CN113292446A - 一种高收率制备n-苄基羟胺盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高收率制备N‑苄基羟胺盐酸盐的方法，包括以下步骤：S01，以二苄胺为起始原料，加入溶剂、催化剂，然后滴加第一氧化剂反应，得到C‑苯基‑N‑苄基硝酮粗品；S02，C‑苯基‑N‑苄基硝酮在溶剂中反应，得到N‑苄基羟胺盐酸盐粗品；所述溶剂为乙二醇。本发明的制备方法，第一步用乙二醇做溶剂，乙二醇的闪点111℃，对比甲醇的闪点11℃，大大提高了双氧水氧化步骤的安全性。第一步得到C‑苯基‑N‑苄基硝酮粗品中含有约30％中间态N,N‑二苄基羟胺未转化，用次氯酸钠将其继续转化为C‑苯基‑N‑苄基硝酮，使得总收率提高20～25％。第二步使用乙醇/甲基叔丁基醚混合溶剂，反应过程中N‑苄基羟胺盐酸盐逐渐从反应液中析出，使得产品呈针状晶型，纯度较高。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种高收率制备N-苄基羟胺盐酸盐的方法。
背景技术
N-苄基羟胺盐酸盐作为一种重要的有机合成中间体在硝酮化学中发挥了重要的作用。其与醛酮缩合或与C-C三键加成反应生成N-苄基硝酮。所得的硝酮发生1，3-环加成反应是构建异噁唑啉的有效方法。这一方法经常用于合成具有生物活性的化合物，在药物合成中发挥着独特的作用。例如，新型抗血小板药物替卡格雷的一种合成方法中就用到了这一高效的合成方法来构建其关键中间体。
CN101429136A通过用安息香醛和盐酸羟胺经肟化反应得到苯甲醛肟，再用NaBH3CN还原得到N-苄基羟胺，最后通入HCl气体提纯得到产品。这种方法需要用到价格昂贵的NaBH3CN作为还原剂。
CN104529814A以二苄胺作起始原料，用双氧水氧化得到C-苯基-N-苄基硝酮，再用盐酸羟胺反应得到产品。其收率为粗品收率，实施例1和实施例2的两步总收率61.7％，实施例3和实施例4的两步总收率67.6％。
发明内容
本发明的研究人员发现，以二苄胺作起始原料，用双氧水氧化得到C-苯基-N-苄基硝酮，再用盐酸羟胺反应得到产品时，收率低，纯度低。经分析，发现得到的C-苯基-N-苄基硝酮粗品中有个较大的杂质峰，经过杂质分离并结构鉴定，确认该杂质为N,N-二苄基羟胺。进一步分析是由于双氧水氧化不彻底，有部分中间态N,N-二苄基羟胺未能转化成C-苯基-N-苄基硝酮，使得总收率只有60％～65％。且双氧水氧化步骤使用甲醇作为溶剂，存在闪爆的风险。
本发明以二苄胺为起始原料，使用乙二醇作溶剂，加入钨酸钠作催化剂，然后滴加双氧水反应，得到C-苯基-N-苄基硝酮粗品，粗品再与NaClO水溶液反应，将中间态N,N-二苄基羟胺进一步反应成C-苯基-N-苄基硝酮，浓缩二氯甲烷，浓缩底物加入EtOH/MTBE混合溶剂溶解，加入盐酸羟胺反应，离心得到N-苄基羟胺盐酸盐粗品，粗品用二氯甲烷打浆，即可得到较高纯度和良好收率的N-苄基羟胺盐酸盐。
本发明在于公开一种高收率制备N-苄基羟胺盐酸盐的方法，包括以下步骤：
S01，以二苄胺为起始原料，加入溶剂、催化剂，然后滴加第一氧化剂反应，得到C-苯基-N-苄基硝酮粗品；
S02，C-苯基-N-苄基硝酮在溶剂中反应，得到N-苄基羟胺盐酸盐粗品；
还包括向C-苯基-N-苄基硝酮粗品中加入第二氧化剂的步骤。
在本发明的一些实施方式中，所述催化剂选自钨酸钠、钨酸镁、钨酸铵和钨酸钾中的一种或多种，所述第一氧化剂为双氧水。
在本发明的一些实施方式中，所述溶剂选自乙二醇、甲醇、乙醇和DMF中的一种或多种，优选为乙二醇。
在本发明的一些实施方式中，S01中，所述第二氧化剂选自次氯酸钠或2-碘酰基苯甲酸中的一种或多种，优选为次氯酸钠。
在本发明的一些实施方式中，S02中，所述溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种和甲基叔丁基醚的混合溶剂，优选为乙醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂，进一步优选乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:(8-10.5)。
在本发明的一些优选的实施方式中，S02中，C-苯基-N-苄基硝酮与盐酸羟胺反应制备N-苄基羟胺盐酸盐。
在本发明的一些优选的实施方式中，S02中还包括将N-苄基羟胺盐酸盐粗品用二氯甲烷打浆的步骤。
在本发明的一些优选的实施方式中，S01中包括以下步骤：
S11，二苄胺、乙二醇、二水合钨酸钠混合后，降温；
S12，控温滴加双氧水，反应一段时间；
S13，升温，反应一段时间；
S14，滴加水，降温；
S15，析晶，过滤，得到C-苯基-N-苄基硝酮粗品；
