JP6427695B2 - １，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドの塩形態、結晶形態及びその調製方法と中間体 - Google Patents

１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドの塩形態、結晶形態及びその調製方法と中間体 Download PDF

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Description

本発明は、化合物１の塩形態、結晶形態及びその調製方法と中間体に関する。
エンテロウイルス７１型は、ピコルナウイルス科に属し、最も一般的な手足口病の起因病原体の１つである。また、それはヘルペス咽頭炎、無菌性髄膜炎、脳炎とポリオ様の麻痺性疾患等の神経系に関連する様々な疾患を引き起こすおそれがあり、重篤な中枢神経系合併症又は神経性肺水腫を伴う可能性がある。
手足口病は、流行強度が大きい、伝染性が強い、感染経路が複雑である等の特徴があるが、今日まで抗ＥＶ７１の特効薬は開発されていない。
例えば引用文献１〜５等のような従来技術に、下式（Ｂ−Ｉ）に示すような一連の構造が開示されているが、より活性の高い、薬を作るのにより有益な新しい化合物を開発する必要がある。
米国特許出願公開第２００３／００８７９３６号明細書 米国特許第６７０６７３９号明細書 米国特許出願公開第２００４／０１１６４７６号明細書 米国特許出願公開第２００５／０２６７１６４号明細書 米国特許出願公開第２００７／００４９６２３号明細書
本発明は、化合物１の調製方法であって、
以下のようなステップを含み、
なお、
化合物３−２とＮａＮＯ２とのモル比が、１：１〜２から選ばれ、
化合物３−２から化合物３−３を調製する反応溶媒が、メタノール／水と、エタノール／水と、イソプロパノール／水と、酢酸／水から選ばれ、
水とメタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸との体積比が、１：１〜３から選ばれ、
化合物３−２とＨ２Ｏとの重量比が１：１〜３から選ばれる。
本発明のある形態で、上記の調製方法は以下のようなステップを含み、
なお、
化合物３−１から化合物３−２を調製する反応溶媒が、メタノール／ジオキサンと、エタノール／ジオキサンと、イソプロパノール／ジオキサンから選ばれ、
ジオキサンとメタノール、エタノール又はイソプロパノールとの体積比が、０．５〜１：０．５〜１から選ばれ、
化合物３−１とアルカリＡとのモル比が１：１〜２から選ばれ、
アルカリＡが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルミニウムイソプロポキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び／又は炭酸水素カリウムから選ばれ、
化合物３−１とヒドラジンとのモル比が、１：２〜１５から選ばれる。
本発明のある形態で、上記化合物３−１とアルカリＡとのモル比が１：１．５から選ばれる。
本発明のある形態で、上記化合物３−１とヒドラジン水和物とのモル比が１：６〜９から選ばれる。
本発明のある形態で、上記の調製方法は以下のようなステップを含み、
なお、
２−アミノ−４−ブロモピリジンと化合物２−４とのモル比が、１：１〜２から選ばれ、好ましくは、１：１．５から選ばれ、
リガンドと化合物２−４とのモル比が、０．１〜０．５：１から選ばれ、好ましくは、０．２：１から選ばれ、
リガンドが、ＴＲＡＮＳ−Ｎ，Ｎ”ジメチルシクロヘキシル−１，２−ジアミン、Ｎ，Ｎ”−ジメチルエチレンジアミン又はＸｐｈｏｓから選ばれ、
触媒が、ＣｕＩ又はＰｄ２（ｄｂａ）３から選ばれ、
アルカリＢと化合物２−４とのモル比が、２〜４：１から選ばれ、
アルカリＢが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び／又は炭酸水素カリウムから選ばれ、
化合物２−４から化合物２−５を調製する反応溶媒が、ＤＭＦ、ジオキサン及び／又はジメチルスルホキシドから選ばれ、
反応溶媒と化合物２−４との重量比が、１０〜２０：１から選ばれる。
本発明のある形態で、上記２−アミノ−４−ブロモピリジンと化合物２−４のモル比が１：１．５から選ばれる。
本発明のある形態で、上記リガンドと化合物２−４とのモル比が０．２：１から選ばれる。
本発明のある形態で、上記アルカリＢと化合物２−４とのモル比が３：１から選ばれる。
本発明のある形態で、上記反応溶媒と化合物２−４とのモル比が１５：１から選ばれる。
本発明のある形態で、上記の調製方法は以下のようなステップを含み、
なお、還元剤がｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）から選ばれ、
化合物１−２とｒｅｄ−Ａｌとのモル比が、１：１〜４から選ばれる。
本発明のある形態で、上記化合物１−２とｒｅｄ−Ａｌとのモル比が１：２〜３から選ばれる。
本発明のある形態で、以下のようなステップを含む。
本発明のある形態で、以下のようなステップを含む。
本発明のある形態で、以下のようなステップを含む。
本発明のある形態で、以下のようなステップを含む。
本発明のある形態で、以下のようなステップを含む。
本発明のある形態で、以下のようなステップを含む。
また、本発明は、化合物１を調製する中間体としての下式化合物である。
