ES2340221T3 - Compuestos y procedimientos para modular fxr. - Google Patents

Compuestos y procedimientos para modular fxr. Download PDF

Info

Publication number
ES2340221T3
ES2340221T3 ES07811915T ES07811915T ES2340221T3 ES 2340221 T3 ES2340221 T3 ES 2340221T3 ES 07811915 T ES07811915 T ES 07811915T ES 07811915 T ES07811915 T ES 07811915T ES 2340221 T3 ES2340221 T3 ES 2340221T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
phenyl
hydrogen
alkyl
isopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07811915T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Gregory Bell
Robert Anthony Doti
Matthew Scott Dowling
Michael James Genin
Peter Ambrose Lander
Tianwei Ma
Nathan Bryan Mantlo
Jason Matthew Ochoada
Lindsay Scott Stelzer
Ryan Edward Stites
Alan M Warshawsky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2340221T3 publication Critical patent/ES2340221T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto de **(Ver fórmula)** en la que p es 0, 1 ó 2; X1 es C o N y X2 es C o N; con la condición de que X1 y X2 no sean N; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, tiohaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y halo; R3 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y halo; R4b se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, cicloalquilo C1-C6 y alquilcicloalquilo C4-C5; R5 y R5a se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C3; R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halo y -NO2; L1 se selecciona entre el grupo constituido por un enlace, CRa=CRb, etinilo, alquil C1-C3-S-, alquil C1-C3-O-, N(Rc)-alquilo C1-C3 y -alquil C1-C3-N(Rc)-, en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C3; y Rc se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo C1-C5, alquilfenilo C1-C3 y alquilcicloalquilo C4-C8; Ar1 se selecciona entre el grupo constituido por indolilo, benzotienilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo y furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halo, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, -Oalquilfenilo C1-C2 y NHC(O)R10; R7 se selecciona entre el grupo constituido por -COOH, -alquil C1-C3-COOH, -O-alquil C1-C3-COOH, -cicloalquil C3-C8-COOH y -CONR11R11; cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3 y fenilo; cada R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos y procedimientos para modular FXR.
La presente invención se refiere al campo de la química orgánica medicinal, la farmacología y la medicina. En concreto, la invención se refiere a nuevos compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con dislipidemia.
Antecedentes de la invención
La dislipidemia y las enfermedades relacionadas con dislipidemia, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria, ictus, etc., son causas principales de muerte, morbilidad y pérdida económica. Se reconoce que los lípidos plasmáticos, especialmente las fracciones de colesterol, tienen un papel significativo en la salud cardiovascular. Es deseable una modulación favorable de lípidos plasmáticos tales como triglicéridos, colesterol HDL y colesterol LDL.
Están en camino numerosos esfuerzos para proporcionar entidades moleculares seguras y eficaces para el tratamiento de enfermedades relacionadas con dislipidemia. Por ejemplo, la Solicitud Internacional WO 2004/048349 A1 desvela compuestos útiles como agonistas del receptor famesoide X (FXR).
Los agonistas de FXR son ligandos para un receptor nuclear que regula la transcripción de genes que controlan el metabolismo de triglicéridos, colesterol y carbohidratos. A pesar de los esfuerzos anteriores y otros, continúa existiendo la necesidad de descubrir y desarrollar compuestos que se crea que son (1) potentes, (2) eficaces (basándose en modelos in vivo) y/o (3) agonistas selectivos de FXR. Dichos compuestos serían útiles para el tratamiento de trastornos caracterizados por o que son el resultado de un perfil lipídico indeseable, incluyendo dislipidemia, aterosclerosis, diabetes y enfermedades relacionadas.
La presente invención proporciona compuestos que se cree que son (1) potentes, (2) eficaces (basándose en modelos in vivo) y/o (3) agonistas selectivos del FXR.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
\quad
p es 0, 1 ó 2;
\quad
X_{1} es C o N y X_{2} es C o N; con la condición de que X_{1} y X_{2} no sean N;
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, tiohaloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y halo;
\quad
R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y halo;
\quad
R^{4b} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{5};
\quad
R^{5} y R^{5a} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, halo y -NO_{2};
\quad
L_{1} se selecciona entre el grupo constituido por un enlace, CR^{a}=CR^{b}, etinilo, alquil C_{1}-C_{3}-S-, alquil C_{1}-C_{3}-O-, N(R^{c})-alquilo C_{1}-C_{3} y -alquil C_{1}-C_{3}-N(R^{c})-, en el que R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{5}, alquilfenilo C_{1}-C_{3} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8};
\quad
Ar^{1} se selecciona entre el grupo constituido por indolilo, benzotienilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo y furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, halo, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -Oalquilfenilo C_{1}-C_{2} y NHC(O)R^{10};
\quad
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por -COOH, -alquil C_{1}-C_{3}-COOH, -O-alquil C_{1}-C_{3}-COOH, -cicloalquil C_{3}-C_{8}-COOH y -CONR^{11}R^{11};
\quad
cada R^{10} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} y fenilo;
\quad
cada R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son agonistas de FXR. Los compuestos de la presente invención son útiles para alterar de forma beneficiosa los perfiles lipídicos, incluyendo, pero sin limitación, disminuir el colesterol total, disminuir el colesterol LDL, disminuir los niveles de colesterol VLDL, aumentar los niveles de HDL, disminuir los niveles de triglicéridos y sensibilizar de forma beneficiosa la producción de insulina en respuesta a los niveles de glucosa. Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar afecciones mediadas por FXR tales como la dislipidemia y enfermedades relacionadas con la dislipidemia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un paciente que lo necesita.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento.
Descripción detallada de la invención
El término "dislipidemia", como se usa en el presente documento, se refiere a una anormalidad en, o cantidades anormales de lípidos y lipoproteínas en la sangre y a las patologías resultantes de, provocadas por, exacerbadas por o adjuntas a dicha anormalidad (véase Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 29ª edición, W.B Saunders publishing Company, Nueva York, NY). Las patologías incluidas dentro de la definición de dislipidemia tal como se usa en el presente documento incluyen hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, bajo HDL en plasma, alto LDL en plasma, alto VLDL en plasma, colestasis hepática e hipercolesterolemia.
La expresión "enfermedades relacionadas con la dislipidemia", como se usa en el presente documento, se refiere a enfermedades que incluyen, pero sin limitación, aterosclerosis, trombosis, enfermedad de las arterias coronarias, ictus e hipertensión. Las enfermedades relacionadas con la dislipidemia también incluyen enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, resistencia a la insulina y sus complicaciones. Las complicaciones de la diabetes incluyen, pero sin limitación, retinopatía diabética.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a seres humanos, animales de compañía (por ejemplo, perros y gatos y similares) y animales de ganadería.
Los términos "tratamiento", "tratar" y "para tratar" incluyen mejorar, interrumpir, impedir, ralentizar e invertir la progresión de, o reducir la gravedad de síntomas patológicos de la dislipidemia y enfermedades relacionadas con la dislipidemia.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la invención que forma parte de un régimen terapéutico aprobado, o se determina por un prescriptor cualificado que es suficiente cuando se toma como se indica, para tratar una afección o los efectos perjudiciales de la misma descritos en el presente documento.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa en el presente documento como un adjetivo y significa sustancialmente no nocivos para el paciente receptor.
El término "alquilo C_{1}-C_{3}" representa un resto hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Se entiende por un experto en la materia que un "alquilo C_{1}-C_{3}" es sinónimo de un dirradical "alquileno C_{1}-C_{3}" cuando el grupo "alquilo C_{1}-C_{3}" está interpuesto entre dos grupos de tal forma que se convierte en un dirradical. Asimismo, los términos "alquilo C_{1}-C_{4}", "alquilo C_{1}-C_{5}" o "C_{1}-C_{6}" se refieren a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 o de 1 a 5 o de 1 a 6 átomos de carbono, respectivamente.
\newpage
El término "alquenilo C_{2}-C_{4}" o similar representa un resto hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace y que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, vinilo, propenilo y 2-butenilo.
El término "alquinilo C_{2}-C_{4}" o similar representa un resto hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace y que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, vinilo, propinilo, 2-butinilo y similares.
El término "cicloalquilo C_{3}-C_{6}" se refiere a un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono (o como se indica), incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Asimismo, el término "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" se refiere a un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alquilcicloalquilo C_{4}-C_{5}", como se usa en el presente documento, se refiere a la combinación de un alquilo y un grupo cicloalquilo de tal forma que el número total de átomos de carbono sea de 4 a 5. Por ejemplo, alquilcicloalquilo C_{4}-C_{5} incluye -CH_{2}Ciclopropilo, es decir, metilciclopropilo que es alquilcicloalquilo C_{4}.
El término "halo" significa halógenos, incluyendo yodo, cloro, bromo y fluoro.
El término "haloalquilo C_{1}-C_{3}" se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{3} (o como se indica) sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno como se ha indicado o según sea químicamente apropiado. Los ejemplos de haloalquilo C_{1}-C_{3} incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, cloroetilo y 2-cloropropilo.
Un grupo "alcoxi C_{1}-C_{3}" es un resto alquilo C_{1}-C_{3} conectado a través de un enlace oxi. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi (-OMe (OCH_{3})), etoxi (-OEt (-OCH_{2}CH_{2})), propoxi (-OPr (-OCH_{2}CH_{2}
CH_{2})), isopropoxi (-OiPr (-OCHCH_{3}CH_{3})), etc.
El término "-alquil C_{1}-C_{3}-O-" al que se hace referencia como alquiloxi representa un grupo alquilo (alquilo C_{1}-C_{5} o como se indica) que termina en un átomo de oxígeno a diferencia de alcoxi (-O-alquilo C_{1}-C_{5}) leyendo de izquierda a derecha. Por ejemplo, los radicales o grupos tales como -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}O- y -CH(CH_{3})O- se clasifican en el presente documento como grupos alquiloxi.
El término "haloalcoxi C_{1}-C_{3}" se refiere a un alcoxi C_{1}-C_{3} en el que uno o más de los átomos de hidrógeno en la porción alquilo se han reemplazado por halógenos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi C_{1}-C_{3} incluyen difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-haloetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, hasta e incluyendo grupos como los que tienen el número indicado de átomos de carbono.
Se entiende que cuando Ar^{1} es bicíclico, la unión de Ar^{1} con el anillo que contiene R^{6} puede producirse en cualquier átomo de carbono del anillo bicíclico a menos que se indique otra cosa.
Un compuesto de la invención puede aparecer en forma de uno cualquiera de sus isómeros, siendo todos ellos objetos de la invención. Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en formas ópticamente activas. Asimismo, los compuestos de la invención pueden tener grupos alquenilo, y por lo tanto pueden existir como isómeros geométricos. Todos estos isómeros así como sus mezclas están dentro del ámbito de la presente invención. Si se desea un isómero particular, puede prepararse por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Realizaciones preferidas de la invención
Preferentemente, X_{1} y X_{2} son los dos C. También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} es N.
Preferentemente, p es 0, o 1. Más preferentemente, p es 0.
Preferentemente, cada uno de los grupos R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3}, -Salquilo C_{1}-C_{3}, -Shaloalquilo C_{1}-C_{3} y halo. Más preferentemente, los grupos R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, CF_{3}, OCF_{3} y SCF_{3}.
Un grupo R^{3} preferido se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y halo. Se prefiere más un grupo R^{3} seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, CF_{3}, OCF_{3} y SCF_{3}. Más preferentemente, R^{3} es hidrógeno o está ausente.
Preferentemente, R^{4b} se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, CF_{3} y metilciclopropilo. Más preferentemente, R^{4b} es CF_{3}, isopropilo o ciclopropilo.
Preferentemente, cada uno de R^{5} y R^{5a} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo. Más preferentemente, R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno.
Un grupo R^{6} preferido se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, hidroxi, -NO_{2} y -Oalquilo C_{1}-C_{2}. Más preferentemente, R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, metilo y metoxi. Más preferentemente, R^{6} es hidrógeno, cloro o metilo.
L_{1} preferido
L_{1} se selecciona preferentemente entre el grupo constituido por un enlace, CH=CH, etinilo, -CH_{2}S-, -C(CH_{3})_{2}-S-, -CH(CH_{2}CH_{3})S-, -CH(CH_{3})S-, -CH(CH_{3})CH_{2}-S-, -CH(CH_{3})CH_{2}O-, -C(CH_{3})_{2}O-, -CH(CH_{3})O-, -CH(CH_{2}CH_{3})O-, -N(R^{c})(CH_{2})_{m}- y -(CH_{2})m-N(R^{c})- en el que R^{c} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, m es 1, 2 ó 3. Más preferentemente, L_{1} es un enlace, CH=CH, -N(CH_{3})CH_{2}, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2} o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Más particularmente, el L_{1} preferido es un enlace, -N(CH_{3})CH_{2} o -N(CH_{3})CH_{2}. Los más preferentemente, L_{1} es -N(CH_{3})CH_{2} o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}.
Un grupo Ar^{1} preferido se selecciona entre el grupo constituido por indolilo, indazolilo, tienilo, benzotienilo, benzoisotiazolilo, fenilo, piridinilo, pirrolilo, tiazolilo y furanilo opcionalmente sustituidos. Más preferentemente, Ar^{1} se selecciona entre el grupo constituido por benzotienilo, indolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo y fenilo opcionalmente sustituidos. Un Ar^{1} particularmente preferido es fenilo, indolilo, benzotienilo o benzoisotiazolilo. Preferentemente, Ar^{1} está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y haloalquilo C_{1}-C_{3}.
Un sustituyente R^{7} preferido es COOH o CONHR^{11}. Más preferentemente, R^{7} es COOH o CONH_{2}, -CONHCH_{3} o CONHC_{2}H_{5}. Más preferentemente R^{7} es COOH.
R^{10} es preferentemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}.
