ES2835061T3 - Forma de sal y forma cristalina de 1,2,5-tiadiazolidina 1,1-dióxido, método de preparación de las mismas e intermedios - Google Patents

Forma de sal y forma cristalina de 1,2,5-tiadiazolidina 1,1-dióxido, método de preparación de las mismas e intermedios Download PDF

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Abstract

Un método para preparar el compuesto 1, **(Ver fórmula)** que comprende los siguientes pasos: **(Ver fórmula)** en donde la proporción molar del compuesto 3-2 y del NaNO2 es de entre 1:1 y 1:2; un disolvente de reacción utilizado en la preparación del compuesto 3-3 a partir del compuesto 3-2 se selecciona de entre metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua o ácido acético/agua; en donde la proporción de volumen de agua, metanol, etanol, isopropanol o ácido acético es de entre 1:1 y 1:3; en donde la proporción de peso del compuesto 3-2 y el H2O es de entre 1:1 y 1:3.

Description

DESCRIPCIÓN
Forma de sal y forma cristalina de 1,2,5-tiadiazolidina 1,1-dióxido, método de preparación de las mismas e intermedios
Campo Técnico
[0001] La presente invención hace referencia a una forma de sal, forma cristalina e intermedios del compuesto 1 y al método de preparación de los mismos.
Antecedentes De La Invención
[0002] El enterovirus 71 es un miembro de la pequeña familia de los virus ARN y una de las etiologías más comunes de la enfermedad de manos, pies y boca. Así pues, también puede causar varias enfermedades relacionadas con el sistema nervioso, como la faringitis por virus herpes, la meningitis aséptica, la encefalitis y la parálisis por poliomielitis y puede ir acompañado de graves complicaciones en el sistema nervioso central o de edema pulmonar neurítico.
[0003] Las características de la enfermedad de manos, pies y boca son su fuerte intensidad epidémica, su fuerte infectividad y su compleja ruta de transmisión. Todavía no existe un medicamento específico contra el enterovirus 71.
[0004] Aunque las tecnologías existentes, como las patentes US20030087936, US6706739, US20040116476, US20050267164, y US20070049623, han divulgado una serie de estructuras, por ejemplo, las estructuras representadas por la fórmula (B-I), sigue siendo necesario, de manera urgente, desarrollar un nuevo compuesto con una mejor actividad y que sea más beneficioso para la elaboración de medicina.
Figure imgf000002_0001
Resumen
[0005] La presente invención proporciona un método de preparación del compuesto 1,
Figure imgf000002_0002
Compuesto 1
que comprende los siguientes pasos:
Figure imgf000003_0001
en donde,
la proporción molar del compuesto 3-2 y del NaNO2 es de entre 1:1 y 1:2;
el disolvente de reacción utilizado en la preparación del compuesto 3-3 a partir del compuesto 3-2 se selecciona de entre metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua o ácido acético/agua; la proporción de volumen del agua y el metanol, el etanol y el isopropanol o el ácido acético es de entre 1:1 y 1:3; la proporción de peso del compuesto 3-2 y el H2O es de entre 1:1 y 1:3.
[0006] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, el método de preparación antes mencionado comprende los siguientes pasos:
Figure imgf000003_0002
en donde,
el disolvente de reacción utilizado en la preparación del compuesto 3-2 a partir del compuesto 3-1 se selecciona entre metanol/dioxano, etanol/dioxano, isopropanol/dioxano;
la proporción de volumen del dioxano y el metanol, el etanol o el isopropanol es de entre 0,5:1 y 1:0,5; la proporción molar del compuesto 3-1 y el álcali A es de entre 1:1 y 1:2;
el álcali A se selecciona entre metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio, terc-butóxido de sodio, isopropóxido de aluminio, hidruro de sodio, hiruro de potasio, hidruro de calcio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de hidrógeno de sodio y/o carbonato de hidrógeno de potasio;
la proporción molar del compuesto 3-1 y el hidrato de hidracina es de entre 1:2 y 1:15.
[0007] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, la proporción molar del compuesto 3-1 y el álcali A es de 1:1,5;
[0008] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, la proporción molar del compuesto 3-1 y el hidrato de hidracina es de entre 1:6 y 1:9.
[0009] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, el método de preparación antes mencionado comprende los siguientes pasos:
Figure imgf000003_0003
la proporción molar de la 2-am¡no-4-bromop¡r¡dina y el compuesto 2-4 es de entre 1:1 y 1:2; la proporción molar del ligando y del compuesto 2-4 es de entre 0,1:0,5 y 0,1:1;
el ligando se selecciona entre TRANS-N,N'-dimetilciclohexil-1,2-diamina, N, N'-dietiletilendiamina y Xphos;
el catalizador se selecciona entre el ligando se selecciona entre Cul, Pd2(dba)3;
la proporción molar del álcali B y el compuesto 2-4 es de entre 2:4 y 2:1;
el álcali B se selecciona de entre hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de hidrógeno de sodio y/o carbonato de hidrógeno de potasio;
el disolvente de reacción utilizado en la preparación del compuesto 2-5 a partir del compuesto 2-4 se selecciona entre DMF, dioxano o dimetilsulfóxido;
la proporción de peso del disolvente de reacción y el compuesto 2-4 es de entre 10:1 y 20:1.
[0010] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, la proporción molar de la 2-amino-4-bromopiridina y el compuesto 2-4 es 1:1,5;
[0011] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, la proporción molar del ligando y el compuesto 2-4 es 0,2:1.
[0012] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, la proporción molar del álcali B y el compuesto 2-4 es 3:1.
[0013] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, la proporción molar del solvente de reacción y el compuesto 2-4 es de 15:1.
