JP5219506B2 - 3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジン化合物を調製するための改良法 - Google Patents
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Description
本発明は、3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジン化合物を調製するための方法に関する。特に、本発明は、(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジンまたはそのエナンチオマー(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジンを調製するための方法に関する。さらに、本発明は、上記化合物からのプリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)阻害剤の調製に関する。
式(I)の既知化合物、(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジンは、強力なPNP阻害剤が含まれる特定の本出願人の阻害化合物を合成するための重要な中間化合物である(例えば、PCT/NZ03/000186を参照)。式(I)の化合物のエナンチオマーは、式(Ia)の化合物であり、これも、PNP阻害剤を合成するための中間体として有用である。
第1の態様において、本発明は、(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジン、式(I)の化合物、または(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジン、式(Ia)の化合物を調製するための方法であって、
以下のステップ、すなわち
ステップ(a):ラセミの式(II)の3,4−トランス−二置換ピロリジノン化合物の酵素触媒によるエナンチオ選択的加水分解であって、
[ここで、R1は、ベンジルまたはベンズヒドリルであり、それらの各々は、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよく、R2は、アリールまたは直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアラルキルであり、それらのいずれも、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよい]
混合物(i):式(III)の3,4−トランス−二置換ピロリジノン化合物および式(IV)の未反応ピロリジン化合物か、
[ここで、R1およびR2は、上記で定義した通りである]
混合物(ii):式(IIIa)の3,4−トランス−二置換ピロリジノン化合物および式(IVa)の未反応ピロリジン化合物のどちらかを得るための加水分解、
[ここで、R1およびR2は、上記で定義した通りである]
(ここで、酵素触媒によるエナンチオ選択的加水分解は、化合物(III)のエナンチオマー過剰率を引き起こすことができる酵素か、化合物(IIIa)のエナンチオマー過剰率を引き起こすことができる酵素のどちらかを用いて行われる)
ステップ(b):混合物(i)における式(IV)の化合物からの式(III)の化合物の分離、または混合物(ii)における式(IVa)の化合物からの式(IIIa)の化合物の分離、および
ステップ(c):式(III)の化合物もしくは式(IVa)の化合物の式(I)の化合物への変換、または式(IV)の化合物もしくは式(IIIa)の化合物の式(Ia)の化合物への変換
を含む方法を提供する。
[ここで、R1は、上記で定義した通りである]
[ここで、R1およびR2は、上記で定義した通りである]
[ここで、R5は、H、OHおよびSHから選択されるか、またはそれらの各々が、ハロゲン、分岐鎖もしくは直鎖の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルコキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシにより置換されていてもよいアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アラルキルチオ、およびアリールチオから選択される]
[ここで、R5は、上記で定義した通りであり、
Aは、N、CHおよびCR6から選択され、ここで、R6は、ハロゲン、OHおよびNH2から選択されるか、あるいは、R6は、アルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、それらの各々は、ハロゲン、分岐鎖もしくは直鎖の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルコキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシにより置換されていてもよいか、あるいは、R6は、NHR7、NR7R8およびSR9から選択され、ここで、R7、R8およびR9は、それらの各々が、ハロゲン、分岐鎖もしくは直鎖の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルコキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシにより置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、
