JP2009528996A - ヌクレオシドホスホリラーゼ及びヌクレオシダーゼの阻害剤を用いて疾患を処置する方法 - Google Patents

ヌクレオシドホスホリラーゼ及びヌクレオシダーゼの阻害剤を用いて疾患を処置する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）及び／又は５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ（ＭＴＡＮ）を阻害することが望ましい疾患又は状態を処置することに関する。本発明は特に、５’−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）又はＭＴＡのプロドラッグの、１種又は複数のＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤との同時投与に関する。処置可能な疾患としては前立腺癌及び頭頸部癌が挙げられる。
【選択図】 なし

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）及び／又は５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ（ＭＴＡＮ）を阻害することが望ましい疾患又は状態を処置することに関する。本発明は更に、５’−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）又はＭＴＡのプロドラッグ及び１種又は複数のＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤を患者に投与することにより、ＭＴＡＰ／ＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患又は状態を処置することに関連する。本発明はまた、ＭＴＡ及び１種又は複数のＭＴＡＰ及び／又はＭＴＡＮ阻害剤を含有する組成物に関する。詳細には、本発明は、５’−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）又はＭＴＡのプロドラッグ及び１種又は複数のＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤を患者に投与することにより前立腺癌又は頭頸部癌を処置する方法に関する。
［背景］
ある種のヌクレオシド類似体は、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）及び５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ（ＭＴＡＮ）の強力な阻害剤として同定されている。これらはＵＳ７，０９８，３３４の主題である。
糖環の窒素原子の位置が多様である化合物又は２つの窒素原子が糖環の一部を形成する化合物も、ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮの阻害剤として同定されている。これらの化合物は、ＵＳ１０／５２４，９９５に記載されている。
ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮは、哺乳動物のプリンサルベージにおけるポリアミン生合成経路、及び細菌のクオラムセンシング経路で機能する。ＭＴＡＰは、メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）のアデニン及び５−メチルチオ−α−Ｄ−リボース−１−ホスフェート（ＭＴＲ−１Ｐ）への可逆的加リン酸分解を触媒する。ＭＴＡＮは、ＭＴＡのアデニン及び５−メチルチオ−α−Ｄ−リボースへの可逆的加水分解、並びにＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン（ＳＡＨ）のアデニン及びＳ−リボシル−ホモシステイン（ＳＲＨ）への可逆的加水分解を触媒する。形成されたアデニンはその後再利用され、ヌクレオチドに変換される。本来、ヒト細胞において遊離アデニンの唯一の供給源は、これら酵素の作用により生じる。ＭＴＲ−１Ｐは、その後、一連の酵素作用によりメチオニンに変換される。
ＭＴＡは、スペルミジン形成の間の脱カルボキシル化Ｓ−アデノシルメチオニンからプトレシンへのアミノプロピル基の転移に関与する反応の副生成物である。この反応は、スペルミジンシンターゼにより触媒される。同様に、スペルミンシンターゼはスペルミジンのスペルミンへの変換を触媒し、ＭＴＡが副生成物として同時に生成される。スペルミジンシンターゼは、ＭＴＡの蓄積による生成物阻害に対して非常に感受性が高い。そのため、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮの阻害は、細胞内のポリアミン生合成経路及びアデニンのサルベージ経路を厳しく制限する。
ＭＴＡＰは正常な細胞及び組織で豊富に発現されるが、遺伝子欠失によるＭＴＡＰの欠損が多くの悪性腫瘍に関して報告されている。これら細胞におけるＭＴＡＰ酵素機能の喪失は、第９染色体における密接に連関したＭＴＡＰ及びｐ１６／ＭＴＳ１腫瘍サプレッサー遺伝子のホモ接合体欠失によるものであることが公知である。恐らく、ｐ１６／ＭＴＳ１の不在が腫瘍の原因であるので、ＭＴＡＰの活性の欠如は遺伝子欠失の結果であり、癌の原因ではない。しかしながら、ＭＴＡＰが存在しないとこれら細胞におけるプリン代謝を変化させるため、これらの細胞のプリンの供給は主にデノボ経路に依存する。
ＭＴＡは分裂癌細胞のアポトーシスを誘導することが示されているが、反対に、肝細胞等の分裂正常細胞に対して抗アポトーシス作用を有することが示されている（Ｅ．Ａｎｓｏｒｅｎａら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００２、３５；２７４〜２８０）。
そのため、ＭＴＡＰ阻害剤は癌の処置に使用することができる。そのような処置はＵＳ７，０９８，３３４及びＵＳ１０／５２４，９９５に記載されている。
新規の癌治療法は依然として求められている。いくつかのよく見られる癌に関して、処置の選択肢はまだ限られている。例えば、前立腺癌は、米国において最も一般に診断される非皮膚性の癌である。最新の処置の選択肢としては、前立腺全摘出術、放射線療法、ホルモン療法及び静観が挙げられる。これらの治療法は、個々の状態について良好な処置を提供することができるが、その落とし穴は非常に都合が悪く、人間の生活の質全体の低下につながる。外科手術は、不可避的にインポテンス、不妊及び尿失禁を引き起こす可能性がある。放射線療法と関連する副作用としては、膀胱及び直腸への損傷並びに遅発性のインポテンスが挙げられる。ホルモン療法は癌を治癒せず、最終的にほとんどの癌はこのタイプの治療に抵抗性を来たす。静観に関連する主要なリスクは、腫瘍の成長、癌の進行及び転移を引き起こす可能性があることである。そのため、代替処置の選択肢は、前立腺癌と診断された患者に利用可能であることが望ましい。
ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮ阻害剤はまた、ＭＴＡＰ／ＭＴＡＮを阻害することが望ましい細菌感染、原生生物の寄生虫感染、等の疾患の処置に使用することもできる。そのような処置は、ＵＳ７，０９８，３３４及びＵＳ１０／５２４，９９５に記載されている。しかしながら、これら阻害剤を使用するより効果的な処置の探索は継続している。
ＭＴＡＰ／ＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患の処置は、外因性のＭＴＡ及び／又はＭＴＡのプロドラッグをＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤と一緒に投与することにより増強可能であることが判明している。したがって、本発明に従って使用される、ＭＴＡ及び／又はＭＴＡのプロドラッグとＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤との組合せは、癌、細菌感染等の疾患又は障害に対して潜在的に効果的な処置を提供する。
そこで、本発明は、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患又は状態を処置する改善された方法を提供すること、又は少なくとも有用な選択肢を提供することを目的とする。
［発明の概要］
第１の態様において、本発明は、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患又は状態を処置するための方法であって、ＭＴＡ又はＭＴＡのプロドラッグ、及び１種又は複数のＭＴＡＰ阻害剤又は１種又は複数のＭＴＡＮ阻害剤を、その処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
好ましくは、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮの阻害剤は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグである。
Figure 2009528996
式中、
Ｖは、ＣＨ２及びＮＨから選択され、Ｗは、ＣＨＲ１、ＮＲ１及びＮＲ２から選択されるか；Ｖは、ＮＲ１及びＮＲ２から選択され、Ｗは、ＣＨ２及びＮＨから選択され；
Ｘは、Ｒ配置又はＳ配置のＣＨ２及びＣＨＯＨから選択され；
Ｙは、水素、ハロゲン及びヒドロキシから選択され（ただし、ＶがＮＨ、ＮＲ１及びＮＲ２から選択される場合、Ｙは水素である）；
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱ、ＯＱ及びＱから選択され（ここで、Ｑは、アルキル、アラルキル又はアリールであり、その各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、アミノ又はカルボキシから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１は、式（ＩＩ）：
Figure 2009528996
の基であり、
Ｒ２は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2009528996
の基であり、
Ａは、Ｎ、ＣＨ及びＣＲ３から選択され（ここで、Ｒ３は、アルキル、アラルキル又はアリールであり、その各々は、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよいか；或いはＲ３は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５又はＳＲ６であり（ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はアルキル、アラルキル又はアリール基であり、その各々は、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよい））；
Ｂは、ＮＨ２及びＮＨＲ７から選択され（ここで、Ｒ７は、アルキル、アラルキル又はアリールであり、その各々は、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよい）；
Ｄは、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、水素、ハロゲン及びＳＣＨ３から選択され（ここで、Ｒ８は、アルキル、アラルキル又はアリールであり、その各々は、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよい）；
