CZ301944B6 - Zpusob enzymatického delení enantiomeru 3[R]- a 3[S]-hydroxy-1-methyl-4-[2,4,6-trimethoxyfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, poprípade esteru karboxylových kyselin - Google Patents
Zpusob enzymatického delení enantiomeru 3[R]- a 3[S]-hydroxy-1-methyl-4-[2,4,6-trimethoxyfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, poprípade esteru karboxylových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301944B6 CZ301944B6 CZ20003223A CZ20003223A CZ301944B6 CZ 301944 B6 CZ301944 B6 CZ 301944B6 CZ 20003223 A CZ20003223 A CZ 20003223A CZ 20003223 A CZ20003223 A CZ 20003223A CZ 301944 B6 CZ301944 B6 CZ 301944B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- compounds
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 title description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 9
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 9
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YAWCMQIRPKCWKO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-(trifluoromethyl)hydrazine Chemical compound FC(F)(F)N(N)C1=CC=CC=C1 YAWCMQIRPKCWKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 5
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 3
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 2
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJOUGMJBBVRSKF-AWEZNQCLSA-N (2S)-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-2-ol Chemical compound O[C@@H]1N(CC=C(C1)C1=C(C=C(C=C1OC)OC)OC)C FJOUGMJBBVRSKF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FJOUGMJBBVRSKF-CQSZACIVSA-N (2r)-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-2-ol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C1=CCN(C)[C@H](O)C1 FJOUGMJBBVRSKF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRISPYQCCVEVFA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-3-methylpentane Chemical compound CCC(C)(CC)OC KRISPYQCCVEVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 102100035687 Bile salt-activated lipase Human genes 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- KHMVXSQLPUNRCF-UHFFFAOYSA-N DL-Adalin Natural products C1CCC2CC(=O)CC1(CCCCC)N2 KHMVXSQLPUNRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222175 Diutina rugosa Species 0.000 description 1
- 241000490229 Eucephalus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 101001134452 Sus scrofa Pancreatic triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LGMSNQNWOCSPIK-LWHGMNCYSA-N alvocidib hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O LGMSNQNWOCSPIK-LWHGMNCYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000002400 hexanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/001—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by metabolizing one of the enantiomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/814—Enzyme separation or purification
- Y10S435/816—Enzyme separation or purification by solubility
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy opticky cistých sloucenin 3/R/- a 3/S/-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, poprípade esteru karboxylových kyselin, stereospecifickou premenou smesí enantiomeru pomocí enzymu.
Description
Způsob enzymatického dělení enantiomerů 3/R/- a 3/S/-hydroxy-l-methyl-^t-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, popřípadě esterů karboxylových kyselin
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy opticky čistých sloučenin obecného vzorce I stereospecifickou přeměnou směsí enantiomerů pomocí enzymu.
Dosavadní stav techniky
3/S/-, popřípadě 3/R/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-l ,2,3,6-tetrahydropyridin/sloučeniny obecného vzorce I, kde R značí atom vodíku/, popřípadě jeho estery /sloučeniny obecného vzorce I, kde R značí zbytek COR1/jsou ústředními stavebními kameny či předstupni syntézy flavopiridolu /BYR 1275 nebo L 86 8275/, popsané v patentové přihlášce HMR 98/L 001/ ,/působ přípravy /-/cis-3-hydroxy-l-methyl-4/R/-/2,4,6-trimethoxyfenyl/piperidinu“/, prvního účinného inhibitoru protein-kinázy /viz například Sedlaček, Hans Herald; Czech, Joerg; Naik, Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Peter, Losiewicz, Michael; Parker,
Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline; se sp. Flavopiridol /L 86 8275; NSC 649890/, a new kinase inhibitor for tumor therapy. Int. J. Oncol. /1996/, 9/6/, 1143-1168; nebo Czech, Joerg; Rottmann, Dieter; Naft, Ramachandra; Sedlaček, Rans-Harald; Antitumoral activity of flavone L 86 8275. Int. J. Oncol. /1996/, 6/1/,31-36.
