SI22382A - Nov postopek za pripravo montelukasta - Google Patents

Nov postopek za pripravo montelukasta Download PDF

Info

Publication number
SI22382A
SI22382A SI200600255A SI200600255A SI22382A SI 22382 A SI22382 A SI 22382A SI 200600255 A SI200600255 A SI 200600255A SI 200600255 A SI200600255 A SI 200600255A SI 22382 A SI22382 A SI 22382A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
hydroxy
propyl
montelukast
group
alkyl
Prior art date
Application number
SI200600255A
Other languages
English (en)
Inventor
Vesna Kroselj
Renata Osolnik
Original Assignee
Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto filed Critical Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority to SI200600255A priority Critical patent/SI22382A/sl
Priority to EP07821912A priority patent/EP2094664A2/en
Priority to PCT/EP2007/061552 priority patent/WO2008049922A2/en
Publication of SI22382A publication Critical patent/SI22382A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/53—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Predlozeni izum opisuje nov postopek za pripravo montelukasta in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli in estrov z reakcijo pripajanja Heckovega tipa:

Description

Nov postopek za pripravo montelukasta
Področje izuma
Predloženi izum opisuje nov postopek za pripravo montelukasta in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli in estrov.
Ozadje izuma
Natrijev montelukast je močan inhibitor CysLTl in se uporablja za kronično zdravljenje in preprečevanje astme pri odraslih in pediatričnih pacientih.
Njegovo kemijsko ime je mononatrijeva sol l-[[[[3-[(lE)-2-(7-klorokinolin-2il)etenil]fenil]-3-[2-(l-hidroksi-l-metiletil)fenil]-propil]tio]metil]ciklopropan ocetne kisline in je prikazan z naslednjo formulo:
Empirična formula je C35H35ClNNaO3S in njegova molekulska masa je 608,18. Natrijev montelukast je higroskopičen, optično aktiven bel do sivobel prašek. Natrijev montelukast se zlahka topi v etanolu, metanolu in vodi in je praktično netopen v acetonitrilu. Natrijev montelukast je selektiven in oralno aktiven antagonist levkotrienskega receptorja, ki inhibira receptor cisteinil levkotriena CysLTi. Aktiven je kot protiastmatično, protialergijsko, protivnetno in krioprotektivno sredstvo in je zato uporaben pri zdravljenju angine, cerebralnega krča, gloinerulonefritisa. hepatitisa, endotoksemije, uveitisa in zavračanja presadkov.
Natrijev montelukast prodajajo v obliki filmsko obloženih tablet, žvečljivih tablet in granul pod trgovskim imenom SINGULAIR®. Komercialno dosegljive filmsko obložene tablete SINGULAIR® vsebujejo mikrokristalinično celulozo, laktozni monohidrat, natrijevo kroskarmelozo, hidroksipropilcelulozo, magnezijev stearat in prevleko, ki obsega hidroksipropilmetilcelulozo, hidroksipropilcelulozo, titanov dioksid, rdeč in rumen železov oksid in vosek kamauba.
Prvič je bil opisan v EP 480 717 Al. Pripravljalni postopek iz EP 480 717 je prikazan na shemi 1. Mezilat reagira z metil l-(merkaptometil)ciklopropan acetatom, ki ga proizvedejo in situ iz metil 1 -(acetiltiometil)ciklopropan acetata s hidrazinom. Tvorjeni ester hidrolizirajo v prosto kislino (I):
kjer R pomeni 2-(2-hidroksi)propilno skupino, in prosto kislino pretvorijo v natrijev montelukast. Prikazan postopek je neprikladen za proizvodnjo v večjem merilu zaradi potrebe po kromatografskem čiščenju, ki ga ni mogoče uporabiti v industrijskem merilu. Poleg tega se pri uporabi oksazaborolidinskega kompleksa v začetnih reakcijskih stopnjah tvori delno prekomerno reduciran proizvod v količini do 10 %.
Izboljšan postopek je opisan v EP 737 186, kjer dilitijeva sol 1(merkaptometil)ciklopropanacetata reagira z enakim mezilatom, kot je na shemi 1. Organsko raztopino montelukasta pretvorijo v dicikloheksilamonijevo sol montelukasta. Pomanjkljivost tega načina sinteze je uporaba n-butil litija, ki je zelo reaktiven in je težko ravnati z njim v industrijskem merilu.