Ｅは、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｇは、ＣＨ２及びＮＨから選択されるか、Ｇは存在しない（ただし、ＷがＮＲ１又はＮＲ２であり、ＧがＮＨである場合、ＶはＣＨ２であり、ＶがＮＲ１又はＮＲ２であり、ＧがＮＨである場合、ＷはＣＨ２であり、ＷがＣＨＲ１である場合、Ｇは存在せず、ＶはＮＨである）。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）ピロリジン以外の化合物である。
本発明の好ましい実施形態において、ＺはＳＱである。いくつかの実施形態において、Ｚはメチルチオではない。
好ましくは、Ｑは、ヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、アミノ及びカルボキシから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよいアルキル基である。更に好ましくは、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、最も好ましくはメチル基である。
また、好ましくは、Ｑは、ヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、アミノ及びカルボキシから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール基である。より好ましくは、アリール基はフェニル基又はベンジル基である。
好ましくは、ＧはＣＨ２である。また、好ましくは、ＶはＣＨ２であり、ＷがＮＲ１である。更に好ましくは、ＢはＮＨ２である。また、好ましくは、ＤはＨであり、好ましくは、ＡはＣＨである。
好ましくは、いずれのハロゲンも塩素又はフッ素である。
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物である。
Figure 2009528996
式中、Ｊは、アリール、アラルキル又はアルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、アミノ及びカルボキシから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよい。
好ましくは、ＪはＣ１〜Ｃ７アルキルである。より好ましくは、Ｊは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又はシクロへプチルである。
また、好ましくは、Ｊは、１種又は複数のハロゲン置換基で置換されていてもよいフェニルである。より好ましくは、Ｊは、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル又はｍ−クロロフェニルである。
また、好ましくは、Ｊは、ヘテロアリール、４−ピリジル、アラルキル、ベンジルチオ又は−ＣＨ２ＣＨ２（ＮＨ２）ＣＯＯＨである。
本発明の他の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の化合物である。
Figure 2009528996
式中、Ｔは、アリール、アラルキル又はアルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、アミノ、カルボキシ及び直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよい。
好ましくは、Ｔは、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。より好ましくは、Ｔは、メチル、エチル、２−フルオロエチル又は２−ヒドロキシエチルである。最も好ましくは、Ｔはメチルである。
また、好ましくは、Ｔは、ハロゲン及び直鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールである。より好ましくは、Ｔは、フェニル、ナフチル、ｐ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル又はｐ−フルオロフェニルである。
また、好ましくは、Ｔはアラルキルである。より好ましくは、Ｔはベンジルである。
好ましくは、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮの阻害剤は、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−アセトキシ−４−（アセトキシメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ｎ−ブチルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ｎ−プロピルピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ホモシステイニルメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ｉ−プロピルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルメチルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘプチルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロペンチルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロブチルチオメチル）ピロリジン；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４，５−トリデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−Ｏ−メチル−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−エチルチオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−フェニルチオ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−５−ベンジルチオ−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）チオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−（４−メチルフェニル）チオ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−（３−メチルフェニル）チオ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−５−（４−クロロフェニル）チオ−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−５−（３−クロロフェニル）チオ−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−（４−フルオロフェニル）チオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−（１−ナフチル）チオ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−（２−フルオロエチル）チオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；又は
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４，５−トリデオキシ−５−エチル−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
である。
ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮの阻害剤は、ＭＴＡ又はＭＴＡのプロドラッグと同時に投与することができる。或いは、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮの阻害剤は、ＭＴＡ又はＭＴＡのプロドラッグの投与前、又はＭＴＡ又はＭＴＡのプロドラッグの投与後に投与することができる。
別の態様において、本発明は、相乗的有効量の、ｉ）１種又は複数のＭＴＡＰ阻害剤又は１種又は複数のＭＴＡＮ阻害剤、及びｉｉ）ＭＴＡ又はＭＴＡのプロドラッグ、を含有する組成物を提供する。
好ましくは、ＭＴＡＰ阻害剤又はＭＴＡＮ阻害剤は、前述の式（Ｉ）の化合物である。
最も好ましくは、ＭＴＡＰ阻害剤又はＭＴＡＮ阻害剤は、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−アセトキシ−４−（アセトキシメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ｎ−ブチルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ホモシステイニルメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ｉ−プロピルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルメチルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘプチルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロペンチルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロブチルチオメチル）ピロリジン；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４，５−トリデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−Ｏ−メチル−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−エチルチオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−フェニルチオ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−５−ベンジルチオ−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）チオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−（４−メチルフェニル）チオ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−（３−メチルフェニル）チオ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−５−（４−クロロフェニル）チオ−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−５−（３−クロロフェニル）チオ−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−（４−フルオロフェニル）チオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−（１−ナフチル）チオ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−（２−フルオロエチル）チオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；又は
（１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４，５−トリデオキシ−５−エチル−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