Štěpení racemátů, popřípadě dělení enantiomerů sloučenin obecného vzorce I není známé.
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I lze získat ze směsí enantiomerů v opticky čisté formě enzymatickým štěpením esterů /hydrolýzou nebo aíkoholýzou/.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je tedy způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I
který se vyznačuje tím, že se směsi enantiomerů, popřípadě racemické směsi sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R značí zbytek. COR1, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 16 atomy uhlíku, C„H2n-cykloalkylovou skupinu, kde n je I až 6, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylovou skupinu, kyanovou sku-1 CZ 301944 B6 pinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a skupinu COOR2, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom nebo tri fluormethy lovou skupinu, podrobují v homogenních nebo nehomogenních, vodných, vodně-organických nebo organických prostředích, za přítomnosti enzymu, například lipázy nebo esterázy, například z jater nebo pankreatu savců, nebo mikrobiálního původu, jako je například Candida, Pseudomonas a Aspergilio lus, popřípadě proteázy, například z Bacillus, stereoselektivní hydrolýze nebo alkoholýze, při teplotě 10 až 80 °C, popřípadě za přítomnosti pomocných rozpouštědel a pufru, přičemž reakční směs obsahuje s výhodou 2 až 50 % hmotn. esteru a po proběhnutí reakce se oddělí nezreagovaný ester /sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R značí zbytek COR1/ a vzniklý alkohol /sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku/ a tedy i oba enantiomery.
Způsob podle vynálezu je ekonomický, jednoduchý a rychlý. Reakce nevyžaduje ekvimolámí množství opticky čistých pomocných látek, ani drahá reakční činidla, ani nepřiměřeně velká množství rozpouštědel a ani nákladné pracovní stupně. Po ukončení reakce lze dělení produktů, popřípadě enantíomerů, realizovat jednoduchými postupy, například extrakcí.
S výhodou značí ve sloučeninách obecného vzorce I
R zbytek COR1, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, C„H2n-cykloalkylovou skupinu, kde n je 1 až 12, které mohou být rozvětvené, nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, tri fluormethy lovou skupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a skupinu COOR2, kde R2 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu a vinylovou skupinu, které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor a tri fluormethy lovou skupinu.
Se zvláštní výhodou značí ve sloučeninách obecného vzorce I
R zbytek COR1 ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, CnH2n-cykloalkýlovou skupinu, kde n je 1 až 10, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, kyanovou skupinu, nitroskupi40 nu, methoxylovou skupinu a skupinu COOR2, kde R2 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu a vinylovou skupinu, které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor a trifluormethylovou skupinu.
S mimořádnou výhodou značí ve sloučeninách obecného vzorce I
R zbytek COR1, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu a methoxylovou skupinu.
Při způsobu podle vynálezu se s výhodou postupuje tak, že se ester obecného vzorec I, kde například Rje zbytek COR1, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu C3H7 nebo CgHp, nechá za míchání reagovat ve vodném nebo vodně-alkoholickém roztoku s lipázou, esterázou nebo proteá55 zou, Může být účelné uvedený roztok pufrovat, například fosfátovým pufrem nebo TRIS-pufrem
-2CZ 301944 B6 /= tris-/hydroxymethyl/-methylaminovým/. Přídavek může být například 0,01 až 1,0 molámí. Vhodný je pufr s hodnotou pH v rozmezí 5 až 9.
Dále může být výhodný přídavek pomocných rozpouštědel. Jako pomocné rozpouštědlo je 5 vhodný například dimethoxyethan, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, hexan, terc-butylmethy lether a terc-butanol. Podíl pomocných rozpouštědel v roztoku činí s výhodou 10 až 80 %.
Jako enzymy se přednostně používají lipázy a esterázy, jako je například Cholesterol-esteráza /EC 3. 1. 1. 13/ z hovězího pankreatu /Sigma Chemical Co./, esteráza z vepřových jater IPLE, io porcine liver esterase, Sigma Chemical Co/., pankreatin /Fluka a Sigma Chemical Co./, enzym z hovězího pankreatu vysrážený acetonem /Sigma Chemical Co./ a enzym z koňských jater vysrážený acetonem /Sigma Chemical Co./ a lipáza z vepřového pankreatu IPPL, porcine pancreas lipase, /Sigma Chemical Co./, lipáza OF zCandida rugosa /Meito Sangyo/ a lipáza AP-6 z Aspergillus niger /Amano Phamnaceuticals/.
