CZ20003223A3 - Způsob enzymatického dělení enantiomerů 3(R)- a 3(S)-hydroxy-1-methyl-4(2,4,6-trimethoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, popřípadě esterů karboxylových kyselin - Google Patents
Způsob enzymatického dělení enantiomerů 3(R)- a 3(S)-hydroxy-1-methyl-4(2,4,6-trimethoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, popřípadě esterů karboxylových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003223A3 CZ20003223A3 CZ20003223A CZ20003223A CZ20003223A3 CZ 20003223 A3 CZ20003223 A3 CZ 20003223A3 CZ 20003223 A CZ20003223 A CZ 20003223A CZ 20003223 A CZ20003223 A CZ 20003223A CZ 20003223 A3 CZ20003223 A3 CZ 20003223A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- trifluoromethyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/001—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by metabolizing one of the enantiomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/814—Enzyme separation or purification
- Y10S435/816—Enzyme separation or purification by solubility
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy opticky čistých sloučenin obecného vzorce I stereospecifickou přeměnou směsi enantiomerů pomoci enzymu.
Dosavadní_stav_techniky
3/S/-, popřípadě 3/R/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin /sloučeniny obecného vzorce I, kde R značí atom vodíku/, popřípadě jeho estery /sloučeniny obecného vzorce I, kde R značí zbytek COR^/ jsou ústředními stavebními kameny či předstupni syntézy flavopiridolu /HMR 1275 nebo L 86 8275/, popsané v patentové přihláěce HMR 98/L 001 /Způsob přípravy /-/ cis-3-hydroxy-l -methyl -4/B/ -/2,4,6-trimethoxyf enyl/ piperidinu/, prvního účinného inhibitoru protein-kinázy /viz například Sedlaček, Hans Haraldj Czech, Joerg; Naik, Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Peter; Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline; se sp. Plavopiridol /L 86 8275; NSC 649890/, a new kinase inhibitor for tumor therapy. Int. J. Oncol. /1996/, 9/6/, 1143 - 1168; nebo Czech, Joerg; Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; Sedlaček, Hans-Harald; Antitumoral activity of flavone L 86 8275. Int. J. Oncol. /1996/, 6/1/, 31 - 36/.
Štěpení racemátů, popřípadě dělení enantiomerů sloučenin obecného vzorce I není známé.
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I lze získat ze směsí enantiomerů v opticky čisté formě enzymatickým štěpením esterů /hydrolýzou nebo alkoholýzou/.
• · · · · • · · · • · · · · • ····· · ·
Podstata.vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je tedy způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I
OMe
OR který se vyznačuje tím, že se směsi enantiomerů, popřípadě racemické směsi sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R značí zbytek COr\ ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 16 atomy uhlíku, C^H^-cykloalkylovou skupinu, kde n je 1 až 6, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylovou skupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, o
methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a skupinu COOR , , , kde R znamena alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom nebo trifluormethylovou skupinu, podrobují v homogenních nebo nehomogenních, vodných, vodně-organických nebo organických prostředích, za přítomnosti enzymu, například lipázy nebo esterázy, například z jater nebo pankreatu savců, nebo mikrobiálního původu, jako je například Candida, Pseu• · · · · · · ··· · · · · · • · · · ···· · • ······· · ····· ·· · «·· ·· · ···· • · · ·· ·· · · · ·
- 3 domonas a Aspergillus, popřípadě proteázy, například z Bacillus, stereoselektivní hydrolýze nebo alkoholýze, při teplotě 10 až 80 °C, popřípadě za přítomnosti pomocných, rozpouštědel a pufru, přičemž reakční směs obsahuje s výhodou 2 až 50 hmot. esteru a po proběhnutí reakce se oddělí nezreagovaný ester /sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R značí zbytek COR^/ a vzniklý alkohol /sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku/ a tedy i oba enantiomery.
Způsob podle vynálezu je ekonomický, jednoduchý a rychlý. Reakce nevyžaduje ekvimolámí množství opticky čistých pomocných látek, ani drahá reakční činidla, ani nepřiměřeně velká množství rozpouštědel a ani nákladné pracovní stupně. Po ukončení reakce l2e dělení produktů, popřípadě enantiomerů, realizovat jednoduchými postupy, například extrakcí.
S výhodou značí ve sloučeninách obecného vzorce I
R zbytek COr\ ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, CnH2n -cykloalkylovou skupinu, kde n je 1 až 12, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a skupinu COOR , kde R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu a vinylovou skupinu, které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor a trifluormethylovou skupinu.