また、本発明は、図１に示すＸＲＰＤスペクトルを有する化合物１のＡ結晶形態を提供する。
また、本発明は、下式に示す化合物２である。
また、本発明は、図４に示すＸＲＰＤスペクトルを有する化合物２のＢ結晶形態を提供する。
本発明はＢ結晶形態の調製方法であって、任意の形式の化合物１を、ＤＭＦとアセトンとの混合溶媒に溶解させ、攪拌条件下で、塩化水素のＤＭＦ溶液を滴下した後に、酢酸エチルを徐々に添加して、Ｂ結晶形態を得ることを含み、
なお、
化合物１とＤＭＦとの重量比は、１：５〜１０から選ばれ、
ＤＭＦとアセトンとの体積比は、４〜６：１から選ばれ、
ＤＭＦと酢酸エチルとの体積比は、１：１〜４から選ばれる。
本発明のある形態で、ＤＭＦとアセトンとの体積比が５〜１から選ばれる。
本発明のある形態で、ＤＭＦと酢酸エチルとの体積比が１：２〜３から選ばれる。
また、本発明は、化合物１のＡ結晶形態と化合物２のＢ結晶形態とが、エンテロウイルス７１型と関連疾患の治療のための薬物を調製する際の応用を提供することを目的とする。
定義と説明：
特に説明しない限り、本明細書では下記の用語及び語句は、以下に説明する意味を含んでいる。特定の用語及び語句は、特に定義がない場合では、不確定や不明確と見なされるのではなく、その一般的な意味として理解されるべきである。本明細書での商品名は、対応の製品やその活性成分を指す。
本発明の中間体化合物は、当業者がよく知っている多くの合成方法により調製することができ、以下に挙げる具体的な実施形態、他の化学合成方法を合わせた実施形態、及び当業者がよく知っている均等置換え方式を含み、好ましい実施形態が本発明の実施例を含むが、これらの例に限定するものではない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は、適当な溶媒中に完成するものであり、前記溶媒は本発明の化学変化及びその必要な試薬と物質に適すべきである。当業者は、本発明の化合物を得るために、既存の実施形態の上に合成ステップや反応プロセスを変更や選択する場合がある。
本技術分野における合成経路計画の１つの重要な考慮要素は、反応性官能基（例えば、本発明のアミノ基）のために適切な保護基を選択することである。訓練を受けた業者に対して、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ著，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１．はこの分野での権威である。本発明が引用する全ての引用文献は、本発明に一体的に組み込まれている。
以下、実施例により本発明を詳細に説明し、これらの実施例は、本発明を制限する意味ではない。
本発明で使用される全ての溶媒は市販のものであり、さらに精製することなく直接使用することができる。反応は、通常、不活性窒素の下、無水溶媒中で行われている。
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）データは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００（４００ ＭＨｚ）分光器にて記録した。化学シフトはテトラメチルシラン低磁場での（ｐｐｍ）で表される。
質量分析は、アジレント１２００シリーズプラス６１１０（＆１９５６Ａ）にて測定した。ＬＣ／ＭＳ又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＭＳは、ＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ（ＬＣ）とＳｈｉｍａｄｚｕ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ２０２０検出器を含む。質量分析装置には、正または負のモードで操作する電気スプレーイオン源（ＥＳＩ）が搭載されている。
本明細書では、以下の略語を使用する。ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＥＡは酢酸エチルを表し、ＤＭＦはＮ、Ｎ”−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＨＣｌ（ｇ）は塩化水素ガスを表し、ＨＯＡｃは酢酸を表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ｔ−ＢｕＯＫはｔ−カリウムブトキシドを表し、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを表し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は１，１”−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリドを表し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を表し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウムを表し、ＰｄＣｌ２は塩化パラジウムを表し、ＣｕＩはヨウ化銅（Ｉ）を表し、ＣｕＢｒは臭化銅（Ｉ）を表し、ＣｕＣｌは塩化銅（Ｉ）を表し、Ｃｕ２Ｏは酸化銅（Ｉ）を表し、Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを表し、Ｓｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