KR101157334B1 - Ｆｘｒ을 조절하기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약 조성물 및 사용 방법이 이상지질혈증 및 이상지질혈증과 관련된 질환의 치료에 유용한 것으로 개시되어 있다.
<화학식 I>

상기 식에서, 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

ＦＸＲ을 조절하기 위한 화합물 및 방법 {COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING FXR}

본 발명은 의약 화학, 약리학 및 의약학의 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 이상지질혈증 및 이상지질혈증과 관련된 질환의 치료에 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.

이상지질혈증 및 이상지질혈증과 관련된 질환, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 질환, 뇌졸중 등은 사망, 이환 (morbidity) 및 경제적 손실의 주요한 원인이다. 혈장 지질, 특히 콜레스테롤 분획은 심혈관 건강에서 유의한 역할을 하는 것으로 판단된다. 트리글리세리드, HDL 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤과 같은 혈장 지질의 순조로운 조절이 바람직하다.

이상지질혈증과 관련된 질환의 치료를 위한 안전하고 효능있는 분자 개체를 제공하기 위한 수많은 노력이 진행중이다. 예를 들어, 특허 출원 WO 2004/048349 A1에는, 파르네소이드 (farnesoid) X 수용체 (FXR) 효능제로서 유용하다는 화합물이 개시되어 있다. PCT 국제 출원 WO 2007/092751 A3에는 FXR의 조절에 유용한 이속사졸 화합물이 개시되어 있다. PCT 국제 출원 WO 2007/140174 A2에는 FXR 조절제로서의 아릴트리아졸 유도체, 및 그의 제법, 제약 조성물 및 이상지질혈증 및 관련 질환의 치료에서의 용도가 개시되어 있다.

FXR 효능제는, 트리글리세리드, 콜레스테롤 및 탄수화물 대사를 제어하는 유전자의 전사를 조절하는 핵 수용체에 대한 리간드이다. 상기한 노력 등에도 불구하고, (시험관내 및 생체내 모델에 기초하여) 효력 및 효능이 있는 FXR 효능제인 것으로 판단되는 화합물을 발견 및 개발하는 것이 여전히 요구된다. 이러한 화합물은 이상지질혈증 및 관련 질환, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증을 비롯한 바람직하지 않은 지질 프로파일을 특징으로 하거나 바람직하지 않은 지질 프로파일에 기인한 장애의 치료에 유용할 것이다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 혼합물을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

q는 1 또는 2이되, X가 C인 경우에 q는 1이고;

U는 O, N 또는 C이되, U가 O 또는 N인 경우에 R^3a는 존재하지 않고, U가 N 또는 C인 경우에 UN 결합은 이중 결합이고, W가 C인 경우에 WN 결합은 이중 결합이고;

W는 C 또는 N이고;

X는 C 또는 N이고;

R¹은 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메톡시이고;

R²는 수소, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메톡시이고;

R^3a는 수소이거나 존재하지 않고;

R^3b는 트리플루오로메틸, 시클로프로필 또는 이소프로필이고;

Ar¹은 6-인돌릴, 6-벤조티에닐, 4-나프틸, 4-페닐 및 2-피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각, 메틸, 에틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;

R⁵는 COOH이다.

본 발명의 화합물은 FXR의 효능제이다. 본 발명의 화합물은 지질 프로파일의 유익한 변화, 예를 들어 총 콜레스테롤 수준의 감소, LDL 콜레스테롤 수준의 감소, VLDL 콜레스테롤 수준의 감소, HDL 콜레스테롤 수준의 상승 및/또는 트리글리세리드 수준의 감소 (이에 제한되지는 않음)를 위해 유용하다. 따라서, 본 발명은 이상지질혈증 및 이상지질혈증과 관련된 질환과 같은 FXR-매개 병태의 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 병태의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 아테롬성 동맥경화증의 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 치료, 특히 이상지질혈증 및 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 아테롬성 동맥경화증의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 이상지질혈증 또는 관련 질환의 치료용 의약의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 아테롬성 동맥경화증의 치료용 의약의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본원에서 사용된 "이상지질혈증"이란 용어는 혈중 지질 및 지질단백질의 이상 (또는 비정상적인 양), 및 이러한 이상을 유발하거나 이러한 이상에 기인하거나 이러한 이상에 의해 악화되거나 이러한 이상을 보조하는 질환 상태를 나타낸다 (문헌 [Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 29th edition, W.B Saunders publishing Company, New York, NY] 참조). 본원에서 사용된 바와 같은 이상지질혈증의 정의 내에 포함되는 질환 상태에는 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 낮은 혈장 HDL, 높은 혈장 LDL, 높은 혈장 VLDL, 간내 담즙울체 및 고콜레스테롤혈증이 포함된다.

본원에서 사용된 "이상지질혈증과 관련된 질환"이란 어구는 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 관상동맥 질환, 뇌졸중 및 고혈압 (이에 제한되지는 않음)을 비롯한 질환을 나타낸다. 또한, 이상지질혈증과 관련된 질환에는 대사성 질환, 예컨대 비만증, 당뇨병, 인슐린 내성 및 이들의 합병증이 포함된다. 당뇨병의 합병증에는 당뇨병성 망막병증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 "치료적 유효량"이란 용어는, 승인된 치료 요법의 일부이거나 자격을 갖춘 처방자가 지시에 따른 섭취시에 충분하도록 결정하는, 본원에 기재된 병태의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.

본 발명의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 광학 활성 형태 또는 입체이성질체는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 특정 입체이성질체가 요구되는 경우, 이는 당업계에 잘 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.

바람직하게는 R¹은 클로로 또는 트리플루오로메톡시이다.

바람직하게는 R²는 클로로 또는 H이다.

바람직하게는 R^3b는 시클로프로필 또는 이소프로필이다.

바람직한 Ar¹ 기는 임의로 치환된 4-페닐, 2-피리디닐, 6-벤조티에닐 또는 6-인돌릴이다. 보다 바람직한 Ar¹은 임의로 치환된 4-페닐, 6-인돌릴 또는 6-벤조티에닐이다. 가장 바람직한 Ar¹은 임의로 치환된 4-페닐 또는 6-인돌릴이다. 바람직하게는 Ar¹은 메틸, 에틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 임의로 치환된다. 보다 바람직한 선택적 치환기는 메틸이다.

또한, R¹이 클로로 또는 트리플루오로메톡시이고; R²가 수소 또는 클로로이고; R^3a가 수소이거나 존재하지 않고; R^3b가 시클로프로필 또는 이소프로필이고; Ar¹ 기가 4-페닐, 2-피리디닐, 6-인돌릴 또는 6-벤조티에닐이고, 이들이 각각, 메틸 또는 트리플루오로메틸 또는 페닐로부터 선택된 기로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, q가 1이고; R¹이 클로로 또는 트리플루오로메톡시이고; R²가 수소 또는 클로로이고; R^3b가 시클로프로필이고; Ar¹ 기가 4-페닐, 2-피리디닐 또는 6-인돌릴이고, 이들이 각각 메틸로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, q가 2이고; R¹이 클로로 또는 트리플루오로메톡시이고; R²가 수소 또는 클로로이고; R^3b가 시클로프로필이고; X가 N이고; Ar¹ 기가 4-페닐, 2-피리디닐 또는 6-인돌릴이고, 이들이 각각 메틸로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, U가 산소이고; W가 이속사졸 고리를 형성하는 탄소이고; R¹이 클로로 또는 트리플루오로메톡시이고; R²가 수소 또는 클로로이고; R^3a가 존재하지 않고; R^3b가 시클로프로필이고; Ar¹ 기가 4-페닐, 2-피리디닐, 6-인돌릴 또는 6-벤조티에닐이고, 이들이 각각 메틸로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, U 및 W가 둘 다 트리아졸 고리를 형성하는 질소이고; R¹이 클로로 또는 트리플루오로메톡시이고; R²가 수소 또는 클로로이고; R^3a가 존재하지 않고; R^3b가 시클로프로필 또는 이소프로필이고; Ar¹ 기가 4-페닐, 6-인돌릴 또는 6-벤조티에닐이고, 이들이 각각, 메틸 또는 페닐로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, U가 탄소이고; W가 피라졸 고리를 형성하는 질소이고; R¹이 클로로 또는 트리플루오로메톡시이고; R²가 수소 또는 클로로이고; R^3a가 수소이고; R^3b가 시클로프로필 또는 이소프로필이고; Ar¹ 기가 4-페닐, 6-인돌릴 또는 6-벤조티에닐이고, 이들이 각각, 메틸 또는 페닐로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, q가 1이고; U가 산소이고; W가 이속사졸 고리를 형성하는 탄소이고; R¹이 클로로 또는 트리플루오로메톡시이고; R²가 수소 또는 클로로이고; R^3a가 존재하지 않고; R^3b가 시클로프로필이고; X가 C이고; Ar¹ 기가 4-페닐, 2-피리디닐, 6-인돌릴 또는 6-벤조티에닐이고, 이들이 각각 메틸로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, q가 1이고; U 및 W가 둘 다 트리아졸 고리를 형성하는 질소이고; R¹이 클로로 또는 트리플루오로메톡시이고; R²가 수소 또는 클로로이고; R^3a가 존재하지 않고; R^3b가 시클로프로필 또는 이소프로필이고; X가 C이고; Ar¹ 기가 4-페닐, 6-인돌릴 또는 6-벤조티에닐이고, 이들이 각각, 메틸 또는 페닐로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, q가 1이고; U가 탄소이고; W가 피라졸 고리를 형성하는 질소이고; R¹이 클로로 또는 트리플루오로메톡시이고; R²가 수소 또는 클로로이고; R^3a가 수소이고; R^3b가 시클로프로필 또는 이소프로필이고; X가 C이고; Ar¹ 기가 4-페닐, 6-인돌릴 또는 6-벤조티에닐이고, 이들이 각각, 메틸 또는 페닐로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, U가 산소이고; W가 이속사졸 고리를 형성하는 탄소이고; R¹이 클로로 또는 트리플루오로메톡시이고; R²가 수소 또는 클로로이고; R^3a가 존재하지 않고; R^3b가 시클로프로필이고; X가 N이고; Ar¹ 기가 4-페닐, 2-피리디닐, 6-인돌릴 또는 6-벤조티에닐이고, 이들이 각각 메틸로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, U 및 W가 둘 다 트리아졸 고리를 형성하는 질소이고; R¹이 클로로 또는 트리플루오로메톡시이고; R²가 수소 또는 클로로이고; R^3a가 수소이고; R^3b가 시클로프로필 또는 이소프로필이고; X가 N이고; Ar¹ 기가 4-페닐, 6-인돌릴 또는 6-벤조티에닐이고, 이들이 각각, 메틸 또는 페닐로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, U가 탄소이고; W가 피라졸 고리를 형성하는 질소이고; R¹이 클로로 또는 트리플루오로메톡시이고; R²가 수소 또는 클로로이고; R^3a가 수소이고; R^3b가 시클로프로필 또는 이소프로필이고; X가 N이고; Ar¹ 기가 4-페닐, 6-인돌릴 또는 6-벤조티에닐이고, 이들이 각각, 메틸 또는 페닐로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체를 제공한다.

<화학식 Ia>

상기 식에서,

q는 1 또는 2이되, X가 C인 경우에 q는 1이고;

U는 O, N 또는 C이되, U가 O 또는 N인 경우에 R^3a는 존재하지 않고, U가 N 또는 C인 경우에 UN 결합은 이중 결합이고, U 및 W는 동시에 C가 아니고, W가 C인 경우에 WN 결합은 이중 결합이고, UN 및 WN는 동시에 이중 결합이 아니고;

W는 C 또는 N이고;

X는 C 또는 N이고;

R¹은 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메톡시이고;

R²는 수소, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메톡시이고;

R^3a는 수소이거나 존재하지 않고;

R^3b는 트리플루오로메틸, 시클로프로필 또는 이소프로필이고;

Ar¹은 인돌릴, 벤조티에닐, 나프틸, 페닐, 벤조이소티아졸릴, 인다졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각, 메틸, 에틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환되고;

R⁵는 COOH이다.

U가 O이고, W가 이속사졸 고리

를 형성하는 C이거나; 또는

U 및 W가 둘 다 트리아졸 고리

를 형성하는 N이거나; 또는

U가 C이고, W가 피라졸 고리

를 형성하는 N인 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 바람직하다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체를 제공한다.

<화학식 II>

상기 식에서,

q는 1 또는 2이고;

R¹은 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메톡시이고;

R²는 수소, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메톡시이고;

R^3b는 트리플루오로메틸, 시클로프로필 또는 이소프로필이고;

X는 C 또는 N이되, X가 C인 경우에 q는 1이고;

Ar¹은 인돌릴, 벤조티에닐, 나프틸, 페닐, 벤조이소티아졸릴, 인다졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각, 메틸 또는 페닐로 임의로 치환된다.

바람직한 본 발명의 화합물은, R¹이 클로로 또는 트리플루오로메톡시이고 R²가 수소 또는 클로로인 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물이다. 바람직하게는, R¹ 및 R²는 둘 다 클로로이거나; 또는 R¹은 트리플루오로메톡시이고, R²는 수소이다.

바람직한 본 발명의 화합물은, R^3b가 시클로프로필 또는 이소프로필인 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물이다. 바람직하게는 R^3b는 시클로프로필이다.

바람직한 본 발명의 화합물은, Ar¹이 6-벤조이소티아졸릴, 5-벤조티에닐, 6-벤조티에닐, 6-인다졸릴, 5-인돌릴 또는 6-인돌릴, 4-페닐 및 2-피리디닐이고, 이들이 각각, 메틸 또는 페닐로 임의로 치환된 것인 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물이다. 바람직하게는 Ar¹은 6-벤조이소티아졸릴, 5-벤조티에닐, 6-벤조티에닐, 6-인다졸릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴 또는 4-페닐이고, 이들은 각각 메틸로 임의로 치환된다. 가장 바람직하게는 Ar¹ 기는 5-벤조티에닐, 6-벤조티에닐, 5-인돌릴, 6-인돌릴 또는 4-페닐이고, 이들은 각각 메틸로 임의로 치환된다.

바람직한 본 발명의 화합물은 q가 1이고, X가 N인 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물이다.

바람직한 본 발명의 화합물은 q가 1이고, X가 C인 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물이다.

바람직한 본 발명의 화합물은 q가 2이고, X가 N인 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물이다.

