MX2008014959A - Compuestos y metodos para modular fxr. - Google Patents

Compuestos y metodos para modular fxr.

Info

Publication number
MX2008014959A
MX2008014959A MX2008014959A MX2008014959A MX2008014959A MX 2008014959 A MX2008014959 A MX 2008014959A MX 2008014959 A MX2008014959 A MX 2008014959A MX 2008014959 A MX2008014959 A MX 2008014959A MX 2008014959 A MX2008014959 A MX 2008014959A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
phenyl
hydrogen
isopropyl
group
Prior art date
Application number
MX2008014959A
Other languages
English (en)
Inventor
Tianwei Ma
Michael Gregory Bell
Peter Ambrose Lander
Nathan Bryan Mantlo
Alan M Warshawsky
Michael James Genin
Lindsay Scott Stelzer
Robert Anthony Doti
Jason Matthew Ochoada
Ryan Edward Stites
Matthew Scott Dowling
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of MX2008014959A publication Critical patent/MX2008014959A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Compuestos de la fórmula (I) en donde las variables son como se definen en la presente y sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso se describen como útiles para el tratamiento de la dislipidemia y enfermedades relacionadas. (ver fórmula (I)).

Description

COMPUESTOS Y METODOS PARA MODULAR FXR CAMPO DE LA INVENCION La invención actual se refiere a los campos de la química orgánica medicinal, farmacología y medicina. Específicamente, la invención se refiere a compuestos novedosos útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas a la dislipidemia .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La dislipidemia y enfermedades relacionadas a la dislipidemia, por ejemplo, ateroesclerosis, enfermedad arterial coronaria, apoplejía, etc., son causas principales de muerte, morbilidad, y pérdida económica. Los lípidos de plasma, especialmente fracciones de colesterol, se reconocen como que tienen un papel importante en la salud cardiovascular. La modulación favorable de lípidos de plasma tales como triglicéridos, colesterol HDL, y colesterol LDL es deseable . Están en camino numerosos esfuerzos para proporcionar entidades moleculares eficaces y seguras para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la dislipidemia. Por ejemplo, la solicitud internacional O 2004/048349 Al describe compuestos útiles como agonistas del receptor de farnesoide X (FXR) .
Los agonistas FXR son ligandos para un receptor nuclear que regula la transcripción de genes que controlan el metabolismo de triglicéridos, colesterol y carbohidratos. Los esfuerzos anteriores y otros independientes, mantienen una necesidad para descrubrir y desarrollar compuestos que se consideran que son (1) potentes, (2) eficientes (con base en los modelos in vivo) y/o (3) agonistas selectivos de FXR. Tales compuestos serian útiles para el tratamiento de trastornos caracterizados por o que resultan de un perfil de lipidos indeseable que incluyen dislipidemia, ateroesclerosis , diabetes y enfermedades relacionadas. La presente invención proporciona compuestos que se considera que son agonistas (1) potentes, (2) eficaces (con base en los modelos in vivo) y/o (3) selectivos para el FXR.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula en donde p es 0, o 1; Xi es C o N y X2 es C o N; con la condición de que ambos X2 no son N; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 , tiohaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, y halo; R3 se selecciona independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, y halo; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, y halo; Rb se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C6, y alquilcicloalquilo C4-C5; R5 y R5a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo Ci-C3; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halo, y -N02; Li se selecciona del grupo que consiste de un enlace, CRa=CRb, etinilo, alquilo C1-C3-S-, alquilo C1-C3-O-, N (Rc) -alquilo Ci-C3, y -alquilo C1-C3-N (Rc) -, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-C3; y Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-C3, alquilbencilo C1-C3, y alquilcicloalquilo C4-Ce; Ar1 se selecciona del grupo que consiste de indolilo, benzotienilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, y furanilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halo, alquenilo C2-C4/ alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, -OalquilCi-C2fenilo, y NHC(0)R10; R7 se selecciona del grupo que consiste de -COOH, -alquilo Cj-C3COOH, -O-alquilo C1-C3COOH y, -CONR11R11; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3 y fenilo; cada R11 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-C5; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la presente invención son agonistas de FXR. Los compuestos de la presente invención son útiles para alterar benéficamente perfiles de lipidos, incluyendo pero no limitado a niveles de colesterol total reducido, colesterol LDL reducido, colesterol VLDL reducido, elevar niveles de HDL, reducir niveles de triglicéridos y producción benéficamente sensibilizada de insulina en respuesta a niveles de glucosa. De esta manera, la presente invención proporciona un método para tratar condiciones mediadas por FXR tal como dislipidemia y enfermedades relacionadas a dislipidemia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención a un paciente que necesita del mismo. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la manufactura de un medicamento .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El término "dislipidemia" como se usa en la presente se refiere a anormalidad, o cuentas anormales de lipidos y lipoproteinas en la sangre y a los estados de enfermedad resultantes, causados por, exacerbados por o adjuntos a tal anormalidad (ver Dorland' s Illustrated Medical Dictionary, 29a edición, .B Saunders publishing Company, Nueva York, NY) . Estados de enfermedad que se incluyen dentro de la definición de dislipidemia como se usa en al presente incluyen hiperlipidemia, hipertrigliceremia, HDL bajo en plasma, LDL alto en plasma, VLDL alto en plasma, colestasis en el hígado e hipercolesterolemia . La frase "enfermedades relacionadas con la dislipidemia" como se usa en la presente se refiere a enfermedades incluyendo pero no limitado a aterosclerosis, trombosis, enfermedad en la arteria coronaria, ataques, e hipertensión. Enfermedades relacionadas con dislipidemia también incluyen enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, resistencia a la insulina, y complicaciones de las mismas. Complicaciones de diabetes incluyen pero no se limitan a retinopatia diabética. Como se usa en la presente, el término "paciente" se refiere a humanos, animales de compañía (por ejemplo, perros y gatos y los semejantes), y animales de ganadería. Los términos "tratamiento", "tratar" y "tratando" incluyen aliviar, parar, retener, disminuir, y retardar el progreso de, o reducción severa de síntomas patológicos de dislipidemia y enfermedades relacionadas con dislipidemia. Como se usa en la presente, el término "cantidades terapéuticamente efectivas" significa una cantidad de un compuesto de la invención que es parte de un régimen terapéutico aprobado, o es determinado por una prescripción calificada para ser tomada suficientemente como directa, para tratar una condición, o efectos perjudiciales del mismo como se describe en la presente. El término "farmacéuticamente aceptable" es usado en la presente como un adjetivo y significa substancialmente no perjudicial al paciente receptor. El término "alquilo C1-C3" representa una porción lineal o ramificada de hidrocarburo que tienen 1 hasta 3 átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo. Es entendido por una persona experta en el arte que un "alquilo C1-C3" es sinónimo con un "alquileno C1-C3" un diradical cuando el grupo "alquilo C1-C3" es intercalado entre dos grupos tal que se convierte en un diradical. De manera similar, los términos "alquilo C1-C4" o "alquilo C1-C5" o "Ci-Ce" , se refieren a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene l a 4 o 5 o l a 5 o l a 6 átomos de carbono respectivamente. El término "alquenilo C2-C4" o los similares representan una porción recta o ramificada de hidrocarburo que tiene al menos un doble enlace y tiene de 2 hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen pero no se limitan a vinilo, propenilo, 2-butenilo . El término "alquinilo C2-C4" o los similares representan una porción recta o ramificada de hidrocarburo que tienen al menos un triple enlace y tienen de 2 hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen pero no se limitan a vinilo, propenilo, 2-butenilo y los similares. El término "cicloalquilo C3-C6" se refiere a un anillo carbociclico saturado que tiene de 3 hasta 6 átomos de carbono (o como se indica) , incluyendo pero no limitado a ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. De manera similar, el término "cicloalquilo C3-C8" se refiere a un anillo carbociclico saturado teniendo 3 a 8 átomos de carbono incluyendo pero no limitando a ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo .
El término "alquilcicloalquilo C4-C5" como se usan en la presente se refiere a la combinación de un alquilo y un grupo cicloalquilo tales que el número total de átomos de carbono es 4 hasta 5 o como se indica. Por ejemplo, alquilcicloalquilo C4-C5 incluyendo -CH2Ciclopropilo, por ejemplo, metilciclopropilo el cual es alquilcicloalquilo C4.
El término "halo" significa halógenos incluyendo yodo, cloro, bromo y fluoro. El término "haloalquilo C1-C3" se refiere a un grupo alquilo C1-C3 (o como se indica) substituido con uno, dos, tres o más átomos de halógenos como se indica o químicamente apropiada. Ejemplos de haloalquilo C1-C3 incluyen pero no se limitan a trifluorometilo, cloroetilo, y 2-cloropropilo . Un grupo "alcoxi C1-C3" es una porción conectada a través de una ligadura alquilo C1-C3. Ejemplos de grupos de alcoxi incluyen pero no se limitan a metoxi (-O e (OCH3) ) , etoxi (-OEt (-OCH2CH2)), propoxi (-Opr (-OCH2CH2CH2) ) , isopropoxi (-OiPr (-OCHCH3CH3) ) , etc. El término "-alquilo C1-C3-O-" se refiere a cuando alquiloxi representa un grupo alquilo (alquilo C1-C5 o como se indica) terminando en un átomo de oxigeno como distinto de alcoxi (alquilo C1-C5-O-) leyéndolo de izquierda a derecha. Por ejemplo, radicales o grupos tales como -CH20-, -CH2CH20-, y -CH(CH3)0- son en la presente clasificados como grupos alquiloxi .
El término "haloalcoxi C1-C3" se refiere a un alcoxi Ci~ C3 en donde uno o más de los átomos de hidrógeno en la porción alquilo tienen que ser reemplazados con halógenos. Ejemplos de grupos de haloalcoxi C1-C3 incluyen difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-haloetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, hasta e incluyen grupos similares que tienen el número indicado de átomos de carbono. Se entiende que cuando AR es biciclico, la unión de Ar1 para el anillo que contiene R6 puede ocurrir en cualquier átomo de carbono del anillo biciclico a no ser que de otra manera se indique. Un compuesto de la invención puede ocurrir como cualquiera de sus isómeros, todos los cuales son objeto de la invención. Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales, y estos, pueden existir en formas ópticamente activas. Similarmente, los compuestos de la invención pueden tener grupos alquenilos, y esos, pueden existir como isómeros geométricos. Todos estos isómeros asi como las mezclas de los mismos están dentro del ámbito de la presente invención. Si se desea en particular un estereoisómero, puede ser preparado por métodos bien conocidos en el arte.
MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCION Preferiblemente Xi y X2 son ambas C. También preferible es un compuesto de la invención en donde Xi es N. Preferiblemente p es 0 o 1. Más preferible, p es 0. Preferiblemente grupo R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados de un grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, -SC1-C3 alquilo -SC1-C3 haloalquilo, y halo. Más preferiblemente, grupos R1 y R2 se selecionan inde4pendientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, fluoro, CF3, OCF3, y SCF3. Un grupo preferido R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi Ci-C3, haloalcoxi C1-C3, y halo. Más preferible es un grupo R3 seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, fluoro, CF3, OCF3, y SCF3. Mucho más preferiblemente, R3 es hidrógeno o está ausente. Preferiblemente, R4b es independientemente seleccionado de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, CF3, y metilciclopropilo. Más preferiblemente, R4b es CF3, isopropilo o ciclopropilo. Preferiblemente, R5 y R5a son cada un o independientemente seleccionados de un grupo consiste de hidrógeno, metilo y etilo. Más preferiblemente, R5 y R5a son ambos hidrógeno. Un grupo preferido R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, hidroxi, -NO2, y -OC1-C2 alquilo. Más preferiblemente, R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, metilo, y metoxi . Mucho más preferiblemente, R6 es hidrógeno, cloro, o metilo.
Li preferible Li es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de un enlace, CH=CH, etinilo, -CH2S-, -C(CH3)2-S-, -CH(CH3CH2) S-, -CH(CH3)S-, -CH ( CH3 ) CH2-S- , -CH (CH3) CH20-, C(CH3)20-, -CH(CH3)0-, -CH (CH2CH3) O-, -N(RC) (CH2)m-, y -(CHm-N(RC)- en donde Rc es hidrógeno o alquilo C1-C3, m es 1, 2 o 3. Más preferiblemente, Li es un enlace, CH=CH, -N(CH3)CH2, -N(CH3)CH2CH2, o -N(CH3)CH2CH2CH2-. Más particularmente preferido Li es un enlace, -N(CH3)CH2, o -N(CH3)CH2. Mucho más preferible Li es -N(CH3)CH2, o -N (CH3) CH2CH2. Un grupo preferido de Ar1 se selecciona del grupo que consiste de indolilo, indazolilo, tienilo, benzotiofenilo, bencisotiazolilo, fenilo, piridinilo, pirrolilo, tiazolilo, y furanilo opcionalmente substituido. Más preferiblemente, Ar se selecciona del grupo que consiste de benzotienilo opcionalmente substituido, indolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, y fenilo. En preferencia particular Ar1 es fenilo, indolilo, benzotienilo o benzoisotiazolilo. Preferiblemente Ar1 es opcionalmente substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi Ci~ C3, y C1-C3 haloalquilo. Un R7 preferido subsituyente es COOH o CONHR11. Más preferiblemente, R7 es COOH o CONH2, -CONHCH3, o CONHC2H5. Mucho más preferible R7 es COOH. R10 es preferiblemente hidrógeno, o alquilo C1-C3. R11 es preferiblemente alquilo C1-C3. También preferido es un compuesto de la invención en donde: p es 0 o 1; Xi y X2 son ambas C, o Xi es N y X2 es C; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, CF3, SCF3, OCF3, R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C3, CF3, SCF3, u OCF3; R4 es H, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, o C3-C4 cicloalquilo; R5 y R5a son cada uno independientemente seleccionados de H o alquilo C1-C3; El grupo Ar1 es fenilo, indolilo, piridinilo, pirrolilo, tienilo, naftilo, tiazolilo, furanilo, pirazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, y benzotienilo cada uno opcionalmente substituido con uno hasta dos grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C5 , alcoxi Ci- C3/ C1-C2 haloalcoxi, y C1-C3 haloalquilo; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Li es un enlace, etenilo, -CH(CH3)-S-, C(CH3)2-S-, -CH20-, -CH2CH20-, -CH(CH3)-0-, -CH (CH3) CH2-0-, -CH (CH2CH3) -0-, -CH2NH-, -CH2CH2NH- -N(RC)CH2-, N (Rc) CH2CH2- , o N ( Rc) CH2CH2CH2- ; en donde Rc es hidrógeno, alquilo Ci-C2, bencilo o -CH2CH2-0-CH2-/ R7 es COOH, -CH2C00H, -CH (CH3) COOH, -ciclopropilCOOH, C(CH3)2COOH, C0NH2, (C0)NHCH3, o C (0) NHCH2CH3; R10 es hidrógeno o alquilo Ci-C2; y R11 es hidrógeno o alquilo Ci-C2. También preferible es un compuesto de la invención en donde Xi y X2 son ambas C; p es 0; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi ; R3 és hidrógeno; R4b es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; R5 y R5a son ambos hidrógeno; Li es etenilo, acetileno, -N(CH3)CH2-, o -N (CH3) CH2CH2-; R6 es hidrógeno, metilo, cloro o bromo; Ar es fenilo, indolilo, indazolilo, benzotiofenilo, o benzoisotiazolilo, cada uno opcionalmente substiutido con un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH. También preferido es un compuesto de la invención en donde Xi y X2 son ambos C; p es 0; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi ; R3 es hidrógeno; R4 es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li es -N(CH3)CH2-, o -N (CH3) CH2CH2-; R5 y R5a son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotiofenilo, cada uno opcionalmente substituido con un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi ; y R7 es COOH. También preferido es un compuesto de la invención en donde X y X2 son ambos C; p es 0; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometil titrifluorometilo, y trifluorometoxi ; R3 es hidrógeno; R4b es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Lx es -N(CH3)CH2- o -N (CH3) CH2CH2-; R5 y R5a son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo, opcionalmente substituido con un grupo independientemente seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH. También preferido es un compuesto de la invención en donde Xi y X2 son ambos C; p es 0; R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometil tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; R es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li es un enlace, -N(CH3)CH2- o -N (CH3) CH2CH2-; R5 y R5a son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotiofenilo, cada uno opcionalmente substituido con un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH. También preferido es un compuesto de la invención en donde Xi y X2 son ambos C; p es 0; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi ; R3 es hidrógeno; R es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li es etenilo, -N(CH3)CH2- o -N (CH3) CH2CH2-; R5 y R5a son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, o tiazolilo, cada uno opcionalmente substituido con un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH. También preferido es un compuesto de la invención en donde X y X2 son ambos C; p es 0; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometil tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi ; R3 es hidrógeno; R4b es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li es un enlace, -CH(CH3)0, CH(CH3)CH20, -CH(CH3)S, -C(CH3)2S, -CH2-NH-, y -CH2N(CH3)-; R5 y R5a son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotiofenilo, cada uno opcionalmente substituido con un grupo selecionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi ; y R7 es COOH. También preferido es un compuesto de la invención en donde Xi y X2 son ambos C; p es 0; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; R4b trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li es etenilo, -CH(CH3)0, -CH (CH3) CH20, -CH(CH)S, -C(CH3)2S, -CH2-NH-, y -CH2N(CH3)-; R5 y R5a son ambos hidrógeno; R5 y R5a son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, o tiazolilo, cada uno opcionalmente substituido con un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH. También preferido es un compuesto de la invención en donde Xi y X2 son ambos C; p es 1; R y R2 se seleccionoan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometil tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; R4 es trifluorometilo, isopropilo o cicloproplo; Li es -N(CH3)CH2-, o -N (CH3) CH2CH2- ; R5 y R5a son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotiofenilo, cada uno opcionalmente substituido con un grupo independientemente seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH. También preferido es un compuesto de la invención en donde Xi y X2 son ambos C; p es 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometil tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi ; R3 es hidrógeno; R4b es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li es un enlace; R5 y R5a son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotiofenilo, cada uno opcionalmente substituido con un grupo independientemente seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH. También preferido es un compuesto de la invención en donde Xi y X2 son ambos C; p es 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometil tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; R4b es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li es un enlace; R5 y R5a son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo opcionalmente substituido con un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH. También preferido es un compuesto de la invención en donde Xi y X2 son ambos C; p es 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi ; R3 es hidrógeno; Rb es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li etenilo; R5 y R5a son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente substituido con un grupo independientemente seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH. También preferido es un compuesto de la invención en donde Xi y X2 son ambos C; p es 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; R4b es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li etenilo, -N(CH3)CH2-, o -N (CH3) CH2CH2-; R5 y R5a son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente substituido con un grupo independientemente seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH. Los compuestos de la invención pueden ser preparados por una variedad de procedimientos concoidos en el arte y aquellos descritos a continuación. Los productos de cada paso en el esquema de reacción a continuación pueden ser recuperados por métodos convencionales que incluyen extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, cristalización, y los similares. En el esquema de reacción a continuación todos los substituyentes, a no ser que de otrro modo se indique, son como previamente se definen y los reactivos adecuados son bien conocidos y apreciados en el arte.