２”，６”−ジメトキシビフェニルを表し、Ｘｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２”，４”，６”−トリイソプロピルビフェニルを表し、Ｒｕｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２”，６”−ジイソプロポキシ−１，１”−ビフェニルを表し、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２”−４”−６”−トリイソプロピル−１，１”−ビフェニルを表し、ＭｓＣｌはメタンスルホニルクロリドを表し、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏはヒドラジン水和物を表し、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを表し、ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムを表す。
化合物は、手動又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで名付け、市販の化合物はサプライヤーカタログ名称を採用する。
本発明に係る合成化合物１及びその中間体のプロセスは、原料を安価で簡単に入手でき、試薬の害毒が大きい、過酷な反応条件、分離精製の困難及び工業化の困難等の欠点を解消するという有益な効果を持っている。
具体的には、化合物１−３の調製について既存の文献では、ＬｉＡｌＨ４とボランを用いてエステル基を還元する。しかしながら、ＬｉＡｌＨ４を用いると、反応が激しく、燃えやすく、拡大反応に不利である。ボランも燃えやすく、かつ、異常な臭気を有しており、プロセスに操作の困難さが増す。本発明では、液体のｒｅｄ−Ａｌを用いることで、簡便な操作で、反応を温和かつ定量的に進行させることができる。
化合物２−５の調製について、Ｕｌｌｍａｎｎ反応を利用して２−アミノ−４−臭素ピリジンとスルホニルウレアとのカップリングを初めて実現しており、カラム精製による後処理の必要がない。
化合物３−３の調製について、保護を必要とする新しいプロセス方法を用いてテトラゾールを合成しており、従来の有毒で爆発性を有するアジ化ナトリウムによる方法に替わり、操作が簡便で、拡大反応も容易である。
したがって、本発明は式（Ｉ）化合物及びその中間体の調製面で、非常に高い産業的応用価値と経済的価値がある。
本発明の粉末Ｘ−線回折（Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法
型番：ブルックＤ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ−線回折計
Ｘ−ｒａｙ発生器：Ｃｕ，ｋα，（λ＝１．５４０５６Å）
管電圧：４０ｋＶ，管電流：４０ｍＡ．
発射スリット：１ｄｅｇ．
高さ制限スリット：１０ｍｍ
散乱スリット：１ｄｅｇ．
受けスリット：０．１５ｍｍ
モノクロメータ：固定のモノクロメータ
スキャン範囲：４−４０ｄｅｇ．
スキャン速度：１０ｄｅｇ／ｍｉｎ
本発明の示差走査熱量分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法
型番：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計
テスト条件：サンプル（〜１ｍｇ）をＤＳＣアルミニウムパンに載せてテストを行い、温度は２５℃〜２５０℃又は３００℃とし、加熱速度は１０℃／ｍｉｎとした。
本発明の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， ＴＧＡ）方法
型番：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析器
テスト条件：サンプル（２〜５ｍｇ）をＴＧＡプラチナ・ポットに載せてテストを行い、温度は室温〜３００℃とし、加熱速度は１０℃／ｍｉｎとした。
本発明の内容をより理解するために、以下、具体的な実施例により、本発明をさらに説明するが、本発明の範囲は具体的な実施形態に限定されるものではない。
実施例１：化合物１−３の調製
プロセス１：
ステップ１：化合物１−２の調製
化合物１−１（５．０ｋｇ）を、ＥｔＯＨ（２０Ｌ）に溶解させ、温度０〜２５℃を保持しながらＳＯＣｌ２（４８６ｍＬ）を徐々に滴下した。滴下完了後、８０℃まで徐々に加熱し、１２時間攪拌反応した。反応終了後、減圧条件下で溶媒を除去した後、飽和炭酸ナトリウム溶液（１Ｌ）を添加して洗浄し、酢酸エチル（５Ｌ）で３回抽出し、統合した有機相を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後に濃縮して、化合物１−２（黄色油状物，６．７５ｋｇ，１００％）を得た。化合物１−２は、次のステップに直接使用することができる。
ステップ２：化合物１−３の調製