본 발명의 화합물 (화학식 I, Ia 또는 II의 화합물)은, 하기 설명을 비롯한 당업계에 공지된 다양한 단계적 절차들의 조합에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식에 따라, U가 O인 경우에 R^3a가 존재하지 않고, W가 C이거나; 또는 이속사졸 고리가 특별히 제조된 화학식 II의 화합물이 제조된다. 하기 반응식의 각 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 분쇄, 결정화 등을 비롯한 통상적인 방법에 의해 회수될 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 하기 반응식에서의 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같고, 적합한 시약은 당업계에 잘 공지 및 인식되어 있다.

<반응식 1>

반응식 1은, 적절한 화학식 1의 화합물과 적절한 화학식 2의 화합물의 반응의 의해, X가 N인 화학식 I 또는 II의 화합물이 생성되는 것을 나타낸다.

따라서, R¹, R², R^3a, R^3b, q 및 R⁵가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Y가 이탈기인 적절한 화학식 1의 화합물, 및 적절한 화학식 2의 화합물 [R⁵ 및 Ar¹이 화학식 I에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 예를 들어, 에스테르, 아미드, 술폰아미드 또는 산의 형성에 의해 화학식 I에 정의된 바와 같은 R⁵를 생성하는 기]을 적절한 보호 및/또는 탈보호, 또는 당업자에게 알려져 있거나 본원에 개시된 여타 공정 단계와 함께 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다. 적합한 이탈기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 여기에는 할라이드, 특히 클로로, 브로모 및 요오도; 및 술포네이트 에스테르, 예컨대 브로실, 토실, 메탄술포닐 및 트리플루오로메탄 술포닐이 포함된다.

예를 들어, 화학식 1의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 피리딘, 메틸에틸 케톤 등 중에서 화학식 2의 화합물과 반응시킨다. 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 과량의 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민이 상기 반응에서 통상적으로 사용된다. 이러한 반응은 일반적으로, 약 실온 내지 선택된 용매의 약 환류 온도에서 수행되고, 전형적으로 약 1 내지 2 당량의 화학식 2의 화합물을 사용한다. 또한, 약 2 당량 이하의 크라운 에테르, 예를 들어 18-크라운-6을 반응의 촉진을 위해 첨가할 수 있고, 마이크로웨이브가 가열 장치로서 바람직하다 (R^3b가 iPr인 경우). R⁵가 에스테르인 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법을 통해, R⁵가 산인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 단일 알킬 에스테르를 적합한 용매, 예컨대 THF, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이들의 물 혼합물 중에서 약 25 내지 100 ℃의 온도에서 적합한 염기, 예를 들어 NaOH, LiOH 및 KOH와 함께 가수분해시킨다. 이 가수분해 방법의 변형으로서, 특히 에스테르가 입체 장애 에스테르인 경우에 마이크로웨이브 장치를 에너지/열 공급원으로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 기재된 용매 혼합물에서 약 20분간 약 125 ℃에서의 최저 파워 설정을 이용하는 실험실 마이크로웨이브가 유용하다. R⁵가 t-부틸 에스테르인 경우, 당업자에게 잘 알려져 있는 산성 조건 하에 상응하는 산이 형성될 수 있다.

선택적 단계에서, 화학식 I 또는 II의 화합물의 제약상 허용되는 염이 형성된다. 제약상 허용되는 염의 형성은 당업계에 잘 공지 및 인식되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts, "Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977]을 참조한다.

쉽게 알 수 있는 바와 같이, 화학식 1 및 2의 화합물은, 본원에 기재된 것들과 유사한 방법 및 절차를 비롯한 당업계에 잘 공지 및 확립된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, U가 O이고 W가 C인 화학식 1의 이속사졸 화합물은, 임의로 치환된 벤즈알데히드를 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 히드록실아민과 반응시킨 후에 적합한 염소화제, 예컨대 N-클로로 숙신이미드로 염소화시켜 클로록심을 생성함으로써 제조된다 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem. 2000, 43 (16), 2971-2974] 참조). 클로록심 및 적절한 베타-케토에스테르를 염기성 조건 하에 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 나트륨 메톡시드와 함께 반응시켜 끝에서 두번째의 (penultimate) 이속사졸 에스테르를 생성한다. 이속사졸 에스테르는 잘 알려져 있는 방법 (예를 들어, DIBAL-H, LAH)에 의해 화학식 1의 알콜 화합물로 환원된 후에 이탈기, 예컨대 할라이드 이탈기로 전환될 수 있다.

U 및 W가 N인 화학식 1의 트리아졸 화합물은, 임의로 치환된 페닐 아지드를 아세틸렌 에스테르와 반응시킨 후에 보호된 히드록시 아세틸렌으로 환원시키고, 임의로 이탈기로 전환시킴으로써 제조된다.

U가 CH이고 W가 N인 화학식 1의 피라졸 화합물은, 임의로 치환된 페닐 히드라진을 1,3-디케토에스테르 (또는 그의 등가물)과 반응시킨 후에 환원시키고, 임의로 이탈기로 전환시킴으로써 제조된다. 화학식 2의 화합물은 탄소-질소 결합 형성/커플링 반응에 의해 제조된다. 예를 들어, 적절한 피페리딘 유도체를 친핵성 방향족 치환 조건 하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하여 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 플루오로벤젠과 반응시켜, X가 N이고, q가 1이고, Ar¹이 페닐인 화학식 2의 화합물을 생성한다. 별법으로, 적절한 피페리딘을 팔라듐-매개 커플링 조건 하에 용매, 예컨대 디옥산 중에서 실온 내지 120 ℃ 범위의 온도에서 아릴 할라이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성할 수 있다. 별법으로, 적절한 피페리딘을 구리-매개 커플링 조건 하에 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 중에서 85 ℃ 내지 120 ℃ 범위의 온도에서 아릴 할라이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성할 수 있다. 또한, 나중에 실시된 탄소-질소 결합 형성/커플링 반응이 화학식 I의 화합물을 제공하도록, 예를 들어 화학식 2의 부분 화합물과 화학식 1의 화합물의 반응을 비롯한 화학식 I의 화합물의 제조에 필요한 단계들을 임의의 순서로 수행할 수 있는 것으로 판단된다. 보다 구체적으로, 화학식 3의 화합물을 상기 기재된 화학식 1의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성하고, 이를 탈보호시킨 후에 화학식 5의 화합물과의 탄소-질소 결합 형성 반응을 통해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다 (하기 반응식 2). 화학식 5의 화합물은 구입할 수 있거나 구입한 중간체로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 6-브로모인돌-3-카르복실산을 구입하여 메틸 또는 t-부틸 에스테르 유도체로 전환시킬 수 있다. 6-브로모인돌-3-카르복실산의 메틸 에스테르 유도체는 본원에 기재된 아민과의 커플링 반응에서 직접 사용될 수 있다. 6-브로모인돌-3-카르복실산의 t-부틸 에스테르 유도체를 본원에 기재된 C-N 커플링 반응에 사용할 수 있거나, 또는 바람직하게는 예를 들어, NaI 및 CuI를 사용하여 적합한 염기 및 용매의 존재 하에 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 상기 유도체를 요오도 유도체로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 6-브로모인돌-3-카르복실산의 메틸 에스테르 유도체는 브로모로서 사용될 수 있다. 당업자는 다양한 보호기 및/또는 다양한 이탈기가 특정 Ar¹ 기질에 보다 적합할 수 있음을 알 것이다.

또한, 당업자는, 예를 들어 구리 (I) 요오다이드 및 적합한 유기 염기를 사용하고, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd₂(dba)₃을 사용하고, S-Phos, X-Phos 또는 BINAP와 같은 리간드의 존재 하에 무기 염기, 예컨대 탄산세슘, 및 적합한 용매, 예컨대 크실렌을 사용하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 것을 비롯한 탄소-질소 결합 형성 반응을 위한 수많은 방법이 존재함을 알 것이다.

<반응식 2>

q가 2인 화학식 3의 화합물은 일반적으로, 시판중인 아제판-4-온 또는 그의 보호된 유도체로부터 제조된다. 예를 들어, Boc-보호된 유도체의 형성을 위한 디-t-부틸디카르보네이트와의 반응에 의해 아제판-4-온을 t-부틸카르바메이트로서 보호한다. 이후, 보호된 중간체를 당업계에 잘 알려져 있는 조건 하에 알콜로 환원시켜 q가 2인 화학식 3의 화합물을 생성한다. 당업자는 본원에 개시되어 있고/거나 이용가능한 참고문헌으로부터 입수할 수 있는 절차에 따라 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.

하기 반응식 3은, 적절한 화학식 1의 화합물과 적절한 화학식 6의 화합물의 반응에 의해, X가 CH인 화학식 I의 화합물이 생성되는 것을 도시한다.

<반응식 3>

R¹, R², R^3a, R^3b, q 및 R⁵가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Y가 이탈기인 적절한 화학식 1의 화합물, 및 적절한 화학식 6의 화합물 [X가 CH이고 R⁵ 및 Ar¹이 화학식 I에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 예를 들어, 에스테르 또는 산의 형성에 의해 화학식 I에 정의된 바와 같은 R⁵를 생성하는 기]을 적절한 보호 및/또는 탈보호, 또는 당업자에게 알려져 있거나 본원에 개시된 여타 공정 단계와 함께 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다. 적합한 이탈기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 여기에는 할라이드, 특히 클로로, 브로모 및 요오도; 및 술포네이트 에스테르, 예컨대 브로실, 토실, 메탄술포닐 및 트리플루오로메탄술포닐이 포함된다.

예를 들어, 화학식 1의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 피리딘, 메틸에틸 케톤 등 중에서 화학식 6의 화합물과 반응시킨다. 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 과량의 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민이 상기 반응에서 통상적으로 사용된다. 이러한 반응은 일반적으로, 약 실온 내지 선택된 용매의 약 환류 온도에서 수행되고, 전형적으로 약 1 내지 2 당량의 화학식 1의 화합물을 사용한다.

또한, 화학식 7의 화합물은 R⁵가 에스테르인 화학식 I의 화합물로 전환된다. 따라서, 화학식 7의 화합물을 탈보호시켜 중간체 페놀계 화합물을 생성한 후에 트리플루오로메탄 술폰산 무수물과 반응시켜 트리플레이트 중간체를 생성한다. 이러한 트리플레이트화는 전형적으로, 디클로로메탄 중에서 염기로서의 피리딘과 함께 -20 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다. 이후, 트리플레이트를 팔라듐 아세테이트 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄의 존재 하에 일산화탄소와 반응시켜, R⁵가 에스테르인 화학식 I의 카르보닐화 생성물을 생성할 수 있다.

또한, R⁵가 에스테르인 끝에서 두번째의 화학식 I의 화합물은, R⁵가 산인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다.

선택적 단계에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 형성된다. 제약상 허용되는 염의 형성은 당업계에 잘 공지 및 인식되어 있다.

쉽게 알 수 있는 바와 같이, 화학식 6의 화합물은, 본원에 기재된 것들과 유사한 방법 및 절차를 비롯한 당업계에 잘 공지 및 확립된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 6의 화합물은 탄소-탄소 결합 형성/커플링 반응에 의해 제조된다. 예를 들어, 적절하게 치환된 시클로헥사논 알콜을 잘 알려져 있는 조건 하에 비닐 트리플레이트로 전환시킨 후에 비닐보로네이트로 전환시킬 수 있다. 이후, 보로네이트를, 예를 들어 스즈키 (Suzuki) 조건 하에 아릴브로마이드와 반응시켜 필요한 아릴시클로헥센을 생성하고, 이를 수소 및 촉매량의 탄소상 팔라듐에 의해 환원시켜 화학식 6의 화합물을 생성할 수 있다. 또한, 예를 들어 화학식 8의 화합물과 화학식 1의 화합물의 반응을 비롯한 화학식 I의 화합물의 제조에 필요한 단계들을 임의의 순서로 수행할 수 있는 것으로 판단된다. 보다 구체적으로, 화학식 8의 화합물을 상기 기재된 화학식 1의 화합물과 반응시켜, X가 CH인 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다 (하기 반응식 4). 화학식 8의 화합물은 상기 화학식 6의 화합물과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.

<반응식 4>

용이하게 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 단계들은 합성되는 특정 화합물, 출발 화합물, 및 치환된 잔기의 상대적 유연성에 의해 좌우된다. 또한, 상기 반응의 수행을 위해 필수적이거나 유익할 수 있는 각종 보호 및 탈보호 단계가 고려된다. 적합한 보호기의 선택 및 사용은 당업계에 잘 공지 및 인식되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)] 참조).

본 발명의 특정 화합물은 고상의 비정질 또는 결정질 형태로서 존재한다. 본 발명의 화합물은 또한, 하나 이상의 결정질 형태가 다른 것들에 비해 개선된 용해도, 개선된 생체이용률 및/또는 개선된 안정성과 같은 바람직한 성질이 많다는 점에서 바람직한 것인 여러 결정질 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 결정질 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.

분석

하기 분석 프로토콜 및 결과는 본 발명의 화합물 및/또는 방법의 시험관내 유용성 및 생체내 효능을 입증하며, 예시를 목적으로 제공되나 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것은 아니다.

본원에서 사용된 하기 약어들은 다음과 같이 정의된다. "LDL"은 저밀도 지질단백질이고, "HDL"은 고밀도 지질단백질이고, "VLDL"은 초저밀도 지질단백질이고, "LDLR-/-"는 저밀도 지질단백질 수용체 결핍이고, "DMEM"은 둘베코 개질 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle's Medium)이고, "GAPDH"는 글리세르알데히드-3-포스페이트 데히드로게나제이고, "NaCMC"는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스이고, "SLS"는 나트륨 라우릴 술페이트이고, "FPLC"는 고속 단백질 액체 크로마토그래피이고, "PBS"는 포스페이트 완충 염수이고, "VLDL-C"는 초저밀도 지질단백질-콜레스테롤이고, "HDL-C"는 고밀도 지질단백질-콜레스테롤이고, "CMV"는 거대세포바이러스이다. "RT" 또는 "rt"는 실온을 나타낸다.

인간 FXR/FXR-반응 요소 루시퍼라제 리포터 동시-형질감염 분석

인간 FXR/FXR-반응 요소 루시퍼라제 리포터 동시-형질감염 분석을 이용하여 본 발명의 화합물을 시험하였다. 이 분석은, 본질적으로 문헌 [J. Biological Chem. 2006, 281 (52), 39831-39838]에 기재된 바와 같이 수행하되, 100개 세포 당 10 ㎍의 총 DNA를 사용하였다. 당업자는 과도한 실험 없이 이 분석을 수행할 수 있다.