Esquema de reacción 1 El Esquema de reacción 1 describe la reacción de un compuesto apropiado de la fórmula (1) con un compuesto apropiado de la fórmula (2) para dar un compuesto de la fórmula (I) . La reacción en el Esquema de reacción 1 puede llevarse a cabo por al menos dos variantes discutidas abajo. En la primera variante, un compuesto apropiado de la fórmula (1) es uno en el cual R1, R2, R3, p, R4b, R5 y R5a se definen por la fórmula I, e Y es -OH y un compuesto apropiado de la fórmula (2) es uno en el cual R6, R7, cada X, Li, y Ar1 son como se define en la fórmula (I) o un grupo que se erige para R7 como se define en la fórmula (I), por ejemplo, por la formación de un éster, amida, suj lfonamida, o ácido. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (2) en una reacción Mitsunobu usando un reactivo diazo apropiado, tal como DEAD o ADDP, y los similares, y un reactivo de fosfina apropiado tal como trifenil fosfina o tributilfosfina, y los similares. Tales reacciones se llevan a cabo en un solvente apropiado, tal como tolueno, tetrahidrofurano, y los similares. Generalmente, las reacciones se llevan a cabo a temperaturas desde alrededor de 0°C hasta 50°C. La estequiometria típica para esta reacción es, con base en el compuesto de la fórmula (1), alrededor de 1 hasta 2 equivalentes de un compuesto de la fórmula (2) y alrededor de 1 hasta 2 equivalentes de cada uno de los reactivos diazo y fosfina. En la segunda variante, un compuesto apropiado de la fórmula (1) es uno en el cual R1, R2, R3, p, Rb, R5 y R5a se definen por la invención e Y es un grupo de partida y un compuesto apropiado de la fórmula (2) es como se define arriba. Los grupos de partida apropiados son bien conocidos en el arte e incluyen haluros, particularmente cloro, bromo, y yodo; y ésteres de sulfonato, tal como brosilo, tosilo, metansulfonilo, y trifluorometansulfonilo. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (2) en un solvente apropiado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, piridina, metiletil cetona y los similares. Como se apreciará fácilmente un exceso de una base apropiada se usa usualmente en la reacción, incluyendo hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina . Tales reacciones generalmente se llevan a cabo a temperaturas de alrededor de temperatura ambiente hasta alrededor de la temperatura de reflujo del solvente elegido y típicamente usa desde alrededor de 1 hasta 2 equivalentes del compuesto de la fórmula (2) . En una etapa opcional, la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) se forma. La formación de tales sales es bien conocida y apreciada en el arte . Como se apreciará fácilmente, los compuestos de la fórmula (1) y (2) pueden prepararse fácilmente por métodos que son bien conocidos y establecidos en el arte incluyendo métodos y procedimientos similares a aquéllos descritos en la presente. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (1) se preparan por la reacción de fenil azida opcionalmente substituido con un éster de acetileno seguido por reducción o un hidroxi acetileno proteiodo y opcionalmente conversión a un grupo de partida y compuestos de la fórmula (2) se preparan por formación de enlace carbono-carbono, aminación reductora, reacción de acoplamiento, etc. También se reconoce que las etapas requeridas para preparar un compuesto de la fórmula (2) pueden llevarse a cabo en cualquier orden, incluyendo después de la reacción de un compuesto parcial de la fórmula (2) con un compuesto de la fórmula (1), de tal manera que la última formación del enlace carbono-carbono llevada a cabo, aminación reductora, reacción de acoplamiento, etc, proporciona un compuesto de la fórmula I. Como se entenderá fácilmente, las etapas para preparar los compuestos de la fórmula I dependen del compuesto particular a sintetizarse, el compuesto de partida, y la inestabilidad relativa de las porciones substituidas. También se contemplan varias etapas de protección y desprotección como puedan requerirse o ser benéficas para llevar a cabo las reacciones anteriores. La selección y uso de grupos protectores apropiados es bien conocido y apreciado en el arte (ver, por ejemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience) ) . La presente invención se ilustra además por los siguientes ejemplos y preparaciones. Estos ejemplos y preparaciones son únicamente ilustrativas y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Los términos usados en los ejemplos y preparaciones tienen sus significados normales salvo que se designe de otra manera. Todas las cromatografías se realizaron usando gel de sílice, salvo que se indique de otra manera.
ENSAYO Los siguientes protocolos y resultados de ensayo demuestran la utilidad, eficacia in vitro e in vivo de los compuestos y/o métodos de la actual invención y se proporcionan para proósito de ilustración y no son un medio para limitar de ninguna manera. Las siguientes abreviaturas usadas en la presente se definen como sigue. "LDL" es Lipoproteína de Baja Densidad; "HDL" es Lipoproteína de Alta Densidad; "VLDL" es Lipoproteína de Muy Baja Densidad; "LDLR-/-" es deficiente de receptor de Lipoproteína de Baja Densidad; "DMEM" es Medio Eagle Modificado con Dulbecco; "GAPDH" es gliceraldehído-3-fosfato dehidrogenasa; "NaCMC" es carboximetilcelulosa de sodio; "SLS" es lauril sulfato de sodio; "FPLC" es cromatografía líquida de proteína de grasa; "PBS" es solución salina amortiguada con fosfato; "VLDL-C" es Colesterol-Lipoproteína de Muy Baja Densidad; "HDL-C" es Colesterol-Lipoproteína de Alta Densidad.
Ensayo de ADNb para ARNm SHP El FXR es un regulador transcripcional directo, clave, del gene Asociado Heterodimero Pequeño (SHP), un miembro atipico de la familia del receptor nuclear que carece de un dominio de enlace de ADN. El SHP interactúa con varios miembros convencionales y huérfanos de la superfamilia del receptor nuclear, que incluye, receptores retinoides y receptor de la hormona tiroides. El SHP inhibe la transactivación potencial de los miembros de la superfamilia con las cuales interactúa. El FXR y SHP ambos se han encontrado por controlar genes involucrados en el catabolismo hepático del colesterol, síntesis de triglicéridos y transporte de ácido biliar. Puesto que el FXR transactiva directamente la transcripción del gene SHP, el método de ADN ramificado de SHP (ADNb) , cuantifica la activación de FXR por ligandos. De este modo, incrementa la expresión de ARNm de SHP, como se determina por la señal incrementada de ADNb, significando acoplamiento de FXR por un agonista. Se colocan en placas las células Huh7 de hepatocarcinoma humano que se hacen crecer en DMEM:F12 con suero de bovino fetal al 10% y en una placa de 96 pozos a la densidad de 1 x 105/pozo. Después de la incubación durante la noche, se tratan las células con los compuestos de prueba a varias concentraciones durante 24 horas. Realizar el ensayo de ADNb de conformidad con el protocolo del fabricante por el kit QuantiGene® de alto volumen. Después de hacer la prueba inmunogénica de las células con un compuesto de la invención, lisar las células con la solución amortiguadora de lisis QuantiGene® que contiene los oligonucleótidos de ARNm SHP descritos abajo. Los reactivos de oligonucleótido bADN apropiados (extendedores capturados (CE) , extendedores de etiqueta (LE), y bloqueadores (BL) ) pueden ser diseñados y sintetizados para detectar mRNA de SHP humano por Panomics (Fremont, CA) . Incubar la solución amortiguadora de lisis durante 15 minutos a 37°C, luego transferir 100 µ? de la solución amortiguadora de lisis de cada pozo a los pozos correspondientes de la placa de captura. Incubar la placa de captura durante la noche a 53°C. Lavar la placa capturada dos veces con solución amortiguadora de lavado QuantiGene® seguido por la adición de 100 µ?/???? de reactivo de trabajo amplificador QuantiGene®. Incubar la placa durante 0 minutos a 46°C seguido por dos lavados. Etiquetar el ARNm para medirse por la adición de 100 µ? de solución amortiguadora de trabajo de sonda etiquetada QuantiGene® durante 60 minutos a 46°C. Lavar la placa capturada dos veces y agregar 100 µ?/???? de substrato QuantiGene® más reactivo aumentador QuantiGene®. Incubar las placas a 37°C durante hasta 30 minutos y entonces leer en un luminómetro para detectar la señal luminiscente. Calcular los valores EC5o esto es, la respuesta efectiva con relación a la respuesta máxima. Los compuestos ejemplificados son efectivos como moduladores de FXR con base en el esnayo anterior a un EC50 de 2u o menos. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 42 exhibe un EC5o de activación de genes de aproximadamente 370 nM.
Modulación de lipido de suero LDLR-/- Aclimatar animales durante dos semanas antes del inicio del estudio. Alojar los ratones individualmente en jaulas de policarbonato con partes superiores de filtro, y mantener los ratones en un ciclo de luz-obscuridad de 12:12 horas (luces a las 6:00 AM) a 21°C. Proporcionar agua desionoizada ad libitum y mantener durante dos semanas en "dieta western" TD 88137 Diet (42% grasa, 0.15% colesterol, Harían Teklad) ad libitum. Optimizar grupos de cinco ratones LDLR-/- machos de diez semanas de edad con base en niveles de triglicéridos y colesterol en el suero. Dosificar los grupos una vez al día por dosificación oral con varias dosis del compuesto de prueba disuelto en 5% EtOH/5% Solutol en NaCMC(l%), SLS (0.5%), antiespumante (0.05%), Povidona (0.085%) durante siete días. Al final del periodo de dosificación de siete días, colectar la sangre por punción cardiaca después de asfixia en una cámara de C02. Medir los triglicéridos en el suero, glucosa y colesterol total usando instrumentación química clínica estándar y reactivos [conjuntos de instrumento Hitachi 912 con reactivos (Roche, Indianapolis, IN) ] . Agrupar en ensayo muedstras de suero por análisis FPLC para valores de fracción de colesterol de lipoproteína (VLDL, LDL, HDL) por separación en una columna de exclusión de tamaño con determinación en línea del colesterol. Las lipoproteínas se separaron por cromatografía líquida de proteína rápida, y se cuantificó el colesterol con un sistema de detección en línea. Brevemente, se aplicó, 35 µ? de muestras de plasma/50 µ? de muestra agrupada a una columna de exclusión por tamaño Superóse 6 HR 10/30 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ, USA) y se levigó con PBS, pH 7.4 (diluido 1:10), que contiene EDTA 5 mM, a 0.5 ml/min. El reactivo de colesterol de Roche Diagnostics (Indianapolis, IN) a 0.16 ml/min se mezcló con el efluente de columna a través de una conexión T; la mezcla luego se pasó a través de un reactor de tubería tricotada de 15 m x 0.5 mm (Aura Industries, New York, NY, USA) sumergido en un baño de agua a 37°C. El producto coloreado producido en la presencia de colesterol se monitoreó en la corriente de flujo a 505 nm, y el voltaje análogo del monitor se convirtió a una señal digital para colección y análisis. El cambio de voltaje correspondiente al cambio de concentración de colesterol se gráfico contra el tiempo, y el área bajo la curva correspondiente a la levigación de VLDL-C y HDL-C se calculó usando software Turbochrome® (versión 4.12F12) de PerkinElmer (Norwalk, CT) . En este ensayo, los compuestos de la invención probados reducen el coloesterol total hasta 84% y los triglicéridos hasta 86% cuando se dosifican a 10 mg/kg. Más específicamente, el compuesto del Ejemplo 13 reduce el colesterol total por 60% y los triglicértidos por 63% cuando se dosifica a 10 mg/kg. La dosis específica de un compuesto administrado de conformidad con esta invención será, por supuesto, determinada por las circunstancias particulares que rodean el caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, el estado del paciente, y la condición patológica a tratarse. Una dosis diaria típica contendrá un nivel de dosis no tóxico desde alrededor de 0.1 mg hasta alrededor de 1000 mg/día de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de esta invención pueden administrarse por una variedad de rutas incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Estos compuestos se formulan preferiblemente antes de la administración, la selección de los cuales se decidirá por el médico que atiende. De esta manera, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. Alquien experto en la técnica puede seleccionar fácilmente la forma y ruta apropiada de administración dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o condición a tratarse, la etapa del trastorno o condición, y otras circunstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Co. (1990)). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden adaptarse para estas diversas rutas y pueden administrarse al paciente, por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas, saquitos, papeles, pastillas, obleas, elíxires, ungüentos, parches transdérmicos, aerosoles, inhalantes, supositorios, soluciones y suspensiones. Los ingredientes activos totales en tal composición comprenden desde 0.1% hasta 99.9% en peso de la formulación . Los compuestos de la invención pueden formularse como elíxires o soluciones para administración oral conveniente o como soluciones apropiadas para administración parenteral, por ejemplo, por rutas intramuscular, subcutánea o intravenosa. Adicionalmente, los compuestos pueden formularse como formas de dosis de liberación sostenida y los similares. Las formulaciones pueden constituirse de tal manera que liberan el ingrediente activo sólo o preferiblemente en una ubicación fisiológica particular, posiblemente durante un periodo de tiempo. Las cubiertas, envolturas y matrices protectoras pueden hacerse, por ejemplo, de sustancias poliméricas o ceras.
Preparaciones y Ejemplos Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran además, la invención. Las abreviaturas usadas en la presente se definen de acuerdo con Aldrichimica Acta, Vol 17, No. 1, 1984. Otras abreviaturas se definen como sigue. " eOH" es metanol; "EtOH" es etanol; "EtOAc" es acetato de etilo; "Et20" es éter dietilico; "hex" es hexano; "DCE" es dicloroetano; "TMSCHN2" es ( trimetilsilil ) diazometano; "ADDP" es 1, 1- (azodicarbonil) dipiperidina; "dppf" es difenilfosfinoferroceno; "dba" es dibencilidinacetona; "THF" es tetrahidrofurano; "TBAF" es fluoruro de tetrabutilamonio; "OAc" es acetato; "CDE" es dicloroetano. Todos los compuestos se nombran usando ChemDraw Ultra 7.0 disponible de CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA.
Preparaciones Preparación 1 2-azido-l, 3-dicloro-benceno Método 1 A una solución de 0°C de 2 , 6-dicloroanilina (2.00 g) en acetato de etilo (40 mi) se agrega ácido clorhídrico concentrado (12 mi) . La reacción se agita durante 10 min. A esta solución se le agrega una solución de nitrito de sodio (2.55 g) en agua (7.5 mi) sobre 3 min. Una vez completada la adición, la reacción se agita durante 30 min adicionales. Una solución de azida de sodio (2.41 g) en agua (8 mi) se agrega durante 5 min. Después de 30 min, la solución amortiguadora pH 7 (50 mi) se agrega y la reacción se transfiere a un embudo de separación. Las capas se separan y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan y lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.11 g) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) 6 7.3-7.27 (d, 2H) , 7.07-7.02 (t, 1H) .
Método 2 Una solución de 2 , 6-dicloroanilina (100 g, 617 mmol) en MTBE (1 1) se agrega por medio de un embudo de adición durante 30 minutos al cloruro de hidrógeno comercial (600 mi) . La suspensión blanca se agita 15 minutos y se enfría hasta 0°C. Una solución de nitrito de sodio (42.5 g, 617 mmol) en agua (150 mi) se agrega gota a gota por medio del embudo de adición. Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, una solución de azida de sodio (40.1 g, 617 mmol) en agua (150 mi) se agrega. Después de que la adición se completó (45 minutos), la mezcla se agita a 5-10°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se hizo básica (pH 12) con NaOH acuoso al 50%, y se agita durante 30 minutos más. Las fases se separan y la capa acuosa se extrajo tres veces con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El tolueno (1 1) se agrega a la capa orgánica y la solución se concentra bajo presión reducida hasta un volumen de 760 mi para proporcionar el compuesto del titulo (115 g, 100% de conversión, solución 0.8M) como una solución de tolueno. ES/EM m/e 188 (M+l). Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente de conformidad con la preparación de 2-azido-l, 3-dicloro-benceno por medio del método 1 usando material de partida apropiado. Preparación 1A: 2-azido-l-cloro-3-fluoro-benceno; Preparación 1: l-azido-2-trifluorometoxi-benceno; Preparación 1C: 1-azido-2-trifluorometil-benceno .
Preparación 2 2-azidometil-l, 3-dicloro-benceno: A una solución de 2, 6-diclorombencilbromuro (0.50 g) en dimetilformamida (5 mi) se agrega azida de sodio (0.41 g) . La reacción se calienta hasta 55°C durante la noche. La solución resultante se enfria hasta temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (0.37 g) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.45-7.40 (d, 2H) , 7.30-7.25 (t, 1H) , 4.73 (s, 2H) .
Preparación 3 Ester de etilo del ácido 4-metil-pent-2-inoico A una solución del isopropil alquino (6.32 g) , enfriada en un baño de hielo seco/acetona, en tetrahidrofurano (200 mi) se agrega solución de N-butil litio 1.6 M (&3.8 mi). Después de 1 h, se agrega el cloroformiato de etilo (9.33 mi) y la mezcla de reacción se agita durante 1.5 hora adicional. La mezcla de reacción se permite que se entibie hasta tempertura ambiente y se apaga con solución de cloruro de amonio saturada. La reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas son combinadas, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (11.4 g) XH RMN (400 MHz, CDC13) d 3.75 (s, 3H) , 2.8-2.65 (m, 1H) , 1.25-1.23 (d, 6H) . El siguiente compuesto se prepara esencialmente de conformidad con la preparación del éster de etilo del ácido 4-metil-pent-2-inoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 3A: Ester de metilo del ácido ciclopropil-propinoico .
Preparación 4 Ester de etilo del ácido 3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico Una solución de 2-azido-l, 3-dicloro-benceno (1.0 g) y éster de etilo del ácido 4-metil-pent-2-inoico (1.8 g) en tolueno (5 mi) se calienta hasta 120°C durante la noche. Dos regioisómeros se observan en un rango de 1:1 hasta 3:1 a favor del producto deseado. La reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea, levigando con acetato de etilo en hexanos 5%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.48 (d, 2H) , 7.42 (t, 1H) , 4.22 (q, 2H), 3.64 (m, 1H) , 1.46 (d, 6H9, 1.15 (t, 3H) . Los siguientes compuestos son preparados por métodos similares a aquéllos descritos en la preparación de éster de etilo del ácido 3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H-[1, 2, 3] triazol-4-carboxílico usando el material de partida apropiado. Preparación 4A: Ester de metilo del ácido 5-ciclopropil-3-(2, 6-dicloro-fenil) -3H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico; Preparación 4B: Ester de metilo del ácido 3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico; Preparación 4C: Ester de étilo del ácido 3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5- isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico; Preparación 4D: Ester de etilo del ácido 5-isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico; Preparación 4E: Ester de etilo del ácido 5-isopropil-3- (2-trifluorometil-fenil ) -3H-[1, 2, 3] triazol-4-carboxílico; Preparación 4F: Ester de metilo del ácido 5-ciclopropil-3- ( 2 , 6-dicloro-fenil ) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico; Preparación 4G: Ester de etilo del ácido 5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-carboxilico (64%), ES/EM m/e 342.0 (M+l).
Preparación 5 [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -metanol En una solución a 0°C de éster de etilo del ácido 3-(2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] traizol-4-carboxilico (2.88 g) en THF (25 mi) se agrega DIBAL 1 M en tolueno (38 mi) . La reacción se permite que se entibie hasta temperatura ambiente. Sobre la terminación, la mezcla de reacción se apaga lentamente con agua y se acidifica con HC1 1 N. La solución resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con salmuera, se secan sobre sulfato de sodo, filtradas, y se concentran bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (2.26 g) . ES/EM (m/e) 284 (M+0) , 286 (M+2); mp: 154-155°C.
Los siguientes compuestos son preparados esencialmente de conformidad con la preparación de [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isoporopil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-il ] -metanol usando el material de partida apropiado. Preparación 5A: [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-metil-3H- [l,2,3]triazol-4-il]-metanol, XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.54 (m, 3H), 4.57 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H) ; Preparación 5B: [3-(2,6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-il ] -metanol, XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.50 (m, 1H) , 7.41 (dd, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 4.60 (q, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 1.45 (d, 6H) ; Preparación 5C: [ 5-isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil ) -3H-[1,2, 3]triazol-4-il]-metanol, XH RMN (400 MHz, CDC13) 8 7.62 (m, 2H), 7.50 (m, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 3.19 (m, 1H) , 1.41 (d, 6H) ; Preparación 5D: [ 5-isopropil-3- ( 2-trifluorometil-fenil ) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-il] -metanol, 1H RMN (CDC13) d 7.87 (d, 1H), 7.72 (m, 2H) , 7.51 (d, 1H) , 4.54 (d, 2H) , 3.19 (m, 1H) , 1.43 (d, 6H) ; Preparación 5E: [5-ciclopropil-3-/ (2, 6-dicloro-fenil) -3H- [1, 2, 3] troiazol-4-il] -metanol, ES/EM (m/e) : 284.0 (M+0), 286.0 (M+2); Preparación 5F: [ 5-ciclopropil-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-il]metanol (95%), ES/EM m/e 300.0 (M+l) .