R^{11} es preferentemente alquilo C_{1}-C_{3}.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que:
\quad
p es 0 ó 1;
\quad
X_{1} y X_{2} son los dos C, o X_{1} es N y X_{2} es C;
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, fluoro, cloro, CF_{3}, SCF_{3}, OCF_{3},
\quad
R^{3} es hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, SCF_{3} u OCF_{3};
\quad
R^{4b} es H, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} o cicloalquilo C_{3}-C_{4};
\quad
cada uno de R^{5} y R^{5a} se selecciona independientemente entre H o alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
el grupo Ar^{1} es fenilo, indolilo, piridinilo, pirrolilo, tienilo, naftilo, tiazolilo, furanilo, pirazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo y benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{2} y haloalquilo C_{1}-C_{3};
\quad
R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
\quad
L_{1} es un enlace, etenilo, -CH(CH_{3})-S-, C(CH_{3})_{2}-S-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}O-, -CH(CH_{3})-O-, -CH(CH_{3})CH_{2}-O-, -CH(CH_{2}CH_{3})-O-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}CH_{2}NH-, -N(R^{c})CH_{2}-, N(R^{c})CH_{2}CH_{2}-, o N(R^{c})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; en los que R^{c} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{2}, bencilo o -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-;
\quad
R^{7} es COOH, -CH_{2}COOH, -CH(CH_{3})COOH, -ciclopropilCOOH, -C(CH_{3})_{2}COOH, CONH_{2}, C(O)NHCH_{3} o C(O)NHCH_{2}CH_{3};
\quad
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}; y
\quad
R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; L_{1} es etenilo, acetileno, -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{6} es hidrógeno, metilo, cloro o bromo; Ar^{1} es fenilo, indolilo, indazolilo, benzotienilo o benzoisotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es un enlace, -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es etenilo, -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es un enlace, -CH(CH_{3})O, -CH(CH_{3})CH_{2}O, -CH(CH_{3})S, -C(CH_{3})_{2}S, -CH_{2}-NH- y -CH_{2}N(CH_{3})-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es etenilo, -CH(CH_{3})O, -CH(CH_{3})CH_{2}O, -CH(CH_{3})S, -C(CH_{3})_{2}S, -CH_{2}-NH- y -CH_{2}N(CH_{3})-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1: R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es un enlace; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es un enlace; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es etenilo; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es etenilo, -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}
CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
Los compuestos de la invención pueden prepararse por una diversidad de procedimientos conocidos en la técnica y los que se describen a continuación. Los productos de cada etapa del siguiente Esquema pueden recuperarse por procedimientos convencionales incluyendo extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, cristalización y similares. En el siguiente esquema, todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido anteriormente y los reactivos adecuados son bien conocidos y apreciados en la técnica.
Esquema 1
2
El Esquema 1 representa la reacción de un compuesto apropiado de fórmula (1) con un compuesto apropiado de fórmula (2) para dar un compuesto de fórmula (I). La reacción del Esquema 1 puede realizarse mediante al menos dos variantes que se analizan a continuación.
En la primera variante, un compuesto apropiado de fórmula (1) es uno en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, p, R^{4b}, R^{5} y R^{5a} se han definido para la fórmula I, e Y es -OH y un compuesto apropiado de fórmula (2) es uno en el que R^{6}, R^{7}, cada X, L_{1} y Ar^{1} son como se han definido en la fórmula (I) o un grupo que da lugar a R^{7} como se ha definido en la fórmula (I), por ejemplo, por formación de un éster, amida, sulfonamida o ácido.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (2) en una reacción de Mitsunobu usando un reactivo de diazo adecuado, tal como DEAD o ADDP, y similares, y un reactivo de fosfina adecuado tal como trifenilfosfina o tributilfosfina, y similares. Estas reacciones se realizan en un disolvente adecuado, tal como tolueno, tetrahidrofurano y similares. En general, las reacciones se realizan a temperaturas de aproximadamente 0ºC a 50ºC. La estequiometría típica para esta reacción, basándose en el compuesto de fórmula (1), es de aproximadamente 1 a 2 equivalentes de un compuesto de formula (2) y de aproximadamente 1 a 2 equivalentes de cada uno de los reactivos de diazo y fosfina.
En la segunda variante, un compuesto apropiado de fórmula (1) es uno en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, p, R^{4b}, R^{5} y R^{5a} se han definido para la invención e Y es un grupo saliente y un compuesto apropiado de fórmula (2) es como se ha definido anteriormente. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen haluros, particularmente cloro, bromo y yodo; y ésteres de sulfonato, tales como brosilo, tosilo, metanosulfonilo y triflurometanosulfonilo.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (2) en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, piridina, metiletil cetona y similares. Como se apreciará fácilmente, en la reacción se usa normalmente un exceso de una base adecuada, incluyendo hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, bicarbonato sódico, trietilamina y diisopropietilamina. Estas reacciones generalmente se realizan a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente elegido y típicamente usan de aproximadamente 1 a 2 equivalentes del compuesto de fórmula (2).
En una etapa opcional, se forma una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I). La formación de dichas sales es bien conocida y apreciada en la técnica.
Como se apreciará fácilmente, los compuestos de fórmula (1) y (2) pueden prepararse fácilmente por procedimientos que son bien conocidos y están bien establecidos en la técnica, incluyendo métodos y procedimientos similares a los descritos en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (1) se preparan por la reacción de fenil azida opcionalmente sustituida con un éster de acetileno seguido de reducción o un hidroxi acetileno protegido y opcionalmente conversión en un grupo saliente y los compuestos de fórmula (2) se preparan por formación de enlaces carbono-carbono, aminación reductora, reacción de acoplamiento, etc. Además, se reconoce que las etapas requeridas para preparar un compuesto de fórmula (2) pueden realizarse en cualquier orden, incluyendo después de la reacción de un compuesto parcial de fórmula (2) con un compuesto de fórmula (1), de tal forma que la última formación de enlaces carbono-carbono, aminación reductora, reacción de acoplamiento, etc que se realice proporcione un compuesto de fórmula I. Como se entenderá fácilmente, las etapas para preparar los compuestos de fórmula I dependen del compuesto particular que se sintetice, del compuesto de partida y de la labilidad relativa de los restos sustituidos. También se incluyen diversas etapas de protección y desprotección que pueden requerirse o ser beneficiosas para realizar las reacciones anteriores. La selección y el uso de grupos protectores adecuados son bien conocidos y apreciados en la técnica (véase, por ejemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
La presente invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos y preparaciones. Estos ejemplos y preparaciones son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ningún modo. Las expresiones usadas en los ejemplos y preparaciones tienen sus significados normales a menos que se indique otra cosa. Todas las cromatografías se realizan usando gel de sílice, a menos que se indique otra cosa.
Ensayo
Los protocolos de ensayo y resultados siguientes demuestran la utilidad, la eficacia in vitro e in vivo de los compuestos y/o procedimientos de la presente invención y se proporcionan con el fin de ilustrar y sin pretender que sean limitantes de ningún modo.
Las siguientes abreviaturas usadas en el presente documento se definen de la forma siguiente. "LDL" es: Lipoproteína de Baja Densidad; "HDL" es Lipoproteína de Alta Densidad; "VLDL" es Lipoproteína de Muy Baja Densidad; "LDLR-/-" es deficiente en receptor de Lipoproteína de Baja Densidad; "DMEM" es Medio de Eagle Modificado por Dulbecco; "GAPDH" es gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa; "NaCMC" es carboximetilcelulosa sódica; "SLS" es laurilsulfato sódico; "FPLC" es cromatografía líquida rápida de proteínas; "PBS" es solución salina tamponada con fosfato; "VLDL-C" es Colesterol en Lipoproteínas de Muy Baja Densidad; "HDL-C" es "Colesterol en Lipoproteínas de Alta Densidad".
Ensayo de ADNr para ARNm de SHP
El FXR es un regulador de la transcripción directo clave del gen del Compañero Heterodimérico Pequeño (SHP), número de acceso NM_021969, un miembro atípico de la familia de los receptores nucleares que carece de un dominio de unión a ADN. El SHP interacciona con varios miembros convencionales y huérfanos de la superfamilia de los receptores nucleares, incluyendo receptores retinoides y el receptor de la hormona tiroidea. El SHP inhibe el potencial de transactivación de los miembros de la superfamilia con los que interacciona. Se ha descubierto que tanto el FXR como el SHP controlan genes implicados en el hígado en el catabolismo del colesterol, la síntesis de triglicéridos y el transporte de ácidos biliares. Puesto que el FXR transactiva directamente la transcripción del gen SHP, el procedimiento de ADN ramificado (ADNr) de SHP cuantifica la activación de FXR por ligandos. Por lo tanto, una expresión aumentada de ARNm de SHP, según se determina por aumento de la señal de ADNr, significa acoplamiento de FXR por un agonista.
Sembrar células Huh7 de hepatocarcinoma humano cultivadas en DMEM:F12 con suero bovino fetal al 10% y en placa de 96 pocillos a la densidad de 1 x 10^{5}/pocillo. Después de una incubación de una noche, tratar las células con los compuestos de ensayo a diversas concentraciones durante 24 horas. Realizar el ensayo de ADNr de acuerdo con el protocolo del fabricante (Panomics, Fremont, CA) para el Kit de Gran Volumen QuantiGene®. Después de exponer las células a un compuesto de la invención, lisar las células con tampón de lisis QuantiGene® que contiene los oligonucleótidos de ARNm de SHP descritos a continuación. Pueden diseñarse y sintetizarse reactivos oligonucleotídicos de ARNr apropiados (prolongadores de cadena de captura (CE), prolongadores de cadena marcadores (LE) y bloqueantes (BL) para detectar ARNm de SHP humano por Panomics (Fremont, CA).
Incubar el tampón de lisis durante 15 minutos a 37ºC, después transferir 100 \mul del lisado de cada pocillo a los pocillos correspondientes de la placa de captura. Incubar la placa de captura durante una noche a 53ºC. Lavar la placa de captura dos veces con tampón de lavado QuantiGene®, seguido de la adición de reactivo de trabajo de amplificación QuantiGene® 100 \mul/pocillo. Incubar la placa durante 60 minutos a 46ºC, seguido de dos lavados. Marcar el ARNm a medir por adición de 100 \mul de tampón de trabajo de sonda marcadora QuantiGene®, después incubar durante 60 minutos a 46ºC. Lavar la placa de captura dos veces y añadir sustrato QuantiGene® 100 \mul/pocillo más reactivo potenciador QuantiGene®. Incubar las placas a 37ºC durante hasta 30 minutos y después leer en un luminómetro (Packard Fusion Alpha, detección de 1 segundo) para detectar la señal luminiscente. Calcular los valores de CE_{50}, es decir, de respuesta eficaz respecto a la respuesta máxima. Los compuestos ejemplificados son eficaces como moduladores de FXR basándose en el ensayo anterior a una CE_{50} de 2 \muM o menos. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 42 presenta una CE_{50} de activación del gen SHP de aproximadamente 370 nM.
Modulación de lípidos en suero LDLR-/-
Aclimatar a los animales durante dos semanas antes del inicio de estudio. Alojar a los ratones individualmente en jaulas de policarbonato con tapas con filtro y mantener los ratones en un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 horas (las luces se encienden a las 6:00 AM) a 21ºC. Proporcionar agua desionizada ad libitum y mantenerlos durante dos semanas con la "dieta occidental" TD 88137 Diet (grasa 42%, colesterol 0,15%, Harlan Teklad) ad libitum. Optimizar grupos de cinco ratones LDLR-/- macho de diez semanas de edad basándose en los niveles de triglicéridos y colesterol en suero. Dosificar a los grupos una vez al día por sonda oral con diversas dosis del compuesto de ensayo disuelto en EtOH al 5%/Solutol al 5% en NaCMC (1%), SLS (0,5%), antiespumante (0,05%), Povidona (0,085%) durante siete días. Al final del periodo de dosificación de siete días, recoger sangre por punción cardiaca después de la asfixia en una cámara de CO_{2}. Medir los triglicéridos, la glucosa y el colesterol total en suero usando instrumentos y reactivos de química clínica convencionales (instrumento Hitachi 912 con kits reactivos (Roche, Indianápolis, IN)]. Ensayar muestras de suero combinadas mediante análisis de FPLC para determinar los valores de las fracciones de colesterol en lipoproteínas (VLDL, LDL, HDL) por separación en una columna de exclusión por tamaño con determinación del colesterol en línea. Las lipoproteínas se separaron mediante cromatografía líquida rápida de proteínas y el colesterol se cuantificó con un sistema de detección en línea. En resumen, se aplicaron muestras de plasma de 35 \mul/muestra combinada de 50 \mul a una columna de exclusión por tamaño Superose 6 HR 10/30 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) y se eluyeron con PBS, pH 7,4 (diluido 1:10), que contenía EDTA 5 mM, a 0,5 ml/min. El reactivo de colesterol de Roche Diagnostics (Indianápolis, IN) a 0,16 ml/min se mezcló con el efluente de la columna a través de una conexión en T; la mezcla se pasó después a través de un reactor de tubo soldado de 15 m x 0,5 mm (Aura Industries, Nueva York, NY) sumergido en un baño de agua a 37ºC. El producto coloreado producido en presencia de colesterol se controló en la corriente de flujo a 505 nm, y el voltaje análogo del monitor se convirtió en una señal digital para su recogida y análisis. El cambio en el voltaje correspondiente al cambio en la concentración de colesterol se representó frente al tiempo y el área bajo la curva correspondiente a la elución de VLDL-C y HDL-C se calculó usando el programa informático Turbochrome (versión 4.12F12) de PerkinElmer (Norwalk, CT).
En este ensayo, los compuestos ensayados de la invención reducen el colesterol total hasta el 84% y los triglicéridos hasta el 86% cuando se dosifican a 10 mg/kg. Más específicamente, el compuesto del Ejemplo 13 disminuye el colesterol total el 60% y los triglicéridos el 63% cuando se dosifica a 10 mg/kg.
La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con la presente invención se determinará, por supuesto, mediante las circunstancias particulares que rodean al caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el estado de salud del paciente y la afección patológica que se trate. Una dosis diaria típica contendrá un nivel de dosificación no tóxico de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg/día de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por una diversidad de vías, incluyendo por vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estos compuestos se formulan preferentemente antes de la administración, cuya selección la decidirá el médico adjunto. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un experto en la materia puede seleccionar fácilmente la forma y la vía de administración apropiadas dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, del trastorno o afección que se trate, de la fase del trastorno o afección y otras circunstancias pertinentes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Co. (1990)). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden adaptarse para estas diversas vías y pueden administrarse al paciente, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, sellos, papelinas, grageas, obleas, elixires, pomadas, parches transdérmicos, aerosoles, inhaladores, supositorios, soluciones y suspensiones. Los ingredientes activos totales en dicha composición comprenden del 0,1% al 99,9% en peso de la formulación.
