JPS63297366A - ８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明は、強力な抗菌活性を示すキノロンカルボン酸誘
導体（１１に関するものであり、これより細菌感染症を
治療する医薬として有用な化合物を提供するものである
。

発明の構成 本発明のキノロンカルボン酸誘導体は、一般式 で表わされる化合物およびその塩またはエステルである
。

上記式中、Ｒ１は低級アルコキシ基を示し、Ｒは置換基
として０１〜Ｃ３アルキル基、水酸基、０１〜Ｃ３アル
コキシ基またはハロゲン原子の少なくとも一つを有して
いてもよいフェニル基を示し、又はフッ素原子または塩
素原子を示し、Ｙ基として水酸基、低級脂肪族アシルオ
キシ基、低級脂肪族アシル基、カルボキシ基、低級アル
コキシカル？ニル基、スルフォ基、アミノ基、低級脂肪
族アシルアミノ基あるいはモノ若しくはジ低級アルキル
アミノ基を有してもよい低級アルキル基、アラルキル基
または低級脂肪族アシル基を示し、Ｒ３は水素原子また
は低級アルキル基を示し、Ａはエチレン基、トリメチレ
ン基または式−ＣＯＣ′Ｅ２−基を示し、ｍは１または
２を示す、）、式 およびＲ６は同一または異なって水素原子、低級アルキ
ル基またはアラルキル基を示Ｌ　、ｎ／は０または１を
示す、）、水酸基または低級アルコキシ基を示し、Ｈ４
は水素原子、低級アルキル基、水酸基または低級アルコ
キシ基を示し、Ｂはメチレン基、エチレン基またはトリ
メチレン基を示し、ｎは１または２を示す、））、式は
酸素原子゛または硫黄原子を示す。）′ｆ：示す。

前記一般式中において、好適にはＲ１は例えばメトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような
炭素数１乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のア
ルコキシ基を示し、Ｒはフェニル基、例えばトリル（０
９ｍまたはｐ−）、エチルフェニル（ｏ、ｍまたはｐ−
）、プロピルフェニル（０，ｍまたはｐ−）、ヒ）ロキ
シフェニル（ｏ　、ｍｌたはｐ−）、メトキシフェニル
（ｏ、ｍ、４たはｐ−）、エトキシフェニル（０９ｍま
たはｐ−）、イソプロポキシフェニル（ｏ　、　ｍ　１
　ｆｃｋＬ　ｐ　−）　、クロロフェニル（ｏ、ｍｔた
はｐ−）、フルオロフェニル（ｏ、ｍまたはｐ−）、ジ
フルオロフェニル（尋愈社；２．３−　、２．４−　、
２．５−、２．６−または３．４−　）基のような置換
基としてＣ１〜Ｃ３アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ３ア
ルコキシ基またはハロゲン原子を有するフェニル基を示
し、Ｘはフッ素原子または塩素原子を示し、Ｙにおける
Ｒ２は水素原子；置換基として水酸基、例えばアセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブ
チリルオキシのような炭素数２乃至４個を有する脂肪族
アシルオキシ基、例えばアセチル、プロピオニル、η−
ブチリル、イソブチリルのような炭素数２乃至４個を有
する脂肪族アシル基、カルボキシ基、例えばメトキシカ
ルボニル、エトキシカル−ニル、ｎ−プロポキシカル−
ニル、インプロポキシカルゲニルのような炭素数２乃至
４個を有するアルコキシカルゲニル基、スルフオ基、ア
ミノ基、例エバアセトアミド、プロピオニルアミノ、ｎ
−ブチリルアミノ、インブチリルアミノのような炭素数
２乃至４個を有する脂肪族アシルアミノ基あるいは例え
ばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルア
ミノ、ジイソプロピルアミノのような炭素数１乃至４個
を有するモノ若しくはジアルキルアミノ基を有していて
もよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチルのような炭素数１乃至４個を有
する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基：例えばベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−アミノペンツル、ｐ
−メチルアミノベンジル、ｐ−ジメチルアミノベンジル
のような置換基として低級アルコキシ革、アミノ基、モ
ノ若しくはジ低級アルキルアミノ基を有していてもよい
アラルキル基；または例えばホルミル、アセチル、ｎ−
ブチリル、イソブチリルのような炭素数１乃至４個を有
する脂肪族アシル基を示し、Ｒ３およびＲ７は同一また
は異なって水素原子；または例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を
有するアルキル基を示し、Ｒ５およびＲ６は同一または
異なって水素原子；例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するア
ルキル基：″または例えばベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、ｐ−アミノベンジル、ｐ−メチルアミノベンジル
、ｐ−ジメチルアミノベンノルのような置換基として低
級アルコキシ基、アミン基、モノ若しくはジ低級アルキ
ルアミノ基を有していてもよいアラルキル基を示し、さ
らに、Ｗは水酸基：または例えばメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１乃至
３個を有するアルコキシ基を示し、Ｒ４は水素原子：例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのよ
うな炭素数１乃至３個を有するアルキル基：水酸基：ま
たは例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロプキシ、イソ
プロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキ
シ基を示し、Ａはエチレン基、トリメチレン基または式
−ＣＯＣＨ２−基を示し、Ｂはメチレン基、エチレン基
またはトリメチレン基を示し、２は酸素原子または硫黄
原子を示し、ｍおよびｎは１または２を示し、ｎ′は０
または１を示す。

