JPH05192145A - 固定化生体触媒、その製造およびカラムリアクター中でのエステル合成におけるその使用 - Google Patents
固定化生体触媒、その製造およびカラムリアクター中でのエステル合成におけるその使用Info
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- JPH05192145A JPH05192145A JP7951892A JP7951892A JPH05192145A JP H05192145 A JPH05192145 A JP H05192145A JP 7951892 A JP7951892 A JP 7951892A JP 7951892 A JP7951892 A JP 7951892A JP H05192145 A JPH05192145 A JP H05192145A
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- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
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- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 固定化生体触媒、その製造およびカラムリア
クター中でのエステル合成における使用。 【構成】 第３アルコール以外のアルコールのアシル化
法において、不活性担体（海砂、粉末状岩石、粉末状煉
瓦、ガラス、セラミック粉末）上に固定される、プソイ
ドモナス、ムコール、カンジダ、リゾプス、ペニシリウ
ムまたはブタ膵臓由来のリパーゼからなる固定化生体触
媒を用いることを特徴とする前記のアシル化法。
クター中でのエステル合成における使用。 【構成】 第３アルコール以外のアルコールのアシル化
法において、不活性担体（海砂、粉末状岩石、粉末状煉
瓦、ガラス、セラミック粉末）上に固定される、プソイ
ドモナス、ムコール、カンジダ、リゾプス、ペニシリウ
ムまたはブタ膵臓由来のリパーゼからなる固定化生体触
媒を用いることを特徴とする前記のアシル化法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】カルボン酸またはカルボン酸誘導
体およびアルコールからのエステル合成は、有機化学の
領域で主要な課題である。例えば、エステルは脂肪、油
状物、乳化剤、芳香剤、製剤、植物保護剤、液晶成分等
として使用される。エステル合成は一般的には触媒の存
在下で実施される。該触媒機能が酵素により遂行されう
ることは知られている。
体およびアルコールからのエステル合成は、有機化学の
領域で主要な課題である。例えば、エステルは脂肪、油
状物、乳化剤、芳香剤、製剤、植物保護剤、液晶成分等
として使用される。エステル合成は一般的には触媒の存
在下で実施される。該触媒機能が酵素により遂行されう
ることは知られている。
【０００２】前記物質の多くは光学活性である。それら
を合成するには、鏡像体（エナンチオマー；enantiome
r）上純粋な出発物質を有することが非常に必要である
場合が多い。これらはある場合には光学的に純粋な天然
物質から得られるが、しかしラセミまたはプロキラル(p
rochiral）化合物から出発するエナンチオ分化(enantio
differentiating）合成の経路をとることが必要な場合
も多い。特に光学活性アルコール、カルボン酸およびカ
ルボン酸エステルは経済的に極めて重要であるので、こ
のためにアルコールのまたはカルボン酸によるエナンチ
オ分化アシル化の経済的製造方法が大きな重要性を有し
ている。同じことがモノ−、ジ−またはポリオール（例
えば炭水化物）のステレオ−（stereo-）および／また
はレジオ選択的（regioselective）アシル化にも適用さ
れる。
を合成するには、鏡像体（エナンチオマー；enantiome
r）上純粋な出発物質を有することが非常に必要である
場合が多い。これらはある場合には光学的に純粋な天然
物質から得られるが、しかしラセミまたはプロキラル(p
rochiral）化合物から出発するエナンチオ分化(enantio
differentiating）合成の経路をとることが必要な場合
も多い。特に光学活性アルコール、カルボン酸およびカ
ルボン酸エステルは経済的に極めて重要であるので、こ
のためにアルコールのまたはカルボン酸によるエナンチ
オ分化アシル化の経済的製造方法が大きな重要性を有し
ている。同じことがモノ−、ジ−またはポリオール（例
えば炭水化物）のステレオ−（stereo-）および／また
はレジオ選択的（regioselective）アシル化にも適用さ
れる。
【０００３】さらに酵素は、非分枝鎖状アルコールおよ
びカルボン酸の外にもまたラセミまたはプロキラルのア
ルコールまたはカルボン酸を極めて穏和な条件下でレジ
オ−、エナンチオ−およびジアステレオ選択的にアシル
化することも可能であるという利点を有する。従って例
えばアルコールのアシル化はラセミ分割の意味で起る
か、またはプロキラルアルコールは不斉アシル化を受け
る。
びカルボン酸の外にもまたラセミまたはプロキラルのア
ルコールまたはカルボン酸を極めて穏和な条件下でレジ
オ−、エナンチオ−およびジアステレオ選択的にアシル
化することも可能であるという利点を有する。従って例
えばアルコールのアシル化はラセミ分割の意味で起る