Prepración 6 5-clorometil-l- (2, 6-dicloro-fenil) -4-isopropil-lH- [1, 2, 3] triazol A una solución de [ 3- ( 2 , 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-il] -metanol (0.100 g) en diclorometano (2 mi) y tetracloruro de carbono (2 mi) se agrega trifenil fosfina (0.275 g) . A la terminación, la reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano para agregar solubilidad de carga y se purifica por medio de filtros de cromatografía levigando con 10% de acetato de etilo en tolueno para dar el producto deseado (0.091 g, 86%). XH RMN (400 Hz, CDC13) d 7.58-7.54 (d, 2H) , 7.52-7.50 (t, 1H), 4.48 (s, 2H) , 3.24-3.21 (m, 1H) , 1.51-1.49 (d, 6H) .
Preparación 7 3- (2, 6-dicloro-fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-carbaldehído Etapa A Una solución de 2-azido-l, 3-dicloro-benceno (4.00 g, equivalente 1) y 3-trimetilsilanil-prop-2-in-l-ol (6.29 mi, equivalente 2) en tolueno (10 mi) se calienta hasta 120°C durante 23 h. La mezcla de reacción se permite enfriar a temperatura ambiente y se diluye con 100 mi de cloruro de metileno. La solución se adsorbe encima de tierra diatomácea y se purifica por medio de cromatografía instantánea levigando con hexanos/acetato de etilo (85:15 hasta 20:80) para dar [3- (2, 6-dicloro-fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-il] - metanol (2.30 g, 44%) como un sólido blanco transparente.
Etapa B A una solución de [3- (2, 6-dicloro-fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-il] -metanol (1.87 g, equivalente 1) en cloruro de metileno (110 mi) se agrega oxidante Dess-Martin (4.20 g, equivalente 1.3). La mezcla de reacción se permite agitar a temperatura ambiente por 3 h. La reacción es incompleta como evidencia por TLC. La mezcla de reacción es tratada con Oxidante Dess-Martin (1.20 g) . La mezcla de reacción se permite agitar a tempertura ambiente por unas 2 h adicionales. La mezcla de reacción es tratada con 80 mi de hidróxido de sodio 1.5 N y 40 mi de éter de dietilo. La solución resultante se permite agitar a temperatura ambiente por diez minutos. La mezcla de reacción es diluida con 120 mi de agua y extraída tres veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y filtraron con un tapón de gel de sílice levigando con cloroformo/acetato de etilo (3:1, 200 mi). El filtrado se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.76 g, 94%) como un sólido blanco.
Preparación 8 Ester de 3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetilo del ácido metansulfónico A una solución de [ 3- ( 2 , 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-il] -metanol (0.100 g) en diclorometano (2 mi) se agrega Et3 (0.25 mi) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.075 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 h. La reacción se diluye con acetato de etilo (20 mi) y se lava con agua (2 x 20 mi) . La capa orgánica se seca (Na2S04) y concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (101 mg) . 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 7.40-7.60 (m, 3H) , 5.10 (s, 2H) , 3.20-3.30 (m, 1H), 2.85 (s, 3H) , y 1.40-1.50 (d, 6H) .
Preparación 9 5- (4-bromo-3-metil-fenoximetil) -1- (2, 6-dicloro-fenil) -4-isopropil-lH- [1,2,3] triazol A una solución de [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-il] -metanol (300 mg, 1.05 mmol) en tolueno (4 mi) son agregados 4-bromo-3-metil-fenol (196 mg, 1.05 mmol) y tri-n-butilfosfina (394 µ?, 1.58 mmol). La mezcla de reacción se enfria hasta 0°C. Para la mezcla de reacción se agrega 1, 1' - (azocarbonil ) -dipiperidina (399 mg, 1.58 mmol) y la mezcla de reacción se entibia a temperatura ambiente. Después de 6 h, la mezcla de reacción se concentra y el residuo es procesado por cromatografía levigando con 10% hasta 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título (324 mg, 68%). CL-ES/EM m/e 455.7 (M+l) Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente de conformidad con la preparación de 5- ( 4-bromo-3-metil-fenoximetil) -1- (2, 6-dicloro-fenil) -4-isopropil-lH- [1, 2, 3] triazol usando el material de partida apropiado. Preparación 9A: 1- ( 2 , 6-dicloro-fenil ) -5- ( 4-yodo-fenoximetil ) - 4-isopropil-lH- [1, 2, 3] triazol, C1ES/EM m/e 488.0 (M+l) , 1ti RMN (300 MHz, CDC13) d 7.5 (m, 5H) , 6.5 (d, 2H) , 4.9 (s, 2H) , 3.2 (p, 1H), 1.4 (d, 6H) ; Preparación 9B: 1- { - [ 3- ( 2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil}-etanona, CL-ES/E m/e 418.0 (M+l); Preparación 9C, l-{ 4- [3- (2-cloro-6-fluoro-fenil) -5-isopropil-3H- [1, 2,3] triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanona, CLES/EM m/e 402.0 (M+l); Preparación 9D, 2- { 4- [ 3- (2 , 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -fenil }propan-2-ol; Preparación 9E, éster de metilo del ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico, ES/EM m/e 590.8 (M+l) .
Preparación 10 l-{ 4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -etanol Para una solución a 0°C de 1- { 4- [ 3- ( 2 , 6-dicloro-fenil ) - 5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -etanona (314 mg, 0.751 mmol) en THF/MeOH /(6 ml/1 mi) se agrega borohidruro de sodio (116 mg, 3.04 mmol). La reacción se entibia a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra y el residuo se reparte entre EtOAc (100 mi) y HC1 1 N (20 mi) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mi) y las capas orgánicas combinadas son lavadas con salmuera, secadas (MgS04) , filtradas y se concentran bajo presión reducida. El residuo es purificado por medio de cromatografía (40 g Si02, 20% hasta 40% EtOAC/Hexanos ) para proporcionar el compuesto del título (298 mg, 94%) . CL-ES/EM m/e 419.7 (M+l) . El siguiente compuesto se prepara esencialmente de conformidad con la preparación de 1- { 4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-meti1-fenil } -etanol usando el material de partida apropiado. Preparación 10A: l-{4- [3- (2-cloro-6-fluoro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -etanol .
Preparación 11 2-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -propan-2-ol Para una solución a -78°C de 1- { 4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -etanona (500 mg, 1.19 mmol) en THF (12 mi) se agrega bromuro de metilmagnesio (2.0 mi, 5.98 mmol, 3.0 M en THF) gota a gota. La mezcla de reacción se entibia a temperatura ambiente. Después de 4 h, la reacción se enfria hasta 0°C, se apaga con NH4C1 y se entibia a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et20 y HC1 1N. La capa acuosa se extrajo con Et20 y las capas orgánicas combinadas son lavadas con salmuera, secadas (MgS04), filtradas, concentradas y procesadas por cromatografía levigando con 0% hasta 30% EtOAc/Hexano para proporcionar el compuesto del título (414 mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.49-7.46 (m, 2H) , 7.43-7.38 (m, 1H) , 7.23-7.19 (m, 2H) , 6.70 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.89 (s, 2H) , 3.20 (sept, 1H, J=6.6 Hz), 2.04 (s, 3H) , 1.53 (s, 6H) ; 1.45 (d, 6H, J=6.6 Hz) . Los siguientes compuestos son preparados esencialmente de conformidad con la preparación de 2- { 4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] traizol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -propan-2-ol usando el material de partida apropiado. Preparación 11A: 2-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H-[1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propan-2-ol , XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.48 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.46 (s, 1H) , 7.39 (dd, 1H); J=9.2, 7.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 6.73 (d, 2H) , J=8.8 Hz), 4.90 (s, 2H), 3.19 (sept, 1H, J=7.0 Hz) , 1.54 (s, 6H); 1.44 (d, 6H, J=7.0 Hz) , Preparación 11B: 2-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -3-metil-fenil}-propan-2-ol, XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.48 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.46 (s, 1H) , 7.40 (dd, 1H, J=9.2, 6.6 Hz), 7.23-7.19 (M, 2H), 6.70 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 4.89 (s, 2H) , 3.21 (sept, 1H, J=7.0 Hz), 2.04 (s, 3H) , 1.54 (s, 6H) ; 1.45 (d, 6H, J=7.0 Hz) .
Preparación 12 3-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxoborolan-2-il ) -fenol Una mezcla de triciclohexilfosfina (525 mg, 1.87 mmol), bis paladio (dibencilidina) acetona (460 mg, 0.801 mmol) y dioxano (200 mi) se agita a temperatura ambiente por media hora. Son agregados 4-bromo-3-metil-fenol (5.00 g, 26.7 mmol), pinacolborano (7.45 g, 40.1 mmol) y acetato de potasio (3.93 g, 40.1 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta 80°C durante 20 horas y se enfria hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua y extrae con éter. Las fracciones combinadas con éter son lavadas con salmuera, secadas (MgS04) y evaporadas. El residuo es purificado usando cromatografía instantánea en gel de sílice levigando con 0 hasta 2% MeOH/CH2Cl2, para proporcionar g del compuesto del título (1.6 g, 47%). Un complemento de 2.76 g del compuesto del título se proporciona por una segunda purificación de fracciones impuras por cromatografía instantánea para proporcionar un total de 4.36 g (70%) del compuesto del título. ES/EM m/e 233.3 (M-l).
Preparación 13 Ester de metilo del ácido 6-bromo-lH-indol-3-carboxílico A una solución de ácido 6-bromoindol-3-carboxílico (960 mg, 4.00 mmmol) en metanol (9.5 mi) se agrega (trimetilsilil) diazometano (2.0 M solución en hexanos, ca 9 mi) por dos minutos a temperatura ambiente. La mezcla amarilla se concentra bajo presión reducida. El residuo es vuleto a disolver en metanol y concentrado bajo presión reducida. Este proceso es repetido varias veces para dar el compuesto del titulo como un sólido (100%). ES/EM m/e 256.0 (M + 2) . El siguiente compuesto se prepara esencialmente de conformidad con la preparación de éster de metilo del ácido 6-bromo-lH-indol-3-carboxílico usando el material de partida apropiado. Preparación 13A: éster de metilo del ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico, H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.99 (m 2H), 7.70 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 3.192 (s, 3H) ; Preparación 14 Ester de metilo del ácido 6-bromo-l-metil-lH-indol-3-carboxilico Para una mezcla de éster de metilo del ácido 5-bromo-lH-indol-3-carboxilico (100 mg, 0.394 mmol) , carbonato de potasio (163 mg, 1.18 mmol) en DMF se agrega yodometano (30 µ?, 0.47 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1.5 horas. Complementariamente el yodometano (10 µ?) se agrega y la reacción se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y es filtrada. El filtrado se concentra bajo alto vacio, se diluye con acetato de etilo, y se concentra para dar 105 mg (99%) del compuesto del titulo. ES/EM m/e 270.0 (M + 2). El siguiente compuesto se prepara esencialmente de conformidad con la preparación de éster de metilo del ácido 6-bromo-l-metil-lH-indol-3-carboxílico, usando el material de partida apropiado. Preparación 14A: Ester de metilo del ácido 6-bromo-l-isopropi-lH-indol-3-carboxílico, 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.02 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 4.64-4.33 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 1.52 (d, 6H) .
Preparación 15 Ester de metilo del ácido 6- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) -1-metil-lH-indol-3-carboxílico Una mezcla de 3-metil-4- ( 4 , , 5 , 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxoborolan-2-il) -fenol (105 mg, 0.448 mmol), éster de metilo del ácido ( 6-bromo-lH-indol-3-il ) -acético (100 mg, 0.373 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (25 mg, 0.021 mmol), DMF (1.2 mi), etanol (0.6 mi) y carbonato de potasio acuoso 2M (0.6 mi) se calienta hasta 80°C durante 6 horas. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con agua, y acidifica con HC1 1 N. La solución resultante se extrajo con CH2C12. las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron. El residuo es purificado por medio de cromatografía radial levigando con CH2C12. Una segunda purificación de fraciones impuras es perfeccionada por medio de cromatografía radial levigando con eOH-CH2Cl2 2% para proveer (78 mg, 74%) del compuesto del título. CL-ES/EM m/e 296.0 (M+l). Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente de conformidad con la preparación de éster de metilo del ácido 6- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) -l-metil-lH-indol-3-carboxílico usando el material de partida apropiado. Preparación 15A: Ester de metilo del ácido 6- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil) -benzo [b] tiofen-3-carboxílico; Preparación 15B: Ester de metilo del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -benzo [b] tiofen-2-carboxílico, utilizando un 7:3 de la mezcla del éster de metilo del ácido 6-bromo-benzo [b] tiofen-3-carboxílico y éster de metilo del ácido 6-bromo-benzo [b] tiofen-2-carboxílico, ES/EM m/e 297.0 (M - 1); Preparación 15C: Ester de metilo del ácido 6- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil) -benzo [b] tiofen-2-carboxílico, ES/EM m/e 297.3 (M 1); Preparación 15E: Ester de metilo del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico, ES/EM m/e 322.2 (M - 1); Preparación 15D: Ester de metilo del ácido 6- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) benzo [b]tiofen-2-carboxílico, ES/EM m/e 297.3 (M - 1).
Preparación 16 2- y 3-acetil-6-bromobenzotiofeno A una solución de 6-bromobenzotiofeno (20 g, 93.8 mmol) y cloruro de acetilo (8.84 g, 112.6 mmol) en 1, 2-dicloroetano (120 mi) se agrega gota a gota a temperatura ambiente, tetracloruro de estaño (1M en diclorometano, 112.6 mmol, 112.6 mi) bajo nitrógeno. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla es puesta sobre un baño de hielo/agua y extraída con diclorometano. La fase orgánica se lava con NaHC03 saturado, agua, y salmuera, se seca sobe MgS0 , y evaporada bajo presión reducica. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice levigando con hexano/EtOAc 6:1 como levigante de la mezcla. El compuesto del título (12 g, 50%) se obtiene como una mezcla 7:3 de los dos isómeros: 3-acetil-6-bromobenzotiofeno y 2-acetil-6-bromobenzotiofeno . ES/EM m/e 256 (M+2) .
Preparación 17 Acido 6-bromobenzotiofen-3-carboxílico y ácido 6-bromobenzotiofen-2-carboxílico A una solución a 0°C de hidróxido de sodio (13.64 g, 341 mmol) en agua (94 mi) se agrega lentamente bromo (21.92 g, 137.18 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se agrega gota a gota una solución de la mezcla de 3-acetil-6-bromobenzotiofeno y 2-acetil-6-bromobenzotiofeno (10.00 g, 39.19 mmol) en dioxano (75 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas. Una solución de NaHS03 (40%, 50 mi) se agrega seguido por HC1 (10 mi) para dar un sólido naranja. El sólido es filtrado fuera, y se lava con agua seguido por hexanos para dar 7 g (70%) de la mezcla de ambos ácidos: ácido 6-bromobenzotiofen-3-carboxílico y ácido 6-bromobenzotiofen-2-carboxilico en una relación de 7:3. ES/EM m/e 258 (M+2) .
Preparación 18 Ester de metil del ácido 6-bromobenzotiofen-3-carboxilico y éster de metilo del ácido 6-bromobenzotiofen-2-carboxílico Una solución de la mezcla del ácido 6-bromobenzotiofen-3-carboxilco y ácido 6-bromobenzotiofen-2-carboxilico (6.5 g, 25.28 mmol) y ácido sulfúrico (4.65 g, 47.43 mmol) en MeOH (100 mi) se calienta hasta 65°C durante la noche. Se visualiza un sólido café claro. La solución se enfria hasta temperatura ambiente y el sólido fomrado es filtrado fuera y se lava con MeOH para dar 5.6 g (83%) de la mezcla de: éster de metilo del ácido 6-bromobenzotiofen-3-carboxilico y éster de metilo del ácido 6-bromobenzotiofen-2-carboxilico en una proporción de 7:3. ES/E m/e 272 ( +2).
Preparación 19 Ester de metilo del ácido 2' -bromo-4' -hidroxi-bifenil-4-carboxilico Etapa A Para el éster de metilo del ácido 4' -metoxi-2' -nitro-bifenil-4-carboxilico (4.00 g) suspendido en etanol (150 mi) y acetato de etilo (150 mi) se agrega 5% de paladio en carbono (0.300 g) . La mezcla de reacción es puesta bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) y sacudida en un aparato Parr. Después de 18 h, la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno y es filtrada a través de un tapón de gel de sílice, levigando con 700 mi de acetato de etilo y 600 mi de cloruro de metileno. El filtrado es evaporado para dar éster de metilo del ácido 2 ' -amino-4 ' -metoxi-bifenil-4-carboxílico (3.52 g, >99%) como un sólido blanco.
Etapa B A una solución de nitrito de sodio (1.40 g) en dimetil sulfóxido (50 mi) se agrega éster de metilo del ácido 2'-amino-4 ' -metoxi-bifenil-4-carboxílico (2.61 g) . Después de 5 minutos, la mezcla de reacción es tratada con una solución de 4.7 mi de ácido bromhidrico (48%) en 50 mi de sulfóxido de dimetilo. La reacción se permite agitar a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se diluye con una solución de 20.0 g de carbonato de potasio disuelto en 400 mi de agua. El producto se extrajo cinco veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentran bajo presión reducida. El residuo es procesado por cromatografía levigando con hexanos /acetato de etilo (99:1 a 86:14) para dar éster de metilo del ácido 2' -bromo-4' -metoxi-bifenil-4-carboxílico (1.00 g, 31%) como un sólido blanco.
Etapa C Para una solución a 0°C de éster de metilo del ácido 2'-bromo-4' -metoxi-bifenil-4-carboxílico (0.200 g) en cloruro de metileno (5 mi) se agrega tribromuro de boro (0.176 mi) . La mezcla de reacción es mantenida a 0°C durante 2 h. La mezcla de reacción es lentamente apagada con 50 mi de metanol, diluido con 150 mi de ácido clorhídrico 2N, y extraído tres veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.180 g, 94%) .
Preparación 20 Ester de metilo del ácido 4' -hidroxi-2' -metil-bifenil-4-carboxilico A una solución de 4-bromo-3-metil fenol (0.300 g, eqivalente 1) en DMF (5 mi) son agregados el ácido fenil borónico, éster de 4-metilo (0.58 g, equivalente 2), dppf (0.27 g, equivalente 0.3), acetato de paladio (0.036 g, equivalente 0.1), y carbonato de cesio (1.04 g, equivalente 2). La mezcla de reacción se calienta hasta 75°C durante 1 h. La reacción se enfria hasta temperatura ambiente y se diluye con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se combinan y lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo crudo es purificado por medio de cromatografía instantánea levigando con 3% de acetato de etilo en tolueno para dar el producto deseado (0.224 g, 58%). ES/EM m/e 241.3 (M-l). La siguiente lista se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de éster de metilo del ácido 4'-hidroxi-2 ' -metil-bifenil-4-carboxílico usando el material de partida apropiado. Preparación 20A: Ester de metilo del ácido 4 ' -hidroxi-3' -metil-bifenil-4-carboxílico; Preparación 20B: Ester de metilo del ácido 2 ' -cloro-4' -hidroxi-bifenil-4-carboxílico; Preparación 20C: Ester de metilo del ácido 2 ' -fluoro-4' -hidroxi-bifenil-4-carboxílico; Preparación 20D: éster de metilo de ácido 4' -hidroxi-2' -trifluorometil-bifenil-14-carboxílico; Preparación 20E: Ester de metilo del ácido 4'-hidroxi-2' -nitro-bifenil-4-carboxilico Preparación 21 Ester de 2- ( 4-metoxi-fenil) -benzo [b] tiofen-6-ilo del ácido trifluoro-metansul fónico A una solución de 2- ( 4-metoxi-fenil ) -benzo [b] tiofen-6-ol (512 mg, 2 mmol) en diclorometano (20 mi) a 0°C se agrega trietilamina (0.58 mi, 5 mmol) y anhídrido trifluorometansulfónico (0.67 mi, 4 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve en EtOAc, es lavado con 1N NaOH seguido por HC1 1N. La capa orgánica se concentra para dar el compuesto del título (800 mg) .