反応釜において化合物１−２（２．０ｋｇ，９．２５ｍｏｌ）を無水トルエン（１２Ｌ）に溶解させ、釜内温度を２５℃未満に保持し、ｒｅｄ−Ａｌ（８．００ｋｇ，８．００Ｌ，２５．９８ｍｏｌ，６５％）を徐々に滴下した。滴下完了後、１５℃まで徐々に加熱して１９ｈ攪拌反応した。その後、反応液を徐々に氷水（１０．０Ｌ）に注ぎ入れて激しく攪拌した。ここへ、水酸化ナトリウム（５００ｇ×８）を添加し、氷水（６Ｌ）を追加して、濁った水相が透明になった後、上層トルエン相を分離し、残りの混合相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０Ｌ×２，５Ｌ×１）で抽出した。抽出相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧、濃縮して、化合物１−３（黄色油状物，１．１７ｋｇ，９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝３．６９（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）
プロセス２：化合物２−６の調製
ステップ３：化合物２−３の調製
乾燥したＤＣＭ（１０Ｌ）と化合物２−１（４．２ｋｇ，３０ｍｏｌ）を釜に添加し、釜内温度を−１０℃未満に保持しながら、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．３ｋｇ，３１．５ｍｏｌ）を４時間かけて徐々に滴下した。その後、化合物２−２（３．５ｋｇ，３０．６ｍｏｌ）を添加した。温度を−１０℃未満に保持しながら、釜にトリエチルアミン（１０ｋｇ，１００ｍｏｌ，１４Ｌ）を８時間かけて徐々に滴下した。滴下後、反応液を約５℃に保持しながら、６０時間攪拌反応した。次に、反応液を３部に分けて処理をした。反応液の１部に１０Ｌの水を添加した後、４Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に調節し、大量の白色固体を析出させた。攪拌静置後、固体は沈殿し、水を吸引した。殘留物に水１０Ｌを引き続き追加し、攪拌静置後に水を吸引し、殘留物にＥＡ（１０Ｌ）を添加し、吸引濾過して白色固体を得た。濾液を階層に分け、下層の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、蒸発乾燥させて淡黄色固体を得た。淡黄色固体を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１Ｌ／１Ｌで再結晶して、化合物２−３（１．４ｋｇ）を得た。他の２部の反応液についても同じ方法で処理及び乾燥し、統合して化合物２−３（白色固体４．９ｋｇ，６４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ＝７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
ステップ４：化合物２−４の調製
ＤＭＳＯ（２０Ｌ）を釜に添加し、化合物２−３（２ｋｇ，７．８ｍｏｌ）を釜に添加し、釜内温度を約１９℃に保持した。釜にＫ２ＣＯ３（１．６ｋｇ，１１．６ｍｏｌ）を添加し、約１８〜２５℃に保持しながら１７時間反応させた。サンプルを取って品質を制御し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により原料が完全に反応したことが示された。反応液を静置して階層に分けた後、ＤＭＳＯ（１Ｌ×３）で下層固体を３回洗浄した。ＤＭＳＯ相と上清液を統合し、２つのバッチに分けて処理した。第１バッチの反応液を３０Ｌの水に徐々に添加し、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に調節し、大量の白色固体を析出させた。吸引濾過して白色固体を得、酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：５を白色固体に添加して攪拌し、再び濾過して、白色固体を回転蒸発乾燥させて、化合物２−４（白色固体，１．４ｋｇ，８１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ＝７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ステップ５：化合物２−５の調製
窒素ガスの保護下で、ＤＭＦ（８Ｌ）を３０Ｌ反応釜に添加し、化合物２−４（５００ｇ，２．８９ｍｏｌ）、２−アミノ−４−臭素ピリジン（９６３．５ｇ，４．３３ｍｏｌ）ＴＲＡＮＳ−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキシル−１，２−ジアミン（８２．２ｇ，０．５７８ｍｏｌ）、ＣｕＩ（８２４．６ｇ，４．３３ｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．２Ｋｇ，８．６７ｍｏｌ）を反応釜に添加した。窒素ガスの保護下で、反応温度を８０℃に制御して１７時間反応させた。サンプルリングポイントプレートで原料が消失したことを確認した後、１０℃まで降温し、２バッチに分けて処理するため反応液を半分放出した。反応釜の残りの反応液に、水（２０Ｌ）、アンモニア水（２．５Ｌ）を添加し、５０分間攪拌した。釜内温度を１０℃に引き続き制御しながら、混合液をろ過し、固体を水（１Ｌ）でスプレー洗浄し、吸引乾燥した後、固体を酢酸エチル（５Ｌ）が入った反応釜に添加し、酢酸（７５０ｍＬ）を添加し、固体が完全に溶解して青黒い溶液を得た。アンモニア水（１．２５Ｌ）を水（１Ｌ）で希釈した後、反応釜に滴下し、釜内温度が２０℃を超えないように制御した。滴下完了後、析出した固体を濾過した。水で固体を洗浄し、粗い化合物２−５（淡黄色固体，６６０ｇ，６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ＝７．８７−７．８６（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，２Ｈ）