か、またはプロキラルアルコールは不斉アシル化を受け
る。
【０００４】
【従来の技術】ビニルエステルが溶媒例えばテトラヒド
ロフランの存在下、酵素触媒作用の下においてアルコー
ルの添加でエステル交換されうることは既に開示されて
いる（M. Degueil-Castaing et al., Tetrahedron Lett
ers, Vol. 28, No. 9, pages 953〜954, 1987）。ブタ
膵臓由来のリパーゼが酵素として使用された。立体選択
性は全く観察されなかった。
ロフランの存在下、酵素触媒作用の下においてアルコー
ルの添加でエステル交換されうることは既に開示されて
いる（M. Degueil-Castaing et al., Tetrahedron Lett
ers, Vol. 28, No. 9, pages 953〜954, 1987）。ブタ
膵臓由来のリパーゼが酵素として使用された。立体選択
性は全く観察されなかった。
【０００５】また、溶媒の不在下でのビニルエステルに
よる選択的な、酵素触媒によるエステル交換（transest
erification）反応に基づいたラセミアルコールの酵素
的分離も開示されている。使用される酵素はブタ肝臓お
よび膵臓由来の、および微生物プソイドモナス（Pseudo
monas）、カンジダ（Candida）、ムコール(Mucor）、リ
ゾプス（Rhizopus）およびペニシリウム(Penicillium）
由来の固定化リパーゼである（ヨーロッパ特許第0 321
918号）。
よる選択的な、酵素触媒によるエステル交換（transest
erification）反応に基づいたラセミアルコールの酵素
的分離も開示されている。使用される酵素はブタ肝臓お
よび膵臓由来の、および微生物プソイドモナス（Pseudo
monas）、カンジダ（Candida）、ムコール(Mucor）、リ
ゾプス（Rhizopus）およびペニシリウム(Penicillium）
由来の固定化リパーゼである（ヨーロッパ特許第0 321
918号）。
【０００６】連続的な酵素手法は、特に有利に用いられ
ることが可能である。このためには酵素は一般に固定化
形態で用いられる。これは該手法の広い適用性および実
質的に無制限なスケールアップの可能性において有利で
ある。これにはあらかじめ、適当な担体物質に対して、
経済的入手および妥当なコストで遂行されうる簡単、迅
速な固定化法が必要とされる。
ることが可能である。このためには酵素は一般に固定化
形態で用いられる。これは該手法の広い適用性および実
質的に無制限なスケールアップの可能性において有利で
ある。これにはあらかじめ、適当な担体物質に対して、
経済的入手および妥当なコストで遂行されうる簡単、迅
速な固定化法が必要とされる。
【０００７】すなわち、例えば、さらにまた陰イオン交
換体上に固定された脂肪、油状物および類似化合物の加
水分解およびエステル交換反応のためにリパーゼを用い
ることができることも開示されている〔M. Mittelbach,
J. Am. Oil Chemist's Society, 67, 168〜170 (9
0)〕。
換体上に固定された脂肪、油状物および類似化合物の加
水分解およびエステル交換反応のためにリパーゼを用い
ることができることも開示されている〔M. Mittelbach,
J. Am. Oil Chemist's Society, 67, 168〜170 (9
0)〕。
【０００８】酵素固定化には通常、一定の標準手法が用
いられる。酵素は吸着によりまたはイオン結合もしくは
共有結合により適当な担体上に固定される（I. Chibat
a, Immobilized Enzymes: Research and Development,
Halsted Press, Wiley, New York, 1978, page 5〜7;
W. Hartmeier: Immobilisierte Biokatalysatoren, Spr
inger Verlag Berlin Heidelberg, New York, Tokyo 19
86 page 14〜16）。
いられる。酵素は吸着によりまたはイオン結合もしくは
共有結合により適当な担体上に固定される（I. Chibat
a, Immobilized Enzymes: Research and Development,
Halsted Press, Wiley, New York, 1978, page 5〜7;
W. Hartmeier: Immobilisierte Biokatalysatoren, Spr
inger Verlag Berlin Heidelberg, New York, Tokyo 19
86 page 14〜16）。
【０００９】
【発明の構成】本発明により、不活性無機担体上におけ
るビトロラーゼの固定化並びに有機反応媒体中でのエス
テル合成のための固定化物使用の両者が、不活性無機担
体およびヒドロラーゼを簡単な形態で一緒に混合するこ
とにより、知られた手法による場合よりもかなり簡単か
つ経済的に遂行されうるということが見出された。不活
性担体は、慣用手法では酵素−担体結合（イオンまたは
共有結合）のために必要である活性表面を全く有しない
担体として定義される。この簡単な手法は従来、記載さ
れたことがなく、しかも酵素の触媒中心が結合形成によ
りブロックされないという利点を有する。
るビトロラーゼの固定化並びに有機反応媒体中でのエス