前記一般式（Ｉ）における好適な化合物としては、Ｒ１
がメトキシ基を示し、Ｒがｐ−フルオロ７エ二ル基また
は２．４−ジフルオロフェニル基ヲ示し、Ｘがフッ素原
子を示し、Ｙが式 〔上記式中、”　＊　Ｒ’　ｒ　Ｒ’　＊　Ｒ５ｔ　Ｒ
’　＊　Ｒ’　、　Ａ　。

Ｚ、ｍ、ｎおよびｎ′は前述したものと同意義を示し　
Ｂ／はメチレン基またはエチレン基を示し、Ｒ”　、　
Ｒ８およびＲ９は同一または異なって水素原子または炭
素数１乃至３個のアルキル基を示す、〕を示す化合物を
挙げることができる。

前記一般式（１）　’（？有する化合物は、必要に応じ
て薬理上許容される塩またはエステルにすることができ
る。

そのような塩としては、塩酸塩、臭化水素数基、沃化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、エ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸ｍ、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、酒石散塩、クエン酸塩のよう
な有機酸の酸付加塩またはナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩のようなカルゲン酸のアルカリ金属塩若し
くはアルカリ土類金属塩などがあげられる。また、エス
テルを形成する基としては、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソジチルのような
低級アルキル基、ベンジルのようなアラルキル基、ある
いはアセトキシメチル、ピパロイルオキシメチルのよう
な低級脂防族アシルオキシアルキル基、１−（エトキシ
カル？ニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカル
がニルオキシ）エチルのような低級アルコキシカルゲニ
ルオキシアルキル基、フタリジル基または（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルコメチ
ル基などの生体内で容易にカルブキシ基に変換し得る基
があげられる。なお、本発明の化合物ｆｉｌは、水和物
としても再任することができる。

本発明の前記一般式ｉｌ＋を有する化合物として、以下
の表に例示する化合物およびその薬理上許容される塩を
挙げることができる。

例示化合物 Ｉ　　Ｃ）１５０　　Ｆ　　Ｆ（）ｍ”ｕ−（−Ｊ ８〃Ｉ＃Ｒ２Ｎ／′−％／す １０　　ｔｔ　　ｔｔ　　ｔｔ　　ＣＨ３−Ｎ　Ｎ−〜
＾） １６　　　　　ｔｔ　　　　ｉ　　　　　ｐ　　　　　
Ｃ２Ｔ３５−Ｎ　　Ｎ　−（−Ｊ ２４　　　ｐ　　　ｌ　ＣＨ３咲）　ＨＱ−２９　　１
　　　＃　　　ｔｔ　　　Ｈｏ＠−Ｈｏ ３７　　　＃　　　ｐ　　　ｔｔ　　　ＨＯ−（Ｉ＞−
ｓｉ　　　Ｉ　　　＃　　　ｐ　　　　Ｅ２Ｎ−ＣＮ−
背 しに１５八ＢＬ；Ｈ２ １３Ｑ　　　　　Ｉ　　　　　／／　　　　　　／／　
　　　　　　　Ｓ　　　）ｉ　−（−Ｊ 本発明の前記一般式（ＩＩ有する新規化合物は、例えば
以下に示す反応式に従って製造することができる。

ＣＡ法） ｔｉｌｌ　　　　　　　　　　　　＋１１（■ ＨＩ３　；　Ｈ・・・（■） Ｍｅ　、　Ｅｔ−ＣｆＶ） 上記式中、Ｒ，、Ｒ，ＸおよびＹは前述したものと同意
義を示し　Ｘ／はフッ素原子全示し、Ｒ１０は水素原子
またはメチル、エチルのような低級アルキル基を示す。

すなわち、本発明の新規化合物（１）は、化合物（ＩＩ
）またはそのフッ化ホウ素キレート化合物（■と１乃至
数モル倍のアミン化合物（ｍ）とを脱酸剤の存在下また
は非存在下に溶媒の存在下または非存在下に反応させる
ことにより製造される。

本反応において用いられる溶媒としては、ツメチルスル
ホキシＰ１ツメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極
性溶媒が好適であるが、他にアセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエス
テル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロノぐノール
、インプロパツール、ブタノール等ノアルノール類、ア
セトニトリル等ノニトリル順ヲ使用することもできる。

脱酸剤としては、トリエチルアミン、トリエチルアミン
、ピリノン、ピコリン、ルチジン、コリジン等の３級ア
ミン類または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう々無
機塩基を例示することができる。

脱酸剤の使用量は化合物（ＩＩＩまたは（■に対して等
モル乃至５倍モルが好ましいが、前記アミン類の場合に
は溶媒として大過剰用いることもできる。！た、過剰の
アミン（ＩＩＩ）が脱酸剤として作用するため、他の脱
酸剤を添加しない場合でも反応は円滑に進行する０反応
は室温から２００℃の範囲で行われる。

反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混
合物を処理することによって得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精
製手段音用いて精製することができる。

Ｂ法を適用する場合、まず目的物のキレート化合物ＣＭ
）が得られるが、このものは含水アルコールまたは塩基
性含水アルコールと処理することにより、それぞれ化合
物（１１・ＢＦ、付加物または＋１１に誘導することが
できる。化合物１１）・ＢＦ３付加物は塩基処理によっ
て容易に目的化合物（１）に誘導される。

