JP6006938B2 - スパシタビン(cndac)と、デシタビン及びプロカイン等のdnaメチルトランスフェラーゼ阻害剤との組合せ - Google Patents
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Description
第1の態様において、本発明は、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、及び1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン(「CYC682」又はサパシタビンとしても知られる)、又はその代謝産物を含む組合せを提供する。
薬物の組合せの効果は本質的に予測不能であり、一方の薬物が、他方の薬物の効果を部分的に又は完全に阻害する傾向があることが多い。本発明は、1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシンとDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤を組み合わせて同時に、別々に、又は逐次に投与しても、この2つの作用物質の間のいかなる有害な相互作用も生じないという驚くべき知見に基づく。このような拮抗的な相互作用が予想に反して全く存在しないということは、臨床応用には決定的に重要である。
本明細書において使用される場合、用語「代謝産物」は、1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシンの代謝によって産生される化学的に修飾された実体を含む。
本発明の作用物質は、塩又はエステル、特に薬学的に許容される塩又はエステルとして存在してもよい。
本発明はまた、必要な場合には、作用物質の鏡像異性体及び互変異性体をすべて含む。当業者は、光学的性質(1又は複数のキラル炭素原子)、又は互変異性の特徴を有する化合物を認識できるであろう。対応する鏡像異性体及び/又は互変異性体は当技術分野において知られている方法によって単離/調製されてもよい。
本発明の作用物質のいくつかは立体異性体、及び/又は幾何異性体として存在してもよい。例えばそれらの異性体は、1又は複数の非対称性中心、及び/又は幾何学中心を有し得るため、2つ以上の立体異性形態、及び/又は幾何学的形態で存在し得る。本発明は、これらの阻害剤の個々の立体異性体及び幾何異性体のすべて、及びそれらの混合物の使用を企図する。請求項の中で使用される用語はこれらの形態を包含するが、ただし、前記形態が適切な機能活性を保持するものとする(しかし、必ずしも同じ程度にではない)。
本発明はさらに、本発明の作用物質の溶媒和物の形態も含む。特許請求の範囲で使用される用語は、これらの形態を包含する。
本発明はさらに、様々な結晶形態、多形形態、及び無水又は含水形態の本発明の作用物質に関する。このような化合物の合成的調製において使用される溶媒からの精製、及び/又は単離方法をわずかに変更することによって、このようないかなる形態の化合物でも単離し得ることは医薬品業界ではよく確立されている。
本発明は、プロドラッグ形態の本発明の作用物質をさらに含む。このようなプロドラッグは通常、1又は複数の適切な基を修飾した化合物であり、この修飾は、ヒト又は哺乳類の対象への投与において解除され得る。このような解除はこのような対象に本来存在する酵素により通常行われるが、このようなプロドラッグと一緒に第2の作用物質を投与し、インビボで解除できる。そのような修飾には、エステル(例えば、上記のもののうちのいずれか)があり、解除はエステル分解酵素等により行われ得る。このような系は他にもあり、当業者にはよく知られている。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻腔、口腔、又は舌下の経路で投与できるよう適応させてもよい。
当業者は、必要以上の実験作業を行わず、対象に投与するための本組成物の1つの適切な投与量を容易に決定することができる。典型的には、医師は個々の患者に最適な実際の投薬量を決定するが、それは使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄率、薬剤の組合せ、特定の症状の重症度、並びに個人が受けている療法等の様々な因子に依存する。本明細書で開示されている投薬量は、平均的な事例の代表例である。もちろん、高投薬量範囲又は低投薬量範囲がふさわしい個々の事例も存在し、このような投薬量範囲は本発明の範囲内にある。
材料及び方法
細胞株と試薬
MV4−11、HL60、及びCEM細胞は ECACC(Salisbury, UK)及びATCCから購入した。細胞は、10%のウシ胎児血清(FCS、fetal calf serum)を含むRPMI1640培地中、5%CO2で37℃で培養した。細胞は0.2×106〜1×106細胞/mlの密度で維持した。
併用研究を遂行するために、それぞれの化合物の細胞毒性効果を測定した。各化合物の72時間のIC50を確立するために、実験を96ウェルプレートで実施し、MV4−11細胞株とHL60細胞株を、5,000/ウェルの密度で播種し、CCRF−CEM細胞株を、6,000/ウェルの密度で播種した。各細胞株で、各化合物に対する72時間処置のIC50値を、アラマーブルーアッセイで測定した。
併用による処置は以下のように評価した。細胞毒性試験は、ある濃度範囲の2つの薬剤で細胞を処置して使用し、Median Effectモデルを使用して分析した(Chou and Talalay, 1984)。細胞毒性試験については、処置は、同時(例えばヌクレオシド類似体+DMTi)、又は、ヌクレオシド類似体で24時間前処置後、両作用物質(ヌクレオシド類似体−DMTi)の72時間の同時処置、及びその逆(DMTi−ヌクレオシド類似体)、のいずれかであった。純粋な逐次処置を浮遊細胞株で実施するのは不可能だった。投薬は、72時間でIC50をおよそのベースとした。