[0014] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, el método de preparación antes mencionado comprende los siguientes pasos:
Figure imgf000004_0001
en donde,
el agente reductor es red-Al (aluminio rojo);
la proporción molar del compuesto 1-2 y el red-Al es de entre 1:1 y 1:4;
[0015] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, la proporción molar del compuesto 1-2 y el red-Al es de entre 1:2 y 1:3;
[0016] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, la presente invención comprende además el siguiente paso:
Figure imgf000004_0002
[0017] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, la presente invención comprende además el siguiente paso:
Figure imgf000005_0001
[0018] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, la presente invención comprende además el siguiente paso:
Figure imgf000005_0002
[0019] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, la presente invención comprende además el siguiente paso:
Figure imgf000005_0003
[0020] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, la presente invención comprende además el siguiente paso:
Figure imgf000005_0004
[0021] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, la presente invención comprende el siguiente paso:
Figure imgf000006_0001
[0022] Se describen, además, los siguientes compuestos utilizados como intermedios en la preparación del compuesto 1:
Figure imgf000006_0002
[0023] La presente invención proporciona además la forma cristalina A del compuesto 1 y el espectro XRPD de la misma, que es tal y como se muestra en la figura 1.
Tabla 1: Datos del análisis espectral XRPD de la forma cristalina A
Figure imgf000007_0002
[0024] La presente invención proporciona además el compuesto 2 representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000007_0001
[0025] La presente invención proporciona además la forma cristalina B del compuesto 2 y el espectro XRPD de la misma, que es tal y como se muestra en la figura 4.
Tabla 2: Datos del análisis espectral XRPD de la forma cristalina B
Figure imgf000008_0001
[0026] La presente invención proporciona un método de preparación de la forma cristalina B, que comprende: disolver cualquier forma del compuesto 1 en el disolvente mixto de DMF y acetona y añadir por goteo la solución DMF de cloruro de hidrógeno al disolvente mixto bajo condiciones de agitación. Una vez completado el goteo, se añade lentamente éter acético y la forma cristalina B se obtiene después de la cristalización.
en donde la proporción de peso del compuesto 1 y el DMF es de entre 1:5 y 1:10;
la proporción de volumen del DMF y la acetona es de entre 4:1 y 6:1;
la proporción de volumen del DMF y del éter acético es de entre 1:1 y 1:4;
[0027] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, la proporción de volumen del DMF y la acetona es de 5:1.
[0028] En algunas soluciones de acuerdo con la presente invención, la proporción de volumen del DMF y el éter acético es de entre 1:2 y 1:3.
[0029] Otro propósito de la presente invención es proporcionar un uso de la forma cristalina A del compuesto 1 y la forma cristalina B del compuesto 2 para preparar medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas con el enterovirus 71.
Definiciones y descripciones
[0030] A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases utilizados en el presente documento tienen los siguientes significados. Cualquier término o frase sin una definición específica no debe considerarse incierto o no distintivo, sino que debe entenderse según su significado habitual. Cualquier nombre comercial que aparezca en la presente invención tendrá el objetivo de hacer referencia al producto correspondiente al que se refiere o a su ingrediente activo.
[0031] El (los) compuesto(s) intermedio(s) de acuerdo con la presente invención puede(n) prepararse mediante diversos métodos de síntesis conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen las siguientes realizaciones, las formas de implementación formadas por ellas con otros métodos de síntesis química y los reemplazos equivalentes y conocidos por los expertos en la técnica. Las reivindicaciones preferidas incluyen, entre otros, los ejemplos de acuerdo con la presente invención.
[0032] La reacción química de la realización de acuerdo con la presente invención se logra en un disolvente adecuado, que debe adaptarse a los cambios químicos de la invención y a los reactivos y materiales requeridos. Para obtener los compuestos de la presente invención, en ocasiones es necesario que los expertos en la técnica modifiquen o seleccionen los pasos de síntesis o los procesos de reacción basándose en los métodos de implementación ya existentes.
[0033] Una cuestión importante en cualquier ruta sintética en este campo es seleccionar el grupo protector apropiado para los grupos funcionales reactivos (como el grupo amino en la presente invención). Para los profesionales capacitados, Greene y Wuts (Protective In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991) son considerados autoridades en este campo.
[0034] A continuación, la presente invención se describirá en detalle a través de las realizaciones y dichas realizaciones no implican ningún tipo de limitación a la presente invención.
[0035] Todos los disolventes utilizados en la presente invención están comercialmente disponibles y pueden utilizarse directamente sin ser precisa ninguna purificación adicional. La reacción se lleva a cabo bajo nitrógeno inerte y en disolvente anhidro. Los datos de la r Mn de protón se registran en el espectrómetro Bruker Avance III 400 (400 MHz), el desplazamiento químico está representado por un campo bajo (PPM) de cuatro metil silano. La espectrometría de masas se midió en un Agilent 1200 series plus 6110 (&1956A). LC/MS o Shimadzu MS contiene un detector DAD:SPD-M20A (LC) y un detector Shimadzu Micromass 2020. El espectómetro de masas está equipado con ionización por electrospray (ESI) operada en un modo positivo o negativo.
[0036] La presente invención emplea las siguientes abreviaturas: DCM, que significa diclorometano, EP, que significa éter de petróleo; EA, que significa acetato de etilo; DMF, que significa N, N-dimetilformamida; DMSO, que significa dimetilsulfóxido; EtOAc, que significa acetato de etilo; EtOH, que significa etanol; MeOH, que significa metanol; HCl (g), que significa cloruro de hidrógeno gaseoso; HOAc, que significa ácido acético; TFA, que significa ácido trifluoroacético; DIPEA, que significa diisopropiletilamina; t-BuOK, que significa terc-butóxido de potasio; PPh3, que significa trifenilfosfano; Pd2(DBA)3, que significa tri(dibenzalacetona) dipaladio; Pd(PPh3)4, que significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio; Pd(dppf)Cl2, que significa 1,1 '-Bis (difenilfosfino) ferroceno dicloropalladio; Pd(PPh3)2Cl2, que significa dicloro bis (trifenilfosfina) paladio (II); Pd(OAc)2, que significa acetato de paladio; PdCl2, que significa cloruro de paladio; Cul, que significa yoduro de cobre; CuBr, que significa bromuro de cobre; CuCI, que significa cloruro de cobre; Cu2O, que significa óxido de cobre, Xantphos, que significa 4,5-bis (difenilfosfano) -9,9-dimetilxantenefino; Sphos, que significa 2-diddohexNfosfino-2',6-diiTietoxi bifenilo; Xphos, que significa 2-diddohexNfosfmo-2',4',6'-tnisopropNbifemlo; Ruphos, que significa 2-diddohexNfosfino-2',6'-d H -propoxy-1,1'-bifenNo; Brettphos, que significa 2-(diciclohexilfosfino) -3,6-dimetoxi-2'-4'-6-tn-i-propiM,1'-bifenNo; MSCI, que significa cloruro de metansulfonilo; NH2NH2 • H2O, que significa hidrato de hidrazina; So C|2, que significa cloruro de tionilo; CDCl3, que significa cloroformo deuterado.
