HU227994B1 - Method for enzmatic enantiomer-separation of 3(r)- and 3(s)-hydroxy-1-methyl-4(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine or its carboxylic acid esters - Google Patents
Method for enzmatic enantiomer-separation of 3(r)- and 3(s)-hydroxy-1-methyl-4(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine or its carboxylic acid esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU227994B1 HU227994B1 HU0101795A HUP0101795A HU227994B1 HU 227994 B1 HU227994 B1 HU 227994B1 HU 0101795 A HU0101795 A HU 0101795A HU P0101795 A HUP0101795 A HU P0101795A HU 227994 B1 HU227994 B1 HU 227994B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compounds
- alkyl
- chlorine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 9
- -1 cyano, nitro, hydroxy, methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 7
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 7
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 3
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- KHMVXSQLPUNRCF-UHFFFAOYSA-N DL-Adalin Natural products C1CCC2CC(=O)CC1(CCCCC)N2 KHMVXSQLPUNRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220496676 Osteoclast-associated immunoglobulin-like receptor_I97S_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- UXXVKDDXBCOQHG-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Cr+] Chemical compound [Cl-].[Cr+] UXXVKDDXBCOQHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001697 butter ester Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003450 decanoic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002400 hexanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- SYWIXHZXHQDFOO-UHFFFAOYSA-N methyl n-phenyliminocarbamate Chemical compound COC(=O)N=NC1=CC=CC=C1 SYWIXHZXHQDFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/001—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by metabolizing one of the enantiomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/814—Enzyme separation or purification
- Y10S435/816—Enzyme separation or purification by solubility
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Eljárás 3(R)- és 3(S)--b.í4rs>s3~i-H5eUM-(2,4f6-frbsieS:8:xs-feKd>-Í ^Sjó-tetraiíidrö-pirídür, illetve ezek karhonsísv-észterefoek -enzimes enanífomer-szétválasztásár»
A találmány tárgya eljárás (1) általános. képletű, optikailag úszta vegyűietek előállííására az onsníiomer elegyek sztereodiBéreneíálí reagákatásávai, enzim segítségévei.
Az R helyén hidrög&mfomoi tartalmazó (1) képlefü 3(S>, illetve 3(R)-hídroxi-1 -;netií-4-(2,4,ótrl£netoxí-íesii)-l,2,3,6rtötrabidro-piridhx illetve emtek észíefszármazékai (R -- COR!) a HMR 98ZL· 00I sz. szabadalmi bejetentésfeea leírt flsvopiridol (HMR 1275 vagy L 86 8275) szintézisének központi építőkövei, illetve kiindulási anyagai (Eljárás: (-)-C5SZ-3-h!diOxi'l'n3etii-4(R)-(2,4,ő-?rímeK!Xí-feí!Íl)piperidin előállhásárct}. A ílavopiridPl a eiklio-foggő protein kináz első hatásos: inhibitora [Sedíacek, Hass Karaki; Czech, Joerg, Naik, R&oraehasdra; Kanr, Gurmeet; Woríaad, Fater; Eosiewicz, Michaei; Parker, Bemard; Carlson, Brsdley; Smith, Adalíne és fsai; Pí&vopiridoí (L gé 8275; NSC 649890), a í-esv kisase inhibitor tor tömör terapy. lat. 3. Oocol. (I990), 9(6),. 1143-1168 vagy Czech, Joerg; Koffraann, Dieter; Maik, Ramachandra; Sedlaeek, Bans-Haraid; Aníitámora! aeíivity of flavone t 86 8275. Int. 3, Öncol. (1995), 6(1),3l-3ó}.
Az EP 0 471 129 szerint a plridinészferek enzimmel (például lipázzal) aszimmetrikusan hiárolizálhatók optikai eníiomerek előállításához.
