PT1071807E - Processo para a separação enzimática de enantiómeros de 3(r)- e 3(s)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro- piridina ou dos ésteres carboxílicos - Google Patents
Processo para a separação enzimática de enantiómeros de 3(r)- e 3(s)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro- piridina ou dos ésteres carboxílicos Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A SEPARAÇÃO ENZIMÁTICA DE ENANTIÓMEROS DE 3(R)- E 3(S)—HIDROXI—1—METIL—4—(2,4,6-TRIMETOXIFENIL)-1,2,3,6—TETRA— HIDRO—PIRIDINA OU DOS ÉSTERES CARBOXÍLICOS"
Processo para a separação enzimática de enantiómeros de 3(R)- e 3(S)-hidroxi-l-metil-4-(2,4,β-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina ou dos ésteres carboxílicos. A invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos da fórmula (I' ) opticamente puros por transformação diferenciada, em termos de estereoisomeria, das misturas de enantiómeros, com auxílio de uma enzima. A 3(S) - ou 3(R)-hidroxi-l-metil-4-(2,4, 6-trimetoxifenil)- 1,2,3,6-tetra-hidro-piridina (compostos da fórmula (I) com R = H) ou os seus derivados ésteres (compostos da fórmula (I) com R = COR1) são componentes centrais ou precursores da síntese do flavopiridole (HMR 1275 ou L 86 8275) descrita no pedido de patente HMR 98/L 001 ("Processo para a preparação de (-)cis-3-hidroxi-l-metil-4(R)-(2,4,6-trimetoxifenil)pipe-ridina"), do primeiro inibidor potente da proteína cinase dependente de ciclina (ver p. ex. Sedlacek, Hans Harald; Czech,
Joerg; Naik, Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Peter;
Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline; et ai. Flavopiridol (L 86 8275; NSC 649890), a new kinase inhibitor for tumor therapy. Int. J. Oncol. (1996), 9(6), 1143-1168 ou Czech, Joerg; Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; 1
Sedlacek, Hans-Harald; Antitumoral activity of flavone L 86 8275. Int. J. Oncol. (1995), 6(1), 31-36). 0 documento EP-A-0474 descreve que os ésteres piridínicos são submetidos a uma hidrólise assimétrica por meio de uma enzima (p. ex., lipase) de modo a obter-se os enantiómeros ópticos. Não é conhecida uma dissociação de racematos ou separação de enantiómeros dos compostos da fórmula (I).
Descobriu-se agora que é possível obter compostos da fórmula (I) na forma opticamente pura por dissociação enzimática dos ésteres (hidrólise ou alcoólise), a partir das misturas de enantiómeros. É assim objecto da presente invenção um processo para a dissociação cinética de racematos de compostos da fórmula (I) , OMe
OMe OR
(D que é caracterizado por se submeter misturas de enantiómeros, ou misturas racémicas, de compostos da fórmula (I), na qual 2 R representa COR1 com R1 = alquilo (C1-C16), alcenilo (C2-Ci6) ou alcinilo (C3-C16) , CnH2n_cicloalquilo com n = 1-16, que podem ser ramificados ou não ramificados, e que podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, hidroxilo, metoxilo, etoxilo e COOR2, com R2 = alquilo (C1-C4) e alcenilo (C2-C4) , que podem ser ramificados ou não ramificados, e que podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, Br, CF3, em meios aquosos, aquoso-orgânicos ou orgânicos, homogéneos ou heterogéneos, na presença de uma enzima, p. ex de uma lipase ou esterase, p. ex. de fígado ou pâncreas de mamífero ou de origem microbiana, tal como, por exemplo de Candida, Pseudomonas e Aspergillus, ou de uma protease, p. ex. de Bacillus, a uma hidrólise ou alcoólise estereosselectiva a uma temperatura de 10 - 80 °C, eventualmente na presença de cossolventes e de um tampão, em que a mistura reaccional contém, de um modo preferido, 2 - 50% em peso de éster e, decorrida a reacção, se separar o éster não transformado (composto da fórmula (I) com R = COR1) e o álcool formado (composto da fórmula (I) com R = H) e, deste modo, ambos os enantiómeros. O processo de acordo com a invenção é económico, simples e rápido. A reacção não exige quaisquer quantidades equimolares de substâncias auxiliares opticamente puras, quaisquer reagentes dispendiosos, quaisquer quantidades de solventes desproporcionalmente elevadas nem quaisquer passos de trabalho que requeiram custos intensivos. Terminada a reacção, pode-se efectuar a separação dos produtos, ou dos enantiómeros, através de medidas simples, p. ex. por extracção. 3
Nos compostos da fórmula (I) R representa, de um modo preferido, COR1 com R1 = alquilo (C1-C12) , alcenilo (C2-Ci2) ou alcinilo (C3-C12) , CnH2n-cicloalquilo com n = 1-12, que podem ser ramificados ou não ramificados, e que podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, Br, CF3, CN, N02, hidroxilo, metoxilo, etoxilo e COOR2, com R2 = metilo, etilo e vinilo, que podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, CF3.