Bは、OH、NH2、NHR10、SH、水素およびハロゲンから選択され、ここで、R10は、それらの各々が、ハロゲン、分岐鎖もしくは直鎖の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルコキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシにより置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、
Dは、OH、NH2、NHR11、水素、ハロゲンおよびSCH3から選択され、ここで、R11は、それらの各々が、ハロゲン、分岐鎖もしくは直鎖の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルコキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシにより置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、
Eは、NおよびCHから選択される]
[ここで、A、B、DおよびEは、それらの各々を上記で定義した通りであり、5員環内のNHは、適当な保護基で保護されていてもよい]
[ここで、R5は、H、OHおよびSHから選択されるか、またはそれらの各々が、ハロゲン、分岐鎖もしくは直鎖の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルコキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシにより置換されていてもよいアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アラルキルチオ、およびアリールチオから選択される]
[ここで、R5、A、B、DおよびEは、上記で定義した通りである]
(i)式(4)の4,5−シス−二置換イソオキサゾリジン化合物を得るための式(2)のニトロンと式(3)のアルケンの1,3−環化付加のステップ、
(ii)式(4)の4,5−シス−二置換イソオキサゾリジン化合物のN−O結合の還元的切断、および式(5)の3,4−トランス−二置換ピロリジノン化合物を得るためのin situ環化のステップ、
(iii)式(6)の化合物と式(5)の未反応化合物の混合物、または式(6a)の化合物と式(5a)の未反応化合物の混合物を得るための式(5)の化合物の酵素触媒によるエナンチオ選択的加水分解のステップ、
(iv)式(5)の化合物からの式(6)の化合物の分離、または式(5a)の化合物からの式(6a)の化合物の分離のステップ、
(v)式(7)の化合物を得るための式(6)もしくは(5a)の化合物の還元、および式(7a)の化合物を得るための式(6a)もしくは(5)の化合物の還元のステップ、
(vi)式(I)の化合物を得るための式(7)の化合物における水素によるCH2Ph基の置換、または式(Ia)の化合物を得るための式(7a)の化合物における水素によるCH2Ph基の置換のステップを含む方法を提供する。
(vii)式(I)の化合物の式(8)の化合物への変換、または式(Ia)の化合物の式(8a)の化合物への変換であって、
二炭酸ジ−tert−ブチルまたは二炭酸ジ−tert−ブチルによる式(I)の化合物、または式(Ia)の化合物の処理による変換のステップを含む。
本発明は、そのどちらも、特定の強力な酵素阻害剤の合成に有用である(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジンならびにそのエナンチオマー(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジンへの好都合な経路を提供する。
本発明の好ましい実施形態(スキーム1)において、化合物(+)−8は、マレイン酸ジエチル3およびニトロン2から調製される。スキーム1に示す続く環化付加、還元的切断および転位ステップは、これまでシス−トランス混合物の分別結晶によってのみ得られていた(Kametani,T.、Kigawa,Y.、Ihara,M.Tetrahedron、1979、313−316)純粋なトランス−置換ピロリジノン(±)−5を効率的に提供する。
以下に示すスクリーニング方法により、任意の酵素が本発明の酵素的分割ステップに有効であるか否かを判定することができる。したがって、当然のことながら、本発明は、記載されているか、あるいは特許請求の範囲に記載されているいかなる特異的酵素にも限定されるものではない。この方法により、ある群から任意の酵素を選択し、望ましい収率およびエナンチオマー過剰率についてその酵素をスクリーニングし、本発明の方法においてその酵素を使用するか、あるいは代わりの酵素を選択することができる。
(±)−2−N−ベンジル−イソオキサゾリジン−4,5−シス−ジカルボン酸ジエチルエステル[(±)−4])