ステップ６：化合物２−６の調製
２０℃下で、反応釜に塩酸ジオキサン溶液（４Ｎ，１６Ｌ）を添加して、化合物２−５（９１６ｇ，２．９１ｍｏｌ）をバッチに添加した後、４５℃で１８時間撹拌反応した。原料が反応した後、温度を２５℃に下げて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５Ｌ）を添加し、１５分間攪拌した。攪拌後に析出した大量の白色固体を吸引濾過して、化合物２−６（白色固体，７３０ｇ，１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ＝１３．５（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９２（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，２Ｈ）
プロセス３：化合物２の調製
ステップ７：化合物３−２の調製
窒素ガスの保護下で、乾燥したメタノール（１２．５Ｌ）、ジオキサン（１２．５Ｌ）及び化合物３−１（５ｋｇ，３６ｍｏｌ）を５０Ｌ反応釜に添加し、外温を０℃に、釜内温度を０〜３℃に保持しながら、ナトリウムメトキシド（３９０ｇ，２Ｌメタノール溶解，７．２ｍｏｌ）を１時間かけて徐々に滴下した。釜内温度を０〜５℃に保持しながら１．５時間反応させ、２０℃まで加熱して０．５時間保持し、ヒドラジン水和物（１８７５ｍＬ，３８．６ｍｏｌ）を徐々に添加し、釜内温度を２０〜３０℃に保持しながら１時間反応させて、白色固体が析出した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２．５Ｌ）を添加し、０．５時間攪拌した後、１０℃まで冷却し、濾過して化合物３−２（４．３ｋｇ，７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ＝８．６９−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），５．２５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）
ステップ８：化合物３−３の調製
酢酸（９Ｌ）、水（７．２Ｌ）と化合物３−２（３ｋｇ，１７．５８ｍｏｌ）を３０Ｌ反応釜に添加して、窒素ガスで保護した。釜内温度を２０〜３０℃に保持しながら亜硝酸ナトリウム（１．４６ｋｇ，水（３Ｌ）溶解，２１．１ｍｏｌ）を１．５時間かけて徐々に滴下した。室温２０℃で１時間反応させ、大量の黄色固体が析出した。水（９Ｌ）を添加し、釜内温度を０〜５℃まで下げてから、３Ｌの６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に調節した。反応液を濾過して、黄色固体を得た。冷やしたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１Ｌ）で濾過ケーキを洗浄し、真空乾燥して化合物３−３（黄色固体，２．６８ｋｇ，８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ＝９．０５（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ）
ステップ９：化合物３−４の調製
化合物３−３（１．０２ｋｇ，５．６２ｍｏｌ）を釜に添加し、ＤＭＦ（５．６Ｌ）を添加した。温度を１０〜２０℃に制御し、炭酸カリウム（１．５５ｋｇ，１１．２４ｍｏｌ）を釜に添加した。そして、温度を２０℃未満に制御し、臭化エチル（９１９ｇ，８．４３ｍｏｌ）を釜に添加して、温度を４０℃に保持しながら４．０ｈ反応させた。反応液を２０℃に冷却した後、１０Ｌの水に注ぎ入れて、３０分間攪拌した。白色懸濁液を濾過して、濾過ケーキをそれぞれ水（１Ｌ×２）、ｎ−ヘプタン（１Ｌ×２）で２回洗浄し、吸引乾燥した後、化合物３−４（淡黄色固体，１．１５ｋｇ，８９．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ＝９．１７（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ステップ１０：化合物３−５の調製
化合物３−４（１．１４ｋｇ、５．０ｍｏｌ、含有量：９１．６％）、化合物１−３（２．０ｋｇ，１５ｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０．９Ｌ）を３０Ｌ反応釜に添加し、窒素ガスの保護下で温度を２５℃に制御した。釜内温度を３０℃未満に制御し、炭酸セシウム（４．８９ｋｇ、１５ｍｏｌ）を添加した。７０℃で２０時間撹拌反応し、ＬＣＭＳで反応原料Ａが消失したことを検出した。反応液を室温まで冷却し、水（１７Ｌ）とジクロロメタン（２０Ｌ）を添加して、１０分間攪拌した後、静置分液した。有機層を分層して、水（１５Ｌ×２）で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発乾燥して、粗い化合物３−５（淡黄色油状液体，２．４０ｋｇ，９４．１％）を得た。ＬＣＭＳで検出された純度は７７．３である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ＝８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）