Každý ze jmenovaných enzymů se může používat ve volné nebo imobi 1 izované formě /Immobilized Biocatalysts, W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988/. Množství enzymu se volí libovolně v závislosti na reakční rychlosti, popřípadě na žádaném trvání reakce a na druhu enzymu /například volného nebo imobilizovaného/ a lze je snadno stanovit jednoduchými předběžnými pokusy,
Reakční směs obsahuje účelně 2 až 50 % hmotn. esteru, obzvláště výhodně 5 až 20 % hmotn. Reakční teplota se volí v rozmezí 10 až 80 °C, s výhodou 20 až 60 °C, s obzvláštní výhodou 20 až 40 °C.
Příprava esterů /sloučenin obecného vzorce I, kde R je zbytek COR1/ lze realizovat účelně z alkoholu /sloučeniny obecného vzorce I, kde R je atom vodíku/ známými esterifikačními metodami /Haslam, Tetrahedron 1980, 36, 2 409; Hofle, Steglich, Vorbriiggen, Angew. Chem. 1978, 90, 602/ nebo tak, jak je to popsáno v patentové přihlášce RMR 98/L 001/. „Způsob výroby /30 /cis-3-hydroxy-l-methyM/R/-/2,4,6-trimethoxyfenyl/piperidinu<7.
Produkty, které vznikají, popřípadě zbývají při způsobu výroby podle vynálezu, lze snadno rozdělit, například extrakcí nebo chromatografickými metodami, Zbývající ester se získá například rozdělením reakčního roztoku mezi vodu a n-heptan a zahuštěním organické fáze. Získaný alko35 hol se potom může extrahovat z vodné fáze ethylesterem kyseliny octové. Enzym lze regenerovat lyofilizaci. Oddělení /a případné pozdější opakované použití/ enzymu lze usnadnit imobilizací.
Při vhodném vedení reakce se vždy podaří získat alespoň jeden opticky čistý enantiomer. Je-li žádoucí opticky čistý aster, měla by konverze přesahovat /nebo se rovnat/ 50 %, je-li žádoucí opticky čistý alkohol, měla by konverze být nižší /nebo se rovnat/ 50 %. Stanovení konverze enzymatické hydrolýzy nebo alkoholýzy se provádí HPLC /RP 18 LiChrosorb*/, stanovení optické čistoty též pomocí HPLC /Chiralpak AD/. Estery, které vznikají, popřípadě zbývají pri způsobu štěpení racemátů, lze známými metodami štěpení esterů /S. J. Salomon, E. G. Mata, O. A. Mascaretti, Tetrahedron 1993, 49, 3 691-3 748/ bez inverze nebo racemizace převést v odpovídající ester. Opačně lze vznikající alkohol známými metodami esterifikace /Haslam, Tetrahedron 1980, 36,2 409/ bez inverze nebo racemizace převést v odpovídající ester.
Produkty, které pri způsobu vznikají, popřípadě zbývají, se mohou známými metodami racemizovat, například přesmyky, které lze katalyzovat kovy /L. E. Overman, Angew. Chem. 1984, 96,
565-573 a jíž drive citovaná literatura/ a opět použít pri štěpeni racemátů. Tím se zvyšuje výtěžek nad 50 %. Je například možné racemizovat sloučeniny obecného vzorce I, kde R je zbytek COR1, přímo a sloučeniny obecného vzorce I, kde R je atom vodíku, po převedení ve vhodné deriváty, které jsou popsány v práci L. E. Overmana, Angew. Chem. 1994, 96, 565-573. Jako kovové katalyzátory mohou být použity sloučeniny, popřípadě soli rtuťnaté, Pd/O/ nebo palad55 natě.
-3CZ 301944 B6
Následující příklady provedeni tento vynález blíže ilustrují.