[0037] El/los compuestos(s) se nombra(n) de manera manual o utilizando el software ChemDraw®. Los compuestos disponibles comercialmente se utilizan con los nombres del directorio de proveedores.
[0038] El proceso de síntesis de los compuestos 1 y de los intermedios de los mismos de acuerdo con la presente invención tienen las ventajas siguientes: las materias primas son baratas y fáciles de obtener y el proceso ha superado las desventajas existentes en el uso de reactivos que tienen veneno, condiciones de reacción severas, dificultades en la separación, en la purificación y en la industrialización.
[0039] Específicamente:
1) Con respecto a la preparación del compuesto 1-3, se utilizan LiAlH4 y borano para la reducción del grupo de ésteres en la tecnología existente. El uso de LiAlH4 hace que la reacción sea aguda e inflamable, por lo que se opone a la amplificación de la reacción. El borano es inflamable y tiene mal olor, lo cual aumenta las dificultades operativas del proceso. La presente invención utiliza red-Al líquido y la reacción tiene las ventajas de simplicidad de operación, suavidad y conversión cuantitativa;
2) Con respecto a la preparación del compuesto 2-5, se utiliza por primera vez la reacción de Ullman para lograr el acoplamiento de la 4-bromo-2-aminopiridina y la sulfonilurea, y no se requiere purificación de columna en el posprocesamiento;
3) Con respecto a la preparación del compuesto 3-3, el método de síntesis necesita protección, y se utiliza un nuevo método en la síntesis del fragmento de tetrazol. Las ventajas del método son la simplicidad de operación, la facilidad a la hora de efectuar la amplificación y, por lo tanto, también la posibilidad de reemplazar la azida sódica tradicional, que es altamente tóxica y explosiva.
[0040] Por consiguiente, la invención tiene un gran valor de aplicación industrial y valor económico en lo que se refiere a la preparación de los compuestos (I) y los intermedios de los mismos.
Método de difractómetro de rayos X de polvos (XRPD) de la presente invención
[0041]
Tipo de instrumento: Difractómetro de rayos X avanzado Brook D8
Condiciones de prueba: los parámetros detallados de la XRPD son los siguientes:
Generador de rayos X: Cu, Ka (A=1.54056Á)
Voltaje del tubo: 40 kV, corriente del tubo: 40 mA
Rendija de emisión: 1 grado
Rendija de altura limitada: 10 mm
Rendija de dispersión: 1 grado
Rendija de aceptación: 0,15 mm
Monocromador: monocromador fijo
Rango de escaneo: 4-40 grados
Velocidad de escaneo: 10 grados/min
Método de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la presente invención
[0042]
Tipo de instrumento: Calorímetro diferencial de barrido TA Q2000
Condiciones de prueba: las muestras (aprox. 1 mg) se colocan en la bandeja de aluminio para DSC, método de prueba: 25 °C a 250 °C o 300 °C, y la velocidad de calentamiento es de 10 °C/min.
Método del Analizador termogravimétrico (TGA) de la presente invención
[0043]
Tipo de instrumento: Analizador termogravimétrico TA Q.5000IR
Condiciones de prueba: las muestras (de 2 a 5 mg) se colocan en un recipiente de platino para TGA, método de prueba: temperatura ambiente - 300 °C, y la velocidad de calentamiento es de 10 °C/min.
[0044]
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra los espectros XRPD de la radiación Cu-Ka de la forma cristalina A.
La figura 2 muestra los espectros DSC de la forma cristalina A.
La figura 3 muestra los espectros TGA de la forma cristalina A.
La figura 4 muestra los espectros XRPD de la radiación Cu-Ka de la forma cristalina B.
La figura 5 muestra los espectros DSC de la forma cristalina B.
La figura 6 muestra los espectros TGA de la forma cristalina B.
Descripción detallada
[0045] Para comprender mejor la presente invención, se proporcionan los siguientes ejemplos con el objetivo de describirla en mayor profundidad. No obstante, el alcance de la invención no se limita a ellos.
Ejemplo 1: preparación del compuesto 1-3
Proceso 1:
[0046]
Figure imgf000011_0001
Paso 1: preparación del compuesto 1-2
[0047] Se disuelve el compuesto 1-1 (5,0 kg) en EtOH (20L), luego se añade lentamente SOCl2 (486 mL) en la solución a una temperatura de entre 0 y 25 °C. ()Tras la adición, se calienta lentamente la mezcla a 80 °C y se agita durante 12 horas. Después de la reacción, se retira el disolvente de la mezcla en una condición de presión reducida, luego se lava el residuo con una solución de carbonato de sodio saturada (1L) y se extrae la solución con acetato de etilo (5L) 3 veces. Se lava la fase orgánica combinada con agua salada saturada (1L) y luego se seca la extracción con sulfato de sodio anhidro. Tras la filtración, se concentra el filtrado para obtener el compuesto 1-2 (aceite amarillo, 6,75 kg, 100 %) que puede ser utilizado directamente en el siguiente paso.