である。
［詳細な説明］
定義：
用語「アルキル」とは、直鎖及び分枝鎖のアルキル基及びシクロアルキル基を含むことを意味する。同じ用語はアラルキル基の非芳香族部位にも適用される。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基及び１−メチル−２−エチルプロピル基が挙げられる。
用語「アリール」とは、６〜１８個の炭素原子を有する芳香族基を意味し、複素環式芳香族基を含む。例として、単環基、及び二環式基、三環式基等の縮合基が挙げられる。いくつかの例として、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナンスレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基及びベンゾシクロオクテニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾリル基及びイソキサゾリル基が挙げられる。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
化合物は、ヒト及び他の動物における特定の疾患及び障害の処置に有用である。したがって、本明細書において、用語「患者」はヒト及び他の動物両方の患者を含む。
本明細書において、用語「プロドラッグ」は、薬理学的に許容される式（Ｉ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の誘導体を意味し、この誘導体のｉｎ ｖｉｖｏでの生体内変化は、式（Ｉ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）で定義される化合物を与える。式（Ｉ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物のプロドラッグは、改変体がｉｎ ｖｉｖｏで開裂されて本化合物を与えるように、化合物に存在する官能基を改変することにより調製することができる。
プロドラッグは、式（Ｉ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、それらの互変異性体、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を含み、それらは、エステル官能基又はエーテル官能基を含む。式（Ｉ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、公知の化学変換を用いて、対応するエステル又はエーテルのプロドラッグに変換することができることは当業者に明らかである。好適なプロドラッグとしては、式（Ｉ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物のヒドロキシル基がエステル化され、例えばプロパン酸又は酪酸の第一級ヒドロキシル基エステルを与える化合物が挙げられる。他の好適なプロドラッグは、式（Ｉ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物のヒドロキシル基におけるアルキルカルボニルオキシメチルエステル誘導体であって、例えばピバロイルオキシメチル又はプロパノイルオキシメチル基を有する第一級ヒドロキシル基エーテルを与える誘導体である。
用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸又は有機酸に由来する非毒性の塩に適用することを意味し、例えば、以下の酸塩：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳硫酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。
癌処置に関する考察：
本発明は、１種又は複数のＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤をＭＴＡ又はＭＴＡのプロドラッグと一緒に、それらを必要とする患者に投与することにより、ＭＴＡＰ／ＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患を処置する方法に関する。本発明は特に、１種又は複数のＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤をＭＴＡ又はＭＴＡのプロドラッグと一緒に、それらを必要とする患者に投与することにより、前立腺癌、頭頸部癌等の特定の癌を処置する方法に関する。
本発明の方法への使用に適したＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤、及びこれら阻害剤を調製するための方法は、ＵＳ７，０９８，３３４及びＵＳ１０／５２４，９９５に記載されている。
特定のＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤化合物は、前立腺癌及び頭頸部癌を処置するのに驚くほど効果的である。これらは一般式（ＩＶ）の化合物である。
Figure 2009528996
このＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤のサブクラスは、アデニン様塩基部位、及び４位にアルキル基、アリール基又はアラルキルチオメチル基を有するピロリジン部位を組み込む。
他のＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤化合物はまた、前立腺癌及び頭頸部癌を処置するのに驚くほど効果的である。これらは一般式（Ｖ）の化合物である。
Figure 2009528996
このＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤のサブクラスはまた、アデニン様塩基部位を組み込むが、５’位にアルキル基、アリール基又はアラルキルチオメチル基を有するイミノリビトール部位を有する。
阻害剤の第１のサブクラスの例としては、化合物（１）及び（２）が挙げられる。
Figure 2009528996
以下の実施例は、化合物（１）及び（２）が種々の細胞株（ＰＣ３、ＲＭ１、ＳＣＣ２５及びＦａＤｕ）に対してｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方で効果的であることを示している。そのため、これらの化合物は、特に、前立腺癌及び頭頸部癌の処置に有用である。
ＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤化合物は、前立腺癌細胞株ＰＣ３及びＲＭ１並びに頭頸部癌細胞株ＳＣＣ２５及びＦａＤｕのｉｎ ｖｉｔｒｏにおける細胞成長を阻害する。殺細胞効果における驚くべき増強が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤化合物とＭＴＡの組合せ投与で見られる。この効果の例を図１〜６に示す。
更に、ＭＴＡと同時投与される場合、この阻害剤化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＰＣ３細胞において細胞増殖抑制効果を示す。
この阻害が悪性細胞に対して選択的であるかどうか決定するために、正常ヒト線維芽細胞（ＧＭ０２０３７）を同様に化合物（２）及びＭＴＡで３週間処置した。細胞毒性は観察されなかった。そのため、化合物（２）は、正常細胞に対して最小毒性を示す用量でヒトＨＮＳＣＣ（ヒト頭部及び頸部扁平上皮癌）細胞に対して細胞毒性である。この選択性は、更に、上記ＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤が頭頸部癌の処置に有用な薬剤であることを示唆する。
本ｉｎ ｖｉｖｏ研究は更に、この化合物の有効性を証明する。ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウスモデルにおいて、化合物（２）は確立されたＦａＤｕ移植片の成長を有意に遅らせる。このｉｎ ｖｉｖｏの効果は、阻害剤化合物とＭＴＡとの同時投与で又は同時投与でなくても見られる。
更に、ＴＲＡＭＰマウスモデルにおける前立腺癌の進行は、化合物（２）単独で処置されたマウス、又はＭＴＡとの組合せで処置されたマウスのいずれにおいても阻止された。
阻害剤の第２のサブクラスの例は、化合物（３）である。
Figure 2009528996
この化合物はまた、単独又はＭＴＡとの組合せのいずれかで投与された場合、ＴＲＡＭＰマウスモデルにおいて前立腺癌の進行を阻止する。
上記のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて、この阻害剤化合物は、外因性のＭＴＡと共に投与された場合及び単独で投与された場合に、活性を示す。阻害剤がＭＴＡと一緒に投与される場合、有意な増強は観察されない。しかしながら、ｉｎ ｖｉｔｒｏの結果は明らかに、阻害剤がＭＴＡと共に投与される場合の活性における驚くべき増強を証明する。したがって、併用投与方法は、ＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤の投与を必要とする疾患の患者のための可能性がある代替処置方法を提供する。
ＭＴＡＮ阻害剤でもある前述の化合物がＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患を処置するのに有用であることは当業者に明らかである。そのような疾患としては、細菌感染及び原生生物の寄生虫感染が挙げられる。したがって、本発明は更に、そのような疾患を処置するための方法に関し、この方法は患者に１種又は複数のＭＴＡＮ阻害剤化合物をＭＴＡと一緒に投与することを包含する。
式（Ｉ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）（特に式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物）のＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤化合物は、ＭＴＡと同時投与される場合、癌、細菌感染、原生生物の寄生虫感染、等の疾患の患者に効果的な代替処置の選択肢を提供する。
一般的態様：
ＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤化合物は、遊離塩基の形態及び塩の形態両方で有用である。
Ｂ及び／又はＤがヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物の表記は、相当するアミドのエノール型の互変異性型であると理解され、大部分がアミド型で存在する。エノール型の互変異性表記の使用は、本発明の化合物を示すために、単に構造式をより少なくすることを可能にするためである。
同様に、Ｂ及び／又はＤがチオール基である式（Ｉ）の化合物の表記は、相当するチオアミドのチオエノール型の互変異性型であると理解され、大部分がチオアミド型で存在する。チオエノール型の互変異性表記の使用は、本発明の化合物を示すために、単に構造式をより少なくすることを可能にするためである。
また、太字の実線で描かれた化合物は、ここに示されるような、ピロリジン環における置換基のＤ−リボ又は２’−デオキシ−Ｄ−エリスロ−の立体化学配置の表記であることは理解されよう。
Figure 2009528996
製剤及び投与様式：