ステップ１１：化合物３−６の調製
化合物３−５（１．９７ｋｇ，３．６２ｍｏｌ，含有量：５６．１％）、ＤＩＰＥＡ（９３６ｇ，５．４３ｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１２Ｌ）を３０Ｌ反応釜に添加し、０〜５℃まで冷却し、窒素ガスの保護下で、０〜５℃で５分間撹拌反応した後、メタンスルホニルクロリド（５９８．１５ｇ，５．４３ｍｏｌ）を徐々に滴下し、５℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳ検出で原料３−５が消失したことを検出した。水（１６Ｌ）を添加し、１０分間攪拌した後静置分液し、水層をジクロロメタン（４Ｌ）で抽出した。統合した有機相を水（１６Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後に減圧し、回転蒸発乾燥して粗い化合物３−６（茶色油状液体，１．４５ｋｇ，８４．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）
ステップ１２：化合物１の調製
化合物３−６（２．０４ｋｇ，５．３１ｍｏｌ，含有量：８１％）、化合物２−６（１．３ｋｇ，５．１８ｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．０３ｋｇ，２１．５７ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７１６．２１ｇ，４．３１ｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０Ｌ）を５０Ｌジャケット瓶に添加し、窒素ガスの保護下で、６５℃で１６時間機械攪拌した。攪拌後、反応液を２０℃まで冷却し、注ぎ出し、３部に均等に分けた。反応釜へ水（２０Ｌ）を添加し、１／３の反応液を撹拌しながら徐々に釜に注ぎ入れて、攪拌して１０℃まで冷却し、大量の固体を析出させた。白色懸濁液を濾過して、濾過ケーキを水（２Ｌ）で１回洗浄した。これを粘稠な固体がないように吸引し、粗い黄色固体を得た。同様に、残りの２／３反応液を上記の方法で処理した。得られた固体を統合し、合計５ｋｇの乳白色湿潤固体を得た。固体（５ｋｇ，９．９７ｍｏｌ）を３部に均等に分け、１／３を取り、ＤＭＦ（６Ｌ）を添加し、５０〜６０℃で加熱溶解させた。上記の溶液を、機械攪拌下の純水（２０Ｌ）に徐々に注ぎ入れた後、１０〜１５℃まで冷却し、減圧濾過した。得られた濾過ケーキを、純水（２Ｌ）で１回洗浄した。これを粘稠な固体がないように吸引し、粗い黄色固体を得た。同様に、残りの２／３固体を上記の方法で処理した。得られた固体を統合して、合計４．６ｋｇ（無機塩を除く）の固体を得た。統合した４．６ｋｇの固体を上記の方法で再処理し、合計４．２ｋｇ（無機塩を除く）の固体を得た。上記の４．２ｋｇの固体を、アセトン（３０Ｌ）に懸濁し、還流するまで加熱し、ほとんどの固体を溶解させた後、４０℃まで冷却した。得られた溶液を珪藻土５００ｇで濾過し、濾液を回転蒸発乾燥し、合計３．５ｋｇ（水を除く）の固体を得た。上記の３．５ｋｇの固体を、アセトン（２５Ｌ）に懸濁し、再度上記の操作を繰り返し、懸濁液を濾過し、濾液を回転蒸発乾燥し、合計３ｋｇの固体を得た。上記の３ｋｇの固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２Ｌ）に懸濁し、６０℃で２時間撹拌した。懸濁液を１０〜１５℃まで冷却し、濾過して、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１Ｌ）で１回洗浄し、吸引乾燥し、黄色粗生成物固体を合計１．５ｋｇ得た。上記の１．５ｋｇ固体を３部に均等に分け、１／３（５００ｇ）を取り、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（１０Ｌ）に溶解した。中性アルミナ（４．５ｋｇ）を添加し、混合して、回転蒸発乾燥した。クロマトグラフィーカラムに導入し、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１（３５Ｌ）で溶出した。同様に、残りの２／３固体を上記の方法で処理した。濾液を統合し、回転蒸発乾燥し、化合物１（淡黄色固体，Ａ結晶形態，１．２ｋｇ，５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１，測定値：５０１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）
ステップ１３：化合物２の調製