Preparación 22 Ester de metilo del ácido 2- ( 4-metoxi-fenil ) -benzo{b} tiofen-6-carboxílico Una mezcla de éster de 2- (4-metoxi-fenil) -benzo{b} tiofen-6-ilo de ácido trifluoro-metansulfónico (750 mg) , acetato de paladio (43 mg) , 1,4-bis (difenilfosfino) butano (97 mg) , trietilamina (1.4 mi) en MeOH (8 mi) y DMSO (12 mi) se agita bajo una atmósfera de monóxido de carbono (100 psi) a 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción es filtrada a través de una almohadilla de tierra diatomácea y el filtrado es concentrado. El residuo se purifica por columna de cromatografía en gel de sílice levigando con 0 hasta 20% EtOAc en hexanos para dar el compuesto del título (500 mg, 87%). CL-ES/Em m/e 321 (M+Na) .
Preparación 23 Ester de metilo del ácido 2- ( 4-hidroxi-fenil ) -benzo [b] tiofen-6-carboxílico A una solución de éster de metilo del ácido 2-(4-metoxi-fenil ) -benzo [b] tiofen-6-carboxílico (500 mg, 1.7 mmol) en diclorometano (15 mi) a 0°C se agrega BBr3 (4.2 mi, 1 M en diclorometnao) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apaga por la adición de metanol y concentrada bajo presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc y HCl 1N. La capa orgánica se concentra y el residuo es purificado por medio de cromatografía levigando con 0 hasta 25% EtOAc en hexanos para dar el compuesto del título (57 mg, 12%) como un sólido quemado. CL-ES/E M m/e 283 ( -l).
Preparación 24 Ester de metilo del ácido 5- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -4-metil-tiofen-2-carboxílico Etapa A A una mezcla del ácido 4-metoxi-2-metilofenilborónico (912 mg, 6 mmol), éster de metilo del ácido 5-bromo-4-metil-tiofen-2-carboxílico (1.1 g, 5 mmol) y K2C03 (1.38 g, 10 mmol) en tolueno (30 mi) y agua (5 mi) es burbujeado N2 por 15 minutos seguido por la adición de tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (289 mg, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se agita a 80°C bajo N2 durante la noche. La mezcla de reacción es filtrada a través de una almohadilla de tierra diatomácea levigando con EtOAc. La combinación filtrada se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice levigando con 0-15% de EtOAc en hexanos para dar éster de metilo del ácido 5- ( 4-metoxi-2-metil-fenil ) -4-metil-tiofen-2-carboxílico (540 mg, 39%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.63 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 61.82 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 2.8, J = 8.4 Hz) , 4.79 (bs, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) .
Etapa B A una solución a 0°C de éster de metilo del ácido 5- (4-metoxi-2-metil-fenil ) -4-metil-tiofen-2-carboxílico (540 mg, 2 mmol) en diclorometano (30 mi) se agrega BBHr3 en diclorometano (1N, 5.0 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apaga por adición de metanol y es evaporada. El residuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice levigando con 0-20% EtOAc en hexanos para dar el compuesto del título (420 mg, 82%). ½ RMN (CDC13) d 7.62 (s, 1H) , 7.10 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.79 (bs, 1H) , 3.88 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) . Los siguientes compuestos son preparados esencialmente de acuerdo para la preparación 5 de éster de metilo del ácido 5- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) -4-metil-tiofen-2-carboxílico usando el material de partida apropiado. Preparación 24A: Ester de metilo del ácido 5- ( 4-hidroxi-fenil)-tiofen-2-carboxílico, XH RMN (DMSO-d6) d 9.87 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.57 (d, 2H) , J = (.8 Hz) , 7.40 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.83 (d, 2H, J = (.8 Hz), 3.81 (s, 3H) . Preparación 24B: Ester de metilo del ácido 5- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil) -tiofen-2-carboxílico, XH RMN (DMSO-d6) d 9.71 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 3.5 Hz) , 7.26 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.17 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 2.6 Hz) , 6.67 (dd, 1H, J = 2.6, J = (.4 Hz), 3.81 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) .
Preparación 25 Ester de metilo del ácido 4-{ [ (4-hidroxi-2-metil-fenil) -metil-amino] -metil } -benzoico A una solución a temperatura ambiente de 4-amino-3-metil-fenol (1.0 g, 8.12 mmol) en MeOH (77 mi) se agrega éster de metilo del ácido 4-formil-benzoico (1.47 g, 8.93 mmol) y decaborano (329 mg, 2.68 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2h, formaldehido (1.23 mi, 16.93 mmol, 37% en agua) y decaborano (329 mg, 2.68 mmol) son agregados a la reacción. La mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo es purificado por medio de cromatografía para proporcionar el compuesto del título (2.07 g, 90%). CL-ES/Em m/e 286.2 (M+l). El siguiente compuesto es preparado esencialmente de acuerdo a la preparación 54 de éster de metilo del ácido-{ [ ( -hidroxi-2-metil-fenil ) -metil-amino] -metilo } -benzoico usando el material de partida apropiado Preparación 25A: Ester de metilo del ácido 3- { [ ( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) -metil-amino] -metil } -benzoico (74%), CL-ES/EM m/e 286.2 (M+l); Preparación 25B: Ester de metilo del ácido 4-{ [ (4-hidroxi-2-metil-fenil) -metil-amino] metil } -2-trifluorometil-benzoico (35% de rendimiento), CL-ES/EM m/e 340.0 (M+l).
Preparación 26 Ester de metilo del ácido 3- [2- (2-cloro-4-hidroxi-fenil) -vinil] -benzoico A una solución de éster de metilo del ácido 3-vinilbenzoico (0.300 gt) en dimetilformamida (3 mi) son agregados 4-bromo-3-metil fenol (0.35 g) , tri (ortotoluil) fosfina (0.6 g) , Pd(dba)2 (0.032 g) , y trietilamina (0.25 mi). La reacción se calienta hasta 100°C durante la noche. Sobre enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografía de filtro en gel de sílice levigando con 300 mi de tolueno seguido por 250 mi de acetato de etilo 10% en tolueno para dar el compuesto del título (0.210 g) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.20 (s, 1H) , 7.95-7.93 (d, 1H) , 7.71-7.69 (d, 1H), 7.53-7.51 (d, 1H) , 7.48-7.44 (t, 1H) , 7.387-7.34 (d, 1H) , 6.96-6.92 (d, 1H) , 6.77-6.72 (m, 2H) , 5.26 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) .
Preparación 27 Ester de metilo del ácido 2-trimetilsilaniletinil-benzoico A una solución de éster de metilo del ácido 2-yodo-benzoico (792 mg, 3.02 mmol) en DMF (10 mi) son agregados trimetilosililacetileno (854 µ?, 6.04) y trietilamina (2.095 mi, 21.1 mmol). La mezcla de reacción es desgasificada por 20 minutos con un flujo de nitrógeno.
Dicloro (bistrifenilfosfeno) paladio (II) (212 mg, 0.302 mmol, 10% mol) y yoduro de cobre (I) (58 mg, 0.302 mmol, 10% mol) son agregados y la reacción se calienta hasta 80°C. Después de 3 h, la reacción se concentra y el residuo es procesado por cromatografía levigando con 0 hasta 5% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del titulo (597 mg, 85%) . GC/MS: 232. La siguiente lista de compuestos se prepararon esencialmente de conformidad con la preparación de éster de metilo del ácido 2-trimetilsilaniletinil-benzoico usando el material de partida aproipiado. Preparación 27?: Ester de metilo del ácido 3-trimetilsilaniletinil-benzoico, GC/MS: 232; 4; Preparación 27B: Ester de metilo del ácido trimetilsilaniletinilo-benzoico, GC/MS: 232.
Preparación 28 Ester de metilo del ácido 2-etinil-benzoico A una solución de éster de metilo del ácido 2-trimetilsinailetinil-benzoico (540 mg, 2.32 mmol) en acetonitrilo/agua (20 ml/5 mi) se agrega fluoruro de cesio (1.41 g, 9.30 mmol). La reacción se agita a temperatura mbiente. Después de 4 h, la reacción se concentra y el residuo se reparte entre EtOAc (100 mi) y 0.2N Hcl (30 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mi) y las capas orgánicas combinadas son lavadas con salmuera, secadas (MgS04) , filtradas y concentradas. El residuo es procesado por cromatografía levigando con 0 hasta 5% de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título (358 mg, 96%) .
GC/MS: 160. El siguiente compuesto se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de éster de metilo del ácido 2-etinil-benzoico usando el material de partida apropiado. Preparación 28A: Ester de metilo del ácido 3-etinil-benzoico, GC/MS: 160; Preparación 28B: Ester de metilo del ácido 4-etinil-benzoico, GC/MS: 160.
Preparación 29 Ester de metilo del ácido ( -mercapto-fenil ) -acético Para una solución a temperatura ambiente del ácido 4-mercaptofenilacético (5.0 g, 29.72 mmol) en MeOH (250 mi) se agrega ácido sulfúrico (1.25 mi). La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et20 y agua. La capa acuosa se extrajo con Et20 y las capas orgánicas combinadas son lavadas con salmuera, secadas (MgS04), filtradas, concentradas y procesadas por cromatografía levigando con 09% hasta 30% EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título (3.69 g, 68%). 1ñ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.21 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.4 Hz), 3.66 (s, 3H) ; 3.54 (s, 2H) .
Preparación 30 Ester de etilo del ácido 3- (4-hidroxi-2-metil-bencilamino) - benzoico Etapa A Una mezcla de 2-metil-4-benciloxi benzaldehido (1.22 g, 5.39 mmol) y etilo-3-amino benzoato (912 mg, 5.52 mmol) en ácido acético helado (40 mi) se agita durante 30 minutos. Para la mezcla, se agrega triacetoxibrohidruro de sodio 81.25 g, 5.90 mmol) . Después de 20 horas, la mezcla se concentra y reparte entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separan y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) . La combinación de capas de acetato de etilo son secadas (mgSC>4) y concentradas. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en 120 g de sílice con acetato de etilo en gradiente de heptano para proveer intermediario de bencilo (1.6 g, 80%).
Etapa B A una solución de bencilo intermediario de la Etapa A (471 mg, 1.25 mmol) en acetato de etilo (20 mi) bajo nitrógeno se agrega 10% de paladio en carbono (80 mg) . El recipiente de reacción es evacuado y llenado con hidrógeno (globo) y agitada bajo hidrógeno durante la noche. La mezcla es filtrada sobre tierra diatomácea y concedntrada bajo presión reducida para proveer el producto del título (300 mg, 84%) . MS: 284.3 ( -l) . El siguiente compuesto se prepara esencialmente de acuerdo con la preparación de éster de etilo del ácido 3- (4-hidroxi-2-metil-bencilamino) -benzoico usando el material de partida apropiado. Preparación 30A: Ester de metilo del ácido 4- ( 4-hidroxi-2-metil-bencilamino) -benzoico, (546 mg, 91%), ES/EM m/e 270.3 ( -l) Preparación 31 l-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropilo-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -etanona A una suspensión a 0°C de 4 ' -hidroxi-2 ' -metilacetofenona (969 mg, 6.45 mmol), [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H-[1, 2, 3] triazol-4-il] -metanol (1.85 g, 6.45 mmol), tri-n-butilfosfina (2.42 mi, 9.73 mmol) en tolueno (20 mi) se agrega ADDP (2.46 g, 9.73 mmol). La mezcla de reacción se entibia a temperatura ambiente y es agitada durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo es procesado por cromatografía levigando con 0% hasta 30% EtOAc/Hex para proporcionar el compuesto del título (1.7 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) 8 7.75 (dd, 1H, J=8.5, 2.1 Hz) ; 7.72 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.49 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.47 (s, 1H) , 7.41 (dd, 1H, J=9.2, 6.6 Hz), 6.78 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 4.99 (s, 2H) , 3.22 (sept, 1H, J=7.0 Hz) , 2.52 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 1.46 (d, 6H, J=7.0 Hz) . La siguiente lista de compuestos se preparan esencialmente de conformidad con la preparación de l-{4-[3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metilfenil } -etanona usando el material de partida apropiado . Preparación 31A: 1- { 4- [ 3- ( 2 , 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H-[1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -fenil } -etanona (88%), ?? RMN (400 MHz, CDC13) d 7.87 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J=9.0, 6.8 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.98 (s, 2H) , 3.21 (sept, 1H, J=7.0 Hz) , 2.53 (s, 3H), 1.45 (d, 6H, J=7.0 Hz); Preparación 31B: l-{ 4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi-3-metil-fenil}-etanona (89%), XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.75 (dd, 1H, J=8.5, 0.1 Hz), 7.72 (d, 1H, J=l .9 Hz) , 7.49 (d, 1>H), J=1.8 Hz); 7.47 (s, 1H) , 7.42 (dd, 1H, J=9.2, 6.6 Hz), 6.78 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 4.99 (s, 2H) , 3.22 (sept, 1H, J=7.0 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.06 (s, 3H) , 1.46 (d, 6H, J=7.0 Hz); Preparación 31C: 4 ¡ - [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H-[1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi } -bifenil4-carbonitrilo, ES/EM m/e (35C1) 463 (M+l).
Preparación 32 2-{ 4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -propan-2-ol A una solución a -78°C de 1- { 4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } - etanona (500 mg, 1.19 mmol) en THF (12 mi) se agrega bromuro de metilmagnesio (2.0 mi, 5.98 mmol, 3.0 M en THF) gota a gota. La mezcla de reacción se entibia a temperatura ambiente. Después de 4 h, la reacción se enfria hasta 0°C, se apaga con NH4CI, y calentada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et20 y HC1 1N. La capa acuosa se extrajo con Et20 y las capas orgánicas combinadas son lavadas con salmuera, secadas (MgSC ) , filtradas, concentradas y procesadas por cromatografía levigando con 0% hasta 30% EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título (414 mg, 80%) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.49-7.46 (m, 2H) , 7.43-7.38 (m, 1H) , 7.23-7.19 (m, 2H) , 6.70 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 4.89 (s, 2H) , 3.20 (sept, 1H, J=6.6 Hz), 2.04 (s, 3H) , 1.53 (s, 6H) , 1.45 (d, 6H, J=6.6 Hz) . La siguiente lista de compuestos se prepararon esencialmente de conformidad con la preparación de 2-{4-[3-(2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3-H- [l,2,3]triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -propan-2-ol usando el material de paretida apropiado. Preparación 32A: 2- { 4- [ 3- ( 2 , 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H-[1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propan-2-ol (63%), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.48 (d, 1H, J=1.3 Hz) , 7.46 (s, 1H) , 7.39 (dd, 1H, J=9.2, 7.0 Hz) , 7.35 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.73 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.90 (s, 2H) , 3.19 (sept, 1H, J=7.0 Hz) , 1.54 (s, 6H) ; 1.44 (d, 6H, J=7.0 Hz) ; Preparación 32B: 2- { 4- [ 3- ( 2 , 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -3-metil-fenil}-propan-2-ol (58%), XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.48 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.46 (s, 1H) , 7.40 (dd, 1H, J=9.2, 6.6 Hz), 7.23-7.19 (m, 2H) , 6.70 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 4.89 (s, 2H) , 3.21 (sept, 1H, J=7.0 Hz), 2.04 (s, 3H) , 1.54 (s, 6H) ; 1.45 (d, 6H, J=7.0 Hz) .
Preparación 33 Ester de metilo del ácido 4-formil-2-metil-benzoico Etapa A A una solución del ácido 4-yodo-3-metil-benzoico (5.2 g, 20 mmol) en THF (30 mi), se agrega gota a gota un complejo 2.0 M de borano-sulfuro de dimetilo en THF (40.0 mi, 80 mmol). La mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se apaga cuidadosamente a 0°C con metanol (20 mi) y la mezcla es evaporada para sequedad bajo presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc (80 mi) y agua (60 mi). La fase orgánica se lava con salmuera (60 mi), secadas (Na2S04) , filtradas, y se concentra bajo presión reducida para un residuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (AnaLogix, gradiente de EtOAc/hexano) para dar ( 4-yodo-3-metil-fenil ) -metanol como un sólido blanco (4.7 g, 95%). XH RMN (CDCI3) (ppm) : 2.4 (3H, s); 4.55 (2H, s) ; 6.8-7.75 (3H, m) .
Etapa B A un reactor a presión Parr de aleación Hastelloy de 50 mi es cargado con acetato de paladio (0.161 g, 0.7 mmol, 1,4 bis- (difenilfosfino) butano (DPPB) (=.363 g, 0.85 mmol), (4-yodo-3-metil-fenil ) -etanol (1.80 g, 7.25 mmol), metanol seco (10.0 mi), trietilamina seca (5.25 mi, 37.7 mmol) y acetonitrilo seco (15.0 mi). El recipiente de reacción es evacuado y llenado con nitrógeno (4X) . Después de que el recipiente de reacción es evacuado y llenado con monóxido de carbono (4X) . El recipiente de reacción es presurizado con monóxido de carbono (100 psig, 690 KPa) , sellado y agitado a 100°C durante 4 horas con monóxido de carbono la presión es mantenida a 100 psig. La reacción se enfria hasta temperatura ambiente y el monóxido de carbono se desahoga del recipiente de reacción y el monóxido de carbono se desahoga del recipiente de reacción. Después de la filtración, el filtrado se concentra para un residuo. El residuo se reparte entre EtOAc (50 mi) y agua (50 mi) . La fase orgánica es lavada con salmuera (50 mi), secada (Na2S04) , filtrada y se concentra bajo presión reducida para un residuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar éster de metilo del ácido 4-hidroximetil-2-metilbenzoico como un jarabe (1.18 g, 90%). LC-MS: 181.3 (M+l).
Etapa C A una solución a 0°C de éster de metilo del ácido 4-hidroximetil-2-metil-benzoico (0.49 g, 2.7 mmol) en cloruro de metileno (8.0 mi) se agrega secuencialmente bicarbonato de sodio (0.46 g, 5.4 mmol) y periodinano Dess- artin (0.14 g, 3.3 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1.0 h y se apaga con agua (2.0 mi) . La mezcla se reparte entre CH2CI2 (30 mi) y agua (30 mi) . La fase orgánica es lavada con salmuera (30 mi), secada (Na2S04), filtrada y se concentra bajo presión reducida para un residuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título como jarabe (0.35 g, 72%). ?? RMN (CDCI3) (ppm) : 2.6 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 7.65-8.0 (3H, m) ; 10.0 (1H, s). El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la síntesis del éster de metilo del ácido 4-formil-2-metil-benzoico usando el material de partida apropiado . Preparación 33A: Ester de metilo del ácido 4-formil-2-trifluorometil-benzoico (1.29 g, 92%), CL-ES/EM m/e 233.3 (M+l) .
Preparación 34 Ester de metilo del ácido 4-formil-2-metil-benzoico A una autoclave Parr de 1 1 bajo atmósfera N2 es cargada con paladio (II) acetato (2.19 g, 0.0097 mol) y butil-1-diadamantilfosfina (10.42 g, 0.291 mol) en tolueno (100 mi). Para esta mezcla son agregados éster de metilo del ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (222 g, 0.969 mol), tetrametiletilendiamina (97.1 mi, equivalente 0.63), y tolueno (325 mi) . La autoclave es sellada y removida de la atmósfera de N2. La autoclave es puesta a presión constante de SynGas® (mezcla igual CO/H2, 75 psi) . La reacción se agita durante 18 h a 85°C. La mezcla de reacción cruda es filtrada a través de una almohadilla de tierra de diatomácea y se lava con CH2CI2 hasta limpiar. El solvente es removido bajo presión reducida para producir un aceite rojo (86%) se cristaliza durante el reposo. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.0 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.78 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) .