Paso 2: preparación del compuesto 1-3
[0048] En el reactor, se disuelve el compuesto 1-2 (2,0 kg, 9,25 mol) en tolueno anhidro (12L) y se mantiene la temperatura por debajo de los 25 °C. Después de añadir por goteo lentamente el red-Al (8,00 kg, 8,00L, 25,98 mol, 65 %) en la solución, se calienta la mezcla hasta los 15 °C lentamente y se agita durante 19 horas. Se deja de agitar y se agrega lentamente la mezcla de reacción en el sistema de agua helada (10L) y se revuelve con fuerza. A continuación, se agrega hidróxido de sodio (500 g x 8) en lotes al sistema mezclado y también se añade agua helada (6 L) suplementaria. Después de que la fase acuosa del sistema se vuelva transparente por la turbidez, se separa la fase de tolueno de la capa superior y se extrae la fase mezclada restante con éter metil terbutílico (10L x 2, 5L x 1), y a continuación se seca la extracción con sulfato de sodio anhidro. Finalizada la filtración, se concentra el filtrado para obtener el compuesto 1-3 (aceite amarillo, 1,17 kg, 96 %). 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) ó 3,69 (m, 4H), 1,55 (t, J = 7,2Hz, 4H), 0,93 (s, 6H).
Proceso 2: preparación del compuesto 2-6
[0049]
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Paso 3: preparación del compuesto 2-3
[0050] Se añaden el DCM seco (10L) y el compuesto 2-1 (4,2 kg, 30 mol) en el reactor. Se mantiene la temperatura por debajo de los -10 °C y se agrega lentamente por goteo terbutanol (2,3 kg, 31,5 mol) a la mezcla en 4 horas. A continuación, se añade el compuesto 2-2 (3,5 kg, 30,6 mol) de una vez. Se agrega lentamente trietilamina (10 kg, 100 mol, 14L) (por goteo durante 8 horas) al reactor por debajo de los -10 °C. Tras la adición, se mantiene el líquido de la reacción a unos 5 °C y se agita durante 60 horas. Luego se divide el líquido de la reacción en tres partes. Se añaden 10L de agua en una parte y se ajusta la solución para que tenga un pH de entre 3 y 4 con HCl 4N, y, a continuación, aparece una gran cantidad de sólidos blancos. Después de agitar y dejar reposar la solución para que se sedimenten los sólidos, se bombea la mayor parte del agua para extraerla y se añaden de manera continua 10L de agua al residuo. Se bombea el agua para extraerla después de agitar y dejar reposar la solución y se añaden 10L de EA en el residuo y luego se obtiene un sólido blanco después de la filtración al vacío. Tras la estratificación del líquido, se seca la fase orgánica son sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se evapora para obtener un sólido amarillo pálido. El sólido de color amarillo pálido se recristaliza con acetato de etilo/n-heptano = 1L / 1L para obtener le compuesto 2-3 (1,4 kg). Las otras dos partes se tratan de la misma manera y se obtiene el compuesto 2-3 (sólido blanco, 4,9 kg, 64 %) después del secado. 1HNMR (d-DMSO, 400 MHz) ó 7,90-7,88 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Paso 4: preparación del compuesto 2-4
[0051] Se añade DMSO (20L) y el compuesto 2-3 (2 kg, 7,8 mol) al reactor y se mantiene la temperatura a 19°C. Luego se agrega K2CO3 (1,6 kg, 11,6 mol) al reactor y se mantiene la temperatura de la mezcla a una temperatura de entre 18 y 25 °C durante 17 horas. Las muestras se prueban durante la reacción para controlar el alcance de la reacción hasta que la CCF (PE:EA = 1:1) muestre que la reacción se ha completado. Después de dejar reposar y estratificar la solución de reacción, se lava el sólido inferior 3 veces con DMSO (1L x 3) y se combina el líquido claro con la fase de DMSO, luego se divide el líquido de la mezcla en dos partes. Se añaden 30L de agua a una parte y se ajusta la solución para que el pH sea de entre 3 y 4 con HCl N5, luego aparece una gran cantidad de sólidos blancos. El sólido blanco se obtiene después de la filtración al vacío. Se agrega acetato de etilo/n-heptano (1:5) a los sólidos blancos y se agita la solución de mezcla. Se filtra la solución anterior y se secan los filtrados al vacío para obtener el compuesto 2-4 (sólido blanco, 1,4 kg, 81 %). 1HNMR(d-DMSO, 400 MHz) ó 7,76-7,70 (m, 1H), 3,75-3,72 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Paso 5: preparación del compuesto 2-5
[0052] Bajo la protección del gas N2, se añade DMF (8L) en un reactor de 30L, a continuación, se añade el compuesto 2-4 (500 g, 2,89 mol), 2-amino-2-bromopiridina (963,5 g, 4,33 mol), TRANS-N,N'-dimetilciclohexil-1,2-diamina (82,2 g, 0,578 mol), Cul (824,6 g, 4,33 mol) y K2CO3 (1,2 Kg, 8,67 mol) al reactor. Bajo la protección del gas N2, se mantiene la temperatura de la mezcla a 80 °C durante 17 horas. Las muestras se analizan durante la reacción hasta que el resultado ha mostrado la desaparición de la materia prima, a continuación, se enfría el reactor hasta los 10 °C y se divide el líquido de mezcla en dos partes. Se agregan 20L de agua y 2,5L de amoníaco a una parte y se agita durante 50 minutos. Se mantiene la temperatura del reactor a 10 °C y, a continuación, se filtra el líquido de mezcla y se lava el sólido filtrado con 1L de agua. Tras la filtración al vacío, se añade el sólido filtrado al reactor que contiene 5L de acetato de etilo, luego se añade ácido acético (750 ml) para disolver el sólido (la solución es azul-negra). Se diluyen 1,25L de amoníaco con 1L de agua y, a continuación, se añaden por goteo al reactor, y se mantiene la temperatura del reactor por debajo de los 20 °C. Después de la adición, se filtra el líquido de mezcla y se lava el sólido para obtener el compuesto 2-5 crudo (sólido amarillo pálido, 660 g, 67 %). 1HNMR(d-DMSO,400 MHz) ó 7,87-7,86 (m, 1H), 6,40-6,39 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,84-3,81 (m, 2H).