N−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(144.8g、0.91mol)および無水酢酸ナトリウム(82g、1mol)を、周囲温度にて30分間、エタノール(800mL)中で一緒に撹拌した後、37%ホルムアルデヒド水溶液(134mL、1.8mol)を加え、撹拌を1時間続けた。マレイン酸ジエチル3(134mL、0.83mol)を加え、混合物を1時間撹拌し、続いて2時間還流下で加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(1.5L)に取り、飽和重炭酸ナトリウムで3回(各200mL)洗浄した。有機層を取り出して乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させると、黄色の油状物として粗生成物(±)−4(250.3g、マレイン酸ジエチルの量に基づいて98%)が得られた。少量を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc:ヘキサン、2:8v/v)により精製した。分析データは以下の通りである。1H NMR(CDCl3)δ ppm:7.40〜7.20(m,5H)、4.76(br.d,1H)、4.29〜4.08(m,5H)、4.02(br.d,1H)、3.77(q,1H,J=8.7Hz)、3.60〜3.00(br.m,2H)、1.28(t,3H,J=7.2Hz)、1.25(t,3H,J=7.2Hz)。13C NMR(CDCl3)δ ppm:169.7(s)、169.1(s)、136.4(s)、129.0(d)、128.4(d)、127.6(d)、77.0(d)、62.5(t)、61.4(t)、61.3(t)、56.8(br.t)、50.4(br.d)、14.0(q)。EIMS(+ve):m/z C16H21NO5(M)+の計算値:307.14197;実測値:307.14184
(±)−トランス−1−N−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−ピロリジノン−4−カルボン酸エチルエステル[(±)−5)]
粗製の2−N−ベンジル−イソオキサゾリジン−4,5−シス−ジカルボン酸ジエチルエステル(±)−4(250.3g、0.81mol)の酢酸(2L)溶液に、粉末亜鉛(106g、1.62mol)を一度に加えた。氷水浴を数分間用い、極めて緩やかな放熱を制御した。混合物を15分間撹拌し、次いで、セライトに通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(1.5L)に取り、脱ガスがもはや観察されなくなるまで重炭酸ナトリウムの飽和溶液300mLで洗浄した。有機層を取り出して乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させると、淡褐色の油状物として粗生成物(±)−5(193.6g、91%)が得られた。少量を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル:ヘキサン、1:1v/v)により精製した。分析データは以下の通りである。融点65〜66℃(酢酸エチル−ヘキサン)、文献値62〜63.5℃。1H NMR(CDCl3)δ ppm:7.38〜7.19(m,5H)、4.67(dd,1H,J=8.3,3.4Hz,D2O交換でd,J=8.5Hzとなった)、4.62(d,1H,J=3.5Hz,D2O交換で消失)、4.53(d,J=14.6Hz,ABシステムのA)、4.42(d,1H,J=14.7Hz,ABシステムのB)、4.19(q,2H,J=7.1Hz)、3.44(t,1H,J=9.6Hz)、3.34(t,1H,J=9.2Hz)、3.14(q,1H,J=8.8Hz)、1.26(t,3H,J=7.1Hz)。13C NMR(CDCl3)δ ppm:172.9(s)、171.4(s)、135.1(s)、128.9(d)、128.2(d)、128.0(d)、72.3(d)、61.5(t)、47.0(t)、46.1(d)、45.1(t)、14.1(q)。EIMS:m/z C14H17NO4(M)+の計算値:263.11576。実測値:263.11538。
(3R,4S)−1−N−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−ピロリジノン−4−カルボン酸[(±)−6]および(3S,4R)−1−N−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−ピロリジノン−4−カルボン酸エチルエステル[(−)−5]
リン酸カリウム緩衝液(0.1M、0.1M NaCl、pH7.5、10L)中の粗製エステル(±)−5(191.8g、0.72mol)の懸濁液を、25℃にて5時間、ノボザイム(登録商標)435(20.0g)上で撹拌した。酵素を濾過により除去し、濾液を塩化ナトリウムで飽和させた。未反応エステル(−)−5は、クロロホルム(3×5L)による抽出により除去した。次いで、水性混合物をHCl(6N)でpH1とし、クロロホルム(9×5L)でさらに抽出した。次いで、水相を半分の容量のEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮すると、淡褐色の固体として粗製の表題化合物(+)−6(66.7g、39%)が得られた。小バッチ(3.95mmol)のクロマトグラフにより精製した(±)−5の酵素的加水分解から得られる(+)−6(収率:1.78mmol、44%)および(−)−5(収率:1.85mmol、46%)についての分析データは以下の通りである。