Se zvláštní výhodou značí ve sloučeninách obecného vzorce I
R zbytek COr\ ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, • · · · ·
CnH^cykloalkylovou skupinu, kde n je 1 až 10, která mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, kyanovou
lovou skupinu, která mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor a trifluormethylovou skupinu.
S mimořádnou výhodou značí ve sloučeninách obecného vzorce I
atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu a methoxylovou skupinu.
Při způsobu podle vynálezu se s výhodou postupuje tak, že se ester obecného vzor I, kde například K je zbytek COB.\ ve kterém
reagovat ve vodném nebo vodně-alkoholickém roztoku s lipázou, esterázou nebo proteázou. Může být účelné uvedený roztok pufrovat, například fosfátovým pufrem nebo TRIS-pufrem / s tri3-/hydroxymethyl/-methylaminovým/. Přídavek může být například 0,01 až 1,0 molární. Vhodný je pufr s hodnotou pH v rozmezí 5 až 9.
Dále může být výhodný přídavek pomocných rozpouštědel. Jako pomocné rozpouštědlo je vhodný například dimethoxyethan, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, hexan, terč.-butylmethylether a terč.-butanol. Podíl pomocných rozpouštědel v roztoku činí s výhodou 10 až 80 S
Jako enzymy se přednosně používají lipázy a esterázy, jako je například cholesterol-esteráza /EC 3. 1. 1. 13/ z hovězího pankreatu • · /Sigma Chemical Co./, esteráza z vepřových jater /PLE, porcine liver esterase, Sigma Chemical Co./, pankreatin /Pluka a Sigma Chemical Co./, enzym z hovězího pankreatu vysrážený acetonem /Sigma Chemical Co./ a enzym z koňských jater vysrážený acetonem /Sigma Chemical Co./ a lipáza z vepřového pankreatu /PPL, porcine pancreae lipase, Sigma Chemical Co./, lipáza OP z Candida rugosa /Meito Sangyo/ a lipáza AP-6 z Aspergillus niger /Amano Pharmaceuticals/.
Každý ze jmenovaných enzymů se může používat ve volné nebo imobilizované formě /Immobilized Biocatalysts, W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988/. Množství enzymu se volí libovolně v závislosti na reakční rychlosti, popřípadě na žádaném trvání reakce a na druhu enzymu /například volného nebo imobilizováného/ a lze je snadno stanovit jednoduchými předběžnými pokusy.
Reakční směs obsahuje účelně 2 až 50 ·% hmot* esteru, obzvláště, výhodně 5 až 20 hmot. Reakční teplota se volí v rozmezí 10 až 80 °C, s výhodou 20 až 60 °C, s obzvláštní výhodou 20 až 40 °C. Příprava esterů /sloučenin obecného vzorce I, kde R je zbytek ce I, kde R je atom vodíku/ známými esterifikačními metodami /Haslam, Tetrahedron 1980, 36, 2409; Hbfle, Steglich, Vorbruggen, Angew. Chem. 1978, 90, 602/ nebo tak, jak je to popsáno v patentové přihlášce HMR 98/L 001 / způsob výroby /r/cis-3-hydroxy-l-methyl-4/R/ -/2,4,6-trimethoxyf enyl/ piperidinu''/.
Produkty, které vznikají, popřípadě zbývají při způsobu výroby podle vynálezu, lze snadno rozdělit, například extrakcí nebo chromá tograf i ckými metodami. Zbývající ester se získá například rozdělením reakčního roztoku mezi vodu a n-heptan a zahuštěním organické fáze. Získaný alkohol se potom může extrahovat z vodné fáze ethylesterem kyseliny octové. Enzym lze regenerovat lyofilizací. Oddělení /a případné pozdější opakované použití/ enzymu lze usnadnit imobilizací.