Az (I) képletű vegyűietek raeem&t hasítása, illetve enantiomer szétválasztása nem Ismeretes,
Azt találtuk, hogy az (1) általános képleté vegySletek optikailag tiszta formában állíthatók elő enzimes észterhasításs&i (hidrolízissel vagy alköholízissel) az enantiomer elegyekből.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyűietek kinetikus raceuíáf hasítására oly módon, hogy (1) általános képletű vegyűietek - áltól
R jelentése COR', amelyben R5 jelentése 1-16 szénatonsos alkil-, 2-16 szénatomos alkenil-, illetve
3-16 szénatomos alkitúlesoport, vagy CaHaj-eikloalkil-csoport. ahol n értéke I-16-ig terjedd egész szám, amelyek lehetnek elágazó vagy nem elágazó láncnak és. szubsztituál va lehetnek 1-3 fluor-, klór-, hrőm- vagy iődatommal, trlfluor-metil-, ciano-, nitro-, hldroxsl-, metoxi-, etoxi- vagy COÖR csoporttal, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkcnilcsoport, amelyek egyenes vagy elágazó látteóák lehetnek és sznbszbtuálva lehetnek 1-3 fluor-, klór-, brómatommal vagy úlfluor-metil-cseportisk:
enantíomer-eiegyésl, Illetve racém elegyeit homogén vagy heterogén, vizes, vizes-szerves vagy szerves közegben enzim,, pl. lipáz vagy észteráz jelenlétében, pl. emlősök órájából vagy basnyádmirigyébál vagy mtkrofeísiis eredetű, pl. Csndida, Fseodo-monas vagy Aspergillosből származó észíeráz vagy proteáz, pl. Bacillusbóí származó proteáz jelenlétében sstereoszelekliv hidrolízisnek vagy alkoholizisnek vetfek alá
Aktaszám: 92764-9449 SLZkov ····
«...
1Ö-S0 ttC-os, adott esetben íársoldőszer és puffer jelenlétében, és a reakciőelegy előnyösen 2-50 tömeg% észten tartalmaz;. és a reakció lefolyása után az -el nem reagált észtert [<!} általános képletü vegyűletet, ahol R jelentése COR1] és a képezett alkoholt [(1) álfolánes képletü vegyölet, ahol R - í.l], és Így mindkét enaotfomert - szétválasztjuk.
A találmány szerinti eljárás gazdaságos, egyszerű és gyors. A reakció nem igényel ekvintoiárls mennyiségű, optikailag tiszta segédanyagokat, se drága reagenseket, se aránytalanul nagy oldószer menynyiségeket, se költségigényes műveleti lépéseket. A reakció befejezése «lan s termékek, illetve «aaötiömerek szétválasztása egyszerű intézkedésekkel, pl exhahálással hajtható végre.
Előnyösek azok az (1) általános képleté vegyületek - ahol R jelentése CÖR3, amelyben R.1 jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 2-12 szénatomos alkenil-, illetve
3-12 szénatomos alkinil- vagy C„H2,,-cikloalkd-csoport, ahol n értéke 1-12, amelyek lehetnek egyenes vagy elágazó láncnak és szabsz* ituáiva lehetnek i-3-szor fluor-, klór-, brőmatommal, íriSuor-metil-, ciano-, nítro-, hidroxil-, metoxi-, etoxi- vagy COOR2 csoporttal, ahol Rs jelentése metil-, etil- vagy vinilesoport, amely sxubszn.tuáiva lehet 1-3 fluor- vagy klöratommal vagy trifiuor-ínetil-csoporttak
Különösen előnyőseik azok az (1) általános képletü vegyítetek, ahol R jelentése CÖR(, ahol R jelentése 1-10 szénatomos alk.il-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy' 3-10 szénatomos alkmiiesoport vagy C^Hja-cIklöalkíl-csöport, ahol a 1-töl 10-ig terjedő egész szám, amelyek egyenes vagy elágazó láncnak lehetnek: és szubszíituálva lehelnek 1-3 fluor-, klór-, brómatommak triílnor-metil-, ciano-, nimo-, metoxi- vagy COOR2 csoporttal, ahol Rx jelentése tneíil-, etil- vagy virülesoporh amelyek szubsztitnálva tehetőek 1-3 fluor-, klőratonnnal vagy trifkior-metil-esoporttai.
Különösen előnyösek szók az :{í) általános képiéül. vegyületek - ahol R jelentése COR’, ahol R1 jelentése i-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, illetve 3-10 szénatomos alkinilesopon, amelyek egyenes vagy elágazó láncnak lehetnek. és szubsztituálva lehetnek 1-3 flnor-, klór- vagy brőmatommal, trifluor-medl- vagy metoxíesoportíak Az eljárás során különösen előnyösen úgy' járunk el, hogy egy (I) általános képletü észtert, pl.
ahol R jelentése CÖR\ ahol R! CjB? vagy' C«H}7, viz- vagy alkoholtartalmú oldatban lipázzal, észterázzal vagy proteázzal elegyítünk és keverjük. Előnyös lehet, ha a megadott oldatot puflerezzök, pl. foszfát- vagy TRÍSZ [trlsz-fhidroxi-mettlj-tneíil-amisj-pufoírreí, Az adalék pl. Ö,Ö1-Í,Ö moláres lehet. Előnyős pufferíaríotnány a pH 5-9.