Los compuestos de la invención pueden formularse como elixires o soluciones para una administración oral conveniente o como soluciones apropiadas para administración parenteral, por ejemplo, por las vías intramuscular, subcutánea o intravenosa. Además, los compuestos pueden formularse como formas farmacéuticas de liberación sostenida y similares. Las formulaciones pueden constituirse de modo que liberen el ingrediente activo solamente o preferentemente en una localización fisiológica particular, posiblemente durante un periodo de tiempo. Los recubrimientos, envueltas y matrices protectoras pueden prepararse, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o ceras.
Preparaciones y ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran adicionalmente la invención.
Las siguientes abreviaturas usadas en el presente documento se definen de acuerdo con Aldrichimica Acta, Vol 17, Nº 1, 1984. Otras abreviaturas se definen como sigue. "MeOH" es metanol; "EtOH" es etanol; "EtOAc" es acetato de etilo; "Et_{2}O" es éter dietílico; "hex" es hexano; "DCE" es dicloroetano; "TMSCHN_{2}" es (trimetilsilil)diazometano; "ADDP" es 1,1-(Azodicarbonil)dipiperidina; "dppf" es difenilfosfinoferroceno; "dba" es dibencilidinoacetona; "THF" es tetrahidrofurano; "TBAF" es fluoruro de tetrabutilamonio; "OAc" es acetato; y "DCE" es dicloroetano. Todos los compuestos se nombran usando ChemDraw Ultra 7.0 disponible en CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA.
\newpage
Preparaciones
Preparación 1
2-Azido-1,3-dicloro-benceno
Procedimiento 1
A una solución a 0ºC de 2,6-dicloroanilina (2,00 g) en acetato de etilo (40 ml) se le añade ácido clorhídrico concentrado (12 ml). La reacción se agita durante 10 min. A esta solución se le añade una solución de nitrito sódico (2,55 g) en agua (7,5 ml) durante 3 min. Después de que se complete la adición, la reacción se agita durante 30 min más. Se añade una solución de azida sódica (2,41 g) en agua (8 ml) durante 5 min. Después de 30 min, se añade tampón pH 7 (50 ml) y la reacción se transfiere a un embudo de decantación. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida, dando el compuesto del título (2,11 g). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,3-7,27 (d, 2H), 7,07-7,02 (t, 1H).
Procedimiento 2
Una solución de 2,6-dicloroanilina (100 g, 617 mmol) en MTBE (1 l) se añade mediante un embudo de adición durante 30 minutos a cloruro de hidrógeno disponible en el mercado (600 ml). La suspensión de color blanco se agita durante 15 minutos y se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota una solución de nitrito sódico (42,5 g, 617 mmol) en agua (150 ml) mediante un embudo de adición. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, se añade una solución de azida sódica (40,1 g, 617 mmol) en agua (150 ml). Después de que se complete la adición (45 minutos), la mezcla se agita a 5-10ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se basifica (pH 12) con NaOH ac. al 50% y se agita durante 30 minutos más. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae tres veces con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran. A la fase orgánica se le añade tolueno (1 l) y la solución se concentra a presión reducida hasta alcanzar un volumen de 760 ml, produciendo el compuesto del título (115 g, conversión del 100%, solución 0,8 M) en forma de una solución en tolueno. EN/EM m/e 188 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de 2-azido-1,3-dicloro-benceno a través del procedimiento 1 usando el material de partida apropiado. Preparación 1A: 2-Azido-1-cloro-3-fluoro-benceno; Preparación 1B: 1-Azido-2-trifluorometoxi-benceno; Preparación 1C: 1-Azido-2-trifluorometil-benceno.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 2
2-Azidometil-1,3-dicloro-benceno
A una solución de bromuro de 2,6-diclorobencilo (0,50 g) en dimetilformamida (5 ml) se le añade azida sódica (0,41 g). La reacción se calienta a 55ºC durante una noche. La solución resultante se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida, dando el compuesto del título (0,37 g). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45-7,40 (d, 2H), 7,30-7,25 (t, 1H), 4,73 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 3
Éster etílico del ácido 4-metil-pent-2-inoico
A una solución del isopropil alquino (6,32 g), enfriada en un baño de hielo seco/acetona, en tetrahidrofurano (200 ml) se le añade una solución 1,6 M de N-butil litio (63,8 ml). Después de 1 h, se añade cloroformiato de etilo (9,33 ml) y la mezcla de reacción se agita durante 1,5 h más. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se inactiva con una solución saturada de cloruro de amonio. La reacción se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida, dando el compuesto del título (11,5 g). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,75 (s, 3H), 2,8-2,65 (m, 1H), 1,25-1,23 (d, 6H).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de éster etílico del ácido 4-metil-pent-2-inoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 3A: Éster metílico del ácido ciclopropil-propinoico.
\newpage
Preparación 4
Éster etílico del ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropropil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Una solución de 2-azido-1,3-dicloro-benceno (1,0 g) y éster etílico del ácido 4-metil-pent-2-inoico (1,8 g) en tolueno (5 ml) se calienta a 120ºC durante una noche. Se observan dos regioisómeros en un intervalo de 1:1 a 3:1 en favor del producto deseado. La reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexanos. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 4,22 (c, 2H), 3,64 (m, 1H), 1,46 (d, 6H), 1,15 (t, 3H).
Los siguientes compuestos se preparan por procedimientos similares a los descritos en la preparación de éster etílico del ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico usando el material de partida apropiado. Preparación 4A: Éster metílico del ácido 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; Preparación 4B: Éster metílico del ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico: Preparación 4C: Éster etílico del ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; Preparación 4D: Éster etílico del ácido 5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; Preparación 4E: Éster etílico del ácido 5-isopropil-3-(2-trifluorometil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; Preparación 4F: Éster metílico del ácido 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; Preparación 4G: Éster etílico del ácido 5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxifenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (64%), EN/EM m/e 342,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 5
[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopronil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
A una solución a 0ºC de éster etílico del ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,88 g) en THF (25 ml) se le añade DIBAL 1 M en tolueno (38 ml). La reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de que se complete, la mezcla de reacción se inactiva lentamente con agua y se acidifica con HCl 1 N. La solución resultante se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida, dando el compuesto del título (2,26 g). EN/EM (m/e) 284 (M+0), 286 (M+2); p.f.: 154-155ºC.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol usando el material de partida apropiado.
Preparación 5A: [3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol, RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 2,48 (s, 3H); Preparación 5B: [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol, RMN de 1H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,60 (c, 2H), 3,20 (m, 1H), 1,45 (d, 6H); Preparación 5C: [5-Isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol, RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,19 (m, 1H), 1,41 (d, 6H); Preparación 5D: [5-Isopropil-3-(2-trifluorometil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,19 (m, 1H), 1,43 (d, 6H); Preparación 5E: [5-Ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol, EN/EM (m/e): 284,0 (M+0), 286,0 (M+2); Preparación 5F: [5-Ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]metanol (95%), EN/EM m/e 300,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 6
5-Clorometil-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-[1,2,3]triazol
A una solución de [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (0,100 g) en diclorometano (2 ml) y tetracloruro de carbono (2 ml) se le añade trifenil fosfina (0,275 g). Después de que se complete, la reacción se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano para ayudar en la solubilidad de la carga y se purifica por cromatografía de filtro eluyendo con acetato de etilo al 10% en tolueno, dando el producto deseado (0,091 g, 86%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,54 (d, 2H), 7,52-7,50 (t, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,24-3,21 (m, 1H), 1,51-1,49 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 7
3-(2,6-Dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehído
Etapa A
Una solución de 2-azido-1,3-dicloro-benceno (4,00 g, 1 equiv.) y 3-trimetilsilanil-prop-2-in-1-ol (6,29 ml, 2 equiv.) en tolueno (10 ml) se calienta a 120ºC durante 23 h. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se diluye con 100 ml de cloruro de metileno. La solución se adsorbe sobre tierra de diatomeas y se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexanos/acetato de etilo (de 85:15 a 20:80), dando [3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (2,30 g, 44%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa B
A una solución de [3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (1,87 g, 1 equiv.) en cloruro de metileno (110 ml) se le añade oxidante de Dess-Martin (4,20 g, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción es incompleta tal como se demuestra mediante análisis por TLC. La mezcla de reacción se trata con oxidante de Dess-Martin (1,20 g). La mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2 h más. La mezcla de reacción se trata con 80 ml de hidróxido sódico 1,5 N y 40 ml de éter dietílico. La solución resultante se deja en agitación a temperatura ambiente durante diez minutos. La mezcla de reacción se diluye con 120 ml de agua y se extrae tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con cloroformo/acetato de etilo (3:1, 200 ml). El filtrado se concentra a presión reducida, dando el compuesto del título (1,76 g, 94%) en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 8
3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil éster del ácido metanosulfónico
A una solución de [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (0,100 g) en diclorometano (2 ml) se le añade Et_{3}N (0,25 ml) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,075 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluye con acetato de etilo (20 ml) y se lava con agua (2 x 20 ml). La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida, dando el compuesto del título (101 mg). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40-7,60 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 2,85 (s, 3H) y 1,40-1,50 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 9
5-(4-Bromo-3-metil-fenoximetil)-1-(2,6-dicloro-fenil]-4-isopropil-1H-[1,2,3]triazol
A una solución de [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (300 mg, 1,05 mmol) en tolueno (4 ml) se le añaden 4-bromo-3-metil-fenol (196 mg, 1,05 mmol) y tri-n-butilfosfina (394 \mul, 1,58 mmol). La mezcla de reacción se enfría a 0ºC. A la mezcla de reacción se le añade 1,1'-(azocarbonil)-dipiperidina (399 mg, 1,58 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 6 h, la mezcla de reacción se concentra y el residuo se cromatografía eluyendo con EtOAc del 10% al 20%/hexanos, produciendo el compuesto del título (324 mg, 68%). CL-EN/EM m/e 455,7 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de 5-(4-Bromo-3-metil-fenoximetil)-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-[1,2,3]triazol usando el material de partida apropiado. Preparación 9A: 1-(2,6-Dicloro-fenil)-5-(4-yodo-fenoximetil)-4-isopropil-1H-[1,2,3]triazol, CL-EN/EM m/e 488,0 (M+1), RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,5 (m, 5H), 6,5 (d, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,2 (p, 1H), 1,4 (d, 6H); Preparación 9B: 1-{4-[3-(2,6-Diclorofenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanona, CL-EN/EM m/e 418,0 (M+1); Preparación 9C, 1-{4-[3-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanona, CL-EN/EM
m/e 402,0 (M+1); Preparación 9D, 2-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-pro- pan-2-ol; Preparación 9E, Éster metílico del ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico, EN/EM m/e 590,8 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 10
1-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanol
A una solución a 0ºC de 1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etano-
na (314 mg, 0,751 mmol) en THF/MeOH (6 ml/l ml) se le añade borohidruro sódico (116 mg, 3,04 mmol). La reacción se calienta a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentra y el residuo se reparte entre EtOAc (100 ml) y HCl 1 N (20 ml). La fase acuosa se extrae con EtOAc (100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (40 g de SiO_{2},EtOAc del 20% al 40%/Hexanos), produciendo el compuesto del título (298 mg, 94%). CL-EN/EM m/e 419,7 (M+1).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de 1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanol usando el material de partida apropiado. Preparación 10A: 1-{4-[3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanol.
\newpage
Preparación 11
2-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propan-2-ol
A una solución a -78ºC de 1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanona (500 mg, 1,19 mmol) en THF (12 ml) se le añade gota a gota bromuro de metilmagnesio (2,0 ml, 5,98 mmol, 3,0 M en THF). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 4 h, la reacción se enfría a 0ºC, se interrumpe con NH_{4}Cl y se calienta a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et_{2}O y HCl 1 N. La fase acuosa se extrae con Et_{2}O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran, se concentran y se cromatografían eluyendo con EtOAc del 0% al 30%/Hexano, produciendo el compuesto del título (414 mg, 80%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,49-7,46 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,89 (s, 2H), 3,20 (sept., 1H, J = 6,6 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,45 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de 2-[4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil]-propan-2-ol usando el material de partida apropiado. Preparación 11A: 2-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propan-2-ol, RMN de 1H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 9,2, 7,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,19 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 1,54 (s, 6H), 1,44 (d, 6H, J = 7,0 Hz); Preparación 11B: 2-[4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil]-propan-2-ol, RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 9,2, 6,6 Hz), 7,23-7,19 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,89 (s, 2H), 3,21 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,54 (s, 6H), 1,45 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 12
3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol
Una mezcla de triciclohexilfosfina (525 mg, 1,87 mmol), bis(dibencilidino)acetona paladio (460 mg, 0,801 mmol) y dioxano (200 ml) se agita a temperatura ambiente durante media hora. Se añaden 4-bromo-3-metil-fenol (5,00 g, 26,7 mmol), pinacolborano (7,45 g, 40,1 mmol) y acetato potásico (3,93 g, 40,1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 80ºC durante 20 horas y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con éter. Las fracciones de éter combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se evaporan. El residuo se purifica usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 al 2%/CH_{2}Cl_{2}, produciendo g el compuesto del título (1,6 g, 47%). Se proporcionan 2,76 g más del compuesto del título por una segunda purificación de fracciones impuras por cromatografía ultrarrápida, produciendo un total de 4,36 g (70%) del compuesto del título. EN/EM m/e 233,3 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 13
Éster metílico del ácido 6-bromo-1H-indol-3-carboxílico
A una solución de ácido 6-bromoindol-3-carboxílico (960 mg, 4,00 mmol) en metanol (9,5 ml) se le añade (trimetilsilil)diazometano (solución 2,0 M en hexanos, aprox. 9 ml) durante dos minutos a temperatura ambiente. La mezcla de color amarillo se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve de nuevo en metanol y se concentra a presión reducida. Este procedimiento se repite varias veces, dando el compuesto del título en forma de un sólido (100%). EN/EM m/e 256,0 (M+2).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 6-bromo-1H-indol-3-carboxílico usando el material de partida apropiado. Preparación 13A: Éster metílico del ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,92 (s, 3H);
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 14
Éster metílico del ácido 6-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
A una mezcla de éster metílico del ácido 5-bromo-1H-indol-3-carboxílico (100 mg, 0,394 mmol) y carbonato potásico (163 mg, 1,18 mmol) en DMF se le añade yodometano (30 \mul, 0,47 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas. Se añade más cantidad de yodometano (10 \mul) y la reacción se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se filtra. El filtrado se concentra a alto vacío, se diluye con acetato de etilo y se concentra, dando 105 mg (99%) del compuesto del título. EN/EM m/e 270,0 (M+2).