Při vhodném vedení reakce se vždy podaří získat alespoň jeden opticky čistý enantiomer. Je-li žádoucí opticky čistý ester, měla by konverze přesahovat /nebo se rovnat/ 50 %, je-li žádoucí opticky čistý alkohol, měla by konverze být nižší/nebo se rovnat/ 50 a/>. Stanovení konverze enzymatické hydrolýzy nebo alkoholýzy se provádí HPLC /RP 18 LiChrosorb^/, stanovení optické čistoty též pomocí HPLC /Chiralpak.AD/.Estery, které vznikají, popřípadě zbývají při způsobu štěpení racemátů, lze známými metodami štěpení esterů /S. J. Salomon, S. G. Mata, 0. A. Mascaretti, Tetrahedron 15*93, 49, 3691 - 3748/ bez inverze nebo racemizace převést v odpovídající ester. Opačně lze vznikající alkohol známými metodami esterifikace /Ha3lam, Tetrahedron 1980, 36, 2409/ bez inverze nebo racemizace převést v odpovídající ester.
Produkty, které při způsobu vznikají, popřípadě zbývají, se mohou známými metodami racemizovat, například přesmyky, které lze katalýzovat kovy /L. E. Overman, Angew. Chem. 1984, 96, 565- 573 a již dříve citovaná literatura/ a opět použít při štěpení racemátů. Tím se zvyšuje výtěžek nad 50 %. Je například možné racemizovat sloučeniny obecného vzorce I, kde R je zbytek COR1, přímo a sloučeniny obecného vzorce I, kde H je atom vodíku, po převedení ve vhodné deriváty, které jsou popsány v práci L. E. Overmana, Angew. Chem. 1994, 96, 565 - 573. Jako kovové katalyzátory mohou být použity sloučeniny, popřípadě soli rtuínaté, Pd/O/ nebo páladnaté.
Následující příklady provedení tento vynález blíže ilustrují.
Příklady_provedení.vynálezu
Všechny izolované produkty, popřípadě směsi surových produktů, byly identifikovány ^H-NMR-spektrem a hmotovými spektry, popřípadě HPLC.
Optická čistota produktů byla stanovena pomocí HPLC, jako je napři klad Chiralpak AD 250X 4.6 /Daicel/.
• · 4
4 4
4 4 4
4 4 4 44
4 4· 44
Příklad 1 mg esteru kyseliny octové /sloučenina obecného vzorce I, kde R1 značí zbytek COH2 a B2 zbytek COCHy se předloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ s dimethoxyethanem /5 : 1/. Přidá se 5 mg pankreatinu. Míchá se při teplotě 20 až 25 °C tak dlouho, až konverze dosáhne asi 40 i» /ΈΡΙΑ/, Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a získaná směs se zkontroluje pomocí HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 5+1, průtok 1 ml/min, 25 °C 220/240 nm/:
ee zbývajícího /B/-esteru kyseliny octové: 63 ee /S/-alkoholu: 85
Příklad 2 mg esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde značí zbytek COH2 a H2 zbytek CO/CHygCH^/ se předloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ s dimethoxyethanem /5 : 1/. Přidá se 5 mg PPL /lipáza z vepřového pankreatu, Sigma Chemical Co./. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až konverze dosáhne asi 48 /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a zís kaná směs se zkontroluje pomocí HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 6+1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/:
ee /B/-esteru kyseliny máselné: 90 %; ee /S/-alkoholu: 97 %
Příklad 3
1,0 g /2,86 mmol/ esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde B1 značí zbytek COR2 a H2 zbytek CO/CHg/gCHy' se předloží do směsi 8 ml dimethoxyethanu a 40 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/. Přidá se 90 mg pankreatinu. Míchá se při teplo tě 22 až 25 °C tak dlouho, až konverze přesáhne 50 %. Potom se za hustí ve vakuu, odparek se rozmíchá s vodou a extrahuje se šestkrát asi po 50 ml n-heptanu. Po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Získá se 450 mg /45 /R/-esteru kyseliny máselné;
• » »
- 8 ee /HPLC: - 99 Po extrakci zbývající vodné fáze ethylesterem kyseliny octové, vysušení síranem sodným a odpařeni ve vakuu se získá 190 mg /23,8 %/ /S/-alkoholu; ee /HPLC/: 97
Příklad 4 mg esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde 1 ? ?