이 분석의 수행시, 예시된 본 발명의 화합물은 효력이 있는 것으로 나타났다 (약 75 내지 약 2590 nM 범위의 EC₅₀을 나타냄). 예를 들어, 실시예 7의 화합물은 220 nM의 EC₅₀을 나타냈다.

FXR-SRC-1 보조인자 동원 분석

제조사 지침에 따라 ALPHA (증폭 발광 근접 균질 분석) 스크린 기술 (퍼킨 엘머 코포레이션 (Perkin Elmer Corporation), 미국 코네티컷주 노워크)을 이용한 FXR-SRC-1 보조인자 동원 분석법에 의해 화합물을 다양한 농도에서 평가하였다. 정제된 6-HIS-태그가 부착된 인간 FXR 리간드-결합 도메인 (아미노산 242-472), 정제된 GST-태그가 부착된 인간 SRC-1 핵 수용체-상호작용 도메인 (아미노산 220-394), 니켈 킬레이트 공여체 비드 (퍼킨 엘머 코포레이션) 및 항-GST 항체 수용체 비드 (퍼킨 엘머 코포레이션)를 함께 혼합하여, 384-웰 플레이트에 웰 당 12 ㎕로 등분하였다. 총 분석 부피 15 ㎕를 위해 화합물을 3 ㎕/웰로 첨가하고, 4시간 동안 암실 및 실온에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, FXR에 결합하여 FXR과 SRC-1 사이의 상호작용을 유도하는 화합물 (미국 캘리포니아주 칼스배드의 인비트로젠 코포레이션 (Invitrogen Corporation)으로부터 입수가능함)은, 두 비드 유형이 정량되는 발광을 생성하는 근접을 이루도록 할 것이다. EC₅₀ 값을 계산하였다. 예시된 본 발명의 화합물은 SRC-1 FXR 상호작용 분석에서 효과적인 것으로 나타났다 (약 38 내지 5200 nM의 EC₅₀). 예를 들어, 실시예 7의 화합물은 약 325 nM의 EC₅₀을 나타냈다.

LDLR-/- 혈청 지질 조절

동물을 연구 개시 전에 2주 동안 길들였다. 마우스를 21 ℃의 12:12 시간 명암 주기 상에서 유지시켰다. 탈이온수를 임의대로 공급하고, 임의대로 '웨스턴 다이어트', 즉 TD 88137 다이어트 (42％ 지방, 0.15％ 콜레스테롤, 할란 테클라드 (Harlan Teklad), 미국 위스콘신주 매디슨)의 공급을 2주간 유지하였다. 혈청중 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준에 기초하여 5마리의 생후 10주차 수컷 LDLR-/- 마우스의 군들을 최적화시켰다. 7일간 이들 군에게 다양한 용량의 시험 화합물 [NaCMC (1％), SLS (0.5％), 소포제 (0.05％), 폴리비닐피롤리돈 (0.085％) 중의 5％ EtOH/5％ 폴리에틸렌 글리콜 660 12-히드록시스테아레이트 (솔루톨 (Solutol, 등록상표) HS 15 (영국의 유니바 (Univar) 및 독일의 바스프 아게 (BASF AG)로부터 구입가능함)에 용해됨]을 하루에 한 번 경구 위관 투여하였다. CO₂ 챔버에서 질식 후 심장 천자에 의해 채혈하였다. 표준 임상 화학 기구 및 시약을 사용하여 혈청중 트리글리세리드, 글루코스 및 총 콜레스테롤 수준을 측정하였다. 모은 혈청 샘플을, 콜레스테롤의 인-라인 (in-line) 측정과 함께 크기 배제 컬럼 상에서의 분리에 의한 지질단백질 콜레스테롤 분율 값 (VLDL, LDL 및 HDL)의 FPLC 분석에 의해 분석하였다. FPLC에 의해 지질단백질 분획을 분리하고, 인-라인 검출 시스템을 이용하여 콜레스테롤을 정량하였다. 35 ㎕ 혈장 샘플/50 ㎕ 모은 샘플을 수퍼로즈 (Superose) 6 HR 10/30 크기 배제 컬럼 (아머샴 파마시아 바이오테크, 미국 뉴 저지주 피스카타웨이)에 가하고, 5 mM EDTA를 함유하는 PBS (pH 7.4, 1:10 희석, 0.5 mL/분)로 용출시켰다. 0.16 mL/분의 콜레스테롤 시약 (미국 인디애나주 인디애나폴리스의 로슈 다이아그노스틱스 (Roche Diagnostics)로부터 입수가능함)을 T 연결을 통해 컬럼 용출액과 혼합한 후, 혼합물을 37 ℃ 수조 내에 잠겨 있는 15 m × 0.5 mm 니트 튜브형 반응기 (오라 인더스트리즈, 미국 뉴욕주 뉴욕)에 통과시켰다. 유동 스트림에서, 콜레스테롤의 존재 하에 생성된 착색 생성물을 505 nm에서 모니터링하고, 모니터링된 아날로그 전압을 수집 및 분석을 위한 디지탈 신호로 변환시켰다. 콜레스테롤 농도의 변화에 상응하는 전압의 변화를 시간에 따라 플로팅하고, 터보 크롬 (Turbo chrome, 등록상표) 버전 4.12F12 소프트웨어 (퍼킨 엘머 코포레이션)를 이용하여 VLDL-C 및 HDL-C의 용출량에 상응하는 곡선하 면적을 계산하였다. 이 분석에서, 시험된 본 발명의 화합물은 10 mg/kg으로 투여시, 총 콜레스테롤을 약 87％까지, 트리글리세리드를 약 86％까지 감소시켰다. 보다 구체적으로, 실시예 9의 화합물은 10 mg/kg으로 투여시, 총 콜레스테롤을 약 76％까지. 트리글리세리드를 약 75％까지 감소시켰다.

본 발명에 따라 투여되는 화합물의 구체적인 용량은 물론, 예를 들어 투여되는 화합물, 투여 경로, 환자의 현 상태, 및 치료할 병리학적 상태를 비롯하여 사건을 둘러싼 특정 상황들에 따라 결정될 것이다.

본 발명의 화합물은 각종 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로서 제제화되는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 이러한 조성물은 경구 투여용 조성물이다. 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et al., eds., 20th ed., Lippincott, Williams and Wilkins Publishers, 2003)]을 참조한다.

<실시예>

본원에 개시된 실시예 및 제법은 본 발명을 추가로 예시한다. 이들 실시예 및 제법은 단지 예시를 목적으로 하며, 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하지는 않는다. 달리 명시되지 않는다면, 실시예 및 제법에서 사용된 용어들은 통상적인 의미를 갖는다. 달리 명시되지 않는다면, 모든 크로마토그래피는 실리카 겔을 사용하여 수행하였다.

본원에서 사용된 하기 약어들은 문헌 [Aldrichimica Acta, Vol 17, No. 1, 1984]에 따라 정의된다. 여타 약어는 다음과 같이 정의된다. "MeOH"는 메탄올이고, "EtOH"는 에탄올이고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트이고, "hex"는 헥산이고, "DCM"은 디클로로메탄이고, "DMEA"는 디메틸에틸아민이고, "MTBE"는 메틸 tert-부틸에테르이고, "Pd₂(dba)₃"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이고, "X-Phos"는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐이고, "BINAP"는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸이고, "S-Phos"는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메틸옥시바이페닐이고, "NBS"는 N-브로모숙신이미드이고, "THF"는 테트라히드로푸란이고, "OAc"는 아세테이트이다.

모든 화합물은 캠브릿지소프트 코포레이션 (CambridgeSoft Corporation, 미국 매사추세츠주 캠브릿지)으로부터 입수가능한 켐드로우 (ChemDraw) 울트라 (Ultra) 7.0 및 10.0을 이용하여 명명하였다.

중간체 제법 1

[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일]-메탄올

본질적으로 문헌 [J. Med. Chem. 2000, 43 (16), 2971-2974]에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 2

2,6-디클로로-벤즈알데히드 옥심

2,6-디클로로-벤즈알데히드 (7.0 g, 40 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.16 g, 44 mmol)를 10 mL 물 및 30 mL 메탄올에 첨가하였다. 수산화나트륨 (4.0 g, 100 mmol)을 8 mL 물에 서서히 용해시켰다. 수산화나트륨 용액을 벤즈알데히드 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 고체 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 얻었다.

적절한 출발 물질로부터 출발하여, 본질적으로 2,6-디클로로-벤즈알데히드 옥심의 제법에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 2A: 2-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 옥심

중간체 제법 3

2,5-디클로로벤즈알데히드-클로로-옥심

2,6-디클로로-벤즈알데히드 옥심 (7.6 g, 40 mmol)을 56 mL DMF에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (5.9 g, 44.0 mmol)를 첨가한 후에 촉매량의 HCl 기체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 에테르 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 에테르 층을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을, 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트 → 헥산 중의 15％ 에틸 아세테이트의 구배를 이용한 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (넓음, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H).

적절한 출발 물질로부터 출발하여, 본질적으로 2,5-디클로로벤즈알데히드-클로로-옥심의 제법에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 3A: 2-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 클로로-옥심, ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.09 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H).

중간체 제법 4

2-아지도-1,3-디클로로-벤젠

에틸 아세테이트 (40 mL) 중 2,6-디클로로아닐린 (2.00 g)의 0 ℃ 용액에 진한 염산 (12 mL)을 첨가하였다. 반응물을 10분간 교반하였다. 이 용액에 물 (7.5 mL) 중 아질산나트륨 (2.55 g)의 용액을 3분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 30분 더 교반하였다. 물 (8 mL) 중 나트륨 아지드 (2.41 g)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, pH 7 완충액 (50 mL)을 첨가하고, 반응물을 분리 깔때기에 옮겼다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (2.11 g)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.3-7.27 (d, 2H), 7.07-7.02 (t, 1H).

적절한 출발 물질로부터 출발하여, 본질적으로 2-아지도-1,3-디클로로-벤젠의 제법에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 4A: 1-아지도-2-트리플루오로메톡시-벤젠

중간체 제법 5

4-메틸-펜트-2-인산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 (200 mL) 중 3-메틸부트-1-인 (6.32 g) (드라이 아이스/아세톤 배스에서 냉각됨)의 용액에 1.6 M N-부틸 리튬 용액 (63.8 mL)을 첨가하였다. 1시간 후, 에틸 클로로포르메이트 (9.33 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (11.5 g)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.75 (s, 3H), 2.8-2.65 (m, 1H), 1.25-1.23 (d, 6H).

적절한 출발 물질로부터 출발하여, 본질적으로 4-메틸-펜트-2-인산 에틸 에스테르의 제법에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 5A: 시클로프로필-프로핀산 메틸 에스테르

중간체 제법 6

4-메틸-2-옥소-펜탄산 메틸 에스테르

메탄올 (12 mL) 및 2,2-디메톡시프로판 (48 mL) 중 4-메틸-2-옥소-펜탄산 (3.4 g, 26 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (0.38 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 오일 (3.8 g, quant.)로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.86 (s, 3H), 2.72 (d, 2H), 2.16 (m, 1H), 0.96 (d, 6H).

중간체 제법 7

2-시클로프로필메틸-[1,3]디티안-2-카르복실산 에틸 에스테르

화력 건조된 플라스크에 무수 톨루엔 (80 mL) 및 수소화나트륨 (60％, 33.5 mmol, 1.34 g)을 첨가하였다. 반응물을 얼음 배스에서 냉각시키고, DMF (24 mL) 중 에틸 1,3-디티안 카르복실레이트 (52 mmol, 10 g) 및 브로모메틸 시클로프로판 (62.4 mmol, 8.42 g)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 얼음 배스를 제거하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하여 황색 오일 (12 g, 92％)을 얻었다. LC-ES/MS: 247.0 (M+1).

중간체 제법 8

3-시클로프로필-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르

아세토니트릴 (400 mL) 및 물 (100 mL)의 혼합물 중 NBS (439 mmol, 79 g)의 0 ℃ 현탁액에 아세토니트릴 (50 mL) 중 2-시클로프로필메틸-[1,3]디티안-2-카르복실산 에틸 에스테르 (73.2 mmol, 18.05 g)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 가온하고, 실온에서 교반하였다. 45분 후, 500 mL의 1:1 헥산/DCM을 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 포화 Na₂SO₃ (2 × 225 mL) 및 염수 (2 × 225 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 CCl₄에 희석시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 (7 g, 61％)을 얻었다. LC-ES/MS: 157.0 (M+1).

중간체 제법 9

3-시클로프로필-4-디메틸아미노-2-옥소-부트-3-엔산 에틸 에스테르

3-시클로프로필-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (6.4 mmol, 1.0 g) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (12.8 mmol, 2.0 mL)의 혼합물을 합하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (1.38 g, 100％)을 얻었다. LC-MS: 212.0 (M+1).

중간체 제법 10

5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

3-시클로프로필-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 (0.55 g, 3.9 mmol)를 트리에틸아민 (0.393 g, 3.9 mmol)과 합하고, 5분간 교반하였다. 2,5-디클로로벤즈알데히드-클로로-옥심 (0.88 g, 3.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 헥산 중의 1％ 에틸 아세테이트 → 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트의 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (0.80 g, 66％)을 얻었다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).

적절한 출발 물질로부터 출발하여, 본질적으로 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 제법에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 10A: 5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르, ES/MS m/z: 328.0 (M+1).

중간체 제법 11

3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르

톨루엔 (5 mL) 중 2-아지도-1,3-디클로로-벤젠 (1.0 g) 및 4-메틸-펜트-2-인산 에틸 에스테르 (1.8 g)의 용액을 밤새 120 ℃로 가열하였다. 목적하는 생성물에서 2종의 위치이성질체가 1:1 내지 3:1의 범위로 관측되었다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 5％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.64 (m, 1H), 1.46 (d, 6H), 1.15 (t, 3H).

적절한 출발 물질로부터 출발하여, 본질적으로 3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제법에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 11A: 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

중간체 제법 12

3-(2,6-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르

톨루엔 (30 mL) 중 2-아지도-1,3-디클로로-벤젠 (25.0 g, 132.9 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-부트-2-인산 에틸 에스테르 (26.5 g, 159.6 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 25분에서 광범위한 발열반응이 관찰되었다. 발열반응이 진정될 때까지 반응물을 열로부터 격리시켰다. 목적하는 생성물에서 2종의 위치이성질체가 1:1 내지 3:1의 범위로 관측되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질의 물질 51 g을 얻었고, 이를 헥산 중의 35-60％ DCM의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (28 g, 59％)을 얻었다. ES/MS m/z 353.0 (M+1).