\newpage
El siguiente compuesto se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 6-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxílico, usando el material de partida apropiado. Preparación 14A: Éster metílico del ácido 6-bromo-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico, RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 4,64-4,33 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,52 (d, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 15
Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
Una mezcla de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (105 mg, 0,448 mmol), éster metílico del ácido (6-bromo-1H-indol-3-il)-acético (100 mg, 0,373 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (25 mg, 0,021 mmol), DMF (1,2 ml), etanol (0,6 ml) y carbonato potásico acuoso 2 M (0,6 ml) se calienta a 80ºC durante 6 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se acidifica con HCl 1 N. La solución resultante se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía radial eluyendo con CH_{2}Cl_{2}. Se realiza una segunda purificación de fracciones impuras por cromatografía radial eluyendo con MeOH al 2%-CH_{2}Cl_{2}, proporcionando (78 mg, 74%) del compuesto del título. CL-EN/EM m/e 296,0 (M+1). Los siguientes compuestos se preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico usando el material de partida apropiado.
Preparación 15A: Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico; Preparación 15B: Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, utilizando una mezcla 7:3 de éster metílico del ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico y éster metílico del ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, EN/EM m/e 297,0 (M-1); Preparación 15C: Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, EN/EM m/e 297,3 (M-1); Preparación 15E: Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico, EN/EM m/e 322,2 (M-1); Preparación 15D: Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, EN/EM m/e 297,3 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 16
2- y 3-Acetil-6-bromobenzotiofeno
A una solución de 6-bromobenzotiofeno (20 g, 93,8 mmol) y cloruro de acetilo (8,84 g, 112,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (120 ml) se le añade gota a gota a temperatura ambiente tetracloruro de estaño (1 M en diclorometano, 112,6 mmol, 112,6 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se complete la adición, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vierte en un baño de hielo/agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 6:1 de hexano/EtOAc como eluyente. El compuesto del título (12 g, 50%) se obtiene en forma de una mezcla 7:3 de los dos isómeros: 3-acetil-6-bromobenzotiofeno y 2-acetil-6-bromobenzotiofeno. EN/EM m/e 256 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 17
Ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico y Ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico
A una solución a 0ºC de hidróxido sódico (13,64 g, 341 mmol) en agua (94 ml) se le añade lentamente bromo (21,92 g, 137,18 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se le añade gota a gota una solución de la mezcla de 3-acetil-6-bromobenzotiofeno y 2-acetil-6-bromobenzotiofeno (10,00 g, 39,19 mmol) en dioxano (75 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade una solución de NaHSO_{3} (al 40%, 50 ml) seguido de HCl (10 ml), dando un sólido de color naranja. El sólido se retira por filtración y se lava con agua seguido de hexanos, dando 7 g (70%) de la mezcla de los dos ácidos: ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico y ácido 6-bromobenzo-tiofeno-2-carboxílico en una proporción 7:3. EN/EM m/e 258 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 18
Éster metílico del ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico y Éster metílico del ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico
Una solución de la mezcla de ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico, ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico (6,5 g, 25,28 mmol) y ácido sulfúrico (4,65 g, 47,43 mmol) en MeOH (100 ml) se calienta a 65ºC durante una noche. Se observa un sólido de color pardo claro. La solución se enfría a temperatura ambiente y el sólido formado se retira por filtración y se lava con MeOH, dando 5,6 g (83%) de la mezcla de: éster metílico del ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico y éster metílico del ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico en una proporción 7:3. EN/EM m/e 272 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 19
Éster metílico del ácido 2'-bromo-4'-hidroxi-bifenil-4-carboxílico
Etapa A
A éster metílico del ácido 4'-metoxi-2'-nitro-bifenil-4-carboxílico (4,00 g) suspendido en etanol (150 ml) y acetato de etilo (150 ml) se le añade paladio al 5% sobre carbono (0,300 g). La mezcla de reacción se pone en una atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)) y se agita en un aparato Parr. Después de 18 h, la mezcla de reacción se desgasifica con nitrógeno y se filtra a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con 700 ml de acetato de etilo y 600 ml de cloruro de metileno. El filtrado se evapora, dando éster metílico del ácido 2'-amino-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico (3,52 g, >99%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa B
A una solución de nitrito sódico (1,40 g) en dimetilsulfóxido (50 ml) se le añade éster metílico del ácido 2'-amino-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico (2,61 g). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se trata con una solución de 4,7 ml de ácido bromhídrico (al 48%) en 50 ml dimetilsulfóxido. La reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con una solución de 20,0 g carbonato potásico disuelta en 400 ml de agua. El producto se extrae cinco veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se cromatografía eluyendo con hexanos/acetato de etilo (de 99:1 a 86:14), dando éster metílico del ácido 2'-bromo-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico (1,00 g, 31%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa C
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido 2'-bromo-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico (0,200 g) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade tribromuro de boro (0,176 ml). La mezcla de reacción se mantiene a 0ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se inactiva lentamente con 50 ml de metanol, se diluye con 150 ml de ácido clorhídrico 2 N y se extrae tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida, dando el compuesto del título (0,180 g, 94%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 20
Éster metílico del ácido 4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
A una solución de 4-bromo-3-metil fenol (0,300 g, 1 equiv.) en DMF (5 ml) se le añaden 4-metil éster del ácido fenil borónico (0,58 g, 2 equiv.), dppf (0,27 g, 0,3 equiv.), acetato de paladio (0,036 g, 0,1 equiv.) y carbonato de cesio (1,04 g, 2 equiv.). La mezcla de reacción se calienta a 75ºC durante 1 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua. La solución resultante se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 3% en tolueno, dando el producto deseado (0,224 g, 58%). EN/EM m/e 241,3 (M-1).
La siguiente lista se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico usando el material de partida apropiado.
Preparación 20A: Éster metílico del ácido 4'-hidroxi-3'-metil-bifenil-4-carboxílico;
Preparación 20B: Éster metílico del ácido 2'-cloro-4'-hidroxi-bifenil-4-carboxílico;
Preparación 20C: Éster metílico del ácido 2'-fluoro-4'-hidroxi-bifenil-4-carboxílico;
Preparación 20D: Éster metílico del ácido 4'-hidroxi-2'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico;
Preparación 20E: Éster metílico del ácido 4'-hidroxi-2'-nitro-bifenil-4-carboxílico;
\newpage
Preparación 21
2-(4-Metoxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico
A una solución de 2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol (512 mg, 2 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC se le añaden trietilamina (0,58 ml, 5 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0,67 ml, 4 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve de nuevo en EtOAc y se lava con NaOH 1 N seguido de HCl 1 N. La fase orgánica se concentra, dando el compuesto del título (800 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 22
Éster metílico del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico
Una mezcla de 2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico (750 mg), acetato de paladio (43 mg), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (97 mg), trietilamina (1,4 ml) en MeOH (8 ml) y DMSO (12 ml) se agita en una atmósfera de monóxido de carbono (689,47 kPa (100 psi)) a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho corto de tierra de diatomeas y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 20% en hexanos, dando el compuesto del título (500 mg, 87%). CL-EN/EM m/e 321 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 23
Éster metílico del ácido 2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico
A una solución de éster metílico del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico (500 mg, 1,7 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0ºC se le añade BBr_{3} (4,2 ml, 1 M en diclorometano). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpe mediante la adición de metanol y se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc y HCl 1 N. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica por cromatografía eluyendo con EtOAc del 0 al 25% en hexanos, dando el compuesto del título (57 mg, 12%) en forma de un sólido de color castaño. CL-EN/EM m/e 283 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 24
Éster metílico del ácido 5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
En una mezcla de ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico (912 mg, 6 mmol), éster metílico del ácido 5-bromo-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (1,1 g, 5 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,38 g, 10 mmol) en tolueno (30 ml) y agua (5 ml) se burbujea N_{2} durante 15 minutos seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (289 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se agita a 80ºC en una atmósfera de N_{2} durante una noche. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho corto de tierra de diatomeas eluyendo con EtOAc. El filtrado combinado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-15% en hexanos, dando éster metílico del ácido 5-(4-metoxi-2-metil-fenil)-4-metiltiofeno-2-carboxílico (540 mg, 39%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,63 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 2,8, J = 8,4 Hz), 4,79 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
Etapa B
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido 5-(4-metoxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (540 mg, 2 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añade BBr_{3} en diclorometano (1 N, 5,0 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpe mediante la adición de metanol y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-20% en Hexanos, dando el compuesto del título (420 mg, 82%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,62 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,76 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 4,79 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico usando el material de partida apropiado.
Preparación 24A: Éster metílico del ácido 5-(4-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico, RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,87 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,81 (s, 3H). Preparación 24B: Éster metílico del ácido 5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico, RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,71 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 2,6, J = 8,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 25
Éster metílico del ácido 4-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-benzoico
A una solución a temperatura ambiente de 4-amino-3-metil-fenol (1,0 g, 8,12 mmol) en MeOH (77 ml) se le añaden éster metílico del ácido 4-formil-benzoico (1,47 g, 8,93 mmol) y decaborano (329 mg, 2,68 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2 h, a la reacción se le añaden formaldehído (1,23 ml, 16,93 mmol, al 37% en agua) y decaborano (329 mg, 2,68 mmol). La mezcla de reacción se agita durante una noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía, produciendo el compuesto del título (2,07 g, 90%). CL-EN/EM m/e 286,2 (M+1).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 54-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 25A: Éster metílico del ácido 3-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-benzoico (74%), CL-EN/EM m/e 286,2 (M+1); Preparación 25B: Éster metílico del ácido 4-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]metil}-2-trifluorometil-benzoico (rendimiento del 35%), CL-EN/EM m/e 340,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 26
Éster metílico del ácido 3-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-vinil]-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 3-vinilbenzoico (0,300 g) en dimetilformamida (3 ml) se le añaden 4-bromo-3-metil fenol (0,35 g), tri(ortotoluil)fosfina (0,06 g), Pd(dba)_{2} (0,032 g) y trietilamina (0,26 ml). La reacción se calienta a 100ºC durante una noche. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía de filtro sobre gel de sílice eluyendo con 300 ml de tolueno seguido de 250 ml de acetato de etilo al 10% en tolueno, dando el compuesto del título (0,210 g). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 7,95-7,93 (d, 1H), 7,71-7,69 (d, 1H), 7,53-7,51 (d, 1H), 7,48-7,44 (t, 1H), 7,38-7,34 (d, 1H), 6,96-6,92 (d, 1H), 6,77-6,72 (m, 2H), 5,26 (s ancho, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 27
Éster metílico del ácido 2-trimetilsilaniletinil-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 2-yodo-benzoico (792 mg, 3,02 mmol) en DMF (10 ml) se le añaden trimetilsililacetileno (854 \mul, 6,04 mmol) y trietilamina (2,95 ml, 21,1 mmol). La mezcla de reacción se desgasifica durante 20 minutos con una corriente de nitrógeno. Se añaden dicloro(bistrifenilfosfeno)paladio (II) (212 mg, 0,302 mmol, al 10% en mol) y yoduro de cobre (I) (58 mg, 0,302 mmol, al 10% en mol) y la reacción se calienta a 80ºC. Después de 3 h, la reacción se concentra y el residuo se cromatografía eluyendo con EtOAc del 0 al 5%/Hexanos, produciendo el compuesto del título (597 mg, 85%). CG/EM: 232.
La siguiente lista de compuestos se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 2-trimetilsilaniletinil-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 27A: Éster metílico del ácido 3-trimetilsilaniletinil-benzoico, CG/EM: 232; 4;
Preparación 27B: Éster metílico del ácido trimetilsilaniletinil-benzoico, CG/EM: 232.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 28
Éster metílico del ácido 2-etinil-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 2-trimetilsilaniletinil-benzoico (540 mg, 2,32 mmol) en acetonitrilo/agua (20 ml/5 ml) se le añade fluoruro de cesio (1,41 g, 9,30 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 4 h, la reacción se concentra y el residuo se reparte entre EtOAc (100 ml) y HCl 0,2 N (30 ml). La fase acuosa se extrae con EtOAc (100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se cromatografía eluyendo con EtOAc del 0 al 5%/Hexanos, produciendo el compuesto del título (358 mg, 96%). CG/EM: 160.
El siguiente compuesto se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 2-etinil-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 28A: Éster metílico del ácido 3-etinil-benzoico, CG/EM: 160; Preparación 28B: Éster metílico del ácido 4-etinil-benzoico, CG/EM: 160.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 29
Éster metílico del ácido (4-mercapto-fenil)-acético
A una solución a temperatura ambiente de ácido 4-mercaptofenilacético (5,0 g, 29,72 mmol) en MeOH (250 ml) se le añade ácido sulfúrico (1,25 ml). La reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et_{2}O y agua. La fase acuosa se extrae con Et_{2}O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran, se concentran y se cromatografían eluyendo con EtOAc del 0% al 30%/Hexano, produciendo el compuesto del título (3,69 g, 68%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 30
Éster etílico del ácido 3-(4-hidroxi-2-metil-bencilamino)-benzoico
Etapa A
Una mezcla de 2-metil-4-benciloxi benzaldehído (1,22 g, 5,39 mmol) y 3-amino-benzoato de etilo (912 mg, 5,52 mmol) en ácido acético glacial (40 ml) se agita durante 30 minutos. A la mezcla se le añade triacetoxi borohidruro sódico (1,25 g, 5,90 mmol). Después de 20 horas, la mezcla se concentra y se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x). Las fases de acetato de etilo combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre 120 g de sílice con un gradiente de acetato de etilo en heptano, proporcionando el intermedio de bencilo (1,6 g, 80%).