Nos compostos da fórmula (I) R representa, de um modo particularmente preferido, COR1 com R1 = alquilo (C1-C10) , alcenilo (C2-Cio) ou alcinilo (C3-C10) , CnH2n-cicloalquilo com n = 1-10, que podem ser ramificados ou não ramificados, e que podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, Br, CF3, CN, N02, metoxilo e COOR2, com R2 = metilo, etilo e vinilo, que podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, CF3.
Nos compostos da fórmula (I) R representa, de um modo muito particularmente preferido, COR1 com R1 = alquilo (C1-C10) , alcenilo (C2-Ci0) ou alcinilo (C3-C10) , que podem ser ramificados ou não ramificados, e que podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, Br, CF3, e metoxilo. O processo executa-se, de um modo preferido, misturando e agitando um éster da fórmula (I), por exemplo R = COR1 com R1 = C3H7 ou C gHi 7, numa solução aquosa ou alcoólica com uma 4 lipase, esterase ou protease. Pode ser vantajoso tamponar a solução mencionada, p. ex., com tampão fosfato ou TRIS [= tris- (hidroximetil) -metilamina]. A adição pode ser, p. ex., 0,01-1,0 molar. Uma gama de tampao favorável é pH 5-9.
Além disso, pode ser vantajoso adicionar cossolventes. São adequados como cossolventes, p. ex., dimetoxietano, acetona, THF, dioxano, hexano, éter terc-butilmetilico e terc-butanol. A fracção de cossolvente na solução situa-se, de um modo preferido, em 10-80%.
Emprega-se como enzimas, de um modo preferido, lipases e esterases, tal como, p. ex., colesterol esterase (EC 3.1.1.13) de pâncreas bovino (Sigma Chemical Co.), esterase de fígado suíno (PLE (porcine liver esterase), Sigma Chemical Co.), pancreatina (Fluka e Sigma Chemical Co.), pó de acetona de pâncreas bovino (Sigma Chemical Co.) , pó de acetona de fígado equino (Sigma Chemical Co. ) e lipase de pâncreas suíno (PPL (porcine pancreas lipase), Sigma Chemical Co.), lipase OF de Candida rugosa (Meito Sangyo) e lipase AP-6 de Aspergillus niger (Amano Pharmaceuticals).
Qualquer uma das enzimas mencionadas pode ser empregue na forma livre ou imobilizada (Immobilized Biocatalysts, W.
Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988). A quantidade de enzima é seleccionada livremente em função da velocidade reaccional ou do tempo reaccional que se pretende alcançar e do género de enzima (p. ex. livre ou imobilizada) e pode ser facilmente determinada por ensaios prévios simples.
A mistura reaccional contém, de um modo preferido, 2-50% em peso de éster, de um modo particularmente preferido 5-20%. A 5 temperatura reaccional perfaz 10-80 °C, de um modo preferido 20-60 °C, de um modo particularmente preferido 20-40 °C. A preparação dos ésteres (compostos da fórmula I com R = COR1) efectua-se convenientemente a partir do álcool (composto da fórmula I com R = H) segundo métodos de esterificação conhecidos (Haslam, Tetrahedron 1980, 36, 2409; Hõfle, Steglich,
Vorbruggen, Angew. Chem. 1978, 90, 602) ou tal como descrito no pedido de patente HMR 98/L 001 ("Processo para a preparação de (-)cis-3-hidroxi-l-meti1-4(R)-(2,4,6-trimetoxifenil)piperidina").