Příklady provedení vynálezu
Všechny izolované produkty, popřípadě směsi surových produktů, byly identifikovány 'H NMRspektrem a hmatovými spektry, popřípadě HPLC.
Optická čistota produktů byla stanovena pomocí HPLC, jako je například Chiralpak AD 250X 4.6/Daicel/.
Příklad 1 mg esteru kyseliny octové /sloučenina obecného vzorce I, kde R značí zbytek COR1 a R1 zbytek CH3/ se vloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ s dimethoxyethanem /5:1/. Přidá se 5 mg pankreatinu. Míchá se pri teplotě 20 až 25 °C tak dlouho, až konverze dosáhne asi 40 % /BPLC/. Potom se zfíltruje, odpaří k suchu a získaná směs se zkontroluje pomocí
HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 5 + 1, průtok 1 ml/min, 25 °C, 220/240 nm/: ee zbývajícího /R/-esteru kyseliny octové: 63 %; ee /S/-alkoholu: 85 %.
Příklad 2 mg esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde R značí zbytek COR1 a R1 zbytek /CH2/2CH3/ se vloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ s dimethoxyethanem /5:1/. Přidá se 5 mg PPL /lipáza z vepřového pankreatu, Sigma Chemical Co./. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až konverze dosáhne asi 48 % /EPLC/. Potom se zfíltruje, odpaří k suchu a získaná směs se zkontroluje pomocí HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, nhexan + ethanol 6 + 1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/: ee /R/-esteru kyseliny máselné: 90 %; ee /S/-aIkoholu: 97 %.
Příklad 3
1,0 g /2,86 mmol/ esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde R značí zbytek COR1 a R1 zbytek /CH2/2CH3/ se vloží do směsi 8 ml d i methoxy ethanu a 40 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/. Přidá se 90 mg pankreatinu. Míchá se při teplotě 22 až 25 °C tak dlouho, až konverze přesáhne 50 %. Potom se zahustí ve vakuu, odparek se rozmíchá s vodou a extrahuje se šestkrát asi po 50 ml n-heptanu. Po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Získá se 450 mg /45 %/ /R/-esteru kyseliny máselné; ee /HPLC: > 99 %. Po extrakci zbývající vodné fáze ethylesterem kyseliny octové, vysušení síranem sodným a odpaření ve vakuu se získá 190 mg /23,8 %/ /S/-alkoholu; ee /HPLC/: 97 %.
Příklad 4 mg esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde R značí zbytek COR1 a R1 50 zbytek /CH2/2CH3/ se vloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ a dimethoxyethanu.Přidá se 5 mg PPL, Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi
48% /HPLC/. Potom se zfíltruje, odpaří k suchu a zbývající směs se zkontroluje HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 6+1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/: ee /R/-esteru kyseliny máselné: 90 %; ee /S/-alkoholu: 97 %.
-4CZ 301944 B6
Příklad 5 mg esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde R značí zbytek COR1 a R1 zbytek /CH2/2CH3/ se vloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH - 7,0/ a dimethoxyethanu /5:1/, Přidá se 5 mg PLE /esteráza z vepřových jater, Sigma Chemical Co./. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 47 % /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a zbývající směs se.zkontroluje HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 6+1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/:
ee /R/-esteru kyseliny máselné: 88 %; ee /S/-alkoholu: 97 %.
Příklad 6 mg esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce Ϊ, kde R značí zbytek COR1 a R1 zbytek /CH2/4CH3/ se vloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ a dimethoxyethanu /5:1/. Přidá se 5 mg PLE. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 40 % /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a získaná směs se zkontroluje HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 6 + 1, průtok 1 ml/kin, 25 °C, 220/240 nm/:
ee /R/-esteru kyseliny kapronové: 66 %; ee /S/-alkoholu: 96 %.
Příklad 7 mg esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde R značí zbytek COR1 a Rl zbytek /CH2/4CH3/ se vloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ a dimethoxyethanu /5:1/. Přidá se 5 mg cholesterolesterázy z hovězího pankreatu. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 50 % /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a získaná směs se zkontroluje HPLC /Chirapak AD 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 6+1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/:
ee /R/-esteru kyseliny kapronové: > 99,8 %; ee /S/-alkoholu: 99,8 %.