Előnyös lehet továbbá, ha íársoldószert adunk hozzá. Társoldószerként pl, dimetoxí-etánt, acélom, tetrahidrofssint, dioxánt, hexánt, terc-batll-nsetll-étert vagy·’ terc-butanolt .használhatunk. Az -oldatban a társoldószer aránya előnyösen 10-S0·%.
Enzimként előnyösen ispánokat és eszterázokat, pl. knteszterm-észterázt (EC 3.1.1.13) használhatunk marha panfeeázhől (Sígsta Chemical Co,). sertésmáj észterázt [RLE sertésmáj észteráz, (Sigma Chemical Co.), pankTeatint (Eiuka és Sigma Chemical Co.)j, pankreáz acetonport szarvasmarhából (Sigma Chemical Co.), máj-acetonport lóból (S igma Chemical Co,) és sertés-hasnyálmirigyből származó *» *» » > > * X «
XX* » * « X X
X* **«* lípázt használhatok (PPL sertés-paníkreáz lipáz, Sigtna Chemical Co.), Candida rugósa lipáz OR-í (Meiío Sangyo) és Aspergilins niger-ből származó lipáz. ΑΡ-6-οί (Amano Pharmaeeutleais).
A megadott enzimek mindegyike lehet szabad vagy rögzített formájú (ímmobilized Biocatalysts, W. Harteeier, Springer Vcriag Berlia, 1988). Áz-eszún mennyisége szabadon választható meg a reakció sebessége, illetve a célul kitűzött reákciőiáö és az enzim fajtája függvényében (pl szabad vagy rögzített enzim), és egyszerű előkísérlertel könnyen meghatározható.
.A reakciőelegy előnyösen 2-59 tömeg% észtert, különösen előnyösen 5-20 tömeg% észtert tariaitaaz. A reakció hőmérséklete 10-SÖ “C, előnyösen 2Ő-S0 X’, különösen előnyösen 29-49 °C.
Az észter előállítását, azaz R helyén COR1 csoportot tartalmazó fi) általános képlető vegyület előállítását célszerűen úgy végezzük, hogy kiindulást anyagként egy alkoholt, R helyén hidrogénatomot tartahnaző (lj általános képletü vegyűletet ismert módon észterezünk (Hasiam, Tetrahedron 1980, 36, 2499; Höfle, Steglich, Vorbrüggen, Angew. Chem. I97S, 9<3, 602) vagy a HMR 98/L 091 sz. szabadalmi leírásban leírt módon járunk el („Eljárás (-Xisz-3-hnfem;i'-l-metil-4{RX'2,4,^trimetoxi-fer»*l)-pÍperiáini előállításiba”).
Az eljárás során keletkező, illetve visszamaradó termékeket ismert módon szétválaszthatjuk, pl. exúakciős vagy kromatográfiás módszerrel. A visszamaradó észtert pl. ügy kapjuk, hogy a restkeíóoidatot víz: és n-heptáu között kirázzuk: és a szerves íázist bepótoljuk. A keletkezett alkoholt a vizes bázisból eeeísav-etilészterrel extrahálhatjufc, Áz enzim kinyerését fagyasztva szárítva, végezhetjük. Az enzim elválasztását és adott esetben későbbi újrafelhasználását mobilizálással kösnyithetjök meg.
A megfelelő reakeiővitehel mindig sikerül legalább egy enantiomeri optikailag tisztán előállítani. Ha optikailag tiszta észtert akarunk kapni, akkor a konverziósak 50 %-osnak vagy' afelettinek kell lenni, ha optikailag tiszta alkoholt akarunk előállítási, akkor a kosverziónak 50 %-osuál kisebbnek vagy azzal egyenlőnek kell lennie. Az enzimes hidrolízis vagy a&oholizis konverzió meghatározását HPLC-vel (RE : 8 LiCtuosorb®), az optikai tisztaság meghatározását HPLC-vel (Chiralpak AD) végezzük. A racemát hasítási eljárás során keletkező, illetve visszamaradó észtert az észter hasításra ismert módszernél (SJ. balomon, E,G, Mara, Ö.A. Mascarettt, Tettáhedron 1993, 49, 369I-374S), inverzió nélkül vagy racenrtzáíással alakíthatjuk át a megfelelő alkohollá. Fordítva, a keletkező alkoholt az észterezésre ismert módszerrel (Hasiam, Tetrahedron, 1989, 36, 2499) Inverzió nélkül vagy raeemizálás nélkül alakíthatjuk át a megfelelő észterré.