WO 2006/008562 opisuje postopek za pripravo montelukasta z asimetričnim transfernim hidrogeniranjem ketonskega intermediata z uporabo kiralnega rutenijevega ali rodijevega katalizatorja v prisotnosti -vira vodika. Pomanjkljivost te reakcije je, da ni selektivna - tvori se zmes prekomerno reduciranega proizvoda, želenega proizvoda in izhodne spojine.
WO 2006/05845 se nanaša na postopek za pripravo montelukasta, kjer 2-[2-[3(S)-[3[(l£)-2-(7-klorokinolin-2-il)etenil]fenil]-3-metilsulfoniloksipropil]fenil-2-propanol reagira z l-(merkaptometil)ciklopropan ocetno kislino v prisotnosti baze, prednostno alkalijskega hidroksida. Pomanjkljivost tega postopka je, da je treba dobljeno kislino, ki se tvori z nakisanjem reakcijske zmesi, nadalje očistiti pred pretvorbo le-te v natrijevo sol montelukasta.
Tako še vedno obstaja potreba po učinkoviti sintezi natrijevega montelukasta, prikladni za proizvodnjo v velikem obsegu.
Glavna vsebina izuma
Presenetljivo smo ugotovili, da lahko dobimo proizvod (I) z dobrim dobitkom z reakcijo intermediata (II) z intermediatom (III) z reakcijo pripajanja po Hecku, kot je prikazano na shemi 2.
Glavne vidike predloženega izuma lahko povzamemo naslednje:
i) reakcija spojine (II) s spojino (III) v bazičnih razmerah v prisotnosti katalizatorja, pri čemer Ri pomeni atom halogena, SO2R' ali diazonij; R2 pomeni COOR3- ali CORi-skupino ali 2-(2-hidroksi)propilni ali hidroksi zaščiten 2-(2-hidroksi)propilni del; in R3 ter R4 pomenita Ci-C6 alkil, prednostno metil, in R' pomeni negativni naboj, vodik, alkilno, cikloalkilno, cikloarilno ali arilno skupino;
ii) izolacija in po izbiri čiščenje tvoijenega proizvoda, po izbiri s pretvorbo v ustrezno sol;
iii) metilacija, če R2 pomeni COOR3- ali COR^-skupino, kjer sta R3 in R4, kot je definirano zgoraj, ali deprotekcija, če R2 pomeni hidroksi zaščiteno 2-(2hidroksi)propilno skupino;
iv) naalkaljenje proizvoda iz stopnje iii) in izolacija montelukasta v obliki farmacevtsko sprejemljive soli.
V najbolj prednostnih izvedbah pustimo, da
a) spojina (llb) in 2-etenil-7-klorokinolin (III) ali
b) spojina (Ila) in 2-etenil-7-klorokinolin (III) reagirata v prisotnosti Pd(OAc)2, P(o-tolila)3 in Et3N v raztopini ali suspenziji DMF.
V primeru reakcije a) pridobljeni proizvod (Ib) nadalje metiliramo in naalkalimo, da dobimo farmacevtsko sprejemljivo sol montelukasta, kot je prikazano na shemi 3. V primeru b) pridobljeni proizvod le naalkalimo in izoliramo v obliki soli montelukasta.
Nadaljnji vidik tega izuma se nanaša na izboljšan postopek za pripravo enantiomemo obogatenega alkohola s formulo (V) iz formule (VI). V skladu s predloženim izumom je zagotovljen izboljšan postopek za pripravo enantiomemo obogatenih alkoholov s formulo (V). Postopek vključuje asimetrično redukcijo ustreznega ketona (VI) z uporabo redukcijskega sredstva, prednostno natrijevega ali litijevega borohidrida in boronatnih estrov, izvedenih iz vinske kisline:
OH
(V)
O
OH
O
(V) kjer je Ri izbran iz skupine, ki obsega halogene, OR', SO2R' in (£)-2-(7-klorokinolin2-il)etenil; in R2 pomeni COOR3- ali CORt-skupino ali 2-(2-hidroksi)propilno ali hidroksi zaščiteno 2-(2-hidroksi)propilno skupino; in R3 ter R4 pomenita CrC6-alkil, prednostno metil, in R' pomeni negativni naboj, vodik, alkilno, cikloalkilno, cikloarilno ali arilno skupino.
Opis izuma
Po vidiku i) predloženega izuma pripravimo spojino (I) z reagiranjem spojine (II) s spojino (III) v inertnem topilu in v prisotnosti katalizatorja. Reakcijo izvedemo pri temperaturi med 60 °C in 200 °C, prednostno pri temperaturi med 80 °C in 110 °C v približno 7-15 h, kot je prikazano na shemi 2.