Etapa B
A una solución del intermedio de bencilo de la Etapa A (471 mg, 1,25 mmol) en acetato de etilo (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añade paladio al 10% sobre carbono (80 mg). El recipiente de reacción se evacua, se carga con hidrógeno (globo) y se agita en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. La mezcla se filtra sobre tierra de diatomeas y se concentra a presión reducida, proporcionando el producto del título (300 mg, 84%). EM: 284,3 (M-1).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de éster etílico del ácido 3-(4-hidroxi-2-metil-bencilamino)-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 30A: Éster metílico del ácido 4-(4-hidroxi-2-metil-bencilamino)-benzoico, (546 mg, 91%), EN/EM m/e 270,3 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 31
1-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanona
A una suspensión a 0ºC de 4'-hidroxi-2'-metilacetofenona (969 mg, 6,45 mmol), [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (1,85 g, 6,45 mmol) y tri-n-butilfosfina (2,42 ml, 9,73 mmol) en tolueno (20 ml) se le añade ADDP (2,46 g, 9,73 mmol). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se cromatografía eluyendo con EtOAc del 0% al 30%/Hex, produciendo el compuesto del título (1,71 mg, 63%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (dd, 1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 9,2, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,99 (s, 2H), 3,22 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,52 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,46 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
La siguiente lista de compuestos se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de 1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanona usando el material de partida apropiado. Preparación 31A: 1-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-etanona (88%), RMN de 1H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 9,0, 6,8 Hz),6,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,21 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,53 (s, 3H), 1,45 (d, 6H, J = 7,0 Hz); Preparación 31B: 1-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-etanona (89%), RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (dd, 1H, J = 8,5, 0,1 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H, J = 9,2, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,99 (s, 2H), 3,22 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,52 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,46 (d, 6H, J = 7,0 Hz); Preparación 31C: 4'-[3-(2,6-Diclorofenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-bifenil-4-carbonitrilo, EN/EM m/e (^{35}Cl) 463 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 32
2-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propan-2-ol
A una solución a -78ºC de 1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanona (500 mg, 1,19 mmol) en THF (12 ml) se le añade gota a gota bromuro de metilmagnesio (2,0 ml, 5,98 mmol, 3,0 M en THF). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 4 h, la reacción se enfría a 0ºC, se inactiva con NH_{4}Cl y se calienta a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et_{2}O y HCl 1 N. La fase acuosa se extrae con Et_{2}O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran, se concentran y se cromatografían eluyendo con EtOAc del 0% al 30%/Hexano, produciendo el compuesto del título (414 mg, 80%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,49-7,46 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,89 (s, 2H), 3,20 (sept., 1H, J = 6,6 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,45 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
La siguiente lista de compuestos se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de 2-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propan-2-ol usando el material de partida apropiado. Preparación 32A: 2-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propan-2-ol (63%), RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 9,2, 7,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,19 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 1,54 (s, 6H), 1,44 (d, 6H, J = 7,0 Hz); Preparación 32B: 2-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-propan-2-ol (58%), RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 9,2, 6,6 Hz), 7,23-7,19 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,89 (s, 2H), 3,21 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,54 (s, 6H), 1,45 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 33
Éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico
Etapa A
A una solución de ácido 4-yodo-3-metil-benzoico (5,2 g, 20 mmol) en THF (30 ml) se le añade gota a gota complejo de borano-sulfuro de dimetilo 2 M en THF (40,0 ml, 80 mmol). La mezcla de reacción se agita durante una noche. La mezcla de reacción se inactiva cuidadosamente a 0ºC con metanol (20 ml) y la mezcla se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc (80 ml) y agua (60 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (60 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (AnaLogix, gradiente de EtOAc/Hexano), dando (4-yodo-3-metil-fenil)-metanol en forma de un sólido de color blanco (4,7 g, 95%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) (ppm): 2,4 (3H, s), 4,55 (2H, s), 6,8-7,75 (3H, m).
Etapa B
En un reactor a presión hastelloy Parr de 50 ml se cargan acetato de paladio (0,161 g, 0,7 mmol), 1,4-bis-(difenilfosfino)butano (DPPB) (0,363 g, 0,85 mmol), (4-yodo-3-metil-fenil)-metanol (1,80 g, 7,25 mmol), metanol seco (10,0 ml), trietilamina seca (5,25 ml, 37,7 mmol) y acetonitrilo seco (15,0 ml). El recipiente de reacción se evacua y se carga con nitrógeno (4 x). Luego, el recipiente de reacción se evacua y se carga con monóxido de carbono (4 x). El recipiente de reacción se presuriza con monóxido de carbono (100 psig, 690 KPa), se cierra herméticamente y se agita a 100ºC durante 4 horas mientras la presión de monóxido de carbono se mantiene a 100 psig. La reacción se enfría a temperatura ambiente y el monóxido de carbono se ventila del recipiente de reacción. Después de la filtración, el filtrado se concentra, dando un residuo. El residuo se reparte entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, dando éster metílico del ácido 4-hidroximetil-2-metil-benzoico en forma de un jarabe (1,18 g, 90%). CL-EM: 181,3 (M+1).
Etapa C
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido 4-hidroximetil-2-metil-benzoico (0,49 g, 2,7 mmol) en cloruro de metileno (8,0 ml) se le añaden secuencialmente bicarbonato sódico (0,46 g, 5,4 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (0,14 g, 3,3 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1,0 h y se inactiva con agua (2,0 ml). La mezcla se reparte entre CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del título en forma de un jarabe (0,35 g, 72%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) (ppm): 2,6 (3H, s), 3,85 (3H, s), 7,65-8,0 (3H, m), 10,0 (1H, s).
El compuesto del título se prepara esencialmente como se ha descrito en la síntesis de éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 33A: Éster metílico del ácido 4-formil-2-trifluorometil-benzoico (1,29 g, 92%), CL-EN/EM m/e 233,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 34
Éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico
En un autoclave Parr de 1 l en una atmósfera de N_{2} se cargan acetato de paladio (II) (2,19 g, 0,0097 mol) y butil-1-diadamantilfosfina (10,42 g, 0,291 mol) en tolueno (100 ml). A esta mezcla se le añaden éster metílico del ácido (4-bromo-2-metil-benzoico (222 g, 0,969 mol), tetrametiletilendiamina (97,1 ml, 0,63 equiv.) y tolueno (325 ml). El autoclave se cierra herméticamente y se retira de la atmósfera de N_{2}. El autoclave se pone a una presión constante de SynGas® (mezcla igual de CO/H_{2}, 517,11 kPa (75 psi)). La reacción se agita durante 18 h a 85ºC. La mezcla de reacción en bruto se filtra a través de un lecho corto de tierra de diatomeas y se lava con CH_{2}Cl_{2} hasta que se vuelve transparente. El disolvente se retira a presión reducida, produciendo un aceite de color rojo (86%) que cristaliza después de un periodo de reposo. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 35
Éster metílico del ácido 2-butoxi-4-formil-benzoico
Etapa A
A una mezcla a 0ºC de éster metílico del ácido 2-hidroxi-4-metil-benzoico (1,0 g, 6,0 mmol), trifenilfosfina (1,9 g, 7,2 mmol) y n-butanol (0,89 g, 12,0 mmol) en THF (10,0 ml) se le añade gota a gota DIAD (1,45 g, 7,2 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, dando éster metílico del ácido 2-butoxi-4-metil-benzoico en forma de un jarabe (1,0 g, 74%). CL-EM: 223,3 (M+1).
Etapa B
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-butoxi-4-metil-benzoico (0,85 g, 3,8 mmol), peróxido de dibenzoílo (100 mg), y NBS (0,68 g, 3,8 mmol) en CCl_{4} (20 ml) se calienta a 70ºC durante una noche. El sólido se retira por filtración y el filtrado se concentra, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, dando éster metílico del ácido 4-bromometil-2-butoxi-benzoico en forma de un jarabe (0,6 g, 52%). CL-EM: 301,0 (M+1).
Etapa C
Una mezcla de éster metílico del ácido 4-bromometil-2-butoxi-benzoico (0,0500 g, 1,67 mmol), THF (10 ml), H_{2}O (10 ml) y LiOH (0,0160 g, 6,68 mmol) se agita a 50ºC durante una noche. La mezcla se acidifica con HCl 1,0 M y el producto se extrae con EtOAc (40 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (20 ml) y se seca (Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración, el filtrado se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y MeOH (10 ml) y se trata con TMSCHN_{2} 2,0 M en hexano (5,0 ml, 10 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la concentración, el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, dando éster metílico del ácido 2-butoxi-4-hidroximetil-benzoico en forma de un jarabe (270 mg, 68%). CL-EN/EM: 239,3 (M+1).
Etapa D
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido 2-butoxi-4-hidroximetil-benzoico (0,270 g, 1,13 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden secuencialmente bicarbonato sódico (0,14 g, 1,7 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (0,58 g, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1,0 h y se inactiva con agua (10 ml). La mezcla de reacción se reparte entre CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (20 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del título en forma de un jarabe (240 mg, 90%). CL-EN/EM: 237,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 36
[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-amina
Etapa A
A una suspensión de 4-amino-3-metil-fenol (10,8 g, 88 mmol) en THF (80 ml) y bicarbonato sódico sat. (50 ml) se le añade gota a gota cloroformiato de bencilo (18,0 g, 105 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1,0 h. Las dos fases se separan y la fase orgánica se concentra, dando un residuo. El residuo se reparte entre EtOAc (100 ml) y HCl al 5% (50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, dando éster bencílico del ácido (4-hidroxi-2-metil)-carbámico en forma de un sólido de color pardo (21,0 g, 93%). CL-EN/EM: 258,3 (M+1),
256,0 (M-1).
Etapa B
A una solución a 0ºC de éster bencílico del ácido (4-hidroxi-2-metil)-carbámico (21,0 g, 81,7 mmol) e imidazol (6,7 g, 98 mmol) en DMF (100 ml) se le añade una solución de cloruro de terc-butildimetilsililo (14,8 g, 98 mmol) en DMF (20 ml). Después de la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retira a presión reducida, dando un residuo, que se reparte entre EtOAc (100 ml) y HCl al 5% (50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, dando éster bencílico del ácido [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-carbámico en forma de un sólido de color amarillento (28,8 g, 95%). CL-EN/EM: 372,3 (M+1).
Etapa C
A una solución a 0ºC de éster bencílico del ácido [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-carbámico (18 g, 48,5 mmol) en DMF (100 ml) se le añade en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 2,3 g, 58 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de la adición de yodometano (8,2 g, 58 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retira a presión reducida, dando un residuo, que se reparte entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, dando éster bencílico del ácido [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-carbámico en forma de un aceite (14,0 g, 75%). CL-EN/EM: 386,0 (M+1).
Etapa D
La mezcla de éster bencílico del ácido [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-carbámico (14,0 g, 36,0 mmol) y paladio sobre carbono (al 10% en peso, 0,5 g) en metanol (100,0 ml) se agita en una atmósfera de hidrógeno (globo) a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración, el filtrado se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del título en forma de un aceite (7,4 g, 81%). CL-EN/EM: 252,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 37
Éster metílico del ácido 4-({[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-amino}-metil)-2-metil-benzoico
A una solución de [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metilamina (0,64 g, 2,6 mmol), éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico (0,38 g, 2,1 mmol) y ácido acético (0,25 g, 4,2 mmol) en 1,2-dicloroetano (10,0 ml) se le añade en porciones triacetoxiborohidruro sódico (0,89 g, 4,2 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpe con bicarbonato sódico ac. al 5% (5 ml) y se reparte entre EtOAc (60 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un jarabe (1,0 g, 95%). CL-EN/EM m/e 414,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 38
Éster metílico del ácido 2-butoxi-4-({[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-amino}-metil)-benzoico
El compuesto del título se prepara por aminación reductora de [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-amina con éster metílico del ácido 2-butoxi-4-formil-benzoico, esencialmente como se ha descrito en la síntesis de éster metílico del ácido 4-({[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-amino}-metil)-2-metil-benzoico usando el material de partida apropiado. El compuesto del título se obtiene en forma de un jarabe después del tratamiento. CL-EN/EM m/e 472,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 39
Éster metílico del ácido 4-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 4-({[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metilamino}-metil)-2-metil-benzoico (1,0 g, 2,1 mmol) en THF (20,0 ml) se le añade TBAF 1,0 M/THF (3,2 ml, 3,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1,0 h. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del título en forma de un aceite (0,45 g, 62%). CL-EN/EM: 300,3 (M+1), 298,3 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 40
Éster metílico del ácido 2-butoxi-4-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-benzoico
El compuesto del título (200 mg, 55%) se prepara esencialmente como se ha descrito en la síntesis de éster metílico del ácido 4-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzoico usando el material de partida apropiado. CL-EN/EM: 358,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 41
Éster etílico del ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Una mezcla de 2-azido-1,3-dicloro-benceno (25,0 g, 132,9 mmol) y éster etílico del ácido 4,4,4-trifluoro-but-2-inoico (26,5 g, 159,6 mmol) en tolueno (30 ml) se calienta a 80ºC durante 18 h. Se observa una gran exotermia a los 25 minutos. La reacción se retira del calor hasta que la exotermia disminuye. Se observan dos regioisómeros en un intervalo de 1:1 a 3:1 a favor del producto deseado. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, dando 51 g de material en bruto y se purifica por cromatografía en columna usando un gradiente de DCM al 35-60% en Hexanos, produciendo el compuesto del título (28 g, 59%). EN/EM m/e 353,0 (M+1).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de 3-éster etílico del ácido (2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico usando el material de partida apropiado.
Preparación 41A: Éster etílico del ácido 3-(2-trifluorometoxi-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (42%), EN/EM m/e 370,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 42
[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]metanol
A una solución a 0ºC de éster etílico del ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (28 g, 79 mmol) en THF (200 ml) se le añade gota a gota DIBAL 1 M (166 ml, 166 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Después de la adición, el baño se retira y la reacción se agita durante 18 h. La reacción se enfría a 0ºC y se añade éter (300 ml). La reacción se interrumpe gota a gota con HCl 1 N (250 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Las fases se separan y la fase de agua se lava con éter (100 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua y salmuera y se secan con Na_{2}SO_{4}. La fase orgánica se concentra a sequedad, produciendo el compuesto del título (24 g, 97%) y se usa sin purificación adicional. EN/EM m/c 312,0 (M+1).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]metanol usando el material de partida apropiado.