Příklad 8 mg esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde R značí zbytek COR1 a Rl zbytek /CH2/gCH3/ se vloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ a dimethoxyethanu /5:1/. Přidá se 5 mg PPL. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 10 % /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a získaná směs se zkontroluje HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 6 + I, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240nm/: ee /R/—esteru kyseliny kaprinové: >11%; ee /S/-alkoholu: 95 %.
Příklad 9 mg esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde R značí zbytek COR1 a R1 zbytek /CH2/2CH3/ se vloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ a dimethoxyethanu /5:1/. Přidá se 5 mg práškového enzymu z koňských jater, vysráženého acetonem. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 46 % /HPLC/, Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a získané směs se zkontroluje HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 6+1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/:
ee /R/-esteru kyseliny máselné: 82 %; ee /S/-alkoholu: 96%.
-5CZ 301944 B6
Průmyslová využitelnost
Způsob podle vynálezu nově řeší štěpení racemátů, popřípadě dělení enantiomerů sloučenin 5 obecného vzorce I, významných výchozích produktů pro syntézy sloučenin použitelných při prevenci, popřípadě pri terapii nádorů. Novost vynálezů spočívá v použití enzymů, například lipázy, esterázy apod., získávaných z orgánů savců nebo z mikroorganismů. Nová metoda je jednoduchá, rychlá a ekonomická.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1 Způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce ΪOMeOR /1/.20 vyznačující se tím, že se směsi enantiomerů, popřípadě racemické směsi sloučenin obecného vzorce I, ve kterémR značí zbytek COR1, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až25 16 atomy uhlíku, CnH2n-cykloalkylovou skupinu, kde n je 1 až 16, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, jod, tri fl uormethy lovou skupinu, kyano vou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a skupinu COOR2, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkeny30 lovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom nebo tri fl uormethy lovou skupinu, podrobují v homogenních nebo heterogenních, vodných, vodně-organických nebo organických35 prostředích, za přítomnosti enzymu, stereoselektivní hydrolýze nebo alkoholýze, při teplotě 10 až 80 °C, popřípadě v přítomnosti pomocných rozpouštědel a pufru, přičemž reakční směs obsahuje s výhodou 2 až 50 % hmotn. esteru a po proběhnutí reakce se oddělí nezreagovaný ester, sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R značí zbytek COR1, a vzniklý alkohol, sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, a tedy i oba izomery,
- 2. Způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, žeR značí zbytek COR1, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku,45 alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až-6CZ 301944 B612 atomy uhlíku, CnH2n-cykloalkylovou skupinu, kde n je 1 až 12, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a5 skupinu COOR2, kde R2 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu a vinylovou skupinu a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor a trifluormethylovou skupinu.
- 3. Způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, io vyznačující se tím, žeR značí zbytek COR1, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, CnH2n-cykloalkylovou skupinu, kde n je 1 až 10, které mohou být roz15 větvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, methoxylovou skupinu a skupinu COOR2, kde R2 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu a vinylovou skupinu a které mohou být substituovány l až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor a trifluormethylovou skupinu.