本処理操作において使用される填塞としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリまた
はトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのよ
うな３級アミン類ｔ−あげることができる。

このようにして得られる化合物ｔｌ＋または（Ｉ）−Ｅ
Ｆ３付加物は必要に応じて常法に従って所望の塩にされ
る。

なお、化合物（■）または（ＩＶ）からフッ化ホウ素キ
レート化合物（■への変換反応は、例えば特開昭５９−
６７２９０号公報記載の方法に従って、ホウフッ化水素
酸を反応させることによって行われる。

このようにして製造される前記一般式（１１を有する化
合物は、その構造におけるＹ部分の不斉炭素原子に基づ
く光学異性体または幾何（シス。

トランスン異性体が存在する場合がある。このような場
合には所望によシ、光学分割または分離された原料化合
物ＹＥ　（ｌ［）を用いて上記の反応を行なうことによ
って、対応する目的化合物ｆｌ）の光学異性体または幾
何異性体を得るか、あるいは化合物＋１１の光学異性体
または幾何異性体混合物を通常の光学分割法または分離
法に従って、それぞれの文体異性体を得ることができる
。

上記製法の出発原料である化合物１１０または閉並びに
それらのキレート化合物（■は新規化合物であり、以下
に示す反応経路（ＣＪによって製造される。（以下に、
上記製法における式中のＸ２よびＸ′がフッ素原子であ
り　Ｒ＋がメトキシ基である場合を示す。） 〔経路Ｃ〕 （４）　　　　　　　（至）　　　　　（■）α）　　
　　　　　　　　　　　　　　　（２Ｊ）（ＸＩＶ）　
　　　　　　　　　　　（ＸＶ）αΦ　　　　　　　　
　　　ω心 （罵 ■） （上記式中、Ｒは前述したものと同意義を示す。） 各１穆の反応条件および後処理法については参考例にお
ｈて詳述する。

発明の効果 前記一般式ｆｉｌを有する本発明の目的化合物およびそ
の薬理上許容される塩は、すぐれた抗菌作用を示す。そ
の抗菌活性を寒天平板希釈法により測定し念ところ、例
えば黄色ブドウ状球菌、腸球菌などのダラム陽性菌およ
び大腸８１、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エ
ンテロバクタ−、サルモネラ、緑膿菌などのダラム陰性
菌並びにそれらの耐性菌を包含する広範囲な病原菌に対
して強力な抗菌活性を示した。

従って、本発明の化合物（１）ば、これらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌刺々して有用である。その
目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与ある
いは静脈内注射剤、筋肉内注射剤、全開などによる非経
口投与があげられる。その投与量は年令、体重、症状並
びに投与形態および投与回数などによって異なるが、通
常は成人に対して１日約１００乃至１０００ｙを１回ま
たは数回に分けて経口投与する。

次に参考例および実施例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。

ル）の合成 ペンタフルオロベンゾニトリル（■）１６０．０ｆ（０
，８３モル）をメタノール２．５ｋに溶解、攪拌下室温
でナトリウムメトキシド４４．８　ｆ　（０，８３モル
）のメタノール溶液１．６！を滴下した６滴下終了後室
温で一夜放置、溶媒を減圧留去、残渣をトルエン−水で
振とうし、トルエン層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧留去し、残った固形物質をｎ−ヘキサンで洗
浄して４−メトキシ−２，３，５，６−チトラフルオロ
ベンゾニトリル１６０．７ｆ（■）を無色針状結晶とし
て得た。

ＭＳスペクトル：　ｒＶ／ｅ２０５　（Ｍ”）　、　１
９０　（Ｍ”−ＣＭ５）　。

１６２　（Ｍ”−Ｃ１ｌ１３−Ｃｏ　）オートクレーブ
中に液体アンモニア１５　ＯＮと上記のようＫして得た
４−メトキシ−２，３，５゜６−？）ラフルオロベンゾ
ニトリル（■）１００．０ｆｃ０．４９モル）を詰め、
室温で一夜放置した。

アンモニアを除去後、残った固形物を水洗し、２−アミ
ノ−４−メトキシ−３，５，６−トリフルオロベンゾニ
トリル（■）８４．４ｒを無色粉末として得た。

ＭＳスペクトルニル’ｅ２０２（Ｍ“）、１７２（Ｍ“
−ＣＨ２＝０）　。

１５９　（Ｍ”−Ｃ１ｌｉ、−Ｃｏ） 次いでこの２−アミノ−４−メトキシ−３，５，６−ド
リフルオ党ベンゾニトリル（ＩＫ）８４．４９（０，４
２モル）　ＩＣＣ５００ｍｌと濃Ｔｍ　Ｗｉｔ　２００
　ｖｔｌ　ｆ添加、１００℃で１時間攪拌後、水１５Ｑ
ｍを加え、更に２時間１１０−１２０℃で攪拌した。室
温にまで放冷後、氷水を圧加し、炭酸カリウムで中和し
た。析出する結晶を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、３−メトキ
シ−２，４，５−）リフルオロアニリン（Ｘｌり　５７
．６　ｆ　１ｊ（無色針状結晶として得た。