중간체 제법 13

2-(2,6-디클로로-페닐)-4-이소프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르

N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (7 mL, 52 mmol) 중 4-메틸-2-옥소-펜탄산 메틸 에스테르 (3.8 g, 26 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 3-이소프로필-4-디메틸아미노-2-옥소-부트-3-엔산 에틸 에스테르를 오렌지색 오일로서 얻었다. EtOH (40 mL) 중 3-이소프로필-4-디메틸아미노-2-옥소-부트-3-엔산 에틸 에스테르 및 2,6-디클로로페닐히드라진 히드로클로라이드 (2.8 g, 13 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한 후에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc와 1 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0-15％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (2.2 g, 52％)로서 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.76 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 1.32 (d, 6H).

중간체 제법 14

4-시클로프로필-2-(2,6-디클로로-페닐)-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르

에탄올 (25 mL) 중 3-시클로프로필-4-디메틸아미노-2-옥소-부트-3-엔산 에틸 에스테르 (6.5 mmol, 1.4 g)의 용액에 2,6-디클로로페닐 히드라진 히드로클로라이드 (7.2 mmol, 1.5 g)를 첨가한 후에 진한 HCl (100 ㎕)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 18시간 동안 85 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 0-20％ EtOAc/헥산의 구배를 이용하여 정제하여 표제 화합물 (0.8 g, 34％)을 얻었다. LC-ES/MS m/e 325.0 (M+1).

중간체 제법 15

(5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일)-메탄올

5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.80 g, 2.6 mmol)를 8 mL THF에 용해시키고, 얼음 배스에서 냉각시켰다. 용액에 톨루엔 중의 1 M DIBAL 용액 (5.66 mL)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 추가량 (5.66 mL)의 톨루엔 중의 1 M DIBAL 용액을 첨가하고, 반응물을 1시간 더 교반하였다. 완료 후, 반응물을 메탄올로 켄칭하고, HCl 수용액 (1 M)으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (0.68 g, 93％)을 얻었다. MS m/z: 284.0 (M⁺+1).

적절한 출발 물질로부터 출발하여, 본질적으로 (5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일)-메탄올의 제법에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 15A: (5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4일)-메탄올, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56-7.49 (2H), 7.38 (t, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 1.14 (m, 2H);

중간체 제법 15B: (5-이소프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4일)-메탄올, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56-7.49 (2H), 7.38 (t, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 1.14 (m, 2H);

중간체 제법 15C: [3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올, ES/MS m/z 284 (M+0), 286 (M+2); mp: 154-155 ℃;

중간체 제법 15D: [5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올, ES/MS m/z: 284.0 (M+0), 286.0 (M+2);

중간체 제법 15E: [3-(2,6-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]메탄올, ES/MS m/z 312.0 (M+1);

중간체 제법 15F: [2-(2,6-디클로로-페닐)-4-이소프로필-2H-피라졸-3-일]-메탄올, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.67 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.32 (d, 6H).

중간체 제법 16

[4-시클로프로필-2-(2,6-디클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄올

THF (20 mL) 중 LAH 분말의 0 ℃ 혼합물에 THF (10 mL) 중 4-시클로프로필-2-(2,6-디클로로-페닐)-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (2.4 mmol, 0.8 g)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (0.26 mL), 5 N NaOH (0.26 mL) 및 물 (0.78 mL)로 차례로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 30-50％ EtOAc/헥산의 구배를 이용하여 정제하여 표제 화합물 (0.36 g, 53％)을 얻었다. LC-ES/MS m/e 283.0 (M+1).

중간체 제법 17

4-브로모메틸-3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸

THF (20 mL) 중 [3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일]-메탄올 (1.14 g, 4 mmol)의 용액에 PBr₃ (0.76 mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 환류 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 0.2 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다.

중간체 제법 18

4-브로모메틸-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸

디클로로메탄 (4 mL) 중 (5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일)-메탄올 (0.124 g, 0.44 mmol)의 0 ℃ 용액에 삼브롬화인 (0.261 g, 0.963 mmol)을 첨가하였다. 20분 후에 얼음 배스를 제거하고, 반응물을 실온에서 추가 20분간 교반하였다. 반응물을 pH 7 완충액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (0.124 g, 82％)을 얻었다. ¹H-NMR (400 MHz CDCl₃) δ 7.45-7.33 (m, 3H), 4.20 (s, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).

중간체 제법 19

4-브로모메틸-5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸

무수 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 (5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4일)-메탄올 (2.19 g, 7.32 mmol)의 용액에 PBr₃ (0.83 mL, 8.7 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 100 mL 빙수에 붓고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (120 g 실리카, 0 → 60％ 에틸 아세테이트 (헵탄 중)의 구배로 용리시킴)를 통해 정제하여 표제 화합물 (2.1 g, 79％)을 오일로서 얻었다.

중간체 제법 19a

5-브로모메틸-1-(2,6-디클로로페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸

CH₂Cl₂ (50 ml) 중 (1-(2,6-디클로로페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)메탄올 (4.0 g, 0.014 mol)의 용액에 삼브롬화인 (5.69 g, 0.021 mol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이를 감압 하에 농축하여 얻은 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (7:3 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 0.50 g (10％)의 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/e (⁸¹Br) 348.93 [M+H]⁺.

중간체 제법 20

4-브로모메틸-5-이소프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸

메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 [5-이소프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-메탄올 (3.0 g, 10.0 mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀 (4.0 g, 15.6 mmol)을 첨가한 후에 N-브로모숙신이미드 (2.8 g, 15.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 헥산 중의 20-40％ EtOAc의 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.

적절한 출발 물질로부터 출발하여, 본질적으로 4-브로모메틸-5-이소프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸의 제법에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 20A: 5-브로모메틸-1-(2,6-디클로로-페닐)-4-이소프로필-1H-[1,2,3]트리아졸;

중간체 제법 20B: 5-브로모메틸-4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸;

중간체 제법 20C: 5-브로모메틸-1-(2,6-디클로로-페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-[1,2,3]트리아졸, ES/MS m/z 373.0 (M+1);

중간체 제법 20D: 5-브로모메틸-1-(2,6-디클로로-페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸;

중간체 제법 20E: 5-브로모메틸-4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로-페닐)-1H-피라졸.

중간체 제법 20F

5-브로모메틸-1-(2,6-디클로로페닐)-4-이소프로필-1H-[1,2,3]트리아졸

CH₂Cl₂ (15 ml) 중 (1-(2,6-디클로로페닐)-4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄올 (3.0 g, 0.01048 mol) 및 CBr₄의 용액에 CH₂Cl₂ (10 ml) 중 트리페닐포스핀 (3.50 g, 0.01334 mol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (7:3 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 3.0 g (82％)의 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/e (⁷⁹Br/⁸¹Br) 348/350 [M+H]⁺.

중간체 제법 21

2-브로모-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르

메탄올 (500 mL) 중 티오닐 클로라이드 (2.6 mL, 35.7 mmol)의 용액에 4-플루오로-2-브로모 벤조산 (5.18 g, 23.6 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 19시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, 실리카 (120 g) 상에서 0 → 80％ 에틸 아세테이트 (헵탄 중)의 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (2.06 g, 37％)을 오일로서 얻었다. MS m/z 233.0 (M+1).

적절한 출발 물질로부터 출발하여, 본질적으로 2-브로모-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르의 제법에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 21A: 4-플루오로-나프탈렌-1-카르복실산 메틸 에스테르, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (d, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.12 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H);

중간체 제법 21B: 4-플루오로-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 3.84 (s, 3 H), 2.59 (s, 3H).

중간체 제법 22

2-브로모-4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-벤조산 메틸 에스테르

아세토니트릴 (25 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (2.06 g, 8.84 mmol), 4-히드록시 피페리딘 (1.86 g, 18.4 mmol) 및 탄산칼륨 (1.33 g, 9.62 mmol)의 혼합물을 17시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 용매 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 (120 g) 상에서 0％ → 90％ 에틸 아세테이트 (헵탄 중)의 구배를 이용하여 정제하여 표제 화합물 (2.10 g, 76％)을 얻었다. LC-ES/MS m/z 314.0 (M+1).

적절한 출발 물질로부터 출발하여, 본질적으로 2-브로모-4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-벤조산 메틸 에스테르의 제법에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 22A: 4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-벤조산 에틸 에스테르, LC-ES/MS m/z 250.2 (M+1);

중간체 제법 22B: 4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-벤조산 메틸 에스테르, LC-ES/MS m/z 236.2 (M+1);

중간체 제법 22C: 4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-나프탈렌-1-카르복실산, LC-ES/MS m/z 286.0 (M+1);

중간체 제법 22D: 4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르, LC-ES/MS m/z 250.2 (M+1).

중간체 제법 23

5-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-바이페닐-2-카르복실산 메틸 에스테르

1,2-디메톡시에탄 (25 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-브로모-4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 (1.2 g, 3.82 mmol), 페닐보론산 (800 mg, 6.56 mmol), 3염기성 인산칼륨 일수화물 (1.3 g, 10.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (500 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 질소 분위기 하에 90 ℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 용매 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 (120 g) 상에서 정제하여 (0％ → 100％ 에틸 아세테이트 (헵탄 중)의 구배로 용리시킴) 목적하는 생성물 (1.09 g, 92％)을 점착성 잔류물로서 얻었다. LC-ES/MS m/z 312.0 (M+1).

중간체 제법 24

4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르

1,4-디옥산 (100 mL) 중 4-히드록시피레리딘 (2.65 g, 25.4 mmol), 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트 (5.00 g, 21.8 mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (1.37 g, 2.17 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.247 g, 1.10 mmol) 및 탄산세슘 (21.5 g, 65.3 mmol)의 혼합물을 350 mL 압력 용기에서 18시간 동안 80 ℃에서 질소 하에 가열한 후에 4시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 (120 g) 상에서 0 → 90％ 에틸 아세테이트 (헵탄 중)의 구배를 이용하여 정제하여 표제 화합물 (2.4 g, 44％)을 얻었다. LC-ES/MS m/z 250.2 (M+1).

중간체 제법 25

6-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르

재밀봉가능한 튜브에 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (850 mg, 1.00 equiv, 3.17 mmol), 4-히드록시피레리딘 (491 mg, 1.5 equiv, 4.76 mmol), 구리(I) 요오다이드 (60.379 mg, 0.1 equiv, 0.32 mmol), 프롤린 (73 mg, 0.2 equiv, 0.64 mmol) 및 탄산칼륨 (885 mg, 2 equiv, 6.34 mmol)을 도입하고, 질소로 퍼징하였다. 무수 디메틸 술폭시드 (2 mL)를 첨가하였다. 튜브를 닫고, 혼합물을 22시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온에 도달시키고, 수성 포화 NH₄Cl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (40 g 실리카, 20％ → 100％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시킴)를 통해 정제하여 표제 화합물 (540 mg, 59％)을 백색 고체로서 얻었다. ES/MS m/z 289.0 (M+1).

적절한 출발 물질을 사용하여, 본질적으로 6-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르의 제법에 기재된 바와 같이 다음 열거된 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 25A: 6-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르, ES/MS m/z 306.0 (M+1);

중간체 제법 25B: 4-(4-히드록시-아제판-1-일)-벤조산 에틸 에스테르, ES/MS m/z 264.0 (M+1).

중간체 제법 26

4-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르

무수 DMF (30 mL) 중 메틸 6-클로로니코티네이트 (890 mg, 1.00 equiv, 5.03 mmol)의 용액에 4-히드록시피레리딘 (1.5 equiv, 7.55 mmol, 778.95 mg) 및 트리에틸아민 (1.05 mL, 1.5 equiv, 7.55 mmol)을 첨가하였다. 이 시스템을 N₂로 플러싱하고, 4.5시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 반응물을 실온에 도달시키고, 물/EtOAc로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2:1 → 1:2로 용리시킴)를 통해 정제하여 오렌지색 고체를 얻었다. 고체를 헥산/EtOAc 4:1 중에서 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물 (1.023 g, 86％)을 백색 고체로서 얻었다. ES/MS m/z 237.0 (M+1).

중간체 제법 27

4-옥소-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

1,4-디옥산 (70 mL) 중 아제판-4-온 (9.57 g, 64 mmol)의 용액에 디-t-부틸디카르보네이트 (15.8 g, 70.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 40 mL 물 중 탄산나트륨 (4.11 g, 38.4 mmol)의 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 헥산 중의 에틸 아세테이트 (25 → 50％)의 구배를 이용하여 정제하여 표제 화합물 (13.6 g, 99.7％)을 얻었다.

중간체 제법 28

4-히드록시-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

메탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 4-옥소-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (13.6 g, 63.8 mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드 (1.40 g, 63.8 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60분간 0 ℃에서 교반하였다. 염산 (1.0 M, 40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 상에서 헥산 중의 에틸 아세테이트 (40 → 80％)의 구배를 이용하여 정제하여 표제 화합물 (13.6 g, 99.1％)을 얻었다.

중간체 제법 29

4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

무수 THF (15 mL) 중 4-히드록시-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.88 g, 8.73 mmol)의 용액에 18-크라운-6 (2.3 g, 8.70 mmol) 및 tert-부틸 알콜의 칼륨 유도체 (8.8 mL, 1.0 M, 8.80 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20분간 실온에서 교반한 후에 THF 중의 4-브로모메틸-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸 (1.8 g, 5.19 mmol)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 (MgSO₄), 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (120 g 실리카, 헵탄 중의 에틸 아세테이트 (0 → 60％)의 구배로 용리시킴)를 통해 정제하여 표제 화합물 (420 mg, 17％)을 얻었다.

본질적으로 제법 29에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 29A: tert-부틸 4-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아제판-1-카르복실레이트. 이 화합물의 경우, 모든 시약을 첨가한 후에 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. ES/MS m/z 497.24 (M+1).

중간체 제법 29B: tert-부틸 4-((1-(2,6-디클로로페닐)-4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)아제판-1-카르복실레이트. 이 화합물의 경우, 모든 시약을 첨가한 후에 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 40 ℃로 가열하였다. ES/MS m/z 483.12 (M+1).

중간체 제법 29C: tert-부틸 4-((1-(2,6-디클로로페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)메톡시)아제판-1-카르복실레이트. 이 화합물의 경우, 모든 시약을 첨가한 후에 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 40 ℃로 가열하였다. ES/MS m/z 482.17 (M+1).

