した。ｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オールの保持時間は、６．１分であり、他方、対応する酪酸エステルについての保持時間は、１２．１分であった。反応速度は、それが５０％エステル化に近づくと、遅くなり、反応は、１２時間後、５２．５％エステル化で停止した。酵素ビーズを除去するために、溶液を濾過し、ついで、濾液を等体積の水で２回抽出して、未反応のｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４ −オールを除去した。ついで、合わせた水溶液抽出物を等体積のペンタンで２回逆抽出し、水相より痕跡量の酪酸エステルを除去した。ついで、ｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オールを含有する水溶液を塩化ナトリウムで飽和し、等体積の酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、蒸留によって溶剤を除去すると、分割されたｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オール（８．８６g）を与えた。分割されたｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オールのエナンチオマー純度は、ベンゾイルエステルのキラル固定相ＨＰＬＣによって測定した。ベンゾイルエステルは、以下のようにして合成した：５０mlのストッパー付きのチューブに、ｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン− ４−オール（０．２g，１．７２４mmol）、無水安息香酸（０．３９g，１．７２５mmol）、ピリジン（５mｌ）およびジメチルアミノピリジン（５mg）を加えた。混合物を６０℃で６時間インキュベートした。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで５０mlまで希釈し、２×５０mｌの塩酸（２０millimolar）、水酸化ナトリウム（１００millimolar）、蒸留水および塩化ナトリウム飽和水溶液で逐次洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下、蒸留によってジエチルエーテルを除去し、ｃｉｓ− ２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オールのベンゾイルエステルを淡黄色のオイルとして得た。エナンチオマー純度は、Chiralcel OB カラム(Daicel Chemical Industries L td)２５０mm×４．６mmを使用し、ヘキサン：エタノール（９９．５：０．５）で速度０．７５mｌ／分で溶離して測定した。化合物は、２２５nmのＵＶ吸収によって検出した。２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オールのベンゾイルエステル誘導体の（２Ｒ，４Ｒ）および（２Ｓ，４Ｓ）エナンチオマーについての保持時間は、それぞれ、１７．１分および２１．７分であった。分割した試料を分析すると、光学純度が９８．５％（２Ｓ，４Ｓ）、１．５％（２Ｒ，４Ｒ）であることを示した。実施例５酢酸ビニルの存在下でのNOVOZYM 435^TMによって触媒される鏡像選択的エステル交換によるラセミのｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４− オールの分割ラセミのｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オール（１７．２ミリモル）２gに、１．０１gの酢酸ビニル（１２．９ミリモル）および０．１gの固定化された酵素製剤Novozym 435^TMを加えた。反応混合物を２８℃で撹拌し、反応を実施例４に記載したようにガスクロマトグラフィーによってモニターした。ｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オールのアセチルエステルの保持時間は、８．２分であった。ピラノールの５８％がアセチルエステルに転化された時（４時間）、反応を中止した。反応混合物を実施例４に記載したように処理して、０．５７gの分割されたｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オールを得た。ベンゾイルエステル誘導体は、実施例４におけるように製造し、また、実施例４において記載したようにキラルな固定相ＨＰＬＣによって分析した。分割された試料の分析は、光学純度が９９％（２Ｓ，４Ｓ）、１％（２Ｒ，４Ｒ）であることを示した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年１０月２２日（１９９７．１０．２２）【補正内容】請求の範囲１．光学的に活性なｃｉｓ２−置換テトラヒドロピラン−４−オールまたはそのエステルを製造する方法であって、立体特異的なエステラーゼを使用してｃｉｓ２−置換テトラヒドロピラン−４−オールを立体特異的にエステル化するか、または、立体特異的なヒドロラーゼでそのエステルを立体特異的に加水分解することを含む方法。２．光学的に活性な２−置換テトラヒドロピラン−４−オンを製造する方法であって、立体特異的なエステラーゼを使用してｃｉｓ２−置換テトラヒドロピラン−４−オールを立体特異的にエステル化するか、または、立体特異的なヒドロラーゼでそのエステルを立体特異的に加水分解し、そしてアルコール生成物を、好ましくはエステルからそれを分離した後に、対応するケトンに酸化し、および／または、そのエステルおよびアルコールまたはケトン生成物を分離し、そのエステルを対応するアルコールに加水分解し、そして生成するアルコールを対応するケトンに酸化することを含む方法。３．光学的に活性なｃｉｓ２−置換テトラヒドロピラン−４−オールまたはそのエステルを製造する方法であって、３−ブテン−１−オールを、式：ＸＣＨＯ［式中、Ｘは、ピラノールの所望される２−置換基である。］で表されるアルデヒドと酸の存在下で反応させることによってｃｉｓ−ラセミの２−置換テトラヒドロピラン−４−オールを生成させ、立体特異的なエステラーゼを使用してそのラセミ混合物をエステル化するか、または、所望により非立体特異的にそのラセミ混合物をエステル化し、そしてそれを立体特異的なヒドロラーゼで加水分解することを含む方法。４．光学的に活性な２−置換テトラヒドロピラン−４−オンを製造する方法であって、３−ブテン−１−オールを、式：ＸＣＨＯ［式中、Ｘは、ピラノールの所望される２−置換基である。