融点　４５−４７℃ ＭＳスペクトル：　ｒＩｖ′ｅ　１７７　（Ｍ”）　、
　１４７　ＣＭ”−ＣＨ２＝Ｏ）ＮＭＲスペクトル（Ｃ
ＤＯＬ、　、δ）：３．６５（２Ｈ，ｂｒ、−ＮＨ３） ４．０２（３Ｈ，ｓ、−ＱＣ町） ６．２２〜６．３６　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　ａｒｏｍＨ）
このようにして得た３−メトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロアニリン（Ｘｆｌ）　１．０１ｆ（０，００５６
モル）ｔ−酢酸３ｍｊ、水２５１、濃硫酸１．６８ｔ（
０，０１６８モル）の混液に溶解し、０℃に冷却後、亜
硝酸ナトリウム０．４６ｆ（０，００６６モル）を含む
水溶液１ｖを攪拌下、０−３℃で滴下した０滴下終了後
、同温度で３０分間攪拌し、シアゾニウム塩溶液を得た
。

一方、硫酸鋼５水和物１．８０　ｆ　（０，００７２モ
ル）含水１０ＴｎｌＶＣ溶解し、これにシアン化カリウ
Ａ１．９５　ｆ　（０，０３モル）’ｅ含む水溶液５Ｍ
を攪拌下２０℃以下で滴下、得られた褐色透明溶液に炭
歌水素ナトリウム４．０２ｆ（０，０４８モル）を添加
後、づンゼン３０ｍ１ｔ−添加した。

この２層になった溶液に、激しく攪拌しつつ前記のジア
ゾニウム塩溶液を３０〜４５℃で滴下し、滴下終了後、
反応混液を６５℃まで加熱した。室温に冷却後、ベンゼ
ンＮｊを分取し、水洗、乾燥後、減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン）
に付し、３−メ）キシ−２，４，５−）リフルオ四ベン
ゾニトリル（Ｘｌｌｌ）　０．７７　ｔを赤色油状物と
して得た。

ＩＲスペクトル（フィルム法、νｍａｘｃ１ｒＬ）。

２２５０．１６２０，１５００，１４８（１，１１２０
，１ｔ）８０上記のようにして得た３−メトキシ−２，
４，５−トリフルオロベンゾニトリル（Ｘｌｎ）　１，
２４　ｔ（０，００７モル）に濃硫酸５　ｙｔｔｌと水
１．２Ｍを添加し、１００−１４０℃で３０分間加熱後
、氷水に圧加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を水洗し乾燥後、減圧乾固し、３−メトキシ−２゜４．
５−　トリフルオＯベンズアミ）’　（ＸＩｖ＞　１．
１　ｕ　Ｐ？淡褐色粉末として得た。

融点　１３１−１３３℃ ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ　２０５　（Ｍ　）　、１８９
　（Ｍ　−ＮＨ２）次にこの３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロベンズアミド０３Ｖ）　４６．４ｆ　（
０，２２６モル）　’ｉ氷水００１に懸濁し、ｌＮ水酸
化ナトリウム２２６１（０，２２６モル）を加えて攪拌
下２時間加熱還流した。室温にまで放冷後、酢酸エチル
で抽出して未反応物を除去し、水層を塩酸で酸性とした
。析出する結晶を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗し乾
燥後、減圧留去して３−メトキシ−２，４，５−）す７
　Ａ／　オｏ　安息香酸（ＸＶ）３７．１ｒ−ｉ無色針
状結晶として得た。

融点　１１５−１１７℃ ＭＳスペクトル：　ｒｎ／ｅ　２０６（Ｍ”）、１８９
（Ｍ”−０Ｒ）。

１６１　（Ｍ　　−Ｃｏｏ）１） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ４３，δ）：４．０９（３Ｊ
Ｓ、ＯＣＲ，）　　　’７゜５０〜７．６２（ＩＨ，ｍ
、ａｒｏｍＨ）８．０〜１０．０　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ　、
　Ｃ０ＯＨ）次いで、３−メトキシ−２，４，５−）リ
フルオロ安息香［（ＸＶ）１．１４ＰＣ０，００５５モ
ル）を乾燥ベンゼン１０ｍに溶解し、塩化チオニル５Ｍ
を加えて１時間加熱還流した０反応波、ベンゼンおよび
過剰の塩化チオニルを完全に留去し、３−メトキシ−２
，４，５−）リフルオロ安息香酸クロリド淵〕を得た。

一方、マグネシウムエトキシド０．６８９（０，００６
モル）トマロン酸ジエチルエステル０．９６ｔ（０，０
０６モル）を無水ジエチルエーテル１５Ｒ１中、１時間
加熱還流することによって、エトキシマグネシウムマロ
ン酸ジエチルエステルのジエチルエーテル懸濁液を得た
。これに攪拌下、室温で、上記の酸クロリドをノエチル
エーテル１０ｄに溶解した液を滴下し、更に室温で１時
間攪拌した０反応終了後、ＩＮ塩酸を加えて酸性とし、
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗、乾燥後、減
圧乾固し、３−メトキシ−２゜４．５−　トリフルオロ
ベンゾイルマロン酸ジエチルエステル（ＸＶＩＤ　１．
８　ｔ　′ｔ−褐色油状物として得た。

これをジオキサン３０酊に溶解、触媒量のｐ−トルエン
スルホン酸を加え、２０時間加熱還流し、溶媒を減圧留
去、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸
水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗い、乾燥後、減圧
乾固して、３−メトキシ−２，４，５−）リフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステル（Ｘ’４）　１．４５　ｆ
をｖｔ褐色油状物として得た。