Paso 6: preparación del compuesto 2-6
[0053] Se agrega una solución de clorhidrato de dioxano (4N, 16L) al reactor y luego se añade el compuesto 2-5 (916 g, 2,91 mol) en lotes. Después de la adición, se agita la mezcla a 45 °C durante 18 horas. Después de que la prueba de muestras haya mostrado la desaparición de la materia prima, se enfría el sistema de reacción hasta los 25 °C y se añaden 15L de éter metil tertbutílico, luego se agita el líquido de mezcla durante 15 minutos para obtener grandes cantidades de sólidos blancos. Se filtran los sólidos al vacío para obtener el compuesto 2-6 (sólido blanco, 730 g, 100 %), 1HNMR(d-DMSO, 400MHz) ó 13,5 (m, 1H), 8,57-8,54 (m, 1H), 7,93-7,92 (m, 2H), 6,64-6,61 (m, 1H), 6,43 (s,1H), 3,95-3,92 (m,2H), 3,60-3,56 (m,2H).
Proceso 3: preparación del compuesto 2
[0054]
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compues o compues o
Paso 7: preparación del compuesto 3-2
[0055] Bajo la protección de gas N2, se añade metanol seco (12,5L), dioxano (12,5L) y el compuesto 3-1 (5 kg, 36 mol) en un reactor de 50L, se enfría la temperatura exterior hasta 0 °C, se mantiene la temperatura interior a una temperatura de entre 0 y 3 °C y se agrega por goteo lentamente metóxido de sodio (390 g, 2L de disolvente de metanol, 7,2 mol) al reactor en 1 hora. Se mantiene la temperatura interna a una temperatura de entre 0 y 5 °C durante 1,5 horas, luego se calienta la solución de mezcla a 20 °C y se mantiene durante 0,5 hora. Se añade lentamente hidrato de hidrazina (1875 ml, 38,6 mol) al reactor y se mantiene la temperatura interna a una temperatura de entre 20 y 30 °C durante 1 hora, luego el sólido blanco se precipita de la solución.
[0056] Se añaden 12,5L de éter metil tertbutílico a la solución, luego se agita durante 0,5 horas y se enfría hasta los 10 °C. Después de la filtración, se obtiene el compuesto 3-2 (4,3 kg, 70 %). 1HNMR(DMSO-d6, 400 MHz) ó 8,69­ 8,68 (m, 1H), 8,09-8,07 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 5,81 (s, br, 2H), 5,25 (s, br, 2H).
Paso 8: preparación del compuesto 3-3
[0057] Bajo la protección de gas N2, se añade ácido acético (9L), agua (7,2L) y el compuesto 3-2 (3 kg, 17,58 mol) en un reactor de 30L, se mantiene la temperatura interior a una temperatura de entre 20 y 30 °C y se agrega por goteo lentamente nitrito de sodio (1,46 kg, disuelto en 3L de agua, 21,1 mol) al reactor en 1,5 hora. La mezcla de reacción se mantiene durante 1 hora a temperatura ambiente de 20 °C y luego se precipitan grandes cantidades de sólidos amarillos de la solución. Se añaden 9L de agua al reactor y se enfría hasta los 0-5 °C, a continuación, se ajusta la solución para que su pH sea de 2 con HCl 6H (3L). La solución de reacción se filtra para obtener el sólido amarillo, luego se lava el residuo con 1L de éter metil terbutílico frío y se seca al vacío para obtener el compuesto sólido amarillo 3-3 (2,68 kg, 84 %). 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) ó 9,05 (m, 1H), 8,45-8,43 (m, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H).
Paso 9: preparación del compuesto 3-4
[0058] Se agrega el compuesto 3-3 (1,02 kg, 5,62 mol) y DMF (5,6L) al reactor. Se mantiene la temperatura de reacción entre 10 y 20 °C y se añade carbonato de potasio (1,55 kg, 11,24 mol) al reactor. Se mantiene la temperatura por debajo de los 20 °C y se añade bromoetano (919 g, 8,43 mol) al reactor. La reacción se mantiene a 40 °C durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta los 20 °C, se agregan 10L de agua y se agita la solución de mezcla durante 30 minutos. Se filtra la suspensión blanca y se lava el residuo con agua (1L x 2) y nheptano (1L x 2) 2 veces. Se seca el residuo al vacío para obtener el compuesto 3-4 (sólido amarillo pálido, 1,15 kg, 89,3 %). 1HNMR(DMSO-d6, 400 MHz) ó 9,17 (m, 1H), 8,42-8,39 (m, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 4,76 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,73 (t, J = 7,2Hz, 3H).
Paso 10: preparación del compuesto 3-5
[0059] Se mantiene el reactor a 25 °C bajo la protección de gas N2, luego se añaden el compuesto 3-4 (1,14 kg, 5,0 mol, contenido: 91,6 %), el compuesto 1-3 (2,0 Kg, 15 mol) y DMF (10,9L) a un reactor de 30L. Luego se mantiene la temperatura interna por debajo de los 30 °C y se añade carbonato de cesio (4,89 Kg, 15 mol) al reactor. Se agita la mezcla a 70 °C para que reaccione durante 20 horas hasta que la LCMS muestre la desaparición de la materia prima A. Después de enfriar el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añaden 17L de agua y 20L de diclorometano al líquido de reacción y luego se agita durante 10 minutos. Después de dejarlo reposar y de estratificarlo, se lava la capa orgánica con agua (15L x 2) 2 veces y se seca con sulfato de sodio anhidro, luego se filtra y se seca el líquido de mezcla para obtener el compuesto 3-5 crudo (líquido aceitoso amarillo, 2,40 kg, 94,1 %). La pureza detectada por LCMS es del 77,3 %. 1HNMR(DM- SO-d6, 400 MHz) ó 8,91 (s, 1H), 8,30-8,26 (m, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 4,70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 7,6Hz, 3H), 3,77 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1,78 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,70-1,62 (m, 4H), 1,02 (s, 6H).