テル合成のための固定化物使用の両者が、不活性無機担
体およびヒドロラーゼを簡単な形態で一緒に混合するこ
とにより、知られた手法による場合よりもかなり簡単か
つ経済的に遂行されうるということが見出された。不活
性担体は、慣用手法では酵素−担体結合（イオンまたは
共有結合）のために必要である活性表面を全く有しない
担体として定義される。この簡単な手法は従来、記載さ
れたことがなく、しかも酵素の触媒中心が結合形成によ
りブロックされないという利点を有する。
【００１０】従って、本発明に関する発明は下記のとお
りである。 １． 不活性無機担体および該担体上に固定されるヒド
ロラーゼからなる固定化生体触媒。 ２． 海砂、粉末状岩石もしくは煉瓦、ガラスまたはセ
ラミック粉末の物質からなる上記１に記載の生体触媒担
体。 ３． ヒドロラーゼを海砂、粉末状岩石、粉末状煉瓦、
ガラスまたはセラミック粉末からなる不活性無機担体と
混合しついでその上に固定させることからなる固定化生
体触媒の製造方法。 ４． カラムリアクター中でのエステル合成における該
方法の使用。
りである。 １． 不活性無機担体および該担体上に固定されるヒド
ロラーゼからなる固定化生体触媒。 ２． 海砂、粉末状岩石もしくは煉瓦、ガラスまたはセ
ラミック粉末の物質からなる上記１に記載の生体触媒担
体。 ３． ヒドロラーゼを海砂、粉末状岩石、粉末状煉瓦、
ガラスまたはセラミック粉末からなる不活性無機担体と
混合しついでその上に固定させることからなる固定化生
体触媒の製造方法。 ４． カラムリアクター中でのエステル合成における該
方法の使用。
【００１１】以下に本発明を詳記する。本発明はさらに
前記特許請求の範囲に記載の内容によって定義されると
おりである。
前記特許請求の範囲に記載の内容によって定義されると
おりである。
【００１２】本発明方法は全ての反応すなわちアシル転
移反応に適用されることができ、該反応は有機溶媒中で
ヒドロラーゼにより触媒作用を受けることができる。可
能な反応は文献に開示されているかまたは予備試験によ
り容易に決定されうる。
移反応に適用されることができ、該反応は有機溶媒中で
ヒドロラーゼにより触媒作用を受けることができる。可
能な反応は文献に開示されているかまたは予備試験によ
り容易に決定されうる。
【００１３】酵素固定化用担体物質として使用されるの
は不活性無機物質例えば粉末状岩石、粉末状煉瓦、セラ
ミック粉末であるが、しかし海砂がより好ましい。
は不活性無機物質例えば粉末状岩石、粉末状煉瓦、セラ
ミック粉末であるが、しかし海砂がより好ましい。
【００１４】該物質の全ては市販されているか、または
極めて直接的に得ることができしかも前処理または後処
理を必要としない。しかし、担体はまた粉砕されかつ等
級化されるのが好ましい(標準法）。海砂はか焼状態で
購入されうる(Riedel-de Haen社製）。
極めて直接的に得ることができしかも前処理または後処
理を必要としない。しかし、担体はまた粉砕されかつ等
級化されるのが好ましい(標準法）。海砂はか焼状態で
購入されうる(Riedel-de Haen社製）。
【００１５】エステル化の触媒作用を遂行させるのに用
いる酵素はヒドロラーゼ特にムコール、リゾプス、ペニ
シリウム、プソイドモナス由来のリパーゼまたはブタ膵
臓由来のリパーゼであるが、しかしプソイドモナス由来
のリパーゼ（リパーゼＰ；ＦＰまたはＰＳとも称され
る、Amano Pharmaceuticals, Nagoya, Japan）またはカ
ンジダ由来のリパーゼ（例えばSigma Chemicals Co., S
t. Louis, MO, USAまたはリパーゼＯＦ（Meito Sangyo,
Nagoya, Japan））が好ましい。
いる酵素はヒドロラーゼ特にムコール、リゾプス、ペニ
シリウム、プソイドモナス由来のリパーゼまたはブタ膵
臓由来のリパーゼであるが、しかしプソイドモナス由来
のリパーゼ（リパーゼＰ；ＦＰまたはＰＳとも称され
る、Amano Pharmaceuticals, Nagoya, Japan）またはカ
ンジダ由来のリパーゼ（例えばSigma Chemicals Co., S
t. Louis, MO, USAまたはリパーゼＯＦ（Meito Sangyo,
Nagoya, Japan））が好ましい。
【００１６】酵素を固定させるには、ヒドロラーゼおよ
び担体を好ましくは乾燥状態で混合する。
び担体を好ましくは乾燥状態で混合する。
【００１７】担体の粒径は最大２mm、好ましくは０.０
１〜２mm特に好ましくは０.１〜１mmであるが、しかし
本発明方法の実施では均一である必要はない。
１〜２mm特に好ましくは０.１〜１mmであるが、しかし
本発明方法の実施では均一である必要はない。
【００１８】酵素を負荷すべき担体の量はバッチサイ
ズ、予想される反応時間および転化レベルにより選択さ
れる。それは予備試験により容易に決定されうる。
ズ、予想される反応時間および転化レベルにより選択さ
れる。それは予備試験により容易に決定されうる。
【００１９】固定されたヒドロラーゼはその後、室温で
の乾燥貯蔵条件下で十分な酵素活性を伴って、意外な程
長時間安定である。実験室での使用における該固定化酵
素の半減期は≧２００日である。
の乾燥貯蔵条件下で十分な酵素活性を伴って、意外な程
長時間安定である。実験室での使用における該固定化酵
素の半減期は≧２００日である。
【００２０】アシル転移反応において、溶媒として作用
するかまたは別の有機溶媒中に溶解されるアシル成分は