ＭＳスペクトＡ／　：　ｍ／ｅ　２７６　（Ｍ”）　。

このようにして得られた３−メトキシ−２゜４．５−ト
リフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル（何１．４０
ｆ（０，００５モル）に無水酢酸３．５−とオルトギ酸
エチル１．１Ｍを添加し、１時間加熱還流後、減圧濃縮
した。残渣をジクロルメタン１０Ｍに溶解し、水冷、攪
拌下、４−フルオロアニリン０．６７ｆ（０，００６モ
ル）を滴下、更に３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：
トルエンー酢酸エチルの９＝１混合液）に付し、３−（
４−フルオロアニリノ）−２−（３−メトキシ−２，４
，５−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエス
テル（ＸＸ）　１．６９　ｆ　ｆ淡褐色油状物として得
た。

次いでこの３−（４−フルオロアニリノ）−２−（３−
メトキシ−２，４，５−トリフルオロベンソイル）アク
リル酸エチルエステル（ＸＸ）　１．３９Ｆ（０，００
３５モル）を無水テトラヒｒロフラン３０ゴに溶解し、
６０％水素化ナトリウム１５０■（Ｑ、００３５モル）
ｔ−加え室温で３０分間攪拌し、ＩＮ塩酸で酸性とした
後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥
後、減圧濃縮し、１−（４−フルオロフェール）　−６
，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルデン酸エチルエステｋ　
（ＩＶ、Ｒ：４−７にオロフェニｋ）０．９２　ｆを無
色粉末状結晶として得た。

融点　２２２−２２６℃ ＭＳ　、’Ｃベクトル二ｍ／ｅ　３７７　（Ｍ”　）　
、３０５　（Ｍ”−Ｃｏ２Ｂｔ　）　−２９０（Ｍ　−
Ｃｏ２Ｂｔ−ＣＨ３） なお、上記製造工程の中間体である３−メトキシ−２，
４，５−）リフルオロアニリン（Ｘ［ｌ）および３−メ
トキシ−２，４，５−）リフルオロ安息香酸（ＸＶ）は
以下の反応によっても得られた。

（１）４−メトキシ−２，３，５，６−チトラフルオロ
ニトロベンゼン５．４１ｆ（０，０２４モル）をジメチ
ルホルムアミド１００成に溶解し、フタルイミドカリウ
ム４．６２ｒ（０，０２５モル）を加えて室温で３時間
攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をトル
エンに溶解、トルエン層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒二トルエン）に付し、４−メトキシ−２−フタル
イミｌ’−３，５，６−）　’）フルオロニトロベンゼ
ン５、０７９を淡黄色粉末状結晶として得た。

ＭＳスペクトル：　ｒＶ′ｅ　３５２　（Ｍ”）　、３
０６　（Ｍ＋−ＮＯ２）　。

２９１　（Ｍ”−Ｎｏ□−ＣＩ（、） （２）４−メトキシ−２−７タルイミＰ　−３，５，６
−ドリフルオロニトロベンゼン４．２９（０，０１２モ
ル）を酢酸１５０７Ｍに溶解し、５チノ４ラジウム−炭
素１．３９ｆ添加し室温で激しく攪拌しながら１時間水
素ガスを通じた。反応終了後、反応液を濾過しろ液を減
圧濃縮、析出する結晶をトルエンで洗浄し、４−メトキ
シ−２−７タルイミドー３，５．ロートリフルオロアニ
リン２．９３２を無色砂状結晶として得た。

ｕｓ　スペクトル：　ｍ／ｅ　３２２　（Ｍ”）　、　
３０７　（Ｍ”−ＣＨ５）（３）　　亜硝酸イソアミル
１．６６ｔ（０，０１４４モル）をジメチルホルムアミ
ド９　ｍｊに溶解し、これに４−メトキシ−２−フタル
イミｒ　−３，５，ロートリフルオロアニリン２．９０
ｆＣ０，００９モル）ノジメチルホルムアミＰ溶液１８
１を攪拌下６０−６５℃で滴下した１滴下終了後、同温
度で１時間攪拌し、溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン〕に付し、
Ｎ−（３−メトキシ−２，４，５−）リフルオロ）フェ
ニルフタルイミド２．１８９を無色粉末状結晶として得
た。

ＭＳスペクト”　：　ｍ７’ｅ　３０７　（Ｍ”）　−
２７６（Ｍ”−○ＣＨ，）（４）　Ｎ−（３−メトキシ
−２，４，５−トリフルオロ）フェニル７タルイミド２
．１５ｆ（０，００７モル）をエタノール３０酊に懸濁
し、抱水ヒドラジン１．１　ｒ　（０，０２モル）を添
加して攪拌下２時間加熱還流した。反応ｇを室温に１で
冷却後、濾過し、Ｆ液を減圧濃縮、残留物をトルエンに
溶解、トルエン層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、３−メ
トキシ−２，４，５−トリフルオロアニリン（Ｘｌｌ）
　１．０６　ｆを淡褐色針状結晶とし、て得た。