Preparación 35 Ester de metilo del ácido 2-butoxi-4-formil-benzoico Etapa A A una mezcla a 0°C de éster de metilo del ácido 2-hidroxi-4-metil-benzoico (1.0 g, 6.0 mmol), trifenilfosfina (1.9 g, 7.2 mmol), y n-butanol (0.89 g, 12.0 mmol) en THF (10.0 mi) se agrega gota a gota DIAD (1.45 g, 7.2 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla es evaporada para secarse bajo presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc (50 mi) y agua (50 mi) . La fase orgánica es lavada con salmuera (50 mi) , secados (Na2S04) , filtradas y se concentran bajo presión reducida para un residuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar éster de metilo del ácido 2-butoxi-4-meti-benzoico como un jarabe (1.0 g, 74%). LC-MS : 223.3 (M+l) .
Etapa B Una mezcla de éster de metilo del ácido 2-butoxi-4-metil-benzoico (0.85 g, 3.8 mmol) , peróxido de dibenzoil (100 mg) , y NBS (0.68 g, 3.8 mmol) en CC14 (20 mi) se calienta hasta 70°C durante la noche. El sólido es filtrado fuera y el filtrado se concentra para un residuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar éster de metilo del ácido 4-bromometil-2-butoxi-benzoico como un jarabe (0.6 g, 52%). LC-MS: 301.0 (M+l).
Etapa C Una mezcla de éster de metilo del ácido 4-bromometil-2-butoxi-benzoico (.0500 g, 1.67 mmol), THF (10 mi), H20 (10 mi); y LiOH (.0160 g, 6.68 mol) se agita a 50°C durante la noche. La mezcla es acidificada con 1.0 M HCl y el producto se extrajo con EtOAc (40 mi) . La fase orgánica es lavada con salmuera (20 mi) y secadas (Na2SC ) . Después de la filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida para un residuo. El residuo se disuelve en CH2C12 (10 mi) y MerOH (10 mi) y tratado con 2.0 M T SCHN2 en hexano (5.0 mi, 10 mmol) a temperatura ambiente por 30 minutos. Después de la concentración el residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar éster de metilo del ácido 2-butoxi-4-hidroximetil-benzoico como un jarabe (270 mg, 68%). CL-ES/EM: 239.3 (M+l) .
Etapa D A una solución a 0°C de éster de metilo del ácido 2-butoxi-4-hidroximetil-benzoico (0.270 g, 1.13 mmol) en cloruro de metileno (10 mi) son agregados secuencialmente bicarbonato de sodio (0.14 g, 1.7 mmol) y periodinano Dess-Martin (0.58 g, 1.4 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1.0 h y se apaga con agua (10 mi). La mezcla de reacción se reparte entre CH2C12 (30 mi) y agua (20 mi). La fase orgánica es lavada con salmuera (20 mi), secada (Na2SC>4) , filtrada y se concentra bajo presión reducida para un residuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título como un jarabe (240 mg, 90%). CL-ES/EM: 237.3 (M+l).
Preparación 36 [4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil-fenil] -metil-amina Etapa A A una suspensión de 4-amino-3-metil-fenol (10.8 g, 88 mmol) en THF (80 mi) y bicarbonato de sodio saturado (50 mi) se agrega cloroformiato de bencilo (18.0 g, 105 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agita durante 1.0 h. Las dos fases se separan y la fase orgánica se concentra para un residuo. El residuo se reparte entre EtOAc (100 mi) y 5% HC1 (50 mi). La fase orgánica es lavada con salmuera (100 mi), secada (Na2S04), filtrada, y se concentra bajo presión reducida para un residuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar éster de bencilo del ácido (4-hidroxi-2-metil) -carbámico como un sólido café (21.0 g, 93%). CL-ES/EM: 258.3 (M+l), 256.0 (M-l).
Etapa B A una solución a 0°C de éster de bencilo del ácido (4-hidroxi-2-metil ) -carbámico (21.0 g, 81.7 mmol) e imidazol (6.7 g, 987 mmol) en DMF (100 mi) se agrega una solución de cloruro de ter-butildimetilsililo (14.8 g, 98 mmol) en DMF (20 mi) . Después de la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. El solvente es removido bajo presión reducida para dar un residuo, el cual se reparte entre EtOAc (100 mi) y 5% HC1 (50 mi) . La fase orgánica es lavada con salmuera (100 mi), secada (Na2S04) , filtrada y se concentra bajo presión reducida para un residuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar éster de bencilo del ácido [4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil-fenil] -carbámico como un sólido amarillento (28.8 g, 95%). CL-ES/EM: 372.3 (M+l) .
Etapa C A una solución a 0°C de éster de bencilo del ácido [4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil-fenil] -carbámico (18 g, 48.5 mmol) en DMF (100 mi) se agrega hidruro de sodio (60% dispersión en aceite, 2.3 g, 58 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 30 minutos, seguido por la adición de yodometano (8.2 g, 58 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente es removido bajo presión reducida para dar un residuo, el cual se reparte entre EtOAc (100 mi) y agua (100 mi) . La fase orgánica es lavada con salmuera (100 mi), secada (Na2S04) , filtrada, y se concentra bajo presión reducida para un residuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar éster de bencilo del ácido [4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil-fenil] -metil-carbámico como un aceite (1 4.0 g, 75%). CL-ES/EM: 386.0 (M+l) .
Etapa D La mezcla de éster de bencilo del ácido [4- (ter-butil- dimetil-silaniloxi ) -2-metil-fenil ] -metil-carbámico (14.0 g, 36.0 mmol) y paladio sobre carbono (10% peso, 0.5 g) en metanol (100.0 mi) se agita bajo una atmófsera de hidrógeno (globo) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida para un residuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título como aceite (7.4 g, 81%). CL-ES/EM: 252.3 (M+l).
Preparación 37 Ester de metilo del ácido 4- ( { [4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil-fenil] -metil-amino}-metil) -2-metil-benzoico A una solución de [4- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil-fenil] -metil-amina (0.64 g, 2.6 mmol) y éster de metilo del ácido 4-formil-2-metil-benzoico (0.38 g, 2.1 mmol), ácido acético (0.25 g, 4.2 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (10.0 mi) se agrega triacetoxiborohidruto de sodio (0.89 g, 4.2 mmol) en porciones. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apaga con 5% ac. de bicarbonato de sodio (5 mi) y se reparte entre EtOAc (60 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica es lavada con salmuera (50 mi), secada (Na2S04) , filtrada y concentrada. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea para proporcionar el compuesto del título como un jarabe (1.0 g, 95%). CL-ES/EM m/e 414.3 ( +l) Preparación 38 Ester de metilo del ácido 2-butoxi-4- ( { [4- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil-fenil ] -metil-amino } -metilo) -benzoico El compuesto del titulo es preparado por aminación reductora de [4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil-fenil } -metil-amina con éster de metilo del ácido 2-butoxi-4-formil-benzoico, esencialmente como se describe en la síntesis de éster de metilo del ácido 4- ({ [4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -2-metil-fenil ] -metil-amino } -metil ) -2-metil-benzoico usando el material de partida apropiado. El compuesto del título se obtiene como jarabe después de trabajarlo. CL-ES/EM m/e 472.3 (M+l).
Preparación 39 Ester de metilo del ácido 4-{ [ (4-hidroxi-2-metil-fenil) -metil-amino] -metil } -2-metil-benzoico A una solución de éster de metilo del ácido 4-({[4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil-fenil] -metil-amino} -metil) -2-metil-benozico (1.0 g, 2.1 mmol) en THF (20.0 mi) se agrega 1.0 M TBAF/THF (3.2 mi, 3.2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1.0 h. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc (30 mi) y agua (30 mi) . La fase orgánica es lavada con salmuera (30 mi), secada (Na2SC>4 ) , filtrada y se concentra bajo presión reducida para un residuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título como aceite (0.45 g, 62%). CL-ES/EM: 300.0 3 (M+l), 298.3 (M-l).
Preparación 40 Ester de metilo del ácido 2-butoxi-4- { [ ( 4-hidroxi-2-metil-fenil) -metil-amino] -metil } -benzoico El compuesto del título (200 mg, 55%) es preparado esencialmente como se describe en la síntesis de éster de metilo del ácido 4- {[( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) -metil-amino] -metil } -2-metil-benzoico usando el material de partida apropiado. CL-ES/EM: 358.3 (M+l).
Preparación 41 Ester de etilo del ácido 3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-3H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico Una mezcla de 2-azido-l, 3-dicloro-benceno (25.0 g, 132.9 mmol) y éster de étilo del ácido 4 , 4 , 4-trifluoro-but-2-inoico (26.5 g, 159.6 mmol) en tolueno (30 mi) son calentados a 80°C durante 18 h. Una exoterma grande es observada a 25 minutos. La reacción es removida del calentamiento hasta que persiste la exoterma. Dos regioisómeros se observan en un rango de 1:1 hasta 3:1 a favor del producto deseado. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida hasta 51 g de material crudo y purificado por medio de cromatografía de columna usando un gradiente de 35-60% DCM en hexanos para proporcionar el compuesto del título (28 g, 59%) . ES/EM m/e 353.0 (M+l) . El siguiente compuesto se preparara esencialmente de conformidad con la preparación de éster de etilo del ácido 3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-trifluorometil-3H- [1,2,3] -triazol-4-carboxílico usando el material de partida apropiado. Preparación 41A: Ester de etilo del ácido 3- (2-trifluorometoxi-fenil) -5-trifluorometil-3H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico (42%), ES/EM m/e 370.0 (M+l).
Preparación 42 [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-trifluorometil-3H- [1,2,3] triazol-4-il]metanol A una solución a 0°C de éster de etilo del ácido 3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-trifluorometil-3H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico (28 g, 79 mmol) en THF (200 jml) se agrega gota a gota DIOBAL 1M (166 mi, 166 mmol) manteniendo la temperatura debajo de 5°C. Después de la adición, el baño es removido y la reacción se agita durante 18 h. La reacción se enfría hasta 0°C y se agrega éter (300 mi) . La reacción se apaga con HC1 1N (250 mi) gota a gota cuidando la temperatura debajo de 15°C. Las capas se separan y el agua de la capa se lava con éter (100 mi) . Los orgánicos se combinan y lavan con agua, salmuera, y se secan con Na2SO-i . La capa orgánica se concentra para secarse, para proporcionar el compuesto del titulo (24 g, 97%) y se usa sin purificación adicional. ES/EM m/e 312.0 (M+l) . El siguiente compuesto se prepara esencialmente de conformidad con la preparación de [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-trifluorometil-3H- [1, 2, 3] triaozl-4-il ] m etanol usando el material de partida apropiado. Preparación 42A: [3- (2-trifluorometoxi-fenil ) -5-trifluorometil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-il]m etanol (95%), ES/EM m/e 328.0 (M+l) .
Preparación 43 Acido 4-yodo-3-trifluorometil-benzoico Acido 4-amino-3-trifluorometilo benzoico (1.8 g, 8.8 mmol) es suspendido en HC1 concentrado (30 mi) . Se agrega gota a gota una solución de nitrito de sodio (0.76 g, 11.0 mmol) en agua (15 mi) a 0°C. La mezcla se agita a 0-10°C durante 30 min. Se agrega gota a gota una solución de yoduro de potasio (14.6 g, 88 mmol) en agua (25 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 h. El producto se extrajo con EtOAc (80 mi), y se lava con salmuera (80 mi), secada (Na2S04) , filtrada, y se concentra bajo presión reducida para un residuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea usando un gradiente (EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del titulo (2.4 g, 86%) como un sólido. CL-ES/EM m/e 339.3 (M+23) , 315.0 (M-l).
Preparación 44 Acido 6-bromo-benzo [d] isotiazol-3-carboxílico El compuesto del titulo es preparado esencialmente de acuerdo al procedimiento 3 en WO 2005/092890. ES/EM m/e 255.0 (M-l).
Preparación 45 Acido 6- ( -hidroxi-2-metil-fenil ) benzo [d] isotiazol-3-carboxilico A una solución desgasificada de ácido 6-bromo-benzo [d] isotiazol-3-carboxilico (0.42 g, 1.54 mmol), 3-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2 ] dioxoborolan-2-il-fenol (0.54, 2.31 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenilo (0.064 g, 0.154 mmol) y fosfato de potasio (0.71 g, 3.1 mmol) en dioxano (8 mi) y agua (4 mi) se agrega Pd(OAc)2 (6.5 mg, 0.03 mmol). La reacción es otra vez desgasificada y calentada hasta 80 grados por 18 h. La reacción se enfria hasta temperatura ambiente y concentrada bajo presión reducida. El material se diluye con EtOAc y HC1 1N. Las capas se separan y concentran bajo presión reducida. El material crudo se diluye con 20 mi de MeOH y 2 mi H2S04 y calentado hasta el reflujo por 2 h. La reacción se concentra sobre sílice y purificada usando un gradiente de 20 hasta 50% EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (0.12 g, 26% rendimiento). ES/E m/e 300.0 (M+l).
Preparación 46 Ester de metilo del ácido 6-bromo-lH-indazol-3-carboxílico El compuesto del título es preparado de 6-bromo-l-H-indola-2 , 3-diona esencialmente como se describe en el procedimiento 4 de WO2005092890. ES/EM m/e 254.0 (M+l) Preparación 47 Ester de metilo del ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico El compuesto del título es preparado esencialmente como se describe en el procedimiento Id WO2005/080389 substituyendo el éster de metilo del ácido 6-bromo-lH-indazol-3-carboxílico por éster de metilo del ácido 1H-indazol-3-carboxílico. ES/EM m/e 296.0 (M+l) Preparación 48 Ester de metilo del ácido 6-bromo-lmetil-lH-indazol-3-carboxílico El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en la síntesis del ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico substituido con éster de metilo del ácido 6-bromo-lH-indazol-3-carboxílico por éster de metilo del ácido lH-indazol-3-carboxílico y yoduro de metilo por yoduro de isopropilo ES/EM m/e 268.0 (M+l).
Preparación 49 Acido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -l-metil-lH-indazol-3-carboxílico A una solución desgasificada de éster de metilo del ácido 6-bromo-lmetil-lH-indazol-3-carboxílico (0.61 g, 2.4 mmol), 3-metil-4- (4, , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2 ] dioxoborolan-2-il-fenol (0.84, 3.6 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenilo (0.098 g, 0.240 mmol), y fosfato de potasio (1.0 g, 4.8 mmol) en dioxano (10 ml=) y agua (5 mi) se desgasificó y trató con Pd(0Ac)2 (27 mg, 0.12 mmol). La reacción es desgasificada otra vez y calentada hasta 90°C durante 18 h. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, concentrada sobre gel de sílice bajo presión reducida, y puriricada por medio de cromatografía instantánea usando un gradiente de 10% hasta 30% EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (0.53 g, 75%). ES/EM m/e 297.0 (M+l) .
Preparación 50 Ester de metilo del ácido 6- ( -hidroxi-2-metil-fenil) -1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico El compuesto del título (2.88 g, 98%) es preparado esencialmente de acuerdo a la síntesis del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -l-metil-lH-indazol-3-carboxílico excepto usando un gradiente de 20% hasta 60% EtOAc en hexanos en el final de la purificación ES/EM m/e 325.0 (M+l) .
Preparación 51 4-amino-3-fluoro-fenol Una mezcla de 3-fluoro-4-nitrofenol (2.20 g, 14.0 mmol) en 25 mi de acetato de etilo es evacuada bajo presión reducida y llenada con nitrógeno tres veces. Se agrega paladio, al 10% peso sobre carbono (220 mg) . La mezcla es evacuada bajo presión reducida y llenada con nitrógeno tres veces. La mezcla es evacuada bajo presión reducida y llenada con hidrógeno. La mezcla se agita bajo atmósfera de hidrógeno (globo) durante la noche. La mezcla es filtrada sobre tierra diatomácea y concentrada para proveer el compuesto del título (1.7 g, 96%) como un sólido café. XH RMN (400 MHz, DMF-d7) d 8.75 (s, 1H) , 6.78 (m, 1H) , 6.40 (m, 1H), 6.50 (m, 1H) , 4.38 (s, 2H) .
Preparación 52 Ester de metilo del ácido 4- [ (2-fluoro-4-hidroxi-fenilamino) -metil] -2-metil-benzoico Una mezcla de 4-amino-3-fluoro-fenol (900 mg, 7.08 mmol) y éster de metilo del ácido 4-formil-2-metil-benzoico (1.23 g, 6.90 mmol) en 35 mi de ácido acético se agita durante dos horas a temperatura ambiente. El triacetoxiborohidruro de sodio (3.20 g, 15.1 mmol) se agrega y agita a temperatura ambiente. Con la terminación, la mezcla se concentra bajo presión reducida y se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa es separada y extraída con acetato de etilo (3x) . Las capas combinadas de acetato de etilo son secadas (MgS04) y concentradas bajo presión reducida. El residuo es purificado sobre 120 g de sílice levigando con un gradiente de acetato de etilo en heptano (10% a 60%) para proveer el compuesto del título (1.9 g, 93%) como un aceite amarillo. ES/EM m/e 290.0 (M+l) .
Preparación 53 Ester de metilo del ácido 4- { [ (2-fluoro-4-hidroxi-fenil ) -metil-amino] -metil } -2-metil-benzoico Una mezcla de éster de metilo del ácido 4- [ (2-fluoro-4-hidroxi-fenilamino) -emtil] -2-metil-benzoico (1.89 g, 6.53 mmol) y 37% formaldehído (2.0 mi) en ácido acético (20' mi) se agita durante 40 minutos. El triacetoxiborohidruro de sodio (2.80 g, 13.2 mmol) se agrega y se agita a temperatura ambiente. Sobre la terminación de la reacción, la mezcla se concentra y reparte entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa es separada y extraída con acetato de etilo (3x) . Las capas combinadas de acetato de etilo son secadas (mgSC>4) y concentradas bajo presión reducida. El residuo es purificado sobre 120 g de sílice levigando con un gradiente de acetato de etilo en heptano (10% a 60%) para proveer el compuesto del título (1.0 g,51%) como un sólido blanco. CL-ES/EM m/e 304.0 (M+l) .
Preparación 54 4, 4, 4-trifluoro-2- ( trifenilfosforanilideno) acetoacetato de etilo A una suspensión a 2°C de (carbetoximetilo) bromuro de trifenilfosfonio (1000 g, 2.28 mol) en 5 1 de THF bajo nitrógeno se agrega trietilamina (642 mi, 4.57 mol). Después de que la mezcla se agita durante 30 minutos a 2°C, se agrega anhídrido de ácido trifluoroacétioc (357 mi, 2.51 mol) por medio de un embudo de adición durante 40 minutos. La mezcla es preparada para agitar por 2 horas y la precipitación es filtrada fuera. Los filtrados líquidos son concentrados bajo presión reducida para proporcionar un residuo aceitoso amarillo. El residuo es triturado con agua (31) para proporcionar un sólido cristalino que es recolectado por filtración. El sólido se lava con agua y secado bajo vacío durante la noche. El sólido es recristalizado de agua y MeOH para dar el compuesto del título como un sólido blanco (770 g, 76%). ES/E m/e 446 (M+l).
Preparación 55 Ester de etilo del ácido 4, 4, 4-trifluoro-2-butinoico Una mezcla de 4 , 4 , 4-trifluoro-2- (trifenilfosforanilideno) acetoacetato de etilo (270 g, 617 mmol) y carbonato de potasio (54, 490 mmol) es calentado de 160°C hasta 225°C en 3H en vacio a 2-3 mbar. El compuesto del titulo es destilado y recubierto en una trampa fría para proporcionar el compuesto del titulo (85 g, 83%) como un aceite ligeramente amarillo. ES/EM m/e 167 (M+l) Preparación 56 Ester de metilo del ácido 4-bromo-2-metilbenzoico Cloruro de acetilo (199 mi, 279 mmol) se agrega a una solución del ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (500 g, 2.32 mol) en metanol (2500 mi) a 5°C. La mezcla es tratada a 65°C durante 7 horas. La mezcla se enfria hasta temperatura ambiente y se agrega carbonato de sodio (19. g, 0.18 mol). La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos. La pasta es filtrada y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se reparte entre MTBE (400 mi) y agua (400 mi) . La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra para dar el compuesto del titulo (520 g) como un aceite dorado. ES/EM m/e 216 (M+l) .