Os produtos que se formam ou que remanescem no processo podem ser separados de forma simples, p. ex., por extracção ou métodos cromatográficos. Obtém-se o éster remanescente, p. ex., repartindo a solução reaccional entre água e n-heptano e concentrando a fase orgânica. O álcool formado pode ser então extraído da fase aquosa com acetato de etilo. A recuperação da enzima pode efectuar-se por liofilização. A separação (e eventual posterior reutilização) da enzima pode ser facilitada através de imobilização.
Através da condução reaccional adequada, é sempre possível conseguir, pelo menos, um enantiómero opticamente puro. Se o objectivo é obter um éster opticamente puro, a transformação deverá ser superior (ou igual) a 50%, se o objectivo é obter um álcool opticamente puro, a transformação deverá ser menor (ou igual) a 50%. A determinação da transformação da hidrólise ou alcoólise enzimática efectuou-se com HPLC (RP 18 LiChrosorb®) , a determinação da pureza óptica realizou-se por HPLC (Chiralpak AD) . Os ésteres que se formam ou que remanescem no processo da dissociação de racematos podem ser convertidos, segundo métodos de dissociação de ésteres conhecidos (S.J. Salomon, E.G. Mata, 6 0.A. Mascaretti, Tetrahedron 1993, 49, 3691-3748), sem inversão ou racemização no álcool correspondente. De modo inverso, o álcool que se forma pode ser convertido, segundo métodos de esterificação conhecidos (Haslam, Tetrahedron 1980, 36, 2409), sem inversão ou racemização no éster correspondente.
Os produtos que se formam ou que remanescem no processo podem ser sujeitos a racemização segundo métodos conhecidos, p. ex., por rearranjos catalisados por metais (L.E. Overman, Angew. Chem. 1984, 96, 565-573 e literatura já citada) e ser novamente empregues na dissociação de racematos. Isto aumenta o rendimento em mais de 50%. Por exemplo, é possível submeter a racemização, os compostos da fórmula (I) com R = COR1, directamente, e os da fórmula (I) com R = H, p. ex., após conversão em derivados adequados, tal como estes estão descritos em L.E. Overman, Angew. Chem. 1994, 96, 565-573. Pode-se utilizar, por exemplo, compostos ou sais de Hg(II), Pd(O) ou Pd(II) como catalisadores metálicos.
Através dos exemplos seguintes pretende-se ilustrar mais detalhadamente a presente invenção
Exemplos:
Todos os produtos ou misturas de produtos brutos isolados foram identificados por espectros de RMN de ΤΗ e de massas ou por HPLC. A pureza óptica dos produtos foi determinada por HPLC, p. ex., em Chiralpak AD 250 X 4,6 (Daicel). 7
Exemplo 1:
Colocou-se previamente 10 mg do éster do ácido acético [composto da fórmula I com R1 = COR2 e R2 = COCH3] em 1 mL de tampão de fosfato de potássio (0,1 M, pH = 7, 0)/dimetoxietano (5:1). Adicionou-se 5 mg e pancreatina. Agitou-se a 20-25 °C até a transformação ter alcançado cerca de 40% (HPLC). Depois filtrou-se, concentrou-se até à secura e analisou-se a mistura resultante por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexano + EtOH 5 + 1, fluxo 1 mL/min, 25 °C, 220/240 nm) : ee do éster do ácido (R)-acético remanescente: 63%; ee do (S)-álcool: 85%.
Exemplo 2:
Colocou-se previamente 10 mg do éster do ácido butirico [composto da fórmula I com R1 = COR2 e R2 = CO(CH2)2CH3] em 1 mL de tampão de fosfato de potássio (0,1 M, pH = 7,0)/dimetoxietano (5:1). Adicionou-se 5 mg de PPL (lipase de pâncreas suíno, Sigma Chemical Co.). Agitou-se a 30 °C até a transformação ter alcançado cerca de 48% (HPLC). Depois filtrou-se, concentrou-se até à secura e analisou-se a mistura resultante por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4, 6, n-hexano + EtOH 6 + 1, fluxo 1 mL/min, 25 °C, 220/240 nm): ee do éster do ácido (R)-butirico: 90%; ee do (S)-álcool: 97%.