Az eljárás sorát! keletkező, illetve visszamaradó terméket Ismert módon, pl. fómkataiizált átrendeződéssel (L.E. öveim»», Ángevv. Chem. 19S4, 96, 565-573, és a már idézett irodalom) racemizálhatiuk és újra alkailnrazhatjuk a msemét hasításnál Ez 59 % fölé növeli a termelést. Például az (Ϊ) általános képleíú vegyűieteket, ahol R. ~ CÖR\ közvetlenhl, és az R ~ H (1) általános képletü vegyöl.eieknek megfelelő vegyűieteket a megfelelő sztltmtszékokká történő alakítás után racemizálhatjuk az L.E. Övetman, Aagew. Chem. 1994,96, 565-573 irodalomban leírt módon. Fésikatalizáiorkéjtt használhatónk pl, Hg(H>, 1*4(0}- vagy IWIj-vegyüleíekel vagy sókat,
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk.
* ♦ * φ 999 »*:♦ * ·» · * * « « ««
PÉLDÁK.
Valamennyi izolált tennékek illetve tíyerstérraék elegyet ‘H-N'MR- és tömegspélrtrometriásan, illetve HPLC-vel azonosítunk,
A termékek optikai tisztaságát HPLC-vel Irafezzitk meg, pl. Chiralpak AD 250 x 4,6-on .(Dáicel),
1, példa lö mg (1) általános képletű eceteav-észtert, ahol R -- COR* és R‘ “ roetitosoport, 1 mi káliumfosait pnffer (0,1 mól, pH - 7,0Xdímeterl-etán 5:1 aranyé «legyébe helyezünk. 5 mg pankreatiut adunk hozzá és 20-25 °C-on addig keverjük, amíg a konverzió kb. 40 %-os nem lesz (HPLC}, Ezután- leszűrjük, szárazra pároljuk és a kapott elegyet HPLC-vel megvizsgáljuk (Chiralpak AD 250 x 4,6. s-hexán + etanol 5+1, áramlást 1 ral/pere, 25 °C, 228/240 nm). A visszamaradó (Rj-ecetsav-észter ee-értéke: 63 %; az (Ss-aikohöl ee-értéke; 85' %.
2, példa rng(l) általános képletű vajsavószíerí (R -- CÖ1<’ és R} = (CH jpCHj ! I mi káliura-fosz&t puffer (8,1 mól, pH - 7,8) / dimetoxí-etán 5:l arányit elegyéveí keverünk össze és hozzáadunk 5 mg PPL-t (sertéspankreázból származó iípáz, Sigrna Chemical Co.). 38 °C-ön addig keverjük, ameddig a forgalom el nem éri a kb. 48 %-ot (HPLC), Ezután leszűrjük, szárazra pároltok és a kapott elegyet HRLC-vel analizáljak (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hsxán + -etetői 6+1, áramlás: 1 ml/perc, 25 ’C, 220/240 nm). Az (R)-vsjsavészíer ee-értéke: 90 %; az (S)-aíkofeol ee-értéke: 97 %.
3, példa
1,0 g, 2,86 mmól (1) általános képietö vajsavésztorí, ahol R ~ COK* és R' - (CEL)>CH·;, 8 ml dimetoxi-etánnaí. és 40 ml káliam-foszfát pufferrel elegyítünk (8,1 mól, pH 7,0). 90 mg pankreadnt sápok hozzá és 22-25 °C-öü addig keverjük, ameddig a forgatom meg nem haladja az 50 %-ot. Ezután vákuumban bepároljuk, vízzel elegyítjük és 50 mi n-hepíánnal hatszor extraháijuk. Nátrium-szulfát léiéit szárítjuk, majd vákuumban betároljak, 450 rag, 45 % (Rj-vajsavésztert kapunk; ee (HPLC): L 99 %. A megmaradt vizes fázist eceisav-etilészierrel extraháijuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 190 mg, 23,8 % (S)-aikohölt kapunk; ee (HPLC): 97 %.
mg (1) aitalátios képietö vajssvésztert, ahol R ~ COR* és R‘ - (CH2)jCH3> 1 ml kálium-foszfát puffer (8,1 mól, pH ~ 7,8) és dimetoxí-etán, 5:1 arányú elegyéveí elegyítünk.. 5 ml PPL-t adunk hozzá, maid 38 c'C-on addig keverjük, ameddig a konverzió kb. 48 %-os nem lesz (HPLC). Ezután leszűrjük, szárazra pároljuk és a kapod elegyet HPLC-vel analizáljuk (Chiralpak AD 250 x. 4,6, n-hexán + etanol 6 + l, áramlás: 1 ml/pere, 25 °C, 220/240 nm). Az (Rj-vajssvészter ee-értéke: 90 %; az (S)-alkohoi eeédéke: 97 %.