分裂してケトン、アルデヒド、アルコールまたは水およ
びアシル−酵素錯体になり、そして後者は添加するアル
コール（基質）と反応する。
するかまたは別の有機溶媒中に溶解されるアシル成分は
分裂してケトン、アルデヒド、アルコールまたは水およ
びアシル−酵素錯体になり、そして後者は添加するアル
コール（基質）と反応する。
【００２１】アシルドナーとして用いられるのは分枝鎖
状および非分枝鎖状のカルボン酸、カルボン酸エステ
ル、カルボン酸無水物であるが、しかしビニルエステル
がより好ましい。該反応はアシル転移反応（acyl trans
fer）として遂行される。該アシルドナーまたは該アル
コールが立体異性体生成の中心(stereogenic centers）
を含有する場合には、反応はエナンチオ−、レジオ−ま
たはジアステレオ分化のアシル転移反応として進行す
る。
状および非分枝鎖状のカルボン酸、カルボン酸エステ
ル、カルボン酸無水物であるが、しかしビニルエステル
がより好ましい。該反応はアシル転移反応（acyl trans
fer）として遂行される。該アシルドナーまたは該アル
コールが立体異性体生成の中心(stereogenic centers）
を含有する場合には、反応はエナンチオ−、レジオ−ま
たはジアステレオ分化のアシル転移反応として進行す
る。
【００２２】前記ビニルエステルは当業者に知られた方
法で容易に製造されうるか、または市販で入手しうる。
法で容易に製造されうるか、または市販で入手しうる。
【００２３】上記と同一のことはカルボン酸エステル、
カルボン酸および環状カルボン酸無水物に適用される。
カルボン酸および環状カルボン酸無水物に適用される。
【００２４】アシル化されるアルコールとしては、第３
アルコールを除いて分枝鎖状および非分枝鎖状アルコー
ルを用いることができる。購入できないアルコールは例
えば、大部分が購入されうる対応するケトンまたはカル
ボン酸エステルから還元により得られるか、または対応
するケトンをα−ハロゲン化し次いで還元を行ってアル
コールにすることにより得られる。購入し得ないその他
の化合物は、文献で知られた手法例えばグリニャール反
応またはその他の慣用の付加反応によって容易に製造さ
れうる。
アルコールを除いて分枝鎖状および非分枝鎖状アルコー
ルを用いることができる。購入できないアルコールは例
えば、大部分が購入されうる対応するケトンまたはカル
ボン酸エステルから還元により得られるか、または対応
するケトンをα−ハロゲン化し次いで還元を行ってアル
コールにすることにより得られる。購入し得ないその他
の化合物は、文献で知られた手法例えばグリニャール反
応またはその他の慣用の付加反応によって容易に製造さ
れうる。
【００２５】アシル化反応に用いるのが好ましい化合物
は下記のとおりである。１−フェニルエタノール、１−
フェニルプロパノール、２−クロロ−１−フェニルエタ
ノール、(＋)−ジヒドロ−４,４−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−２（３Ｈ）−フラノン（パントラクトン）、２
−ヒドロキシプロパナールジメチルアセタール、４−ヒ
ドロキシ−３−メチル−２−（２−プロペニル）−２−
シクロペンテノン（アレスロロン）、２−（６−アセト
キシナフチル）エタノール、１−オクテン−３−オー
ル、２−（１−ナフチルメチル）−１,３−プロパンジ
オール、１−（４−イソブチルフェニル）エタノール、
１,５−アンヒドロ−Ｄ−アラビノ−１−ヘキセニトー
ル（グルカール）。
は下記のとおりである。１−フェニルエタノール、１−
フェニルプロパノール、２−クロロ−１−フェニルエタ
ノール、(＋)−ジヒドロ−４,４−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−２（３Ｈ）−フラノン（パントラクトン）、２
−ヒドロキシプロパナールジメチルアセタール、４−ヒ
ドロキシ−３−メチル−２−（２−プロペニル）−２−
シクロペンテノン（アレスロロン）、２−（６−アセト
キシナフチル）エタノール、１−オクテン−３−オー
ル、２−（１−ナフチルメチル）−１,３−プロパンジ
オール、１−（４−イソブチルフェニル）エタノール、
１,５−アンヒドロ−Ｄ−アラビノ−１−ヘキセニトー
ル（グルカール）。
【００２６】アシル化されるアルコールまたはエステル
化されうるカルボン酸は、用いられるアシル成分または
不活性有機溶媒中における該成分の溶液の容量に基づい
て０.０５〜２００％の濃度で用いられる。広い濃度範
囲が可能であり、それは反応すべき基質の反応性によ
る。
化されうるカルボン酸は、用いられるアシル成分または
不活性有機溶媒中における該成分の溶液の容量に基づい
て０.０５〜２００％の濃度で用いられる。広い濃度範
囲が可能であり、それは反応すべき基質の反応性によ
る。
【００２７】アシル化はバッチ法または連続法で操作す
るカラム中で遂行される。カラム操作の原則は標準手法
である。
るカラム中で遂行される。カラム操作の原則は標準手法
である。
【００２８】カラム処理では、フリット付きの温度調節
可能なジャケットで被覆されたガラスカラムに最初に担
体を、次に酵素／担体混合物をそして最後に担体を詰め
る。
可能なジャケットで被覆されたガラスカラムに最初に担
体を、次に酵素／担体混合物をそして最後に担体を詰め
る。
【００２９】酵素および担体は１：１００〜１：２好ま
しくは１：２０〜１：５（重量／重量）の割合で用いら
れる。
しくは１：２０〜１：５（重量／重量）の割合で用いら