細胞の処置は以下の通り行った。単一の作用物質での評価のため、HL60細胞を0.3x106細胞/mlで3回繰り返して培地中に播種し、128nM(0.5×IC50)のアザシチジンのみ、又は133nM(1×IC50)のCNDACのみ、又はDMSOのみで、48時間又は72時間処置し、フローサイトメトリーのために回収した。併用分析のため、細胞をアザシチジンで24時間処置し、次いで、アザシチジンとCNDACでさらに48時間又は72時間処置した。対照として、各薬剤単一の作用物質処置も実施した。インキュベーションの終わりに、細胞をPBSで2度洗浄して回収し、70%のエタノールで固定し、−20℃で貯蔵した。分析に先立って、細胞を1%のBSAを含むPBSで2度洗浄し、次いで、0.1%Triton X-100を含むPBS中で、ヨウ化プロピジウム(50μg/ml)及びリボヌクレアーゼA(50μg/ml)で染色し、細胞周期プロファイルをフローサイトメトリーによって測定した。
HL60細胞は、128nMのアザシチジン(0.5×IC50と等濃度)で24時間前処置し、次いで128nMのアザシチジン及び133nMのCNDAC(1×IC50と等濃度)で48時間又は72時間同時処置した。単一の作用物質処置も対照として実施した。インキュベーション後、細胞を500gで5分間遠心分離し、PBSで2度洗浄し、annexin緩衝液(10mMのHepes、PH7.4、2.5mMのCaCl2、及び140mMのNaCl)で1度洗浄した。細胞を1x106/mlで再懸濁させ、100μlを5mlのチューブに移し、アネキシンV-FITC色素(Beckton Dickinson社製)5μl、及びヨウ化プロピジウム[50mg/ml]10μlで室温、遮光下で10分間インキュベートした。Annexin緩衝液(1ml)を添加し、細胞をフローサイトメトリーによって分析した。アネキシンV陽性細胞(アポトーシス)は緑色蛍光に基づいて示され、ヨウ化プロピジウム(死滅)陽性細胞は赤色蛍光に基づいて示された。
細胞をT25−フラスコに0.3x106細胞/mlで播種し、DMSO、又は128nMのアザシチジン(0.5×IC50と等濃度)のいずれかで24時間処置し、次いで、128nMのアザシチジン及び133nMのCNDAC(1×IC50と等濃度)で、さらに24、36、40、48及び72時間、同時処置した。
血液細胞株において併用したCNDACとデシタビン
CNDACを、AML細胞株HL60及びMV4−11、並びにALL細胞株CCRF−CEMにおいて、デシタビンと併用して、3つの異なった処置レジメンを使用して検査した。各薬剤処置での併用指数値を、表1のED50値、ED75値、及びED90値(細胞の50%、75%及び90%が死滅した曲線上の点)について示す。データは、3回の独立した実験の平均である。
CNDACを、AML細胞株HL60及びMV4−11、並びにALL細胞株CCRF−CEMにおいて、アザシチジンと併用して、3つの異なった処置レジメンを使用して検査した。各薬剤処置での併用指数値を、表2のED50値、ED75値、及びED90値(細胞の50%、75%及び90%が死滅した曲線上の点)について示す。データは、3回の独立した実験の平均である。
図1Aと図2Aに示すように、HL60細胞又はMV4−11細胞を、DMSO、CNDAC、又はアザシチジンで処置した。評価した化合物濃度は、HL60細胞に対してアザシチジンは0.5×IC50=0.13μM、CNDACはIC50=0.13μM、MV4−11細胞に対してCNDACはIC50=0.46μMであった。指定の状況下で処置後に細胞周期プロファイルを分析した。
より詳細に細胞死を評価するために、HL60でのアザシチジン及びCNDACの単一の作用物質及び併用処置を、アポトーシスのマーカーであるアネキシンVによって測定した。細胞を合計96時間、アザシチジン(128nM)に曝露した。併用処置では24時間後に、アザシチジンの存在下でCNDAC(133nM)を添加し、さらに72時間処置した。アザシチジンでの単一の作用物質処置により、72時間及び96時間でアポトーシスを起こしている細胞の割合がわずかに上昇した(図1B及び図2B)。CNDAC単独では対照と比較して、48時間又は72時間でもほとんど効果はなかった(図1B及び図2B)。作用物質の併用は、いずれかの作用物質単独(アザシチジン30.5%及びCNDAC16.5%)の場合より大きな効果(66%)を示し、最長となる96時間の全処置の時点で、単一の作用物質と併用の間の差異は最も大きかった(図2B)。
細胞周期分析を補完するために、単一の作用物質で、又は併用で処置したHL60細胞を、ある範囲の時点での切断PARP(アポトーシスのマーカー)の誘導について評価した(図3)。
Claims (18)
- (i)デシタビンと、(ii)1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン、又はその代謝産物とを含む、白血病の治療のための組合せ製品であって、(i)及び(ii)が逐次に使用するためのものであり、前記デシタビンが、前記1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン、又はその代謝産物より少なくとも4時間前に使用するためのものであり、前記代謝産物が1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペンタフラノシル)−シトシンである、前記組合せ製品。
- デシタビンが、1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン、又はその代謝産物より少なくとも72時間前に使用するためのものである、請求項1に記載の組合せ製品。
- (i)デシタビンと、(ii)1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン、又はその代謝産物とを含む、白血病の治療のための組合せ製品であって、(i)及び(ii)が逐次に使用するためのものであり、前記1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン、又はその代謝産物が前記デシタビンより少なくとも1時間前に使用するためのものであり、前記代謝産物が1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペンタフラノシル)−シトシンである、前記組合せ製品。