Paso 11: preparación del compuesto 3-6
[0060] Bajo la protección del gas N2, se añaden el compuesto 3-5 (1,97 kg, 3,62 mol, contenido: 56,1%), DIPEA (936 g, 5,43 mol) y diclorometano (12L) a un reactor de 30L, se agita la mezcla durante 5 minutos a 0-5 °C, luego se añade lentamente cloruro de metanosulfonilo (598,15 g, 5,43 mol) a la mezcla para que reaccione durante 1 hora a 5 °C hasta que la LCMS muestra la desaparición de la materia prima 3-5. Se añaden 16 litros de agua al reactor y se agita durante 10 minutos. Después de dejarlo reposar y estratificarlo, la capa de agua se extrae con diclorometano (4L). La capa orgánica se combina y se lava con 16L de agua y luego se seca con sulfato de sodio anhidro. Tras la filtración, la solución se seca al vacío para obtener el compuesto 3-6 (líquido aceitoso marrón, 1,45 kg, 84,5 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,66-4,73 (m, 2H), 4.44 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,37 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,80 (dt, J=14,2, 7,2 Hz, 4H), 1,69 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,06 (s, 6H).
Paso 12: preparación del compuesto 1
[0061] Bajo la protección del gas N2, se añaden el compuesto 3-6 (2,04 kg, 5,31 mol, contenido: 81 %), el compuesto 2-6 (1,3 kg, 5,18 mol), carbonato de cesio (7,03 kg, 21,57 mol), yoduro de potasio (716,21 g, 4,31 mol) y DMF (30L) en un frasco encamisado de 50L, se agita mecánicamente la mezcla durante 16 horas a 65 °C. Se enfría el líquido de reacción hasta los 20 °C y se divide en 3 partes iguales. Se añaden 20L de agua a la botella de reacción, se vierte lentamente 1/3 del líquido de reacción a la botella en condición de agitación. Después de que grandes cantidades de sólido se precipiten de la solución, se agita la solución y se enfría hasta los 10 °C. Se filtra la suspensión blanca y se lava el residuo con 2L de agua. Se puede obtener un sólido no viscoso después de la filtración por succión y finalmente se obtiene un sólido crudo amarillo. Los 2/3 restantes del líquido de reacción se tratan con el mismo método mencionado anteriormente. Finalmente se obtienen 5 kg de sólidos húmedos de color blanco cremoso. Los sólidos húmedos (5 kg, 9,97 mol) se dividen en 3 partes y 1/3 de ellos se disuelve en DMF (6L) a 50-60 °C.
[0062] Se vierte lentamente la solución en 20L de agua pura con agitación mecánica, luego se enfría la solución de mezcla hasta los 10-15 °C y se filtra mediante filtración por succión. Se lava el residuo con 2L de agua. Se puede obtener un sólido no viscoso después de la filtración por succión y finalmente se obtiene un sólido crudo amarillo.
Los 2/3 restantes de sólidos se tratan con el mismo método utilizado anteriormente con los demás lotes. Finalmente, se obtienen 4,6 kg de productos crudos (excepto sal inorgánica). Los sólidos obtenidos se tratan mediante el mismo método descrito anteriormente. Finalmente, se obtienen 4,2 kg de productos crudos (excepto sal inorgánica). Los 4,2 kg de sólidos anteriormente mencionados se suspenden en 30L de acetona y la solución se calienta a reflujo hasta que la mayoría de los sólidos se han disuelto. Luego se enfría hasta los 40 °C y se esparcen 500 g de diatomita para filtrar la solución. La filtración se seca al vacío para obtener 3,5 kg de productos crudos (excepto agua). Los sólidos antes mencionados se tratan con la misma operación que se ha explicado anteriormente (25L de acetona). Se filtra la suspensión y se seca la solución filtrada al vacío para obtener 3 kg de productos crudos.
[0063] Los 3 kg de sólidos descritos anteriormente se suspenden en 12L de éter metil terbutílico y se agitan a 60
°C 2 horas. Se enfría la solución mezclada hasta los 10-15 °C, luego se filtra, se lava el residuo con 1L de éter metil terbutílico, y se seca el residuo bajo filtración por succión para obtener el sólido amarillo crudo (1,5 kg). Los 1,5 kg de sólidos antes mencionados se dividen en 3 partes y 1/3 de ellos (500 g) se disuelve en diclorometano/metanol (10:
1,10L). Se mezclan la solución de muestra y 4,5 kg de alúmina neutra y se secan al vacío. A continuación, se introduce la muestra en la columna de cromatografía y se eluye la muestra con diclorometano/metanol (10:1, 35L).
Los 2/3 restantes de sólidos se tratan con el mismo método utilizado anteriormente con los demás lotes. Luego, la solución filtrada mencionada se combina y se seca al vacío para obtener el compuesto base 1 (sólido amarillo pálido, forma cristalina A, 1,2 kg, 53 %). Valor teórico de la LCMS (ESI) [M+H] : 501, valor medido: 501. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), 8,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,43 (dd, J=5,8, 2,3 Hz, 1H), 6,30 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,71 (q, J=7,4 Hz, 2H), 4,58 (br. s., 2H), 4,45 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,81
(t, J=6,5 Hz, 2H), 3,50-3,56 (m, 2H), 3,24 (d, J=8,5 Hz, 2H), 1,81 (t, J=7,0 Hz, 2H), 1,74 (d, J=8,5 Hz, 2H), 1,67-1,71
(m, 3H), 1,08 (s, 6H).