Preparación 42A: [3-(2-Trifluorometoxi-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]metanol (95%), EN/EM m/e 328,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 43
Ácido 4-yodo-3-trifluorometil-benzoico
Se suspende ácido 4-amino-3-trifluorometil benzoico (1,8 g, 8,8 mmol) en HCl conc. (30 ml). Se añade gota a gota una solución de nitrito sódico (0,76 g, 11,0 mmol) en agua (15 ml) a 0ºC. La mezcla se agita a 0-10ºC durante 30 min. Se añade gota a gota una solución de yoduro potásico (14,6 g, 88 mmol) en agua (25 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrae con EtOAc (80 ml), se lava con salmuera (80 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente (EtOAc/Hexano), produciendo el compuesto del título (2,4 g, 86%) en forma de un sólido. CL-EN/EM m/e 339,3 (M+23), 315,0 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 44
Ácido 6-bromo-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara esencialmente de acuerdo con el Procedimiento 3 del documento WO 2005/
092890, EN/EM m/e 255,0 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 45
Ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico
A una solución desgasificada de ácido 6-bromo-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico (0,42 g, 1,54 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il-fenol (0,54, 2,31 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (0,064 g, 0,154 mmol) y fosfato potásico (0,71 g, 3,1 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (4 ml) se le añade
Pd(OAc)_{2} (6,5 mg, 0,03 mmol). La reacción se desgasifica de nuevo y se calienta a 80ºC durante 18 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El material se diluye con EtOAc y HCl 1 N. Las fases se separan y se concentra a presión reducida. El material en bruto se diluye con 20 ml de MeOH y 2 ml de H_{2}SO_{4} y se calienta a reflujo durante 2 h. La reacción se concentra sobre sílice y se purifica usando un gradiente de EtOAc del 20 al 50% en Hexanos, produciendo el compuesto del título (0,12 g, rendimiento del 26%). EN/EM m/e 300,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 46
Éster metílico del ácido 6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara a partir de 6-bromo-1H-indol-2,3-diona esencialmente como se ha descrito en el procedimiento 4 del documento WO2005092890, EN/EM m/e 254,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 47
Éster metílico del ácido 6-bromo-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara esencialmente como se ha descrito en el procedimiento 1d del documento WO2005/080389 sustituyendo éster metílico del ácido 1H-indazol-3-carboxílico por éster metílico del ácido 6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico. EN/EM m/e 296,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 48
Éster metílico del ácido 6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara esencialmente como se ha descrito en la síntesis de ácido 6-bromo-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico sustituyendo éster metílico del ácido 1H-indazol-3-carboxílico por éster metílico del ácido 6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico y yoduro de isopropilo por yoduro de metilo. EN/EM m/e 268,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 49
Ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
Una solución desgasificada de éster metílico del ácido 6-bromo-1metil-1H-indazol-3-carboxílico (0,61 g, 2,4 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il-fenol (0,84, 3,6 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (0,098 g, 0,240 mmol) y fosfato potásico (1,0 g, 4,8 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (5 ml) se desgasifica y se trata con Pd(OAc)_{2} (27 mg, 0,12 mmol). La reacción se desgasifica de nuevo y se calienta a 90ºC durante 18 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra sobre gel de sílice a presión reducida y se purifica por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc del 10% al 30% en Hexanos, produciendo el compuesto del título (0,53 g, 75%). EN/EM m/e 297,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 50
Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico
El compuesto del título (2,88 g, 98%) se prepara esencialmente de acuerdo con la síntesis de ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico con la excepción de que se usa un gradiente de EtOAc del 20% al 60% en Hexanos en la purificación final. EN/EM m/c 325,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 51
4-Amino-3-fluoro-fenol
Una mezcla de 3-fluoro-4-nitrofenol (2,20 g, 14,0 mmol) en 25 ml de acetato de etilo se evacua a presión reducida y se carga tres veces con nitrógeno. Se añade paladio al 10% en peso sobre carbono (220 mg). La mezcla se evacua a presión reducida y se carga tres veces con nitrógeno. La mezcla se evacua a presión reducida y se carga con hidrógeno. La mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante una noche. Después, la mezcla se filtra sobre tierra de diatomeas y se concentra, proporcionando el compuesto del título (1,7 g, 96%) en forma de un sólido de color pardo. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMF-d_{7}) \delta 8,75 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,38 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 52
Éster metílico del ácido 4-[(2-fluoro-4-hidroxi-fenilamino)-metil]-2-metil-benzoico
Una mezcla de 4-amino-3-fluoro-fenol (900 mg, 7,08 mmol) y éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico (1,23 g, 6,90 mmol) en 35 ml de ácido acético se agita durante dos horas a temperatura ambiente. Se añade triacetoxiborohidruro sódico (3,20 g, 15,1 mmol) y se agita a temperatura ambiente. Después de que se complete, la mezcla se concentra a presión reducida y se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (3 x). Las fases de acetato de etilo combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica sobre 120 g de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano (del 10% al 60%), proporcionando el compuesto del título (1,9 g, 93%) en forma de un aceite de color amarillo. EN/EM m/e 290,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 53
Éster metílico del ácido 4-{[(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 4-[(2-fluoro-4-hidroxi-fenilamino)-metil]-2-metil-benzoico (1,89 g, 6,53 mmol) y formaldehído al 37% (2,0 ml) en ácido acético (20 ml) se agita durante 40 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro sódico (2,80 g, 13,2 mmol) y se agita a temperatura ambiente. Después de que se complete la reacción, la mezcla se concentra y se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (3 x). Las fases de acetato de etilo combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica sobre 120 g de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano (del 10% al 60%), proporcionando el compuesto del título (1,0 g, 51%) en forma de un sólido de color blanco. CL-EN/EM m/e 304,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 54
4,4,4-Trifluoro-2-(trifenilfosforanilideno)acetoacetato de etilo
A una suspensión a 2ºC de bromuro de (carbetoximetil)trifenilfosfonio (1000 g, 2,28 mol) en 5 l de THF en una atmósfera de nitrógeno se le añade trietilamina (642 ml, 4,57 mol). Después de la mezcla se agita durante 30 minutos a 2ºC y se añade ácido trifluoroacético anhídrido (357 ml, 2,51 mol) mediante un embudo de adición durante 40 minutos. La mezcla se deja en agitación durante 2 horas y el precipitado se retira por filtración. Los líquidos filtrados se concentran a presión reducida, produciendo un residuo oleoso de color amarillo. El residuo se tritura con agua (3 l), produciendo un sólido cristalino que se recoge por filtración. El sólido se lava con agua y se seca al vacío durante una noche. El sólido se recristaliza en MeOH-agua, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (770 g, 76%). EN/EM m/e 446 (M+1).
\newpage
Preparación 55
Éster etílico del ácido 4,4,4-trifluoro-2-butinoico
Una mezcla de 4,4,4-trifluoro-2-(trifenilfosforanilideno)acetoacetato de etilo (270 g, 617 mmol) y carbonato potásico (54 g, 490 mmol) se calienta de 160ºC a 225ºC en 3 h a un vacío de 2-3 mbar. El compuesto del título se destila y se recupera en una trampa criogénica, produciendo el compuesto del título (85 g, 83%) en forma de un aceite ligeramente amarillo. EN/EM m/e 167 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 56
Éster metílico del ácido 4-bromo-2-metilbenzoico
Se añade cloruro de acetilo (199 ml, 2,79 mol) a una solución de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (500 g, 2,32 mol) en metanol (2500 ml) a 5ºC. La mezcla se calienta a 65ºC durante 7 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añade carbonato sódico (19 g, 0,18 mol). La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos. La suspensión se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se reparte entre MTBE (400 ml) y agua (400 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra, dando el compuesto del título (520 g) en forma de un aceite de color dorado. EN/EM m/e 216 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 57
Ácido 4-formil-2-metil-benzoico, éster metílico
Una mezcla de éster metílico del ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (513 g, 2,24 mol), tetrametiletilendiamina (209 ml, 1,39 mol), acetato de paladio (5 g), cataCXium A® (23 g) y tolueno (3000 ml) se carga en un reactor. El reactor se presuriza con SynGas® (689,47 kPa (100 psi)). La mezcla se calienta a 85ºC y se mantiene en SynGas® (689,47 kPa (100 psi)) durante una noche. Después de 18 h, la reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de una capa de tierra de diatomeas y se concentra, dando un aceite. El residuo se tritura con heptano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo que se filtra y se lava con heptano (350 g, rendimiento del 88%). EN/EM m/e 179 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 58
Ácido 4-((4-hidroxi-2-metilfenilamino)metil)-2-metilbenzoico, éster metílico
Se añade 4-amino-m-cresol (242 g, 1,96 mol) a una suspensión de ácido 4-formil-2-metilbenzoico, éster metílico (350 g, 1,96 mol) y ácido acético (3100 ml) a temperatura ambiente. Se añade en porciones triacetoxiborohidruro sódico (728 g, 3,44 mol), manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC usando un baño de agua enfriada con hielo. Después de una noche de agitación, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se ajusta a pH 5 usando bicarbonato sódico acuoso saturado. El sólido resultante se retira por filtración, se lava con agua y se seca al vacío durante una noche, dando el compuesto del título (460 g, 82%) en forma de un polvo de color pardo. EN/EM m/e 179 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 59
Ácido 4-{[(4-hidroxi-2-metilfenil)metilamino]metil}-2-metilbenzoico, éster metílico
Se añade gota a gota ácido fórmico (165 ml, 4,37 ml) a una suspensión de éster metílico del ácido 4-((4-hidroxi-2-metilfenilamino)metil)-2-metil benzoico (250 g, 0,88 mol) y formaldehído (435 ml, 37% en solución acuosa) a temperatura ambiente. La reacción se agita durante una noche. A la mezcla de reacción se le añade HCl 1 M (600 ml) y la mezcla se extrae con MTBE. La fase acuosa se ajusta a pH 8 con NaOH 6 M y se extrae con MTBE (2 x 1000 ml). Las fases orgánicas combinadas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica usando un lecho de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10%/hexanos, dando el compuesto del título (127 g, 48%) en forma de un sólido de color blanco. EN/EM m/e 300 (M+1).
\newpage
Preparación 60
5-Bromometil-1-(2,6-diclorofenil)-4-trifluorometil-1H-[1,2,3]-triazol
Se añade trifenilfosfina (16,4 g, 62,5 mmol) a una suspensión de [3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (13 g, 41,69 mmol) en diclormetano (80 ml). La mezcla se enfría a 0ºC y se añade tetrabromuro de carbono (20,7 g, 62,5 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexanos/EtOAc (de 95:5 a 8:2), obteniendo el compuesto del título (15,6 g, rendimiento del 96%). EN/EM m/e 374 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Ejemplo 1 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2'-metilbifenil-4-carboxílico
Etapa A
A una solución de 5-clorometil-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-[1,2,3]triazol (0,1 g, 0,328 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añaden éster metílico del ácido 4'-hidroxi-2'metilbifenil-4-carboxílico (0,079 g, 0,326 mmol) y carbonato de cesio (0,21 g, 0,646 mmol). La reacción se calienta a 55ºC durante 2,5 h y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida, dando éster metílico del ácido 4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico. EN/EM m/e (^{35}Cl/^{17}Cl) 510,2/512,2 (M+1).
Etapa B
Una solución de éster metílico del ácido 4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (4,55 g, 1 equiv.) y NaOH 1 N (44,6 ml, 5 equiv.) en MeOH (200 ml) se calienta a 75ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en agua (200 ml) y la solución se acidifica con HCl 5 N. El precipitado resultante se filtra y se seca a presión reducida, dando el compuesto del título (4,21 g, 95%). EN/EM m/e (^{35}Cl/^{37}Cl) 496,3/498 (M+1).
Los siguientes compuestos de la Tabla 1 se preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de ácido 4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico usando el material de partida apropiado.
TABLA 1
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
6
Ácido 3-(2-(4-(3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3-H-(1,2,3)triazol-4-ilmetiloxi)-2-metil-fenil)-vinil)-benzoico
Etapa A
A una solución de éster metílico del ácido 3-(2-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-vinil)-benzoico (0,09 4 g, 0,351 mmol) y (3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-(1,2,3)triazol-4-il)-metanol (0,100 g, 0,351 mmol) en THF (3 ml) se le añaden trifenilfosfina (0,184 g, 0,702 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0,120 g, 0,720 mmol). La reacción se agita durante una noche. La reacción se reparte entre éter y agua. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato sódico. Las fases orgánicas se filtran y se concentran. El sólido en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida usando hexano:acetato de etilo (2:1) como eluyente, dando éster metílico del ácido 3-(2-(4-(3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3-H-(1,2,3)triazol-4-ilmetiloxi)-2-metil-fenil)-vinil)-benzoico (0,04 g). EN/EM m/e (^{35}Cl/^{37}Cl) 535,8/538,2 (M+1).
Etapa B
A una solución de éster metílico del ácido 3-(2-(4-(3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3-H-(1,2,3)triazol-4-ilmetiloxi)-2-metil-fenil)-vinil)-benzoico (0,025 g, 0,046 mmol) en THF (3 ml) se le añade hidróxido de litio (0,005 g, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 55ºC. Se determina que la reacción se ha completado debido a la presencia de material de partida mediante análisis por TLC (1:1 de hexano/acetato de etilo). Se añade una cantidad adicional de hidróxido de litio (0,050 g) y la reacción se calienta a 60ºC durante 3 h. La reacción se interrumpe con HCl acuoso 1 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra, dando el compuesto del título. EN/EM m/e 521,8 (M+1).
Los siguientes compuestos de la Tabla 2 se preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de ácido 3-(2-(4-(3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3-H-(1,2,3)triazol-4-ilmetiloxi)-2-metil-fenil)-vinil)-benzoico usando el material de partida apropiado.
TABLA 2
7
8
9 
\newpage
Ejemplo 56 
\vskip1.000000\baselineskip
10
Ácido 3-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzoico
Etapa A
A una solución a temperatura ambiente de 1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanol (70 mg, 0,167 mmol) en tolueno (2 ml) se le añaden éster metílico del ácido 3-mercapto-benzoico (28 mg, 0,167 mmol) y tri-N-butilfosfina (62 \mul, 0,251 mmol). La mezcla de reacción se enfría a 0ºC. A la mezcla de reacción se le añade 1,1'-(azocarbonil)-dipiperidina (63 mg, 0,251 mmol). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se cromatografía (40 g de SiO_{2}, EtOAc del 0% al 30%/Hexanos), produciendo éster metílico del ácido 3-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzoico (62 mg, 65%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
A una solución a temperatura ambiente de éster metílico del ácido 3-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzoico (53 mg, 0,0934 mmol) en dioxano (2 ml) se le añade una solución de hidróxido de litio (140 \mul, 0,280 mmol, 2,0 N en agua). La reacción se calienta a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se diluye con Et_{2}O y agua. La fase acuosa se ajusta a pH \sim4 y se extrae con una segunda porción de Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra, produciendo el compuesto del título (49 mg, 94%). CL-EN/EM m/e 556,3 (M+1), pureza de
HPLC: 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de la Tabla 3 se preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de ácido 3-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzoico usando el material de partida apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3^{1}
11
12
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)-benzoico
Etapa A
A una solución a temperatura ambiente de 2-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propan-2-ol (100 mg, 0,230 mmol) en DCE (1 ml) se le añade yoduro de cinc (37 mg, 0,115 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Se añade una solución de 4-mercaptobenzoato de metilo (38 mg, 0,225 mmol) en DCE (1 ml) y la reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se concentra a presión reducida y el residuo se cromatografía (SiO_{2} 40 g. EtOAc del 0% al 30%/Hexano, produciendo éster metílico del ácido 4-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)-benzoico (114 mg, 87%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,52-7,39 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,23 (sept., 1H, J = 6,6 Hz), 2,01 (s, 3H), 1,64 (s, 6H), 1,46 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
A una solución a temperatura ambiente de éster metílico del ácido 3-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)-benzoico (110 mg, 0,188 mmol) en dioxano (2 ml) se le añade una solución de hidróxido de litio (282 \mul, 0,564 mmol, 2,0 N en agua). La reacción se calienta a 50ºC durante 2 h. La reacción se concentra y el residuo se diluye con Et_{2}O y agua. La fase acuosa se ajusta a pH \sim4 y se extrae con una segunda porción de Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran, produciendo el compuesto del título (106 mg, 99%). CL/EM (EN+): 570,0, 100,0%.