优选地，S11中，降温至0～10℃，进一步优选为0℃；
优选地，S12中，控温0～10℃，进一步优选为0℃；
优选地，S12中，反应1.5-3h；
优选地，S13中，升温至20～30℃，进一步优选为25℃；
优选地，S13中，反应至二苄胺含量≤1.0％(w/v)；
优选地，S14中，降温至0～10℃，进一步优选为0℃；
优选地，S15中，过滤得到的滤饼用冷水洗涤，优选冷水温度为0～10℃。
在本发明的一些优选的实施方式中，S01中，加入第二氧化剂将C-苯基-N-苄基硝酮粗品中的中间态N,N-二苄基羟胺进一步反应成C-苯基-N-苄基硝酮的步骤包括以下步骤：
S21，C-苯基-N-苄基硝酮粗品与溶剂和第二氧化剂混合，反应；
S22，静置分相；
S23，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥剂干燥，除去干燥剂，浓缩，得到C-苯基-N-苄基硝酮粗品；
优选地，S21中，所述溶剂选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中的一种或多种，进一步优选为二氯甲烷；
优选地，S21中，所述第二氧化剂为次氯酸钠水溶液；
优选地，S21中，反应至中间态N,N-二苄基羟胺含量≤1.0％(w/v)；
优选地，S23中，所述有机溶剂为二氯甲烷；
优选地，S23中，所述干燥剂为无水硫酸钠；
优选地，S23中，所述除去干燥剂的方式为过滤。
在本发明的一些优选的实施方式中，S02中，包括以下步骤：
S31，C-苯基-N-苄基硝酮与乙醇、甲基叔丁基醚混合；
S32，与盐酸羟胺反应；
S33，降温析晶，过滤，得到N-苄基羟胺盐酸盐粗品；
可选的，S34，N-苄基羟胺盐酸盐粗品与二氯甲烷混合，打浆，过滤，滤饼用洗涤，干燥；
优选地，S32中，在30～45℃下反应，进一步优选为35℃
优选地，S32中，反应至C-苯基-N苄基硝酮含量≤2.0％(w/v)；
优选地，S33中，降温至0～10℃，进一步优选为0℃；
优选地，S33中，过滤得到的滤饼用甲基叔丁基醚洗涤；
优选地，S34中，在20～30℃保温打浆，进一步优选为25℃；
优选地，S34中，打浆1.5-2.5小时；
优选地，S34中，滤饼用二氯甲烷洗涤；
优选地，S34中，所述干燥为烘干。
本发明的有益效果：
(1)本发明的高收率制备N-苄基羟胺盐酸盐的方法，第一步用乙二醇做溶剂，乙二醇的闪点111℃，对比甲醇的闪点11℃，大大提高了双氧水氧化步骤的安全性。
(2)本发明的高收率制备N-苄基羟胺盐酸盐的方法，第一步得到C-苯基-N-苄基硝酮粗品中含有约30％中间态N,N-二苄基羟胺未转化，用次氯酸钠将其继续转化为C-苯基-N-苄基硝酮，使得总收率提高20～25％。
(3)本发明的高收率制备N-苄基羟胺盐酸盐的方法，第二步使用乙醇/甲基叔丁基醚混合溶剂，反应过程中N-苄基羟胺盐酸盐逐渐从反应液中析出，使得产品呈针状晶型，纯度较高。无需经过重结晶，产品纯度已经达到98.2～98.5％。二氯甲烷打浆处理后，纯度≥99.0％。C-苯基-N-苄基硝酮和盐酸羟胺在本发明中的EtOH/MTBE刚好能完全溶解，且当反应完成时，N-苄基羟胺盐酸盐能在反应体系中析出，相当于进行了一次重结晶，得到产品为针状晶型，纯度高于无晶型的白色粉末。
附图说明
图1为本发明一种实施方式中C-苯基-N-苄基硝酮的NMR图谱；
图2为本发明一种实施方式中N-苄基羟胺盐酸盐的NMR图谱。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
以下实施例中，N-苄基羟胺盐酸盐的纯度及含量测定方法：
(1)仪器试剂：UHPLC3000，色谱柱，磷酸二氢钾，磷酸，乙腈，水
(2)色谱条件
色谱柱：Hypersil C6H5 4.6*200mm 5um
流动相A：10mmol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调PH至3.6，过滤
流动相B：乙腈
流速：1.0ml/min柱温：35℃检测器：210nm
洗脱梯度：
(3)纯度配样方法：取适量样品，用甲醇或20％乙腈制成2.5mg/ml的溶液，进样1ul。
(4)含量配样方法：取25mg样品于10ml容量瓶，用甲醇或20％乙腈溶解定容，进样1ul。
计算公式：
(5)母液含量配样方法：取2g样品于10ml容量瓶，用甲醇或20％乙腈溶解定容，进样1ul。
计算公式：
实施例1
以二苄胺为起始原料，使用乙二醇作溶剂，加入钨酸钠作催化剂，然后滴加双氧水反应，得到C-苯基-N-苄基硝酮粗品，粗品再与NaClO水溶液反应，将中间态N,N-二苄基羟胺进一步反应成C-苯基-N-苄基硝酮，浓缩二氯甲烷，浓缩底物加入EtOH/MTBE混合溶剂溶解，加入盐酸羟胺反应，离心得到N-苄基羟胺盐酸盐粗品，粗品用二氯甲烷打浆，即可得到较高纯度和良好收率的N-苄基羟胺盐酸盐。反应路线如下：