tng (I) általános képletű v&jsavészteri. ahol R ~ -COR* és R'( = (CH2XCHj, 1 mi kálium-foszfát puffer (ö,l mól, pH 7,Ö) / dáuetoxi-etán 5:1 arányra elegyéveí elegyítünk. 5 mg PLE-t (sertésmájészícráz, Sigtna Chemical Co.) adunk hozzá, 30 °C~on addigkeverjük, ameddig a konverzió el nem éri
- 5 HPLC szériát a kb. 47 %-ot. Ezután leszűrjük, szárazra pároljuk és a kapott elegyet HPLC-vel analszáijak (Cbiralpak AD 250 x 4,6, n-hexán +· e«ol 6 t l, áramlás 1 ml/pere, 25 öC, 220/240 nm). Az ÍR)vajsavészter ee-értéke: 8S %; az (Sj-alkohol ee-értéke; 97 %.
0. példa lö asg(1) képtető kaprousas'észterE ahol R ~ COR1 és R* - (CH2)4CH3, 1 ml kálium-foszfát paffét (0,1 mól, pH *=7,0} és áimetexketárt 5:1 arányú elegyévei elegyiíöok,. 5 mg REE-t adónk hozzá, majd 30 eC-on addig keverjök, ameddig a konverzió kb. 40 %-os rtera lesz (HPLC), Ezután leszűrjek, szárazra pároljuk és a kapod elegyet HPLC-vel analizáljuk (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexán * elásol 6 + 1, áramlás: I ml/pere, 25 c€, 220/240 nm). Az (R)-kapronsavészfer ee-értéke: 66 %, az (S)-aikehol eeértéke 26
7. példa ntg (í) képiefö kapríurravésztert, ahol R ~ CÖR? és R! - (CH2}4CH3> 1 ml kálitmj-íosxfá; puffer (0,1 mól, pH “· 7,0} ás dimetoxi-eián SH arányú elegyével elegyítünk. Szarvasmarha hasnyálmirigyből származó 5 mg koleszterin-észterázt adunk hozzá. 30 ®C-on addig keverjük, ameddig & konverzió kb. 50- %-os nem lesz (HPLC). Ezután leszőrjOk, szárazra pároljuk és a kapott -elegyet HPLC-vei analizáljak (Cbír&tpafc Ad 250 x 4,6, n-hexáu + etanol 6 + 1, áramlás: 1 snl/perc. 25 C, 220/240 nm). Az (R)~ kapronsavészter ee-értéke > 99,8 az (S>aikobol ee-értéke b 99,8 %.
8. példa mg (I) képletü kapnnsavósztert (R ~ CÖR’ és RJ ~ (CHjJgCHj·)·1 ml kálium-foszfát puffer (0,1 m61, pH 7,0) és dbnetoxi-etán 5:1 arányú elegyévei elegyítünk, 5 tag PRE-t adunk hozzá és 30 &C-on addig keverjük, ameddig kb. 10 %-os konverziót el nem érünk (HPl.C). Ezután leszűrjük, szárazra pároljuk és a kapott elegyet HPLC-vel analizáljuk (Ckiraipsk AD 250 x 4,6, n-bexán + etanol 6 + I. áramlás: 1 ml/pere, 25 °C, 220/240 nm). Az (Rj-kaprinsavészter ee-értéke; L 11 %, az íS)~<dkehol ee-értéke: 95 %.
9. példa mg (I) képletü vaisavészíert, ahol R - CÖR? és R.’ - (CH2)>CH;5, I ml kálium-foszfát puffer (Ö, l mól, pH- 7,0) és dimefoxi-etán 5:1 arányú elegyévei elegyítünk. 5 mg lőmáj-acetonporí adunk hozzá és 30 ’C-on addig keverjük, ameddig kb. 46 %-os konverziót el nem érünk (HPLC). Ezután leszűrjük, szárazra pároljuk és a kapott elegyet HPLC-vel analizáljuk (Chiralpak AD 2:50 x 4,6, n-hexán + eían.el 6 -r 1, áramlás; 1 ml/pere, 25 eC, 220/240 nm). Áz (R)-vajsavészter ee-értéke; 82 99: az (S)-aikohel eeértéke: 96 %.