R značí zbytek COR a R zbytek CO/CH^2^5/ se předloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ a dimethoxyethanu. Přidá se 5 mg PPL. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 48 % /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a zbývající směs se zkontroluje HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan τ ethanol 6+1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/:
ee /R/-esteru kyseliny máselné: 90 ee /S/ralkoholu: 97
Příklad 5 mg esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde R1 značí zbytek COR2 a R2 zbytek CO/CH^CH^/ se předloží do směsijl ml fosfátového pufru /0,1 M, pH » 7,0/ a dimethoxyethanu /5 : 1/. Přidá se 5 mg PLB /esteráza z vepřových jater, Sigma Chemical Co./. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 47 % /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a.zbývající směs se zkontroluje HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan t ethanol C + 1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/:
ee /R/-esteru kyseliny máselné: 88 ee /S/- alkoholu: 97
Příklad 6 mg esteru kyseliny kapronové /sloučenina obecného vzorce I, kde R1 značí zbytek COR2 a R2 zbytek CO/OT^^CHy se předloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ a dimethoxyethanu /5 : 1/. Přidá se 5 mg PLE. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 40 % /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a získaná směs se zkontroluje HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 6 fl, průtok 1 ml/kin, 25 °C, 220/240 nm/:
r « • fcfc · · ·· · «« · V ll · · · · · • · « · e» · · »· * • fcfcfcfc fcfc · ··· · · · · · • · · · · ♦ » · · » fcF fc · fcfc · ·
- 9 ee /R/-esteru kyseliny kapronová: 66 7»; ee /S/-alkoholu: 96 %.
Příklad. 7 mg esteru kyseliny kapronová /sloučenina obecného vzorce I, kde R1 značí zbytek COR2 a R2 zbytek CO/CEg/^CH^/, se předloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ a dimethoxyethanu /5 : 1/. Přidá se 5 mg cholesterolesterázy z hovězího pankreatu. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 50 % /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a získaná směs se zkontroluje HPLC /Chirapak AL 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 6+1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/:
ěe /B/-esteru kyseliny kapronová: > 99,8 %’} ee /2/-alkoholu:
99,8
Příklad 8
1C mg esteru kyseliny kaprinová /sloučenina obecného vzorce I, kde r! značí zbytek COR2 a R2 zbytek CO/CHg/gCE^/ se předloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pE = 7,0/ a dimethoyethanu /5 1/. Přidá se 5 mg PPL. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 10 ý> /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a získaná směs se zkontroluje HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 6+1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/:
ee /B/-esteru kyseliny kaprinová: 11%; ee /S/-alkoholu: 95 %.
Příklad 9 mg esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde 12 2
R značí zbytek COR a R zbytek CO/CEg/gCHy se Předloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pK = 7,0/ a dimethoxyethanu /5 : 1/. Přidá se 5 mg práškového enzymu z koňských, jater, vysráženého acetonem. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 46 % /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a získané směs se zkontroluje HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6,
- 1C n-hexan + ethanol 6+1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/:
ee /R/-esteru kyseliny máselné: 82 % ee /S/-alkoholu: 96 fi.
Způsob podle vynálezu nově řeší štěpení racemátů, popřípadě děle ní enantiomerů sloučenin obecného vzorce I, významných výchozích produktů pro syntézy sloučenin použitelných při prevenci, popřípadě při terapii nádorů. Novost vynálezů spočívá v použití enzymů, například lipázy, esterázy apod., získávaných z orgánů savců nebo z mikroorganismů. Nová metoda je jednoduchá, rychlá a ekono mická.
Claims (5)
1. Způsob kinetického štěpeni racemátů sloučenin obecného vzorce I
O.Me
OR
Me vyznačující se tím, že se směsi enantiomerů, popřípadě racemické směsi sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R značí zbytek: COr\ ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 16 atomy uhlíku, -cykloalkylovou skupinu, kde n je 1 až 16, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylovou skupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovcu skupinu a skupinu
2 2
COOR , kde R. znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí ku a alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom nebo trifluormethylovou skupinu, podrobují v homogenních nebo heterogenních, vodných, vodně-organických nebo organických prostředích, za přítomnosti enzymu, stereoselektivní hydrolýze nebo alkoholýze, při teplotě 10 až 80 °C, popřípadě v přítomnosti pomocných rozpouštědel a pufru, přičemž reakčni směs obsahuje s výhodou 2 až 50 $ hmot. esteru a po pro• · • ·
- 12 • · · · • · · » · · · • · · · · • · · « · · · běhnutí reakce se oddělí nezreagovaný ester /sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R značí zbytek COR''/ a vzniklý alkohol /sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku/ a tedy i oba isoaery.
2. Způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že
R značí zbytek COR·1·, ve kterém R* znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy nh]jkn > alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, CpH-cykloalky 1 ovou skupinu, kde n je 1 až 12, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, aethoxy2 2 lovou skupinu, ethoxylovcu skupinu a skupinu COOR , kde R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu a vinylovou skupinu a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor a trifluormethylovou skupinu.
3. Způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, že
R značí zbytek COR^, ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 1C atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, C -cykloalkylovou skupinu, kde n je 1 až 10, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, methoxylovou skupinu a skupi2 2 nu COOR , kde R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu a vinylovou skupinu a které mohou být substituovány 1 až
3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor
- 13 a trifluormethylovou skupinu.
4. Způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že
Η značí zbytek COK1, ve kterém a1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu a methoxylovou skupinu.
5. Způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že se jako enzym používá lipáza, esteráza nebo proteáza.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19809649A DE19809649A1 (de) | 1998-03-06 | 1998-03-06 | Verfahren zur enzymatischen Enantiomeren-Trennung von 3(R)- und 3(S)-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin bzw. der Carbonsäureester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003223A3 true CZ20003223A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ301944B6 CZ301944B6 (cs) | 2010-08-11 |
Family
ID=7859957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003223A CZ301944B6 (cs) | 1998-03-06 | 1999-02-20 | Zpusob enzymatického delení enantiomeru 3[R]- a 3[S]-hydroxy-1-methyl-4-[2,4,6-trimethoxyfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, poprípade esteru karboxylových kyselin |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6406912B1 (cs) |
| EP (1) | EP1071807B1 (cs) |
| JP (1) | JP4344089B2 (cs) |
| KR (1) | KR100779864B1 (cs) |
| CN (1) | CN1230554C (cs) |
| AR (1) | AR018574A1 (cs) |
| AT (1) | ATE474061T1 (cs) |
| AU (1) | AU758106B2 (cs) |
| BR (2) | BRPI9908557B8 (cs) |
| CA (1) | CA2322842C (cs) |
| CY (1) | CY1110919T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301944B6 (cs) |
| DE (2) | DE19809649A1 (cs) |
| DK (1) | DK1071807T3 (cs) |
| ES (1) | ES2348394T3 (cs) |
| HK (1) | HK1035001A1 (cs) |
| HU (1) | HU227994B1 (cs) |
| ID (1) | ID27000A (cs) |
| PL (1) | PL195006B1 (cs) |
| PT (1) | PT1071807E (cs) |
| RU (1) | RU2241040C2 (cs) |
| TR (1) | TR200002576T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999045133A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0201160A3 (en) | 1999-05-13 | 2004-03-29 | Shell Int Research | Hydrocarbon conversion process |
| US7153675B2 (en) | 2001-05-15 | 2006-12-26 | Speedel Pharma Ag | Process for the preparation of substituted carboxylic esters |
| CN104278061A (zh) * | 2014-10-01 | 2015-01-14 | 青岛科技大学 | 一种生产氟苯基甲基丙酸甲酯的产朊酵母还原法 |
| CN104232700A (zh) * | 2014-10-01 | 2014-12-24 | 青岛科技大学 | 一种生物法生产(2r,3s)羟基丙酸甲酯的方法 |
| CA2982928A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
| KR102608921B1 (ko) | 2015-05-18 | 2023-12-01 | 스미토모 파마 온콜로지, 인크. | 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그 |
| CN108289861B (zh) | 2015-08-03 | 2021-11-02 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗癌症的组合疗法 |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2018119000A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| US11034710B2 (en) | 2018-12-04 | 2021-06-15 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
| CN110577974B (zh) * | 2019-09-10 | 2021-07-20 | 杭州澳赛诺生物科技有限公司 | 手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2691986B2 (ja) * | 1987-08-28 | 1997-12-17 | チッソ株式会社 | ピリジン骨格を有する光学活性化合物の製造法 |
| DE3743824C2 (de) * | 1987-12-23 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung |
| JPH0641075A (ja) * | 1990-09-01 | 1994-02-15 | Kazuo Achinami | 新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物及びその製造方法 |
| JPH05192145A (ja) * | 1991-04-02 | 1993-08-03 | Hoechst Ag | 固定化生体触媒、その製造およびカラムリアクター中でのエステル合成におけるその使用 |
| JPH0690790A (ja) * | 1992-09-08 | 1994-04-05 | Mercian Corp | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエステル誘導体の製造方法 |
| DE19802449A1 (de) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (-)cis-3-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxypyhenyl)-piperidin |
-
1998
