ES2348394T3 - Procedimiento para la separacion enzimatica de enantiomeros de 3(r)- y 3 (s)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina o de los esteres del acido carboxilico. - Google Patents

Procedimiento para la separacion enzimatica de enantiomeros de 3(r)- y 3 (s)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina o de los esteres del acido carboxilico. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la separación cinética de racematos de compuestos de caracterizado por que mezclas de enantiómeros o mezclas racémicas de compuestos de la fórmula (I), en la que R significa COR 1 en donde R 1 es alquilo-(C1-C16), alquenilo-(C2-C16) o alquinilo­ (C3-C16), cicloalquilo-(CnH2n), en donde n = 1 a 16, que pueden ser ramificados o no ramificados y que pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes de los grupos F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, hidroxi, metoxi, etoxi, y COOR 2 , en donde R 2 significa alquilo-(C1-C4) y alquenilo-(C2-C4), que pueden ser ramificados o no ramificados, y que pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes de los gru­ pos F, Cl, Br, CF3, incluidas en medios acuosos, acuoso-orgánicos u orgánicos, homogéneos o heterogéneos, se someten, en presencia de una enzima, a una hidrólisis o alcohólisis estereoselectiva a una temperatura de 10 a 80ºC, eventualmente en presencia de co­ disolventes y de una solución tampón, en donde la mezcla de reacción contiene, preferentemente, 2 a 50% en peso de éster y después del desarrollo de la reacción, se separan el éster (compuesto de la fórmula (I) en donde R = COR 1 ) que no ha reaccionado y el alcohol (compuesto de la fórmula (I) en donde R = H) formado y, por lo tanto, ambos enantiómeros.

Description

La invención se refiere a un procedimiento para producir compuestos ópticamente puros de la fórmula (I) por medio de una reacción de estéreo-diferenciación de las mezclas de enantiómeros con ayuda de una enzima.
3(S)-o 3(R)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (compuestos de la fórmula (I) en la que R = H) o sus derivados estéricos (compuestos de la fórmula (I) en la que R = COR1), son unidades centrales o precursores de la síntesis de flavopiridol (HMR 1275 o L 86 8275), descrita en la solicitud de patente HMR 98/L 001 (“Procedimiento para la producción de (-)cis-3-hidroxi-1-metil-4(R)-(2,4,6trimetoxifenil)-piperidina”), del primer inhibidor potente de la protein-quinasa dependiente de la ciclina (véanse, por ejemplo, Sedlacek, Hans Harald; Czeck, Joerg; Naik, Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Peter; Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline; et al. Flavopiridol (L 86 8275; NSC 649890), “a new kinase inhibitor for tumor therapy” (“un nuevo inhibidor de la quinasa para la terapia de tumores”); Int. J. Oncol. (1996), 9(6), 1143-1168, o Czech, Joerg; Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; Sedlacek, Hans Harald; “Antitumoral activity of flavone L 86 8275” (“actividad antitumoral de la flavona L85 8275”); Int. J. Oncol. (1995), 6(1), 31-36).
El documento EP-A-0474 describe que los ésteres de piridina se someten por medio de una enzima (por ejemplo, lipasa) a una hidrólisis asimétrica para obtener los enantiómeros ópticos.
No se conoce una resolución de racematos o una separación de enantiómeros de los compuestos de la fórmula (I).
Se ha encontrado ahora que es posible obtener compuestos de la fórmula (I) de forma ópticamente pura por la separación enzimática de ésteres (hidrólisis o alcohólisis) a partir de mezclas de enantiómeros.
Por lo tanto, es objeto de la presente invención un procedimiento para la separación cinética de racematos de compuestos de la fórmula (I),
imagen1
que se distingue por que contiene mezclas de enantiómeros o mezclas racémicas de compuestos de la fórmula (I), en la que
R significa COR1 en donde R1 = alquilo-(C1-C16), alquenilo-(C2-C16) o alquinilo-(C3-C16), cicloalquilo C2H2n en donde n = 1 a 16, que pueden ser ramificados o no ramificados, y que pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes de los grupos F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, hidroxi, metoxi, etoxi, y COOR2, en donde R2 = alquilo-(C1-C4) y alquenilo-(C2-C4), que pueden ser ramificados o no ramificados, y que pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes de los grupos F, Cl, Br, CF3,
incluidas en medios acuosos, acuoso-orgánicos u orgánicos, homogéneos o heterogéneos, en presencia de una enzima, por ejemplo, una lipasa o esterasa, procedente, por ejemplo, del hígado o del páncreas de mamíferos o de origen microbiano tal como, por ejemplo, de Candida, Pseudomonas y Aspergillus, o de una proteasa, por ejemplo de Bacillus, se someten a una hidrólisis o alcohólisis estereoselectiva, a una temperatura de 10 a 80ºC, eventualmente en presencia de co-disolventes y de una solución tampón, en donde la mezcla de reacción contiene, preferentemente, 2 a 50% en peso de éster, y después del desarrollo de la reacción, se separan el éster (compuesto de la fórmula
(I)
en la que R = COR1) que no ha reaccionado y el alcohol (compuesto de la fórmula
(I)
en la que R = H) formado y, por lo tanto, los dos enantiómeros.