- 1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物が、デシタビンより少なくとも24時間前に使用するためのものである、請求項3に記載の組合せ製品。
- 白血病が、リンパ芽球性白血病、及び急性骨髄性白血病から選択される、請求項1に記載の組合せ製品。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の組合せ製品、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、白血病の治療のための医薬組成物。
- 白血病の治療のための薬剤の調製における、請求項1〜5のいずれかに記載の組合せ製品の使用。
- 白血病が、リンパ芽球性白血病、及び急性骨髄性白血病から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- デシタビンと、1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン、又はその代謝産物とを、療法において、逐次に使用するための組合せ製剤として含む、白血病である増殖性疾患の治療に使用するための医薬品であって、前記デシタビンが、前記1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物より少なくとも4時間前に使用するためのものであり、前記代謝産物が、1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペンタフラノシル)−シトシンである、前記医薬品。
- デシタビンが、1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物より少なくとも72時間前に使用するためのものである、請求項9に記載の、使用するための医薬品。
- デシタビンと、1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン、又はその代謝産物とを、療法において、逐次に使用するための組合せ製剤として含む、白血病である増殖性疾患の治療に使用するための医薬品であって、前記1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン、又はその代謝産物が前記デシタビンより少なくとも1時間前に使用するためのものであり、前記代謝産物が、1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペンタフラノシル)−シトシンである、前記医薬品。
- 1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物が、デシタビンより少なくとも24時間前に使用するためのものである、請求項11に記載の、使用するための医薬品。
- 薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の形態の、請求項9〜12のいずれかに記載の、使用するための医薬品。
- 白血病が、リンパ芽球性白血病、及び急性骨髄性白血病から選択される、請求項9〜13のいずれかに記載の、使用するための医薬品。
- 増殖性疾患の治療のための薬剤の調製におけるデシタビンの使用であって、前記薬剤が、1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン、又はその代謝産物との逐次併用療法で使用するためのものであり、
前記デシタビンが、前記1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン、又はその代謝産物より少なくとも4時間前に投与するものであるか、或いは
前記1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン、又はその代謝産物が、前記デシタビンより少なくとも1時間前に使用するためのものであり、前記増殖性疾患が白血病であり、かつ前記代謝産物が1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペンタフラノシル)−シトシンである、前記使用。 - 増殖性疾患の治療のための薬剤の調製における、1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン、又はその代謝産物の使用であって、前記薬剤が、デシタビンとの逐次併用療法で使用するためのものであり、
前記デシタビンが、前記1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン、又はその代謝産物より少なくとも4時間前に投与するためのものであるか、或いは
前記1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン、又はその代謝産物が前記デシタビンより少なくとも1時間前に使用するためのものであり、
前記増殖性疾患が白血病であり、かつ前記代謝産物が1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペンタフラノシル)−シトシンである、前記使用。 - デシタビンが、1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物より少なくとも72時間前に投与するためのものである、請求項15又は16に記載の使用。
- 1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−N4−パルミトイルシトシン又はその代謝産物が、デシタビンより少なくとも24時間前に投与するためのものである、請求項15又は16に記載の使用。
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