れる。
【００３０】カラムの寸法は基質の反応性および反応す
べき基質の量により選択されうる。固定化生体触媒は酵
素および不活性無機物質を混合することにより製造する
のが簡単であるので、該方法は特に工業的応用に適して
いる。
べき基質の量により選択されうる。固定化生体触媒は酵
素および不活性無機物質を混合することにより製造する
のが簡単であるので、該方法は特に工業的応用に適して
いる。
【００３１】カラムの温度は−１０〜＋８０℃好ましく
は１０〜４０℃であるが、特に予想される反応速度、必
要とされる選択性および酵素の安定性に左右される。
は１０〜４０℃であるが、特に予想される反応速度、必
要とされる選択性および酵素の安定性に左右される。
【００３２】バッチ法で操作するカラム中での酵素によ
るアシル化では、アルコールもしくはカルボン酸をアシ
ルドナーもしくはアルコール中にまたはアシルドナーも
しくはアルコールの溶液中に取り入れついで混合物をポ
ンプにより連続的に汲み上げて循環させる。
るアシル化では、アルコールもしくはカルボン酸をアシ
ルドナーもしくはアルコール中にまたはアシルドナーも
しくはアルコールの溶液中に取り入れついで混合物をポ
ンプにより連続的に汲み上げて循環させる。
【００３３】カラムのバッチ法操作は、転化を容易にチ
ェックできることさらにまた転化レベルをいずれの時で
も調整できることの利点を有する。
ェックできることさらにまた転化レベルをいずれの時で
も調整できることの利点を有する。
【００３４】カラムを連続的に操作する場合には、ポン
プ系を用いるかまたは用いずに適当な溶液を、固定化生
体触媒が詰められるカラムに通過させる。
プ系を用いるかまたは用いずに適当な溶液を、固定化生
体触媒が詰められるカラムに通過させる。
【００３５】連続法での転化レベルは実質的には必要に
応じて、滴下速度を調整することにより選択されうるし
そして予備試験によりあらかじめ決定されなければなら
ない。
応じて、滴下速度を調整することにより選択されうるし
そして予備試験によりあらかじめ決定されなければなら
ない。
【００３６】前記の両方法における空時収量は直接的に
は前記パラメーターの絶対値により左右されるが、しか
し特には酵素の固定化量に左右される。
は前記パラメーターの絶対値により左右されるが、しか
し特には酵素の固定化量に左右される。
【００３７】引き続き、バッチ法または連続法で得られ
た生成物溶液から蒸留により溶媒を除去する。
た生成物溶液から蒸留により溶媒を除去する。
【００３８】純度をチェックし、転化率を慣用分析手法
例えばＴＬＣ、ＧＣ、1Ｈ−ＮＭＲ分光学を用いかつ旋
光性の測定により測定する。
例えばＴＬＣ、ＧＣ、1Ｈ−ＮＭＲ分光学を用いかつ旋
光性の測定により測定する。
【００３９】
【実施例】以下に本発明を実施例により詳細に説明す
る。 １） 固定化生体触媒の製造 不活性無機担体は粉砕、か焼および等級化の後にまたは
直接用いる(海砂)。
る。 １） 固定化生体触媒の製造 不活性無機担体は粉砕、か焼および等級化の後にまたは
直接用いる(海砂)。
【００４０】リパーゼＰ ５ｇと市販で入手しうる、か
焼海砂５０mlとの均一混合物を混合により調製する。
焼海砂５０mlとの均一混合物を混合により調製する。
【００４１】次に温度調節可能な、ジャケットで被覆さ
れたガラスカラムに海砂２５mlを詰め、その海砂の上に
酵素／海砂混合物５５mlの層を置きついで再び海砂２０
mlの層で被覆する。
れたガラスカラムに海砂２５mlを詰め、その海砂の上に
酵素／海砂混合物５５mlの層を置きついで再び海砂２０
mlの層で被覆する。
【００４２】２） バッチ操作でのアシル化における使
用 ラセミ体の４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（２−プ
ロペニル）−２−シクロペンテノン(アレスロロン)３０
ｇをビニルアセテート１８０ml中に取り入れついで連続
的に２３時間汲み上げて循環する(輸送容量：６〜１０
リットル／時)。基質を含有する貯蔵器の温度を操作中
同様に調節して、カラムおよび貯蔵器における温度を同
一にする。
用 ラセミ体の４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（２−プ
ロペニル）−２−シクロペンテノン(アレスロロン)３０
ｇをビニルアセテート１８０ml中に取り入れついで連続
的に２３時間汲み上げて循環する(輸送容量：６〜１０
リットル／時)。基質を含有する貯蔵器の温度を操作中
同様に調節して、カラムおよび貯蔵器における温度を同
一にする。
【００４３】反応時間（＝ポンプで汲み上げ、循環させ
る期間：２３時間）の終了時に、基質溶液をポンプで除
去し次にカラムをそれぞれ５０mlずつのビニルアセテー
トで３回洗浄する。
る期間：２３時間）の終了時に、基質溶液をポンプで除
去し次にカラムをそれぞれ５０mlずつのビニルアセテー
トで３回洗浄する。
【００４４】溶媒を定量的に除去するために、基質溶液
を最初は６０℃で４００mbarにおいて２時間次に再び６
０℃で５０mbarにおいて２時間蒸留する。
を最初は６０℃で４００mbarにおいて２時間次に再び６
０℃で５０mbarにおいて２時間蒸留する。
【００４５】 ＧＣによる転化率の測定：３５％アセテート ６５％アルコール 収率：（Ｅｕ(ｈｆｃ)3を用いた1Ｈ−ＮＭＲシフト実験
によるエナンチオマー過剰量（ｅｅ）の測定および旋光