Claims (5)
- '1. Eljárás (I) általános képletö vegyüietek kinetikus racemát hasítására, azzal jellemezve, hogy az {.!) általános képiéin vegyüietek - aholR jelentése COR’, amelyben R! jelentése 1-16 szénáién» alkil-, 2-16 szénatomos aikenil-, Illetve 3-16 szénatomos alkfoilcsopoit, vagy CJ-I^-elkloaIkll-esop»rí, ahol n értéke I -16-ig terjedő egész szám, amelyek letettek elágazó vagy nem. elágazó láncóak és szubszíitoáiva lehetnek 1-3 flu©r-, klór-, bróm- vagy jődalommal, trlfluör-m^il-, ciano-, nitro-, hídroxil-, metoxi-, etoxi- vagy COOR2 -csoporttal, ahol R2 jelentése 1.-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos aikenilcsoport, amelyek -egyenes vagy elágazó láncnak lehetnek és szufeszütaálva lehetnek 1-3 fluor-, klór-, bróinasoansal vagy rtlEnor-nteírl-csoportial;enamíomer, illetve racém elegyest homogén vagy heterogén, vizes, vizes-szerves vagy szerves közegben enzim jelenlétében sztereoszeleiítív hidrolízisnek vagy aScoholízisaek vetünk alá 10-80 '°C-on, adott, esetben társoldószer és puffer jetelétébets, miközben a reakcíóelegy előnyösen 2-50 tömegéé észtert tartalmaz, és a reakció után az el sem reagált észtert, azaz- (i) általános képiéin vegyüíetet, ahöl R COR\ és az adott esetben képezett alkoholt, azaz (1) képletü vegyüíetei, ahol R ·« H, és ezáltal mindkét «nandumért - szétválasztjuk.
- 2. Az. Ι. igénypont .szerinti- eljárás (I) .általános képlete vegyid etek kinetikus racemát hasítására, azzal jellemezve, hogyR jelentése CQRf, amelyben R* jelentése 1-12 szénaíoracs alkil-, 2-12 szénatomos alk&cll-, illetve 3-12 szénatoraos alkinli- vagy C5i-Í2s-cikfoalkiI-csop<irt, ahol n értéke 1-12, amelyek tehernek egyenes vagy elágazó láncnak és szubsztitaálva tehetnek 1-3-szor fluor-, klór-, hróraatommal, triflnör-metií-, ciano-, ráíró-, hldroxlk. metoxi-, etoxi- vagy COOR2 csoporttal, ahol R2 jelentése metil-., etil- vagy vmhesoport, amely szabsztílnáíva lehet 1-3 fluor- vagy klóratommal vagy trlfluor-metli-csoporttsl,
- 3. Áz 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás (í) általános képletü vegyüietek kinetikus racemát hasítására, azzal jellemezve, hogyR jelentése COR1, ahol R1 jelentése 1-10 szénstawos alkd-, 2-10 szénatomos aikenil- vagy 3-10 szénatomos alkinilcsopcst vagy C,32a-cfkíoalkii-esoport, ahol n I-töi lö-ig terjedő egész: szám, amelyek egyenes vagy elágazó láncúnk lehetnek és szabsztituálva· lehetnek 1-3 fluor-, klór-, brómatommal, trlOnoí-meth-, ciano-, nitro-, metoíti- vagy COÖR2 csoporttal, tétel Rz jelentése metil-, etil- vagy vfmlcsoport, amelyek szubsztiíuáiva. lehetnek 1.-3 fluor-, klóratommal vagy trtQuöf-rneöl-esoportíai.