중간체 제법 30

4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-에틸-이속사졸-4-일메톡시]-아제파늄; 클로라이드

저온의 4 M 수성 염화수소 (디옥산 중)를 4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (370 mg, 0.769 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (350 mg, 109％)을 얻었다. ES/MS m/z 381.0 (M+1, 유리 염기).

중간체 제법 30A

4-((아제판-4-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸

CH₂Cl₂ (20 ml) 중 4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 0.00416 mol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.42 g, 0.01248 mol)을 0 ℃에서 N₂ 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 이를 알루미나 (중성) 상에서 컬럼 크로마토그래피 (8:2 디클로로메탄/메탄올로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.4 g (88％)을 얻었다. ES/MS m/z 381.1 (M+1).

본질적으로 중간체 제법 30a에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 30B: 4-((아제판-4-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸, ES/MS m/z 397.20 (M+1).

중간체 제법 30C: 4-((1-(2,6-디클로로페닐)-4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)아제판, ES/MS m/z 383.14 (M+1).

중간체 제법 30D: 4-((1-(2,6-디클로로페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)메톡시)아제판, ES/MS m/z 382.13 (M+1).

중간체 제법 31

트랜스-4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-시클로헥산올

아세톤 (400 mL) 중 p-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)페놀 (67.62 mmol, 13.00 g)의 현탁액에 1-브로모메틸-4-메톡시벤젠 (74.38 mmol, 10.57 mL) 및 탄산칼륨 (81.14 mmol, 11.33 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, CH₂Cl₂ (100 mL)로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (15.1 g, 71％)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.34-1.49 (m, 4H), 1.87-1.90 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.8 Hz).

중간체 제법 32

트리플루오로-메탄술폰산 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥스-1-에닐 에스테르

THF (50 mL) 중 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥사논 (2.63 g, 11.5 mmol) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (6.26 g, 17.3 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (16.1 mL, 1.0 M)를 -78 ℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 60분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 염수 (25 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (10％ EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.82 g, 92％)을 얻었다. MS m/z 361.0 (M+1).

중간체 제법 33

2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥스-1-에닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란

1,4-디옥산 (50 mL) 중 트리플루오로-메탄술폰산 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥스-1-에닐 에스테르 (3.82 g, 10.6 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (3.02 g, 11.7 mmol)의 용액이 담긴 플라스크를 탈기시키고, N₂로 3회 재충전하였다. (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드 (177 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (606 mg) 및 칼륨 아세테이트 (2.101 g)를 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-10％ EtOAc/헥산의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.21 g, 61.6％)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.40 (t, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.22 (s, 12H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).

중간체 제법 34

6-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥스-1-에닐]-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르

톨루엔 (50 mL) 중 2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥스-1-에닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (1.40 g, 4.14 mmol) 및 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.22 g, 4.55 mmol)의 용액이 담긴 플라스크를 탈기시키고, N₂로 3회 충전하였다. 인산칼륨 (1.79 g, 8.27 mmol), Pd(OAc)₂ (46 mg) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐 (S-Phos, 50 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 100 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (25％ EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.71 g, 43％)을 얻었다. MS m/z 400.3 (M+1).

중간체 제법 35

6-(4-히드록시-시클로헥스-1-에닐)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르

THF (10 mL) 중 6-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥스-1-에닐]-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.710 g, 1.78 mmol)의 용액을 Bu₄NF (2.22 mL, THF 중 1.0 M)로 처리하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (25-80％ EtOAc/헥산의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 6-(4-히드록시-시클로헥스-1-에닐)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.320 g, 63％)를 얻었다. MS m/z 286.3 (M+1).

중간체 제법 36

6-(4-히드록시-시클로헥실)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르

테트라히드로푸란 (10 mL) 중 6-(4-히드록시-시클로헥스-1-에닐)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.251 g, 0.880 mmol)의 용액을 THF (2 mL) 중 팔라듐 (0.200 g, 탄소상 5％)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 수소 (벌룬) 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (0.202 g, 80％)을 얻었다. MS m/z 288.3 (M+1).

중간체 제법 37

트랜스-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-4-{4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-시클로헥실옥시메틸}-이속사졸

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-시클로헥산올 (2.24 mmol, 700.00 mg) 및 18-크라운-6 (2.69 mmol, 710.70 mg)을 tert-부틸 알콜의 칼륨 유도체 (2.69 mmol, 2.69 mL, THF 중 1 M)로 처리하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 4-브로모메틸-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸 (3.36 mmol, 1.17 g)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 실온에서 교반하고, 1.5시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 10-60％ EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 실리카 겔 상에서 2차 크로마토그래피 (DCM 중의 0.5％ EtOAc로 용리시킴)를 수행하여 표제 화합물 (960 mg, 74％)을 얻었다. MS m/z 577.9 (M+1).

적절한 출발 물질을 사용하여, 본질적으로 트랜스-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-4-{4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-시클로헥실옥시메틸}-이속사졸의 제법에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 37A: 5-시클로프로필-4-{4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-시클로헥실옥시메틸}-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸, ES/MS m/z 594.0 (M+1).

중간체 제법 38

트랜스-4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-페놀

디클로로메탄 (17 mL) 중의 트랜스-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-4-{4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-시클로헥실옥시메틸}이속사졸 (1.33 mmol, 770.00 mg)을 실온에서 메톡시벤젠 (13.3 mmol, 1.45 mL) 및 트리플루오로아세트산 (8.5 mL)으로 처리하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CCl₄ (2x)와 함께 공증발시키고, 헥산 중에서 분쇄하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에 놓고, 플래시 크로마토그래피 (120 g 실리카, 헥산 중의 20-50％ EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (544 mg, 89％)을 백색 고체로서 얻었다. MS m/z 458.0 (M+1).

적절한 출발 물질을 사용하여, 본질적으로 트랜스-4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-페놀의 제법에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 38A: 4-{4-[5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-페놀, ES/MS m/z 474.3 (M+1).

중간체 제법 39

트랜스-트리플루오로-메탄술폰산 4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-페닐 에스테르

트랜스-4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}페놀 (1.16 mmol, 534.00 mg)을 디클로로메탄 (15 mL) 및 피리딘 (5.82 mmol, 471.02 ㎕)에 용해시켰다. 용액을 얼음 배스에서 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.46 mmol, 245.43 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (75 mL)로 희석시키고, 1 N NaOH (25 mL), 염수 (15 mL), 10％ 수성 시트르산 (2 × 30 mL) 및 염수 (25 mL)로 차례로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (120 g 실리카, 15-40％ EtOAc/헥산의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (616 mg, 90％)을 무색 오일로서 얻었다. MS m/z 589.8 (M+1).

적절한 출발 물질을 사용하여, 본질적으로 트랜스-트리플루오로-메탄술폰산 4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-페닐 에스테르의 제법에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 39A: 트리플루오로-메탄술폰산 4-{4-[5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-페닐 에스테르, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.58-7.55 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 8 Hz), 7.49-7.46 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 8 Hz), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.21-7.19 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.15-7.13 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.38 (s, 2H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.41-1.20 (m, 6H), 1.10-1.07 (m, 2H).

중간체 제법 40

6-브로모-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르

메탄올 (9.5 mL) 중 6-브로모인돌-3-카르복실산 (960 mg, 4.00 mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (헥산 중의 2.0 M 용액, 약 9 mL)을 실온에서 2분에 걸쳐 첨가하였다. 황색 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 다시 용해시키고, 감압 하에 농축하였다. 이 과정을 수회 반복하여 표제 화합물을 고체 (100％)로서 얻었다. ES/MS m/e 256.0 (M + 2).

중간체 제법 40A-1

메틸 6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트

메탄올 (15 mL) 중 6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (1.0 g, 3.89 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.92 g, 7.74 mmol)를 실온에서 서서히 첨가하고, 용액을 14시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1.0 g (95％)의 표제 화합물을 연갈색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.04 (s, 3H), 7.73 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

본질적으로 중간체 제법 40A-1 (메틸 6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트)에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 41

6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르

DMF 중 6-브로모-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.394 mmol) 및 탄산칼륨 (163 mg, 1.18 mmol)의 혼합물에 요오도메탄 (30 ㎕, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 추가량 (10 ㎕)의 요오도메탄을 첨가하고, 반응물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 여과하였다. 여액을 고진공 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 농축하여 표제 화합물 (105 mg, 99％)을 얻었다. ES/MS m/e 270.0 (M + 2).

중간체 제법 41A-1

에틸 5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트

에틸 5-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.00 g, 13.7 mmol), 탄산칼륨 (1.4 g, 10 mmol) 및 메틸 요오다이드 (280 ㎕, 4.50 mmol)를 디메틸포름아미드 (5 mL) 중에서 합하였다. 혼합물을 18시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 이를 EtOAc (3x)로 추출하고, 염수 (3x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 조질의 물질을 얻었다. 조질의 물질을 120 g 실리카 겔 상에서 정제하여 (헵탄 중의 0 → 50％ EtOAc 사용) 850 mg (81％)의 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/e (⁸¹Br) 284.0 (M+H)⁺.

중간체 제법 41B

메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트

아세토니트릴 (15 mL) 중 메틸 6-브로모-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (0.50 g, 1.96 mmol) 및 탄산칼륨 (1.28 g, 9.29 mmol)의 혼합물에 메틸 요오다이드 (1.31 g, 9.29 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기성 물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피 (8:2 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 0.35 g (70％)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.03 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

본질적으로 중간체 제법 41B (메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트)에 기재된 바와 같이 다음 화합물을 제조하였다.

중간체 제법 41C: 메틸 5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트, (400 MHz, CDCl₃) δ 3.91 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 7.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H).

중간체 제법 42

6-브로모-벤조[b]티오펜-3-카르복실산

본질적으로 문헌 [J. Med. Chem. 2003, 46, 2446-2455]에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

제법 43

6-브로모-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르

접근법 1

에탄올 (1.0 L) 중 6-브로모-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (65 g, 252.8 mmol) 및 황산 (0.10 equiv, 25.3 mmol, 1.35 mL, 2.48 g)의 용액을 3일간 65 ℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 연갈색 침전물을 여과하였다. 여과 케이크를 메탄올로 세척하여 표제 화합물 (32 g, 44％)을 얻었다.

접근법 2

옥살릴 클로라이드 (717.2 g, 5.65 mol, 3.5 eq)를 디클로로메탄 (3.44 L) 및 알루미늄 클로라이드 (753.4 g, 5.65 mol, 3.5 eq)의 0-5 ℃ 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0 내지 5 ℃에서 30 내지 60분간 교반하고, -20 내지 -25 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (1.72 L) 중 6-브로모벤조[b]티오펜 (344 g, 1.614 mol, 1 eq)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하면서 온도를 -20 내지 -25 ℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 -20 내지 -25 ℃에서 30분간 교반하고, 온수 배스를 이용하여 18 내지 20 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄 (3 × 300 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 플라스크에서 농축하여 진한 흑색 오일 (600 g)을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메탄 (1 L)에 용해시키고, 온도가 10 내지 20 ℃에서 유지되는 속도로 -10 내지 0 ℃에서 에탄올 (3.5 L)에 나누어 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 부분적으로 농축하여 디클로로메탄만을 제거한 후, 진공을 해제하였다. 반응 혼합물을 60 내지 70 ℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었을 때, 용액을 생성된 타르로부터 경사 분리하였다. 타르를 폐기하였다. 에탄올 용액을 잔류물로 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 L)로 희석시켰다.

이 시점에서, 추가의 후처리를 위해 현재 반응 혼합물을 또다른 뱃치의 반응 혼합물 (330 g (1.549 mol)의 6-브로모벤조[b]티오펜으로부터 출발함)과 합하였다. 합한 반응 혼합물을 EtOAc (1 L) 및 염수 용액 (10 L)에 부었다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수 용액 (2 L)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (4 L)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (1 L)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 및 목탄 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 오일을 진공 오븐에서 15시간 동안 실온에서 추가로 농축하고, 건조시킨 후에 왁스상 고체 (750 g)가 얻어졌다. 고체를 헵탄 (5 L)에 현탁시키면서 교반하고, 현탁액을 70 ℃로 가열하였다. 황산마그네슘 (300 g)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 70 ℃에서 10분간 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 고체를 헵탄 (5 L)에 현탁시키고, 70 ℃로 가열하였다. 현탁액을 이 온도에서 10 내지 20분간 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 헵탄 (1 L)으로 세척하였다. 헵탄 여액을 수집하고, 감압 하에 농축하여 연갈색 고체 (550 g)를 얻었다. 고체를 60 ℃에서 헵탄 (4 L)에 용해시켰다. 생성된 용액을 35 내지 50 ℃로 냉각시켰다. 용액을 2개의 실리카 겔 플러그 (각각 1.5 kg) 상에 균등하게 로딩하였다 (헵탄 중의 0.5％ EtOAc로 용리시킴). 순수한 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축하였다. 순수하지 않은 생성물 분획을 합하고, 농축하고, 상기 기재된 바와 같이 정제하였다. 전체 정제 생성물을 단리하고 (500 g), 헵탄 (1.2 L)으로부터 결정화시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 저온의 헵탄 (200 mL, -20 ℃)으로 세척하고, 진공 오븐에서 15시간 동안 실온에서 건조시켜 표제 화합물 (460 g, 51％)을 얻었다. GC 분석 98.8％; ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.65 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 1.5), 8.33 (d, 1H, J = 8.5), 7.63 (dd, 1H, J = 2, 8.5), 4.33 (q, 2H, J = 7), 1.33 (t, 3H, J = 6.5).

실시예

실시예 1

5-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-바이페닐-2-카르복실산

단계 1

5-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-바이페닐-2-카르복실산 메틸 에스테르

디메틸포름아미드 (4 mL) 중 5-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-바이페닐-2-카르복실산 메틸 에스테르 (318 mg, 1.02 mmol), 4-브로모메틸-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸 (375 mg, 1.08 mmol) 및 수소화나트륨 (52 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수 (3x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에 농축하였다. 조질의 물질을 실리카 (40 g) 상에서 정제하여 (헵탄 중의 에틸 아세테이트 (0-60％)의 구배로 용리시킴) 표제 화합물 (245 mg, 42％)을 유리질 필름으로서 얻었다. LC-ES/MS m/z 579.2 (M+1).