化合物１（１．２ｋｇ，２．３９ｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（１０．０Ｌ）とアセトン（２．０Ｌ）との混合液に溶解させた。上記の溶液に、塩化水素のＤＭＦ溶液（２．７５Ｍ，９５７ｍＬ）を撹拌（回転速度：１５０）しながら滴下し、２５℃で２時間攪拌反応させた。攪拌速度を５０まで調整し、微量の固体が析出するまで酢酸エチル（約６Ｌ）を滴下し、１時間撹拌反応した。引き続き酢酸エチル（６Ｌ）を滴下した後、酢酸エチル（１２Ｌ）を徐々に添加し、２５℃で１時間攪拌反応した。溶液を濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル（２Ｌ×３）で洗浄し、吸引乾燥して、１．２ｋｇの白色固体を得た。上記の１．２ｋｇの白色固体を酢酸エチル（６Ｌ）に添加して、４０℃まで加熱し、３時間攪拌反応し、濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル（１．５Ｌ×３）で洗浄し、吸引濾過して、８７５ｇの白色固体を得た。上記の８７５ｇの白色固体を、真空乾燥ボックスで４５℃，１６時間乾燥し、白色固体８７０ｇ（微粉化後８３０ｇ）を得た。上記の８７０ｇ（微粉化後８３０ｇ）の白色固体は、ＤＭＦに全部は溶けなかった。４０℃では、化合物２（８２５ｇ、１．５３ｍｏｌ）は、無水ＤＭＦ（８．２５Ｌ）に溶解し、淡黄色の濁った溶液として得られ、溶液中に懸濁した不溶性物質が多く存在した。この溶液を、２５℃でＧ５ガラス漏斗を介して直接濾過し、淡黄色の透明溶液８．２５Ｌを得た。２５℃で、化合物２（８１５ｇをＤＭＦ（８．２５Ｌ）に溶解）と、アセトン（１．４Ｌ）とを、５０Ｌ反応釜に添加した。攪拌速度を５０まで調整し、微量の固体が析出するまで酢酸エチル（８．０Ｌ）を滴下し、１時間撹拌反応させた。引き続き酢酸エチル（８Ｌ）を滴下した後、酢酸エチル（２４Ｌ）を徐々に添加し、２５℃で１時間攪拌反応した。溶液を濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル（２Ｌ×３）で洗浄し、吸引乾燥して、７５０ｇの白色固体を得た。上記の７５０ｇの白色固体は、化合物２のＢ結晶形態である。上記の７５０ｇの白色固体を、酢酸エチル（３．５Ｌ）に添加して、４０℃まで加熱し、３時間攪拌反応し、濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル（２Ｌ×３）で洗浄し、吸引乾燥して、６１０ｇの白色固体を得た。上記の６１０ｇの白色固体を、真空乾燥ボックスで４５℃，１６時間乾燥し、化合物２（白色固体，Ｂ結晶形態，５９５ｇ，４６％）を得た。上記の固体を微粉化し、白色固体５８４ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１，測定値：５０１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ＝１３．３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．８４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．３０−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．００−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ）
（異なる溶媒におけるＡ結晶形態の溶解度試験）
室温の条件下で、１〜１．５ｍｇの化合物１のＡ結晶形態を容量瓶に添加し、目測で溶液が透明になる、又は固体粒子が見えなくなるまで、単一溶媒又は混合溶媒を複数回少量添加し、これにより異なる溶媒におけるＡ結晶形態の溶解度を決定し、結果を表３に示す。
（異なる溶媒におけるＢ結晶形態の溶解度試験）
室温の条件下で、１〜１．５ｍｇの化合物２のＢ結晶形態を容量瓶に添加し、目測で溶液が透明になる、又は固体粒子が見えなくなるまで、単一溶媒又は混合溶媒を複数回少量添加し、これにより異なる溶媒におけるＢ結晶形態の溶解度を決定し、結果を表４に示す。
体外活性評価
実験例１：ＥＶ７１体外細胞変性効果（ＣＰＥ）テスト
実験の目的：
細胞変性効果（ＣＰＥ）実験により、手足口病ウイルスＥＶ７１に対する化合物１の体外抗ウイルス活性及び細胞毒性をテストする。
実験の材料：
１．ウイルス株：Ｓｈｅｎｚｈｅｎ／１２０Ｆ１／０９
２．細胞株：ヒト横紋筋肉腫（ＲＤ）細胞株
３．細胞培地：ＤＭＥＭ培地に１０％血清を添加、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／ＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎとＬ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（１×）
４．テスト試薬：細胞活性テスト試薬ＣＣＫ８
実験の方法：
１．細胞接種：ＲＤ細胞を接着状態からダイジェストして、培地で密度が８００００個／ｍＬになるように希釈し、１００μＬを９６ウェルプレートのマイクロウェルズに接種した。
２．化合物の希釈：
第１ステップ：テスト対象の化合物の乾燥粉末を１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液に調製した。その後、化合物を８濃度点で３倍希釈した。参照化合物を同様の方法で希釈した。
第２ステップ：化合物のＤＭＳＯ希釈液を、細胞培地でさらに希釈した。各ウェルの１０μＬのＤＭＳＯ溶液を、２４０μＬ培地に添加した。
３．化合物希釈液を、細胞が接種された９６ウェルプレートに１ホールあたり５０μＬ添加し、ＤＭＳＯの最終濃度を１％とした。
４．ウイルス希釈：ＥＶ７１ウイルス液を１００００倍に希釈し、濃度を１００ＴＣＩＤ５０／５０μＬとした。ウイルス希釈液をウェル毎に５０μＬ、９６ウェルプレートに添加した。ウイルスの代わりに培地の９６ウェルプレートを別に用意し、同様に細胞を接種し、化合物を添加して、化合物による細胞への毒性作用をテストした。