El procedimiento según la invención es económico, sencillo y rápido. La reacción no requiere cantidades equimolares de coadyuvantes ópticamente puros, reactivos caros, cantidades extraordinariamente grandes de disolventes ni etapas de trabajo que exijan esfuerzos adicionales. Tras finalizar la reacción, se puede proceder a la separación de los productos o de los enantiómeros a través de medidas sencillas, por ejemplo, mediante extracción.
Preferentemente, en los compuestos de la fórmula (I)
R
significa COR1 en donde R1 = alquilo-(C1-C12), alquenilo-(C2-C12) o alquinilo-(C3
C12), cicloalquilo CnH2n, en donde n = 1 a 12, que pueden ser ramificados o no
ramificados, y que pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes de los gru
pos F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, hidroxi, metoxi, etoxi, y COOR2, en donde R2 =
metilo, etilo y vinilo, que pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes de los
grupos F, Cl, CF3.
De forma especialmente preferida, en los compuestos de la fórmula (I)
R
significa COR1 en donde R1 = alquilo-(C1-C10), alquenilo-(C2-C10) o alquinilo-(C3
C10), cicloalquilo CnH2n, en donde n = 1 a 10, que pueden ser ramificados o no
ramificados, y que pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes de los gru
pos F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, metoxi, y COOR2, en donde R2 = metilo, etilo y vi
nilo, que pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes de los grupos F, Cl,
CF3.
De forma muy especialmente preferida, en los compuestos de la fórmula (I)
R
significa COR1, en donde R1 = alquilo-(C1-C10), alquenilo-(C2-C10) o alquinilo
(C3-C10), que pueden ser ramificados o no ramificados, y que pueden estar sus
tituidos con 1 a 3 sustituyentes de los grupos F, Cl, Br, CF3 y metoxi.
En este procedimiento, preferentemente un éster de la fórmula (I), por ejemplo,
R = COR1 en donde R1 = C3H7 o C8H17, incluido en una solución acuosa o que contiene alcohol, se mezcla y agita con una lipasa, esterasa o proteasa. Puede ser conveniente tamponar la solución, por ejemplo, con solución tampón fosfato o TRIS (= tris(hidroximetil)-metilamina). La adición puede ser, por ejemplo, 0,01 a 1,0 molar. Un intervalo favorable de la solución tampón es pH 5 a 9.
Adicionalmente, puede ser conveniente agregar co-disolventes. Como codisolventes resultan apropiados, por ejemplo, dimetoxietano, acetona, THF, dioxano, hexano, éter metílico de terc-butilo y terc-butanol. Preferentemente, la fracción de codisolvente es de 10 a 80%.
Como enzimas se utilizan, preferentemente, lipasas y esterasas tales como, por ejemplo, colesterol esterasa (EC 3.1.1.13) de páncreas bovino (Sigma Chemical Co.), esterasa de hígado porcino (PLE (porcine liver esterase), Sigma Chemical Co.),
pancreatina (Fluka y Sigma Chemical Co.), polvo acetónico de páncreas bovino (Sigma Chemical Co.), polvo acetónico de hígado equino (Sigma Chemical Co.), y lipasa de páncreas porcino (PPL (porcine pancreas lipase), Sigma Chemical Co.), lipasa OF de Candida rugosa (Meito Sangyo), y lipasa AP-6 de Aspergillus niger (Amano Pharmaceuticals).
Cada una de las enzimas mencionadas puede ser utilizada en forma libre o inmovilizada (Immobilized Biocatalysts, W. Hartmeier, Springer Verlag Berlín, 1988). La cantidad de enzima se selecciona libremente en función de la velocidad de reacción o del tiempo de reacción esperado, así como del tipo de enzima (por ejemplo, libre o inmovilizada), y se determina fácilmente mediante sencillos ensayos previos.