ＭＳ　スペクトル：　ｍ／ｅ　１７７　（Ｍ”）　、　
１４７　（Ｍ　−ＣＨ２＝Ｏ）酸（ＸＶ）の合成 ３−メトキシ−２，４，５−）リフルオロベンゾニトリ
ル（ＸＱＩ）　１．２４　ｆ　（０，００７モル）に濃
硫酸５ｙｎｌと水１．２ｍｌ　７．Ｈ添加し、１００−
１４０℃で３０分間加熱後、氷水に圧加し、酢酸エチル
で抽出した。酢醗エチル層ケ水洗、乾燥後減圧乾固し、
残渣に再び菌硫酸１．７祷を加え、水ひ下亜硝酸ナトリ
ウム０．８ｆ’ｉ含む水溶液４〜を滴下した。

反応混合物を９０−１００℃で３０分間加熱後、クロロ
ホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗、乾燥、減圧留
去し、３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香
酸（ＸＶ）　１．１７　ｔを無色粉末状結晶として得た
。

ＭＳ　スペクトル’　ｍ／６２０６　（Ｍ勺、１８９（
Ｍ＋−０Ｉ（）。

１６１　（Ｍ　−ＣＯＯＥ） −ノヒＰロー４−オキソキノリン−３−カル？ン酸エチ
ルエステル（■、Ｒ：２．４−ノフルオロフェニル）の
合成 参考例１と同様の方法によシロ、７−ジフルオロー１−
　（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メトキシ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ７−３−カルゲン酸
エチルエステルＭＶ、Ｒ：２．４−ジフルオロフェニル
）を得た。

融点　１８５−１８９℃ ）ｌＳスペクトル：　ｍ／ｅ　３９５　（Ｍ”）　、　
３２３　（Ｍ＋−Ｃｏ２Ｅｔ　）　。

３０８　（Ｍ”−Ｃｏ２Ｅｔ−ＣＨ，）シビロリジンの
合成 （１）３−ピロリン６、９１　？　（０，１モル）をジ
クロルメタン１００ｍ／Ｖに溶解、水冷下ノーｔｅｒｔ
　−プチルジカーゲネート２１．８ｆ（０，１モル）を
分割添加した。室温で７時間攪拌後、溶媒を減圧留去し
、ｌ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカル？ニルー３−ビロリン
１７．０ｔｋ微黄色油状物として得た。

ＭＳスペクトｋ　（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　１７０　（Ｍ
”＋１　）ＩＲスペクトル（キャピラリー、νｌ１１ａ
ｘｃＩｒＬ）：２９９０．２８７０．１７１０〜１６９
０，１６２５，１４００゜１１７０．１１２０ （２）　　１−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルぎニル−３−
ピロリン１．６９Ｆ（０，０１モル）をクロロホルム１
０−に溶解、水冷下、７０％ｍ−クロル過安息香酸２．
９６ｆ（０，０１２モル）を添加し、水冷下８時間、次
いで水冷下１５時間攪拌した。反応終了後、トルエンで
抽出し、トルエン層を炭酸水素ナトリウム水溶液、０．
１Ｎチオ硫酸ナトリウム、および水で順次洗浄し、無水
硫酸すＩ−ＩＪウムで乾燥してから溶媒を減圧留去、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸
エチル１−トルエン５の混合液）に付し、１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルがニル−３，４−エポキシピロリジン１
．０９Ｆを無色油状物として得た。

ＭＳスペクトルＣＣＩ）　Ｃｍ／ｅ　１８６（Ｍ”＋１
　）ＩＲスペクトル（キャピラリー、νｍａＸＣｒｒＬ
）。

２９９０．２８８０．１７１０〜１６９０，１４２０，
１３９０゜１１８０．１１２０ （３）　　１−　ｔａｒｔ−ブトキシカルｚ＝ルー　３
．４−−１−ポキシピロリジン１．０２ＰＣ０，００５
５モル）を無水メタノール２０１Ｊに溶解、ナトリウム
メトキシド０．３０ｆ（０，００５５モル）ｔ−添加し
、１０時間加熱還流した６反応混合物を水で希釈し、ク
ロロホルムで抽出、クロロホルム層を水洗、乾燥後、溶
媒を減圧留去、残渣ｔシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒：酢酸エチル１−トルエン２の混合液）に付
し、１−　ｔｅｒｔ−フ）キシカルボニル−３−ヒドロ
キシ−４−メトキシピロリジン０．７３ｆを無色油状物
として得た。

ＭＳスペクトル：　ｍ／ｅ　２１７　ＣＭ＋）　、　　
５７　（Ｃ４Ｂ、”）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ’、！
、　、δ）：１．４Ｆ）（９Ｅ、８゜＜４）　　ｌ　−
ｔｅｒｔ−ゾトキシカルデニルー３−ヒドロキシ−４−
メトキシピロリジン１３．０ｆ（０，０６モル）ｔ−ピ
リノン１００ｍ１に溶解、水冷下、メタンスルホニルク
ロリｙ１１．５ｙ＜ｏ、ｘモル）全滴下、水冷下に一夜
攪拌した０反応混合ａｍヲ水８００成に圧加後、ジエチ
ルエーテルで抽出、ジエチルエーテル層を水洗、乾燥後
、溶媒ｔ−減圧留去し、１−　ｔａｒｔ−ブトキシカル
？ニルー３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ
ピロリジン１２．９ｆを褐色油状物として得た。