(3R,4R)−1−N−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン[(+)−7]
BF3OEt2(170mL、1382mmol)を、0℃にて、THF(1L)中の酸(+)−6(62g、264mmol)およびNaBH4(40g、1057mmol)の懸濁液に滴加した。混合物を72時間放置した。次いで、反応を、氷冷下、MeOH(500mL)でクエンチし(脱ガス)、溶媒を蒸発させた。次いで、残渣を6N HCl水性液(1L)で10分間処理し、続いて蒸発させた。pH12〜14までNaOH(15%水溶液、250mL)を加えた。得られた溶液を真空下で濃縮して固体とし、次いで、これをクロロホルム(1L)に懸濁した。セライトに通す濾過後、濾液を蒸発乾固させると油状物が得られ、これをトルエンからゆっくりと結晶化させた。真空下でさらに乾燥すると、白色の結晶性固体として化合物(+)−7(54g、261mmol、収率99%)が得られた。[α]20 D+37.3(c=1、MeOH)、融点54〜56℃。
(3R,4R)−1−N−tert−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン[(+)−8]
前ステップからの粗製(+)−7(60g)をメタノール(800mL)に取り、10%Pd/C(12g、湿ったDegussaタイプ)を加え、混合物を水素の雰囲気中で12時間撹拌すると、粗製の(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン(+)−1が得られた。触媒を濾過により除去し、メタノール溶液にトリエチルアミン(30mL、216mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(47.5g、218mmol)を加え、混合物を、室温にて1時間撹拌した(わずかな放熱)。次いで、混合物を、シリカゲルに前吸収させ、乾式フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CHCl3:EtOAc:MeOH、5:2:1 v/v/v)によりクロマトグラフを行うと、淡いオレンジ色のシロップとして(+)−8(25.4g、(+)−6から59%)が得られた。最終生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:4)により除去できる可能性のあるトリエチルアンモニウム塩約15%(w/w)を含有していた。完全に精製された(+)−8についてのデータは以下の通りである:[α]20 D+15.4(c=0.5、MeOH)。1H NMR(MeOH−d4):δ ppm:4.14(m、1H)、3.58〜3.45(m、4H)、3.24〜3.18(m、2H)、2.24(m、1H)、1.46(s、9H)。13C NMR(MeOH−d4):δ ppm(一部のピークは、回転異性体の遅い相互変換のため2本になっている):156.99、81.31、(73.10、72.40)、63.06、(54.45、54.03)、(50.42、49.75)、(48.47、48.03)、29.18。
(3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン
保護アミン(7.75g、35.7mmol)およびジブチルスズオキシド(10.66g、42.8mmol)をトルエン(10mL)に懸濁し、ディーンスターク条件下で加熱還流した。反応物は、約100℃で均一になった。溶液をさらに1.5時間還流下で加熱し、−10℃まで冷却し、次いで、塩化メタンスルホニル(3.34mL、42.8mmol)を加えた。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)を用いてモニターした。1時間後、反応が不完全に見えたので、撹拌しながら室温まで温め、一夜放置すると、反応は完了したように見えた。ジクロロメタン中の5%v/vMeOHで溶出されるシリカゲルのカラム上に直接ロードされた溶液のカラムクロマトグラフィーにより、無色の油状物としてメシレート(10.0g、33.9mmol、収率95%)が得られた。
ヒドロラーゼのスクリーニング
ラセミエステル(±)−5(50±5mg、0.2mmol)を、試験管中でMTBE(0.1mL)と一緒に撹拌し、次いで、リン酸塩緩衝液(0.1M、0.1M NaClで、pH7.5、0.1mL)、水(1.0mL)およびフェノールレッド溶液(0.1%水溶液、0.01mL)を加えた。酵素調製物(5〜50mg)を加えて反応を開始させ、指示薬をピンクがかった赤色に維持するため必要に応じてNaOH(0.1M)を注射器から加えた。1.0±0.1mLのNaOH溶液(約50%の加水分解を示す)が消費された場合(または23時間後か、あるいは反応が停止したように見えた場合)、pH1までHCl(1M)を添加することにより反応を停止させ、酵素調製物を濾過または遠心分離により除去した。濾液または上清をNaCl(約750mg)で飽和させ、EtOAc(3×1mL)で抽出した。乾燥した(MgSO4)抽出液を減圧下で濃縮し、乾燥メタノール(2mL)に取った。この溶液を、氷水浴中、アルゴン下で冷却し、試薬の黄色が残存するまでトリメチルシリルジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液)を加えた。溶液を室温にて5分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られたエチルエステルとメチルエステルの混合物を、ヘキサン−イソプロパノールで溶出されるChiralcel OD−Hカラムを用いるHPLCにより分析した。