Topila za reakcijo pripajanja lahko izberemo izmed različnih znanih procesnih topil. Primeri topil za pripajanje, ki jih lahko uporabimo ali same ali v kombinaciji, so: benzen, toluen, tetrahidrofuran, dioksan, acetonitril, dimetilformamid, dimetilacetamid, etanol, metanol, propanol, voda, 2-metiltetrahidrofuran ali dietoksimetan, N-metilpirolidinon, heksametilfosforamid, superkritični CO2 in/ali ionske tekočine.
Kovinski katalizator, uporabljen v reakciji pripajanja po Hecku s sheme 2, je kompleks niklja, paladija ali platine, prednostno paladijev kompleks, kot je tetrakis (tri(4-metil)fenilfosfin) paladij, tetrakis (trifenilfosfm) paladij, bis(dibenzilidenaceton)paladij, tris(dibenzilidenaceton)dipaladij, fosfmiran paladijev (II) kompleks, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo bis(trifenilfosfin)paladijev klorid, bis(trifenilfosfm)paladijev bromid, bis(trifenilfosfm)paladijev acetat, bis(triizopropilfosfit)paladijev klorid, bis(triizopropilfosfit)paladijev bromid, bis(triizopropilfosfit)paladijev acetat, [l,2-bis(difenilfosfmo)etan]paladijev klorid, [l,2-bis(difenilfosfino)etan]paladijev bromid, (l,2-bis(difenilfosfino)etan]paladijev acetat, 3-bis(difenilfosfmo)propan]paladijev klorid, (1,3bis(difenilfosfmo)propan]paladijev bromid, (1,3-bis(difenilfosfino)propan]paladijev acetat, [l,4-bis(difenilfosfino)butan]paladijev klorid, [1,4bis(difenilfosfino)butan]paladijev bromid in [l,4-bis(difenilfosfino)butan]paladijev acetat.
Aktivni katalizator lahko pripravimo vnaprej ali proizvedemo v reakcijski zmesi. Na primer, z dodatkom tris(dibenzilidenaceton)dipaladija v reakcijsko zmes, ki vsebuje trifenilfosfm v topilu, ki tvori katalizator, proizvedemo aktivni trifenilfosfm paladijev kompleks.
Aktivni katalizator lahko pripravimo iz Pd(II)-soli, kot je paladijev klorid, paladijev bromid ali paladijev acetat, s triarilfosfinom, značilno trifenilfosfinom ali tri(4metil)fenilfosfinom, z delovanjem redukcijskih sredstev, kot je dialkilcink, alkilcinkov halogenid, dialkilmagnezij, alkilmagnezijev halogenid, trialkilaluminij, dialkilaluminijev hidrid, natrijev borohidrid, hidrazin ali arilboronska kislina, v prisotnosti topila, ki tvori katalizator. Prednostno redukcijsko sredstvo je dietilcink.
V reakcijah v smislu predloženega izuma lahko uporabimo organske in anorganske baze. Kot organske baze lahko uporabimo npr. primarne, sekundarne ali terciarne
Ί amine, kot je trietilamin ali diizopropiletilamin. Kot anorganske baze lahko uporabimo npr. karbonate, hidrogenkarbonate, hidrokside in alkokside alkalijskih kovin, npr. kalijev karbonat, natrijev karbonat, natrijev hidrogenkarbonat, cezijev karbonat, talijev karbonat, kalijev hidroksid, natrijev hidroksid, talijev hidroksid ali alkokside teh alkalijskih kovin.
Če uporabimo anorgansko bazo, ki je netopna v organskem topilu, je potrebno raztapljanje v vodi; uporaba katalizatorja za fazni transfer, kot je tetra-n-butilamonijev bromid ali krona eter, lahko pospeši reakcijo. V nekaterih primerih so posebno uporabne baze, topne v organskem topilu, kot je tetra-n-butilamonijev karbonat ali tetra-n-butilamonijev hidroksid, benziltrimetilamonijev karbonat, benziltrimetilamonijev metil karbonat, benziltrimetilamonijev metoksid ali benziltrimetilamonijev hidroksid, ali druge bazične tetraalkilamonijeve spojine. Prednostno uporabimo trietilamin.