第一步：C-苯基-N-苄基硝酮的合成
取10L三口瓶，装上温度计，滴液漏斗，机械搅拌。加入二苄胺(500g，2.53mol)，加入乙二醇(2227.6g，35.89mol)，加入二水合钨酸钠(16.7g，0.05mol)，开启搅拌，降温至0℃。控温0℃滴加双氧水(质量分数27.5％，689.8g，5.57mol)，滴加毕，0℃保温反应2小时，升温至25℃，保温反应12小时，二苄胺控制≤1.0％。控温25℃，滴加水(4500g，250.02mol)，滴加毕，降温至0℃，保温析晶1小时，过滤，滤饼用0℃冷水洗涤，得到C-苯基-N-苄基硝酮粗品。另取5L三口瓶，装上温度计，机械搅拌。加入C-苯基-N-苄基硝酮粗品，加入二氯甲烷(1657.4g，19.51mol)，加入次氯酸钠水溶液(有效氯11.57％，1112.0g，3.62mol)，25保温反应7小时，中间态N,N-二苄基羟胺控制≤1.0％，静置分相，水相用二氯甲烷(828.7g，9.76mol)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到C-苯基-N-苄基硝酮粗品(535.7g，含量98.0％，2.46mol)，收率97.3％，纯度98.02％。
如图1所示，C-苯基-N-苄基硝酮:1HNMR(500MHz,CDCl3,ppm):5.06(s,2H),7.39～7.43(m,7H),7.48～7.49(m,2H),8.20～8.22(m,2H).
第二步：N-苄基羟胺盐酸盐的合成
取5L三口瓶，装上温度计，机械搅拌。加入C-苯基-N-苄基硝酮(535.7g，含量98.0％，2.46mol)，加入乙醇(197.3g，4.28mol)，加入甲基叔丁基醚(1849.9g，20.98mol)，升温至35℃，搅拌溶解后，加入盐酸羟胺(182.9g，2.63mol)，35℃保温反应3小时，C-苯基-N苄基硝酮控制≤2.0％。降温至0℃，保温析晶2小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得到N-苄基羟胺盐酸盐粗品。另取2L三口瓶，装上温度计，机械搅拌。加入N-苄基羟胺盐酸盐粗品，加入二氯甲烷(2195.6g，25.85mol)，25℃保温打浆2小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，烘干，得到N-苄基羟胺盐酸盐(343.2g，2.15mol)，收率87.3％，纯度99.53％。
如图2所示，N-苄基羟胺盐酸盐:1HNMR(500MHz,D2O,ppm):4.24(s,2H),7.31(s,2H)。
以上对本发明优选的具体实施方式和实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式和实施例，在本领域技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明构思的前提下作出各种变化。
Claims (10)
1.一种高收率制备N-苄基羟胺盐酸盐的方法，包括以下步骤：
S01，以二苄胺为起始原料，加入溶剂、催化剂，然后滴加第一氧化剂反应，得到C-苯基-N-苄基硝酮粗品；
S02，C-苯基-N-苄基硝酮在溶剂中反应，得到N-苄基羟胺盐酸盐粗品；
还包括向C-苯基-N-苄基硝酮粗品中加入第二氧化剂的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S01中，所述催化剂选自钨酸钠、钨酸镁、钨酸铵和钨酸钾中的一种或多种，所述第一氧化剂为双氧水。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，S01中，所述溶剂选自乙二醇、甲醇、乙醇和DMF中的一种或多种，优选为乙二醇。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，S01中，所述第二氧化剂选自次氯酸钠或2-碘酰基苯甲酸中的一种或多种，优选为次氯酸钠。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于，S02中，所述溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种和甲基叔丁基醚的混合溶剂，优选为乙醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂，进一步优选乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:(8-10.5)。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，S02中，C-苯基-N-苄基硝酮与盐酸羟胺反应制备N-苄基羟胺盐酸盐。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于，S02中还包括将N-苄基羟胺盐酸盐粗品用二氯甲烷打浆的步骤。