- 4. Az: 1-3. igénypontok bármelyike szerinti: eljárás (1) általános képiéin vegyüietek kinetikus racemát hasításár, azzal jellemezve, hogyR jelentése COR5, ahol R: jelentése 1-10 szénatomos slkik 2-10 szénatomos aikenil-, illetve 3-10 szénatomos aiklnilcsoport, amelyek egyenes vagy elágazó láncúnk lehetnek és szabsztituálva lehetnek 1-3 fínor-, klór- vagy ferámatommal, írífluor-meííl- vagy tneíoxicsoporítal.»♦ ♦ * 9 ♦ * « « < X « ♦ * ♦ ♦ · M « « « se * * ♦
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szer-mii eljárás (I) általános képletö vegyüiétök kmetlte rácéinál hasítására, azzal jellemezve, hogy enzimként lipází, észterázt vagy proíeázt használónk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19809649A DE19809649A1 (de) | 1998-03-06 | 1998-03-06 | Verfahren zur enzymatischen Enantiomeren-Trennung von 3(R)- und 3(S)-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin bzw. der Carbonsäureester |
| PCT/EP1999/001113 WO1999045133A1 (de) | 1998-03-06 | 1999-02-20 | Verfarhen zur enzymatischen enantiomeren-trennung von 3(r)- und 3(s)-hydroxy-1- methyl-4-(2,4, 6-trimethoxyphenyl)-1, 2,3,6- tetrahydro-pyridin bzw. der carbonsäureester |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0101795A2 HUP0101795A2 (hu) | 2001-09-28 |
| HUP0101795A3 HUP0101795A3 (en) | 2004-03-01 |
| HU227994B1 true HU227994B1 (en) | 2012-08-28 |
Family
ID=7859957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0101795A HU227994B1 (en) | 1998-03-06 | 1999-02-20 | Method for enzmatic enantiomer-separation of 3(r)- and 3(s)-hydroxy-1-methyl-4(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine or its carboxylic acid esters |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6406912B1 (hu) |
| EP (1) | EP1071807B1 (hu) |
| JP (1) | JP4344089B2 (hu) |
| KR (1) | KR100779864B1 (hu) |
| CN (1) | CN1230554C (hu) |
| AR (1) | AR018574A1 (hu) |
| AT (1) | ATE474061T1 (hu) |
| AU (1) | AU758106B2 (hu) |
| BR (2) | BRPI9908557B8 (hu) |
| CA (1) | CA2322842C (hu) |
| CY (1) | CY1110919T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ301944B6 (hu) |
| DE (2) | DE19809649A1 (hu) |
| DK (1) | DK1071807T3 (hu) |
| ES (1) | ES2348394T3 (hu) |
| HK (1) | HK1035001A1 (hu) |
| HU (1) | HU227994B1 (hu) |
| ID (1) | ID27000A (hu) |
| PL (1) | PL195006B1 (hu) |
| PT (1) | PT1071807E (hu) |
| RU (1) | RU2241040C2 (hu) |
| TR (1) | TR200002576T2 (hu) |
| WO (1) | WO1999045133A1 (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1198903C (zh) | 1999-05-13 | 2005-04-27 | 国际壳牌研究有限公司 | 烃转化法 |
| WO2002092828A2 (en) * | 2001-05-15 | 2002-11-21 | Speedel Pharma Ag | Process for the preparation of substituted carboxylic acid estersby enzymatic hydrolysis |
| CN104232700A (zh) * | 2014-10-01 | 2014-12-24 | 青岛科技大学 | 一种生物法生产(2r,3s)羟基丙酸甲酯的方法 |
| CN104278061A (zh) * | 2014-10-01 | 2015-01-14 | 青岛科技大学 | 一种生产氟苯基甲基丙酸甲酯的产朊酵母还原法 |
| BR112017022666A8 (pt) | 2015-04-20 | 2022-10-18 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Preparando resposta à alvocidib por perfilamento mitocondrial |
| CN111349118B (zh) | 2015-05-18 | 2023-08-22 | 住友制药肿瘤公司 | 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药 |
| MX2018001289A (es) | 2015-08-03 | 2018-04-30 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Terapias de combinacion para el tratamiento del cancer. |
| US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| CA3047557A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| WO2020117988A1 (en) | 2018-12-04 | 2020-06-11 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
| CN110577974B (zh) * | 2019-09-10 | 2021-07-20 | 杭州澳赛诺生物科技有限公司 | 手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2691986B2 (ja) | 1987-08-28 | 1997-12-17 | チッソ株式会社 | ピリジン骨格を有する光学活性化合物の製造法 |
| DE3743824C2 (de) * | 1987-12-23 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung |
| JPH0641075A (ja) * | 1990-09-01 | 1994-02-15 | Kazuo Achinami | 新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物及びその製造方法 |
| AU647603B2 (en) | 1991-04-02 | 1994-03-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | An immobilized biocatalyst, its preparation and use for ester synthesis in a column reactor |
| JPH0690790A (ja) | 1992-09-08 | 1994-04-05 | Mercian Corp | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエステル誘導体の製造方法 |
| DE19802449A1 (de) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (-)cis-3-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxypyhenyl)-piperidin |
-
1998
- 1998-03-06 DE DE19809649A patent/DE19809649A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-02-20 BR BRPI9908557A patent/BRPI9908557B8/pt unknown
- 1999-02-20 TR TR2000/02576T patent/TR200002576T2/xx unknown