V najbolj prednostnih izvedbah pustimo, da
a) spojina (Ilb) in 2-etenil-7-klorokinolin (III) ali
b) spojina (Ha) in 2-etenil-7-klorokinolin (III) reagirata v prisotnosti Pd(OAc)2, P(o-tolila)3 in Et3N v raztopini ali suspenziji DMF.
V primeru reakcije a) pridobljeni proizvod (Ib) nadalje metiliramo in naalkalimo, da dobimo farmacevtsko sprejemljivo sol montelukasta, kot je prikazano na shemi 3. V primeru b) pridobljeni proizvod le naalkalimo in izoliramo v obliki soli montelukasta.
Prednostno je, da pripravimo spojine (II) z reagiranjem intermediata (IV), kjer Rj pomeni atom halogena, SO2R' ali diazonij; R2 pomeni COOR3- ali COR4-skupino ali 2-(2-hidroksi)propilni ali hidroksi zaščiten 2-(2-hidroksi)propilni del; in R3 ter R4 pomenita Ci-C6-alkil, prednostno metil, in R' pomeni negativni naboj, vodik, alkilno, cikloalkilno, cikloarilno ali arilno skupino, z 2-(l-merkaptometil)ciklopropil ocetno kislino ali njenim derivatom v prisotnosti močne baze, kot je t-BuONa, v prikladnem topilu, kot je DMF.
V prednostni izvedbi je R2 2-(2-hidroksi)propil (spojina (IVa)) ali COOMe (spojina (IVb)) in Rj je brom. Ta postopek je shematsko prikazan na shemi 4.
Shema 5 prikazuje eno od možnih pripravljalnih poti in vključuje tudi nižje intermediate.
Intermediat (III) prednostno sintetiziramo iz 7-klorokinaldina z oksidacijo z SeO2 in kasnejšo Wittigovo reakcijo aldehida z metiltrifenilfosfonijevim bromidom, kot je prikazano na shemi 6.
Po drugem vidiku predloženega izuma pripravimo spojino (IV) z asimetrično redukcijo spojine (V) z redukcijskim sredstvom, prednostno natrijevim ali litijevim borohidridom, v inertnem topilu in z boronatnim estrom, izvedenim iz vinske kisline, kot katalizatorjem. Reakcijo izvedemo pri temperaturi med -50 °C in 100 °C, prednostno pri temperaturi med 0 °C in 30 °C v približno 4-12 h.
Ta postopek je shematsko prikazan na shemi 7, kjer je Ri izbran iz skupine, ki obsega halogene, OR', SO2R' in (£)-2-(7-klorokinolin-2-il)etenil; in R2 pomeni COOR3- ali CORi-skupino ali 2-(2-hidroksi)propilno ali hidroksi zaščiteno 2-(2-hidroksi)propilno skupino; in R3 ter R4 pomenita Ci-C6-alkil, prednostno metil, in R' pomeni negativni naboj, vodik, alkilno, cikloalkilno, cikloarilno ali arilno skupino.
Prednostno je R2 2-(2-hidroksi)propil ali COOMe in Ri je brom.
Topila za reakcijo lahko izberemo izmed različnih znanih procesnih topil. Primeri za topila, ki jih lahko uporabimo bodisi sama ali v kombinaciji, so: benzen, toluen, tetrahidrofuran, dioksan, dialkileter, acetonitril, 2-metiltetrahidrofiiran in/ali dietoksimetan.
V smislu predloženega izuma pripravimo boronatni ester, izveden iz vinske kisline, z reagiranjem (D)- ali (L)-vinske kisline z ustrezno substituirano arilboronsko kislino v refluktirajočem THF in v prisotnosti CaH2. Substituirane arilboronske kisline so prikazane s splošno formulo (VII):
(VII) kjer R pomeni vodik, halogen, trifluorometil, ciano ali nitro substituent.
Pomembno je, da kontroliramo velikost delcev natrijevega montelukasta med njegovo pripravo. Povprečna velikost delcev, pripravljenih in uporabljenih v smislu izuma, je
5-200 pm, prednostno manjša od 100 pm. Če pri prekristalizaciji iz organskih topil ali njihovih zmesi z vodo ne izvajamo mešanja, lahko dobimo tudi večje delce, npr. s povprečnim premerom, večjim od 200 pm, in jih je potrebno zmleti ali obdelati na drug način za zmanjšanje velikosti delcev pred njihovo uporabo v farmacevtskih formulacijah. Pri mletju lahko proizvedemo delce, ki imajo povprečni premer manjši od 3 pm. Za ta namen kot naprave za mletje uporabimo mline na zračni curek, krogelne mline ali mline na kladiva. Vendar pa ni dovolj, da kontroliramo le povprečno velikost delcev, ampak tudi porazdelitev velikosti delcev.