Preparación 57 Ester de metilo del ácido 4-formil-2-metil-benzoico Una mezcla de éster de metilo del ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (513 g, 2.24 mol), tetrametiletilendiamina (209 mi, 1.39 mol), acetato de paladio (5 g) , cataCXium A® (23 g) y tolueno (3000 mi) se carga dentro de un reactor. El reactor se presuriza con SynGas® (100 psi). La mezcla se calienta hasta 85°C y se mantiene bajo SynGAS® (100 psi) durante la noche. Después de 18 h, la reacción se enfria hasta temperatura ambiente, se filtra a través de una almohadilla de tierra diatomácea y concentra para dar un aceite. El residuo es triturado con heptano para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo que es filtrado y se lava con heptano (350 g, 88% rendimiento) . ES/E m/e 179 (M+l) .
Preparación 58 Ester de metilo del ácido 4- ( ( 4-hidroxi-2-metilfenilamino)metil) -2-metil benzoico Se agrega 4-amino-m-cresol (242 g, 1.96 mol) a una pasta de ácido 4-formil-2-metil-benzoico, éster de metilo (350 g, 1.096 mol) y ácido acético (3100 mi) a temperatura ambiente. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (728 g, 3.44 mol) se agrega una porción, cuidando la temperatura debajo de 30°C usando un baño de agua con hielo. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se ajusta a pH 5 usando bicarbonato de sodio acuoso saturado. El sólido resultante es filtrado fuera, se lava con agua, y se seca bajo vacio durante la noche para dar el compuesto del titulo (460 g, 82%) como un polvo café. ES/EM m/e 179 (M+l) Preparación 59 Ester de metilo del ácido 4- { [ ( 4-hidroxi-2-metilfenil ) metilamino] metil } -2-metil benzoico Acido fórmico (165 mi, 4.37 mi) se agrega gota a gota a una pasta de éster de metilo del ácido 4- ( ( -hidroxi-2-metilfenilamino)metil) -2-metil benzoico (250 g, 0.887 mol) y formaldehido (435 mi, 37% en acuoso) a temperatura ambiente. La reacción se agita durante la noche. A la mezcla de reacción se agrega HC1 1M (600 mi) y la mezcla se extrajo con MTBE. La fase acuosa se ajusta a pH 8 con 6M NaOH y es extraída con MTBE (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó usando una almohadilla de gel de sílice levigando con 10% EtOAc/Hexanos para dar el compuesto del título (127 g, 48%) como un sólido blanco. ES/EM m/e 300 (M+l) .
Preparación 60 5-bromometil-l- (2, 6-diclorofenil ) -4-trifluorometil-lH-[1, 2, 3] -triazol Trifenilfosfina (16.4 g, 62.5 mmol) se agrega a una suspensión [3- (2, 6-diclorofenil ) -5-trifluorometil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-il] -metanol (13 g, 41.69 mmol) en diclorometano (0 mi) . La mezcla se enfria hasta 0°C y se agrega tetrabromuro de carbono (20.7 g, 62.5 mmol). La reacción se agita a tempeatura ambiente por 1.5 horas. El solvente es evaporado bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea levigando con hexanos/EtOAc (95:5 a 8:2) para obtener el compuesto del título (15.6 g, produciendo 96%). ES/E m/e 374 ( +l).
EJEMPLOS Ejemplo 1 Acido 4' - [3-2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2' -metil-bifenil-4-carboxílico Etapa A A una solución de 5-clorometil-l- ( 2 , 6-dicloro-fenil ) -4- isopropil-??- [1, 2, 3] triazol (0.1 g, 0.328 mmol) en dimetilformamida (3 mi) se agrega éster de metilo del ácido 4' -hidroxi-2'metil-bifenil-4-carboxilico (0.079 g, 0.326 mmol) y carbonato de cesio (0.21 g, 01.646 mmol). La reacción se calienta hasta 55°C durante 2.5 h y se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo. Las capas se separan y el acuoso se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y son lavadas con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran bajo presión reducida para dar éster de metilo del ácido 4'-[3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2' -metil-bifenil-4-carboxílico . ES/EM m/e (35C1/37C1) 510.2/512.2 (M+l).
Etapa B Una solución de éster de metilo del ácido 4' -[3- (2,6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2' -metil-bifenil-4-carboxílico (4.55 g, equivalente 1) y 1N NaOH (44.6 mi, equivalente 5) en MeOH (200 mi) se calienta hasta 75°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua (200 mi) y la solución es acidificada con 5N HC1. La precipitación resultante es filtrada y secada bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (4.21 g, 95%). ES/EM m/e (35C1/37C1) 496.3/498 (M+l) · Los siguientes compuestos en la Tabla 1 se prepararon esencialmente de conformidad con la preparación del ácido 4'-[3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2' -metil-bifenil-4-carboxilico usando el material de partida apropiado.
Tabla 1 Ej Nombre Datos físicos 2 ácido 2-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- CL-ES/EM isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] - m/e 538 fenil } -benzo [b] tiofeno-6-carboxilico (M+l) 3 ácido 4 ' - [5-Isopropil-3- (2-trifluorometil- CL-ES/EM fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2 ' - m/e 496 metil-bifenil-4-carboxilico (M+l) 4 ácido 2 ' -Cloro-4 ' - [ 5-isopropil-3- (2- CL-ES/EM trifluorometil-fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4- m/e 516 ilmetoxi] -bifenil-4-carboxílico (M+l) 5 ácido 4- [ ( { 4- [5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro- CL-ÉS/EM fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi ] -2- m/e 551 metil-fenil } -metil-amino) -metilo] -2-metil- (M+l) ; benzoico 549 (M- 1) 7 ácido 3- (2-{4- [3- (2-Cloro-6-fluoro-fenil) -5- CL-ES/EM isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2- m/e metil-fenil } -vinil) -benzoico 506.0 (M+l) , Ej Nombre Datos físicos 8 Ácido 3- (2-{4- [5-Isopropil-3- (2- CL-ES/EM trifluorometoxi-fenil ) -3H- [1,2,3] triazol- m/e 538.0 4-ilmetoxi] -2-metil-fenil}-vinil) - (M+l) , benzoico 9 Ácido 3- (2-{4- [5-Isopropil-3- (2- LC-CL- trifluorometil-fenil ) -3H- [1, 2, 3] triazol- ES/EM m/e 4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -vinil ) - 522.2 benzoico (M+l) 10 Ácido 5-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5- LC-MS: isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - 502 (M+l), 2-metil-fenil } -tiofeno-2-carboxilico 100% 11 Ácido 5-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5- CL-ES/EM isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - m/e 502 2-metil-fenil } -tiofeno-2-carboxilico (M+l) Ejemplo 12 Acido 3- (2- (4- (3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3-H- (1,2,3) triazol-4-ilmetioxi) -2-metil-fenil ) -vinil) -benzoico Etapa A A una solución de éster de metilo del ácido 3- (2- (4-hidroxi-2-metil-fenil ) -vinil ) -benzoico (0.09 4, 0.351 mmol) y (3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- (l,2,3)triazol-3-il)-metanol (0.100 g, 0.351 mmol) en THF (3 mi) son agregados trifenilfosfina (0.184 g, 0.702 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0.120 g, 0.720 mmol). La reacción se agita durante la noche. La reacción se reparte entre éter y agua. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Las capas orgánicas son filtradas y concentradas. El sólido crudo es purificado por medio de cromatografía instantánea usando hexano: acetato de etilo (2:1) como levigante para dar éster de metilo del ácido 3- (2- (4- (3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- (1,2,3) triazol-4-ilmetioxi) -2-metil-fenil) -vinil) -benzoico (0.04 g) . ES/EM m/e (35C1/37C1) 535.8/538.2 (M+l) .
Etapa B A una solución de éster de metilo del ácido 3- (2- (4- (3-(2 , 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- (l,2,3)triazol-4ilmetiloxi) -2-metil-fenil) -vinil ) benzoico (0.025 g, 0.046 mmol) en THF (3 mi) se agrega hidróxido de litio (0.005 g, 0.21 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta 55°C.
La reacción es determinada para ser incompleta debido ala presencia del material empezado por TLC (1:1 hexano/acetato de etilo) . Una cantidad adicional se agrega hidróxido de litio (0.050 g) y la reacción se calienta hasta 60°C durante 3 h. La reacción se apaga con 1 N HC1 acuosa y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra para dar el compuesto del titulo. ES/EM m/e 521.8 (M+l). Los siguientes compuestos en la Tabla 2 se prepararon esencialmente de conformidad con la preparación del ácido 3-(2- (4- (3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3-H- (1, 2, 3) triazol-4ilmetioxi) -2-metil-fenil ) -vinil) -benzoico usando el material de partida apropiado.
Tabla 2 Ej Nombre Datos Físicos 13 ácido 4- [ ( { 4- [5-Isopropil-3- (2, 6-dicloro- ES/EM m/e 553 fenil ) -3H- [ 1 , 2 , 3 ] triazol-4-ilmetoxi ] -2- (M+l) metil-fenil} -metil-amino) -metilo] -2- metil-benzoico 14 ácido 6-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- CL-ES/EM m/e isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2- 548.3 (M+l) metil-fenil } -l-metil-lH-indola-3- carboxilico Ej Nombre Datos físicos 15 ácido 6-{ 4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- CL-ES/E m/e isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2- 567.0 (M+l) metil-fenil } -benzo [b] tiofeno-2- carboxilico 16 ácido 6-{ 4- [5-Isopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol- 568.0 (M+l) 4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } - benzo [b] tiofeno-3-carboxilico 17 ácido 6-{4- [5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro- MS/APCI m/e fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi ] -2- 576.8 (M+l) metil-fenil } -l-isopropil-lH-indol-3- carboxilico 18 ácido 6- {4- [5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro- MS/APCI m/e fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi ] -2- 547.0 (M) metil-fenil } -l-metil-lH-indol-3- carboxilico 19 ácido 6-{4- [5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro- MS/APCI m/e fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2- 550.0 (M) metil-fenil} -benzo [b] tiofeno-3- carboxilico Ej Nombre Datos físicos 20 ácido 6- { 4- [5-Ciclopropil-3- (2- MS/APCI m/e trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol- 566.0 (M+l) 4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } - benzo [b] tiofeno-3-carboxilico 21 ácido 6- {4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- CL-ES/EM m/e trifluorometil-3H- [l,2,3]triazol-4- 603.0 (M+l) ilmetoxi] -2-metil-fenil } -1-isopropil-lH- indol-3-carboxílico 22 ácido 6- { 4- [5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro- CL-ES/EM m/e fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2- 549.0 (M-l) metil-fenil } -benzo [d] isotiazol-3- carboxilico 23 ácido 6- {4- [5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro- CL-ES/EM m/e fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi ] -2- 546.0 (M-l) metil-fenil } -l-metil-lH-indazol-3- carboxilico 24 ácido 6-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- CL-ES/EM m/e trifluorometil-3H- [1,2,3] triazol-4- 574.0 (M-l) ilmetoxi] -2-metil-fenil } -1-metil-lH- indazol-3-carboxilico Nombre Datos físicos ácido 6-{4- [5-Ciclopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol- 562.0 (M-l) 4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -1-metil-lH- indazol-3-carboxilico ácido 6-{4- [5-Ciclopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol- 590.0 (M-l) 4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -1-isopropil- lH-indazol-3-carboxilico ácido 6- { - [5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro- CL-ES/EM m/e fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2- 574.0 (M-l) metil-fenil } -l-isopropil-lH-indazol-3- carboxilico ácido 4 '- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5- MS/APCI m/e isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] - 496 (M+l) 3 ' -metil-bifenil-4-carboxílico ácido 2'-Cloro-4'-[3-(2, 6-dicloro-fenil ) - MS/APCI m/e 5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4- 516 (M+l) ilmetoxi] -bifenil-4-carboxílico Nombre Datos físicos ácido 4 ' - [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- MS/APCI m/e isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - 500 (M+l) 2 ' -fluoro-bifenil-4-carboxílico ácido ' - [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5- MS/APCI m/e isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - 550 (M+l) 21 -trifluorometil-bifenil-4-carboxilico ácido 41 - [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5- MS/APCI m/e isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - 527 (M+l) 2 ' -nitro-bifenil-4-carboxílico ácido 2 ' -Bromo-4 ' - [3- (2, 6-dicloro-fenil ) - MS/APCI m/e 5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4- 560 (M+l) ilmetoxi ] -bifenil-4-carboxílico ácido 1 - [3- (2-Cloro-6-fluoro-fenil) -5- CL-ES/EM m/e isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - 480.0 (M+l) 21 -metil-bifenil-4-carboxilico ácido 2 ' -Cloro-4 ' - [3- (2-cloro-6-fluoro- CL-ES/EM m/e fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4- 500.0 (M+l) ilmetoxi] -bifenil-4-carboxilico Nombre Datos físicos ácido ' - [5-Isopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol- 512.0 (M+l) 4-ilmetoxi] -2 ' -metil-bifenil-4- carboxilico ácido 2 ' -Cloro-41 - [5-isopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol- 532.0 (M+l) 4-ilmetoxi] -bifenil-4-carboxílico ácido 3- [ ( { - [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- CL-ES/EM m/e isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2- 539.2 (M+l) metil-fenil } -metil-amino) -metilo] - benzoico ácido 3- [ ( {4- [5-Isopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometoxi-fenil ) -3H- [1,2,3] triazol- 555.0 (M+l) 4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -metil-amino) - metilo] -benzoico ácido 3- [ ( { 4- [5-Isopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometil-fenil) -3H- [1,2,3] triazol-4- 539.2 (M+l) ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -metil-amino) - metilo] -benzoico Nombre Datos físicos ácido 1 - [5-Isopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol- 512.0 (M+l) 4-ilmetoxi ] -2 ' -metil-bifenil-4- carboxilico ácido 2 ' -Cloro-4 ' - [5-isopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol- 532.0 (M+l) 4-ilmetoxi ] -bifenil-4-carboxilico ácido 3- [ ( { 4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- CL-ES/EM m/e isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2- 539.2 (M+l) metil-fenil } -metil-amino) -metilo] - benzoico ácido 3- [ ( {4- [5-Isopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol- 555.0 (M+l) 4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -metil-amino) - metilo] -benzoico Del ácido 3- [ ( {4- [5-Isopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometil-fenil ) -3H- [1,2,3] triazol-4- 539.2 (M+l) ilmetoxi] -2-metil-fenil } -metil-amino) - metilo] -benzoico Ej Nombre Datos físicos 46 ácido 4- [ ( {4- [5-Ciclopropil-3- (2,6- ES/E m/e dicloro-fenil) -3H- [1,2,3] triazol-4- 549.0 (M-2), ilmetoxi] -2-metil-fenil } -metil-amino) - 551.0 (M-0) metilo] -2-metil-benzoico 47 ácido 2-Butoxi-4- [ ( {4-{3- (2, 6-dicloro- CL-ES/EM m/e fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4- 611.3 (M+l), ilmetoxi] -2-metil-fenil } -metil-amino) - 609.3 (M-l) metilo] -benzoico 48 ácido 5- {4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- CL-ES/EM m/e isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - 488 (M+l), fenil } -tiofeno-2-carboxilico 95.8% 49 ácido 5-{ - [5-Isopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol- 518 (M+l), 4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -tiofeno-2- 92.3% carboxilico 50 ácido 5-{ 4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- CL-ES/EM m/e isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - 488 (M+l) fenil } -tiofeno-2-carboxilico Ej Nombre Datos físicos ácido 5- { 4- [5-Isopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometoxi-fenil ) -3H- [1, 2, 3] triazol- 518 (M+l) 4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -tiofeno-2- carboxilico ácido 4-[ ( { 4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- CL-ES/EM m/e isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - 557.0 (M+l) 2-fluoro-fenil } -metil-amino) -metilo] -2- metil-benzoico . ácido 4 ' - [5-Ciclopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol- 508.0 (M-l) 4-ilmetoxi] -21 -metil-bifenil-4- carboxilico ácido ' - [5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro- CL-ES/EM m/e fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2 '- 492.0 (M-l) metil-bifeni1-4-carboxilico ácido 4 ' - [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5- CL-ES/EM m/e trifluorometil-3H- [l,2,3]triazol-4- 520.0 (M-l) ilmetoxi] -21 -metil-bifenil-4-carboxilico Ejemplo 56 Acido 3-(l-{4-[3-(2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -etilosulfañil ) -benzoico Etapa A A una solución a temperatura ambiente de l-{ 4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -etanol (70 mg, 0.167 mmol) en tolueno (2 mi) son agregados éster de metilo del ácido 3-mercapto-benzoico (28 mg, 0.167 mmol) y tri-N-butilfosfina (62 µ?, 0.251 mmol). La mezcla de reacción se enfria hasta 0°C. Para la mezcla de reacción se agrega 1, 1' - (azocarbonil) -dipiperidina (63 mg, 0.251 mmol). La mezcla de reacción es calentada a temperatura ambiente y agitada durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo es procesado por cromatografía (40 g S1O2, 0% hasta 30% EtOAc/hexanos ) para proporcionar éster de metilo del ácido 3- ( 1- { 4- [ 3- ( 2 , 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi } -2-metil-fenil}-etilosulfanil) -benzoico (62 mg, 65%).
Etapa B Para una solución a temperatura ambiente de éster de metilo del ácido 3- (l-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi } -2-metil-fenil } -etilosulfañil ) -benzoico (53 mg, 0.0934 mmol) en dioxano (2 mi) se agrega una solución de hidróxido de litio (140 µ?, 0.280 mmol, 2.0 N en agua) . La reacción se calienta hasta 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se diluye con Et20 y agua. La capa acuosa es ajustada a pH ~ 4 y se extrajo con una segunda porción de Et20. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con agua, secadas (MgS04), filtradas, y concentradas para proporcionar el compuesto del titulo (49 mg, 94%). CL-ES/E m/e 556.3 (M+l), pureza HPLC: 100% Los siguientes compuestos en la Tabla 3 se prepararon esencialmente de conformidad con la preparación del ácido 3- (l-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil}-etilosulfanil) -benzoico usando el material de partida apropiado.