La mezcla de reacción contiene, preferentemente, 2 a 50% en peso del éster, de forma especialmente preferida 5 a 20% en peso. La temperatura de reacción es de 10 a 80ºC, preferentemente 20 a 60ºC y, de forma especialmente preferida, 20 a 40ºC.
La producción del éster (compuestos de la fórmula I en la que R = COR1) tiene lugar, de manera conveniente, a partir del alcohol (compuesto de la fórmula I en la que R = H) según métodos de esterificación conocidos (Haslam, Tetrahedron 1980, 36, 2409; Höfle, Steglich, Vorbrüggen, Angew. Chem. 1978, 90, 602), o de la forma descrita en la solicitud de patente HMR 98/L 001 (“Procedimiento para la producción de (-)cis-3-hidroxi-1-metil-4(R)-(2,4,6-trimetoxifenil)-piperidina”).
Los productos formados o remanentes durante el procedimiento se pueden separar de manera sencilla, por ejemplo, por extracción o por métodos cromatográficos. El éster remanente se obtiene, por ejemplo, distribuyendo la solución de reacción entre agua y n-heptano y la concentración de la fase orgánica. El alcohol formado se puede extraer, entonces, a partir de la fase acuosa con éster etílico de ácido acético. La recuperación de la enzima se puede efectuar por liofilización. La separación (y, eventualmente, la posterior reutilización) de la enzima puede resultar facilitada por la inmovilización.
Mediante una realización adecuada de la reacción resulta posible siempre obtener al menos un enantiómero ópticamente puro. Si se pretende obtener ésteres ópticamente puros, la reacción debe ser mayor (o igual) a 50%; si se pretende obtener un alcohol ópticamente puro, la reacción debe ser menor (o igual) a 50%. La determinación de la reacción de hidrólisis o alcohólisis enzimática tuvo lugar por medio de HPLC (RP 18 LiChrosorb®) y la determinación de la pureza óptica se llevó a cabo por HPLC (Chiralpack AD®). Los ésteres formados o remanentes durante el procedimiento de separación de racematos se pueden convertir en los correspondientes alcoholes según métodos conocidos de resolución de ésteres (S.J. Salomon, E.G. Mata, O.A. Mascaretti, Tetrahedron 1993, 49, 3691-3748) sin necesidad de inversión o racemización. A la inversa, el alcohol formado puede ser convertido, a través de métodos de esterificación conocidos (Haslam, Tetrahedron, 1980, 36, 2409) en el éster correspondiente, sin necesidad de inversión o racemización.
Los productos formados o remanentes en el procedimiento se pueden someter a racemización y utilizar nuevamente en la separación de racematos por medio de métodos conocidos, por ejemplo, por transposiciones catalizadas con metales (L.E. Overman, Angew. Chem. 1984, 96, 565-573 y bibliografía ya citada). Esto aumenta el rendimiento en más de 50%. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en donde R = COR1 se pueden someter directamente a racemización, al igual que los de la fórmula
(I) en donde R = H, después de su conversión en derivados apropiados, tal como se describe en L.E. Overman, Angew. Chem. 1994, 96, 565-573. Como catalizadores metálicos se pueden utilizar, por ejemplo, compuestos o sales de Hg(II), Pd(0) o Pd(II).
A través de los ejemplos siguientes se explica la presente invención de forma más detallada.
Ejemplos:
Todos los productos o mezclas de productos brutos aislados se identificaron por RMN-1H y espectrometría de masa o por HPLC.
La pureza óptica de los productos se determinó por HPLC, por ejemplo en Chiralpak AD 250 X 4,6 (Daicel).
Ejemplo 1:
10 mg de éster de ácido acético [compuesto de la fórmula I con R1 = COR2 y R2 = COCH3] se depositaron en 1 ml de solución tampón de fosfato de potasio (0,1 M, pH = 7,0)/dimetoxietano (5:1). Se agregaron 5 mg de pancreatina. Se agitó a 20-25ºC hasta alcanzar la reacción de aprox. 40% (HPLC). A continuación, se filtró, se concentró hasta sequedad y la mezcla resultante se analizó por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexano + EtOH 5 + 1, caudal 1 ml/min, 25ºC, 220/240 nm): exceso enantiomérico (ee) del éster de (R)-ácido acético remanente: 63%; ee del (S)alcohol: 85%.