図７、９、１０、１２、１３、１５及び１６〜１９は、本発明の方法で使用されるＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤化合物が経口的に使用可能であり、そのため、これらの化合物は経口投与のために製剤化することができることを示している。化合物はまた、他の経路によっても投与することができる。例えば、ＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤は患者に経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸内で、鼻内で、口腔内で又は移植リザーバーを介して投与することができる。投与すべき化合物の量は、処置するべき患者の特性、並びに障害の特性及び程度に従って大きく変化する。代表的には、成人用量は、１ｍｇ未満〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇの範囲内である。任意の特定の患者に必要とされる具体的な用量は、患者の年齢、体重、健康状態、性を含む種々の因子に依存する。
経口投与のために、活性化合物は、固体又は液体の剤形、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁剤及び分散剤に製剤化することができる。そのような剤形は、本明細書に挙げられていないその他の経口の用法と同様に当該分野において公知である。錠剤形態において化合物は、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤と共に、ラクトース、スクロース、コーンスターチ等の従来の錠剤基剤を用いて錠剤化することができる。結合剤は、例えば、コーンスターチ又はゼラチンであってもよく、崩壊剤はジャガイモデンプン又はアルギン酸であってもよく、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであってもよい。カプセルの形態での経口投与のために、ラクトース、乾燥コーンスターチ等の希釈剤を使用してもよい。着色剤、甘味剤、香味剤等のその他の成分を添加してもよい。
経口使用のために水性懸濁剤が必要とされる場合、活性成分を水、エタノール等の担体と組み合わせてもよく、乳化剤、懸濁化剤及び／又は界面活性剤を使用してもよい。また、着色剤、甘味剤又は香味剤を添加してもよい。
化合物はまた、水、生理食塩水等の生理学的に許容される希釈剤に溶解した注射により投与することができる。希釈剤は、エタノール、プロピレングリコール、油、薬学的に許容される界面活性剤等の１種又は複数のその他の成分を含んでもよい。
化合物はまた、局所的に投与することができる。化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水が挙げられる。化合物は、皮膚又は粘膜への局所投与のためにローション又はクリームの成分として存在してもよい。そのようなクリームは、１種又は複数の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解された活性化合物を含んでもよい。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
更に、化合物は、徐放システムにより投与することができる。例えば、化合物は緩徐に溶解する錠剤又はカプセルに組み込まれ得る。
好適な薬学的担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ出版社）に記載されている。
阻害剤化合物：
ＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤を前述のように合成した（Ｓｉｎｇｈ，Ｖ．、Ｓｈｉ，Ｗ．、Ｅｖａｎｓ，Ｇ．Ｂ．、Ｔｙｌｅｒ，Ｐ．Ｃ．、Ｆｕｒｎｅａｕｘ，Ｒ Ｈ、Ａｌｍｏ，Ｓ Ｃ、及びＳｃｈｒａｍｍ，Ｖ Ｌ（２００４）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３、９〜１８；Ｅｖａｎｓ Ｇ Ｂ、Ｆｕｒｎｅａｕｘ Ｒ Ｈ、Ｌｅｎｚ Ｄ Ｈら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００５：４８、４８７９〜８９）。溶液を、９−デアザアデニン環のＵＶ吸光度により標準化した。阻害剤の滅菌溶液を濾過により調製した。
癌細胞のクローン原性生存アッセイのプロトコール：
１．実験細胞株の６０％コンフルエントのプレートを取り、トリプシン処理をした。
２．実験細胞株の単細胞懸濁物を標準増殖培地中で作製し、懸濁物１ｍｌ当たりの細胞数をカウントした。
３．一定の少ない数の細胞を、６ウェル培養ディッシュの各ウェル中の３ｍｌの容積の増殖培地にプレートアウトし、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で一晩インキュベートした。
４．滅菌し脱イオンした細胞培養水中の阻害剤及び基質溶液の測定された容積を６ウェルプレートの各ウェルに添加した。一般的に、各濃度の阻害剤及び／又は基質を３連でウェルに添加し、エラーバーを計算した。最終濃度は、希釈係数が最終容積の１％を超えないように総容積３ｍＬの培養培地に基づいて計算した。
５．処置した細胞培養プレートを、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で７日間インキュベートした。
６．インキュベーション期間の最後に、増殖培地を各ウェルから取り出し、接着した細胞をＰＢＳで１回洗浄し、各ウェルに１００％ホルマリン溶液を添加することにより固定し、室温で〜１時間維持した。
７．１時間の終わりに、ホルマリンを各ウェルから取り出し、〜１５０μＬのクリスタルバイオレット染色溶液を各ウェルに添加し、室温で３０分間維持した。
８．染色が完了した後、ウェルを流水で洗い流し、微量の残留染色剤を取り除き、ペーパータオルの上で反転させることにより乾燥させた。
９．１コロニー当たり６０より多い細胞を含む各ウェルにおいてクリスタルバイオレットに染まったコロニーの数をカウントした。
１０．各コロニーが処置後の生存単細胞に由来すると仮定し、未処置コントロールウェルにおけるコロニーの数を１として、各ウェル中の生存細胞の割合を計算し、グラフにプロットした。
実施例１． 化合物（２）についてのクローン原性アッセイ（図１Ａ及び１Ｂ）：
ＰＣ３細胞を、１０％胎児ウシ血清、１０Ｕ／ｍＬペニシリンン−Ｇ及び１０μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含む同じ割合（１：１）のダルベッコ改変イーグル培地及びＦ１２中、３７℃でコンフルエント近くまで単層培養した。細胞を５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＫＣｌ及び０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００中で溶解させた。
実施例２． ＰＣ３細胞における化合物２及びＭＴＡの効果（図２）：
ＰＣ３細胞を、１０％胎児ウシ血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリンン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、０．１ｍＭ非必須アミノ酸及び１ｍＭピルビン酸ナトリウムを添加したＭＥＭイーグル培地中に維持した。細胞の生存を、ＷＳＴ−１アッセイを用いて評価した（Ｋｉｃｓｋａ Ｇ Ａ、ｌｏｎｇ Ｌｉ、Ｈｏｒｉｇ Ｈら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００１；９８：４５９３〜９８）。細胞を、１ウェル当たり１０４細胞の密度で９６ウェルプレートに、添加物なしで、或いは１μＭ化合物（２）、２０μＭ ＭＴＡ又は１μＭ化合物（２）＋２０μＭ ＭＴＡのいずれかと共に播種した。ＩＣ５０を、以下の製造業者のプロトコール（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、インディアナ州）に従って決定した。細胞を培養し、３回又は４回測定し、エラーバーは複数のサンプルの平均±ＳＤを示す。
実施例３． ＳＣＣ２５細胞における化合物２及びＭＴＡの効果（図３）：
ＳＣＣ２５細胞を、１０％胎児ウシ血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、０．１ｍＭ非必須アミノ酸及び１ｍＭピルビン酸ナトリウムを添加したＭＥＭイーグル培地中に維持した。細胞の生存を、ＷＳＴ−１アッセイを用いて評価した（Ｋｉｃｓｋａ Ｇ Ａ、ｌｏｎｇ Ｌｉ、Ｈｏｒｉｇ Ｈら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００１；９８：４５９３〜９８）。細胞を、１ウェル当たり１０４細胞の密度で９６ウェルプレートに、添加物なしで、或いは１μＭ ＭＴ−化合物（２）、２０μＭ ＭＴＡ又は１μＭ化合物（２）＋２０μＭ ＭＴＡのいずれかと共に播種した。ＩＣ５０を、以下の製造業者（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、インディアナ州）のプロトコールに従って決定した。細胞を培養し、３回又は４回測定し、エラーバーは複数のサンプルの平均±ＳＤを示す。
実施例４． ＦａＤｕ細胞におけるＭＴ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ（化合物（２））及びＭＴＡの効果（図４）：
ＦａＤｕ細胞を、１０％胎児ウシ血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、０．１ｍＭ非必須アミノ酸及び１ｍＭピルビン酸ナトリウムを添加したＭＥＭイーグル培地中に維持した。細胞の生存を、ＷＳＴ−１アッセイを用いて評価した（Ｋｉｃｓｋａ Ｇ Ａ、ｌｏｎｇ Ｌｉ、Ｈｏｒｉｇ Ｈら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００１；９８：４５９３〜９８）。細胞を、１ウェル当たり１０４細胞の密度で９６ウェルプレートに、添加物なしで、或いは１μＭの化合物（２）、２０μＭ ＭＴＡ又は１μＭ 化合物（２）＋２０μＭ ＭＴＡのいずれかと共に播種した。ＩＣ５０を、以下の製造業者（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、インディアナ州）のプロトコールに従って決定した。細胞を培養し、３回又は４回測定し、エラーバーは複数のサンプルの平均±ＳＤを示す。
実施例５． ＦａＤｕ細胞の位相差顕微鏡像（図５）：
ＦａＤｕ細胞を、実施例４と同様の条件を用いて６日間培養した。
実施例６． ＦａＤｕ細胞の細胞周期及びアポトーシスの解析（図６）：
ＦａＤｕ細胞を、プロピジウムブロマイドでの染色及びＦＡＣＳ細胞ソーティング解析の前に、実施例４と同様の条件を用いて６日間培養した。
実施例７． 経口利用可能性（化合物（２））：
２群の３匹からなるＣ５７ＢＬ６マウスに、滅菌脱イオン水に溶解し、飼料の小片にピペットでかけた化合物（２）を単回経口投与した。時間０に、注意深く観察しながら、処理した飼料を各マウス個別に与えた。２つの異なる単回用量５０μｇ及び１００μｇの阻害剤を投与した。マウスに個別に餌を与え、飼料摂取を注意深く観察した。特定の時間点で、４μＬの血液サンプルを尾静脈から採取した。血液を、４μＬのＰＢＳ中０．６％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００と混合し、分析時まで−８０℃で保存した。生成されるアデニンの量を以下のＭＴＡＰ活性アッセイにより測定した。細胞を採取し、ＰＢＳで３回洗浄し、ＲＩＰＡ緩衝液で溶解させた。ＭＴＡＰ活性アッセイのための反応混合物は以下を含んでいた。〜７５μｇの細胞溶解物由来のタンパク質、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、５０μＭ ＭＴＡ及び２０，０００ｄｐｍ［２，８−３Ｈ］ＭＴＡ。標識ＭＴＡは公知の方法により［２，８−３Ｈ］Ｓ−アデノシルメチオニンから合成した。ＭＴＡＰ反応の生成物を、ＴＬＣシリカプレートを用いて、１Ｍ酢酸アンモニウム、ｐＨ７．５５及び５％イソプロパノールで展開した。アデニンのスポットを切り取り、標識取り込みについて測定した。