Povprečna velikost delcev in porazdelitev velikosti delcev je pomembna, da zagotovimo, da je tehnološki postopek industrijsko uporaben, to je, da ne pride do segregacije sestavin zmesi za tabletiranje, če le-to ne tabletiramo/stisnemo takoj po njeni pripravi.
Predloženi izum je ponazorjen z naslednjimi Primeri, ki pa ga ne omejujejo.
PRIMERI
Primer 1:
3-(2-(3-bromofenil)-2-oksoetil)izobenzofuran-I-(3LQ-on
V raztopino 20 g 3-bromoacetofenona in 16,6 g 2-karboksibenzaldehida v 400 mL EtOH, ohlajeno na 0 °C, dodamo 24 mL 5 M raztopine NaOH. Reakcijsko zmes mešamo pri temperaturi <5 °C 10 h in jo nato pustimo, da se počasi segreje na 20 °C v nadaljnjih 10 h. Dodamo 30 mL koncentrirane H2SO4, medtem ko temperaturo zmesi vzdržujemo pri <40 °C. Zmes segrevamo na 60 °C 1 h do končane laktonizacije. Proizvod mešamo 1 h pri 0 °C, nato pa ga filtriramo, speremo s hladnim
EtOH/H2O (1 : 1) in posušimo, da dobimo 29,1 g proizvoda.
rH NMR (CDC13) b7ppm: 8,09 (t, IH), 7,94-7,84 (m, 2H), 7,74-7,64 (m, 2H), 7,577,52 (m, 2H), 7,36 (t, IH), 6,16 (t, IH), 3,73 (dd, IH), 3,37 (dd, IH).
Primer 2:
Natrijev 2-(3-(3-bromofenil)-3-oksopropil)benzoat
8,7 g ketolaktona iz Primera 1 suspendiramo v 200 mL etanola in po kapljicah dodamo 5 mL 5 M NaOH (1,96 mL, 1,96 mmol), nato pa trdno snov raztopimo, da dobimo rumeno raztopino enona. Raztopino obdelujemo z vodikom pri 2,76 χ 105 Pa pri sobni temperaturi in v prisotnosti 300 mg Wilkinsonovega katalizatorja 24 h. EtOH odstranimo v vakuumu in surovi proizvod uporabimo v naslednji stopnji brez nadaljnjega čiščenja.
Primer 3:
Metil 2-(3-(3-bromofenil)-3-oksopropil)benzoat (Vib)
Raztopino proizvoda, pridobljenega v Primeru 2, v 150 mL MeOH in 3 mL H2SO4 segrevamo ob refluksu 24 h. Hlapne snovi odstranimo v vakuumu pri temperaturi <40 °C in delno kristaliziran ostanek počasi razredčimo s 50 mL vode in ekstrahiramo s 3 χ 50 mL EtOAc. Združene EtOAc-plasti speremo s 100 mL nasičene raztopine NaHCO3, posušimo nad Na2SO4 in uparimo do suhega. Z bliskovno kromatografijo (SiO2, heksan/EtOAc od 9 : 1 do 5 : 1) dobimo 4,71 g želenega proizvoda.
Primer 4:
Metil 2-i3-(3-bromofenil)-3-hidroksipropil)benzoat (Vb)
V 6,3 g metil 2-(3-(3-bromofenil)-3-oksopropila) v 30 mL THF in 30 mL EtOH po deležih dodamo 0,514 g NaBH4 v periodi 15 min pri temperaturi -10 °C. Reakcijsko zmes mešamo 2,5 h pri -10 °C, nato pa jo pogasimo s počasnim dodajanjem 20 mL 0,1 M HCI. Po mešanju 30 min zmes zlijemo na 20 mL slanice in ekstrahiramo s 3 χ 20 mL EtOAc. Združene organske plasti speremo s 50 mL slanice in sušimo nad Na2SO4. Topilo uparimo v vakuumu, da dobimo 6,4 g surovega proizvoda.