ブタ肝臓エステラーゼ(PLE)による加水分解
方法(a)。−エステル(±)−5(0.5g、1.98mmol)のトルエン(0.2mL)溶液を、リン酸塩緩衝液(1.0M、pH7.5、2.0mL)およびPLE(5mg)と一緒に54時間撹拌した。反応混合物をアセトンで希釈し、Whatman 50濾紙上でセライトのパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出液を乾燥して(MgSO4)減圧下で濃縮すると、(+)−5(0.25g、50%、84%e.e.)が得られた。
共溶媒としてアセトンを用いるノボザイム435による加水分解
粗製エステル(±)−5(319g、1.21mol)をアセトン(320mL)に溶かし、この溶液に、K2HPO4緩衝液(3.2L、0.5M、pHメーターを用い、0.5M KH2PO4でpHを7.5に調整する)を加えた。ノボザイム(登録商標)435(30.0g)を加え、得られた懸濁液を27℃にて6時間撹拌した。次いで、酵素をセライトに通す濾過により除去し、残渣をK2HPO4緩衝液(300mL)で洗浄した。濾液をNaCl(約750g)で飽和させ、未反応エステル(−)−5をクロロホルム(3×400mL)による抽出により除去した。次いで、水性混合物をcHCl(150mL;12N)でpH1とし、NaCl(100g)で再飽和させ、酢酸エチル(6×400mL)でさらに抽出した。合わせた抽出液を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮すると、灰色がかった白色の固体として粗製の表題化合物(+)−6が得られ、それを酢酸エチルから結晶化すると、白色の固体として(+)−6(106g、72%)が得られた。融点144〜146℃。[α]20 D+62.3(c=1.0、EtOH)。
エステル5の還元による1−N−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン
エステル5(3.1g、12.4mmol)のTHF(100mL)溶液を氷水浴中で冷却し、次いで、注射器を介してボラン−ジメチルスルフィド錯体(6.0mL、58mmol)を加えた。溶液を室温まで温め、次いで、2時間還流下で加熱した。反応物を冷却し、メタノールを少しずつ加えることによりクエンチし、シリカゲル(約15mL)で減圧下で濃縮した。シリカを、酢酸エチルで溶出される短いシリカゲルカラムの上部に入れた。生成物を含有する溶離液分画を減圧下で濃縮し、残渣を、TFA−水(1:1、30mL)中で一夜撹拌した。溶媒の蒸発およびイオン交換カラムクロマトグラフィー(Amberlite IRA−900、Cl−型、メタノール−水、1:1v/vで溶出)通過により、油状物が得られ、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフにさらにかけると(溶出液としてジクロロメタン−メタノール6:1〜4:1)、表題化合物(1.50g、7.2mmol、58%)が得られた。
Claims (45)
- (3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジン、式(I)の化合物、または(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジン、式(Ia)の化合物を調製するための方法であって、
ステップ(a):ラセミの式(II)の3,4−トランス−二置換ピロリジノン化合物の酵素触媒によるエナンチオ選択的加水分解であって、
混合物(i):式(III)の3,4−トランス−二置換ピロリジノン化合物および式(IV)の未反応ピロリジン化合物か、
混合物(ii):式(IIIa)の3,4−トランス−二置換ピロリジノン化合物および式(IVa)の未反応ピロリジン化合物のどちらかを得るための加水分解、
(ここで、酵素触媒によるエナンチオ選択的加水分解は、ブタ肝臓エステラーゼ、サブチリシン、カンジダアンタークチカ(Candida antarctica)由来のリパーゼ、パンクレアチン、シュードモナス属リポタンパク質リパーゼ、クロモバクテリウムビスコサム(Chromobacterium viscosum)リポタンパク質リパーゼ、及びリポザイム(登録商標)からなる群より選択される酵素を用いて行われる)
ステップ(b):混合物(i)における式(IV)の化合物からの式(III)の化合物の分離、または混合物(ii)における式(IVa)の化合物からの式(IIIa)の化合物の分離、および
ステップ(c):式(III)の化合物もしくは式(IVa)の化合物の式(I)の化合物への変換、または式(IV)の化合物もしくは式(IIIa)の化合物の式(Ia)の化合物への変換
を含む方法。 - ステップ(a)は、化合物(III)のエナンチオマー過剰率を引き起こすことができる酵素を用いて混合物(i)を生じさせる、請求項1に記載の方法。
- 化合物(III)のエナンチオマー過剰率は、少なくとも80%である、請求項2に記載の方法。
- 化合物(III)のエナンチオマー過剰率は、少なくとも90%である、請求項3に記載の方法。
- ステップ(a)は、化合物(IIIa)のエナンチオマー過剰率を引き起こすことができる酵素を用いて混合物(ii)を生じさせる、請求項1に記載の方法。