단계 2

5-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-바이페닐-2-카르복실산

THF (4 mL), MeOH (4 mL) 및 5.0 M NaOH (2.0 mL) 중 5-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-바이페닐-2-카르복실산 메틸 에스테르 (240 mg, 416 μmol)의 혼합물을 4시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5 M HCl (2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 소량의 MeOH를 첨가하고, 물을 첨가함으로써 생성물을 침전시켰다. 진공 여과에 의해 표제 화합물 (200 mg, 85％)을 수집하였다. LC-ES/MS m/z 564.0 (M+1).

적절한 출발 물질을 사용하여, 본질적으로 5-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-바이페닐-2-카르복실산의 제법에 기재된 바와 같이 하기 표 1에 열거된 화합물을 제조하였다.

실시예 17

6-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산

단계 1

6-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르

수소화나트륨 (60％, 93 mg, 1.2 equiv, 2.3 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에 무수 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 6-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (557 mg , 1.00 equiv, 1.93 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (73 mg, 0.1 equiv, 193 μmol) 및 4-브로모메틸-3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸 (674 mg, 1 equiv, 1.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 수성 포화 NH₄Cl을 첨가하고, 생성된 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (40 g 실리카, 에틸 아세테이트:헥산 (10％ → 100％)의 구배로 용리시킴)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (205 mg, 19％)로서 얻었다. ES/MS m/z 556.0 (M+1).

단계 2

6-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산

2 N 수산화리튬 용액 (0.9 mL, 5 equiv, 1.8 mmol)을 1,4-디옥산 (4 mL) 중 6-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (200 mg, 1.00 equiv, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 유기 용매를 제거하고, HCl (1 M)을 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조정하고, 생성된 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (12 g 실리카, 헥산 중의 에틸 아세테이트 (10％ → 100％)의 구배로 용리시킴)를 통해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체 (168 mg, 86％)로서 얻었다. ES/MS m/z 542.0 (M+1).

적절한 출발 물질을 사용하여, 본질적으로 6-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산의 제법에 기재된 바와 같이 하기 표 2에 열거된 화합물을 제조하였다.

실시예 23

6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산

단계 1

6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르

테트라히드로푸란 (4 mL)을 실온에서 18-크라운-6 (306 mg, 1.14 mmol), tert-부틸 알콜의 칼륨 유도체 (134 mg, 1.14 mmol) 및 6-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.040 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반한 후, 4-브로모메틸-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸 (361 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, NH₄Cl 포화 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (12 g 실리카, 헥산:에틸 아세테이트 20％ → 100％의 구배로 용리시킴)를 통해 정제하여 표제 화합물 (196 mg, 34％)을 백색 고체로서 얻었다. ES/MS m/z 554.0 (M+1).

단계 2

6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산

2 M 수산화리튬 용액 (1.2 mL, 2.46 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (195 mg, 351.7 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 유기 용매를 제거하고, 용액이 pH 3 내지 4에 도달할 때까지 HCl (1 M)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물 및 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물 (165 mg, 87％)을 백색 고체로서 얻었다. ES/MS m/z 540.0 (M+1).

실시예 24

4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-벤조산, 이성질체 A

단계 1

4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-벤조산 에틸 에스테르

무수 테트라히드로푸란 (5 mL)을 실온에서 4-(4-히드록시-아제판-1-일)-벤조산 에틸 에스테르 (364 mg, 1.38 mmol), 18-크라운-6 (407 mg, 1.52 mmol) 및 tert-부틸 알콜의 칼륨 유도체 (178 mg, 1.52 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 혼합물을 5분간 교반한 후, 4-브로모메틸-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸 (480 mg, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 용매를 제거하고, 물을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (40 g 실리카, 에틸 아세테이트/헥산 (0％ → 30％)의 구배로 용리시킴)를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 왁스상 고체 (203 mg, 28％)로서 얻었다. ES/MS m/z 529.0 (M+1).

HPLC 키랄 분리: 키랄팩 (Chiralpak) AD (250 × 4.6 mm, 10 ㎛): 6:4 Hex/IPA (0.2％ DMEA) (유속: 12 mL/분)

60 mg의 이성질체 A가 얻어졌다.

75 mg의 이성질체 B가 얻어졌다.

단계 2

4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-벤조산

2 M 수산화리튬 용액 (283 ㎕, 566 μmol)을 1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-벤조산 에틸 에스테르 (이성질체 A, 60 mg, 113 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반하였다. 유기 용매를 제거하고, 용액이 pH 3 내지 4에 도달할 때까지 HCl (1 M)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 플래시 크로마토그래피 (12 g 실리카, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 10％ → 20％의 구배로 용리시킴)를 통해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 88％)을 백색 고체로서 얻었다. ES/MS m/z 501.0 (M+1).

실시예 25

4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-벤조산, 이성질체 B

4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-벤조산의 제법의 단계 1로부터 단리된 이성질체 B를 사용하여, 본질적으로 4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-벤조산, 이성질체 A의 제법의 단계 2에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ES/MS m/z 501.0 (M+1).

실시예 26

6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산

단계 1

6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르

디메틸 술폭시드 (3 mL) 중 4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판 히드로클로라이드 (298 mg, 0.713 mmol), 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (195 mg, 0.727 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (40 mg, 0.208 mmol), DL-프롤린 (60 mg, 0.516 mmol) 및 탄산칼륨 (385 mg, 2.79 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 질소 분위기 하에 100 ℃로 가열하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물 (2x) 및 염수 (3x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헵탄 중의 에틸 아세테이트 (0 → 70％)의 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피 (40 g 실리카)를 통해 정제하여 표제 화합물 (47 mg, 12％)을 얻었다. LC-ES/MS m/z 569.0 (M+1).

단계 2

6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산

본질적으로 5-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-바이페닐-2-카르복실산에 대한 실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라, 6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (47 mg, 0.083 mmol)를 사용하여 28 mg (61％)의 표제 화합물을 얻었다. LC-ES/MS m/z 554.0 (M+1).

적절한 출발 물질을 사용하여, 본질적으로 실시예 26의 6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산의 제법에 기재된 바와 같이 실시예 27 (하기 표 3에 열거되어 있음)을 제조하였다. 예를 들어, 표 3의 27A 내지 27D의 경우, 본질적으로 실시예 26에 기재된 절차를 수행하되, 밀폐 튜브에서 110 ℃로 가열하면서 반응을 완료시켰다. 예를 들어, 27C 및 27D의 경우, 단계 2에서 반응이 완료되기에 충분한 대략 10 eq LiOH로 NaOH를 대체하고, 테트라히드로푸란 및 메탄올과 동등한 양 (vol/vol)으로 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 6으로 중화시키고, 농축 건조시켰다. 물질을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 28

트랜스-4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-벤조산

단계 1

트랜스-4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-벤조산 메틸 에스테르

트랜스-트리플루오로-메탄술폰산 4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-페닐 에스테르 (1.03 mmol, 606.00 mg), 메탄올 (10 mL), 아세토니트릴 (15 mL), 트리에틸아민 (5.17 mmol, 720.00 ㎕), Pd(OAc)₂ (52.56 μmol, 11.80 mg) 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (61.90 μmol, 26.40 mg)을 합하여, 4시간 동안 CO 기체 (100 psi) 하에 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 혼합물을 방사 (radial) 크로마토그래피 (4 mm 플레이트, 헥산/EtOAc (85:15 → 80:20)의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (422 mg, 82％)을 백색 고체로서 얻었다. MS m/z 501.8 (M+1).

단계 2

트랜스-4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-벤조산

트랜스-4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-벤조산 메틸 에스테르 (823.31 μmol, 412.00 mg)를 테트라히드로푸란 (8 mL) 및 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 2 N 수성 NaOH (2.5 mL, 5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 52 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 5 N HCl (1 mL)로 산성화시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (313 mg, 78％)을 백색 고체로서 얻었다. MS m/z 487.8 (M+1).

실시예 29

4-{4-[5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-벤조산

적절한 출발 물질을 사용하여, 본질적으로 트랜스-4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-벤조산의 제법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ES/MS m/z 502.0 (M+1).

실시예 30

시스-6-{4-[5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산

단계 1

시스-6-{4-[5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르

1,6-(4-히드록시-시클로헥실)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (202 mg, 0.703 mmol) 및 4-브로모메틸-5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸 (382 mg, 1.05 mmol)로부터 출발하여, 본질적으로 트랜스-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-4-{4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-시클로헥실옥시메틸}-이속사졸의 제법에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 시스/트랜시 혼합물로서 제조하였다. 이성질체들을 실리카 겔 크로마토그래피 (25-40％ EtOAc/헥산의 구배로 용리시킴)에 의해 분리하여 시스 이성질체 [62 mg, 15.5％; MS m/z 569.0 (M+1)] 및 트랜스 이성질체 [52 mg, 13％; MS m/z 569.0 (M+1)]를 얻었다.

단계 2

시스-6-{4-[5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산

상기 단계 1에서 단리된 시스-6-(4-히드록시-시클로헥실)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (62 mg, 0.11 mmol)를 사용하여, 본질적으로 트랜스-4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-벤조산의 단계 2에 기재된 바와 같이 표제 화합물 (42 mg, 69％)을 제조하였다. MS m/z 555.2 (M+1).

실시예 31

트랜스-6-{4-[5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산

시스-6-{4-[5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르의 제법의 단계 1에서 단리된 트랜스 이성질체를 사용하여, 본질적으로 시스-6-{4-[5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산의 제법의 단계 2에 기재된 바와 같이 표제 화합물 (32 mg, 63％)을 제조하였다.

실시예 32

6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산

단계 1

2,6-디클로로-벤즈알데히드 옥심

3 N 수산화나트륨 (3.14 L, 9.43 mol)을 0.5 L 물 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (675.55 g, 9.43 mol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 이 혼합물에 7.5 L 에탄올 중 2,6-디클로로벤즈알데히드 (1500 g, 8.57 mol)의 현탁액을 적가하고, 반응물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 농축 건조시켰다. 고체를 H₂O/EtOH 10:1 혼합물 (4.4 L) 중에서 분쇄하고, 여과하고, 밤새 45 ℃에서 고진공 하에 건조시켰다. 1621.78 g의 표제 화합물 (99％ 수율)이 백색 고체로서 얻어졌다. MS (m/e): 190 (M+1).

교호적 절차: 트리에틸아민 (23.1 g, 229 mmol)을 디클로로메탄 (200 mL) 중 2,6-디클로로-벤즈알데히드 (20.0 g, 114 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (10.3 g, 149 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 농축하여 28.8 g (94％)의 표제 화합물을 얻었다.

단계 2

2,6-디클로로-벤즈알데히드 클로로-옥심

DMF (4.5 L) 중의 N-클로로숙신이미드 (1162 g, 8.53 mol)를 DMF (5.3 L) (40 ℃에서 가열됨) 중 2,6-디클로로-벤즈알데히드 옥심 (1621.78 g, 8.53 mol)의 용액에 적가하였다 (약 6시간 후에 첨가가 완료됨). 이 온도에서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 냉각시키고, 0 ℃에서 H₂O (30 L)에 붓고, MTBE (36 L)로 추출하고, 수성 상을 폐기하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, (30 ℃에서) 증발 건조시켰다. 고체 오일로서의 조질의 물질을 1 L 헥산 중에서 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 목적하는 화합물 (1440.9 g, 75％ 수율)을 얻었다. MS (m/e): 224 (M+1).

교호적 절차: DMF (33 mL) 중 N-클로로숙신이미드 (8.4 g, 62.8 mmol)의 용액을 DMF (700 mL) 중 2,6-디클로로-벤즈알데히드 옥심 (217 g, 1.14 mol)의 42 ℃ 용액에 첨가하였다. 이를 30분간 교반한 후, DMF (617 mL) 중 N-클로로숙신이미드 (159 g, 1.19 mol)의 용액을 첨가하면서 온도를 40 ℃ 내지 45 ℃ 사이로 유지시켰다. 이를 1시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 표제 화합물 용액을 단계 3에서 직접 사용하였다.

단계 3

5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

트리에틸아민 (1.82 L, 12.84 mol)을 3-시클로프로필-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 (913 g, 6.42 mol)에 첨가하고, 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 약 10 ℃로 냉각시키고, EtOH (3.2 L) 중 2,6-디클로로-벤즈알데히드 클로로-옥심 (1440.9 g, 6.42 mol)의 현탁액을 서서히 첨가하였다 (내부 온도가 24 ℃를 넘지 않도록 함). 첨가 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc (5.3 L)로 희석시키고, 물 (1.7 L)로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 L)로 추출하였다. 합한 유기성 물질을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ (무수물) 상에서 건조시키고, 여과하고, 총 부피의 약 10％로 농축하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에테르 (2 L) 중에서 분쇄하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1275.36 g, 64％ 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/e): 312 (M+1).

교호적 절차: 트리에틸아민 (20.2 g, 0.2 mol)을 3-시클로프로필-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 (18.5 g, 0.13 mol)에 첨가하고, 30분간 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 10 ℃ 내지 20 ℃에서 사전 제조된 2,5-디클로로벤즈알데히드-클로로-옥심의 DMF 용액 (교호적 절차의 단계 2)의 1/10에 첨가하였다. 이를 25 ℃ 내지 30 ℃로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 물 (285 mL)을 첨가하였다. 이를 1시간 동안 교반하고, 여과하여 30.2 g (56％)의 표제 화합물을 얻었다.

단계 4

[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일]-메탄올

0 ℃에서 1 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드/톨루엔 (4.62 L, 4.62 mol)을 THF (4.4 L) 중 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (687.14 g, 2.20 mol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올 (150 mL)을 0 ℃에서 혼합물에 첨가하고, 10분간 교반하였다. 이후, 물 (2.2 L) 및 EtOAc (4.3 L)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 모든 용매를 제거하였다. 고체를 1 L 헥산 중에서 분쇄하고, 진공 여과 하에 건조시켜 표제 화합물 (534.7 g, 85％ 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/e): 312 (M+1).

교호적 절차: 디클로로메탄 (400 mL) 중 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (62.4 g, 200 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (440 mL, 1.0 M, 440 mmol)를 첨가하며서 온도를 -5 ℃ 내지 0 ℃ 사이로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 30분간 교반하였다. 이를 15 ℃ 내지 25 ℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 약 8 ℃ 내지 10 ℃에서 2.0 M HCl (800 mL)에 첨가하였다. 이를 30분간 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (3 × 100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 총 부피 180 mL로 농축하였다. 헵탄 (350 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하여 51.5 g (90％)의 표제 화합물을 얻었다.