実施例８． 選択した化合物の経口及びＩＰでの利用可能性（図７〜１９）：
経口投与は、基本的に実施例７と同じ方法で実施した。ＩＰ利用可能性に関しては、１００μｇの阻害剤を約２００μｌの滅菌脱イオン水に溶解し、２６Ｇ針を備えた１ｍｌシリンジに取り、時間０にマウスに腹腔内注射した。血液（４μｌ）を特定の時間点でマウスの尾から採取し、４μＬのＰＢＳ中０．６％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００と混合し、酵素アッセイをするまで−８０℃で保存した。血液（４μｌ）を注射前に各マウスから採取し、コントロール時間点、０分として扱った。各実験は、３匹の異なるマウスを用いて３回繰り返され、標準誤差のバーを得た。
実施例９． ＦａＤｕの異種移植片研究（図２０及び２１）：
ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウス（６〜８週齢）はＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、メーン州）から入手した。ＦａＤｕ細胞（１０６）を後肢の背側に接種した。５日後、マウスを、飲料水中の体重１ｋｇ当たり９ｍｇ又は２１ｍｇの化合物（２）で、或いは体重１ｋｇ当たり５ｍｇの化合物（２）の毎日のｉ．ｐ．注射により処置した。接種後マウスを処置群又はコントロール群に割り当てた（ｎ＝５）。腫瘍容積（Ｖ）をＶ＝（４／３）＊（２２／７）＊１／８＊（長さ＊幅＊高さ）から決定した。処置コホート間の差はスチューデントｔ検定を用いて決定された。マウスの体重を４〜５日おきに測定し、脱毛、食欲不振、嘔吐及び下痢についてモニターした。全体の血液及び骨髄、並びに分画（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）した血液及び骨髄の分析は、化合物（２）で処置後実施した。
実施例１０． ＭＲＩ研究（図２２）：
ＭＲＩ実験は、内径２８ｍｍの直交位相バードケージコイルを備えた９．４Ｔ ２１ｃｍボアの水平ボアマグネット（Ｍａｇｎｅｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ＭＲＩシステム（Ｆｒｅｍｏｎｔ、カリフォルニア洲）を用いて実施した。マウスをイソフラン吸入麻酔（１００％Ｏ２中１〜１．５％を、ノーズコーンを介して投与した）で麻酔し、ＭＲＩコイルに置いた。体温は、恒温性の加温システムを用いて維持した（３７〜３８℃）。スカウト画像を得た後、エコー時間１８ｍｓ及び繰り返し時間４００ｍｓでのマルチスライススピンエコーイメージングを実施した。２５６×２５６のマトリクスサイズを有する４０ｍｍ視野を使用した。横断面、矢状面及び前頭面に沿って９〜１５のスライスを、１ｍｍのスライス厚及び０．５ｍｍのスライス間ギャップで各マルチスライス実験において得た。ＭＲＩデータは、ＭＡＴＬＡＢを基礎としたＭＲＩ解析ソフトウエアを用いてオフラインで処理した。
実施例１１． 細胞、使用済み培地及び組織サンプル中のポリアミンの定量（図２３）：
ＰＣ３細胞及び組織サンプル両方の使用済み培地及び過塩素酸抽出物を、陽イオン交換クロマトグラフィーを介して精製し、小さな改変によりダンシル誘導体化した。使い捨ての１０ｍｌ ＢＩＯ−ＲＡＤカラムを４，０００ｒｐｍで３分間遠心分離した。誘導体化に使用される炭酸ナトリウムをｐＨ９．３に調整し、塩化ダンシルの濃度を１００ｍＭに調整した。ダンシルポリアミンをＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ／蛍光発光システムで定量した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μＣ１８カラムを、５０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ６．８中３０％のアセトニトリル（溶出液Ａ）及び１００％アセトニトリル（溶出液Ｂ）の移動相と共に使用した。蛍光発光検出は、励起３３８ｎｍ及び発光５００ｎｍによりモニターした。
実施例１２． ＴＲＡＭＰマウスの処置（表１、図２２）：
短期： マウスを１００μＭ化合物（２）の滅菌溶液（ｐＨ約６．４）で処置した。水のボトルは、滅菌阻害剤溶液で満たす前に加圧滅菌処理した。各群３匹のマウスを１、２、及び７日目に屠殺し、対照群のマウスは７日後に屠殺した。肝臓を、ポリアミン分析のために屠殺したマウスから直ちに取り出し、上記のように実施した。
長期： １００μＭ化合物（２）の滅菌溶液（ｐＨ約６．４）。水のボトルは、滅菌阻害剤溶液で満たす前に加圧滅菌処理した。細菌増殖を避けるために新鮮な阻害剤溶液を投与しながら、水の摂取を１日おきにモニターした。マウスを管理下屠殺し、組織（泌尿生殖器系、肝臓、肺）を組織学的解析及びポリアミン分析のために採取した。切除した泌尿生殖器系腫瘍の質量及び容積を記録した。また、小腸の切片を、Ｈ＆Ｅ染色による毒性分析のために取り出した。
実施例１３． 化合物（１）についてのマウス３ＬＬ細胞研究（図２６）：
３ＬＬ及びＲＭ１細胞を、血清及び抗生物質を５ｍＭピルビン酸ナトリウム及び０．２５ｍＭ非必須アミノ酸混合物（Ｇｉｂｃｏ）と共に含有するダルベッコ改変イーグル培地中で培養した。化合物（１）を滅菌溶液として添加し、ＭＴＡは不在であるか、又は２０μＭで存在した。
実施例の考察：
図１Ａは、化合物（２）の培養マウス前立腺癌細胞（ＲＭ１）への添加の効果を示す。図１Ｂは、化合物（２）の培養ヒト前立腺癌細胞（ＰＣ３）への添加の効果を示す。化合物（２）は単独又は２０μＭ ＭＴＡの存在下のいずれかで添加した。図２、３及び４は、時間依存的細胞増殖実験（ＰＣ３細胞、ＳＣＣ２５細胞及びＦａＤｕ細胞）におけるＭＴＡ単独、化合物（２）単独及び化合物（２）を伴うＭＴＡの効果を示す。化合物（２）とＭＴＡとの組合せは、細胞増殖を低減する。これらのデータは、本発明の方法で使用される化合物がＭＴＡとの組合せで投与された場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞成長を阻害することを証明する。
更に、図５は、化合物（２）／化合物（２）＋ＭＴＡでの処置から５日後のＦａＤｕ細胞の位相差顕微鏡写真を示し、阻害剤化合物＋ＭＴＡが細胞成長の阻害において効果的であることを証明する。
したがって、ＭＴＡＰによる分解がＭＴＡＰ阻害剤により阻害される状況下においてＭＴＡの投与は、ＭＴＡの循環及び組織レベルを増大し、その結果、癌の処置における効果を高める。
図６は、ＭＴＡとの組合せで化合物（２）はまた、細胞がアポトーシスになるような細胞周期（ＦａＤｕ細胞に関して）を停止させるのに効果的であることを示す。
図７〜１９は、選択された化合物（化合物（１）〜（３）並びにエチルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラ−クロロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラフルオロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、フェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ及びフェニルチオ−ＩｍｍＡを含む）の経口及びＩＰでの利用可能性を示す。
図２０及び２１は、ｉｎ ｖｉｖｏ研究の結果を示す。免疫不全マウスにおける時間依存的なＦａＤｕ腫瘍の成長は、化合物（２）による経口又は腹腔内処置により抑制された（図２０）。腫瘍は、化合物（２）による経口又は腹腔内処置前の５日間でマウスにおいて確立された。化合物（２）で処置した動物における腫瘍成長は、用量反応性であり、コントロールより有意に遅かった（ｐ＜０．０６）。処置コホートからの代表的な腫瘍は、治療開始後２８日目で示される（図２１）。この処置後の処置群とコントロール群との間、動物の体重又は全体の及び分画した血球数において有意な差は見られなかった。したがって、化合物（２）の投与は、低毒性でｉｎ ｖｉｖｏにおけるＦａＤｕ成長を抑制する。２８日間の化合物（２）での治療後、処置を次の２８日間止めた。２つの高用量の化合物（２）を与えられたマウスにおいて、腫瘍の再成長はなかった。
別の頭頸部癌細胞株、Ｃａｌ２７もまた化合物（２）及びＭＴＡの影響を受けやすいことが判明した。８日間の処置後、生きたＣａｌ２７細胞の数は、コントロールと比較した場合、Ｇ２／Ｍ停止及びアポトーシスの結果として減少した（図２５Ａ及び２５Ｂ）。
縦断面ＭＲＩは、マウスにおける前立腺腫瘍成長をモニタリングする非侵襲性の方法を提供する（Ｇｕｐｔａ Ｓ、Ｈａｓｔａｋ Ｋ、Ａｈｍａｄ Ｎ、Ｌｅｗｉｎ Ｊ Ｓ、Ｍｕｋｈｔａｒ Ｈ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００１ Ａｕｇ ２８；９８（１８）：１０３５０〜５；Ｅｎｇ Ｍ Ｈ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｌ Ｇ、Ｒｏｓｓ Ｂ Ｄ、Ｃｈｒｉｓｐ Ｃ Ｅ、Ｐｉｅｎｔａ Ｋ Ｊ、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ Ｎ Ｍ、Ｈｓｕ Ｃ Ｘ、Ｓａｎｄａ Ｍ Ｇ Ｕｒｏｌｏｇｙ １９９９ Ｄｅｃ：５４（６）：１１１２〜９；Ｓｏｎｇ Ｓ Ｋ、Ｑｕ Ｚ、Ｇａｒａｂｅｄｉａｎ Ｅ Ｍ、Ｇｏｒｄｏｎ Ｊ Ｉ、Ｍｉｌｂｒａｎｄｔ Ｊ、Ａｃｋｅｒｍａｎ Ｊ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００２ Ｍａｒ １：６２（５）：１５５５〜８）。
ＭＲＩを用いて、ＴＲＡＭＰマウス（未処置又は本発明の方法に従って使用可能な化合物で処置したかのいずれか）において縦方向の前立腺腫瘍成長及び進行を評価した。マウスを１２〜３３週齢からほぼ月１回、画像化した。約３０週齢で未処置のコントロールＴＲＡＭＰマウスと処置ＴＲＡＭＰマウスを比較した代表的なＭＲＩ画像を図２２に示す。
パネルＡ及びＢは、コントロールマウスの結果を示す。パネルＡは、３４週齢での解剖において８．７６ｇの重量であった大きな腫瘍（明るい組織）を有する３０週齢のＴＲＡＭＰマウスの冠状断面を示す。挿入図は、更に後方の冠状断面を示す。明るい腫瘍はこの断面においてより小さいが、肝臓への転移が観察された（白い矢印）。パネルＢは、３０週齢のＴＲＡＭＰマウスの前立腺領域の冠状断面を示す。精嚢（ＳＶ）は肥大する。腎臓から膀胱（ＢＬ）にわたる大きな腫瘍（３６週齢での解剖において４．８９ｇの重量であった）は、挿入図に示される横断面（白い矢印）で示される。
パネルＥ及びＦは、１ｍＭの化合物（２）で処置されたマウスの結果を示す。パネルＥは、３０週齢の処置したＴＲＡＭＰマウスの前立腺領域の冠状断面を示す。３４週齢での解剖において０．４１ｇの重量であった腫瘍は、イメージング期間中観察されなかった。パネルＦは、３９週齢での解剖において０．６４ｇの腫瘍を示した３０週齢の処置したＴＲＡＭＰマウスの同様の断面を示す。腫瘍は、このパネルで示されるＭＲＩ画像の白い矢印により示される。
したがって、未処置のＴＲＡＭＰマウスは初期の前立腺腫瘍成長を証明する。しかしながら、ＴＲＡＭＰマウスにおける前立腺癌の進行は化合物（２）単独又はＭＴＡとの組合せのいずれかで処置されたマウスにおいて阻止される。