度の測定） アセテート：ｅｅ≧９５％ 旋光度：−３１.４°（クロロホルム中の１〜２％溶
液） アルコール：ｅｅ≧４０％ 旋光度：＋５.３°（クロロホルム中の１〜２％溶液） 純粋な化合物の旋光度： アセテート：−３２.３° アルコール：−１３.９° 次に該反応を同一の手法で１５９回遂行する。この間に
転化率は１８％に低下する。
によるエナンチオマー過剰量（ｅｅ）の測定および旋光
度の測定） アセテート：ｅｅ≧９５％ 旋光度：−３１.４°（クロロホルム中の１〜２％溶
液） アルコール：ｅｅ≧４０％ 旋光度：＋５.３°（クロロホルム中の１〜２％溶液） 純粋な化合物の旋光度： アセテート：−３２.３° アルコール：−１３.９° 次に該反応を同一の手法で１５９回遂行する。この間に
転化率は１８％に低下する。
【００４６】３） カラムの連続操作によるアシル化の
ための使用 ビニルアセテート１.２リットル中に溶解した１−(４−
イソブチルフェニル）エタノール１.２kg（６.７４モ
ル）の溶液を、１６ml／時の滴下速度で生体触媒カラム
に通過させる。カラム（直径：８cm；長さ：４０cm）に
海砂１５０mlを詰め、その上に海砂２５０mlおよびリパ
ーゼＰ ５０ｇの混合物を置きそして引き続き海砂１０
０mlの層で被覆する。生成物溶液中の過剰ビニルアセテ
ートを回転蒸発器中で除去しついで生成物混合物を1Ｈ
−ＮＭＲにより転化率について調べる。 転化率：５０％
ための使用 ビニルアセテート１.２リットル中に溶解した１−(４−
イソブチルフェニル）エタノール１.２kg（６.７４モ
ル）の溶液を、１６ml／時の滴下速度で生体触媒カラム
に通過させる。カラム（直径：８cm；長さ：４０cm）に
海砂１５０mlを詰め、その上に海砂２５０mlおよびリパ
ーゼＰ ５０ｇの混合物を置きそして引き続き海砂１０
０mlの層で被覆する。生成物溶液中の過剰ビニルアセテ
ートを回転蒸発器中で除去しついで生成物混合物を1Ｈ
−ＮＭＲにより転化率について調べる。 転化率：５０％
【００４７】該生成物混合物をシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル、５
０：１容量／容量）により分別する。 収率：アセテート６５０ｇ、４４％ アルコール５８０ｇ、４８％ アセテート：旋光度〔α〕D 20＝＋９７.６°（ｃ＝１、
ＣＨＣｌ3） 透明液体 ｅｅ≧９５％（1Ｈ−ＮＭＲ＋シフト） アルコール：旋光度〔α〕D 20＝−４１.６°（ｃ＝１、
ＣＨＣｌ3） 融点：３３℃ ｅｅ≧９５％（1Ｈ−ＮＭＲ＋シフト）
ロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル、５
０：１容量／容量）により分別する。 収率：アセテート６５０ｇ、４４％ アルコール５８０ｇ、４８％ アセテート：旋光度〔α〕D 20＝＋９７.６°（ｃ＝１、
ＣＨＣｌ3） 透明液体 ｅｅ≧９５％（1Ｈ−ＮＭＲ＋シフト） アルコール：旋光度〔α〕D 20＝−４１.６°（ｃ＝１、
ＣＨＣｌ3） 融点：３３℃ ｅｅ≧９５％（1Ｈ−ＮＭＲ＋シフト）
【００４８】４) Ｄ−グルカール（１,５−アンヒドロ
−Ｄ−アラビノ−１−ヘキセニトール)の３,６−ジ−Ｏ
−アセチル−Ｄ−グルカールへのレジオ選択的ジアセチ
ル化(カラムの連続操作による） ジメトキシエタン（ＤＭＥ）５０ml中に溶解したグルカ
ール５.２１ｇの溶液をビニルアセテート５００mlと混
合しついでバッチ法で２０時間ポンプで汲み上げて循環
する（海砂１２０ml上のリパーゼＰ １２ｇ）。
−Ｄ−アラビノ−１−ヘキセニトール)の３,６−ジ−Ｏ
−アセチル−Ｄ−グルカールへのレジオ選択的ジアセチ
ル化(カラムの連続操作による） ジメトキシエタン（ＤＭＥ）５０ml中に溶解したグルカ
ール５.２１ｇの溶液をビニルアセテート５００mlと混
合しついでバッチ法で２０時間ポンプで汲み上げて循環
する（海砂１２０ml上のリパーゼＰ １２ｇ）。
【００４９】ＴＬＣおよび1Ｈ−ＮＭＲによれば純粋で
ある所望の３,６−ジアセテート７.３９ｇ（９０％）が
得られる。
ある所望の３,６−ジアセテート７.３９ｇ（９０％）が
得られる。
【００５０】５) Ｄ−グルカールの６−Ｏ−アセチル−
Ｄ−グルカールへのレジオ選択的モノアセチル化（カラ
ムの連続操作による） カラムをリパーゼＯＦ（カンジダシリンダラカエ；Cand
ida Cylindracaea）２０ｇおよび海砂２００mlから調製
する。Ｄ−グルカール５ｇをジメトキシエタン５０ml中
に溶解しついでビニルアセテート５００mlと一緒にして
カラムを通過させる。カラムを１回通過させた（約５時
間）後に、得られた不均一混合物をさらに２０時間ポン
プで汲み上げて循環させる。
Ｄ−グルカールへのレジオ選択的モノアセチル化（カラ
ムの連続操作による） カラムをリパーゼＯＦ（カンジダシリンダラカエ；Cand
ida Cylindracaea）２０ｇおよび海砂２００mlから調製
する。Ｄ−グルカール５ｇをジメトキシエタン５０ml中
に溶解しついでビニルアセテート５００mlと一緒にして
カラムを通過させる。カラムを１回通過させた（約５時
間）後に、得られた不均一混合物をさらに２０時間ポン
プで汲み上げて循環させる。
【００５１】溶媒を真空蒸留で除去しついでシリカゲル
でクロマトグラフィー処理を行って、ＴＬＣおよび1Ｈ
−ＮＭＲによれば純粋である所望のモノアセテート５.
０７ｇ（７９％）が得られる。
でクロマトグラフィー処理を行って、ＴＬＣおよび1Ｈ
−ＮＭＲによれば純粋である所望のモノアセテート５.