Los siguientes compuestos de la Tabla 4 se preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de ácido 4-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)-benzoico usando el material de partida apropiado.
TABLA 4
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86
16
Isobutil-amida del ácido 2'-bromo-4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-bifenil-4-carboxílico
Etapa A
A cloruro de tionilo (1,5 ml, 20 mmol) se le añade ácido 2'-bromo-4'-[3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-bifenil-4-carboxílico (0,074 g, 0,13 mmol). La reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, dando cloruro de 2'-bromo-4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-bifenil-4-carbonilo.
Etapa B
A cloruro de 2'-bromo-4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-bifenil-4-carbonilo
(0,043 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añade s-butil amina (0,05 ml, 0,5 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra a presión reducida. El residuo se suspende en ácido clorhídrico 1 N y el sólido se filtra, dando el compuesto del título (0,011 g). EN/EM m/e 617,0 (M+1).
Los siguientes compuestos de la Tabla 5 se preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de isobutil-amida del ácido 2'-bromo-4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-bifenil-4-carboxílico usando el material de partida apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Amida del ácido 4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-bifenil-4-carboxílico
A una solución de 4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-bifenil-4-carbonitrilo (0,150 mg) en dimetilsulfóxido (1,2 ml) se le añaden carbonato potásico (0,03 g) y peróxido de hidrógeno acuoso al 50% (0,2 ml). La mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua (55 ml), se enfría a 0ºC y se filtra. Los sólidos resultantes se lavan con hexanos fríos (-78ºC). Los sólidos de color blanco se dejan secar a presión reducida, dando el compuesto del título (0,100 g, 64%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (m, 5H), 6,9 (d, 2H), 5,0 (s, 2H), 3,3 (p, 1H), 1,5 (d, 6H);' IQPA/EM m/e 481 (M+1), pureza de HPLC 98,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-(bencil-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-bencil}-amino)-benzoico
Etapa A
A una solución a 0ºC de [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (309 mg, 1,08 mmol), éster metílico del ácido 4-(4-hidroxi-2-metil-bencilamino)-benzoico (292 mg, 1,08 mmol) y tri-n-butilfosfina (344 mg, 1,70 mmol) en tolueno (50 ml) se le añade 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (450 mg, 1,78 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluye con heptano, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, gradiente de EtOAc/Hexano), dando éster metílico del ácido 4-{4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-bencilamino}-benzoico (309 mg, 1,08 mmol). EM: 539,0 (M+1).
Etapa B
Una solución de éster metílico del ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-bencilamino}-benzoico (90 mg, 0,17 mmol) y benzaldehído (28 mg, 0,26 mmol) se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añade triacetoxi borohidruro sódico (265 mg, 1,25 mmol) y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x). Las fases de acetato de etilo combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre 12 g de sílice con un gradiente de acetato de etilo en heptano, proporcionando éster metílico del ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-bencilamino}-benzoico (32 mg, 30%). EM: 629,0 (M+1). CL-EM: 613,3 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 3-({4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metilbencil}1-metil-amino)-benzoico
Etapa A
A una mezcla de éster etílico del ácido 3-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-bencilamino}-benzoico (160 mg, 0,29 mmol) e hidruro sódico (13 mg, 0,33 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra se le añade yodometano (50 mg, 0,35 mmol). Después de tres horas, se añade más cantidad de yodometano (50 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se calienta a 60ºC. Después de tres horas, se añade más cantidad de yodometano (50 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se reparte entre éter dietílico y agua. La fase acuosa se extrae tres veces con éter dietílico. Las fases de éter combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida. El residuo en bruto se purifica sobre 12 g de sílice con un gradiente de acetato de etilo en heptano, proporcionando éster etílico del ácido 3-({4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-bencil}-metil-amino)-benzoico (20 mg, 12%) CL-EM: 567,0 (M+1).
Etapa B
A una solución de éster etílico del ácido 3-({4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-bencil}-metil-amino)-benzoico (20 mg, 0,035 mmol) en THF (4,0 ml) y metanol (4,0 ml) se le añade NaOH 5 M (0,5 ml). La mezcla de reacción se calienta a 70ºC durante dos horas y se enfría a temperatura ambiente. Se añade una solución de HCl 5 M (0,5 ml). La mezcla de reacción se concentra, se tritura con metanol y después se añade agua para precipitar el producto. El compuesto del título (10 mg, 53%) se recoge por filtración al vacío en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: 537,3 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-[({6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-2-metil-benzoico
Etapa A
A una solución a temperatura ambiente de [5-isopropil-3-(2-trifluorometoxifenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (2,0 g, 6,64 mmol) en tolueno desgasificado (22 ml) se le añaden 6-cloro-2-metil-3-nitro-piridina (1,15 g, 6,64 mmol), carbonato de cesio (3,25 g, 9,96 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)-1,1'-binaftilo (332 mg, 0,833 mmol, al 12,5% en mol) y acetato de paladio (II) (150 mg, 0,666 mmol, al 10% en mol). La mezcla de reacción se calienta a 70ºC durante una noche. La reacción se filtra a través de una capa de tierra de diatomeas. El filtrado se concentra y el residuo se cromatografía (120 g de SiO_{2}, EtOAc del 0% al 20%/Hexano, produciendo 6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-3-nitro-piridina (2,78 g, 96%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 2H), 6,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,42 (s, 2H), 3,26 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,71 (s, 3H), 1,43 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
Etapa B
A una solución a temperatura ambiente de 6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-3-nitro-piridina (2,78 g, 6,35 mmol) en EtOH/THF (1/1, 200 ml) se le añade óxido de platino (II) (144 mg, 0,636 mmol, al 10% en mol). La mezcla se agita en una atmósfera de gas hidrógeno. Después de 3 h, la reacción se filtra a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentra y el residuo se cromatografía (120 g de SiO_{2}, EtOAc del 0% al 30%/Hexano, produciendo 6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-ilamina (2,28 g, 88%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,57-7,51 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,25 (s, 2H), 3,29 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,24 (s, 3H), 1,40 (d, 6H, J =
7,0 Hz).
Etapa C
A una solución a temperatura ambiente de 6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-ilamina (150 mg, 0,369 mmol) en MeOH (6 ml) se le añade éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico (72 mg, 0,406 mmol) y la mezcla se agita durante 10 min. Se añade decaborano (14 mg, 0,0738 mmol). Después de 2 h, se añade formaldehído (2,0 ml, al 37% en peso en agua) y la reacción se agita durante 10 minutos. Se añade una segunda porción de decaborano (14 mg, 0,0738 mmol). Después de 2 h, la reacción se concentra y el residuo se cromatografía (40 g de SiO_{2}, EtOAc del 0% al 20%/Hexano, produciendo éster metílico del ácido 4-[({6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-2-metil-benzoico (156 mg, 73%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 7,77-7,72 (m, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz). 7,23-7,19 (m, 2H), 6,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,27 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,28 (sept. I H, J = 6,6 Hz), 2,47 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
\newpage
Etapa D
Una solución de éster metílico del ácido 4-[({6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-2-metilbenzoico (147 mg, 0,251 mmol) en dioxano (2 ml) se trata con una solución de hidróxido de litio (378 ml, 0,756 mmol, 2,0 N en agua) y se calienta a 50ºC. Después de 2 h, la reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et_{2}O y agua. La fase acuosa se ajusta a pH \sim7 y se extrae con una segunda porción de Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran, produciendo el compuesto del título (138 mg, 97%).CL/EM (EN+): 570,0, 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94
22
Ácido 3-(2-{2-cloro-4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-vinil)-benzoico
Etapa A
A una solución de [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (0,100 g, 1 equiv.) y 2-cloro-4-fluorobenzaldehído (0,11 g, 2 equiv.) en dimetilformamida (3 ml) se le añade carbonato de cesio (0,23 g, 2 equiv.). La reacción se calienta a 100ºC durante una noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 0-10%:tolueno, dando 0,101 g de 2-cloro-4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-benzaldehído. EN/EM m/e 426,1 (M+1).
Etapa B
A fosfato de trietilo (0,75 ml, 1 equiv.) se le añade 4-(bromometil)benzoato de metilo (1,0 g, 1 equiv.). La reacción se calienta a 100ºC durante una noche. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente por etapas de alcohol metílico del 0% al 5% al 10%:cloroformo, dando éster metílico del ácido 3-(dietoxi-p-fosforilmetli)-benzoico (0,763 g).
Etapa C
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido 3-(dietoxi-fosforilmetil)-benzoico (1,2 g, 4 equiv.) en éter dietílico (15 ml) se le añade hidruro sódico (0,17 g, 4 equiv.). Después de 1 h, se añade 2-cloro-4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-benzaldehído (0,44 g, 1 equiv.) en éter dietílico (5 ml) y la reacción se agita durante una noche. Después de que se complete, la reacción se interrumpe con agua. La solución acuosa se acidifica con HCl 1 N y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de filtro eluyendo con acetato de etilo al 10%:tolueno, dando éster metílico del ácido 3-(2-{2-cloro-4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-vinil)-benzoico (0,459 g).
Etapa D
A una solución de éster metílico del ácido 3-(2-{2-cloro-4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-vinil)-benzoico (0,459 g, 0,825 mmol) en alcohol metílico (20 ml) se le añade una solución 1 N de hidróxido sódico (2,5 ml). La reacción se calienta a reflujo moderado durante 1 h y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en agua y la solución acuosa se acidifica con una solución 5 N de ácido clorhídrico, formando un precipitado de color blanco. El sólido se filtra y se seca durante una noche a presión reducida, dando el compuesto del título (0,395 g). EN/EM m/e 542,0 (M+1), 542,0 (M-H); pureza de HPLC: 95,56%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95
23
Ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-feniletinil}-benzoico
Etapa A
A una solución a temperatura ambiente de 5-(4-bromo-3-metil-fenoximetil)-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-[1,2,3]triazol (50 mg, 0,110 mmol) en DMF (1 ml) se le añaden éster metílico del ácido 4-etinil-benzoico (18 mg, 0,110 mmol) y trietilamina (107 \mul, 0,770 mmol). La mezcla de reacción se desgasifica durante 20 minutos con nitrógeno. A la mezcla de reacción se le añaden dicloro(bistrifenilfosfina)paladio (II) (8 mg, 0,011 mmol, al 10% en mol) y triflato de cinc (II) (40 mg, 0,110 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 80ºC. Después de 3 h, la reacción se concentra y el residuo se cromatografía (40 g de SiO_{2}, EtOAc del 0% al 5%/Hexanos), produciendo éster metílico del ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-feniletinil}-benzoico (38 mg, 64%). CL/EM m/e 534,2 (M+1).
Etapa B
A una solución a temperatura ambiente de éster metílico del ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-feniletinil}-benzoico (32 mg, 0,0599 mmol) en dioxano (2 ml) se le añade una solución de hidróxido de litio (90 \mul, 0,180 mmol, 2,0 N en agua). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et_{2}O y agua. El pH de la fase acuosa se ajusta a aproximadamente 4 y la fase acuosa se extrae con una segunda porción de Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran, produciendo el compuesto del título (32 mg, cuant.). CL-EN/EM m/e 520,2 (M+1), pureza de HPLC: 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96
24
Ácido 4-[({4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-metilamino)-metil]-2- metil-benzoico
Etapa A
A una solución de 5-bromometil-1-(2,6-diclorofenil)-4-trifluorometil-1H-triazol (15,65 g, 41,7 mmol) y ácido 4-{[(4-hidroxi-2-metilfenil) metilamino]metil}-2-metilbenzoico, éster metílico (12,49 g, 41,7 mmol) en acetonitrilo (120 ml) se le añade carbonato potásico (11,54 g, 83,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 90ºC durante una noche. Después de 16 h, la reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una capa de tierra de diatomeas. El disolvente se retira a presión reducida. El residuo se diluye con MTBE y se lava con NaOH 2 N, agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora, produciendo éster metílico del ácido 4-[({4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-metilamino)-metil]-2-metil-benzoico (24,2 g, 97%). EN/EM m/e 593 (M+1).
Etapa B
A una solución de éster metílico del ácido 4-[({4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-metilamino)-metil]-2-metil-benzoico (24,2 g, 40,7 mmol) en MeOH (150 ml) y THF (150 ml) se le añade hidróxido potásico 2 N (102 ml, 203 mmol). La mezcla se calienta a 60ºC durante 2 horas. El disolvente se retira a presión reducida. El residuo se diluye con agua, se acidifica a pH 3 con HCl 2 N y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco que se cristaliza en MeOH (20 g, 80%). EN/EM m/e
579 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 Ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Éster metílico del ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujea nitrógeno a través de una solución de [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (0,2 g, 0,64 mmol) y éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (0,16 g, 0,53 mmol) en tolueno (5 ml) durante 10 minutos. Se añade tri-n-butil fosfina (0,2 ml, 0,81 mmol). Se burbujea nitrógeno durante 10 minutos más seguido de la adición de 1,1'-(azocarbonil)-dipiperidina (202 mg, 0,801 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción en bruto se concentra sobre sílice y se cromatografía (40 g de SiO_{2}, EtOAc del 0% al 30%/Hexanos), produciendo el compuesto del título (0,140 g, 44%). EN/EM m/e 592,0 (M+1).