Primer 5:
Metil 2-(3-(3-bromofenil)-3-kloropropil)benzoat (IVb)
5,83 g metil 2-(3-(3-bromofenil)-3-hidroksipropil)benzoata raztopimo v 50 mL diklorometana in 2 mL Α,Α-dimetilformamida in ohladimo na -10 °C. V reakcijsko zmes po kapljicah v 1 h dodamo 2 mL SOC12 v 20 mL diklorometana. Reakcijsko zmes mešamo nadaljnjih 10 h pri -10 °C in nato 10 h pri sobni temperaturi. Zmes zlijemo v 20 mL nasičene raztopine NaHCO3 in ekstrahiramo s 3 χ 20 mL EtOAc. Organsko plast speremo s 50 mL nasičene raztopine NaHCO3, 50 mL slanice in sušimo nad Na2SO4. Topilo uparimo v vakuumu, da dobimo 5,63 g surovega proizvoda.
Primer 6:
2-(l-((l-(3-bromofenil)-3-(2-(metoksikarbonil)fenil)propiltio)metil)ciklopropil)ocetna kislina (Ilb) mL DMF damo v 50 mL trigrlno bučko. Dodamo 1,364 g natrijevega t-butoksida pri kontinuimem mešanju. V to raztopino dodamo 1,080 g l-(merkaptometil)ciklopropan ocetne kisline z močnim mešanjem pri sobni temperaturi v 30 min. V reakcijsko zmes po kapljicah v 30 min dodamo raztopino 2,77 g metil 2-(3-(3bromofenil)-3-kloropropil)benzoata v 10 mL DMF. Zmes mešamo pri sobni temperaturi 48 h in jo nato pogasimo z vlivanjem v 20 mL vode in 20 mL etil acetata. Zmesi naravnamo pH na 7 z dodatkom 20-odstotne vinske kisline. Plasti ločimo in vodno plast ekstrahiramo z 2 χ 20 mL etil acetata. Združene organske plasti speremo z 20 mL 5-odstotne raztopine vinske kisline, 2 χ 20 mL vode in nato posušimo nad Na2SO4 in topilo uparimo. Z bliskovno kromatografijo (SiO2, heksan/EtOAc od 8 : 1 do 1 : 1) dobimo 1,48 g želenega proizvoda.
Primer 7:
(E)-2-(l-((l-(3-(2-(7-klorokinolin-2-il)vinil)fenil)-3-(2-(metoksikarbonil)fenil)propiltio)metil)ciklopropil)ocetna kislina (Ib)
V 265 mg spojine (Ilb) dodamo 7 mg Pd(OAc)2, 28 mg P(o-tolila)3, 100 mg 2-etenil7-klorokinolina (III) in 3 mL DMF. Temno zmes razplinjujemo 3-krat z uporabo tehnike zamrzovanja-črpanja-tajanja in nato dodamo 0,2 mL Et3N. Reakcijsko zmes segrevamo na 100 °C 4 h in jo nato ohladimo na 23 °C. Zmes zlijemo v 10 mL vode in ekstrahiramo s 3 χ 10 mL EtOAc. Združene organske plasti speremo z 20 mL slanice in posušimo nad Na2SO4. Topilo uparimo v vakuumu. Surovo zmes kromatografiramo na koloni silicijevega dioksida z uporabo EtOAc : n-heksan =1:2 + 1 % AcOH kot eluenta, pri čemer dobimo 191 mg proizvoda.
v
Primer 8: Žvečljive tablete 5 mg
Sestavina Količina [mg/tableto] Količina [mas.-%]
Granulat
Manitol 211,05 70,4
Aspartam 1,50 0,5
Železov oksid rdeče 0,25 0,1
Mikrokristalinična celuloza 40,00 13,3
(Avicel PH 101)
Natrijevega kroskarmeloza (Ac-di-sol) 8,00 2,7
Hidroksipropil celuloza (HPC, Klucel EF) 6,00 2,0
Ekstragranulirane sestavine
Montelukast natrij 5,20* 1,7
Natrijeva kroskarmeloza (Ac-di-sol) 4,00 1,3
Mikrokristalinična celuloza 20,00 6,7
(Avicel PH 102)
Aroma cherry black 1,00 0,3
Magnezijev stearat 3,00 1,0
SKUPNO 300,0 100
* ustreza 5,00 mg proste kisline montelukasta
Pripravimo šaržo 1 kg. Manitol, aspartam, Želov oksid rdeče, mikrokristalinično celulozo in natrijevo kroskarmelozo zmešamo v granulatorju in granuliramo z raztopino Klucel EF. Dobljeni granulat posušimo in nato primešamo natrijev montelukast, natrijevo kroskarmelozo, mikrokristalinično celulozo, aromo cherry black in magnezijev stearat ter dobljeno zmes stisnemo v tablete z uporabo okroglih rahlo bikonveksnih žigov do ciljne trdote približno 20-90 N. Isto kompresijsko zmes uporabimo za pripravo tablet 4 mg s ciljno maso 240 mg.