０７ｇ（７９％）が得られる。
【００５２】６) リパーゼＯＦが触媒作用をなす、ゲラ
ニルラウレートの製造（カラムの連続操作による） カラム充填物は海砂２０mlおよびリパーゼＯＦ ２ｇか
らなる。ドデカン酸２００mgおよびゲラニオール１５４
mgをヘキサン１００ml中に溶解しついで酵素カラムを通
過させる（流速、約１０ml／分）。反応混合物は約９５
％の生成物および５％のプレカーサを含有し（ＴＬ
Ｃ）、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され
る。ＴＬＣおよび1Ｈ−ＮＭＲによれば純粋であるゲラ
ニルラウレート２２２mgが得られる。
ニルラウレートの製造（カラムの連続操作による） カラム充填物は海砂２０mlおよびリパーゼＯＦ ２ｇか
らなる。ドデカン酸２００mgおよびゲラニオール１５４
mgをヘキサン１００ml中に溶解しついで酵素カラムを通
過させる（流速、約１０ml／分）。反応混合物は約９５
％の生成物および５％のプレカーサを含有し（ＴＬ
Ｃ）、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され
る。ＴＬＣおよび1Ｈ−ＮＭＲによれば純粋であるゲラ
ニルラウレート２２２mgが得られる。
【００５３】さらに別の実施例は表１〜表２に示すとお
りである。表１〜表２で実施された実験の全てはプソイ
ドモナスリパーゼを用いて連続法で遂行された。
りである。表１〜表２で実施された実験の全てはプソイ
ドモナスリパーゼを用いて連続法で遂行された。
【００５４】
【表１】
【００５５】
【表２】
【００５６】表１、表２の説明： ｎ．ｄ．：測定されていない (１) 実施例７（１−フェニルエタノール）では、ｅｅ
はまたＨＰＬＣ（RChiralcel ＯＢ）によっても測定さ
れた。 (２) ｅｅはＥｕ(ｈｆｃ)3（アセテート）を用いる1Ｈ
−ＮＭＲシフト実験により測定されたか、またはアルコ
ールの化学的アセチル化後に同じ方法で測定された。 (３) 反応速度は下記のように認定される： ＋＝速い、すなわち ＞１ｇ／リットル／時 −＝遅い、すなわち ＜１ｇ／リットル／時 (４) 転化率はＧＣまたは1Ｈ−ＮＭＲにより測定され
た。
はまたＨＰＬＣ（RChiralcel ＯＢ）によっても測定さ
れた。 (２) ｅｅはＥｕ(ｈｆｃ)3（アセテート）を用いる1Ｈ
−ＮＭＲシフト実験により測定されたか、またはアルコ
ールの化学的アセチル化後に同じ方法で測定された。 (３) 反応速度は下記のように認定される： ＋＝速い、すなわち ＞１ｇ／リットル／時 −＝遅い、すなわち ＜１ｇ／リットル／時 (４) 転化率はＧＣまたは1Ｈ−ＮＭＲにより測定され
た。
【００５７】
【発明の利点】本発明の有利性は下記のとおりである。 １．固定化生体触媒は、酵素および担体の誘導体化をあ
らかじめ行うことを必要としないで酵素および担体を一
緒に混合することにより簡単に製造される、 ２．固定化生体触媒は、その触媒カラムの長い有用寿命
が処理およびコストを節約させるので長い半減期を有す
る、 ３．酵素は溶媒により完全に洗浄されず、従って順次に
頻繁な再使用の可能性および長い有用寿命を保証する、 ４．固定化生体触媒は、担体が天然物質であるので容易
にしかも妥当なコストで処置されうる。
らかじめ行うことを必要としないで酵素および担体を一
緒に混合することにより簡単に製造される、 ２．固定化生体触媒は、その触媒カラムの長い有用寿命
が処理およびコストを節約させるので長い半減期を有す
る、 ３．酵素は溶媒により完全に洗浄されず、従って順次に
頻繁な再使用の可能性および長い有用寿命を保証する、 ４．固定化生体触媒は、担体が天然物質であるので容易
にしかも妥当なコストで処置されうる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲルト・フユリング ドイツ連邦共和国デー−6230フランクフル ト・アム・マイン．ドロセルヴエーク３ (72)発明者 ヴオルフガング・ホラー ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・ アム・タウヌス．アム・オーバートール30 (72)発明者 ラインホルト・ケラー ドイツ連邦共和国デー−6232バートゾーデ ン・アム・タウヌス．アレーシユトラーセ 18 (72)発明者 ゲールハルト・クレツチユマル ドイツ連邦共和国デー−6236エシユボル ン．ウルメンヴエーク10 (72)発明者 マンフレート・シユドク ドイツ連邦共和国デー−6230フランクフル ト・アム・マイン．ビルミンガムシユトラ ーセ89 (72)発明者 デイーター・ヴルブラント ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・ アム・タウヌス．ビーナーシユトラーセ29
Claims (13)
- 【請求項１】 不活性無機担体および該担体上に固定化
されたヒドロラーゼからなる固定化生体触媒。 - 【請求項２】 担体が海砂、粉末状の岩石もしくは煉
瓦、ガラスまたはセラミック粉末である請求項１記載の
固定化生体触媒。 - 【請求項３】 ヒドロラーゼがリパーゼである請求項１
記載の固定化生体触媒。 - 【請求項４】 プソイドモナス、ムコール、カンジダ、
リゾプス、ペニシリウム由来のリパーゼまたはブタ膵臓
由来のリパーゼをヒドロラーゼとして用いる請求項１ま
たは３記載の固定化生体触媒。 - 【請求項５】 プソイドモナスリパーゼＰ／ＦＰ／ＰＳ
またはカンジダリパーゼが使用される請求項４記載の固
定化生体触媒。 - 【請求項６】 担体の粒径が２mmを越えない請求項１記
載の固定化生体触媒。 - 【請求項７】 ヒドロラーゼを好ましくは海砂、粉末状
の岩石もしくは煉瓦、ガラスまたはセラミック粉末から
なる不活性無機担体と混合しついでその上に固定させる
ことからなる固定化生体触媒の製造方法。 - 【請求項８】 反応をバッチ法で遂行する請求項７記載
の方法。 - 【請求項９】 反応を連続法で遂行する請求項７記載の
方法。 - 【請求項１０】 固定化のために担体を未処理状態で用
いる請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１１】 カラムリアクター中でのエステル合成
における請求項１〜６のいずれか１項に記載の触媒また
は請求項７〜１０のいずれか１項で得ることができる固
定化生体触媒の使用。 - 【請求項１２】 アルコールをカルボン酸またはカルボ
ン酸誘導体でアシル化することによるエナンチオ−、ジ
アステレオ−およびレジオ分化エステル化における請求
項１〜６のいずれか１項に記載の触媒または請求項７〜
１０のいずれか１項で得ることができる固定化生体触媒
の使用。 - 【請求項１３】 アシル化反応で用いるアルコールおよ
びカルボン酸が、１−フェニルエタノール、１−フェニ
ルプロパノール、２−クロロ−１−フェニルエタノー
ル、(＋)−ジヒドロ−４,４−ジメチル−３−ヒドロキ
シ−２（３Ｈ）−フラノン（パントラクトン）、２−ヒ
ドロキシプロパナールジメチルアセタール、４−ヒドロ
キシ−３−メチル−２−（２−プロペニル）−２−シク
ロペンテノン、２−（６−アセトキシナフチル）エタノ
ール、１−オクテン−３−オール、２−（１−ナフチル
メチル）−１,３−プロパンジオール、１−（４−イソ
ブチルフェニル）エタノール、ゲラニオール、ドデカン
酸または１,５−アンヒドロ−Ｄ−アラビノ−１−ヘキ