단계 5

4-브로모메틸-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸

210 mL 디클로로메탄 중 30 g (105.58 mmol) [5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일]-메탄올의 용액에 41.96 g (158 mmol) 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음 배스 (약 0 내지 10 ℃)에서 냉각시키고, 사브롬화탄소 (53 g, 158.37 mmol)에 나누어 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 얻은 오렌지색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 → 헥산/EtOAc 8:2를 용리액으로서 사용함) 상에서 정제하여 33 g (90％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/e): 346 (M+1).

교호적 절차: 디클로로메탄 (1200 mL) 중 (5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일)-메탄올 (100 g, 0.35 mol)의 용액을 -10 ℃로 냉각시켰다. 삼브롬화인 (105 g, 0.39 mol)을 적가하면서 내부 온도를 -5 ℃ 내지 0 ℃ 사이로 유지시켰다. 이를 30분간 -5 ℃ 내지 0 ℃에서 교반하였다. 이를 20 ℃ 내지 25 ℃로 가온하고, 2시간 동안 20 ℃ 내지 35 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 중탄산나트륨 수용액 (775 mL)을 적가하였다. 상들을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (2 × 350 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (3 × 500 mL)로 세척하였다. 유기 상을 농축하여 115 g (94％)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다.

단계 6

4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

THF (120 mL) 중 13.05 g (64.83 mmol) 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 18-크라운-6 (19.6 g, 73.48 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (8.68 g, 73.48 mmol)를 0 ℃에서 (얼음 배스) 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고, 75 mL THF 중 4-브로모메틸-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸 (15 g, 43.22 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (500 mL)을 첨가하고, 이를 EtOAc (3 × 200 mL)로 추출하였다. 유기성 물질을 염수 (2 × 250 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하여 조질의 물질을 얻었고, 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 8:2로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일 (16 g (79％))로서 얻었다. MS (m/e): 467 (M+1).

단계 7

4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘

냉각된 (얼음 배스) 500 mL 플라스크에, 디클로로메탄 (80 mL) 중 4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16 g, 34.3 mmol)의 용액을 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (80 mL)을 적가하였다 (30분에 걸쳐 첨가됨). 반응물을 90 분간 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc (400 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2 N NaOH (2 × 250 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (11.78 g, 93％)로서 얻었다. MS (m/e): 367 (M+1).

교호적 절차: 단계 6 및 7을 조합하여 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((피페리딘-4-일옥시)메틸)이속사졸 히드로클로라이드를 형성하였다.

THF 중 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (352 g, 1.75 mol) 및 18-크라운-6 (463 g, 1.75 mol)의 용액을 0 ℃ 내지 5 ℃ 사이로 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (268 g, 2.39 mol)를 첨가하면서 온도를 0 ℃ 내지 10 ℃사이로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 -10 ℃ 내지 -5 ℃로 냉각시켰다. THF 중 4-브로모메틸-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸의 40 wt％ 용액 (1.38 kg, 1.59 mol)을 첨가하면서 온도를 -5 ℃ 내지 0 ℃ 사이로 유지시켰다. 혼합물을 15 ℃ 내지 25 ℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이를 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시키고, 물을 적가하며서 온도를 0 ℃ 내지 10 ℃ 사이로 유지시켰다. 에틸 아세테이트 (3.5 L) 및 염수 (5.5 L)를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 2.5 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 × 5.5 L)로 세척하였다. 유기 상을 진공 하에 대략 1.5 L의 총 부피로 농축하여 조질의 4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액을 얻었다. 추가량 (3.0 L)의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시켰다. HCl (기체) (319 g, 8.75 mol)을 첨가하면서 온도를 0 ℃ 내지 5 ℃ 사이로 유지시켰다. 이를 15 ℃ 내지 25 ℃로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 대략 1.2 L의 총 부피로 농축하였다. 생성된 고체를 여과하고, 저온의 에틸 아세테이트 (2 × 0.6 L)로 세척하였다. 이를 건조시켜 506 g (79％)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. mp 200-202 ℃ (시차 주사 열량측정법).

단계 8

6-브로모-인돌-3-카르복실산

실온에서 브롬 (49.58 g, 3100 mmol)을 500 mL 아세트산 중 인돌-3-카르복실산 (50 g, 310 mmol)의 백색 현탁액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 3시간 동안 진공 하에 건조시켜 45 g (60％)의 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다. MS (m/e): 240 (M+1).

단계 9

6-브로모-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르

실온에서 아세틸 클로라이드 (29,43 g, 374 mmol)를 500 mL 메탄올 중 6-브로모-인돌-3-카르복실산 (45 g, 187.46 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 65 ℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각시에 백색 침전물이 나타났다. 이를 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 고체를 여과 분리하고, 진공 하에 건조시켰다. 34.4 g (72％)의 표제 화합물이 연갈색 고체로서 얻어졌다. MS (m/e): 254 (M+1).

단계 10

6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르

300 mL 아세토니트릴 중 25 g (98.39 mmol) 6-브로모-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 27.20 g (196 mmol) 탄산칼륨의 혼합물에 메틸 요오다이드 (20.95 g, 147.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일간 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 500 ml 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 × 300 ml)로 유기 층을 추출하였다. 유기성 물질을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 8:2로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 (23.3g (88％))이 갈색 고체로서 얻어졌다. MS (m/e): 268 (M+1).

교호적 절차: 실온에서 디메틸 카르보네이트 (1.3 L, 12.4 mol)를 DMF (6.0 L) 중 6-브로모-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.3 kg, 5.1 mol) 및 탄산칼륨 (1.41 kg, 10.2 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 약 3 ℃로 냉각시키고, 빙냉수 (6 L)를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메탄올 (2 L)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 1.1 kg (82％)의 표제 화합물을 얻었다.

단계 11

6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르

250 mL 밀폐된 둥근 바닥 플라스크에 80 mL 디메틸 술폭시드 중의 4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘 (15 g, 40.84 mmol), 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (15,33 g, 57.18 mmol), 탄산칼륨 (11.29 g, 81.68 mmol), 구리(I) 요오다이드 (3.11 g, 16.34 mmol) 및 프롤린 (1.88 g, 16.34 mmol)을 질소 하에 도입하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 이후, 이를 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 × 150 mL)로 추출하였다. 유기성 물질을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 물질을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 8:2 → 1:1을 용리액 시스템으로 사용함)에 의해 정제하여 9.8 g (43％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/e): 554 (M+1).

단계 12

6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산

80 mL 메탄올, 80 mL THF 및 30 mL 디옥산 중 9 g (16.23 mmol) 6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르의 용액이 담긴 500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 2 N KOH (40 mL, 81.16 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 70 ℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 100 mL 물로 희석시키고, MTBE로 세척하였다. 수성 층을 2 N HCl의 첨가에 의해 산성화시킨 후 (pH 5), 이를 CH₂Cl₂ (3 × 150 mL)로 추출하였다. 유기성 물질을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 얻은 연녹색 고체를 MeOH/CH₃CN (6.05 g (70％))으로부터 재결정화시켰다. MS (m/e): 540 (M+1).

교호적 절차:

단계 10A

tert-부틸 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트

질소 분위기 하에 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (17.16 kg, 63.98 mol)를 톨루엔 (134.5 kg)에 용해시켰다. 이를 15분 이상 교반하였다. 황산마그네슘을 첨가하여 건조시키고, 목탄을 첨가하여 용액을 탈색시키고, 30분 이상 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 질소 분위기 하에 나트륨 tert-부톡시드 (21.5 kg, 223.70 mol)를 톨루엔 (43.7 kg)에 용해시켰다. 출발 물질 용액 혼합물을 나트륨 tert-부톡시드 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 대략 2 내지 3시간에 걸쳐 105 내지 108 ℃의 온도로 서서히 가열하고, 온도를 30 내지 60분간 유지시켰다. TLC 분석시에 출발 물질이 관측되지 않을 때까지 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 물 (177.2 kg) (0 내지 10 ℃로 냉각됨)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 30분 이상 교반하고, 수성 층 및 에멀션을 분리하였다. 유기 혼합물을 염수 (2 × 47.7 kg)로 세척하면서, 수성 염수 세척액을 포함하는 에멀션을 유지시켰다. 합한 수성 층을 톨루엔 (2 × 29.9 kg)으로 추출하였다. 유기 층 및 임의의 에멀션을 규조토를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 톨루엔 (6.1 kg)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 × 47.7 kg)로 세척하였다. 황산마그네슘 (7 kg) 및 목탄 (850 g)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 50 내지 55 ℃에서 최저 교반가능한 부피로 농축하였다. 가열을 중단하고, 헵탄 (47.3 kg)을 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 2시간 이상 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 여과에 의해 고체를 수집하였다. 고체를 헵탄 (0 내지 5 ℃로 냉각됨)으로 세정하였다. 고체를 12 내지 72시간 동안 30 내지 35 ℃에서 진공 하에 건조시켜 13.110 kg (66％)의 표제 화합물을 얻었다.

단계 10B

tert-부틸 6-요오도-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트

질소 분위기 하에 tert-부틸 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트 (25.87 kg, 83.4 mol)를 1,4-디옥산 (187.3 kg)에 첨가하였다. 나트륨 요오다이드 (25 kg, 166.79 mol), 구리 요오다이드 (3.2 kg, 16.80 mol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (2.9 kg, 32.90 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 36 내지 48시간 동안 가열 환류시켰다 (약 102 ℃). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2개의 인-라인 여과기 (직렬) (각각 1 ㎛ 및 0.45 ㎛)를 통해 적절한 크기의 건조 반응기 내로 여과하고, 디옥산 (2 × 5.4 kg)으로 세정하였다. 나트륨 요오다이드 (12.5 kg, 83.39 mol), 구리 요오다이드 (1.6 kg, 8.4 mol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (1.5 kg, 17.02 mol)을 첨가하고, 혼합물을 36 내지 48시간 동안 가열 환류시켰다. 이를 15 내지 30 ℃로 냉각시키고, 물 (417 kg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 이상 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (188.1 kg)에 첨가하고, 30분간 교반하였다. 용해되지 않은 고체를 폴리프로필렌 여과기 패드가 장착된 플레이트 여과기를 통해 여과 분리하고, 여액을 2개의 인-라인 여과기 (직렬) (각각 1 ㎛ 및 0.45 ㎛)를 통해 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (2 × 11.3 kg)로 세척하고, 여액을 2개의 인-라인 여과기 (직렬) (각각 1 ㎛ 및 0.45 ㎛)를 통해 최초 여액 내로 여과하였다. 유기 층을 수성 암모니아/물 용액 (2 × 81.7 kg)으로 세척하고, 30분 이상 교반하고, 분리하였다. 수성 암모니아 층이 무색이 아닌 경우에 이를 반복하였다. 염수 (57.8 kg)로 세척하고, 15분 이상 교반하고, 분리하였다. 황산마그네슘 (6 kg) 및 목탄 (500 g)을 첨가하고, 20분간 교반하였다. 혼합물을 2개의 인-라인 여과기 (직렬) (각각 1 ㎛ 및 0.45 ㎛)를 통해 적절한 크기의 건조 반응기 내로 여과하고, 반응기를 에틸 아세테이트 (2 × 11.7 kg)로 세정한 후에 2개의 인-라인 여과기를 통해 여과하였다. 합한 여액을 35 내지 40 ℃의 온도에서 최저 교반가능한 부피로 농축하였다. 메탄올 (26.4 kg)을 첨가하고, 최저 교반가능한 부피로 농축하였다. 메탄올 (66 kg)을 첨가하고, 0 내지 10 ℃로 냉각시키고, 여과에 의해 고체를 수집하였다. 고체를 메탄올 (197.9 kg)에 첨가하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 가열 환류시켰다. 이를 2 내지 3시간에 걸쳐 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 2시간 이상 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 반응기를 메탄올 (2 × 13.2 kg)로 세정하고, 메탄올을 0 내지 5 ℃로 냉각시켜 여과된 고체의 세정에 사용하였다. 고체를 12 내지 72시간 동안 35 내지 40 ℃에서 진공 하에 건조시켜 16.412 kg (55％)의 표제 화합물을 얻었다.

단계 11A

tert-부틸 6-(4-{[3-(2,6-디클로로페닐)-5-시클로프로필이속사졸-4-일]메톡시}피페리딜)-1-메틸인돌-3-카르복실레이트

질소 분위기 하에 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-[(피페리딘-4-일옥시)메틸] 이속사졸 히드로클로라이드 (15.609 kg, 38.66 mol)를 톨루엔 (229.5 kg)에 첨가하였다. tert-부틸 6-요오도-1-메틸인돌-3-카르복실레이트 (18.0 kg, 50.39 mol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (9.3 kg, 96.76 mol)를 첨가하고, 1시간 이상 55 내지 60 ℃로 가열하였다. 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐 (304 g, 0.77 mol) 및 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐, Pd₂dba₃ (354 g, 0.39 mol)을 첨가하고, 혼합물을 55 내지 60 ℃로 가열하였다. 온도가 65 ℃를 넘지 않도록 하였다. TLC 분석시에 출발 물질 (5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-[(피페리딘-4-일옥시)메틸] 이속사졸 히드로클로라이드)이 관측되지 않을 때까지 계속하였다. 가열을 중단하고, 물 (31.2 kg)을 첨가하고, 혼합물을 15 내지 30 ℃로 냉각시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층 및 에멀션을 규조토를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 톨루엔 (2 × 5.4 kg)으로 세척하고, 세척액과 수성 여액을 합하였다. 이를 10분간 교반하고, 층들을 분리하였다. 유기 층과 최초 유기 층을 합하였다. 수성 층을 톨루엔 (13.5 kg)으로 다시 추출하였다. 유기성 물질을 합하고, 염수 (2 × 30.3 kg)로 세척하고, 층들을 분리하였다. 황산마그네슘 (5.0 kg) 및 목탄 (800 g)을 유기 층에 첨가하고, 20분간 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 톨루엔 (5.4 kg)으로 세정하고, 유기성 물질들을 합하였다. 실리카 겔 (7.0 kg)을 첨가하고 20 내지 30분간 교반하였다. 티올 유도체화 실리카 겔 (6.2 kg)을 첨가하고, 15시간 이상 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과 케이크를 톨루엔 (2 × 10.8 kg)으로 세척하고, 세척액을 여액과 합하였다. 세척액을 50 내지 55 ℃에서 최저 교반가능한 부피로 농축하였다. 이를 15 내지 30 ℃로 냉각시키고, 헵탄 (22.3 kg)을 얇은 스트림으로 첨가하였다. 이를 30 내지 60분간 교반하였다. 헵탄 (21.3 kg)을 얇은 스트림으로 첨가하고, 1시간 이상 교반하였다. 이를 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 헵탄 (2 × 4.2 kg) (0 내지 5 ℃로 냉각됨)으로 세척하였다. 고체를 12 내지 72시간 동안 50 내지 55 ℃에서 진공 하에 건조시켰다. 건조된 고체를 톨루엔 (45.7 kg)에 첨가하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 가열하였다. 이를 15 내지 30 ℃로 냉각시키고, 헵탄 (36.2 kg)을 첨가하였다. 이를 실온에서 30 내지 90분간 교반하였다. 헵탄 (18.1 kg)을 첨가하고, 30 내지 90분간 교반하였다. 헵탄 (18.1 kg)의 첨가를 반복하고, 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 30 내지 90분간 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 헵탄 (2 × 9.0 kg) (0 내지 5 ℃로 냉각됨)으로 세척하였다. 고체를 12 내지 72시간 동안 50 내지 55 ℃에서 진공 하에 건조시켰다. 건조된 고체를 메탄올 (118.6 kg)에 첨가하고, 현탁액을 30 내지 60분간 가열 환류시켰다. 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 30 내지 60분간 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 메탄올 (16.9 kg) (0 내지 5 ℃로 냉각됨)로 세척하였다. 고체를 12 내지 72시간 동안 45 내지 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜 19.102 kg (89％)의 표제 화합물을 얻었다.