- 化合物(IIIa)のエナンチオマー過剰率は、少なくとも80%である、請求項5に記載の方法。
- 化合物(IIIa)のエナンチオマー過剰率は、少なくとも90%である、請求項6に記載の方法。
- 酵素はカンジダアンタークチカ(Candida antarctica)由来のリパーゼ、パンクレアチン、シュードモナス属リポタンパク質リパーゼ、クロモバクテリウムビスコサム(Chromobacterium viscosum)リポタンパク質リパーゼ、及びリポザイム(登録商標)から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 酵素は、カンジダアンタークチカ(Candida antarctica)由来のリパーゼである、請求項8に記載の方法。
- 酵素は、ブタ肝臓エステラーゼである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(c)は、式(III)の化合物から式(I)の化合物へ変換するステップである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(c)は、式(IIIa)の化合物から式(Ia)の化合物へ変換するステップである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 還元は、水素化リチウムアルミニウムまたはボランを用いて行われる、請求項9に記載の方法。
- R1はベンジルであり、かつ、式(V)または式(Va)の化合物は、そのエナンチオマー過剰率を改善するために再結晶される、請求項9に記載の方法。
- 式(I)または式(Ia)の化合物を得るため、式(V)または式(Va)の化合物のR1基の水素による置換のステップをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- R1基の水素による置換は、水素化分解により行われる、請求項16に記載の方法。
- ステップ(b)における式(III)の化合物を式(IV)の化合物から分離することは、第1の水不混和性溶媒を用い、式(IV)の化合物および式(III)の化合物のカルボン酸塩体を含有する水溶液から式(IV)の化合物を抽出し、次いで、得られる混合物のpHを低下させて式(III)の化合物のカルボン酸塩体を式(III)の化合物のカルボン酸体に変換し、次いで、得られる混合物を第2の水不混和性溶媒で再度抽出することにより行われる、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 水不混和性溶媒は、ジクロロメタンまたはクロロホルムである、請求項18に記載の方法。
- 第2の水不混和性溶媒は、酢酸エチルである、請求項18に記載の方法。
- R4は、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルである、請求項21に記載の方法。
- R4は、tert−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである、請求項22に記載の方法。
- 式(VI)または(VIa)の化合物は、そのエナンチオマー過剰率を改善するために再結晶される、請求項23に記載の方法。
- 式(I)の化合物は、場合により塩基の存在下で、アルコキシカルボニル化剤、アリールオキシカルボニル化剤またはアラルコキシカルボニル化剤による処理によって、式(VI)の化合物に変換される、請求項22に記載の方法。
- 塩基は、トリエチルアミンまたは水酸化ナトリウムである、請求項25に記載の方法。
- 1,3−環化付加は、式(VIII)のニトロンを生成させ、次いで、それを、式(IX)のアルケンとin situで反応させることにより行われる、請求項28に記載の方法。
- R1は、ベンジルである、請求項27に記載の方法。
- 式(VIII)のニトロンは、N−ベンジルヒドロキシルアミンとHCHOの反応により生成される、請求項28に記載の方法。
- R2は、アルキルである、請求項28に記載の方法。
- R2は、メチルまたはエチルである、請求項32に記載の方法。
- 還元的切断およびin situ環化は、水素化分解によるか、あるいは酸の存在下でZnを用いることにより行われる、請求項27に記載の方法。
- 式(I)または(Ia)の化合物を式(X)または(Xa)の化合物に変換し、次いで、式(X)または(Xa)の化合物を式(XI)の化合物と反応させて式(XII)または(XIIa)の化合物を得るステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
Aは、N、CHおよびCR6から選択され、ここで、R6は、ハロゲン、OHおよびNH2から選択されるか、あるいは、R6は、アルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、それらの各々は、ハロゲン、分岐鎖もしくは直鎖の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルコキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシにより置換されていてもよいか、あるいは、R6は、NHR7、NR7R8およびSR9から選択され、ここで、R7、R8およびR9は、それらの各々が、ハロゲン、分岐鎖もしくは直鎖の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルコキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシにより置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、