Paso 13: preparación del compuesto 2
[0064] Se disuelve el compuesto 1 (1,2 kg, 2,39 mol) en una solución mixta de DMF (10,0L) y acetona (2,0L). Se agrega por goteo DMF con contenido de HCl (2,75 M, 957 ml) en la solución antes mencionada bajo agitación (velocidad: 150) para que reaccione durante 2 horas a 25 °C. Se reduce la velocidad de agitación hasta 50, se agrega por goteo acetato de etilo (alrededor de 6L) hasta que se precipiten cantidades diminutas de sólidos de la solución. Se detiene el goteo y luego se agita la solución para que reaccione durante 1 hora. Se continúa agregando por goteo acetato de etilo (6L), luego se añaden lentamente 12L de acetato de etilo a la solución y se agita la solución para que reaccione durante 1 hora a 25 °C. Se filtra la solución, se lava el residuo con acetato de etilo (2L x
3) y se seca el residuo mediante filtración por succión para obtener sólidos blancos (1,2 kg). Se añaden los 1,2 kg de sólidos antes mencionados en acetato de etilo (6L), se calienta la solución mezclada a 40 °C y se hace reaccionar durante 3 horas con agitación. Se filtra la solución, se lava el residuo con acetato de etilo (1,5L x 3) y se seca el residuo mediante filtración por succión para obtener sólidos blancos (875 kg). Se secan los 875 g de sólidos antes mencionados a 45 °C durante 16 horas en un horno de secado al vacío para obtener sólidos blancos 870 g (830 g tras la micronización). Se disuelve el compuesto 2 (825 g, 1,53 mol) en DMF anhidra (8,25L) para obtener una solución turbia de color amarillo pálido en la que hay suspendida una gran cantidad de sustancias no disueltas, dado que los sólidos no pueden disolverse totalmente en DMF. Se filtra directamente la solución en un embudo de núcleo de arena G5 (3L) a 25 °C en lotes para obtener una solución limpia de color amarillo pálido (8,25L). Se añaden el compuesto 2 (815 g, disuelto en DMF (8,25L) y acetona (1,4L) en un reactor de 50L a 25 °C. Se reduce la velocidad de agitación hasta 50, se agrega por goteo acetato de etilo (8L) hasta que se precipiten cantidades diminutas de sólidos de la solución. Se detiene el goteo y luego se agita la solución para que reaccione durante 1 hora. Se continúa agregando por goteo 8L de acetato de etilo, luego se añaden lentamente 24L de acetato de etilo a la solución y se agita la solución para que reaccione durante 1 hora a 25 °C. Se filtra la solución, se lava el residuo con acetato de etilo (2L x 3) y se seca el residuo mediante filtración por succión para obtener sólidos blancos (750 g), es decir, la forma cristalina B del compuesto 2. Se añaden los 750 g de sólidos antes mencionados en acetato de etilo (3.5L), se calienta la solución mezclada a 40 °C y se hace reaccionar durante 3 horas con agitación. Se filtra la solución, se lava el residuo con acetato de etilo (2L x 3) y se seca el residuo mediante filtración por succión para obtener sólidos blancos (610 g). Se secan los 610 g de sólidos antes mencionados a 45 °C durante 16 horas en un horno de secado al vacío para obtener el compuesto 2 (sólido blanco, forma cristalina B, 595 g, 46 %). El compuesto 2 se microniza para obtener un sólido blanco de 584 g. Valor teórico de la LCMS (ESI) [M+H] : 501, valor medido: 501.1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz), 13,3 (s, br,1H), 8.84 (s, br,1H), 8,30-8,20 (m,1H), 8,00-7,85 (m, 3H),7,00-6,95 (m,1H),6,70-6,60 (m,1H), 6,50-6,45 (m,1H), 4,77 (t, J=7,2 Hz, 2H), 4,42 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,65 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,20 (t, J=8,0 Hz, 2H), 1,74 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,69-1,66(m, 2H), 1,58 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,01 (s, 6H). Prueba de solubilidad de la forma cristalina A en diferentes disolventes
[0065] Se añade entre 1 y 1,5 mg de forma cristalina A del compuesto 1 en un matraz volumétrico, luego se añade un único disolvente o un disolvente mixto al matraz en múltiples veces hasta que la solución se vuelve clara o las partículas sólidas desaparecen. De esta manera, se determina la solubilidad de la forma cristalina A en diferentes disolventes. Los resultados se muestran en la tabla 3.
Tabla 3. Solubilidad de la forma cristalina A en diferentes disolventes
Figure imgf000015_0001
Prueba de solubilidad de la forma cristalina B en diferentes disolventes
[0066] Se añade entre 1 y 1,5 mg de forma cristalina B del compuesto 2 en un matraz volumétrico, luego se añade un único disolvente o un disolvente mixto al matraz en múltiples veces hasta que la solución se vuelve clara o las partículas sólidas desaparecen. De este modo se determina la solubilidad de la forma cristalina B en diferentes disolventes. Los resultados se muestran en la tabla 4.
Tabla 4. Solubilidad de la forma cristalina B en diferentes disolventes
Figure imgf000016_0001
Evaluación de actividad in vitro
Experimento 1: Prueba de efecto citopático in vitro de EV71 (CPE)
[0067] Propósito del experimento:
Probar la actividad antiviral in vitro y la citotoxicidad de un compuesto al virus EV71 de la HFMD por medio de una prueba de efecto citopático (CPE).
[0068] Materiales de prueba:
1. Cepa del virus: Shenzhen/120F1/09
2. Línea celular: Células RD de rabdomioma humano
3. Medios de cultivo celular: Medio DMEM con 10 % de suero, Penicilina/Estreptomicina y L-glutamina (1 x) 4. Reactivo de prueba: reactivo de prueba de actividad celular CCK8
[0069] Método de prueba:
1. Inoculación de células: se digieren las células RD del estado adherido, luego se diluyen con medio de cultivo hasta una densidad de 80000/ml y se inoculan 100 pl en los micropocillos de la placa de 96 pocilios.
2. Dilución del compuesto:
Paso 1: se prepara el polvo seco de un compuesto para probarlo en una solución de 10 mm en DMSO. Luego se diluye el compuesto tres veces hasta ocho puntos de concentración. Se diluyen los compuestos de referencia utilizando el mismo método.
Paso 2: se diluye en mayor medida la solución diluida del compuesto en DMSO con medio de cultivo celular. Se añaden 10 pl de solución de DMSO por cada pocillo en un medio de cultivo de 240 pl.
3. Se agrega la solución de compuesto diluido de manera que haya 50 pl en cada pocillo de la placa de 96 pocillos inoculada con células (orificios dobles, con concentración final de DMSO del 1 %).
4. Dilución del virus: se diluye la solución del virus EV71 10000 veces hasta una concentración de 100TClD50/50 pl. Se añaden 50 pl de solución de virus diluida en cada pocillo de la placa de 96 pocillos.
Se prepara otra placa de 96 pocillos para reemplazar el virus con medio de cultivo e inocular las células de manera similar. Se agrega el compuesto utilizado para probar la toxicidad del compuesto en las células.