図２３は、一緒に投与した化合物（２）及びＭＴＡは、ＰＣ３細胞においてポリアミンレベルに影響を与え、細胞性塞栓を誘導することを示す。ＰＣ３細胞を１日間化合物（２）とＭＴＡで組合せ処置すると、細胞内ＰＵＴレベルを有意に６倍（組合せ処置した細胞３．０３×１０−３±２．８６×１０−２対コントロール５．０４×１０−２±１．０８×１０−２、ｐ＝０．００１、ｐｍｏｌＰＵＴ／ｍｇタンパク質）、使用済み培地のＰＵＴレベルを２倍［組合せ処置した培地１．１９×１０−３±２．０４×１０−１対コントロール培地５．８５×１０−２±５．０９×１０−０、ｐ＝０．０００１、ｐｍｏｌＰＵＴ／ｍＬ使用済み培地］及び細胞内のＳＰＤレベルを約２．５倍（組合せ処置した細胞７．１９×１０−３±４．３８×１０−２対コントロール３．０５×１０−３±６．３×１０−２、ｐ＝０．００１、ｐｍｏｌＳＰＤ／ｍｇタンパク質）増加させた。組合せ処置の使用済み培地におけるＳＰＮレベルはまた、わずかに減少した（ｐ＝０．０２）。処置から６日後、細胞内ＳＰＮレベルは約０．５倍（組合せ処置した細胞４．０×１０−３±７．３８×１０−２対コントロール６．８７×１０−３±９．６８×１０−２、ｐ＝０．００５、ｐｍｏｌＳＰＮ／ｍｇタンパク質）、ＰＵＴ及びＳＰＤ両方の上昇（ｐ＝０．０２及びｐ＝０．０１、それぞれコントロールと比較して）と共に減少した。最も有意には、使用済み培地中のＰＵＴレベルはコントロールのＰＵＴレベルのほぼ２倍であった（組合せ処置した使用済み培地２．４１×１０−３±７．３５×１０−１対コントロール１．３１×１０−３±０．０、ｐ＝０．０００７、ｐｍｏｌＰＵＴ／ｍＬ使用済み培地）。１２日まで細胞ＳＰＤレベルの有意な増加（組合せ処置した細胞９．０５×１０−３±１．０９×１０−３対コントロール３．９３×１０−３±８．４×１０−１、ｐ＝０．００７、ｐｍｏｌＳＰＤ／ｍｇタンパク質）は、対応する使用済み培地のＰＵＴレベルの減少（組合せ処置した使用済み培地１．６５×１０−３±２．２７×１０−２対コントロール培地２．１２×１０−３±９．３４×１０−１、ｐｍｏｌＰＵＴ／ｍＬ使用済み培地、ｐ＝０．０１３）に付随して観察された。組合せ処置した細胞の細胞内ＰＵＴレベルは依然としてコントロールより有意に高かった（ｐ＝０．００５）。
化合物（２）でのＰＣ３細胞の処置は、細胞内及び使用済み培地の両方のポリアミンレベルにおいて非常に有意な変化を生じた。処置から２４時間後、ＭＴＡＰ阻害で期待される効果に相関して細胞ＳＰＤレベル並びに細胞プトレシン（ＰＵＴ）レベル及び使用済み培地のポリアミンレベルの上昇が観察された。細胞中に蓄積されたＭＴＡは、ＳＰＮシンターゼのフィードバック阻害を開始し、培地中に有意に排泄されるＰＵＴに伴うＳＰＤ及びＰＵＴの蓄積、並びに培地中のＳＰＮのわずかな減少を生じる。６日目までに、細胞ＳＰＮレベルは、組合せ処置した細胞において有意に減少する一方で、ＰＵＴ及びＳＰＤレベルにおける特徴的な上昇は維持される。１２日間の細胞の処置は、細胞ＳＰＤレベルの有意な増加及び使用済み培地ＰＵＴレベルのわずかな減少を示し、これは代償的な経路がＭＴＡＰでのブロックを補うために活性化されたという事実を示している。ＰＵＴは、ＳＰＤ合成のために培地から利用することができる。約２週間の組合せ処置後、ＰＣ３細胞はクローン原性アッセイにより決定されたように細胞静止作用を示した。初期には、ＭＴＡＰ阻害がＭＴＡ蓄積を導き、ポリアミン生合成のフィードバック阻害を生じ、細胞増殖の減少を生じると考えられた。細胞増殖の停止が観察されたが、これは明らかに単にポリアミン欠乏によるものではない。
図２４Ａ〜Ｃは、化合物（２）がＴＲＡＭＰマウスにおいて腫瘍成長及び転移を減少させるが、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてポリアミンレベルに影響を与えないことを示す。マウス肝臓のポリアミンレベルは短期処置の間、有意には変化しなかった（図２４Ａ）。化合物（２）阻害剤溶液でのより長期の処置後、ＴＲＡＭＰの肝臓又はＧＵＳのポリアミンレベルいずれにおいても有意な変化は検出されなかった（図２４Ｂ及び２４Ｃ）。
切除した泌尿生殖器系の腫瘍の質量（表１）及び容積を、処置群の全てのメンバーについて記録した。小腸の断面もまたＨ＆Ｅ染色による毒性解析のために取り出した。ＴＲＡＭＰマウスの組織像は、全ての動物がほとんどの前立腺腺房を含む広範囲な前立腺上皮内腫瘍を示したことを明らかにした。しかしながら、前浸潤腫瘍のサイズ及び発生率、並びに浸潤癌及び転移の発生率は、処置したＴＲＡＭＰマウス全てにおいて減少した（表１）。変化、炎症又は便秘も腸陰窩において観察されず、脱毛又は一般的なＧＩの問題いずれも指摘されず、薬物の毒性がないことを示している。
Figure 2009528996
図２６は、２０μＭ ＭＴＡ存在下で化合物（１）に反応する培養物中のマウス肺癌細胞及びＭＴＡ不在下で反応しない培養物中のマウス肺癌細胞を示す。これは阻害剤の効果がＭＴＡＰによるものであり、癌細胞株はこの処置の影響を受けやすいことを証明する。
本発明を例示目的で説明してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく改変又は修正が可能なことは理解されるべきである。更に、特異的な特徴に関して公知の等価物が存在する場合、そのような等価物は、本明細書で具体的に言及されている場合と同様に本明細書に援用される。
［産業上の利用可能性］
５’−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）又はＭＴＡのプロドラッグの、１種又は複数のＭＴＡＰ／ＭＴＡＮ阻害剤との同時投与は、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患又は状態を処置するのに効果的である。そのような疾患としては、前立腺癌及び頭頸部癌が挙げられる。
ＭＴＡの存在下又は不在下における化合物（２）の濃度増加に対するマウス前立腺癌細胞（ＲＭ１）の生存率を示す。 ＭＴＡの存在下又は不在下における化合物（２）の濃度増加に対するヒト前立腺癌細胞（ＰＣ３）の生存率を示す。 化合物（２）及びＭＴＡのヒト前立腺癌細胞（ＰＣ３）における効果を示す時間依存的増殖曲線である。 化合物（２）及びＭＴＡのＳＣＣ２５細胞における効果を示す時間依存的増殖曲線である。 化合物（２）及びＭＴＡのＦａＤｕ細胞における効果を示す時間依存的増殖曲線である。 （ａ）〜（ｄ）は、化合物（２）及びＭＴＡでの処置から５日後のＦａＤｕ細胞の位相差顕微鏡像を示す。 化合物（２）及びＭＴＡでの処置から６日後のＦａＤｕ細胞の細胞周期及びアポトーシスの解析を示す；（１）未処置での結果：Ｇ１ ８３．６６％、Ｓ ８．０８％、Ｇ２ ８．２６％、アポトーシス６．０６％；（２）ＭＴＡ処置での結果：Ｇ１ ７９．６７％、Ｓ １０．４２％、Ｇ２ ９．９１％、アポトーシス６．６６％；（３）化合物（３）処置での結果：Ｇ１ ７２．０６％、Ｓ １７．９８％、Ｇ２ ９．９６％、アポトーシス７．８９％；（４）ＭＴＡ＋化合物（３）処置での結果：Ｇ１ ８．２６％、Ｓ ３１．２５％、Ｇ２ ６０．４９％、アポトーシス２９．４１％。 化合物（１）〜（３）並びにエチルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラ−クロロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラフルオロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、フェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ及びフェニルチオ−ＩｍｍＡを含む、本発明の方法に使用可能な選択された化合物の経口及びＩＰ利用可能性を示す。 化合物（１）〜（３）並びにエチルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラ−クロロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラフルオロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、フェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ及びフェニルチオ−ＩｍｍＡを含む、本発明の方法に使用可能な選択された化合物の経口及びＩＰ利用可能性を示す。 化合物（１）〜（３）並びにエチルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラ−クロロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラフルオロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、フェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ及びフェニルチオ−ＩｍｍＡを含む、本発明の方法に使用可能な選択された化合物の経口及びＩＰ利用可能性を示す。 化合物（１）〜（３）並びにエチルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラ−クロロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラフルオロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、フェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ及びフェニルチオ−ＩｍｍＡを含む、本発明の方法に使用可能な選択された化合物の経口及びＩＰ利用可能性を示す。 化合物（１）〜（３）並びにエチルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラ−クロロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラフルオロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、フェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ及びフェニルチオ−ＩｍｍＡを含む、本発明の方法に使用可能な選択された化合物の経口及びＩＰ利用可能性を示す。 化合物（１）〜（３）並びにエチルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラ−クロロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラフルオロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、フェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ及びフェニルチオ−ＩｍｍＡを含む、本発明の方法に使用可能な選択された化合物の経口及びＩＰ利用可能性を示す。 化合物（１）〜（３）並びにエチルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラ−クロロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラフルオロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、フェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ及びフェニルチオ−ＩｍｍＡを含む、本発明の方法に使用可能な選択された化合物の経口及びＩＰ利用可能性を示す。 化合物（１）〜（３）並びにエチルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラ−クロロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラフルオロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、フェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ及びフェニルチオ−ＩｍｍＡを含む、本発明の方法に使用可能な選択された化合物の経口及びＩＰ利用可能性を示す。 