Ejemplo 2:
10 mg de éster de ácido butírico [compuesto de la fórmula I con R1 = COR2 y R2 = CO(CH2)2CH3] se depositaron en 1 ml de solución tampón de fosfato de potasio (0,1 M, pH = 7,0/dimetoxietano (5:1). Se agregaron 5 mg de PPL (lipasa de páncreas porcino, Sigma Chemical Co.). Se agitó a 30ºC hasta alcanzar la reacción de aprox. 48% (HPLC). A continuación, se filtró, se concentró hasta sequedad y la mezcla resultante se analizó por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexano + EtOH 6 + 1, caudal 1 ml/min, 25ºC, 220/240 nm): ee del éster de ácido (R)-butírico: 90%; ee del (S)-alcohol: 97%.
Ejemplo 3:
1,0 g (2,86 mmol) de éster de ácido butírico [compuesto de la fórmula I con R1 = COR2 y R2 = CO(CH2)2CH3] se depositó en 8 ml de dimetoxietano y 40 ml de solución tampón de fosfato de potasio (0,1 M, pH = 7,0). Se agregaron 90 mg de pancreatina. Se agitó a 22-25ºC hasta sobrepasar la reacción de 50%. Seguidamente, se concentró al vacío, se mezcló con agua y se extrajo seis veces con aprox. 50 ml de nheptano. Después de secar (Na2SO4), se concentró al vacío. Se obtuvieron 450 mg (45%) de éster de ácido (R)-butírico ; ee (HPLC): ≥ 99%. Después de la extracción de la fase acuosa remanente con éster etílico de ácido acético, secado (Na2SO4) y concentración al vacío, se obtuvieron 190 mg (23,8%) del (S)-alcohol; ee (HPLC): 97%.
Ejemplo 4:
10 mg de éster de ácido butírico [compuesto de la fórmula I con R1 = COR2 y R2 = CO(CH2)2CH3] se depositaron en 1 ml de solución tampón de fosfato de potasio (0,1 m; pH = 7,0)/dimetoxietano (5:1). Se agregaron 5 mg de PPL. Se agitó a 30ºC hasta alcanzar una reacción de aprox. 48% (HPLC). A continuación, se filtró, se concentró hasta sequedad y la mezcla resultante se analizó por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexano + EtOH 6 + 1, caudal 1 ml/min, 25ºC, 220/240 nm): ee de éster de ácido (R)-butírico: 90%; ee del (S)-alcohol: 97%.
Ejemplo 5:
10 mg del éster de ácido butírico [compuesto de la fórmula I con R1 = COR2 y R2 = CO(CH2)2CH3] se depositaron en 1 ml de solución tampón de fosfato de potasio (0,1 M, pH = 7,0)/dimetoxietano (5:1). Se agregaron 5 mg de PLE (esterasa de hígado
porcino, Sigma Chemical Co.). Se agitó a 30ºC hasta alcanzar la reacción de aprox. 47% (HPLC). A continuación, se filtró, se concentró hasta sequedad y la mezcla resultante se analizó por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexano + EtOH 6 + 1, caudal 1 ml/min, 25ºC, 220/240 nm): ee del éster de ácido (R)-butírico: 88%; ee del (S)-alcohol: 97%.
Ejemplo 6:
10 mg del éster de ácido caproico [compuesto de la fórmula I con R1 = COR2 y R2 = CO(CH2)4CH3] se depositaron en 1 ml de solución tampón de fosfato de potasio (0,1 M, pH = 7,0)/dimetoxietano (5:1). Se agregaron 5 mg de PLE. Se agitó a 30ºC hasta alcanzar la reacción de aprox. 40% (HPLC). A continuación, se filtró, se concentró hasta sequedad y la mezcla resultante se analizó por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexano + EtOH 6 + 1, caudal 1 ml/min, 25ºC, 220/240 nm): ee del éster de ácido (R)-caproico: 66%; ee del (S)-alcohol: 96%.
Ejemplo 7:
10 mg del éster de ácido caproico [compuesto de la fórmula I con R1 = COR2 y R2 = CO(CH2)4CH3] se depositaron en 1 ml de solución tampón de fosfato de potasio (0,1 M, pH = 7,0)/dimetoxietano (5:1). Se agregaron 5 mg de colesterol-esterasa de páncreas bovino. Se agitó a 30ºC hasta alcanzar la reacción de aprox. 50% (HPLC). A continuación, se filtró, se concentró hasta sequedad y la mezcla resultante se analizó por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexano + EtOH 6 + 1, caudal 1 ml/min, 25ºC, 220/240 nm): ee del éster de ácido (R)-caproico: ≥ 99,8%; ee del (S)-alcohol: ≥ 99,8%.