\newpage
Etapa 2
Ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (0,14 g, 0,23 mmol) en una mezcla 1:1:1 de THF, metanol y agua (3 ml) se le añade LiOH (0,10 g, 2,36 mmol). La reacción se agita durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se ajusta a pH 3 con HCl 1 N y se extrae con EtOAc, produciendo el compuesto del título (0,09 g, 66%). CL-EN/EM m/e 576,0 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
28
Etapa 1
Éster metílico del ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
29
Se burbujea nitrógeno a través de una solución de [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (0,25 g, 0,80 mmol) y éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico (0,2 g, 0,62 mmol) en tolueno (10 ml) durante 10 minutos. Se añade tri-n-butil fosfina (0,21 ml, 1,05 mmol). Se burbujea nitrógeno durante 10 minutos más seguido de la adición de 1,1'-(azocarbonil)-dipiperidina (0,27 g, 1,05 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción en bruto se concentra sobre sílice y se cromatografía (40 g de SiO_{2}, EtOAc del 0% al 50%/Hexanos), produciendo el compuesto del título (0,28 g, 73%). CL-EN/EM m/e 618,0 (M+1).
Etapa 2
Ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H- indazol-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico (0,13 g, 0,21 mmol) en una mezcla 1:1:1 de THF, metanol y agua (4,5 ml) se le añade LiOH (0,09 g, 2,10 mmol). La reacción se agita durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se ajusta a pH 3 con HCl 1 N y se extrae con EtOAc, produciendo el compuesto del título (0,12 g, 92%). CL-EN/EM m/e 602,0 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\newpage
Etapa 1
Éster metílico del ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico
32
Se burbujea nitrógeno a través de una solución de [5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (0,23 g, 0,80 mmol) y éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico (0,2 g, 0,62 mmol) en tolueno (10 ml) durante 10 minutos. Se añade tri-n-butil fosfina (0,21 ml, 1,05 mmol). Se burbujea nitrógeno durante 10 min más seguido de la adición de 1,1'-(azocarbonil)-dipiperidina (0,27 g, 1,05 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción en bruto se concentra sobre sílice y se cromatografía (40 g de SiO_{2}, EtOAc del 0% al 40%/Hexanos), produciendo el compuesto del título (0,11 g, 30%). CL-EN/EM m/e 590,0 (M+1).
Etapa 2
Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico
33
A una solución de éster metílico del ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico (0,18 g, 0,30 mmol) en una mezcla 1:1:1 de THF, metanol y agua (6,0 ml) se le añade LiOH (0,13 g, 3,0 mmol). La reacción se agita durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se ajusta a pH 3 con HCl 1 N y se extrae con EtOAc, produciendo el compuesto del título (0,12 g, 70%). CL-EN/EM m/e 576,0 (M+1).

Claims (15)

1. Un compuesto de
34
en la que
p es 0, 1 ó 2;
X_{1} es C o N y X_{2} es C o N; con la condición de que X_{1} y X_{2} no sean N;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, tiohaloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y halo;
R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y halo;
R^{4b} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{1}-C_{6} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{5};
R^{5} y R^{5a} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, halo y -NO_{2};
L_{1} se selecciona entre el grupo constituido por un enlace, CR^{a}=CR^{b}, etinilo, alquil C_{1}-C_{3}-S-, alquil C_{1}-C_{3}-O-, N(R^{c})-alquilo C_{1}-C_{3} y -alquil C_{1}-C_{3}-N(R^{c})-, en el que R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{5}, alquilfenilo C_{1}-C_{3} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8};
Ar^{1} se selecciona entre el grupo constituido por indolilo, benzotienilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo y furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, halo, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -Oalquilfenilo C_{1}-C_{2} y NHC(O)R^{10};
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por -COOH, -alquil C_{1}-C_{3}-COOH, -O-alquil C_{1}-C_{3}-COOH, -cicloalquil C_{3}-C_{8}-COOH y -CONR^{11}R^{11};
cada R^{10} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} y fenilo;
cada R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que
p es 0 ó 1;
X_{1} y X_{2} son los dos C, o X_{1} es N y X_{2} es C;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, fluoro, cloro, CF_{3}, SCF_{3}, OCF_{3},
R^{3} es hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, SCF_{3}, u OCF_{3};
R^{4b} es H, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} o cicloalquilo C_{3}-C_{4};
cada uno de R^{5} y R^{5a} se selecciona independientemente entre H o alquilo C_{1}-C_{3};
el grupo Ar^{1} es fenilo, indolilo, piridinilo, pirrolilo, tienilo, naftilo, tiazolilo, furanilo, pirazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo y benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{2} y haloalquilo C_{1}-C_{3};
R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
L_{1} es un enlace, etenilo, -CH(CH_{3})-S-, C(CH_{3})_{2}-S-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}O-, -CH(CH_{3})-O-, -CH(CH_{3})CH_{2}-O-, -CH(CH_{2}CH_{3})-O-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}CH_{2}NH-, -N(R^{c})CH_{2}-, N(R^{c})CH_{2}CH_{2}-, o N(R^{c})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; en los que R^{c} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{2}, bencilo o -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-;
R^{7} es COOH, -CH_{2}COOH, -CH(CH_{3})COOH, -ciclopropilCOOH, -C(CH_{3})_{2}COOH, CONH_{2}, C(O)NHCH_{3} o C(O)NHCH_{2}CH_{3};
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}; y
R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es etenilo, acetileno, -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, cloro o bromo; Ar^{1} es fenilo, indolilo, indazolilo, benzotienilo o benzoisotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 4, en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es un enlace, -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 4, en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
8. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
Ácido 4-[({4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-metilamino)- metil]-2-metil-benzoico,
Ácido 3-[({4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzoico,
Ácido 3-[({4-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-ami- no)-metil]-benzoico,
\newpage
Ácido 4-[({4-[5-isopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzoico,
Ácido 4-[({4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)- metil]-2-metil-benzoico,
Ácido 3-[({4-[3-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzoico,
Ácido 4-[({6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-2-metil-benzoico,
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto ácido 4-[({4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-
metilamino)-metil]-2-metil-benzoico.
10. El compuesto ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico.
11. El compuesto ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-iso-propil-1H-indazol-3-carboxílico.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un vehículo, diluyente o excipiente.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en terapia.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de la dislipidemia.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de la aterosclerosis.
ES07811915T 2006-05-24 2007-05-22 Compuestos y procedimientos para modular fxr. Active ES2340221T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80810406P 2006-05-24 2006-05-24
US808104P 2006-05-24
US87000106P 2006-12-14 2006-12-14
US870001P 2006-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2340221T3 true ES2340221T3 (es) 2010-05-31

Family

ID=38626336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07811915T Active ES2340221T3 (es) 2006-05-24 2007-05-22 Compuestos y procedimientos para modular fxr.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8106077B2 (es)
EP (1) EP2029558B1 (es)
JP (1) JP5225984B2 (es)
AR (1) AR061101A1 (es)
AT (1) ATE460403T1 (es)
AU (1) AU2007267692B2 (es)
BR (1) BRPI0711875A2 (es)
CA (1) CA2651373A1 (es)
CL (1) CL2007001451A1 (es)
DE (1) DE602007005256D1 (es)
EA (1) EA014720B1 (es)
ES (1) ES2340221T3 (es)
MX (1) MX2008014959A (es)
PE (1) PE20080259A1 (es)
TW (1) TW200812982A (es)
WO (1) WO2007140174A2 (es)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1894928A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
TW200906823A (en) * 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8217064B2 (en) 2007-12-20 2012-07-10 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
WO2009102761A1 (en) 2008-02-12 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company 1,2,3-triazoles as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
EP2128158A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
EP2344459B1 (en) * 2008-09-25 2013-12-25 F. Hoffmann-La Roche AG 2,3-substituted indazole or 4,5,6,7-tetrahydro-indazoles as fxr modulators against dyslipidemia and related diseases
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8252826B2 (en) 2010-03-24 2012-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopentyl- and cycloheptylpyrazoles
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
EP2621920B1 (en) 2010-09-28 2016-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Novel piperazine analogs with substituted heteroaryl groups as broad-spectrum influenza antivirals
US8742097B2 (en) * 2010-11-09 2014-06-03 Hoffmann-La Roche Inc. Triazole compounds I
BR112013011265A2 (pt) * 2010-11-09 2016-11-01 Hoffmann La Roche derivados de triazol como ligantes para receptores gaba
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
IL253437A0 (en) * 2011-07-13 2017-09-28 Gilead Sciences Inc New compounds modulate fxr (nr1h4) activity and bind
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
AU2013283488A1 (en) * 2012-06-26 2015-01-15 Saniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the GABAA receptor complex
JP6366721B2 (ja) 2013-09-11 2018-08-01 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するための方法及び医薬組成物
EP3097079B1 (en) 2014-01-24 2021-05-12 SynAffix B.V. Process for the cycloaddition of a hetero(aryl) 1,3-dipole compound with a (hetero)cycloalkyne
EP3006939A1 (en) 2014-10-06 2016-04-13 Gilead Sciences, Inc. Histidine-rich Glycoprotein as a marker for hepatic Farnesoid X receptor activation
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
MA41094A (fr) * 2014-12-02 2017-10-10 Lilly Co Eli Procédés de traitement de troubles rénaux
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
AR103624A1 (es) 2015-02-06 2017-05-24 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
CA2981507A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for combination therapy
ES2921432T3 (es) 2016-06-13 2022-08-25 Gilead Sciences Inc Derivados de azetidina como moduladores de FXR (NR1H4)
CA2968836C (en) 2016-06-13 2025-09-02 Gilead Sciences, Inc. FXR MODULATING COMPOUNDS (NR1H4)
TW201808283A (zh) 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
AU2018223146B2 (en) 2017-02-21 2023-12-21 Genfit Combination of a PPAR agonist with a FXR agonist
EP4424364B1 (en) 2017-03-28 2026-01-21 Gilead Sciences, Inc. Combinations for use in the treatment of cirrhosis and liver fibrosis
EP3600293A1 (en) 2017-03-30 2020-02-05 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for reducing persistence and expression of episomal viruses
SI3612520T1 (sl) 2017-04-12 2022-01-31 Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. Izoksazolni derivati kot agonisti nuklearnega receptorja in njihove uporabe
KR102732404B1 (ko) 2017-11-01 2024-11-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 화합물
KR102731925B1 (ko) 2017-11-01 2024-11-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 멀티시클릭 화합물
CN111630051B (zh) 2017-11-01 2023-12-26 百时美施贵宝公司 作为法尼醇x受体调节剂的烯烃螺环化合物
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
IT201800007265A1 (it) * 2018-07-17 2020-01-17 Isossazoli come agonisti del recettore fxr
BR102019014802A2 (pt) 2018-07-20 2020-02-04 Boehringer Ingelheim Int difluorometil-fenil triazóis
HU231223B1 (hu) 2018-09-28 2022-01-28 Richter Gedeon Nyrt. GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek
PE20211907A1 (es) 2019-01-15 2021-09-28 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
KR102725082B1 (ko) 2019-02-19 2024-11-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Fxr 효능제의 고체 형태
EA202193334A1 (ru) 2019-05-30 2022-03-14 Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтические композиции, содержащие агонист fxr и фибрат, для применения при лечении холестатического заболевания печени
AU2020312735A1 (en) 2019-07-18 2021-12-16 Enyo Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
WO2021108974A1 (en) 2019-12-03 2021-06-10 Gannex Pharma Co., Ltd Compounds for modulating activity of fxr and uses thereof
CN110878052B (zh) * 2019-12-11 2021-05-07 山东大学 一种含有fxr激动剂的化合物及其制备方法和应用
US20230060715A1 (en) 2020-01-15 2023-03-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus
WO2021191837A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Richter Gedeon Nyrt. 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa α5 receptor modulators
US20240100125A1 (en) 2021-01-14 2024-03-28 Enyo Pharma Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection
JP2024517181A (ja) 2021-04-28 2024-04-19 ウエヌイグレックオ・ファーマ 組合せ治療としてｆｘｒアゴニストを使用するｔｌｒ３アゴニストの効果の強い増強
CN119710733B (zh) * 2025-02-07 2025-09-30 青岛科技大学 一种吲哚-3-基烷基丙二酸酯类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07138258A (ja) * 1993-11-16 1995-05-30 Taiho Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体又はその塩
ATE381542T1 (de) 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
US7507832B2 (en) * 2003-12-22 2009-03-24 Eli Lilly And Company Triazole PPAR modulators

Also Published As

Publication number Publication date
EA014720B1 (ru) 2011-02-28
EP2029558B1 (en) 2010-03-10
EA200870569A1 (ru) 2009-06-30
TW200812982A (en) 2008-03-16
CL2007001451A1 (es) 2008-01-11
MX2008014959A (es) 2008-12-09
AR061101A1 (es) 2008-08-06
WO2007140174A3 (en) 2008-03-20
EP2029558A2 (en) 2009-03-04
CA2651373A1 (en) 2007-12-06
DE602007005256D1 (de) 2010-04-22
US20090093524A1 (en) 2009-04-09
PE20080259A1 (es) 2008-04-10
AU2007267692A1 (en) 2007-12-06
ATE460403T1 (de) 2010-03-15
JP5225984B2 (ja) 2013-07-03
BRPI0711875A2 (pt) 2012-01-10
US8106077B2 (en) 2012-01-31
JP2009538333A (ja) 2009-11-05
AU2007267692B2 (en) 2012-06-14
WO2007140174A2 (en) 2007-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2340221T3 (es) Compuestos y procedimientos para modular fxr.
JP5119241B2 (ja) Ｆｘｒアゴニスト
KR101157334B1 (ko) Ｆｘｒ을 조절하기 위한 화합물 및 방법
FI104072B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryylipiperidiinien ja -heteroaryylipiperatsiinien valmistamiseksi
ES2255294T3 (es) Derivados de isoxazol sustituidos como moduladores del receptor de estrogenos.
ES2516716T3 (es) Compuesto de ácido carboxílico
KR101819680B1 (ko) 시그마 수용체 억제제로서의 피라졸 화합물
WO2005087710A1 (ja) アミノフェニルプロパン酸誘導体
WO2004106276A1 (ja) 縮合環化合物
CN119968377A (zh) 氨基磷酸酯化合物及其用途
ES2342222T3 (es) Agonistas de fxr.
KR20010040254A (ko) 아미노알킬페놀 유도체 및 관련 화합물
CN1918129B (zh) 治疗剂
JPH0256452A (ja) フェニルカルボン酸誘導体