Shema 1:
Shema 2:
Ila: R1 = Br, R2 = 2-(2-hidroksijpropil, llb: R1 = Br, R2 = COOMe la: R1 = Br, R2 = 2-(2-hidroksijpropil, Ib: R1 = Br, R2 = COOMe
Shema 3:
O) (I)
Ib: R1 = Br, R2 = COOMe la: R1 = Br, R2 = 2-(2-hidroksi)propil
Shema 4:
IVa: R1 = Br, R2 = 2-(2-hidroksi)propil, IVb: R1 = Br, R2 = COOMe lla: R1 = Br, R2= 2-(2-hidroksi)propil, llb: R1 = Br, R2= COOMe
Shema 5:
BrO o>
ΗΠ
1-(3-bromoferil) etanone 3-hidroksnzobenzo furan-1(3H)-one
MeOH -Br^ H2SO4 T O j νθβη4
EtOH, THF
(Vib)
metil 2-(3-(3-bromofenil) -3-oksopropl)benzoate
(Vb) (S>metil 2-(3-(3-bromofenlj •3-hidroksipropil)benzoat
3-(2-{3-bromofenil)-2-oksoetil) izobenzofiran-1 (3H)-one
MeMgO
(S)-2-(2-(3-{3-bromofenil)-3-kloropropl) feril)propan-2-ol t-BuCNa, DMF
COOH
HSt-BuONa, DMF
-COOH
Shema 6:
ci
SeO2 dioxane
Ph3PCH^r t-BuONa, FtiMe THF
7-kloro-2-metilkinolr
Shema 7:
7-kbrokinoiin-2-karbaldehid

Claims (5)

1. Postopek za pripravo montelukasta ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli ali estra, označen s tem, da obsega naslednje stopnje:
i) reagiranje spojine (II) s spojino (III) v bazičnih razmerah in v prisotnosti katalizatorja, pri čemer Ri pomeni atom halogena, SO2R' ali diazonij; R2 pomeni COOR3- ali CORrskupino ali 2-(2-hidroksi)propilno ali hidroksi zaščiteno 2-(2-hidroksi)propilno skupino; in R3 ter R4 pomenita CrC6-alkil, prednostno metil, in R' pomeni negativni naboj, vodik, alkilno, cikloalkilno, cikloarilno ali arilno skupino;
ii) izolacijo in po izbiri čiščenje tako tvorjenega proizvoda, po izbiri s pretvorbo v ustrezno sol;
iii) metilacijo, če R2 pomeni COOR3- ali CORf-skupino, kjer sta R3 in R4, kot je definirano zgoraj, ali deprotekcijo, če R2 pomeni hidroksi zaščiteno 2-(2hidroksi)propilno skupino;
iv) naalkaljenje in izolacijo montelukasta, po izbiri v obliki njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da v stopnji i) reakcijo izvedemo pri temperaturi med 60 °C in 200 °C, prednostno pri temperaturi med 80 °C in 110 °C, v približno 10 h.
3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da 2-( 1 -((1-(3-bromofenil)-3-(2(metoksikarbonil)fenil)propiltio)metil)ciklopropil)ocetna kislina (Ilb) reagira z 2etenil-7-klorokinolinom (III) v DMF in v prisotnosti Pd(OAc), P(o-tolila)3 in EtjN, da dobimo spojino (Ib), ki jo metiliramo in naalkalimo, da dobimo farmacevtsko sprejemljivo sol montelukasta.
4. Postopek za pripravo enantiomemo obogatenega alkohola s formulo (V) iz spojin s formulo (VI) z asimetrično redukcijo ustreznega ketona (VI) z uporabo natrijevega ali litijevega borohidrida in boronatnega estra, izvedenega iz vinske kisline, kjer je Rj izbran izmed halogena, OR', SO2R' in (E)-2-(7-klorokinolin-2-il)etenila; R2 pomeni COOR3- ali CORi-skupino ali 2-(2-hidroksi)propil ali hidroksi zaščiten 2-(2hidroksi)propil; in R3 ter R4 pomenita Ci-C6-alkil, prednostno metil, in R' pomeni negativni naboj, vodik, alkil, cikloalkil, cikloaril ali aril.
5. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, daje R2 2-(2-hidroksi)propil ali COOMe in Rije brom.
SI200600255A 2006-10-26 2006-10-26 Nov postopek za pripravo montelukasta SI22382A (sl)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200600255A SI22382A (sl) 2006-10-26 2006-10-26 Nov postopek za pripravo montelukasta
EP07821912A EP2094664A2 (en) 2006-10-26 2007-10-26 A new process for the preparation of montelukast
PCT/EP2007/061552 WO2008049922A2 (en) 2006-10-26 2007-10-26 A new process for the preparation of montelukast

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200600255A SI22382A (sl) 2006-10-26 2006-10-26 Nov postopek za pripravo montelukasta

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI22382A true SI22382A (sl) 2008-04-30

Family

ID=39156418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200600255A SI22382A (sl) 2006-10-26 2006-10-26 Nov postopek za pripravo montelukasta

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2094664A2 (sl)
SI (1) SI22382A (sl)
WO (1) WO2008049922A2 (sl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1904448B1 (en) 2005-07-05 2011-02-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Purification of montelukast
EP2287154A1 (en) * 2009-07-14 2011-02-23 KRKA, D.D., Novo Mesto Efficient synthesis for the preparation of montelukast
EP2552892A1 (en) 2010-03-31 2013-02-06 KRKA, D.D., Novo Mesto Efficient synthesis for the preparation of montelukast and novel crystalline form of intermediates therein
WO2014081616A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation of precursors for leukotriene antagonists
CN104109123B (zh) * 2013-04-16 2016-12-07 浙江奥翔药业股份有限公司 用于合成孟鲁司特的中间体化合物及其制备方法
JP6488003B2 (ja) 2014-04-25 2019-03-20 アールピー シーラー テクノロジーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 安定なモンテルカスト溶液
CN105330540B (zh) * 2015-12-01 2018-01-23 中山奕安泰医药科技有限公司 孟鲁斯特纳中间体的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7553853B2 (en) * 2003-10-10 2009-06-30 Synthon Bv Solid-state montelukast
WO2006008751A2 (en) * 2004-07-19 2006-01-26 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of montelukast and its salts

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008049922A2 (en) 2008-05-02
WO2008049922A3 (en) 2008-07-03
EP2094664A2 (en) 2009-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101157334B1 (ko) Ｆｘｒ을 조절하기 위한 화합물 및 방법
SI22382A (sl) Nov postopek za pripravo montelukasta
US9212118B2 (en) Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivatives thereof
AU2008254585B2 (en) Compositions, synthesis, and methods of using quinolinone based atypical antipsychotic agents
JP5531097B2 (ja) アンブリセンタンを調製するための改善された方法およびその新規な中間体
IL126558A (en) Benzofuran carboxamides and pharmaceutical compositions containing them
CN101263116A (zh) 可用作肝肉碱棕榈酰转移酶抑制剂的新型杂双环衍生物
JP7091437B2 (ja) オキシンドール化合物およびその医薬組成物
EP2094665A2 (en) Preparation of montelukast and its salts
CN101600716A (zh) 用于制备9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮盐酸盐的改进方法
CN100379742C (zh) 用作ltd4拮抗剂的新型三环衍生物
WO2006035459A1 (en) An improved process for the production of derivatives of thiozolidinediones and their precursors
MX2008002018A (es) Derivados de aminoaril sulfonamida como ligandos funcionales del 5-ht6.
KR100335548B1 (ko) 중추신경계활성을갖는헤테로사이클아민
JP2022515070A (ja) アミド誘導体の不純物及びその使用
PL117107B1 (en) Process for preparing novel 4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles-geksagirdid 1h-pirido 4,3-b ionidolov
NO179513B (no) 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater, legemidler inneholdende dem samt deres anvendelse for fremstilling av legemidler
WO2018133533A1 (zh) 孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用
CA2302412C (en) Aminoalkylphenol derivatives and related compounds
CN116323563A (zh) 制备用于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的中间体的方法
US5039682A (en) 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
CN113651819A (zh) 一种吡唑羧酸结构化合物、其盐或酯及其制备方法
SK1182000A3 (en) 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL)-PIPERAZIN-ì (54) -1-YL]PROPYLMERCAPTO} PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE
JP2733490B2 (ja) 置換１，３，４，９‐テトラヒドロピラノ［３，４‐ｂ］インドール‐１‐酢酸
CN109180564A (zh) 一种哌啶及其衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20070123

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20100614