これ？１ＯＯＮ容ステンレス製オートクレーブに入れ、
液体アンモニア５０１ｔ−加え、加圧下１４０℃で８時
間攪拌した。過剰のアンモニアを除去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：エタノール）に
付して、シス−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−プトキシカ
ルメ二ルー４−メトキシピロリジン８．Ｏｆ’に褐色油
状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｒｎ７′ｅ　２１７　（
Ｍ”＋　１　）　。

２０１　（Ｍ”−ＣＨ，）　、　１８４　（Ｍ”−ＣＨ
，０）１）　。

１６１　（Ｍ’−ＣＨ２＝ＣＣＣＨ３）２）工ＦＩスペ
クトル（キャピラリー、νＩｎａＸ”　　）：３４００
．２９９０，２９５０，１６８０，１４１０゜１１７０
．１１ｌ１ ００Ｎ　スペク）　＃　（（Ｉ）Ｃ２０，δ）：１．４
６（９Ｈ，ｓ。

ＣＨ３ ３，４０（３Ｅ　＋８　＃　−０ＣＨｓ、　）　−３，
４０〜３．６０三 （５）　　シス−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルブニル−４−メトキシピロリジン４．１６　ｔ（０
，０１９モル）ｔ−エタノール２００Ｍに溶解、６Ｎ塩
酸６４ｍを添加、１時間加熱還流後、減圧下完全に乾固
し、シス−３−アミノ−４−メトキシピロリジン・２塩
酸塩３．４１ｆｔ−褐色粉末として得た。

融点　２２０−２２６℃ １”ＣＮＭＲスペクトルＣＤ２０．８）４７．９（Ｃ２
） ５０．６（０５） ５３．３（Ｃ，） ５９．８（−叩ジ） ７９．７（Ｃ４） 上記のようにして得たシス−３−アミノ−４−メトキシ
ピロリジン・２塩醗塩３．４１ｆｆｆ水２０−に溶解、
ナトリウムメトキシド１．９７９（９，０３７モル）を
添加後溶媒を留去、残渣をエタノール−酢酸エチル１：
１混合液で洗浄し、洗浄Ｆ液を減圧濃縮してシス−３−
アミノ−４−メドキシピロリジン２．０６ｆｔ褐色油状
物として得た。

ＭＳスペクトルニル’ｅ　１１６　（Ｍ”）　ｓ　　９
９　（Ｍ”−ＮＨｓ　）　。

８４　（Ｍ　−ＣＢ、ＯＢ　） 前記と同様の方法によって下記のシス−３−アミノ−４
−アルコキシピロリジン類を合成した。

・２塩酸塩 シス−３−ジメチルアミン−４−メトキシピロリジン・
２塩酸塩 シス−３−ベンジルアミノ−４−メトキシピロリジン・
２塩酸塩 （１）参考例３（２）で得た１　−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルノニル−３，４−エポキシピロリジン３．７９　（
０，０２モル）をエタノール１５ｍ１に溶解、ジベンジ
ルアミン７．８８Ｆ（０，０４モル）を添加し、１０時
間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エ
チル１２−トルエン８８の混合液）に付し、１−　ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカル−ニル−３−ジペンノルアミノ−４
−ヒドロキシピロリジン１．２１ｆｔ−淡黄色油状物と
して得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　３８３　（Ｍ”
＋１　）ＩＲスペクトル（キャピラリー、シｍａｘｃｒ
ＩＬ−１）＝３４２０．１６９０．１６７０．１４２０
．１１７５（２）　　１−　ｔａｒｔ−ブトキシカルゲ
ニル−３−ジベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジ
ン１．２Ｆ（０，００３１モル）をテトラヒドロ７ラン
１０ｒｎｌに溶解、６０係水素化ナトリウム０．１９　
ｆ（０，００４７モル）、ヨウ化メチル０．８９　ｆ（
０，００６３モル〕の順に添加し、室温で５ＵＰ間攪拌
した１反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出、酢
酸エチル層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル
５−トルエン９５の混合液）に付し、ｌ　−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルはニル−３−ジベンジルアミノ−４−メト
キシピロリジン０．９９ｆｔ無色油状物として得た。

ＭＳスペクトル：　ｍ／ｅ　３９６　（Ｍ”）　。

３４０　（Ｍ　−ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）２）　。

３０５　（Ｍ”−ＣＨ，、、Ｐｈ　）　。

２９６　（Ｍ”−Ｃｏ２−ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ，）２）Ｉ
Ｒスペクトル（キャピラリー、シュｃｒｎ）。

１６９０．１３９０〜１４１０，１１７０．１１００（
３）　　１−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルがニル−３−ジ
ベンジルアミノ−４−メトキシピロリジン０．９９９（
０，００２５モル）をエタノール１５Ｎに溶解、２０４
／ｆラジウム−炭素粉末０．１３　ｆを添加し、常圧で
水素を吹き込みながら、５０’Ｃで４時間激しく攪拌し
た６反応液から触媒を戸別後、溶媒を減圧留去し、３−
アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブドーＩｆ”／　力ｋ　ｄｅニ
ル−４−メトキシピロリジン０．４４ｔを無色油状物と
して得た。