］で表されるアルデヒドと、酸の存在下で反応させることによってｃｉｓ−ラセミの２−置換テトラヒドロピラン−４−オールを生成させ、立体特異的なエステラーゼを使用してそのラセミ混合物をエステル化するか、または、所望により非立体特異的にそのラセミ混合物をエステル化し、それを立体特異的なヒドロラーゼで加水分解し、生成するアルコールまたは生成するエステルから誘導されるアルコールを加水分解によって対応するケトンに酸化することを含む方法。５．エステルがアルコールから分離される、請求の範囲第１項、第３項または第４項に記載の方法。６．アルコールが、エステルの存在下でさらに反応して、所望の生成物となる、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の方法。７．アルコールの立体異性体が必要とされる場合に、それが、所望により立体特異的に加水分解される、請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の方法。８．立体特異的なエステル化と立体特異的な加水分解とを含む、請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の方法。９．２−置換基が、アルキルまたは置換アルキル基である、請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の方法。１０．エステル化が、ビニルエステルとのエステル交換である、請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の方法。１１．ｃｉｓ２−置換テトラヒドロピラノールがｃｉｓ２−メチルテトラヒドロピラノールまたはｃｉｓ２−エチルテトラヒドロピラノールである、請求の範囲第１項〜第１０項のいずれか１項に記載の方法。１２．エステル化が、酵素の最適有効性を保証するために必要とされる最小量より実質的に多くはない量の水の存在下で行われる、請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項に記載の方法。１３．酵素が、フミコラ・ラヌギノサ、シュードモーナスまたはカンディダ・アンタルクチカから誘導される、請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項に記載の方法。１４．アルコールが生成し、強酸および不活性有機溶剤の存在下でそれを強力な酸化剤と反応させることによってケトンに転化する、請求の範囲第１項〜第１３項のいずれか１項に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ウォーターソン，デイヴィッドイギリス国チェシャーエスケイ10 ５エヌエックス，マックレスフィールド，ボウリントン，ビショップ・ロード５

Claims

【特許請求の範囲】１．光学的に活性な２−置換テトラヒドロピラン−４−オールまたはそのエステルを製造する方法であって、立体特異的なエステラーゼを使用して２−置換テトラヒドロピラン−４−オールを立体特異的にエステル化するか、または、立体特異的なヒドロラーゼでそのエステルを立体特異的に加水分解することを含む方法。２．光学的に活性な２−置換テトラヒドロピラン−４−オンを製造する方法であって、立体特異的なエステラーゼを使用して２−置換テトラヒドロピラン−４ −オールを立体特異的にエステル化するか、または、立体特異的なヒドロラーゼでそのエステルを立体特異的に加水分解し、そしてアルコール生成物を、好ましくはエステルからそれを分離した後に、対応するケトンに酸化し、および／または、そのエステルおよびアルコールまたはケトン生成物を分離し、そのエステルを対応するアルコールに加水分解し、そして生成するアルコールを対応するケトンに酸化することを含む方法。３．光学的に活性な２−置換テトラヒドロピラン−４−オールまたはそのエステルを製造する方法であって、３−ブテン−１−オールを、式：ＸＣＨＯ［式中、Ｘは、ピラノールの所望される２−置換基である。］で表されるアルデヒドと酸の存在下で反応させることによってｃｉｓ−ラセミの２−置換テトラヒドロピラン−４−オールを生成させ、立体特異的なエステラーゼを使用してそのラセミ混合物をエステル化するか、または、所望により非立体特異的にそのラセミ混合物をエステル化し、そしてそれを立体特異的なヒドロラーゼで加水分解することを含む方法。４．光学的に活性な２−置換テトラヒドロピラン−４−オンを製造する方法であって、３−ブテン−１−オールを、式：ＸＣＨＯ［式中、Ｘは、ピラノールの所望される２−置換基である。］で表されるアルデヒドと、酸の存在下で反応させることによってｃｉｓ−ラセミの２−置換テトラヒドロピラン−４−オールを生成させ、立体特異的なエステラーゼを使用してそのラセミ混合物をエステル化するか、または、所望により非立体特異的にそのラセミ混合物をエステル化し、それを立体特異的なヒドロラーゼで加水分解し、生成するアルコールまたは生成するエステルから誘導されるアルコールを加水分解によって対応するケトンに酸化することを含む方法。５．エステルがアルコールから分離される、請求の範囲第１項、第３項または第４項に記載の方法。６．アルコールが、エステルの存在下でさらに反応して、所望の生成物となる、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の方法。７．アルコールの立体異性体がエステルとして必要とされる場合に、それが、所望により立体特異的にエステル化され、エステルの立体異性体が必要とされる場合に、それが、所望により立体特異的に加水分解される、請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の方法。８．立体特異的なエステル化と立体特異的な加水分解とを含む、請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の方法。９．２−置換基が、アルキルまたは置換アルキル基である、請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の方法。１０．エステル化が、ビニルエステルとのエステル交換である、請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の方法。１１．エステル化が、酵素の最適有効性を保証するために必要とされる最小量より実質的に多くはない量の水の存在下で行われる、請求の範囲第１項〜第１０項のいずれか１項に記載の方法。１２．酵素が、フミコラ・ラヌギノサ、シュードモーナスまたはカンディダ・アンタルクチカから誘導される、請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項に記載の方法。１３．アルコールが生成し、強酸および不活性有機溶剤の存在下でそれを強力な酸化剤と反応させることによってケトンに転化する、請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項に記載の方法。