５．９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２の条件で３日間培養した。
６．ＥＣ５０とＣＣ５０テスト：細胞活性テスト試薬ＣＣＫ８を２０μＬ／ウェルでマイクロウェルズに添加した。ＥＬＩＡＳＡを用いて、波長４５０ｎｍ，６３０ｎｍ下の吸光度を読み取った。
７．分析データ：Ｐｒｉｓｍ５．０でデータを分析し、化合物の抗ウイルス活性ＥＣ５０値および細胞毒性ＣＣ５０値を算出した。
８．実験の結果は表５に示す。
化合物１のＡ結晶形態のＣｕ−Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである。 化合物１のＡ結晶形態のＤＳＣ曲線である。 化合物１のＡ結晶形態のＴＧＡスペクトルである。 化合物２のＢ結晶形態のＣｕ−Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである。 化合物２のＢ結晶形態のＤＳＣ曲線である。 化合物２のＢ結晶形態のＴＧＡスペクトルである。

Claims (10)

  1. 下式に示す化合物１の調製方法であって、
    以下のようなステップを含み、
    なお、
    化合物３−２とＮａＮＯ２とのモル比が、１：１〜２から選ばれ、
    化合物３−２から化合物３−３を調製する反応溶媒が、メタノール／水と、エタノール／水と、イソプロパノール／水と、酢酸／水から選ばれ、
    水とメタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸との体積比が、１：１〜３から選ばれ、
    化合物３−２とＨ２Ｏとの重量比が１：１〜３から選ばれることを特徴とする調製方法。
  2. 以下のようなステップを含み、
    なお、
    化合物３−１から化合物３−２を調製する反応溶媒が、メタノール／ジオキサンと、エタノール／ジオキサンと、イソプロパノール／ジオキサンから選ばれ、
    ジオキサンとメタノール、エタノール又はイソプロパノールとの体積比が、０．５〜１：０．５〜１から選ばれ、
    化合物３−１とアルカリＡとのモル比が１：１〜２から選ばれ、
    アルカリＡが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルミニウムイソプロポキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び／又は炭酸水素カリウムから選ばれ、
    化合物３−１とヒドラジンとのモル比が、１：２〜１５から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
  3. 以下のようなステップを含み、
    なお、
    ２−アミノ−４−ブロモピリジンと化合物２−４とのモル比が、１：１〜２から選ばれ、
    リガンドと化合物２−４とのモル比が、０．１〜０．５：１から選ばれ、
    リガンドが、ＴＲＡＮＳ−Ｎ，Ｎ"ジメチルシクロヘキシル−１，２−ジアミン、Ｎ，Ｎ"−ジメチルエチレンジアミン又はＸｐｈｏｓから選ばれ、
    触媒が、ＣｕＩ又はＰｄ２（ｄｂａ）３から選ばれ、
    アルカリＢと化合物２−４とのモル比が、２〜４：１から選ばれ、
    アルカリＢが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び／又は炭酸水素カリウムから選ばれ、
    化合物２−４から化合物２−５を調製する反応溶媒が、ＤＭＦ、ジオキサン及び／又はジメチルスルホキシドから選ばれ、
    反応溶媒と化合物２−４との重量比が、１０〜２０：１から選ばれることを特徴とする請求項１又は２に記載の調製方法。
  4. 以下のようなステップを含み、
    なお、還元剤がｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）から選ばれ、
    化合物１−２とｒｅｄ−Ａｌとのモル比が、１：１〜４から選ばれることを特徴とする請求項１又は２に記載の調製方法。
  5. 以下のようなステップを含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の調製方法。
  6. 下式に示す化合物１を調製する中間体としての、下式の化合物２−５、化合物２−６、化合物３−４、化合物３−５、及び化合物３−６。
  7. 下記表１に示すＸＲＰＤスペクトルを有する下式に示す化合物１のＡ結晶形態。
  8. 下式に示す化合物２。
  9. 下記表２に示すＸＲＰＤスペクトルを有する下式に示す化合物２のＢ結晶形態。
  10. 下式に示す化合物１を、ＤＭＦとアセトンとの混合溶媒に溶解させ、攪拌条件下で、塩化水素のＤＭＦ溶液を滴下した後に、酢酸エチルを徐々に添加して、Ｂ結晶形態を得ることを含み、
    なお、
    化合物１とＤＭＦとの重量比は、１：５〜１０から選ばれ、
    ＤＭＦとアセトンとの体積比は、４〜６：１から選ばれ、
    ＤＭＦと酢酸エチルとの体積比は、１：１〜４から選ばれることを特徴とする請求項９に記載のＢ結晶形態の調製方法。
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