Ejemplo 8:
10 mg del éster de ácido cáprico [compuesto de la fórmula I con R1 = COR2 y R2 = CO(CH2)8CH3] se depositaron en 1 ml de solución tampón de fosfato de potasio (0,1 M, pH = 7,0)/dimetoxietano (5:1). Se agregaron 5 mg de PPL. Se agitó a 30ºC hasta alcanzar la reacción de aprox. 10% (HPLC). A continuación, se filtró, se concentró hasta sequedad y la mezcla resultante se analizó por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexano + EtOH 6 + 1, caudal 1 ml/min, 25ºC, 220/240 nm): ee del éster de ácido (R)-cáprico: ≥ 11%; ee del (S)-alcohol: 95%.
Ejemplo 9:
10 mg del éster de ácido butírico [compuesto de la fórmula I con R1 = COR2 y R2 = CO(CH2)2CH3] se depositaron en 1 ml de solución tampón de fosfato de potasio (0,1 M, pH = 7,0)/dimetoxietano (5:1). Se agregaron 5 mg de polvo acetónico de híga
5 do equino. Se agitó a 30ºC hasta alcanzar la reacción de aprox. 46% (HPLC). A continuación, se filtró, se concentró hasta sequedad y la mezcla resultante se analizó por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexano + EtOH 6 + 1, caudal 1 ml/min, 25ºC, 220/240 nm): ee del éster de ácido (R)-butírico: 82%; ee del (S)-alcohol: 96%.
10

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la separación cinética de racematos de compuestos de la fórmula (I)
    imagen1
    5 caracterizado por que mezclas de enantiómeros o mezclas racémicas de compuestos de la fórmula (I), en la que
    R significa COR1 en donde R1 es alquilo-(C1-C16), alquenilo-(C2-C16) o alquinilo10 (C3-C16), cicloalquilo-(CnH2n), en donde n = 1 a 16, que pueden ser ramificados
    o no ramificados y que pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes de los grupos F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, hidroxi, metoxi, etoxi, y COOR2, en donde R2 significa alquilo-(C1-C4) y alquenilo-(C2-C4), que pueden ser ramificados o no ramificados, y que pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes de los gru
    15 pos F, Cl, Br, CF3,
    incluidas en medios acuosos, acuoso-orgánicos u orgánicos, homogéneos o heterogéneos, se someten, en presencia de una enzima, a una hidrólisis o alcohólisis estereoselectiva a una temperatura de 10 a 80ºC, eventualmente en presencia de co
    20 disolventes y de una solución tampón, en donde la mezcla de reacción contiene, preferentemente, 2 a 50% en peso de éster
    y después del desarrollo de la reacción, se separan el éster (compuesto de la fórmula
    (I) en donde R = COR1) que no ha reaccionado y el alcohol (compuesto de la fórmula 25 (I) en donde R = H) formado y, por lo tanto, ambos enantiómeros.
  2. 2. Procedimiento para la separación cinética de racematos de compuestos de la fórmula (I), según la reivindicación 1, caracterizado por que
    R significa COR1 en donde R1 es alquilo-(C1-C12), alquenilo-(C2-C12) o alquinilo(C3-C12), cicloalquilo-(CnH2n), en donde n = 1 a 12, que pueden ser ramificados
    o no ramificados y que pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes de los grupos F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, hidroxi, metoxi, etoxi, y COOR2, en donde R2 significa metilo, etilo y vinilo, que pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes de los grupos F, Cl, CF3.
  3. 3. Procedimiento para la separación cinética de racematos de compuestos de la fórmula (I), según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por que
    R significa COR1 en donde R1 es alquilo-(C1-C10), alquenilo-(C2-C10) o alquinilo(C3-C10), cicloalquilo-(CnH2n), en donde n = 1 a 10, que pueden ser ramificados
    o no ramificados y que pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes de los grupos F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, metoxi, y COOR2, en donde R2 significa metilo, etilo y vinilo, que pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes de los grupos F, Cl, CF3.
  4. 4.
    Procedimiento para la separación cinética de racematos de la fórmula (I), según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que
    R significa COR1 en donde R1 es alquilo-(C1-C10), alquenilo-(C2-C10) o alquinilo(C3-C10), que pueden ser ramificados o no ramificados y que pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes de los grupos F, Cl, Br, CF3, y metoxi.
  5. 5.
    Procedimiento para la separación cinética de racematos de compuestos de la fórmula (I), según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que como enzima se utiliza una lipasa, esterasa o proteasa.
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