Ｍｅ　Ｘペクトｋ　（ＣＩ）　：ｒｎ／ｅ　２１７（Ｍ
”＋１）（ＥＩ）　：　ｍ／ｅ　１８４　（Ｍ”−ＣＨ
５ＯＨ）　。

１６０（Ｍ−Ｃ町−Ｃ（四、）２） ＩＲスペクトル（キャピラリー、ν　　−１）：ｍａｘ
ｃｒＩＬ ３３７０．３３００．１６６０〜１６９０，１４００゜
１１６０．１１００ （４）３−アミノ−１−ｔａｒｔ−プトキシヵルゲニル
ー４−メトキシピロリジン０．４２（０，００１９モル
）１にエタノール２０Ｍに溶解、６Ｎ塩酸６、３１１Ｌ
ｔを添加、１．５時間加熱還流後、減圧で溶媒を留去、
残渣エタノール−酢酸エチル１：９混合液で洗浄し、ト
ランス−３−アミノ−４−メトキシピロリジン・２塩酸
塩０．３４ｆｔ−無色粉末として得た。

融点　２４８〜２５８℃（分解） ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　Ｔｖ／ａ　１１７　（Ｍ
”＋１　）（ＥＩ）　：　９９（Ｍ”−ＮＨ３）、８４
（Ｍ　−ＣＩＩＩ、０Ｈ）１”ＣＮＭＲスペクトル（Ｄ
２ｏ、δ）：５０．１（Ｃ２） ５１．１（Ｃ５） ５６．０　（Ｃ３） ６０．０（−％ヱ５） ８４．２　（Ｃ４） 〔実施例１〕 ６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−８−メ
トキシ−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の合成 参考例１で得られた６、７−　ジフルオロ−１−（４−
フルオロフエニ、ル）−８−メトキシ−１，４−ジヒＰ
ロー４−オキソキノリン−３−カルがン酸エチル（ＩＶ
ｅＲ：４−フルオロフェニル）１、　Ｏｆ　（０，００
２７モル）を４２チホウフツ化水素酸１５１に懸濁し、
９Ｏ−１（１０℃で３時間攪拌後水に圧加、析出する結
晶を炉果してキレート化合物（Ｖ）　１．　Ｏｆを無色
粉末として得た。これをジメチルスルホキシＦ３Ｍに溶
解し、無水ヒヘラノン０．４３ｆ（０，００５モル）を
加えて６０−７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室
温に冷却後水を加えて析出するキレート化合物（至）の
黄色結晶ｔ−Ｆ集し、これを８０係メタノール１５ＯＮ
とトリエチルアミン５Ｍの混合液に溶解せしめ、４時間
加熱還流した。室温に冷却後濾過によって不溶物を除去
し、ν液を減圧濃縮して得られる結晶をエタノールで洗
浄し、６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−
８−メトキシ−７−（１−ピペラジニル）　−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルがン識０、７
３　ｆを無色粉末として得た。

次いでこの結晶をエタノール１００１Ｒ１！に懸濁し、
製塩１１１１１！ｊｔ−添加してエタノールが沸とうす
るまで加熱攪拌後、熱時Ｐ遇して目的化合物の塩酸塩０
．４７ｆｆ無色粉末として得た（融点２６５℃以上で徐
々に分解）。このものを再沈法（微量のメタノール不溶
物を炉前後、エチルエーテルで再沈でん）によって精製
し、融点２６０−２６３℃、（分解）ｔ−示す無色粉末
０．３２　ｔを得た。

元素分析値（＠Ｃ２，Ｈ１，Ｆ２Ｎ５ｏ４・Ｈｃｔ−Ｈ
２ＯとしてＣ１１Ｎ 理論値　　５３．６８　　４．７２　　８．９４測定値
　　５３．７６　　４．６０　　８．７９同様の方法に
よって下記化合物を合成した。

（Ｊ（Ｊ、ｆｉ 実施例　　　　Ｙ　　　　　Ｒ融点℃　　備考ＣＨ３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は低級アルコキシ基を示し、Ｒは置換基
   としてＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル基、水酸基、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿３アルコキシ基またはハロゲン原子の少なくとも一つ
   を有していてもよいフェニル基を示し、Ｘはフッ素原子
   または塩素原子を示し、Ｙは式▲数式、化学式、表等が
   あります▼基（式中、Ｒ＾２は水素原子、置換基として
   水酸基、低級脂肪族アシルオキシ基、低級脂肪族アシル
   基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、スル
   フオ基、アミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基あるいは
   モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基を有してもよい低
   級アルキル基、アラルキル基または低級脂肪族アシル基
   を示し、Ｒ＾３は水素原子または低級アルキル基を示し
   、Ａはエチレン基、トリメチレン基または式−ＣＯＣＨ
   ＿２−基を示し、ｍは１または２を示す。）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （（式中、Ｗは式▲数式、化学式、表等があります▼基
   （式中、Ｒ＾５ およびＲ＾６は同一または異なつて水素原子、低級アル
   キル基またはアラルキル基を示し、ｎ′は０または１を
   示す。）、水酸基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ＾
   ４は水素原子、低級アルキル基、水酸基または低級アル
   コキシ基を示し、Ｂはメチレン基、エチレン基またはト
   リメチレン基を示し、ｎは１または２を示す。））、式 ▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｒ＾７は
   水素原子または低級アルキル基を示す。）または式▲数
   式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｚは酸素原子
   または硫黄原子を示す。）を示す。〕を有する８−アル
   コキシキノロンカルボン酸誘導体およびその塩またはエ
   ステル。