단계 12A

6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산

포름산 (116.5 kg)에 tert-부틸 6-(4-{[3-(2,6-디클로로페닐)-5-시클로프로필이속사졸-4-일]메톡시}피페리딜)-1-메틸인돌-3-카르복실레이트 (19.102 kg, 34.45 mol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 24 내지 72시간 동안 20 내지 30 ℃에서 교반하였다. HPLC 분석시에 출발 물질이 관측되지 않을 때까지 계속하였다. 물 (286.5 kg)을 첨가하고, 1시간 이상 교반하였다. 물 (133.7 kg)을 첨가하고, 30분 이상 교반하고, 추가량 (133.7 kg)의 물의 첨가를 반복하면서 30분 이상 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 여과 케이크를 물 (3 × 30 kg)로 세정하였다. 습윤 고체를 메탄올 (75.5 kg)에 첨가하고, 현탁액을 12시간 이상 교반하였다. 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 1시간 이상 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하였다. 고체를 메탄올 (9.1 kg) 및 물 (1.1 kg)의 용액 (0 내지 5 ℃로 냉각됨)으로 세척하고, 이를 반복하였다. 고체를 12 내지 72시간 동안 50 내지 55 ℃에서 진공 하에 건조시켰다. 고체를 포름산 (28.5 kg) 및 물 (2.3 kg)에 첨가하고, 10 내지 20분간 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 물 (49.7 kg)을 첨가하고, 30 내지 60분간 교반하였다. 물 (2 × 36.6 kg)을 첨가하고, 30분 이상 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 물 (3 × 15.9 kg)로 세정하였다. 수집된 고체를 메탄올 (58.2 kg)에 첨가하였다. 이를 12시간 이상 교반하고, 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 1시간 이상 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하였다. 고체를 메탄올 (8.1 kg) 및 물 (1.1 kg)의 용액 (0 내지 5 ℃로 냉각됨)으로 세척하고, 이를 1회 반복하였다. 수집된 고체를 메탄올 (115.6 kg) 및 물 (14.6 kg)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 2 내지 3시간 동안 가열 환류시키고, 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하였다. 고체를 메탄올 (17.3 kg) 및 물 (2.2 kg)의 용액 (0 내지 5 ℃로 냉각됨)으로 세척하고, 이를 1회 반복하였다. 수집된 고체를 12 내지 72시간 동안 60 내지 65 ℃에서 진공 하에 건조시켜 13.584 kg (73％)의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 33

4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-벤조산

단계 1

2,6-디클로로-벤즈알데히드 옥심

0 ℃에서 3 N 수산화나트륨 (3.14 L, 9.43 mol)을 0.5 L 물 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (675.55 g, 9.43 mol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 이 혼합물에 7.5 L 에탄올 중 2,6-디클로로벤즈알데히드 (1500 g, 8.57 mol)의 현탁액을 적가하고, 반응물을 밤새 90 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 농축 건조시켰다. 고체를 H₂O/EtOH의 혼합물 (10:1, 4.4 L) 중에서 분쇄하고, 여과하고, 밤새 45 ℃에서 고진공 하에 건조시켰다. 1621.78 g (99％)의 표제 화합물이 백색 고체로서 얻어졌다. MS (m/e): 190 (M+1).

단계 2

2,6-디클로로-벤즈알데히드 클로로-옥심

DMF (4.5 L) 중의 N-클로로숙신이미드 (1162 g, 8.53 mol)를 DMF (5.3 L) 중 2,6-디클로로-벤즈알데히드 옥심 (1621.78 g, 8.53 mol)의 용액 (40 ℃에서 가열됨)에 적가하였다 (약 6시간 후에 첨가가 완료됨). 이 온도에서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 냉각시키고, 0 ℃에서 H₂O (30 L)에 붓고, MTBE (36 L)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, (30 ℃에서) 증발 건조시켰다. 고체 오일로서의 조질의 물질을 1 L 헥산 중에서 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 목적하는 화합물 (1440.9 g, 75％ 수율)을 얻었다. MS (m/e): 224 (M+1).

단계 3

5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

트리에틸아민 (1.82 L, 12.84 mol)을 3-시클로프로필-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 (913 g, 6.42 mol)에 첨가하고, 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 약 10 ℃로 냉각시키고, EtOH (3.2 L) 중 2,6-디클로로-벤즈알데히드 클로로-옥심 (1440.9 g, 6.42 mol)의 현탁액을 서서히 첨가하였다 (내부 온도가 24 ℃를 넘지 않도록 함). 첨가 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc (5.3 L)로 희석시키고, 물 (1.7 L)로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 L)로 추출하였다. 합한 유기성 물질을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ (무수물) 상에서 건조시키고, 여과하고, 총 부피의 약 10％로 농축하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에테르 (2 L) 중에서 분쇄하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1275.36 g, 64％ 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/e): 312 (M+1).

단계 4

[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일]-메탄올

0 ℃에서 1 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드/톨루엔 (4.62 L, 4.62 mol)을 THF (4.4 L) 중 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (687.14 g, 2.20 mol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올 (150 mL)을 0 ℃에서 혼합물에 첨가하고, 10분간 교반하였다. 이후, 물 (2.2 L) 및 EtOAc (4.3 L)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 모든 용매를 제거하였다. 고체를 1 L 헥산 중에서 분쇄하고, 진공 여과 하에 건조시켜 표제 화합물 (534.7 g, 85％ 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/e): 312 (M+1).

단계 5

4-브로모메틸-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸

210 mL 디클로로메탄 중 30 g (105.58 mmol) [5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일]-메탄올의 용액에 41.96 g (158 mmol) 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음 배스 (약 0 내지 10 ℃)에서 냉각시키고, 사브롬화탄소 (53 g, 158.37 mmol)에 나누어 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 얻은 오렌지색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 → 헥산/EtOAc 8:2를 용리액으로서 사용함) 상에서 정제하여 33 g (90％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/e): 346 (M+1).

단계 6

4-옥소-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

40 mL 1,4-디옥산 중 헥사히드로-4H-아제핀-4-온 모노히드로클로라이드 (4.87 g, 32.55 mmol)의 용액에 8.06 g (35.80 mmol) 디-t-부틸디카르보네이트를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10분간 실온에서 교반한 후, 물 중 탄산나트륨 2.07 g (19.53 mmol)의 슬러리를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 희석시키고, EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하여 얻은 오렌지색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 7:3으로 용리시킴) 상에서 정제하여 6.51 g (93％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. MS (m/e): 214 (M+1).

단계 7

4-히드록시-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

2 mL 메탄올 및 8 mL THF 중 1 g (4.69 mmol) 4-옥소-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)의 용액에 나트륨 테트라히드로보레이트 (0.18 g, 4.69 mmol)를 0 ℃에서 (얼음 배스) 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 HCl 용액 (1 N) (2 mL)을 0 ℃에서 (얼음 배스) 첨가한 후, 용매를 제거하고, 생성된 슬러리를 물로 희석시키고, EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.95 g, 94％)로서 얻었다. MS (m/e): 216 (M+1).

단계 8

4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

300 mL 테트라히드로푸란 중 36.11 g (167.7 mmol) 4-히드록시-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 18-크라운-6 (63.43g, 237.58 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (28.06 g, 250.04 mmol)를 0 ℃에서 (얼음 배스) 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분간 질소 하에 교반한 후, 100 mL 테트라히드로푸란 중 48.5 g (139.75 mmol) 4-브로모메틸-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 물 (200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 갈색 오일을 EtOAc (2 × 250 mL)로 희석시키고, 염수 (2 × 150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하여 얻은 조질의 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 8:2로 용리시킴) 상에서 정제하여 56 g (83％)의 표제 화합물을 백색/황색 오일로서 얻었다. MS (m/e): 481 (M+1).

단계 9

4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판

150 mL 디클로로메탄 중 56 g (116.32 mmol) 4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액을 0 ℃에서 (얼음 배스) 트리플루오로아세트산 (150 mL, 1.98 mol)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 조질의 생성물을 EtOAc (300 mL)로 용해시키고, 2 N NaOH 용액 (2 × 100 mL)으로 세척하고, 염수 (1 × 100 mL)로 세척하였다. 유기성 물질을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하여 38 g (86％)의 목적하는 화합물을 황색 오일로서 얻었다. MS (m/e): 381 (M+1).

단계 10

4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-벤조산 에틸 에스테르

40 mL 디메틸 술폭시드 중 16 g (42 mmol) 4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판의 용액에 에틸 4-요오도벤조에이트 (21 g, 67 mmol), 프롤린 (2 g, 16.7 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (3.2 g, 16.7 mmoL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 탈기시킨 후, 탄산칼륨 (11.6 g, 84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기성 물질을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 얻은 조질의 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 8:2로 용리시킴) 상에서 정제하여 표제의 라세미 화합물 17 g을 얻었다.

라세미 물질을 키랄 정제하여 (키랄팩 (상표명) 컬럼, 용리액으로서의 hex-DMEA (0.2％)/IPA 6:4) 8.28 g의 목적하는 키랄 이성질체 (이성질체 B)를 얻었다. MS (m/e): 529 (M+1).

단계 11

4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-벤조산

50 mL 에탄올 및 150 mL 테트라히드로푸란 중 8.28 g (15.64 mmol) 4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-벤조산 에틸 에스테르 (이성질체 B)의 용액에 수산화칼륨 (55.16 g, 78.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 14시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N HCl을 사용하여 pH 5 내지 6으로 산성화시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 슬러리를 CH₂Cl₂ (150 mL)로 희석시키고, 물 (2 × 80 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 7.76 g (98％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/e): 501(M+1).

실시예 34

6-(4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아제판-1-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산

단계 1

중간체 제법 34A: 메틸 6-(4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아제판-1-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트

오븐 건조된 플라스크 (아르곤으로 퍼징됨)에 4-((아제판-4-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 (0.51 g, 1.34 mmol), 메틸 6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 (0.30 g, 1.10 mmol), 탄산세슘 (0.51 g, 1.56 mmol), X-Phos (0.04 g, 0.084 mmol), 크실렌 (10 ml) 및 Pd₂(dba)₃ (0.025 g, 0.028 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, TLC에 의해 확인시에 출발 물질이 소모된 것으로 나타날 때까지 130 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 플래시 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (6:4 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 0.30 g (47.0％)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. ES/MS m/z 571.11 (M+1).

적절한 아민 및 브로마이드 중간체 (시약)을 사용하여, 본질적으로 실시예 34의 단계 1에 기재된 바와 같이 하기 표 4에 열거된 화합물을 제조하였다. 제법 1 및 2에서는 X-Phos (0.075 eq) (표 4의 여타 모든 제법에서 사용되었음) 대신에 S-Phos (0.075 eq) 및 BINAP (0.075 eq)가 사용되었다.

단계 2

6-(4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아제판-1-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산

수산화칼륨 (0.118 g, 2.10 mmol)을 에탄올 (2 ml) 및 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 메틸 6-(4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아제판-1-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 (0.30 g, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 60 ℃에서 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물 (8 ml)에 용해시키고, 1 N HCl을 사용하여 pH 약 5로 산성화시키고, 디클로로메탄 (2 × 10 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 0.15 g (51.0％)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. ES/MS m/z 558.06 (M+1).

제법 35A 내지 46A로부터의 에스테르를 사용하여, 본질적으로 실시예 34의 단계 2의 제법에 기재된 바와 같이 하기 표 5에 열거된 화합물을 제조하였다.

Claims (20)

1. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체.
   

   

   
   상기 식에서,
   q는 1 또는 2이고;
   R¹은 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메톡시이고;
   R²는 수소, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메톡시이고;
   R^3b는 트리플루오로메틸, 시클로프로필 또는 이소프로필이고;
   X는 C 또는 N이되, X가 C인 경우에 q는 1이고;
   Ar¹은 벤조이소티아졸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 인돌릴, 나프틸, 페닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각, 메틸 또는 페닐로 임의로 치환된다.
2. 제1항에 있어서,
   5-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-바이페닐-2-카르복실산,
   5-{4-[5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-바이페닐-2-카르복실산,
   5-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-바이페닐-2-카르복실산,
   4-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-나프탈렌-1-카르복실산,
   4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-벤조산,
   4-{4-[5-이소프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-벤조산,
   4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-벤조산,
   4-{4-[5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-2-메틸-벤조산,
   4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-2-메틸-벤조산,
   4-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-2-메틸-벤조산,
   4-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-벤조산,
   6-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산,
   6-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-벤조[b]티오펜-3-카르복실산,
   6-{4-[5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산,
   6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산,
   6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-벤조[b]티오펜-3-카르복실산,
   4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카르복실산,
   4-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-벤조산,
   4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-벤조산,
   6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산,
   6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-벤조[b]티오펜-3-카르복실산,
   트랜스-4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-벤조산,
   트랜스-4-{4-[5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-벤조산,
   트랜스-6-{4-[5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산, 및
   시스-6-{4-[5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산
   으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체.
3. 하기 화학식의 4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-아제판-1-일}-벤조산 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체.
   

   
4. 하기 화학식의 트랜스-4-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-시클로헥실}-벤조산 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체.
   

   
5. 하기 화학식의 6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체.
   

   
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