- 1998-03-06 DE DE19809649A patent/DE19809649A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-02-20 PT PT99910248T patent/PT1071807E/pt unknown
- 1999-02-20 KR KR1020007009843A patent/KR100779864B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-20 DE DE59915183T patent/DE59915183D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 EP EP99910248A patent/EP1071807B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 PL PL342877A patent/PL195006B1/pl unknown
- 1999-02-20 CN CNB998035955A patent/CN1230554C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 ES ES99910248T patent/ES2348394T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 BR BRPI9908557A patent/BRPI9908557B8/pt unknown
- 1999-02-20 CA CA2322842A patent/CA2322842C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 US US09/623,563 patent/US6406912B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 CZ CZ20003223A patent/CZ301944B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-20 ID IDW20001691A patent/ID27000A/id unknown
- 1999-02-20 HU HU0101795A patent/HU227994B1/hu unknown
- 1999-02-20 RU RU2000125273/13A patent/RU2241040C2/ru active
- 1999-02-20 AT AT99910248T patent/ATE474061T1/de active
- 1999-02-20 WO PCT/EP1999/001113 patent/WO1999045133A1/de active IP Right Grant
- 1999-02-20 AU AU29275/99A patent/AU758106B2/en not_active Expired
- 1999-02-20 DK DK99910248.6T patent/DK1071807T3/da active
- 1999-02-20 TR TR2000/02576T patent/TR200002576T2/xx unknown
- 1999-02-20 BR BR9908557-7A patent/BR9908557A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-20 JP JP2000534664A patent/JP4344089B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 AR ARP990100907A patent/AR018574A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-08-15 HK HK01105718A patent/HK1035001A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-22 CY CY20101100850T patent/CY1110919T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5219506B2 (ja) | ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン化合物を調製するための改良法 | |
| CZ20003223A3 (cs) | Způsob enzymatického dělení enantiomerů 3(R)- a 3(S)-hydroxy-1-methyl-4(2,4,6-trimethoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, popřípadě esterů karboxylových kyselin | |
| PL148128B1 (en) | Method of separating racemates of 2-halogenopropionic acids to obtain optic isomers therefrom | |
| AU717771B2 (en) | The bioresolution of n-acylazetidine-2-carboxylic acids | |
| BG61511B1 (bg) | Ензимен метод за стереоселективно получаване на енантиомер на хетеробицикличен алкохол | |
| AU670088B2 (en) | Enzymatic process to separate racemic mixtures of delta valerolactones | |
| US5010012A (en) | Process for the enzymatic preparation of optically active phosphorus containing functional acetic acid derivatives | |
| US5493063A (en) | Process for optical resolution of 1,2-diol derivatives | |
| EP1283200A2 (en) | Optically pure paroxetine precursors | |
| Guanti et al. | Enzyme catalysed asymmetrization of pyridyl substituted 1, 3-propanediols and of the corresponding diacetates | |
| JP2004525086A (ja) | 鏡像異性体的に純粋なヒドロキシエステルおよび酸の製造方法 | |
| MXPA00007811A (en) | Method for enzymatic enantiomer-separation of 3(r)- and 3(s)-hydroxy-1- methyl-4-(2,4, 6-trimethoxyphenyl)-1, 2,3,6- tetrahydro-pyridine or its carboxylic acid esters | |
| WO1995032947A1 (en) | Chiral compounds and their resolution | |
| US5677168A (en) | Enantiomeric separation of (RS)1-(4-chlorophenyl)-2-chloroethanol by lipase catalyzed hydrolysis of its acetate | |
| US5661014A (en) | Chiral compounds and their resolution synthesis using enantioselective esterases | |
| US5545558A (en) | Selection of chiral α-hydroxyketones and derivatives using lipase | |
| JP2007117034A (ja) | 光学活性ニペコチン酸化合物の製造方法 | |
| US5861304A (en) | Process for the enzymatic separation of enantiomers of rac-2-oxotricyclo 2.2.1.0 3,5! heptane-7-carboxylic acid and of rac-2-oxotricyclo 2.2.1.0 3,5! heptane-7-carboxylic esters | |
| JP3010382B2 (ja) | （ｒ）−２−プロポキシベンゼン誘導体の製造法 | |
| EP0599959A1 (en) | Chiral glutarate esters, their resolution and derived glutarimide compounds | |
| JP2006328021A (ja) | ピリジル酢酸化合物またはその光学活性体 | |
| JPH05192188A (ja) | 光学活性な置換酪酸またはそのエステル誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190220 |