- 4. Způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, žeR značí zbytek COR1, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,25 alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu a methoxylovou skupinu.30 5. Způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako enzym používá lipáza, esteráza nebo proteáza.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19809649A DE19809649A1 (de) | 1998-03-06 | 1998-03-06 | Verfahren zur enzymatischen Enantiomeren-Trennung von 3(R)- und 3(S)-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin bzw. der Carbonsäureester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003223A3 CZ20003223A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ301944B6 true CZ301944B6 (cs) | 2010-08-11 |
Family
ID=7859957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003223A CZ301944B6 (cs) | 1998-03-06 | 1999-02-20 | Zpusob enzymatického delení enantiomeru 3[R]- a 3[S]-hydroxy-1-methyl-4-[2,4,6-trimethoxyfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, poprípade esteru karboxylových kyselin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6406912B1 (cs) |
| EP (1) | EP1071807B1 (cs) |
| JP (1) | JP4344089B2 (cs) |
| KR (1) | KR100779864B1 (cs) |
| CN (1) | CN1230554C (cs) |
| AR (1) | AR018574A1 (cs) |
| AT (1) | ATE474061T1 (cs) |
| AU (1) | AU758106B2 (cs) |
| BR (2) | BRPI9908557B8 (cs) |
| CA (1) | CA2322842C (cs) |
| CY (1) | CY1110919T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301944B6 (cs) |
| DE (2) | DE19809649A1 (cs) |
| DK (1) | DK1071807T3 (cs) |
| ES (1) | ES2348394T3 (cs) |
| HU (1) | HU227994B1 (cs) |
| ID (1) | ID27000A (cs) |
| PL (1) | PL195006B1 (cs) |
| PT (1) | PT1071807E (cs) |
| RU (1) | RU2241040C2 (cs) |
| TR (1) | TR200002576T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999045133A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ID30551A (id) | 1999-05-13 | 2001-12-20 | Shell Int Research | Proses konversi hidrokarbon |
| KR100897597B1 (ko) | 2001-05-15 | 2009-05-14 | 스페델 파르마 아게 | 치환된 카르복실산 에스테르의 제조방법 |
| CN104232700A (zh) * | 2014-10-01 | 2014-12-24 | 青岛科技大学 | 一种生物法生产(2r,3s)羟基丙酸甲酯的方法 |
| CN104278061A (zh) * | 2014-10-01 | 2015-01-14 | 青岛科技大学 | 一种生产氟苯基甲基丙酸甲酯的产朊酵母还原法 |
| EP3611506B1 (en) | 2015-04-20 | 2021-11-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
| JP6510075B2 (ja) | 2015-05-18 | 2019-05-08 | トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ |
| BR112018002427A8 (pt) | 2015-08-03 | 2022-10-18 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Uso de alvocidib e de azacitidina ou decitabina para tratar câncer e kit e composição farmacêutica contendo as ditas substâncias |
| US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| KR20190099260A (ko) | 2016-12-19 | 2019-08-26 | 톨레로 파마수티컬스, 인크. | 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법 |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| AU2019391097B2 (en) | 2018-12-04 | 2025-07-03 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| WO2020191326A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure |
| CN110577974B (zh) * | 2019-09-10 | 2021-07-20 | 杭州澳赛诺生物科技有限公司 | 手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0321918A2 (de) * | 1987-12-23 | 1989-06-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in vinylestern durch Umesterung |
| US4971909A (en) * | 1987-08-28 | 1990-11-20 | Chisso Corporation | Process for producing optically active compounds having pyridine skeletons |
| EP0474129A2 (en) * | 1990-09-01 | 1992-03-11 | Kazuo Achiwa | 1,4-Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same |
| EP0507278A2 (de) * | 1991-04-02 | 1992-10-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Immobilisierter Biokatalysator, dessen Herstellung und Verwendung zur Estersynthese in einem Säulenreaktor |
| JPH0690790A (ja) * | 1992-09-08 | 1994-04-05 | Mercian Corp | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエステル誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19802449A1 (de) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (-)cis-3-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxypyhenyl)-piperidin |
-
1998
- 1998-03-06 DE DE19809649A patent/DE19809649A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-02-20 HU HU0101795A patent/HU227994B1/hu unknown
- 1999-02-20 ID IDW20001691A patent/ID27000A/id unknown
- 1999-02-20 WO PCT/EP1999/001113 patent/WO1999045133A1/de active IP Right Grant