化合物（１）〜（３）並びにエチルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラ−クロロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラフルオロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、フェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ及びフェニルチオ−ＩｍｍＡを含む、本発明の方法に使用可能な選択された化合物の経口及びＩＰ利用可能性を示す。 化合物（１）〜（３）並びにエチルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラ−クロロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラフルオロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、フェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ及びフェニルチオ−ＩｍｍＡを含む、本発明の方法に使用可能な選択された化合物の経口及びＩＰ利用可能性を示す。 化合物（１）〜（３）並びにエチルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラ−クロロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラフルオロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、フェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ及びフェニルチオ−ＩｍｍＡを含む、本発明の方法に使用可能な選択された化合物の経口及びＩＰ利用可能性を示す。 化合物（１）〜（３）並びにエチルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラ−クロロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラフルオロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、フェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ及びフェニルチオ−ＩｍｍＡを含む、本発明の方法に使用可能な選択された化合物の経口及びＩＰ利用可能性を示す。 化合物（１）〜（３）並びにエチルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラ−クロロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、パラフルオロフェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ、フェニルチオ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＡ及びフェニルチオ−ＩｍｍＡを含む、本発明の方法に使用可能な選択された化合物の経口及びＩＰ利用可能性を示す。 ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウスのＦａＤｕ異種移植片における化合物（２）の効果を示す。 上記のＮＯＤ−ＳＣＩＤマウス研究に関して各処置コホートからの代表的な腫瘍を示す。 ＴＲＡＭＰマウスのＭＲＩイメージを示す（パネルＡ及びＢ：コントロールＴＲＡＭＰ（マウス前立腺のトランスジェニック腺癌）マウス、パネルＥ及びＦ：１ｍＭ化合物（２）で処置されたＴＲＡＭＰマウス）。 （ａ）〜（ｆ）は、化合物（２）及びＭＴＡはＰＣ３細胞のポリアミンレベルを変化させ、細胞性塞栓を誘導することを示す（ＰＵＴ＝プトレシン、ＳＰＤ＝スペルミジン、ＳＰＮ＝スペルミン）。ＰＣ３細胞を培養し、以下のように３回処置した：未処置コントロール、２０μＭ基質（ＭＴＡ）単独、１μＭ化合物（２）単独、又は基質及び阻害剤両方の組合せ。細胞及び使用済み培地両方はＨＰＬＣ蛍光発光によるポリアミン分析のために１、６及び１２日で回収した。 化合物（２）はＴＲＡＭＰマウスにおいて腫瘍成長及び転移を減少させるが、ｉｎ ｖｉｖｏでのポリアミンレベルを変化させないことを示す。Ｃ５６Ｂｌ／６マウスは飲料水を介して１００μＭの化合物（２）で処置し、２４時間、４８時間及び７日後に屠殺した。肝臓は直ちにポリアミン分析のために取り出した。ＴＲＡＭＰマウスは飲料水を介して、約６〜８ヶ月、１００μＭ化合物（２）で処置し、コントロールは屠殺した。肝臓はポリアミンレベルの分析のために取り出された。 化合物（２）はＴＲＡＭＰマウスにおいて腫瘍成長及び転移を減少させるが、ｉｎ ｖｉｖｏでのポリアミンレベルを変化させないことを示す。Ｃ５６Ｂｌ／６マウスは飲料水を介して１００μＭの化合物（２）で処置し、２４時間、４８時間及び７日後に屠殺した。肝臓は直ちにポリアミン分析のために取り出した。ＴＲＡＭＰマウスは飲料水を介して、約６〜８ヶ月、１００μＭ化合物（２）で処置し、コントロールは屠殺した。肝臓はポリアミンレベルの分析のために取り出された。 化合物（２）はＴＲＡＭＰマウスにおいて腫瘍成長及び転移を減少させるが、ｉｎ ｖｉｖｏでのポリアミンレベルを変化させないことを示す。Ｃ５６Ｂｌ／６マウスは飲料水を介して１００μＭの化合物（２）で処置し、２４時間、４８時間及び７日後に屠殺した。肝臓は直ちにポリアミン分析のために取り出した。ＴＲＡＭＰマウスは飲料水を介して、約６〜８ヶ月、１００μＭ化合物（２）で処置し、コントロールは屠殺した。肝臓はポリアミンレベルの分析のために取り出された。 コントロール（未処置）として、２０μＭ ＭＴＡ存在下、１μＭ化合物（２）単独又は組合せ（１μＭ化合物（２）＋２０μＭ ＭＴＡ）で８日間成長したＣａｌ２７細胞を示す。 コントロール（未処置）として、２０μＭ ＭＴＡ存在下、１μＭ化合物（２）単独又は組合せ（１μＭ化合物（２）＋２０μＭ ＭＴＡ）で８日間成長したＣａｌ２７細胞を示す。 ２０μＭ ＭＴＡ存在下で化合物（１）に反応する培養物中のマウス肺癌細胞及びＭＴＡ不在下で反応しない培養物中のマウス肺癌細胞を示す。

Claims (37)

  1. ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患又は状態を処置するための方法であって、ＭＴＡ又はＭＴＡのプロドラッグ、及び１種又は複数のＭＴＡＰ阻害剤又は１種又は複数のＭＴＡＮ阻害剤を、その処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
  2. ＭＴＡＰ及び／又はＭＴＡＮの阻害剤が、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
    Figure 2009528996
    ［式中、
    Ｖは、ＣＨ２及びＮＨから選択され、Ｗは、ＣＨＲ１、ＮＲ１及びＮＲ２から選択されるか；Ｖは、ＮＲ１及びＮＲ２から選択され、Ｗは、ＣＨ２及びＮＨから選択され；
    Ｘは、Ｒ配置又はＳ配置のＣＨ２及びＣＨＯＨから選択され；
    Ｙは、水素、ハロゲン及びヒドロキシから選択され（ただし、ＶがＮＨ、ＮＲ１及びＮＲ２から選択される場合、Ｙは水素である）；
    Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱ、ＯＱ及びＱから選択され（ここで、Ｑは、アルキル、アラルキル又はアリールであり、その各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、アミノ又はカルボキシから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよい）；
    Ｒ１は、式（ＩＩ）：
    Figure 2009528996
    の基であり、
    Ｒ２は、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2009528996
    の基であり、
    Ａは、Ｎ、ＣＨ及びＣＲ３から選択され（ここで、Ｒ３は、アルキル、アラルキル又はアリールであり、その各々は、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよいか；Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５又はＳＲ６であり（ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はアルキル、アラルキル又はアリール基であり、その各々は、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよい））；
    Ｂは、ＮＨ２及びＮＨＲ７から選択され（ここで、Ｒ７は、アルキル、アラルキル又はアリールであり、その各々は、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよい）；
    Ｄは、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、水素、ハロゲン及びＳＣＨ３から選択され（ここで、Ｒ８は、アルキル、アラルキル又はアリールであり、その各々は、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよい）；
    Ｅは、Ｎ及びＣＨから選択され；
    Ｇは、ＣＨ２及びＮＨから選択されるか、Ｇは存在しない（ただし、ＷがＮＲ１又はＮＲ２であり、ＧがＮＨである場合、ＶはＣＨ２であり、ＶがＮＲ１又はＮＲ２であり、ＧがＮＨである場合、ＷはＣＨ２であり、ＷがＣＨＲ１である場合、Ｇは存在せず、ＶはＮＨである）。］
  3. 式（Ｉ）の化合物が、（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）ピロリジン以外の化合物である、請求項２に記載の方法。
  4. ＺがＳＱである、請求項２又は３に記載の方法。
  5. Ｚがメチルチオではない、請求項４に記載の方法。
  6. Ｑが、ヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、アミノ及びカルボキシから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよいアルキル基である、請求項４に記載の方法。
  7. アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項６に記載の方法。
  8. Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がメチル基である、請求項７に記載の方法。
  9. Ｑが、ヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、アミノ及びカルボキシから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール基である、請求項４に記載の方法。
  10. アリール基がフェニル基又はベンジル基である、請求項９に記載の方法。
  11. ＧがＣＨ２である、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. ＶがＣＨ２であり、ＷがＮＲ１である、請求項１１に記載の方法。