5. Se cultiva la placa de 96 pocillos durante 3 días en condiciones de 37 °C y 5 % de CO2.
6. Pruebas de EC50 y CC50: se agrega el reactivo de prueba de actividad celular CCK8 en los micropocillos a razón de 20 pl por cada pocillo. Se utiliza ELIASA para leer la absorbancia en las longitudes de onda de 450 nm y 630 nm.
7. Análisis de datos: se analizan los datos con Prism5.0 y se calcula la actividad antiviral de la EC50 y la toxicidad celular de la C50 del compuesto.
[0070] El resultado se muestra en la Tabla 5:
Tabla 5: Resultado de la EC50 por el test EC71 CPE
Figure imgf000017_0001
[0071] Conclusión: el compuesto 1 de acuerdo con la presente invención tiene un efecto inhibidor obvio del virusEV71 a nivel celular

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1.Un método para preparar el compuesto 1,
Figure imgf000018_0001
que comprende los siguientes pasos:
Figure imgf000018_0002
en donde
la proporción molar del compuesto 3-2 y del NaNO2 es de entre 1:1 y 1:2;
un disolvente de reacción utilizado en la preparación del compuesto 3-3 a partir del compuesto 3-2 se selecciona de entre metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua o ácido acético/agua; en donde la proporción de volumen de agua, metanol, etanol, isopropanol o ácido acético es de entre 1:1 y 1:3; en donde la proporción de peso del compuesto 3-2 y el H2O es de entre 1:1 y 1:3.
2. El método de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 1, comprendiendo los siguientes pasos:
Figure imgf000018_0003
en donde
el disolvente de reacción utilizado en la preparación del compuesto 3-2 a partir del compuesto 3-1 se selecciona de entre metanol/dioxano, etanol/dioxano, isopropanol/dioxano; en donde la proporción de volumen de dioxano y metanol, etanol o isopropanol es de entre 0,5:1 y 1:0,5; en donde la proporción de peso del compuesto 3-1 y el álcali A es de entre 1:1 y 1:2; en donde
el álcali A se selecciona entre metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio, terc-butóxido de sodio, isopropóxido de aluminio, hidruro de sodio, hiruro de potasio, hidruro de calcio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de hidrógeno de sodio y/o carbonato de hidrógeno de potasio; en donde la proporción molar del compuesto 3-1 y el hidrato de hidracina es de entre 1:2 y 1:15.
3. El método de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 2, en donde la proporción molar del compuesto 3-1 y del álcali A es 1:1,5, y en donde la proporción molar del compuesto 3-1 y el hidrato de hidrazina es de entre 1:6 y 1:9.
4. El método de acuerdo con lo reivindicado en las reivindicaciones 1 ó 2, comprendiendo los siguientes pasos:
Figure imgf000019_0001
en donde
la proporción molar de la 2-amino-4-bromopiridina y el compuesto 2-4 es de entre 1:1 y 1:2; y en donde la proporción molar del ligando y del compuesto 2-4 es de entre 0,1:1 y 0,5:1; en donde
el ligando se selecciona entre TRANS-N,N'-dimetilciclohexil-1,2-diamina, N, N'-dietiletilendiamina y Xphos; en donde se selecciona un catalizador de entre Cul, Pd2(dba)3; en donde la proporción molar del álcali B y el compuesto 2-4 es de entre 2:1 y 4:1, en donde
el álcali B se selecciona de entre hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de hidrógeno de sodio y/o carbonato de hidrógeno de potasio; en donde el disolvente de reacción utilizado en la preparación del compuesto 2-5 a partir del compuesto 2-4 se selecciona entre DMF, dioxano y/o dimetilsulfóxido; y en donde la proporción de peso del disolvente de reacción y el compuesto 2-4 es de entre 10:1 y 20:1.
5. El método de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 4, en donde, en cada caso y de manera independiente, la proporción molar de la 2-amino-4-bromopiridina y el compuesto 2-4 es 1:1,5; en donde la proporción molar del ligando y el compuesto 2-4 es 0,2:1; en donde la proporción molar del álcali B y el compuesto 2-4 es 3:1; y en donde la proporción de peso del disolvente de reacción y el compuesto 2-4 es 15:1.
6. El método de acuerdo con lo reivindicado en las reivindicaciones 1 ó 2, comprendiendo los siguientes pasos:
Figure imgf000019_0002
en donde
el reductor es red-Al;
y en donde la proporción molar del compuesto 1-2 y el red-Al es de entre 1:1 y 1:4.
7. El método de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 6, en donde la proporción molar del compuesto 1-2 y el red-Al es de entre 1:2 y 1:3.
8. El método de acuerdo con lo reivindicado en las reivindicaciones 1 ó 2, comprendiendo los siguientes pasos:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
10. Una forma cristalina A del Compuesto 1, representada por la siguiente fórmula, en donde la forma cristalina A tiene un espectro XRPD como el mostrado en la figura 1:
Figure imgf000021_0002
compuesto 1
11. Un Compuesto 2 representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000022_0001
compuesto 2
12. Una forma cristalina B del compuesto 2 según aparece definida en la reivindicación 11, en donde un espectro XRPD de la forma cristalina B es como el que se muestra en la figura 4.
13. Un método de preparación de la forma cristalina B de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende: disolver cualquier forma del compuesto 1 en un disolvente mixto de DMF y acetona, añadir por goteo solución de DMF de cloruro de hidrógeno al disolvente mixto bajo condiciones de agitación;
una vez que se ha completado el goteo, se añade éter acético y se obtiene la forma cristalina B después de la cristalización;
en donde la proporción de peso del compuesto 1 y la DMF es de entre 1:5 y 1:10;
en donde la proporción de volumen de la DMF y la acetona es de entre 4:1 y 6:1;
y en donde la proporción de volumen de la DMF y el éter acético es de entre 1:1 y 1:4.
14. El método de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 13, en donde, en cada caso y de manera independiente, la proporción de volumen de la DMF y la acetona es 5:1; la proporción de volumen de la DMF y el ácido acético es de entre 1:2 y 1:3.
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