Tabla 31 1 Cuando están presentes, los enantiómeros individuales se aislan de la mezcla racémica por medio de cromatografía quiral. El isómero 1 se leviga de la columna primero y el isómero 2 se leviga de la segunda columna Ej Nombre Datos físicos 62 ácido [3- (l-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- CL-ES/E isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2- m/e 554.0 metil-fenil}-etoxi)-fenil] -acético (M+l) 63 ácido 3- [3- (l-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- CL-ES/EM isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2- m/e 568.0 metil-fenil } -etoxi)-fenil] -propiónico (M+l) 64 ácido 3- [ ( { 4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- CL-ES/EM trifluorometil-3H- [1,2,3] triazol-4- m/e 563.0 ilmetoxi] -2-metil-fenil } -metil- (M-l) amino) metilo] -benzoico 65 ácido 3 [ ( {4- [5-Ciclopropil-3- (2- CL-ES/EM trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol-4- m/e 551.0 ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -metil-amino) - (M-l) metilo] -benzoico 66 ácido 4- [ ( {4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- CL-ES/EM trifluorometil-3H- [1,2,3] triazol-4- m/e 631.0 ilmetoxi] -2-metil-fenil } -metil-amino) - (M-l) metilo] -2-trifluorometil-benzoico Nombre Datos físicos Ácido 4- [ ( {4- [5-Ciclopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometoxi-fenil ) -3H- [1,2,3] triazol-4- 619.0 (M-l) ilmetoxi] -2-metil-fenil } -metil-amino) - metilo] -2-trifluorometil-benzoico ácido 4- [ ( {4- [5-Isopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol-4- 621.0 (M-l) ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -metil-amino) - metilo] -2-trifluorometil-benzoico ácido 4- [ ( { 4- [5-Ciclopropil-3- (2,6- CL-ES/EM m/e dicloro-fenil) -3H- [1, 2, 3] triazol-4- 603.0 (M-l) ilmetoxi] -2-metil-fenil } -metil-amino) - metilo] -2-trifluorometil-benzoico ácido 4- [ ( {4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- CL-ES/EM m/e isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2- 605.0 (M-l) metil-fenil } -metil-amino) -metilo] -2- trifluorometil-benzoico ácido 6-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5- CL-ES/EM m/e trifluorometil-3H- [1,2,3] triazol-4- 577.0 (M-l) ilmetoxi] -2-metil-fenil } - benzo [d] isotiazol-3-carboxílico Ej Nombre Datos físicos 72 ácido 4- [ ( {4- [5-Ciclopropil-3- (2- CL-ES/EM m/e trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol-4- 565.0 (M-l) ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -metil-amino) - metilo] -2-metil-benzoico Ejemplo 73 Acido 4- (l-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -lmeti1-etilsulfanil) -benzoico Etapa A Para una solución a temperatura ambiente de 2-{4-[3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -propan-2-ol (100 mg, 0.230 mmol) en DCE (1 mi) se agrega yoduro de cinc (37 mg, 0.115 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente por 10 min. Se agrega una solución de metilo 4-mercaptobenzoato (38 mg, 0.225 mmol) en DCE (1 mi) y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo es procesado por cromatografía (Si02 40 g, 0% hasta 30% EtOAc/hexano para proporcionar éster de metilo del ácido 4- ( 1- { 4- [ 3- (2 , 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi } -2-metil-fenil ] -1-metil-etilsulfanil) -benzocio (114 mg, 87%). XH RNM (400 MHz, CDCI3) d 7.81 (d, 2H, J=7.9 Hz) , 7.52-7.39 (m, 3H) , 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.63 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.90 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.23 (sept, 1H, J=6.6 Hz), 2.01 (s, 3H), 1.64 (s, 6H) , 1.46 (d, 6H, J=6.6 Hz) .
Etapa B Para una solución a temperatura ambiente de éster de metilo del ácido 3- (l-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -1-metil-etilsulfanil ) -benzoico (110 mg, 0.188 mmol) en dioxano (2 mi) se agrega una solución de hidróxido de litio (282 µ?, 0.564 mmol, 2.0N en agua). La reacción se calienta hasta 50°C durante 2 h. La reacción se concentra y el residuo se diluye con Et20 y agua. La capa acuosa es ajustada a pH ~ 4 y extraída con una segunda porción de Et20. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con agua, secadas ()MgSC>4) , filtradas, y concentradas para proporcionar el compuesto del título (106 mg, 99%). LC/MS (ES+) : 570.0, 100.0% Los siguientes compuestos en la Tabla 4 se prepararon esencialmente de conformidad con la preparación del ácido 4-(l-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -1-metil-etilsulfanil ) -benzoico usando el material de partida apropiado.
Tabla 4 Ej Nombre Datos físicos 74 ácido 3- (l-{4-[3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5- LC/MS (ES+) : isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] - 556.0, fenil } -1-metil-etilosulfanil ) -benzoico 75 ácido 4- (l-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5- LC/MS (ES+) : isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - 556.0, fenil } -1-metil-etilosulfanil ) -benzoico 76 ácido [3- (l-{ - [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5- LC/MS (ES+) : isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - 570.0, fenil } -1-metil-etilosulfanil ) -fenil] - acético 77 ácido [4- (l-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5- LC/MS (ES+) : isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - 570.0, fenil } -1-metil-etilosulfanil ) -fenil] - acético Ej Nombre Datos físicos 78 ácido 3- (l-{4- [3- (2 , 6-Dicloro-fenil ) -5- LC/MS (ES+) : isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] - 570.0 2-metil-fenil } -1-metil-etilosulfanil ) - benzoico 79 ácido 4- (l-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5- LC/MS (ES+) : isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] - 570.0, 2-metil-fenil } -1-metil-etilosulfanil ) - benzoico 80 ácido [3- (l-{4- [3- (2 , 6-Dicloro-fenil ) -5- LC/MS (ES+) : isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] - 584.0, 2-metil-fenil } -1-metil-etilosulfanil ) - fenil] -acético 81 ácido [4- (1- { - [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- LC/MS (ES+) : isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - 584.0, 2-metil-fenil} -1-metil-etilosulfanil ) - fenil] -acético 82 ácido 3- (l-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5- LC/MS (ES+) : isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] - 570.0, 3-metil-fenil } -1-metil-etilosulfanil ) - benzoico Ej Nombre Datos físicos 83 ácido 4- (l-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5- LC/MS (ES+) : isopropil-3H- [1,2, 3 ] triazol-4-ilmetoxi ] - 570.0, 3-metil-fenil } -1-metil-etilosulfanil) - benzoico 84 ácido [3- (l-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5- LC/MS (ES+) : isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - 584.0, 3-metil-fenil } -1-metil-etilosulfanil ) - fenil] -acético 85 ácido [4- (l-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5- LC/MS (ES+) : isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - 584.0, 3-metil- fenil } -1-metil-etilosulfanil ) - fenil] -acético Ejemplo 86 Isobutil-amida del ácido 2' -bromo-4' - [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -bifenil- 4-carboxílico Etapa A A cloruro de tionilo (1.5 mi, 20 mmol) se agrega ácido 2' -bromo-4' - [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -bifenil-4-carboxílico (0.074 g, 0.13 mmol) . La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para dar cloruro de 2' -bromo-4' - [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -bifenil-4-carbonilo.
Etapa B Al cloruro de 2' -bromo- '- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -bifenil-4-carbonilo (0.043 mmol) en diclorometano (2 mi) se agrega amina de s-butilo (0.05 mi, 0.5 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente por 1 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se hace mezcla espesa en ácido clorhídrico 1N, y el sólido es filtrado para dar el compuesto del título (0.011 g) . ES/EM m/e 617.0 (M+l). Los siguientes compuestos en la Tabla 5 se prepararon esencialmente de conformidad con la preparación de isobutil-amida del ácido 2' -bromo-4' - [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -bifenil-4-carboxílico usando el material de partida apropiado.
Tabla 5 Ejemplo 90 Amida del ácido 4' - [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -bifenil-4-carboxílico A una solución de 4' - [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil- 3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -bifenil-4-carbonitilo (O .150 mg) en sulfóxido de dimetilo (1.2 mi) se agrega carbonato de potasio (0.03 g) y 50% de peróxido de hidrógeno acuoso (0.2 mi) . La mezcla de reacción se permite agitar a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua (55 mi), es enfriada hasta 0°C y filtrada. Los sólidos resultantes son lavados con hexanos fríos (-78°C) . Los sólidos blancos son preparados para secarlos bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.100 g, 64%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.9 (d, 2H) , 7.6 (d, 2H) , 7.5 (m, 5H) , 6.9 (d, 2H) , 5.0 (s, 2H), 3.3 (p, 1H) , 1.5 (d, 6H);' APCI/MS m/e 481 (M+l), pureza CLAR 98.5%.
Ejemplo 91 Acido 4-bencil-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-bencil } -amino) -benzoico Etapa A A una solución a 0°C de [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-il] -metanol (309 mg, 1.08 mmol), éster de metilo del ácido 4- ( 4-hidroxi-2-metil- bencilamino) -benzoico (292 mg, 1.08 mmol) , y tri-n-butilfosfina (344 mg, 1.70 mmol) en tolueno (50 mi) se agrega 1, 1' - (azodicarbonil) -diperidina (450 mg, 1.78 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluye con heptano, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (40 g sílice, gradiente EtOAc/hexano) para dar éster de metilo del ácido 4- {4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-bencilamino} -benzoico (309 mg, 1.08 mmol). MS: 539.0 (M+l) .
Etapa B Una solución de éster de metilo del ácido 4- { 4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-bencilamino} -benzoico (90 mg, 0.17 mmol) y benzaldehído (28 mg, 0.26 mmol) se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. Triacetoxi borohidruro de sodio (265 mg, 1.25 mmol) se agrega a la mezcla de reacción y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separan y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas de acetato de etilo combinadas son secadas (MgS04) y concentradas bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en sílice 12 g con acetato de etilo en gradiente de heptano para proveer éster de metilo del ácido 4-{4-[3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-bencilamino} -benzoico (32 mg, 30%). MS: 629.0 (M+l). LC-MS: 613.3 (M-l).
Ejemplo 92 Acido 3-({4-[3-(2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-bencil } -metil-amino) -benzoico Etapa A A una mezcla de éster de etilo del ácido 3-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-meti-bencilamino} -benzoico (160 mg, 0.29 mmol) e hidruro de sodio (13 mg, 0.33 mmol) en ?,?-dimetil formamida anhidra se agrega yodometano (50 mg, 0.35 mmol). Después de tres horas, se agrega más yodometano (50 mg, 0.35 mmol) y la mezcla se calienta hasta 60°C. Después de tres horas, se agrega más yodometano (50 mg, 0.35 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla es dividida entre éter dietílico y agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con éter dietílico. Las capas acuosas combinadas con éter son secadas (MgS04) y concentradas bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica en 12 g de sílice con acetato de etilo en gradiente de heptano para proveer éster de etilo del ácido 3- ( { 4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-bencilo } -metil-amino) -benzoico (20 mg, 12%) LC-MS : 567.0 (M+l) .
Etapa B A una solución de éster de etilo del ácido 3- ({4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-bencil } -metil-amino) -benzoico (20 mg, 0.035 mmol) en TFH (4.0 mi) y metanol (4.0 mi) se agrega 5 M NaOH (0.5 mi). La mezcla de reacción se calienta hasta 70°C durante dos horas y es enfriada a temperatura ambiente. Una solución de HC1 5M (0.5 mi) se agrega. La mezcla de reacción se concentra y tritura con metanol y agua se agrega para precipitar el producto. El compuesto del título (10 mg, 53%) es recolectado por filtración a vacío como un sólido blanco. LC-MS: 537.3 (M-l) .
Ejemplo 93 Acido 4- [ ( { 6- [5-isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil ) -3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-piridin-3-il } -metil-amino) -metilo] -2-metil-benzoico Etapa A Para una solución a temperatura ambiente de [5-isopropil-3 (-2-trifluorometoxi-fenil ) -3H- [1,2,3] triazol-4-il}-metanol (2.0 g, 6.64 mmol) en tolueno desgasificado (22 mi) son agregados 6-cloro-2-meti-3-nitro-piridina (1.15 g, 6.64 mmol), carbonato de cesio (3.25 g, 9.96 mmol), 2- (di-t-butilfosfino) -1, 1' -binaftil (332 mg, 0.833 mmol, 12.5% mol) y acetato de paladio (II) (150 mg, 0.666 mmol, 10% mol). La mezcla de reacción se calienta hasta 70°C durante la noche. La reacción es filtrada a través de una almohadilla de tierra diatomácea. El filtrado se concentra y el residuo es procesado por cromatografía (Si02 120 g, 0% a 20% EtOAc/hexano para proporcionar 6- [5-isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-3-nitro-piridina (2.78 g, 96%). XH RNM (400 MHz, CDC13) d 8.23 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.61-7.53 (m, 2H) , 7.48-7.42 (m, 2H) , 6.51 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 5.42 (s, 2H) , 3.26 (sept, 1H, J=7.0 Hz), 2.71 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J=7.0 Hz) .
Etapa B A una solución a temperatura ambiente de 6- [ 5-isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-3-nitro-piridina (2.78 g, 6.35 mmol) en EtOH/THF (1/1, 200 mi) se agrega óxido de platino (II) (144 mg, 0.636 mmol, 10% mol) . La mezcla se agita bajo una atmósfera de gas hidrógeno. Después de 6h, la reacción es filtrada a través de tierra diatomácea. El filtrado se concentra y el residuo es procesado por cromatografía (Si02 120 g, 0% hasta 30% EtOAc/hexano para proporcionar 6- [ 5-isopropil-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil ) -3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-piridin-3-ilamina (2.28 g, 88%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.57-7.51 (m, 2H) , 7.46-7.38 (m, 2H) , 6.92 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 6.26 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.25 (S, 2h) , 3.29 (SEPT, lh, J=7.0 Hz), 2.24 (s, 3H), 1.40 (d, 6H, J=7.0 Hz) .
Etapa C A una solución a temperatura ambiente de 6- [5-isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-piridin-3-ilamina (150 mg, 0.369 mmol) en MeOH (6 mi) se agrega éster de metilo del ácido 4-formil-2-metil-benzoico (72 mg, 0.406 mmol) y la mezcla se agita durante 10 min. Se agrega decaborano (14 mg, 0.0738 mmol). Después de 2h, se agrega formaldehído (2.0 mi, 37% en peso en agua) y la reacción se agita durante 10 minutos. Se agrega una segunda porción de decaborano (14 mg, 0.0738 mmol). Después de 2h, la reacción se concentra y el residuo es procesado por cromatografía (Si02 40 g, 0% hasta 20% EtOAc/hexano para proporcionar éster de metilo del ácido 4- [ ( { 6- [ 5-isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-piridino-3-il } -metil-amino) -metil] -2-metil-benzoico (156 mg, 73%). XH R N (400 Hz, DMSO) d 7.77-7.72 (m, 1H) , 7.70 (d, 2H, J=7.9 Hz) , 7.66-7.61 (m, 1H) , 7.59-7.53 (m, 1H) , 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.23-7.19 (m, 2H) , 6.37 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.27 (s, 2H), 3.95 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.28 (sept, 1H, J=6.6 Hz), 2.47 (s, 6H) , 2.32 (s, 3H) , 1.28 (d, 6H, J=6.6 Hz) .
Etapa D Una solución de éster de metilo del ácido 4-[({6-[5-isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-piridino-3-il } -metil-amino) -metil } -2-metil-benzoico (147 mg, 0.251 mmol) en dioxano (2 mi) es tratada con una solución de hidróxido de litio (378 mi, 0.756 mmol, 2.0 N en agua) y calentada hasta 50°C. Después de 2h, la reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et20 y agua. La capa acuosa es ajustada hasta pH ~ 7 y se extrajo con una segunda porción de Et20. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con agua, secadas (MgS04) , secadas (MgS04), filtradas y concentradas para proporcionar el compuesto del título (138 mg, 97%). LC/MS (ES+) : 570. 100%.
Ejemplo 94 Acido 3- (2-{2-cloro-4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -fenil } -vinil ) -benzoico Etapa A A una solución de [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-il] -metanol (0.100 g, equivalente 1) y 2-cloro-4-fluorobenzaldehído (0.11 g, equivalente 2) en dimetilformamida (3 mi) se agrega carbonato de cesio (0.23 g, equivalente 2) . La reacción se calienta hasta 100°C durante la noche. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se agrega agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas son lavadas con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo es purificado por medio de cromatografía instantánea levigando con 0-10% acetato de etilo : tolueno para dar 0.10 g de 2-cloro-4- [ 3- ( 2 , 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] - benzaldehído. ES/EM m/e 426.1 (M+l) Etapa B A fosfato de trietilo (0.75 mi, equivalente 1) se agrega metil 4- (bromometilo) benzoato (1.0 g, equivalente 1). La reacción se calienta hasta 100°C durante la noche. La mezcla de reacción es purificada por medio de cromatografía instantánea levigando con una etapa de gradiente 0% hasta 5% hasta 10% alcohol metílico : cloroformo para dar éster de metilo del ácido 3- (dietoxi-p-fosforilmetilo) -benzoico (0.763 g) · Etapa C A una solución a 0°C de éster de metilo del ácido 3-(dietoxi-fosforilmetilo) -benzoico (1.2 g, equivalente 4) en éter de dietilo (15 mi) se agrega hidruro de sodio (0.17 g, equvilanete 4). Después de 1 h, 2-cloro-4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -benzaldehído (0.44 g, equivalente 1) en éter de dietilo (5 mi) se agrega y la reacción se agita durante la noche. Sobre terminación, la reacción se apaga con agua. La solución acuosa es acidificada con HC1 1N y extraída dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo es purificado por medio de filtro de cromatografía levigando con 10% acetato de etilo : tolueno para dar éster de metilo del ácido 3- (2-{2-cloro-4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi ] -fenil } -vinil ) -benzoico (0.459 g) .
Etapa D A una solución de éster de metilo del ácido 3-(2-{2-cloro-4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -fenil } -vinil ) -benzoico (0.459 g, .825 mmol) en alcohol metílico (20 mi) se agrega solución de hidróxido de sodio 1 N (2.5 mi). La reacción se calienta hasta un reflujo medio por 1 h y se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo preisón reducida. El residuo es disuelto en agua y la solución acuosa es acidificada con solución 5 N de ácido clorhídrico para formar una precipitación blanca. El sólido es filtrado y secado durante la noche bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.395 g) . ES/EM m/e 542.0 (M+l), 542.0 (M-1H) ; Pureza CLAR: 95.56%.
Ejemplo 95 Acido 4-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-feniletinil } -benzoico Etapa A A una solución a temperatura ambiente de 5- (4-bromo-3-metil-fenoximetil) -1- (2, 6-dicloro-fenil ) -4-isopropil-lH- [1, 2, 3] triazol (50 mg, 0.110 mmol) en DMF (1 mi) son agregados éster de metilo del ácido 4-etinil-benzoico (18 mg, 0.110 mmol) y trietilamina (107 µ?, 0.770 mmol). La mezcla de reacción es desgasificada por 20 minutos con nitrógeno. Para la mezcla de reacción son agregados dicloro (bistrifenilfosfina) paladio (II) (8 mg, 0.011 mmol, 10% mol) y triflato de cinc (II) (40mg, 0.110 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta 80°C. Después de 3 h, la reacción se concentra y el residuo es procesado por cromatografía (40 g Si02, 0% hasta 5% EtPOAc/hexanos ) para proporcionar éster de metilo del ácido 4- { 4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-feniletinil}-benzoico (38 mg, 64%). LC/MS m/e 534.2 (M+l) Etapa B Para una solución a temperatura ambiente de éster de metilo del ácido 4- { 4- [ 3- ( 2 , 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H-[1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-feniletinil } -benzoico (32 mg, 0.0599 mmol) en dioxano (2 mi) se agrega una solución de hidróxido de litio (90 µ?, 0.180 mmol, 2.0N en agua). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et20 y agua. El pH de la capa acuosa es ajustado a aproximadamente 4 y la capa acuosa se extrajo con una segunda porción de Et20. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con agua, secadas (MgS04) , filtradas y concentradas para proporcionar el compuesto del titulo (32 mg, cuant) . CL- ES/EM m/e 520.2 (M+l), pureza CLAR: 100% Ejemplo 96 Acido 4- [ ( { - [3- (2, 6-diclorofenil) -5-trifluorometil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metilfenil } -metilamino) -metil] - 2-metil-benzoico Etapa A A una solución de 5-bromometil-l- (2, 6-diclorofenil-4- trifluorometil-lH-triazol (15.65 g, 41.7 mmol) y ácido 4- { [ (4-hidroxi-2-metilfenil)metilamino]metil}-2-metil benzoico, éster de metilo 12,49 g, 41.7 mmol) en acetonitrilo (120 mi) se agrega carbonato de potasio (11.54 g, 83.4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla es calentada a 90°C durante la noche. Después de 16 h, la reacción se enfria hasta temperatura ambiente y es filtrada a través de una almohadilla de tierra de diatomácea. El solvente es removido bajo presión reducida. El residuo se diluye con MTBE y se lava con NaOH 2N, agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y evapora para proporcionar éster de metilo del ácido 4- [ ( { 4- [3- (2, 6-diclorofenil ) -5-trifluorometil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metilfenil } -metilamino) -metil ] -2-metil-benzoico (24.2 g, 97%). ES/EM m/e 593 (M+l) Etapa B A una solución de éster de metilo del ácido 4-[({4-[3-(2, 6-diclorofenil ) -5-trifluorometil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metilfenil } -metilamino) -metil } -2-metil-benzoico (24.2 g, 40.7 mmol) en MeOH (150 mi) y THF (150 mi) se agrega hidróxido de potasio 2N (102 mi, 203 mmol) . La mezcla es calentada a 60°C durante 2 horas. El solvente es removido bajo presión reducida. El residuo se diluye con agua, es acidificado a pH 3 con 2N HC1 y extraído con diclorometano . La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco que es cristalizado de MeOH (20 g, 80%) . ES/EM m/e 579 (M+l) Ejemplo 97 Acido 6-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi } -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofeno-3-carboxílico Etapa 1 Ester de metilo del ácido 6- { 4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5 trifluorometil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofeno-3-carboxílico Nitrógeno es burbujeado a través de una solución de [3-(2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1, 2, 3 ] triazol-4-il ] -metanol (0.2 g, 0.64 mmol) y éster de metilo del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -benzo [b] tiofeno-3-carboxilico (0.16 g, 0.53 mmol) en tolueno (5 mi) por 10 minutos. Se agrega tri-n-butil fosfina (0.2 mi, 0.81 mmol). El nitrógeno es burbujeado por una adición de 10 minutos seguido por adición de 1, 1' - (azocarbonil) -diperidina (202 mg, 0.801 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente por 18 h. La reacción cruda se concentra sobre sílice y es procesada por cromatografía (40 g Si02, 0% hasta 30% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0.140 g, 44%). ES/EM m/e 592.0 (M+l) .