Bは、OH、NH2、NHR10、SH、水素およびハロゲンから選択され、ここで、R10は、それらの各々が、ハロゲン、分岐鎖もしくは直鎖の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルコキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシにより置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、
Dは、OH、NH2、NHR11、水素、ハロゲンおよびSCH3から選択され、ここで、R11は、それらの各々が、ハロゲン、分岐鎖もしくは直鎖の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルコキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシにより置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、
Eは、NおよびCHから選択される] - 反応は、ホルムアルデヒドを用いて行われる、請求項36に記載の方法。
- 式(X)または(Xa)の化合物を式(XI)の化合物と反応させて式(XII)または(XIIa)の化合物を得るステップをさらに含む、請求項39に記載の方法。
Aは、N、CHおよびCR6から選択され、ここで、R6は、ハロゲン、OHおよびNH2から選択されるか、あるいは、R6は、アルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、それらの各々は、ハロゲン、分岐鎖もしくは直鎖の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルコキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシにより置換されていてもよいか、あるいは、R6は、NHR7、NR7R8およびSR9から選択され、ここで、R7、R8およびR9は、それらの各々が、ハロゲン、分岐鎖もしくは直鎖の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルコキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシにより置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、
Bは、OH、NH2、NHR10、SH、水素およびハロゲンから選択され、ここで、R10は、それらの各々が、ハロゲン、分岐鎖もしくは直鎖の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルコキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシにより置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、
Dは、OH、NH2、NHR11、水素、ハロゲンおよびSCH3から選択され、ここで、R11は、それらの各々が、ハロゲン、分岐鎖もしくは直鎖の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルコキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシにより置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、
Eは、NおよびCHから選択される] - (3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジン、式(I)の化合物、または(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジン、式(Ia)の化合物を調製するための方法であって、
(v)式(7)の化合物を得るための式(6)もしくは(5a)の化合物の還元、および式(7a)の化合物を得るための式(6a)もしくは(5)の化合物の還元のステップ、
を含み、ここで、酵素触媒によるエナンチオ選択的加水分解は、ブタ肝臓エステラーゼ、サブチリシン、カンジダアンタークチカ(Candida antarctica)由来のリパーゼ、パンクレアチン、シュードモナス属リポタンパク質リパーゼ、クロモバクテリウムビスコサム(Chromobacterium viscosum)リポタンパク質リパーゼ、及びリポザイム(登録商標)からなる群より選択される酵素を用いて行われる方法。 - 式(I)の化合物、または式(Ia)の化合物は、単離されず、ステップ(vii)において、式(I)の化合物の式(8)の化合物への変換、または式(Ia)の化合物の式(8a)の化合物への変換は、in situで行われる、請求項42に記載の方法。
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