Exemplo 3:
Colocou-se previamente 1,0 g (2,86 mmole) do éster do ácido butirico [composto da fórmula I com R1 = COR2 e R2 = CO (CH2)2CH3] em 8 mL de dimetoxietano e 40 mL de tampão de fosfato de potássio (0,1 M, pH = 7,0). Adicionou-se 90 mg de pancreatina. Agitou-se a 22-25 °C até a transformação ter ultrapassado os 50%. Depois concentrou-se no vácuo, misturou-se com água e extraiu-se seis vezes com cerca de 50 mL de n-heptano. Após secagem (Na2S04), concentrou-se no vácuo. Obteve-se 450 mg (45%) do éster do ácido (R)-butirico; ee (HPLC): á 99%. Após extracção da fase aquosa remanescente com acetato de etilo, secagem (Na2S04) e concentração no vácuo, obteve-se 190 mg (23,8%) do (S)-álcool; ee (HPLC): 97%.
Exemplo 4:
Colocou-se previamente 10 mg do éster do ácido butirico [composto da fórmula I com R1 = COR2 e R2 = CO(CH2)2CH3] em 1 mL de tampão de fosfato de potássio (0,1 M, pH = 7,0)/dimetoxietano (5:1) . Adicionou-se 5 mg de PPL. Agitou-se a 30 °C até ter sido alcançada uma transformação de cerca de 48% (HPLC). Depois filtrou-se, concentrou-se até à secura e analisou-se a mistura resultante por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexano + EtOH 6 + 1, fluxo 1 mL/min. 25 °C, 220/240 nm) : ee do éster do ácido (R)-butirico: 90%; ee do (S)-álcool: 97%.
Exemplo 5:
Colocou-se previamente 10 mg do éster do ácido butirico [composto da fórmula I com R1 = COR2 e R2 = CO(CH2)2CH3] em 1 mL de tampão de fosfato de potássio (0,1 M, pH = 7,0)/dimetoxietano (5:1). Adicionou-se 5 mg de PLE (esterase de fígado suíno, Sigma 9
Chemical Co.)· Agitou-se a 30 °C até ter sido alcançada uma transformação de cerca de 47% (HPLC). Depois filtrou-se, concentrou-se até à secura e analisou-se a mistura resultante por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexano + EtOH 6+1, fluxo 1 mL/min, 25 °C, 220/240 nm): ee do éster do ácido (R)-butírico: 88%; ee do (S)-álcool: 97%. Exemplo 6:
Colocou-se previamente 10 mg do éster do ácido capróico [composto da fórmula I com R1 = COR2 e R2 = CO(CH2)4CH3] em 1 mL de tampão de fosfato de potássio (0,1 M, pH = 7,0)/dimetoxietano (5:1) . Adicionou-se 5 mg de PLE. Agitou-se a 30 °C até ter sido alcançada uma transformação de cerca de 40% (HPLC) . Depois filtrou-se, concentrou-se até à secura e analisou-se a mistura resultante por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexano + EtOH 6 + 1, fluxo 1 mL/min, 25 °C, 220/240 nm) : ee do éster do ácido (R)-capróico: 66%; ee do (S)-álcool: 96%.
Exemplo 7:
Colocou-se previamente 10 mg do éster do ácido capróico [composto da fórmula I com R1 = COR2 e R2 = CO(CH2)4CH3] em 1 mL de tampão de fosfato de potássio (0,1 M, pH = 7,0)/dimetoxietano (5: 1). Adicionou-se 5 mg de colesterol esterase de pâncreas bovino. Agitou-se a 30 °C até ter sido alcançada uma transformação de cerca de 50% (HPLC). Depois filtrou-se, concentrou-se até à secura e analisou-se a mistura resultante por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexano + EtOH 6 + 1, fluxo 1 mL/min, 25 °C, 220/240 nm): 10 ee do éster do ácido (R)-caprónico: > 99.8%; ee do (S)-álcool: > 99,8%.