セニトール（グルカール）である請求項１２記載の固定
化生体触媒の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4110637 | 1991-04-02 | ||
| DE41106377 | 1991-04-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05192145A true JPH05192145A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=6428655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7951892A Pending JPH05192145A (ja) | 1991-04-02 | 1992-04-01 | 固定化生体触媒、その製造およびカラムリアクター中でのエステル合成におけるその使用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0507278A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05192145A (ja) |
| AU (1) | AU647603B2 (ja) |
| CA (1) | CA2064676A1 (ja) |
| TW (1) | TW246689B (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19505672A1 (de) * | 1995-02-20 | 1996-08-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen Acylierung von Alkoholen mit Alkoxyvinylacetaten durch Umesterung |
| DE19809649A1 (de) | 1998-03-06 | 1999-09-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur enzymatischen Enantiomeren-Trennung von 3(R)- und 3(S)-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin bzw. der Carbonsäureester |
| EE200200225A (et) | 1999-10-29 | 2003-06-16 | Basf Aktiengesellschaft | L-pantolaktoon-hüdrolaas ja meetod D-pantolaktooni saamiseks |
| US20080306144A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Stephanie Kay Clendennen | Hydroxybenzyl or hydroxypyranonemethyl esters as tyrosinase inhibitors |
| RU2717829C2 (ru) | 2015-04-20 | 2020-03-26 | Толеро Фармасьютикалз, Инк. | Прогнозирование ответа на альвоцидиб с помощью анализа профиля митохондрий |
| TR201911032T4 (tr) | 2015-05-18 | 2019-08-21 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları. |
| JP7083497B2 (ja) | 2015-08-03 | 2022-06-13 | スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | がんの処置のための併用療法 |
| US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
| KR20210099066A (ko) | 2018-12-04 | 2021-08-11 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 암의 치료를 위한 작용제로서 사용하기 위한 cdk9 억제제 및 그의 다형체 |
| US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0228460A1 (en) * | 1985-07-10 | 1987-07-15 | CLYDE, Robert A. | Process and apparatus for enhancing biological and chemical reactions from high area inorganic base silica on fibers |
| AU618277B2 (en) * | 1987-08-28 | 1991-12-19 | Royal Melbourne Institute Of Technology Limited | Production of organic acid esters |
| EP0320132B1 (en) * | 1987-12-09 | 1995-06-21 | Kao Corporation | Immobilized enzyme and esterification and interesterification therewith |
| GB8729890D0 (en) * | 1987-12-22 | 1988-02-03 | Unilever Plc | Improvements in & relating to fat processes |
| DE3743824C2 (de) * | 1987-12-23 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung |
| JPH0220289A (ja) * | 1988-07-08 | 1990-01-23 | Sagami Chem Res Center | ファルネシル酢酸ゲラニルエステルの製造法 |
-
1992
- 1992-04-01 CA CA 2064676 patent/CA2064676A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-01 EP EP19920105616 patent/EP0507278A3/de not_active Withdrawn
- 1992-04-01 AU AU13937/92A patent/AU647603B2/en not_active Ceased
- 1992-04-01 JP JP7951892A patent/JPH05192145A/ja active Pending
- 1992-04-06 TW TW81102577A patent/TW246689B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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