- 1999-02-20 ID IDW20001691A patent/ID27000A/id unknown
- 1999-02-20 DE DE59915183T patent/DE59915183D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 CN CNB998035955A patent/CN1230554C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 AT AT99910248T patent/ATE474061T1/de active
- 1999-02-20 HU HU0101795A patent/HU227994B1/hu unknown
- 1999-02-20 AU AU29275/99A patent/AU758106B2/en not_active Expired
- 1999-02-20 US US09/623,563 patent/US6406912B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 RU RU2000125273/13A patent/RU2241040C2/ru active
- 1999-02-20 PT PT99910248T patent/PT1071807E/pt unknown
- 1999-02-20 PL PL342877A patent/PL195006B1/pl unknown
- 1999-02-20 ES ES99910248T patent/ES2348394T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 WO PCT/EP1999/001113 patent/WO1999045133A1/de active IP Right Grant
- 1999-02-20 CA CA2322842A patent/CA2322842C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 CZ CZ20003223A patent/CZ301944B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-20 DK DK99910248.6T patent/DK1071807T3/da active
- 1999-02-20 JP JP2000534664A patent/JP4344089B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 KR KR1020007009843A patent/KR100779864B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-20 EP EP99910248A patent/EP1071807B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 BR BR9908557-7A patent/BR9908557A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 AR ARP990100907A patent/AR018574A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-08-15 HK HK01105718A patent/HK1035001A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-22 CY CY20101100850T patent/CY1110919T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227994B1 (en) | Method for enzmatic enantiomer-separation of 3(r)- and 3(s)-hydroxy-1-methyl-4(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine or its carboxylic acid esters | |
| Adam et al. | Kinetic resolution of chiral α-hydroperoxy esters by horseradish peroxidase-catalyzed enantioselective reduction to α-hydroxy esters | |
| MX2007000996A (es) | Metodo para producir las formas enantiomeras de derivados de acido 3-hidroxiciclohexanocarboxilico con configuracion cis. | |
| JP2007537733A (ja) | プロスタグランジン（ビマトプロスト）中間体の酵素転換 | |
| JPH0343095A (ja) | ビニル２‐アリールプロピオネートの酵素による分解法 | |
| US5108914A (en) | Process for the synthesis of l-alpha-amino acids | |
| Senanayake et al. | Rabbit liver esterase-mediated enantioselective synthesis of 2-arylpropanoic acids | |
| CZ191698A3 (cs) | Způsob přípravy meziproduktů pro syntézu činidel účinných proti houbám | |
| CA2399819A1 (en) | Process for the enzymatic cleavage of racemates of aminomethyl-aryl-cyclohexanol derivatives | |
| AU670088B2 (en) | Enzymatic process to separate racemic mixtures of delta valerolactones | |
| US5493063A (en) | Process for optical resolution of 1,2-diol derivatives | |
| JPH0739391A (ja) | α−第３カルボン酸エステルの酵素的分解方法 | |
| EP0528607A2 (en) | Process for preparing optically active 3-phenylglycidic acid esters | |
| CA2193984A1 (en) | Chiral synthesis of 2-hydroxy carboxylic acids with a dehydrogenase | |
| US20040126855A1 (en) | Method for the production of (1S, 4R)-(-)-4-hydroxy cyclopent-2-enyl esters | |
| US5677168A (en) | Enantiomeric separation of (RS)1-(4-chlorophenyl)-2-chloroethanol by lipase catalyzed hydrolysis of its acetate | |
| JP2007117034A (ja) | 光学活性ニペコチン酸化合物の製造方法 | |
| US5861304A (en) | Process for the enzymatic separation of enantiomers of rac-2-oxotricyclo 2.2.1.0 3,5! heptane-7-carboxylic acid and of rac-2-oxotricyclo 2.2.1.0 3,5! heptane-7-carboxylic esters | |
| JPS6012992A (ja) | 光学活性カルボン酸の製造法 | |
| WO2005123932A2 (en) | Process for the preparation of optically active alpha-substituted carboxylic acids or alpha-substituted carboxylic acid amides from enantiomeric mixtures of alpha-substituted carboxylic acid amides employing pseudomonas fluorescens | |
| EP0599959A1 (en) | Chiral glutarate esters, their resolution and derived glutarimide compounds | |
| JP2006050990A (ja) | 光学活性２−置換−３−（４−置換オキシフェニル）プロピオン酸およびその対掌体エステルの製造方法 | |
| WO2009147479A2 (en) | Esterification process of prostaglandins and analogues thereof | |
| MXPA00007811A (en) | Method for enzymatic enantiomer-separation of 3(r)- and 3(s)-hydroxy-1- methyl-4-(2,4, 6-trimethoxyphenyl)-1, 2,3,6- tetrahydro-pyridine or its carboxylic acid esters | |
| HU216797B (hu) | Eljárás a (2S, 3S)-treo-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(fenil-tio)- és (2R, 3R)-treo-2-alkanoil-oxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(fenil-tio)-propionát-származékok előállítására |