Exemplo 8:
Colocou-se previamente 10 mg do éster do ácido cáprico [composto da fórmula I com R1 = COR2 e R2 = CO(CH2)8CH3] em 1 mL de tampão de fosfato de potássio (0,1 M, pH = 7,0)/dimetoxietano (5:1). Adicionou-se 5 mg de PPL. Agitou-se a 30 °C até ter sido alcançada uma transformação de cerca de 10% (HPLC) . Depois filtrou-se, concentrou-se até à secura e analisou-se a mistura resultante por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexano + EtOH 6 + 1, fluxo 1 mL/min, 25 °C, 220/240 nm) : ee do éster do ácido (R)-cáprico: h 11%; ee do (S)-álcool: 95%.
Exemplo 9:
Colocou-se previamente 10 mg do éster do ácido butírico [composto da fórmula I com R1 = COR2 e R2 = CO(CH2)2CH3] em 1 mL de tampão de fosfato de potássio (0,1 M, pH = 7,0)/dimetoxietano (5:1) . Adicionou-se 5 mg de pó de acetona de fígado equino. Agitou-se a 30 °C até ter sido alcançada uma transformação de cerca de 46% (HPLC) . Depois filtrou-se, concentrou-se até à secura e analisou-se a mistura resultante por HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexano + EtOH 6 + 1, fluxo 1 mL/min, 25 °C, 220/240 nm): ee do éster do ácido (R)-butírico: 82%; ee do (S)-álcool: 96%.
Lisboa, 22 de Setembro de 2010 11
Claims (5)
1. REIVINDICAÇÕES Processo para a dissociação cinética de racematos de compostos da fórmula (I), OMe
O) caracterizado por se submeter misturas de enantiómeros, ou misturas racémicas, de compostos da fórmula (I), na qual R representa COR1 com R1 = alquilo (Ci-Ci6), alcenilo (C2-Ci6) ou alcinilo (C3-C16) , CnH2n_cicloalquilo com n = 1-16, que podem ser ramificados ou nao ramificados, e que podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, 1—1 0 Br, I, CF3, CN, no2, hidroxilo, metoxilo, etoxilo e COOR2, com R2 = alquilo (C1-C4 ) e alcenilo (C2- -C4) , que podem ser ramificados ou não ramificados, e que podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, Br, cf3, 1 em meios aquosos, aquoso-orgânicos ou orgânicos, homogéneos ou heterogéneos, na presença de uma enzima, a uma hidrólise ou alcoólise estereosselectiva a uma temperatura de 10 - 80 °C, eventualmente na presença de cossolventes e de um tampão, em que a mistura reaccional contém, de um modo preferido, 2 - 50% em peso de éster e, decorrida a reacção, se separar o éster não transformado (composto da fórmula (I) com R = COR1) e o formado álcool (composto da fórmula (I) com R = H) e, deste modo, ambos os enantiómeros.
2. Processo para a dissociação cinética de racematos de compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R representar COR1 com R1 = alquilo (C1-C12) , alcenilo (C2-C12) ou alcinilo (C3-C12) , CnH2n-cicloalquilo com n = 1-12, que podem ser ramificados ou nao ramificados, e que podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, Br , CF3, CN, N02, hidroxilo, metoxilo , etoxilo e COOR2, com R2 = metilo, etilo e vinilo, que podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, CF3.
3. Processo para a dissociação cinética de racematos de compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R representar COR1 com R1 = alquilo (C1-C10) , alcenilo (C2-Ci0) ou alcinilo (C3-C10) , cicloalquilo CnH2n com n = 1-10, que podem ser ramificados ou não ramificados, e que podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, Br, CF3, CN, N02, metoxilo e COOR2, com R2 = metilo, etilo e vinilo, que podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, CF3. 2
4. Processo para a dissociação cinética de racematos de compostos da fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1 até 3, caracterizado por R representar COR1 com R1 = alquilo (Ci-Cio) , alcenilo (C2-C10) ou alcinilo (C3-C10) , que podem ser ramificados ou não ramificados, e que podem estar substituídos com 1-3 substituintes do grupo F, Cl, Br, CF3, e metoxilo.
5. Processo para a dissociação cinética de racematos de compostos da fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1 até 4, caracterizado por se utilizar uma lipase, esterase ou protease como enzima. Lisboa, 22 de Setembro de 2010 3
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