  13. ＢがＮＨ２である、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. ＤがＨである、請求項２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  15. ＡがＣＨである、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. いずれのハロゲンも塩素又はフッ素である、請求項２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグである、請求項２に記載の方法。
    Figure 2009528996
    ［式中、Ｊは、アリール、アラルキル又はアルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、アミノ及びカルボキシから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよい。］
  18. ＪがＣ１〜Ｃ７アルキルである、請求項１７に記載の方法。
  19. Ｊが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又はシクロへプチルである、請求項１８に記載の方法。
  20. Ｊが、１種又は複数のハロゲン置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１７に記載の方法。
  21. Ｊが、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル又はｍ−クロロフェニルである、請求項２０に記載の方法。
  22. Ｊが、ヘテロアリール、４−ピリジル、アラルキル、ベンジルチオ又は−ＣＨ２ＣＨ２（ＮＨ２）ＣＯＯＨである、請求項１７に記載の方法。
  23. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグである、請求項２に記載の方法。
    Figure 2009528996
    ［式中、Ｔは、アリール、アラルキル又はアルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、アミノ、カルボキシ及び直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよい。］
  24. Ｔが、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２３に記載の方法。
  25. Ｔが、メチル、エチル、２−フルオロエチル又は２−ヒドロキシエチルである、請求項２４に記載の方法。
  26. Ｔが、ハロゲン及び直鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１種又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールである、請求項２３に記載の方法。
  27. Ｔが、フェニル、ナフチル、ｐ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル又はｐ−フルオロフェニルである、請求項２３に記載の方法。
  28. Ｔがアラルキルである、請求項２３に記載の方法。
  29. Ｔがベンジルである、請求項２８に記載の方法。
  30. ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮの阻害剤が、
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−アセトキシ−４−（アセトキシメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ｎ−ブチルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ｎ−プロピルピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ホモシステイニルメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ｉ−プロピルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルメチルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘプチルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロペンチルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロブチルチオメチル）ピロリジン；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４，５−トリデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−Ｏ−メチル−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−エチルチオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−フェニルチオ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−５−ベンジルチオ−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）チオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−（４−メチルフェニル）チオ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−（３−メチルフェニル）チオ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−５−（４−クロロフェニル）チオ−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−５−（３−クロロフェニル）チオ−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−（４−フルオロフェニル）チオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−（１−ナフチル）チオ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−（２−フルオロエチル）チオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；又は
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４，５−トリデオキシ−５−エチル−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
    である、請求項１に記載の方法。
  31. 疾患又は状態が癌又は細菌感染である、請求項１に記載の方法。
  32. 癌が前立腺癌又は頭頸部癌である、請求項３１に記載の方法。
  33. ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮの阻害剤が、ＭＴＡ又はＭＴＡのプロドラッグと同時に投与される、請求項１に記載の方法。
  34. ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮの阻害剤が、ＭＴＡ又はＭＴＡのプロドラッグの投与前、又はＭＴＡ又はＭＴＡのプロドラッグの投与後に投与される、請求項１に記載の方法。
  35. 相乗的有効量の、
    ｉ）１種又は複数のＭＴＡＰ阻害剤又は１種又は複数のＭＴＡＮ阻害剤、及び
    ｉｉ）ＭＴＡ又はＭＴＡのプロドラッグ、
    を含む組成物。
  36. ＭＴＡＰ阻害剤又はＭＴＡＮ阻害剤が、請求項２に定義された式（Ｉ）の化合物である、請求項３５に記載の組成物。
  37. ＭＴＡＰ阻害剤又はＭＴＡＮ阻害剤が、
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−アセトキシ−４−（アセトキシメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ｎ−ブチルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ホモシステイニルメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ｉ−プロピルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルメチルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘプチルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロペンチルチオメチル）ピロリジン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロブチルチオメチル）ピロリジン；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４，５−トリデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−Ｏ−メチル−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−エチルチオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−フェニルチオ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−５−ベンジルチオ−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）チオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−（４−メチルフェニル）チオ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−（３−メチルフェニル）チオ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−５−（４−クロロフェニル）チオ−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−５−（３−クロロフェニル）チオ−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−（４−フルオロフェニル）チオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−（１−ナフチル）チオ−Ｄ−リビトール；
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−５−（２−フルオロエチル）チオ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；又は
    （１Ｓ）−１−（９−デアザアデニン−９−イル）−１，４，５−トリデオキシ−５−エチル−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
    である、請求項３６に記載の組成物。
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