8.根据权利要求1-7任一所述的方法，其特征在于，S01中包括以下步骤：
S11，二苄胺、乙二醇、二水合钨酸钠混合后，降温；
S12，控温滴加双氧水，反应一段时间；
S13，升温，反应一段时间；
S14，滴加水，降温；
S15，析晶，过滤，得到C-苯基-N-苄基硝酮粗品；
优选地，S11中，降温至0～10℃，进一步优选为0℃；
优选地，S12中，控温0～10℃，进一步优选为0℃；
优选地，S12中，反应1.5-3h；
优选地，S13中，升温至20～30℃，进一步优选为25℃；
优选地，S13中，反应至二苄胺含量≤1.0％(w/v)；
优选地，S14中，降温至0～10℃，进一步优选为0℃；
优选地，S15中，过滤得到的滤饼用冷水洗涤，优选冷水温度为0～10℃。
9.根据权利要求1-8任一所述的方法，其特征在于，S01中，加入第二氧化剂将C-苯基-N-苄基硝酮粗品中的中间态N,N-二苄基羟胺进一步反应成C-苯基-N-苄基硝酮的步骤包括以下步骤：
S21，C-苯基-N-苄基硝酮粗品与溶剂和第二氧化剂混合，反应；
S22，静置分相；
S23，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥剂干燥，除去干燥剂，浓缩，得到C-苯基-N-苄基硝酮粗品；
优选地，S21中，所述溶剂选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中的一种或多种，进一步优选为二氯甲烷；
优选地，S21中，所述第二氧化剂为次氯酸钠水溶液；
优选地，S21中，反应至中间态N,N-二苄基羟胺含量≤1.0％(w/v)；
优选地，S23中，所述有机溶剂为二氯甲烷；
优选地，S23中，所述干燥剂为无水硫酸钠；
优选地，S23中，所述除去干燥剂的方式为过滤。
10.根据权利要求1-9任一所述的方法，其特征在于，S02中，包括以下步骤：
S31，C-苯基-N-苄基硝酮与乙醇、甲基叔丁基醚混合；
S32，与盐酸羟胺反应；
S33，降温析晶，过滤，得到N-苄基羟胺盐酸盐粗品；
可选的，S34，N-苄基羟胺盐酸盐粗品与二氯甲烷混合，打浆，过滤，滤饼用洗涤，干燥；
优选地，S32中，在30～45℃下反应，进一步优选为35℃
优选地，S32中，反应至C-苯基-N苄基硝酮含量≤2.0％(w/v)；
优选地，S33中，降温至0～10℃，进一步优选为0℃；
优选地，S33中，过滤得到的滤饼用甲基叔丁基醚洗涤；
优选地，S34中，在20～30℃保温打浆，进一步优选为25℃；
优选地，S34中，打浆1.5-2.5小时；
优选地，S34中，滤饼用二氯甲烷洗涤；
优选地，S34中，所述干燥为烘干。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| AUREA M.CHU等: "Profiling base excision repair glycosylases with synthesized transition state analogs", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| NECDET COŞKUN等: "One-Pot Synthesis and Hydroxylaminolysis of Asymmetrical Acyclic Nitrones", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 * |
| THANH BINH NGUYEN等: "A Large-Scale Low-Cost Preparation of N-Benzylhydroxylamine Hydrochloride", 《SYNTHESIS》 * |
| 赵骏等: "《有机化学》", 31 August 2018, 北京：中国医药科技出版社 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116239492A (zh) * | 2022-12-20 | 2023-06-09 | 湖南华纳大药厂科技开发有限公司 | N-苄基羟胺盐酸盐的连续化合成工艺 |
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