- 1999-02-20 JP JP2000534664A patent/JP4344089B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 PL PL342877A patent/PL195006B1/pl unknown
- 1999-02-20 PT PT99910248T patent/PT1071807E/pt unknown
- 1999-02-20 TR TR2000/02576T patent/TR200002576T2/xx unknown
- 1999-02-20 CN CNB998035955A patent/CN1230554C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 CA CA2322842A patent/CA2322842C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 DE DE59915183T patent/DE59915183D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 AU AU29275/99A patent/AU758106B2/en not_active Expired
- 1999-02-20 DK DK99910248.6T patent/DK1071807T3/da active
- 1999-02-20 BR BRPI9908557A patent/BRPI9908557B8/pt unknown
- 1999-02-20 CZ CZ20003223A patent/CZ301944B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-20 RU RU2000125273/13A patent/RU2241040C2/ru active
- 1999-02-20 EP EP99910248A patent/EP1071807B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 US US09/623,563 patent/US6406912B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 AT AT99910248T patent/ATE474061T1/de active
- 1999-02-20 ES ES99910248T patent/ES2348394T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 KR KR1020007009843A patent/KR100779864B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 BR BR9908557-7A patent/BR9908557A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 AR ARP990100907A patent/AR018574A1/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-09-22 CY CY20101100850T patent/CY1110919T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4971909A (en) * | 1987-08-28 | 1990-11-20 | Chisso Corporation | Process for producing optically active compounds having pyridine skeletons |
| EP0321918A2 (de) * | 1987-12-23 | 1989-06-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in vinylestern durch Umesterung |
| EP0474129A2 (en) * | 1990-09-01 | 1992-03-11 | Kazuo Achiwa | 1,4-Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same |
| EP0507278A2 (de) * | 1991-04-02 | 1992-10-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Immobilisierter Biokatalysator, dessen Herstellung und Verwendung zur Estersynthese in einem Säulenreaktor |
| JPH0690790A (ja) * | 1992-09-08 | 1994-04-05 | Mercian Corp | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエステル誘導体の製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0206436B1 (en) | Enzymatic production of optical isomers of 2-halopropionic acids | |
| JP5219506B2 (ja) | ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン化合物を調製するための改良法 | |
| CZ301944B6 (cs) | Zpusob enzymatického delení enantiomeru 3[R]- a 3[S]-hydroxy-1-methyl-4-[2,4,6-trimethoxyfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, poprípade esteru karboxylových kyselin | |
| AU717771B2 (en) | The bioresolution of n-acylazetidine-2-carboxylic acids | |
| BG61511B1 (bg) | Ензимен метод за стереоселективно получаване на енантиомер на хетеробицикличен алкохол | |
| US5010012A (en) | Process for the enzymatic preparation of optically active phosphorus containing functional acetic acid derivatives | |
| US5493063A (en) | Process for optical resolution of 1,2-diol derivatives | |
| AU2572495A (en) | Chiral compounds and their resolution | |
| JP2004525086A (ja) | 鏡像異性体的に純粋なヒドロキシエステルおよび酸の製造方法 | |
| MXPA00007811A (en) | Method for enzymatic enantiomer-separation of 3(r)- and 3(s)-hydroxy-1- methyl-4-(2,4, 6-trimethoxyphenyl)-1, 2,3,6- tetrahydro-pyridine or its carboxylic acid esters | |
| US5677168A (en) | Enantiomeric separation of (RS)1-(4-chlorophenyl)-2-chloroethanol by lipase catalyzed hydrolysis of its acetate | |
| US5661014A (en) | Chiral compounds and their resolution synthesis using enantioselective esterases | |
| US5861304A (en) | Process for the enzymatic separation of enantiomers of rac-2-oxotricyclo 2.2.1.0 3,5! heptane-7-carboxylic acid and of rac-2-oxotricyclo 2.2.1.0 3,5! heptane-7-carboxylic esters | |
| JP2022096487A (ja) | Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体の製造方法 | |
| EP0537921A2 (en) | Enzymatic synthesis of chiral alpha-hydroxyketones and derivatives | |
| EP0599959A1 (en) | Chiral glutarate esters, their resolution and derived glutarimide compounds | |
| JP2006328021A (ja) | ピリジル酢酸化合物またはその光学活性体 | |
| JPH05192188A (ja) | 光学活性な置換酪酸またはそのエステル誘導体の製造法 | |
| HK1035001B (en) | Method for enzymatic enantiomer-separation of 3(r)-and 3(s)-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphe nyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine or its carboxylic acid esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190220 |