Etapa 2 Acido 6-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-3H- [1, 2, 3 } triazol-4-ilmetoxi } -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofeno-3-carboxílico A una solución de éster de metilo del ácido 6-{ [3-2,6-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofeno-3-carboxílico (0.14 g, 0.23 mmol) en una mezcla de 1:1. :1 de THF, metanol, agua (3 mi) se agrega LiOH ( = .10 g, 2.36 mmol). La reacción se agita durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción es ajustada a pH 3 con HC1 1N y extraída con EtOAc para proporcionar el compuesto del título (0.9 g,66%). CL-ES/EM m/e 576.0 (M-l) Ejemplo 98 Acido 6-{ 4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi-2-metil-fenil } -1-isopropil-lH- indazol-3-carboxilico Etapa 1 Ester de metilo del ácido 6- { 4- [ 3- (2 , 6-dicloro-fenil ) -5- trifluorometil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } - l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico Nitrógeno es burbujeado a través de una solución de [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [l,2,3]triazol-4-il}~ metanol (0.25 g, 0.80 mmol) y éster de metilo del ácido 6- (4- hidroxi-2-metil-fenil ) -l-isopropil-lH-indazol-3-carboxilico (0.2 g, 0.62 mmol) en tolueno (10 mi) por 10 minutos. Se agrega tri-n-butil fosfina (0.21 mi, 1.05 mmol). El nitrógeno se burbujea por unos 10 minutos adicionales seguido por una adición de 1 , 1 ' - ( azocarbonil ) -diperidina (0.27 g, 1.05 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente por 18 horas. La reacción cruda se concentra sobre sílice y es procesada por cromatografía (40 g Si02, 0% hasta 50% EtOAc/hexanos ) para proporcionar el compuesto del título (0.25 g, 73%). CL-ES/EM m/e 618.0 ( +l) Etapa 2 Acido 6-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico A una solución de éster de metilo del ácido 6- {4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -l-isopropilo-lH-indazol-3-carboxílico (0.13 g, 0.21 mmol) en una mezcla 1:1:1 de THF, metanol, agua (4.5 mi) se agrega LiOH (0.9 g, 2.10 mmol). La reacción se agita durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción es ajustada a pH 3 con HC1 1N y extraída con EtOAc para proporcionar el compuesto del título (0.12 g, 92%). CL- ES/EM m/e 602.0 (M-l) Ejemplo 99 Acido 6-{ - [5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico Etapa 1 Ester de metilo del ácido 6- { 4- [5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) -3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil} -1-isopropil-lH-indazol-3-carboxilico Nitrógeno se burbujea a través de una solución de [5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -3H- [1,2,3] triazol-4-il } -metanol (0.23 g, 0.80 mmol) y éster de metilo del ácido 6- (4- hidroxi-2-metil-fenil) -l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico (0.2 g, 0.62 mmol) en tolueno (10 mi) por 10 minutos. Se agrega tri-n-butil fosfina (0.21 mi, 1.05 mmol)., El nitrógeno es burbujeado por una adición de 10 min seguido por adición de 1, 1' - (azocarbonil) dipiperidina (0.27 g, 1.05 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente por 18 h. La reacción cruda se concentra sobre sílice y es procesada por cromatogafía (40 g Si02, 0% hasta 40% EtOAc/hexanos ) para proporcionar el compuesto del título (0.11 g, 30%). CL-ES/EM m/e 590.0 (M+l) Etapa 2 Acido 6-{ 4- [5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico A una solución de éster de metilo del ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-diclorofenil) -3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico (0.18 g, 0.30 mmol) en una mezcla 1:1:1 de THF, metanol, agua (6.0 mi) se agrega LiOH (0.13 g, 3.0 mmol) . La reacción se agita durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se ajusta a pH 3 con HC1 1N y se extrae con EtOAc para proporcionar el compuesto del titulo (0.12 g, 70%). CL-ES/EM m/e 576.0 ( +l) .

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de caracterizado porque p es 0, 1 o 2; Xi es C o N y X2 es C o N; siempre que ambos Xi y X2 no sean N; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, tiohaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, y halo; R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3 , haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, y halo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3 , haloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, y alquilocicloalquilo C4-C5; R5 y R5a son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo C1-C3; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3 , haloalquilo C1-C3, halo, y -N02; Li se selecciona del grupo que consiste de un enlace, CRa=CRb, etinilo, alquilo C1-C3 -S-, alquilo C1-C3 -0-, N(RC)-alquilo C1-C3, y alquilo -C1-C3 -N(RC)-, en donde Ra y R son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C3 y Rc es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C1-C5 , alquilfenilo C1-C3, y alquilC4-C8cicloalquilo; Ar1 se selecciona del grupo que consiste de indolilo, benzotienilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, y furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halo, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, -OalquilCi-C2fenilo, y NHC(0)R10; R7 se selecciona del grupo que consiste de -C00H, -alquilo C1-C3-COOH, -0-alquilo C1-C3-COOH, -C00H y, -C0NRnRu; cada R10 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3, y fenilo; cada R11 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-C5; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque p es 0 o 1; Xi y X2 ambos son C, o Xi es N y X2 es C; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, CF3, SCF3, OCF3, R3 es hidrógeno, fluoro, cloro alquilo C1-C3, CF3, SCF3, o OCF3; R4b es H, alquilo C1-C3 , haloalquilo C1-C3 , haloalcoxi C1-C3, o cicloalquilo C3-C4; R5 y R5a son cada uno independientemente seleccionado de H o alquilo C1-C3; grupo Ar1 es fenilo, indolilo, piridinilo, pirrolilo, tienilo, naftilo, tiazolilo, furanilo, pirazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, y benzotienilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C5, alcoxi Ci-C3, haloalcoxi C1-C2 , y haloalquilo C1-C3; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Li es un enlace, etenilo, -CH ( CH3 ) - S - , C ( CH3 ) 2- S- , -CH20-, -CH2CH20-, -CH(CH3)-0-, -CH (CH3) CH2-0-, -CH (CH2CH3) -O-, -CH2NH-, -CH2CH2NH- , -N(RC)CH2-, N (R°) CH2CH2-, o N (Rc) CH2CH2CH2-; en donde R° es hidrógeno, alquilo Ci-C2, bencilo o -CH2CH2-0-CH2-/ R7 es COOH, -CH2COOH, -CH (CH3) COOH, -ciclopropilCOOH, -C(CH3)2COOH, CONH2, C(0)NHCH3, o C (O) NHCH2CH3; R10 es hidrógeno o alquilo Ci~C2; y R11 es hidrógeno o alquilo Ci~C2.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi y X2 ambos son C; p es 1; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; R4b es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li es etenilo, acetileno, -N(CH3)CH2-, o -N (CH3) CH2CH2-; R5 y R5a ambos son hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, cloro o bromo; Ar1 es fenilo, indolilo, indazolilo, benzotienilo, o benzoisotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo independientemente seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi y X2 ambos son C; p es 1; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi ; R3 es hidrógeno; R4b es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li es -N{CH3)CH2-, o -N (CH3) CH2CH2-; R5 y R5a ambos son hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo independientemente seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 4, caracterizado porque Xi y X2 ambos son C; p es 1; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; R4b es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li es -N(CH3)CH2-, o -N (CH3) CH2CH2-; R5 y R5a ambos son hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi y X2 ambos son C; p es 1; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi ; R3 es hidrógeno; R4 es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li es un enlace, -N(CH3)CH2-, o -N(CH3)CH2CH2-; R5 y R5a ambos son hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo independientemente seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 4, caracterizado porque Xi y X2 ambos son C; p es 1; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi ; R3 es hidrógeno; R4 es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li es -N(CH3)CH2-, o -N (CH3) CH2CH2-; R5 y R5a ambos son hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo independientemente seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi y X2 ambos son C; p es 1; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; R4 es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Lj. es un enlace; R5 y R5a ambos son hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo independientemente seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi y X2 ambos son C; p es 1; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; Rb es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li es un enlace; R5 y R5a ambos son hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi y X2 son ambos C; p es 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi ; R3 es hidrógeno; R es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Li es etenilo; R5 y R5a son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, o tiazolilo, cada uno opcionalmente substituido con un grupo independientemente seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por Xx y X2 son ambos C; p es 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cloro, fluoro, trifluorometilo, triotrifluorometilo, y trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; R4b es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; Lx es etenilo, -N(CH3)CH2-, o -N (CH3) CH2CH2-; R5 y Ra son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; AR1 es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, o tiazolilo, cada uno opcionalmente substituido con un grupo independientemente seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH.
12. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ácido 4- [ ( { 4- [3- (2, 6-diclorofenil ) -5-trifluorometil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metilfenil } -metilamino) -metil] -2-metil-benzoico, ácido 3- [ ( {4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -metil-amino) -metil] -benzoico, ácido 3- [ ( { 4- [5-Isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2, 3 ] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -metil-amino) -metil] -benzoico, ácido 4- [ ( { 4- [5-Isopropil-3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -3H-[1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -metil-amino) -metil] -benzoico, ácido 4- [ ( { 4- [5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) -3H-[1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -metil-amino) - metil] -2-metil-benzoico, ácido 3- [ ( { 4- [3- (2-Cloro-6-fluoro-fenil ) -5-isopropil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -metil-amino) -metil ] -benzoico, ácido 4- [ ( { 6- [5-Isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-piridin-3-il } -metil-amino) -metil ] -2-metil-benzoico, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
13. El compuesto del ácido 4- [ ( { 4- [3- (2, 6-diclorofenil ) -5-trifluorometil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] - 2-metilfenil } -metilamino) -metil ] -2-metil-benzoico .
14. El compuesto del ácido 6- { 4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-trifluorometil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -l-isopropil-lH-indazol-3-carboxilico.
15. El compuesto del ácido 6-{4- [5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) -3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico.
16. Un método de tratamiento para la dislipidemia caracterizado por administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 a un paciente que necesita del mismo.
17. Un método de elevar los niveles de HDL en plasma caracterizado por administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 a un paciente que necesita del mismo.
18. Un método para reducir los niveles de colesterol LDL caracterizado por administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 a un paciente que necesita del mismo.
19. Un método para reducir los triglicéridos en plasma caracterizado por administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 a un paciente que necesita del mismo.
20. Un método de tratamiento para la aterosclerosis, caracterizado por administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 a un paciente que necesita del mismo.
21. Un método de tratamiento de diabetes y/o complicaciones del mismo caracterizado por administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 a un paciente que necesita del mismo.
22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un portador, diluyente o excipiente.
23. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para la manufactura de un medicamento para tratar enfermedades mediadas por FXR.
MX2008014959A 2006-05-24 2007-05-22 Compuestos y metodos para modular fxr. MX2008014959A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80810406P 2006-05-24 2006-05-24
US87000106P 2006-12-14 2006-12-14
PCT/US2007/069416 WO2007140174A2 (en) 2006-05-24 2007-05-22 Compounds and methods for modulating fxr

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008014959A true MX2008014959A (es) 2008-12-09

Family

ID=38626336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008014959A MX2008014959A (es) 2006-05-24 2007-05-22 Compuestos y metodos para modular fxr.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8106077B2 (es)
EP (1) EP2029558B1 (es)
JP (1) JP5225984B2 (es)
AR (1) AR061101A1 (es)
AT (1) ATE460403T1 (es)
AU (1) AU2007267692B2 (es)
BR (1) BRPI0711875A2 (es)
CA (1) CA2651373A1 (es)
CL (1) CL2007001451A1 (es)
DE (1) DE602007005256D1 (es)
EA (1) EA014720B1 (es)
ES (1) ES2340221T3 (es)
MX (1) MX2008014959A (es)
PE (1) PE20080259A1 (es)
TW (1) TW200812982A (es)
WO (1) WO2007140174A2 (es)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1894928A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8217064B2 (en) 2007-12-20 2012-07-10 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
WO2009102761A1 (en) 2008-02-12 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company 1,2,3-triazoles as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
EP2128158A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
JP5425911B2 (ja) * 2008-09-25 2014-02-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 脂質異常症及び関連疾患に対するｆｘｒモジュレーターとしての２，３−置換インダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール
EP2289883A1 (en) * 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8252826B2 (en) 2010-03-24 2012-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopentyl- and cycloheptylpyrazoles
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US20120245176A1 (en) 2010-09-28 2012-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Novel piperazine analogs with substituted heteroaryl groups as broad-spectrum influenza antivirals
US8742097B2 (en) * 2010-11-09 2014-06-03 Hoffmann-La Roche Inc. Triazole compounds I
EP2638035B1 (en) * 2010-11-09 2014-12-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Triazole derivatives as ligands for Gaba receptors
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
IL253437A0 (en) * 2011-07-13 2017-09-28 Gilead Sciences Inc New compounds modulate fxr (nr1h4) activity and bind
EP2545964A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
BR112014032501A2 (pt) * 2012-06-26 2017-06-27 Saniona Aps composto, e, composição farmacêutica.
ES2846183T3 (es) 2013-09-11 2021-07-28 Inst Nat Sante Rech Med Métodos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B
EP3925951A1 (en) 2014-01-24 2021-12-22 SynAffix B.V. Process for the cycloaddition of a(hetero)aryl 1,3-dipole compound with a (hetero)cycloalkyne
EP3006939A1 (en) 2014-10-06 2016-04-13 Gilead Sciences, Inc. Histidine-rich Glycoprotein as a marker for hepatic Farnesoid X receptor activation
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
MA41094A (fr) * 2014-12-02 2017-10-10 Lilly Co Eli Procédés de traitement de troubles rénaux
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
ES2905872T3 (es) 2015-02-06 2022-04-12 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones farmacéuticas para terapia combinada
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
BR112017021311A2 (pt) 2015-04-07 2018-06-26 Intercept Pharmaceuticals Inc composições farmacêuticas para terapia de combinação
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
NZ748641A (en) 2016-06-13 2020-04-24 Gilead Sciences Inc Fxr (nr1h4) modulating compounds
TW201808283A (zh) 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
KR20190117632A (ko) 2017-02-21 2019-10-16 장피트 Ppar 효현제와 fxr 효현제의 병용
WO2018183193A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
JP2020515564A (ja) 2017-03-30 2020-05-28 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル エピソーマルウイルスの持続性及び発現を低下させるための方法及び医薬組成物
SI3612520T1 (sl) 2017-04-12 2022-01-31 Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. Izoksazolni derivati kot agonisti nuklearnega receptorja in njihove uporabe
MX2020004102A (es) 2017-11-01 2020-07-24 Bristol Myers Squibb Co Compuestos espirociclicos de alquenos como moduladores del receptor farnesoide x.
WO2019089670A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
CN111278817B (zh) 2017-11-01 2023-05-16 百时美施贵宝公司 作为法尼醇x受体调节剂的多环化合物
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
IT201800007265A1 (it) * 2018-07-17 2020-01-17 Isossazoli come agonisti del recettore fxr
BR102019014802A2 (pt) 2018-07-20 2020-02-04 Boehringer Ingelheim Int difluorometil-fenil triazóis
HU231223B1 (hu) 2018-09-28 2022-01-28 Richter Gedeon Nyrt. GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek
WO2020150136A1 (en) 2019-01-15 2020-07-23 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
CN118388473A (zh) 2019-02-19 2024-07-26 吉利德科学公司 Fxr激动剂的固体形式
EA202193334A1 (ru) 2019-05-30 2022-03-14 Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтические композиции, содержащие агонист fxr и фибрат, для применения при лечении холестатического заболевания печени
WO2021009332A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Enyo Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
CN110878052B (zh) * 2019-12-11 2021-05-07 山东大学 一种含有fxr激动剂的化合物及其制备方法和应用
JP2023510274A (ja) 2020-01-15 2023-03-13 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） Ｄ型肝炎ウイルスによる感染を処置するためのｆｘｒアゴニストの使用
US20240043418A1 (en) 2020-03-26 2024-02-08 Richter Gedeon Nyrt. 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators
JP2024502673A (ja) 2021-01-14 2024-01-22 ウエヌイグレックオ・ファーマ Ｈｂｖ感染の処置のためのｆｘｒアゴニストとｉｆｎの相乗効果
JP2024517181A (ja) 2021-04-28 2024-04-19 ウエヌイグレックオ・ファーマ 組合せ治療としてｆｘｒアゴニストを使用するｔｌｒ３アゴニストの効果の強い増強

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07138258A (ja) * 1993-11-16 1995-05-30 Taiho Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体又はその塩
ATE381542T1 (de) * 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
US7319109B2 (en) * 2002-11-22 2008-01-15 Smith Kline Beecham Corporation Farnesoid X receptor agonists
EP1725231A1 (en) * 2003-12-22 2006-11-29 Eli Lilly And Company Triazole, oxadiazole and thiadiazole derivatives as ppar modulators for the treatment of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
US8106077B2 (en) 2012-01-31
TW200812982A (en) 2008-03-16
JP5225984B2 (ja) 2013-07-03
AU2007267692A1 (en) 2007-12-06
EA200870569A1 (ru) 2009-06-30
BRPI0711875A2 (pt) 2012-01-10
CA2651373A1 (en) 2007-12-06
US20090093524A1 (en) 2009-04-09
EA014720B1 (ru) 2011-02-28
WO2007140174A2 (en) 2007-12-06
EP2029558A2 (en) 2009-03-04
CL2007001451A1 (es) 2008-01-11
JP2009538333A (ja) 2009-11-05
AU2007267692B2 (en) 2012-06-14
WO2007140174A3 (en) 2008-03-20
DE602007005256D1 (de) 2010-04-22
AR061101A1 (es) 2008-08-06
ATE460403T1 (de) 2010-03-15
EP2029558B1 (en) 2010-03-10
PE20080259A1 (es) 2008-04-10
ES2340221T3 (es) 2010-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008014959A (es) Compuestos y metodos para modular fxr.
CA2651378C (en) Fxr agonists
KR101157334B1 (ko) Ｆｘｒ을 조절하기 위한 화합물 및 방법
KR101712466B1 (ko) 신규의 에프엑스알(엔알 1에이치4) 결합 및 활성 조절 화합물
CN102791690B (zh) 作为抗癌药的二取代吡啶衍生物
JP3816922B2 (ja) Ｐｐａｒ活性を調節する化合物、及び該化合物の製造方法
RU2627703C2 (ru) Агонисты gpr40
WO2004106276A1 (ja) 縮合環化合物
AU2008229701A1 (en) Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
US20170044147A1 (en) Gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
JP4733692B2 (ja) Ｐｐａｒ活性化剤としてのピラゾールフェニル誘導体
ES2342222T3 (es) Agonistas de fxr.

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration