ES2342222T3 - Agonistas de fxr. - Google Patents

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ES2342222T3 ES07797648T ES07797648T ES2342222T3 ES 2342222 T3 ES2342222 T3 ES 2342222T3 ES 07797648 T ES07797648 T ES 07797648T ES 07797648 T ES07797648 T ES 07797648T ES 2342222 T3 ES2342222 T3 ES 2342222T3
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Michael Gregory Bell
Robert Anthony Doti
Michael James Genin
Peter Ambrose Lander
Tianwei Ma
Peter Rudolph Manninen
Jason Matthew Ochoada
Fucheng Qu
Lindsay Scott Stelzer
Ryan Edward Stites
Alan M. Warshawsky
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Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** p es 0 ó 1 ó 2; X1 es C o N y X2 es C o N; con la condición de que tanto X1 como X2 no sean N; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, -Salquilo C1-C6 y -S-haloalquilo C1-C3; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y halo; R4a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C4-C8, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6; R4b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C4-C8, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6; R5 y R5a se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C1-C3; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, NO2, cicloalquilo C3-C8 y alquilcicloalquilo C4-C8; L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, alquilo C1-C6, CRa=CRb, etinilo, alquileno C1-C5, alquil C1-C5-S-, alquil C1-C5-O-, N(Rc)-alquilo C1-C5 y -alquil C1-C5-N(Rc)-, en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3; y Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C5, alquilfenilo C1-C3 y alquilcicloalquilo C4-C8; Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en indolilo, tienilo, benzotienilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoisoxazolilo, benzofuranilo, pirrolilo, tiazolilo, benzoisotiazolilo, indazolilo y furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -Oalquilfenilo C1-C2, N(Rc)SO2alquilo C1-C6, -C(O)R10 y NHC(O)R10; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en COOH, alquil C1-C5 COOH, -O-alquil C1-C5 COOH, alquenil C2-C4 COOH, cicloalquil C3-C8 COOH y CONR11R11; cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y fenilo; cada R11 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Agonistas de FXR.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los campos de la química orgánica medicinal, farmacología y medicina. Específicamente, la invención se refiere a nuevos compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la dislipidemia.
Antecedentes de la invención
La dislipidemia y las enfermedades relacionadas con la dislipidemia, por ejemplo aterosclerosis, arteriopatía coronaria, ictus, etc., son causas importantes de muerte, morbilidad y pérdidas económicas. Se considera que los lípidos plasmáticos, especialmente las fracciones de colesterol, tienen un papel significativo en la salud cardiovascular. Es deseable una modulación favorable de lípidos plasmáticos tales como triglicéridos, colesterol HDL y colesterol LDL.
Se están realizando numerosos esfuerzos para proporcionar entidades moleculares seguras y eficaces para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la dislipidemia. Por ejemplo, la solicitud internacional WO 2004/048349 A1 describe compuestos útiles como agonistas del receptor farnesoide X (FXR).
Los agonistas de FXR son ligandos de un receptor nuclear que regula la transcripción de genes que controlan el metabolismo de los triglicéridos, colesterol y carbohidratos. A pesar de los esfuerzos anteriores y otros, sigue existiendo la necesidad de descubrir y desarrollar compuestos que se consideren agonistas (1) potentes, (2) eficaces (basándose en modelos in vivo) y/o (3) selectivos de FXR. Estos compuestos serían útiles para el tratamiento de trastornos caracterizados o debidos a un perfil de lípidos indeseable incluyendo dislipidemia, aterosclerosis, diabetes y enfermedades relacionadas.
La presente invención proporciona compuestos que se consideran agonistas (1) potentes, (2) eficaces (basándose en modelos in vivo) y/o (3) selectivos del FXR.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula
1
p es 0 ó 1 ó 2;
X_{1} es C o N y X_{2} es C o N; con la condición de que tanto X_{1} como X_{2} no sean N;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, halo, -Salquilo C_{1}-C_{6} y -S-haloalquilo C_{1}-C_{3};
cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} y halo;
R^{4a} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6} y haloalcoxi C_{1}-C_{6};
R^{4b} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6} y haloalcoxi C_{1}-C_{6};
R^{5} y R^{5a} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halo, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, NO_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8};
L_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, alquilo C_{1}-C_{6}, CR^{a}=CR^{b}, etinilo, alquileno C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{5}-S-, alquil C_{1}-C_{5}-O-, N(R^{c})-alquilo C_{1}-C_{5} y -alquil C_{1}-C_{5}-N(R^{c})-, en la que R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1-}C_{5}, alquilfenilo C_{1}-C_{3} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8};
Ar^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en indolilo, tienilo, benzotienilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoisoxazolilo, benzofuranilo, pirrolilo, tiazolilo, benzoisotiazolilo, indazolilo y furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -Oalquilfenilo C_{1}-C_{2}, N(R^{c})SO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{10} y NHC(O)R^{10};
R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en COOH, alquil C_{1}-C_{5} COOH, -O-alquil C_{1}-C_{5} COOH, alquenil C_{2}-C_{4} COOH, cicloalquil C_{3}-C_{8} COOH y CONR^{11}R^{11};
cada R^{10} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y fenilo;
cada R^{11} es independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{6}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son agonistas de FXR. Los compuestos de la presente invención son útiles para alterar de forma beneficiosa los perfiles de lípidos, incluyendo la reducción del colesterol total, reducción del colesterol LDL, reducción del colesterol VLDL, elevación de los niveles de HDL y la reducción de los niveles de triglicéridos. Por tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar afecciones mediadas por FXR tales como dislipidemia y enfermedades relacionadas con dislipidemia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un paciente que necesita el mismo.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para reducir el colesterol total, reducir el colesterol LDL, reducir el colesterol VLDL, elevar los niveles de HDL y/o reducir los niveles de triglicéridos que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un paciente que necesita el mismo.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para tratar afecciones mediadas por FXR tales como dislipidemia y enfermedades relacionadas con dislipidemia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un paciente que necesita el mismo.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento.
Descripción detallada de la invención
El término "dislipidemia", como se usa en la presente memoria, se refiere a anormalidad en, o cantidades anormales de lípidos y lipoproteínas en la sangre y las patologías resultantes, provocadas por la exacerbación o adjunción a dicha anormalidad (véase Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 29ª edición, W.B Saunders publishing Company, New York, NY). Las patologías que se incluyen en la definición de dislipidemia como se usa en este documento incluyen hiperlipidemia, hipertrigliceremia, HDL en plasma bajo, LDL en plasma alto, VLDL en plasma alto, colestasis hepática e hipercolesterolemia.
La expresión "enfermedades relacionadas con dislipidemia", como se usa en este documento, se refiere a enfermedades incluyendo, pero sin limitación, aterosclerosis, trombosis, enfermedad arterial coronaria, apoplejía e hipertensión. Las enfermedades relacionadas con dislipidemia también incluyen enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, resistencia a la insulina y complicaciones de las mismas. Las complicaciones de la diabetes incluyen por ejemplo, retinopatía diabética.
Como se usa en este documento, el término "paciente" se refiere a seres humanos, animales de compañía (por ejemplo, perros y gatos y similares) y animales de granja.
Las expresiones "tratamiento", "tratar" y "para tratar" incluyen la mejora, interrupción, contención, lentitud y la inversión de la progresión de, o la reducción de la gravedad de los síntomas patológicos de la dislipidemia y enfermedades relacionadas con dislipidemia.
Como se usa en este documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la invención que es parte de un régimen terapéutico autorizado, o se determina por un prescriptor que es suficiente para tomarlo directamente, para tratar una afección, o efectos perjudiciales de los mismos que se describen en este documento.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa en este documento como un adjetivo y significa sustancialmente no perjudicial para el paciente receptor.
El término "alquilo C_{1}-C_{6}" representa un resto hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y similares. De forma análoga, el término "alquilo C_{1}-C_{5}" representa un resto hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Se entiende por un experto en la materia que un "alquilo C_{1}-C_{6}" o similar es sinónimo de un "alquileno C_{1}-C_{6}" o similar, un diradical cuando el grupo "alquilo C_{1}-C_{6}" está intercalado entre dos grupos de tal forma que se convierte en un diradical.
El término "alquilo C_{1}-C_{3}" representa un resto hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Se aprecia por un experto en la material que un "alquilo C_{1}-C_{3}" es sinónimo de un "alquileno C_{1}-C_{3}", un diradical cuando el grupo "alquilo C_{1}-C_{3}" está intercalado entre dos grupos de tal forma que se convierte en un diradical.
El término "alquenilo C_{2}-C_{6}" representa un resto hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace y que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen pero sin limitación vinilo, propenilo y 2-butenilo. De forma análoga, el término "alquenilo C_{2}-C_{4}" representa un resto hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace y que tiene de 2 a 4 átomos de carbono.
El término "alquinilo C_{2}-C_{6}" o similar representa un resto hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace y que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen pero sin limitación etinilo, propinilo, 2-butinilo y similares. De forma análoga, el término "alquinilo C_{2}-C_{4}" o similar representa un resto hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace y que tiene de 2 a 4 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" se refiere a un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. De forma análoga, el término "cicloalquilo C_{3}-C_{6}" se refiere a un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8}", como se usa en este documento, se refiere a la combinación de un alquilo y un grupo cicloalquilo de modo que el número total de átomos de carbono sea de 4 a 8 o como se indique. Por ejemplo, alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8} incluye anillos cicloalquilo unidos a al menos un átomo de carbono, de modo que el número total de átomos de carbono sea cualquiera de 4 a 8. De forma análoga, el término "alquilcicloalquilo C_{4}-C_{5}", como se usa en este documento, se refiere a la combinación de un alquilo y un grupo cicloalquilo de modo que el número total de átomos de carbono sea de 4 a 5. Por ejemplo, alquilcicloalquilo C_{4}-C_{5} incluye -CH_{2}-ciclopropilo, es decir metilenciclopropilo que es alquilcicloalquilo C_{4}.
El término "haloalquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno como se indica o sea químicamente apropiado. Los ejemplos de haloalquilo C_{1}-C_{6} incluyen pero sin limitación trifluorometilo, cloroetilo y 2-cloropentilo. De forma análoga, el término "haloalquilo C_{1}-C_{3}" se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno como se indica o sea químicamente apropiado. Los ejemplos de haloalquilo C_{1}-C_{3} incluyen pero sin limitación trifluorometilo, cloroetilo y
2-cloropropilo.
Un grupo "alcoxi C_{1}-C_{6}" es un resto alquilo C_{1}-C_{6} conectado a través de una conexión oxi. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen pero sin limitación metoxi (-OMe), etoxi (-OEt), propoxi (-OPr), isopropoxi (-OiPr) y butoxi (-OBu). De forma análoga, el término grupo "alcoxi C_{1}-C_{3}" es un resto alquilo C_{1}-C_{3} conectado a través de una conexión oxi. Los grupos alcoxi C_{1}-C_{3} incluyen metoxi (-OMe (OCH_{3})), etoxi (-OEt (-OCH_{2}CH_{2})), propoxi (-OPr (-OCH_{2}CH_{2}CH_{2})) e isopropoxi (-OiPr (-OCHCH_{3}CH_{3})).
El término "alquil C_{1}-C_{5}-O-" haciendo referencia a alquiloxi C_{1}-C_{5} representa un grupo alquilo (alquilo C_{1}-C_{5} o como se indica) que termina en un átomo de oxígeno distinto de alcoxi (-O-alquilo C_{1}-C_{5}) leyendo de izquierda a derecha. Por ejemplo, los radicales o grupos tales como -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}O- y -CH(CH_{3})O- se clasifican en este documento como grupos alquiloxi. De forma análoga, el término "-alquil C_{1}-C_{3}-O-" haciendo referencia a alquiloxi C_{1}-C_{3} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{3} que termina en un átomo de oxígeno que es distinto de alcoxi (-O-alquilo C_{1}-C_{3}) leyendo de izquierda a derecha. Por ejemplo, los radicales o grupos tales como -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}O- y -CH(CH_{2})O- se clasifican en este documento como grupo alquiloxi.
El término "haloalcoxi C_{1}-C_{6}" o similares incluye grupos alcoxi en los que uno o más de los átomos de hidrógeno en la porción alquilo se han reemplazado con halógenos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-haloetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, hasta e incluyendo grupos similares que tienen el número indicado de átomos de carbono. De forma análoga, el término "haloalcoxi C_{1}-C_{3}" se refiere a un alcoxi C_{1}-C_{3} en el que uno o más de los átomos de hidrógeno en la porción alquilo se han reemplazado con halógenos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi C_{1}-C_{3} incluyen difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-haloetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, hasta e incluyendo grupos similares que tienen el número indicado de átomos de carbono.
\newpage
El término "S-alquilo C_{1}-C_{6}" representa un resto tioalquilo o S-alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono incluyendo, pero sin limitación, S-metilo, S-etilo, S-n-propilo, S-isopropilo, S-n-butilo, S-isobutilo y similares. De forma análoga, el término "Salquilo C_{1}-C_{3}" representa un resto tioalquilo o S-alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, incluyendo S-metilo, S-etilo, S-n-propilo y S-isopropilo.
El término "tiohaloalquilo C_{1}-C_{6}" o "-S-haloalquilo C_{1}-C_{6}" incluye grupos -S-alquilo en los que uno o más de los átomos de hidrógeno en la porción alquilo se han reemplazado con halógenos. Los ejemplos de grupos tiohaloalquilo C_{1}-C_{6} incluyen tiodifluorometilo, tiotrifluorometilo, 2-halotioetilo, 2,2,2-trifluorotioetilo, 4,4,4-trifluorobutilo, hasta e incluyendo grupos similares que tienen el número indicado de átomos de carbono. De forma análoga, el término "tiohaloalquilo C_{1}-C_{3}" se refiere a un S-alquilo C_{1}-C_{3} en el que uno o más de los átomos de hidrógeno en la porción alquilo se han reemplazado con halógenos. Los ejemplos de grupos tiohaloalquilo C_{1}-C_{3} incluyen difluorotiometilo, trifluorotiometilo, 2-halotioetilo, 2,2,2-trifluorotioetilo, hasta e incluyendo grupos similares que tienen el número indicado de átomos de carbono.
El término "-Oalquilfenilo C_{1}-C_{2}" se refiere a un grupo alcoxi C_{1}-C_{2} unido a o sustituido en un grupo fenilo.
Se aprecia que R^{6} puede ser un sustituyente en X o X_{2} cuando X_{1} o X_{2} es carbono pero no cuando X_{1} o X_{2} es nitrógeno.
El término "halo" significa halógenos incluyendo yodo, cloro, bromo y fluoro.
Se aprecia que cuando Ar^{1} es bicíclico, la unión de Ar^{1} al anillo que contiene R^{6} puede ocurrir en cualquier átomo de carbono o nitrógeno (químicamente) apropiado del anillo bicíclico a menos que se indique otra cosa.
Un compuesto de la invención puede aparecer como uno cualquiera de sus isómeros, todos los cuales son objeto de la invención. Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales, y por tanto, pueden existir en formas ópticamente activas. De forma análoga, los compuestos de la invención pueden tener grupos alquenilo, y por tanto, pueden existir como isómeros geométricos. Todos estos isómeros así como las mezclas de los mismos están dentro del ámbito de la presente invención. Si se desea un estereoisómero en particular, puede prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
Un experto en la materia es consciente de que cuando están presentes grupos amino en los compuestos de la invención (por ejemplo, cuando L^{1} es N(R^{c})CH_{2}CH_{2}-), una sal de adición de ácidos puede dar como resultado la sal de amonio tetravalente del compuesto. Por ejemplo, hacer reaccionar un ácido tal como ácido trifluoroacético con un compuesto de la invención en el que L^{1} es un grupo amino puede dar como resultado la sal de amonio tetravalente del compuesto. Todas estas sales se contemplan y están dentro del ámbito de la presente invención.
Realizaciones preferidas de la invención
Preferentemente X_{1} y X_{2} son ambas C. También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} es N.
Preferentemente p es 0 ó 1. Más preferentemente, p es 0.
Preferentemente cada uno del grupo R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3}, -Salquilo C_{1}-C_{3}, -Shaloalquilo C_{1}-C_{3} y halo. Más preferentemente, los grupos R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, CF_{3}, OCF_{3} y SCF_{3}.
Preferentemente, el grupo R^{3} está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y halo. Más preferido es un grupo R^{3} seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, CF_{3}, OCF_{3} y SCF_{3}. Más preferentemente, R^{3} está ausente.
Preferentemente, R^{4a} se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, CF_{3} y metilciclopropilo. Más preferentemente, R^{4a} es hidrógeno.
Preferentemente, R^{4b} se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, CF_{3} y metilciclopropilo. Más preferentemente, R^{4b} es CF_{3}, isopropilo o ciclopropilo.
Preferentemente, cada uno de R^{5} y R^{5a} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo. Más preferentemente, R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno.
Un grupo R^{6} preferido se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, hidroxi, -NO_{2} y -Oalquilo C_{1}-C_{2}. Más preferentemente, R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, metilo y metoxi. Más preferentemente, R^{6} es hidrógeno, cloro o metilo.
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Un L_{1} preferido se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en un enlace, CH=CH, etinilo, -CH_{2}S-, -C(CH_{3})_{2}-S-, -CH (CH_{2}CH_{3})S-, -CH(CH_{3})S-, -CH(CH_{3})CH_{2}-S-, -CH(CH_{3})CH_{2}O-, -C(CH_{3})_{2}O-, -CH(CH_{3})O-, -CH(CH_{2}CH_{3})O-, -N(R^{c}) (CH_{2})_{m}- y -(CH_{2})_{m}-N(R^{c})- en las que R^{c} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, m es 1, 2 ó 3. Más preferentemente, L_{1} es un enlace, CH=CH, -N(CH_{3})CH_{2}, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2} o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Un L_{1} más particularmente preferido es un enlace, -N(CH_{3})CH_{2} o -N(CH_{3})CH_{2}. Más preferentemente L_{1} es -N(CH_{3})CH_{2} o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}.
Un grupo Ar^{1} preferido se selecciona entre el grupo que consiste en indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo, tienilo, benzotienilo, benzoisotiazolilo, fenilo, piridinilo, pirrolilo, tiazolilo y furanilo. Más preferentemente, Ar^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo y fenilo. Un Ar^{1} particularmente preferido es fenilo, indolilo, benzotienilo o benzoisotiazolilo. Preferentemente Ar^{1} está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y haloalquilo C_{1}-C_{3}.
Un sustituyente de R^{7} preferido es COOH o CONHR^{11}. Más preferentemente, R^{7} es COOH o CONH_{2}, -CONHCH_{3} o CONHC_{2}H_{5}. Más preferentemente R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que
p es 0 ó 1 ó 2;
X_{1} es C o N y X_{2} es C o N; con la condición de que tanto X_{1} como X_{2} no sean N;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, tiohaloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y halo;
R^{3} está ausente o independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y halo;
R^{4a} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y alquil-cicloalquilo C_{4}-C_{5};
R^{4b} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y alquil-cicloalquilo C_{4}-C_{5};
R^{5} y R^{5a} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, halo y -NO_{2};
L_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, CR^{3}=CR^{b}, etinilo, alquil C_{1}-C_{3}-S-, alquil C_{1}-C_{3}-O-, N(R^{c})-alquilo C_{1}-C_{3} y -alquil C_{1}-C_{3}-N(R^{c})-, en las que R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{5}, alquilfenilo C_{1}-C_{3} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8};
Ar^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en indolilo, benzotienilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo y furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, halo, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -Oalquilfenilo C_{1}-C_{2}, -NHC(O)R^{10};
R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en -COOH, -alquil C_{1}-C_{3} COOH, -O-alquil C_{1}-C_{3} COOH y -CONR^{11}
R^{11};
cada R^{10} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} y fenilo;
cada R^{11} es independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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También se prefiere un compuesto de la invención en el que:
p es 0 ó 1;
X_{1} y X_{2} son ambos C, o X_{1} es N y X_{2} es C;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, CF_{3}, SCF_{3}, OCF_{3};
R^{3} es fluoro, cloro alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, SCF_{3} u OCF_{3};
R^{4a} es hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo;
R^{4b} es H, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} o cicloalquilo C_{3}-C_{4}; R^{5} y R^{5a} cada uno de se selecciona independientemente entre H o alquilo C_{1}-C_{3};
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El grupo Ar^{1} es fenilo, indolilo, piridinilo, pirrolilo, tienilo, naftilo, tiazolilo, furanilo, pirazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo y benzotienilo cada uno opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{2} y haloalquilo C_{1}-C_{3};
R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
L_{1} es un enlace, etenilo, -CH(CH_{3})-S-, C(CH_{3})_{2}-S-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}O-, -CH(CH_{3})-O-, -CH(CH_{3})CH_{2}-O-, -CH(CH_{2}CH_{3})-O-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}CH_{2}NH-, -N(R^{c})CH_{2}-, N(R^{c})CH_{2}CH_{2}- o N(R^{c})CH_{2}CH_{2}CH_{r}; en las que R^{c} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{2} o bencilo;
R^{7} es COOH, -CH_{2}COOH, -CH(CH_{3})COOH, -C(CH_{3})_{2}COOH, CONCH_{2}, C(O)NHCH_{3} o C(O)NHCH_{2}CH_{3};
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}; y
R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son ambos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{4a} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; L_{1} es etenilo, etinilo, -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{6} es hidrógeno, metilo, cloro o bromo; Ar^{1} es fenilo, indolilo, indazolilo, benzotienilo o benzoisotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son ambos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{4a} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son ambos C; p es 1; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4a} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son ambos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{4a} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es un enlace, -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son ambos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{4a} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es etenilo, -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son ambos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{4a} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es un enlace, -CH(CH_{3})O, -CH(CH_{3})CH_{2}O, -CH(CH_{3}) S, -C(CH_{3})_{2}S, -CH_{2}-NH- y -CH_{2}N(CH_{3})-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son ambos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{4a} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es etenilo, -CH(CH_{3})O, -CH(CH_{3})CH_{2}O, -CH(CH_{3})S, -C(CH_{3})_{2}S, -CH_{2}-NH- y -CH_{2}N(CH_{3})-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son ambos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{4a} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son ambos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{4a} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es un enlace; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son ambos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{4a} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es un enlace; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son ambos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{4a} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es etenilo; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son ambos C; p es 0; R' y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{4a} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es etenilo, -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención en el que X_{1} y X_{2} son ambos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{4a} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
Los compuestos de la presente invención (es decir, compuesto de fórmula I) pueden prepararse por una diversidad de procedimientos conocidos en la técnica y los que se describen a continuación. Los productos de cada etapa en el Esquema a continuación pueden recuperarse por procedimientos convencionales incluyendo extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, cristalización y similares. En el esquema a continuación todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido anteriormente y los reactivos adecuados son bien conocidos y apreciados en la técnica.
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Esquema 1
2 
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El Esquema 1 ilustra la reacción de un compuesto apropiado de fórmula (1) con un compuesto apropiado de fórmula (2) para dar un compuesto de fórmula (I). La reacción en el Esquema 1 puede realizarse por al menos dos variantes que se analizan a continuación.
En la primera variante, un compuesto apropiado de fórmula (1) es un o en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, p, R^{4a}, R^{4b}, R^{5} y R^{5a} se definen por la fórmula I, e Y es -OH y un compuesto apropiado de fórmula (2) es uno en el que R^{6}, R^{7}, X_{1} , X_{2}, L_{1} y Ar^{1} son como se definen en la fórmula (I) o un grupo que se origina en R^{7} se define en la fórmula (I), por ejemplo, por formación de un éster, amida, sulfonamida o ácido.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (2) en una reacción de Mitsunobu usando un reactivo diazo adecuado, tal como DEAD o ADDP y similares, y un reactivo de fosfina adecuada tal como trifenilo fosfina o tributilfosfina y similares. Tales reacciones se realizan en un disolvente adecuado, tal como tolueno, tetrahidrofurano y similares. Generalmente, las reacciones se realizan a temperaturas de aproximadamente 0ºC a 50ºC. La estequiometría típica para esta reacción es, basada en el compuesto de fórmula (1), de aproximadamente 1 a 2 equivalentes de un compuesto de fórmula (2) y de aproximadamente 1 a 2 equivalentes de cada uno de los reactivos diazo y fosfina.
En la segunda variante, un compuesto apropiado de fórmula (1) es uno en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, p, R^{4a}, R^{4b}, R^{5} y R^{5a} se definen por la fórmula I e Y es un grupo saliente y un compuesto apropiado de fórmula (2) es como se ha definido anteriormente. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen haluros, particularmente cloro, bromo y yodo; y ésteres de sulfonato, tales como brosilo, tosilo, metanosulfonilo y triflurometanosulfonilo.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (2) en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, piridina, metiletil cetona y similares. Como se apreciará fácilmente, se usa normalmente un exceso de una base adecuada en la reacción, incluyendo hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, bicarbonato sódico, trietilamina y diisopropietilamina. Dichas reacciones generalmente se realizan a temperaturas de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente elegido y típicamente el uso de aproximadamente 1 a 2 equivalentes del compuesto de fórmula (2).
En una etapa opcional, se forma una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (1). La formación de dichas sales es bien conocida y apreciada en la técnica.
Como se apreciará fácilmente, los compuestos de fórmula (1) y (2) pueden prepararse fácilmente mediante procedimientos similares a los que se describen en este documento por procedimientos que son bien conocidos y establecidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (1) se preparan por la reacción de fenil hidrazina opcionalmente sustituida con un 1,3-dicetoéster (o un equivalente del mismo) seguido de la reducción y opcionalmente la conversión en un grupo saliente y los compuestos de fórmula (2) se preparan mediante la formación de un enlace carbono-carbono, aminación reductora, reacción de acoplamiento, etc. Además, se reconoce que las etapas requeridas para preparar los compuestos de fórmula (2) pueden realizarse en cualquier orden, incluyendo después de la reacción de un compuesto de fórmula (2) parcial con un compuesto de fórmula (1), de modo que la formación de enlaces carbono-carbono, aminación reductora, reacción de acoplamiento, etc. realizadas más tarde, proporcionen un compuesto de fórmula I. Según se apreciará fácilmente, las etapas para preparar los compuestos de fórmula I dependen del compuesto en particular que se va a sintetizar, el compuesto de partida y la inestabilidad relativa de los restos sustituidos. También se contemplan diversas etapas de protección y desprotección de modo que pueden ser requeridas o beneficiosas para realizar las reacciones anteriores. Las selección y el uso de grupos protectores adecuados se conoce bien y se aprecia en la técnica (véase, por ejemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene
(Wiley-Interscience)).
La presente invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos y preparaciones. Estos ejemplos y preparaciones son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar la invención en ningún modo. Las expresiones usadas en los ejemplos y preparaciones tienen sus significados habituales a menos que se indique otra cosa.
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Ensayo
Los siguientes protocolos de ensayo y resultados demuestran la utilidad y eficacia in vitro e in vivo de los compuestos y/o procedimientos de la presente invención y se proporcionan con fines ilustrativos y no pretenden ser limitantes de forma alguna.
Las siguientes abreviaturas usadas en el presente documento se definen como se indica a continuación. "LDL" es "Lipoproteína de Baja Densidad, "HDL" es Lipoproteína de Alta Densidad; "VLDL" es Lipoproteína de Muy Baja Densidad", "LDRL-/-" es Deficiente en Receptor de Lipoproteína de Baja Densidad, "DMEM" es Medio de Eagle Modificado por Dulbecco; "GAPDH" es gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa; "NaCMC" es carboximetilcelulosa sódica, "SLS" es lauril sulfato sódico; "FPLC" es cromatografía líquida rápida de proteínas; "PBS" es solución salina tamponada con fosfato; "VLDL-C" es Lipoproteína de Muy Baja Densidad-Colesterol; "HDL-C" es Lipoproteína de Alta Densidad-Colesterol.
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Ensayo de ADNb para ARNm de SHP
El FXR es un regulador transcripcional directo clave del gen del Compañero Heterodímero Pequeño (SHP), con el número de acceso NM_021969, un miembro atípico de la familia de receptores nucleares que carece de un dominio de unión al ADN. SHP interacciona con varios miembros convencionales y huérfanos de la superfamilia de receptores nucleares, incluyendo receptores de retinoides y receptor de hormonas tiroideas. SHP inhibe el potencial de transactivación de miembros de la superfamilia con los que interacciona. Se ha descubierto que tanto FXR como SHP controlan genes implicados en el catabolismo hepático del colesterol, la síntesis de triglicéridos y el transporte de ácido biliares. Como FXR transactiva directamente la transcripción del gen de SHP, el procedimiento de ADN ramificado de SHP (ADNb) cuantifica la activación de FXR por ligandos. De esta manera, el aumento de la expresión del ARNm de SHP, determinado por un aumento de la señal de ADNb, significa la unión de un agonista a FXR.
Cultivar células de hepatocarcinoma humano Huh7 en placas en DMEM:F12 con un 10% de suero bovino fetal en una placa de 96 pocillos a la densidad de 1 x 10^{5}/pocillo. Después de una incubación de una noche, tratar las células con compuestos de ensayo a diversas concentraciones durante 24 horas.
Realizar el ensayo de ADNb de acuerdo con el protocolo del fabricante (Panomics, Fremont, CA) para el kit de Alto Volumen QuantiGene®. Después de exponer las células con un compuesto de la invención, lisar las células con tampón de lisis QuantiGene® que contiene los oligonucléotidos de ARNm de SHP descritos más adelante. Pueden diseñarse reactivos oligonucleotídicos de ADNb apropiados (extensores de captura (EC), extensores de marcador (EL) y bloqueantes (BL)) y sintetizarse para detectar ARNm de SHP humano por Panomics (Fremont, CA).
Incubar el tampón de lisis durante 15 minutos a 37ºC, después transferir 100 \mul del lisado de cada pocillo a los pocillos correspondientes de la placa de captura. Incubar la placa de captura durante una noche a 53ºC. Lavar la placa de captura dos veces con tampón de lavado QuantiGene® seguido de adición de 100 \mul/pocillo de reactivo de trabajo de amplificador QuantiGene®. Incubar la placa durante 60 minutos a 46ºC seguido de dos lavados. Marcar el ARNm a medir por la adición de 100 \mul de tampón de trabajo de exploración con marcador QuantiGene® y después incubar durante 60 minutos a 46ºC. Lavar la placa de captura dos veces y añadir 100 \mul/pocillo de sustrato QuantiGene® más reactivo potenciador QuantiGene®. Incubar las placas a 37ºC durante un periodo de hasta 30 minutos y después leer en un luminómetro (Packard Fusion Alpha, I segunda detección) para detectar la señal luminiscente. Calcular los valores de CE_{50}, es decir la respuesta eficaz relativa a la respuesta máxima.
Los compuestos ejemplificados son eficaces como modulación de FXR basándose en el ensayo anterior a una CE_{50} de 2 \muM o menor. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 90 presenta una CE_{50} de activación del gen de SHP de aproximadamente 53 nM.
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Modulación de Lípidos en Suero LDLR-/-
Aclimatar los animales durante dos semanas antes del inicio del estudio. Encerrar a los ratones individualmente en jaulas de policarbonato con techos de filtro y mantener a los ratones en un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 horas (la luz se enciende a las 6:00 AM) a 21ºC. Proporcionar agua desionizada ad libitum y mantener durante dos semanas con "dieta occidental "TD 88137 (42% de grasa, 0,15% de colesterol, Harlan Tekland) ad libitum. Optimizar grupos de cinco ratones LDLR-/- macho de diez semanas de edad basándose en los niveles de triglicéridos y colesterol en suero. Administrar una vez al día por medio de una sonda oral a los grupos diversas dosis del compuesto de ensayo disuelto en EtOH al 5%/Solutol al 5% en NaCMC (1%) SLS (0,5%), antiespumante (0,05%) y Povidona (0,085%) durante siete días. Al final del periodo de dosificación de siete días, recoger sangre por punción cardiaca después de asfixia en una cámara de CO_{2}. Medir los triglicéridos en suero, la glucosa y el colesterol total usando la instrumentación y reactivos químicos clínicos convencionales [instrumento Hitachi 912 con kit de reactivo (Roche, Indianapolis, IN)]. Ensayar muestras de suero reunidas por análisis de FPLC con respecto a los valores de fracción de colesterol de lipoproteínas (VLDL, LDL, HDL) por separación en una columna de exclusión molecular con la determinación en línea del colesterol. Las lipoproteínas se separaron por cromatografía líquida rápida de proteínas y el colesterol se cuantificó con un sistema de detención en línea. En resumen, se aplicaron 35 \mul de muestras plasmáticas/50 \mul de muestra reunida en una columna de exclusión molecular Superose 6 HR 10/30 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) y se eluyó con PBS, pH 7,4 (diluido 1:10), que contenía EDTA 5 mM, 0,5 ml/min. El reactivo de colesterol de Roche Diagnostics (Indianapolis, IN) a 0,16 ml/min se mezcló con el efluente de la columna a través de una conexión en T; la mezcla después se pasó a través de un reactor de tubo tejido de 15 m x 0,5 mm (Aura Industries, Nueva York, NY) sumergido en un baño de agua a 37ºC. El producto coloreado producido en presencia de colesterol se controló en la corriente de flujo a 505 nm, y el voltaje analógico del monitor se convirtió en una señal digital para la recogida y el análisis. El cambio en voltaje correspondiente al cambio de concentración de colesterol se representó frente al tiempo y se calculó el área bajo la curva correspondiente a la elución de VLDL-C y HDL-C usando el software Turbochrome (versión 4.12F12) de Perkin Elmer (Norwalk, CT).
En este ensayo, los compuestos ensayados de la invención reducen el colesterol total hasta un 84% y los triglicéridos hasta un 86% cuando se dosifican a 10 mg/kg. Más específicamente, el compuesto del Ejemplo 199 reduce el colesterol total en un 60% y los triglicéridos en un 63% cuando se dosifica a 10 mg/kg.
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Las dosis específica de un compuesto de administrado de acuerdo con esta invención, por supuesto, se determinará por las circunstancias particulares que rodean al caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el estado del paciente y el estado patológico a tratar. Una dosis diaria típica contendrá un nivel de dosificación no tóxico de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg/día de un compuesto de la presente invención.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse por una diversidad de vías que incluyen la vía oral, rectal, transdérmica subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estos compuestos preferiblemente se formulan antes de la administración, cuya selección se decidirá por el médico a cargo del caso. De esta manera, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un experto en la materia puede seleccionar fácilmente la forma y vía de administración apropiada dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o afección a tratar, el estadio del trastorno o afección y otras circunstancias relevantes (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Co. (1990)). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden adaptarse para estas diversas vías y pueden administrarse al paciente, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, papeles, grageas, obleas, elixires, pomadas, parches transdérmicos, aerosoles, inhalantes, supositorios, soluciones y suspensiones.
Los compuestos de la invención pueden formularse como elixires o soluciones para una administración oral conveniente o como soluciones apropiadas para administración parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea o intravenosa. Además, los compuestos pueden formularse como formas de dosificación de liberación sostenida y similares. Las formulaciones pueden constituirse de tal forma que liberen el ingrediente activo sólo o preferiblemente en una localización fisiológica particular, posiblemente durante un periodo de tiempo. Los recubrimientos, envueltas y matrices protectoras pueden realizarse, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o ceras.
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Preparaciones y Ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran adicionalmente la invención.
Las abreviaturas usadas en este documento se definen de acuerdo con Aldrichimica Acta, Vol 17, Nº 1, 1984. Se definen otras abreviaturas como se definen a continuación. "ACN" es acetonitrilo; "AcOH" es ácido acético; "MeOH" es metanol; "EtOH" es etanol; "EtOAc" es acetato de etilo; "Et_{2}O" es éter dietílico; "hex" es hexano; "DCE" es dicloroetano; "DCM" es diclorometano; "TFA" es ácido trifluoroacético; "TMSCHN_{2}" es (trimetilsilil)diazometano; "ADDP" es 1,1-(azodicarbonil)dipiperidina; "DPPB" es 1,4 bis-(difenilfosfino)butano; "dppf" es difenilfosfinoferroceno; "dba" es dibencilidinoacetona; "TBAI" es yoduro de tetrabutilamonio; "DIAD" es azodicarboxilato de diisopropilo: "OAc" es acetato; "NaOEt" es etóxido sódico; "PCy_{3}" es triciclohexil fosfina.
Todos los compuestos se nombran usando ChemDraw Ultra 7,0 disponible en CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA, Estados Unidos.
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Preparación 1 Éster metílico del ácido 4-metil-2-oxo-pentanoico
A una solución de ácido 4-metil-2-oxo-pentanoico (3,4 g, 26 mmol) en metanol (12 ml) y 2,2-dimetoxipropano (48 ml) se le añade clorotrimetilsilano (0,38 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite, (3,8 g, cuant.). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,86 (s, 3H), 2,72 (d, 2H), 2,16 (m, 1H), 0,96 (d, 6H).
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Preparación 2 Éster etílico del ácido 2-metoxiimino-4-oxo-pentanoico
Una mezcla de éster etílico del ácido 2,4-dioxo-pentanoico (5,4 ml, 50 mmol), clorhidrato de metoxiamina (4,4 g, 52,5 mmol), tamices moleculares (3 \ring{A}, 35 g) y sulfato sódico (15 g) en etanol (50 ml) se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtra y se lava con etanol. El filtrado combinado se concentra a presión reducida y se reparte entre etil éter y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc del 0 al 15% en hexanos), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3 g, al 32%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,33 (c, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).
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Preparación 3 Éster etílico del ácido 3-acetil-2-metoxiimino-5-metil-hexanoico
A una solución de éster etílico del ácido 2-metoxiimino-4-oxo-pentanoico (2,62 g, 14 mmol) en DMF (30 ml) se le añade carbonato potásico (2,5 g, 18,2 mmol) seguido de 1-yodo-2-metil-propano (1,62 ml, 14 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se añade más cantidad de 1-yodo-2-metil-propano (0,8 ml, 7 mmol) y la mezcla se agita a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se ajusta a pH 3 con HCl 1 N. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc del 0 al 20% en hexanos), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1 g, al 29%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,33 (c, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,37 (t, 3H), 0,89 (d, 6H).
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Preparación 4 Éster etílico del ácido 2-ciclopropilmetil-[1,3]ditiano-2-carboxílico
A un matraz secado a la llama se le añade tolueno seco (80 ml) e hidruro sódico (al 60%, 33,5 mmol, 1,34 g). La reacción se enfría en un baño de hielo y se añade gota a gota una solución de 1,3-ditiano carboxilato de etilo (52 mmol, 10 g) y bromometil ciclopropano (62,4 mmol, 8,42 g) en DMF (24 ml) durante 10 min. El baño de hielo se retira y la reacción se agita durante 18 h. Se añade agua (50 ml) y la fase orgánica se separa. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra con un aceite de color amarillo (12 g, al 92%). CL-EM: 247,0 (M+1).
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Preparación 5 Éster etílico del ácido 3-ciclopropil-2-oxo-propiónico
A una suspensión a 0ºC de NBS (439 mmol, 79 g) en una mezcla de acetonitrilo (400 ml) y agua (100 ml) se le añade una solución de éster etílico del ácido 2-ciclopropilmetil-[1,3]ditiano-2-carboxílico (73,2 mmol, 18,05 g) en acetonitrilo (50 ml) durante 15 minutos. La reacción se calienta y se agita a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, se añaden 500 ml de 1:1 de hexano/DCM. Las fases se separan. La fase orgánica se lava con Na_{2}SO_{3} saturado (2 x 225 ml) y salmuera (2 x 225 ml), se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se diluye en CCl_{4} y se filtra. El filtrado se concentra, dando el compuesto del título (7 g, al 61%). CL-EM: 157,0 (M+1).
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Preparación 6 Éster etílico del ácido 3-ciclobutil-2-oxo-propiónico
A una suspensión de 5 mg por ml Rieke® magnesio en THF (37,9 mmol, 40 ml) a temperatura ambiente se le añade gota a gota bromometil ciclobutano (37,9 mmol, 4,25 ml). Después de la adición, la reacción se calienta a 60ºC durante 1 h. La mezcla se transfiere mediante una jeringa a una solución a -78ºC de oxalato de dietilo (37,9 mmol, 5,14 g) en THF (20 ml). La reacción se deja calentar a 0ºC y se interrumpe con HCl 1 N. Se añade éter dietílico (20 ml) y las fases se separan. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se adsorbe sobre sílice y se purifica usando un gradiente de EtOAc al 0-10%/Hexanos, produciendo el compuesto del título (2,3 g, al 37%). CL-EM: 171,0 (M+1).
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Preparación 7 Éster etílico del ácido 3-ciclopropil-4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enoico
Una mezcla de éster etílico del ácido 3-ciclopropil-2-oxo-propiónico (6,4 mmol, 1,0 g) y dimetilformamida dimetilacetal (12,8 mmol, 2,0 ml) se combinan y se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentra a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1,38 g, al 100%). CL-EM: 212,0 (M+1).
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Preparación 8 Éster etílico del ácido 3-ciclobutil-4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enoico
El compuesto del título (0,663, al 51%) se prepara básicamente como se describe en la preparación de éster etílico del ácido 3-ciclopropil-4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enoico usando éster etílico del ácido 3-ciclobutil-2-oxo-propiónico. CL-EN/EM m/e 226,0 (M+1).
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Preparación 9 Clorhidrato de 2-cloro-6-trifluorometil-fenil)-hidrazina
A una solución a 0ºC de 2-cloro-6-trifluorometil-fenilamina (35,7 mmol, 7,0 g) en THE (100 ml) se le añade BF_{3}OEt al 48% (143 mmol, 36 ml) seguido de la adición de nitrito de isoamilo (143 mmol, 19 ml). La reacción se agita durante 1 hora y se filtra para recoger la sal de tetrafluoroborato de diazonio (48,7 mmol, 9,0 g). La sal se disuelve en una mezcla de HCl conc. (30 ml) y agua (10 ml) a 0ºC. A la mezcla resultante se le añade ácido ascórbico (48,7 mmol, 8,5 g). La reacción se calienta a 50ºC durante 3 horas y se enfría a temperatura ambiente. El sólido se filtra y se lava con agua enfriada con hielo. El sólido húmedo se disuelve en una mezcla de HCl conc. (30 ml) y agua (20 ml) y se calienta a 90ºC durante 2 horas. La reacción se enfría a 0ºC y se filtra, produciendo el compuesto del título (5,0 g, al 60%). CL-EN/EM m/e 157,0 (M+1).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente como se describe en la preparación de clorhidrato de 2-cloro-6-trifluorometil-fenil)-hidrazina usando el material de partida apropiado.
Preparación 9A: Clorhidrato de 3,5-difluoro-2-trifluorometil-fenilhidrazina, (3,0 g, al 25%). CL-EN/EM m/e 159,0 (M+1);
Preparación 9B: Clorhidrato de 2-fluoro-6-trifluorometilfenilhidrazina (5,2 g, al 63%), CL-EN/EM m/e 195,0 (M+1);
Preparación 9C: Clorhidrato de 2-trifluorometilsulfanilfenilhidrazina, (0,414 g, al 68%), EN/EM m/c 209,0 (M+1).
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Preparación 10 Clorhidrato de 2,6-dicloro-4-fluoro-fenilhidrazina
A una solución a 0ºC de 2,6-dicloro-4-fluorofenilamina (3,0 g, 16,6 mmol) en HCl 12 M (30 ml) y TFA (20 ml) se le añade lentamente y gota a gota NaNO_{2} (20 mmol, 1,37 ml) en agua (6 ml). La reacción se agita a 0ºC durante 1 h. Se añade una solución de SnCl_{2} (5,74 g, 25,6 mmol) en 12 M HCl (16 ml) durante 15 minutos. El baño de hielo se retira y la reacción se agita durante 18 h. La reacción se filtra y el sólido se lava con alcohol isopropílico. El sólido se seca, produciendo el compuesto del título (3,0 g, al 96%). CL-EN/EM m/e 194,0 (M+ 1).
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Preparación 11 Clorhidrato de (2-trifluorometoxi-fenil)-hidrazina
A una solución en agitación de ácido clorhídrico (al 37%, 1,6 l) a 0ºC se le añade 2-trifluorometoxi-fenilamina (200 g, 113 mmol) seguido de agua (160 ml) y más cantidad de ácido clorhídrico (160 ml). La mezcla se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 20 minutos y se enfría a -5ºC. Se añade gota a gota una solución de nitrito sódico (82 g, 1,19 mmol) en agua (400 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de 0ºC. La mezcla se enfría a -5ºC y se añade gota a gota una solución de cloruro de estaño (II) dihidrato (1020 g, 4520 mmol) en HCl (al 37%, 3,2 l) manteniendo la temperatura interna por debajo de 0ºC. La mezcla se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 3 h, se filtra y se lava con HCl 6 N (3 l), obteniendo un sólido de color amarillo que se seca al vacío durante una noche El compuesto del título (115,8 g, al 54%) se obtiene en forma de un sólido de color rosa-pardo.
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Preparación 12 Clorhidrato de trifluorometoxi-fenil-hidrazina
El compuesto del título (115,8 g, al 54%) se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de clorhidrato de (2-trifluorometoxi-fenil)-hidrazina usando 2-trifluorometoxi-fenilamina.
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Preparación 13 Éster etílico del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
Una mezcla de éster etílico del ácido 3-acetil-2-metoxiimino-5-metil-hexanoico (1 g, 4,1 mmol), clorhidrato de 2,6-diclorofenil-hidrazina (1,76 g, 8,2 mmol) en ácido acético glacial (10 ml) y 2-metoxi-etanol (5 ml) se agita a 105ºC durante 3 horas. La reacción se concentra y el residuo se reparte entre EtOAc y HCl 1 N. La fase orgánica se concentra y se purifica por cromatografía en columna (EtOAc al 0-20% en hexanos), dando el producto del título en forma de un aceite, 1,1 g (al 76%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 (d, 2H), 7,31 (dd, 1H), 4,16 (c, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,13 (t, 3H), 0,95 (d, 6H).
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Preparación 14 Éster etílico del ácido 4-ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico
A una solución de éster etílico del ácido 3-ciclopropil-4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enoico (6,5 mmol, 1,4 g) en etanol (25 ml) se le añade clorhidrato de 2,6-diclorofenilo hidrazina (7,2 mmol, 1,5 g) seguido de HCl concentrado (100 \mul). La reacción se agita durante 4 h a temperatura ambiente seguido de calentamiento a 85ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica usando un gradiente de EtOAc al 0-20%/Hexanos, produciendo el compuesto del título (0,8 g, al 34%). CL-EN/EM m/e 325,0 (M+1).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster etílico del ácido 4-ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico usando el material de partida apropiado.
Preparación 14A: Éster etílico del ácido 4-ciclobutil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico (0,56 g, al 57%), CL-EN/EM m/e 339,0 (M+1);
Preparación 14B: Éster metílico del ácido 2-(2-cloro-6-trifluorometil-fenil-4-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico (0,56 g, al 10%), CL-EN/EM m/e 293,0 (M+1);
Preparación 14C: Éster metílico del ácido 2-(3,5-difluoro-2-trifluorometilfenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico (1,6 g, al 60%), CL-EN/EM m/e 295,0 (M+1);
Preparación 14D: Éster metílico del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (1,1 g, al 76%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,41 (d, 2H), 7,31 (dd, 1H), 4,16 (c, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,13 (t, 3H), 0,95 (d, 6H);
Preparación 14E: Éster metílico del ácido 2-(2-fluoro-6-tritluorometil-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico (0,063 g, al 67%), CL-EN/EM m/e 277,0 (M+1);
Preparación 14F: Éster metílico del ácido 2-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico (0,28 g, al 39%), CL-EN/EM m/e 331,0 (M+1);
Preparación 14G: Éster metílico del ácido 4-isopropil-2-(2-trifluorometilsulfanil-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico (0,25 g, al 76%), CL-EN/EM m/e 345,0 (M+1);
Preparación 14H: Éster metílico del ácido 4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico (82 g, al 22%);
Preparación 14I: Éster metílico del ácido 4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico (0,65 g, al 19%), EN/EM m/e 341,0 (M+1);
Preparación 14J: Éster metílico del ácido 2-(2-cloro-6-trifluorometil-fenil)-4-ciclopropil-2H-pirazol-3-carboxílico (0,82 g, al 38%), EN/EM m/e 359,0 (M+1).
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Preparación 15 Éster metílico del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico
A una solución de éster metílico del ácido 4-metil-2-oxo-pentanoico (3,8 g, 26 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (7 ml, 52 mmol) se le añade ácido p-toluenosulfónico monohidrato (30 mg) y la mezcla se agita a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, dando éster etílico del ácido 3-isopropil-4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enoico en forma de un aceite de color naranja. A una solución de éster etílico del ácido 3-isopropil-4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enoico y clorhidrato de 2,6-diclorofenilhidrazina (2,8 g, 13 mmol) en EtOH (40 ml) se le añade HCl concentrado (0,5 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h seguido de calentamiento a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre EtOAc y HCl 1 N. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc al 0-15% en hexanos), dando el compuesto del título en forma de un aceite (2,2 g, al 52%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,76 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 1,32 (d, 6H).
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Preparación 16 Éster metílico del ácido 4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico
El compuesto del título (82 g, al 22%) se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico usando el material de partida apropiado.
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Preparación 17 2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico (2,2 g, 6,8 mmol) en THF (30 ml) se le añade DIBAL-H (33,7 ml, 1 M en tolueno). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpe mediante la adición de metanol y se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre NaOH 5 N y EtOAc. Las fases se separan y la fase orgánica se filtra a través de una capa de tierra de diatomeas. El filtrado se concentra a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro, (1,6 g, al 80%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,67 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,00 (m, 1H), 1,32 (d, 6H).
La siguiente lista se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de [2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol usando los materiales de partida apropiados.
Preparación 17A: [2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il]-metanol (920 mg, al 95%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,39 (d, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 0,94 (d, 6H);
Preparación 17B: [2-(2,6-Dicloro-fenil)-4,5-dimetil-2H-pirazol-3-il]-metanol, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,46 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 3H);
Preparación 17C: [2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-etil-5-metil-pirazol-3-il]-metanol, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,45 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 4,40 (d, 2H), 2,55 (c, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,20 (t, 3H);
Preparación 17D: [2-(2,6-Dicloro-fenil)-5-metil-4-propil-2H-pirazol-3-il]-metanol, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,46 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,59 (m, 2H), 0,95 (t, 3H);
Preparación 17E: [2-(2,6-Dicloro-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-metanol, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,46 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,36 (s, 3H);
Preparación 17F: [4-Isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41, 7,60 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,02 (m, 1H), 1,30 (d, 6H);
Preparación 17G: [4-Isopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,64 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,45 (s, 2H), 2,99 (m, 1H), 1,30 (d, 6H);
Preparación 17H: [2-(2,6-Difluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,66 (s, 1H), 7,42, 7,46 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,01 (m, 1H), 1,31 (d, 6H);
Preparación 17I: [2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]-metanol, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,61 (s, 1H), 7,47 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 7,0, J = 8,3 Hz), (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
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Preparación 18 [4-Ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
A una mezcla a 0ºC de polvo de LAH en THF (20 ml) se le añade una solución de éster etílico del ácido 4-ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico (2,4 mmol, 0,8 g) en THF (10 ml). La reacción se agita durante 2 h a 0ºC. La reacción se interrumpe con una secuencia de agua (0,26 ml), NaOH 5 N (0,26 ml) y agua (0,78 ml). La mezcla de reacción se agita durante 1 h a 0ºC. La reacción se filtra y el filtrado se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica usando un gradiente de EtOAc al 30-50%/Hexanos, produciendo el compuesto del título (0,36 g, al 53%). CL-EN/EM m/e 283,0 (M+1).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de [4-ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol usando los materiales de partida apropiados.
Preparación 18A: [4-Ciclobutil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol (0,42 g, al 86%), CL-EN/EM m/e 297,0 (M+1);
Preparación 18B: [2-(2-Cloro-6-trifluorometil-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il-metanol (0,51 g, al 87%), CL-EN/EM m/e 265,0 (M+1);
Preparación 18C: [2-(3,5-Difluoro-2-trifluorometil-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol (0,38 g, al 26%), CL-EN/EM m/e 267,0 (M+1);
Preparación 18D: [2-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]metanol (0,19 g, al 15%), CL-EN/EM m/e 249,0 (M+1);
Preparación 18E: [2-(2,6-Dicloro-4-fluorofenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol (0,1 0 g, al 39%),
CL-EN/EM m/e 302,0 (M+1);
Preparación 18F: 4-Isopropil-2-(2-trifluorometilsulfanil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol (0,081 g, al 63%), CL-EN/EM m/e 317,0 (M+1);
Preparación 18G: [4-Isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol (31 g, al 49%).
Preparación 18H: [4-Ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol (0,400, al 70%), EN/EM m/e 299,0 (M+1);
Preparación 18I: [2-(2-Cloro-6-trifluorometil-fenil)-4-ciclopropil-2H-pirazol-3-il]metanol (0,400, al 54%), EN/EM m/e 317,0 (M+1).
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Preparación 19 1-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-5-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoximetil]-1H-pirazol
Una mezcla de triciclohexilfosfina (10 mg, 0,036 mmol) y paladio bis(dibencilidino acetona) (8,5 mg, 0,015 mmol) en dioxano (3 ml) se agita a temperatura ambiente durante media hora. A la mezcla de reacción, se le añaden 5-(4-bromo-3-metilfenoximetil)-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-pirazol (227 mg, 0,500 mmol), pinacolborano (140 mg, 0,550 mmol) y acetato potásico (74 mg, 0,750 mmol) y la mezcla se calienta a 80ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua y se extrae con éter. Las fracciones de éter combinadas se secan (MgSO_{4}) y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (de CH_{2}CH al 10%/heptano al CH_{2}-Cl_{2} al 0%/heptano), dando el compuesto del título (119 mg, al 47%). EN/EM m/e 501,1(M +).
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Preparación 20 6-[4-Isopropil-2-(2-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-3-nitro-piridina
A una solución a temperatura ambiente de [4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol (2,0 g, 6,66 mmol) en tolueno desgasificado (22 ml) se le añade 6-cloro-2-metil-3-nitro-piridina (1,15 g, 6,66 mmol), carbonato de cesio (3,25 g, 9,99 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)-1,1'-binaftil (332 mg, 0,833 mmol, al 12,5% en mol) y acetato de paladio (II) (150 mg, 0,666 mmol, al 10% en mol). La mezcla de reacción se calienta a 70ºC durante una noche. La mezcla de reacción se filtra a través de una capa de Celite®, se concentra a presión reducida y se cromatografía (EtOAc del 0% al 20%/Hex), produciendo el compuesto del título (2,73 g, al 94%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 2H), 6,51 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,35 (s, 2H), 3,05 (sept., 1H, J = 7,0 Hz),2,72 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
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Preparación 21 6-[4-Isopropil-2-(2-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-ilamina
A una solución a temperatura ambiente de 6-[4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-3-nitro-piridina (2,73 g, 6,25 mmol) en EtOH/THF (100/100 ml) se le añade óxido de platino (II) (142 mg, 0,625 mmol, al 10% en mol). La reacción se pone en atmósfera de gas hidrógeno. Después de 3 h, la reacción se filtra a través de tierra de diatomeas, se concentra y se somete a cromatografía (EtOAc del 0% al 30%/Hex), produciendo el compuesto del título (2,15 g, al 85%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,06 (sept., 1H, J = 7,0 HZ), 2,32 (s, 3H), 1,27 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
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Preparación 22 4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metilbenzaldehído
A una solución a -78ºC de 5-(4-bromo-3-metil-fenoximetil)-1-(2,6-diclorofenil)-4-isopropil-1H-pirazol (906 mg, 2,0 mmol) en THF anhidro se le añade n-butil litio 1,6 M (1,35 ml). Después de 30 minutos, se añade N,N-dimetilformamida (0,5 ml, 6,4 mmol). Después de 30 minutos, se añade cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x). Las fases de acetato de etilo combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (gradiente de acetato de etilo/heptano), produciendo el compuesto del título (110 mg, al 14%). CL-EN/EM m/e 403,0 (M+1).
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Preparación 23 4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenilamina
A una solución a 0ºC de [2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol (3,0 g, 10,6 mmol), 4-amino-3-metil-fenol (2,0 g, 15,8 mmol) y tri-n-butilfosfina (3,2 g, 15,8 mmol) en tolueno (30 ml) se le añade una solución de 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (4,0 g, 15,8 mmol) en tolueno (40 ml). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 3,0 h. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc (50 ml) y agua (60 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (60 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/Hexano), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (2,3 g, al 56%). CL-EN/EM m/e 390,0 (M+1).
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Preparación 24 5-(4-Bromo-3-metil-fenoximetil)-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-pirazol
El compuesto del título se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de 4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenilamina usando [2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol y 4-bromo-3-metil-fenol. EN/EM m/e 454,9 (M+1).
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Preparación 25 Éster terc-butílico del ácido {4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-carbámico
Se añade una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (1,55 g, 7,1 mmol) en diclorometano (3,0 ml) a una solución a 0ºC de 4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenilamina (2,3 g, 5,9 mmol) y trietilamina (0,72 g, 7,1 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16,0 h. La mezcla de reacción se reparte entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/Hexano), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (1,9 g, al 66%). CL-EN/EM m/e 490,0 (M+1).
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Preparación 26 Éster terc-butílico del ácido {4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-carbámico
A una solución a 0ºC de éster terc-butílico del ácido {4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-carbámico (1,9 g, 3,9 mmol) en DMF 15 ml) se le añade en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,19 g, 4,7 mmol). La mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos. Se añade gota a gota yodometano (0,83 g, 5,9 mmol). Después, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1,0 h. La reacción se interrumpe con la adición de cloruro de amonio saturado (20 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc (30 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1,85 g, al 95%) en forma de un sólido espumoso. CL-EN/EM m/e 526,0 (M+23).
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Preparación 27 {4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amina
Se añade una solución de HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (2,8 ml, 11,0 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido {4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-carbámico (1,85 g, 3,7 mmol) en diclorometano (25,0 ml) a 0ºC. Después, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2,0 h. Los disolventes se retiran por evaporación a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc (50 ml) y bicarbonato sódico acuoso al 5% (30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (40 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/Hexano), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido espumoso (1,25 g, al 84%). CL-EN/EM m/e 404,0 (M+1).
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Preparación 28 (2-Bromo-etil)-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amina
A una solución a temperatura ambiente de {4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amina (1,12 g, 2,77 mmol) en 1,2-dibromoetano (5 ml) se le añade trietilamina (1,54 ml, 11,08 mmol). La reacción se calienta a 90ºC durante una noche. A la mezcla de reacción se le añade EtOAc. La mezcla resultante se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se somete a cromatografía (EtOAc del 0% al 20%/Hex), produciendo el compuesto del título (520 mg, al 37%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H, J = 9,0, 7,1 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,61-6,54 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,34 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,99 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,65 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
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Preparación 29 1-{4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanona
A una suspensión a 0ºC de 4'-hidroxi-2'-metilacetofenona (716 mg, 4,77 mmol), [2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol (1,36 g, 4,77 mmol) y tri-n-butilfosfina (1,78 ml, 7,15 mmol) en tolueno (20 ml) se le añade ADDP (1,80 g, 7,15 mmol). La reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. La reacción se concentra a presión reducida y el residuo se cromatografía (EtOAc del 0% al 30%/Hex), produciendo el compuesto del título (857 mg, al 64%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 2,99 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,50 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
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Preparación 30 2-{4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propan-1-ol
A una solución a 0ºC de 2-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propion-
aldehído (753 mg, 1,74 mmol) en THF (17 ml) y MeOH (3 ml) se le añade en porciones borohidruro sódico (198 mg, 5,23 mmol). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se concentra a presión reducida y el residuo se reparte entre Et_{2}O (100 ml) y HCl 1 N (30 ml). La fase acuosa se extrae con Et_{2}O (100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran, se concentran y se someten a cromatografía (EtOAc del 0% al 30%/Hex), produciendo el compuesto del título (715 mg, al 95%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,64-6,58 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,68-3,63 (m, 2H), 3,14-3,16 (m, 1H), 2,99 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,28 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de 2-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propan-1-ol usando los materiales de partida apropiados.
Preparación 30A: 1-{4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanol ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (s, 1H), 7,41 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,36-7,27 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H, J = 8,8, 2,6 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,04 (dc, 1H, J = 6,6, 3,5 Hz), 4,80 (s, 2H), 3,00 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,28 (s, 3H), 1,57 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 1,42 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,30 (d, 6H, J = 7,0 Hz);
Preparación 30B: {4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metanol (322 mg, al 97%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,62-6,56 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,00 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,31 (s, 3H), 1,31 (d, 6H, J = 7,0 Hz);
Preparación 30C: 2-{4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanol (260 mg, al 87%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71 (s, 1H). 7,43-7,40 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H, J = 8,8, 7,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,60-6,54 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,77 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,00 (sept., 1H, J = 6,6 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,25 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
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Preparación 31 1-(2,6-Diclorofenil)-4-isopropil-5-[4-(2-metoxi-1-metil-vinil)-3-metilfenoximetil]-1H-pirazol
A una suspensión a temperatura ambiente de terc-butóxido potásico (1,36 g, 12,12 mmol) en THF (30 ml) se le añade cloruro de (metoximetil)trifenil fosfonio (4,14 g, 12,12 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añade 1-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanona sólida (843 mg, 2,02 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpe con NH_{4}Cl acuoso saturado y se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre Et_{2}O y agua. La fase acuosa se extrae con Et_{2}O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran, se concentran a presión reducida y se someten a cromatografía (EtOAc del 0% al 30%/Hex), produciendo el compuesto del título (836 mg, al 93%) en forma de una mezcla de isómeros E/Z. (Isómero Principal) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (s, 1H), 7,41 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,33-7,28 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,64-6,52 (m, 2H), 5,83 (c, 1H, J = 1,3 Hz), 4,78 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,00 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,83 (d, 3H, J = 1,3 Hz), 1,30 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
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Preparación 32 4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metilbenzaldehído
El compuesto del título (1,51 g, al 75%) se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de 1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-5-[4-(2-metoxi-1-metil-vinil)-3-metil-fenoximetil]-1H-pirazol usando 5-(4-bromo-3-metil-fenoximetil)-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-pirazol. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,09 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H, J = 8,6, 7,3 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,89 (s, 2H), 3,01 (sept., 1H. J=6,6 Hz), 2,60 (s, 3H), 1,32 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
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Preparación 33
A una solución a 0ºC de 1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-5-[4-(2-metoxi-1-metil-vinil)-3-metil-fenoximetil]-1H-pirazol (825 mg, 1,85 mmol) en THF (20 ml) se le añade gota a gota HCl concentrado (3 ml). Después de 2 h, la reacción se diluye con agua y el pH se ajusta a 7. La fase acuosa se extrae con Et_{2}O (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran, produciendo el compuesto del título (764 mg, al 96%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,58 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,66-6,61 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,73 (dc, 1H, J = 7,0, 1,3 Hz), 2,99 (sept., 1 H, J = 7,0 Hz), 2,27 (s, 3H), 1,35 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,30 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
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Preparación 34 {4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-acetaldehído
El compuesto del título (292 mg, rendimiento cuantitativo) se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de 2-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propionaldehído usando 1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-5-[4-(2-metoxi-vinil)-3-metil-fenoximetil]-1H-pirazol. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,65 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 8,8, 7,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,65-6,58 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,60 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 3,00 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,31 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
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Preparación 35 4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-benzonitrilo
A una solución a temperatura ambiente de [2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol (2,50 g, 8,76 mmol) en DMF (15 ml) se le añaden 4-fluoro-2-metil-benzonitrilo 1,18 g, 8,76 mmol), carbonato de cesio (5,71 g, 17,53 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et_{2}O y agua. La fase acuosa se extrae con Et_{2}O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran, se concentran y se someten a cromatografía (EtOAc del 0% al 20%/Hex), produciendo el compuesto del título (2,13 g, al 61%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 3H), 7,32 (dd, 1H, J = 9,0, 7,3 Hz), 6,68-6,62 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 2,99 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,46 (s, 3H), 1,31 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
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Preparación 36 1-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-5-[4-(2-metoxi-vinil)-3-metil-fenoximetil]-1H-pirazol
A una suspensión a temperatura ambiente de terc-butóxido potásico (668 mg, 5,96 mmol) en THF (20 ml) se le añade cloruro de (metoximetil)trifenil fosfonio (2,04 g, 5,96 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 20 min. Se añade 4-[2-(2,6-diclorofenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-benzaldehído sólido (400 mg, 0,992 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpe con NH_{4}Cl ac. sat. y se concentra. El residuo se reparte entre Et_{2}O y agua. La fase acuosa se extrae con Et_{2}O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran, se concentran y se someten a cromatografía (120 g de SiO_{2}, al EtOAc del 0% al 30%/Hex), produciendo el compuesto del título (302 mg, al 73%) en forma de una mezcla de isómeros E/Z. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) (isómero principal) \delta 7,70 (s, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 6,60-6,52 (m, 2H), 5,82 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 4,78 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,00 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
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Preparación 37 1-(4-Metoxi-fenil)-butano-1,3-diona
A una suspensión a 0ºC de hidruro sódico (853 mg, 21,8 mmol, dispersión en aceite al 60%) en THF (13 ml) se le añade acetato de etilo (2,03 ml, 20,8 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade gota a gota una solución de 4-metoxiacetofenona (1,56 g, 10,4 mmol), dibenzo-18-corona-6 (62 mg, 0,016 mmol) y etanol (2 gotas) en THF (13 ml) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo. Después de 3 h, la reacción se enfría a temperatura ambiente, se interrumpe con NH_{4}Cl acuoso saturado y se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc (200 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrae con EtOAc (200 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía (EtOAc del 0 al 20%/Hexanos), produciendo el compuesto del título (1,62 g, al 81%). CG-EN/EM m/e 192.
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Preparación 38 3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol
Una mezcla de triciclohexilfosfina (525 mg, 1,87 mmol), paladio bis(dibencilidino)acetona (460 mg, 0,801 mmol) y dioxano (200 ml) se agita a temperatura ambiente durante media hora. A la mezcla de reacción se le añaden 4-bromo-3-metilfenol (5,00 g, 26,7 mmol), pinacolborano (7,45 g, 40,1 mmol) y acetato potásico (3,93 g, 40,1 mmol). La mezcla se calienta a 80ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con éter. Las fracciones de éter combinadas se lavan con salmuera, se secan (MSO_{4}) y se evaporan. El residuo se purifica usando cromatografía ultrarrápida (MeOH del 0 al 2%/CH_{2}Cl_{2}), produciendo el compuesto del título (1,6 g, al 47%). Una segunda purificación de fracciones impuras proporcionó 2,76 g más del compuesto del título para un total de 4,36 g (al 70%). EN/EM m/e 233,3 (M-1).
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Preparación 39 Éster metílico del ácido 6-bromo-1H-indolo-3-carboxílico
A una solución de ácido 6-bromoindolo-3-carboxílico (960 mg, 4,00 mmol) en metanol (9,5 ml) se le añade (trimetilsilil)diazometano (solución 2,0 M en hexanos, aproximadamente 9 ml) durante dos minutos a temperatura ambiente. La mezcla de color amarillo se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve de nuevo en metanol y se concentra a presión reducida varias veces, dando el compuesto del título en forma de un sólido (al 100%). EN/EM m/e 256,0 (M+2).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 6-bromo-1H-indolo-3-carboxílico usando los materiales de partida apropiados.
Preparación 39A: Éster metílico del ácido (5-bromo-1H-indol-3-il)-acético (710 mg, al 99%), EN:EM m/c 266,2 (M-2);
Preparación 39B: Éster metílico del ácido 5-bromo-1H-indolo-3-carboxílico, EN/EM m/e 255,9 (M+2).
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Preparación 40 Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1H-indolo-3-carboxílico
Una mezcla de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (213 mg, 0,910 mmol), éster metílico del ácido 6-bromo-1H-indolo-3-carboxílico (193 mg, 0,759 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (57 mg, 0,046 mmol), DMF (2,7 ml), etanol (1,34 ml) y carbonato potásico acuoso 2 M (1,34 ml) se calienta a 100ºC durante 60 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se acidifica con HCl 1 N. La solución resultante se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran. El residuo se purifica con cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo del 25 al 40%/heptano, dando el compuesto del título (134 mg, al 63%). EN/EM m/e 280,3 (M-1).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1H-indolo-3-carboxílico usando los materiales de partida apropiados.
Preparación 40A: Éster etílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1H-indolo-2-carboxílico, EN/EM m/e 296,1 (M+1);
Preparación 40B: Éster metílico del ácido 5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1H-indolo-3-carboxílico, EN/EM m/e 252,1 (M-2);
Preparación 40C: Éster metílico del ácido [5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1H-indol-3-il]-acético (180 mg, al 60%), EN/EM m/e 296,1 (M+1);
Preparación 40D: Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, EN/EM m/e 297,3 (M-1);
Preparación 40E: Éster metílico del ácido (4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-il)-acético (247 mg, al 56%), EN/EM m/e 257,0 (M+1);
Preparación 40F: Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico; compuesto con éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, EN/EM m/e 297,0 (M-1);
Preparación 40G: Éster metílico del ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,92 (s, 3H).
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Preparación 41 Éster metílico del ácido 6-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico
Una mezcla de 5-bromo-1H-indolo-3-carboxílico éster metílico del ácido (100 mg, 0,394 mmol), carbonato potásico (163 mg, 1,18 mmol) y DMF se agita a temperatura ambiente y se añade yodometano (30 \mul, 0,47 mmol). Después de 1,5 horas, se añade más cantidad de yodometano (10 \mul) y la reacción se agita durante 30 minutos, se diluye con diclorometano y se filtra. El filtrado se concentra a alto vacío, se diluye con acetato de etilo y se concentra, dando el compuesto del título (105 mg, al 99%). EN/EM m/e 270,0 (M+2).
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Preparación 42 2- y 3-acetil-6-bromobenzotiofeno
A una solución de 6-bromobenzotiofeno (20 g, 93,8 mmol) y cloruro de acetilo (8,84 g, 112,6 mmol) en 120 ml de 1,2-dicloroetano se le añade gota a gota a temperatura ambiente tetracloruro de estaño (1 M en diclorometano, 112,6 mmol, 112,6 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después de que la adición se complete, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vierte en un baño de hielo/agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con NaHCO_{3} sat., agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. El residuo en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida, usando 6:1 de hexano/EtOAc en forma de una mezcla de eluyente. El compuesto del título (12 g, al 50%) se obtiene de una mezcla 7:3 de los dos isómeros: 3-acetil-6-bromobenzotiofeno y 2-acetil-6-bromobenzotiofeno. EN/EM m/e 256 (M+2).
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Preparación 43 Ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico y ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico
A una solución a 0ºC de hidróxido sódico (13,64 g, 341 mmol) en agua (94 ml, 5,22 mmol) se le añade lentamente bromo (21,92 g, 137,18 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 15 min. A la mezcla se le añade gota a gota una solución de 2- y 3-acetil-6-bromobenzotiofeno (10,00 g, 39,19 mmol) en dioxano (75 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas seguido de la adición de 50 ml de una solución de NaHSO_{3} (al 40%) y después 10 ml de HCl. Un sólido de color naranja se visualiza. El sólido se retira por filtración y se lava con agua y hexanos, dando el compuesto del título (7 g, al 70%) en forma de una mezcla de ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico y ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico en una proporción 7:3, EN/EM m/e 258 (M+2).
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Preparación 44 Éster metílico del ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico y éster metílico del ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico en una proporción
Una solución de la mezcla de ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico y ácido 6-Bromobenzotiofeno-2-carboxílico (6,5 g, 25,28 mmol) y ácido sulfúrico (4,65 g, 47,43 mmol) en MeOH (100 ml) se calienta a 65ºC durante una noche. Se visualiza un sólido de color pardo claro. La solución se enfría a temperatura ambiente. El sólido se retira por filtración y se lava con MeOH, produciendo el compuesto del título (5,6 g, al 83%) en forma de una mezcla de éster metílico del ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico y éster metílico del ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico en una proporción 7:3, EN/EM m/e 272 (M+2).
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Preparación 45 Éster metílico del ácido 3-(4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-il)-acrílico
Una mezcla de 4-bromo-3-metil-fenol (460 mg, 2,01 mmol), ácido [4-(E-3-metoxi-3-oxo-1-propen-1-il)fenil]borónico (486 mg, 2,21 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (232 mg, 0,201 mmol) carbonato de cesio (1,31 g, 4,02 mmol) y DMF (4,8 ml) se calienta a 80ºC durante 4,5 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se acidifica con HCl 1 N. La solución resultante se extrae con éter. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se purifican por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 15%/heptano, dando el compuesto del título (108 mg, al 20%). EN/EM m/e 267,3 (M-1).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 3-(4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-il)-acrílico usando el material de partida apropiado.
Preparación 45A: Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico, LC-EN/EM m/e 296,0 (M+1);
Preparación 45B: Éster etílico del ácido 3-(4'-hidroxi-2'-metilbifenil-4-il)-propiónico (457 mg, al 78%), EN/EM m/e 283,3 (M-1);
Preparación 45C: Éster metílico del ácido 3-(4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-3-il)-propiónico EN/EM m/e 269,2
(M+1);
Preparación 45D: Éster metílico del ácido (4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-3-il)-acético, EN/EM m/e 255,2 (M-1);
Preparación 45E: Éster metílico del ácido 3-(4'-hidroxi-2'-metilbifenil-3-il)-acrílico, EN/EM m/e 269,2
(M +1);
Preparación 45F: Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico; compuesto con éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, partiendo de una mezcla 7:3 de éster metílico del ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico y éster metílico del ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, MS m/z: 297,0 (M-1).
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Preparación 46
Etapa A
Éster etílico del ácido 4'-benciloxi-bifenil-3-carboxílico
A una solución de 3-yodobenzoato de etilo (2,5 g, 1 equiv.) en etilenglicol dimetil éter (20 ml) se le añaden una solución 2 M de carbonato sódico (40 ml), ácido 4-benciloxibenceno borónico (2,5 g, 1,2 equiv.) y tetraquis-trifenilfosfina paladio (0) (1,05 g, 0,1 equiv.). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se diluye con 300 ml de una solución al 50% de bicarbonato sódico. El producto se extrae tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexanos (de 2:98 a 8:92), dando el producto deseado (2,3 g, al 76%) en forma de un sólido de color blanco.
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Etapa B
Éster etílico del ácido 4'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
A una solución de éster etílico del ácido 4'-benciloxi-bifenil-3-carboxílico (2,3 g) en etanol/acetato de etilo (3:1) (200 ml) se le añade paladio al 5% sobre carbono (300 mg). La mezcla de reacción se coloca en atmósfera de hidrógeno (379,21 kPa (55 psi)) y se agita en un aparato Parr durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añade ácido clorhídrico concentrado (0,3 ml). La mezcla de reacción se deja proceder durante 10 h más. A la mezcla de reacción se le añaden ácido trifluoroacético (1 ml) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (300 mg) y la reacción se deja en agitación en atmósfera de hidrógeno (413,69 kPa (60 psi)). Después de 80 h más, la mezcla de reacción se desgasifica con nitrógeno y se filtra a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con 500 ml de acetato de etilo y 500 ml de etanol. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se diluye con 400 ml una solución saturada de bicarbonato sódico. El producto se extrae tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1,6 g, al 95%) en forma de un sólido de color blanco.
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Preparación 47
Etapa A
Éster metílico del ácido 2'-amino-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
A éster metílico del ácido 4'-metoxi-2'-nitro-bifenil-4-carboxílico (4,00 g) suspendido en etanol (150 ml) y acetato de etilo (150 ml) se le añade paladio al 5% sobre carbono (0,300 g). La mezcla de reacción se coloca en atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa) (50 psi)) y se agita en un aparato Parr. Después de 18 h, la mezcla de reacción se desgasifica con nitrógeno y se filtra a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con 700 ml de acetato de etilo y 600 ml de cloruro de metileno. El filtrado se evapora, produciendo el compuesto del título (3,52 g, al >99%) en forma de un sólido de color blanco.
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Etapa B
Éster metílico del ácido 2'-bromo-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
A una solución de nitrito sódico (1,40 g) en dimetilsulfóxido (50 ml) se le añade éster metílico del ácido 2'-amino-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico (2,61 g). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se trata con una solución de 4,7 ml de ácido bromhídrico (al 48%) en 50 ml dimetilsulfóxido. La reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con una solución de 20,0 g carbonato potásico disuelto en 400 ml de agua. El producto se extrae cinco veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexanos/acetato de etilo (de 99:1 a 86:14), produciendo el compuesto del título (1,00 g, al 31%) en forma de un sólido de color blanco.
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Etapa C
Éster metílico del ácido 2'-bromo-4'-hidroxi-bifenil-4-carboxílico
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido 2'-bromo-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico (0,200 g) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade tribromuro de boro (0,176 ml). La mezcla de reacción se mantiene a 0ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se inactiva lentamente con 50 ml de metanol, se diluye con 150 ml de ácido clorhídrico 2 N y se extrae tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,180 g, al 94%).
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Preparación 48 Éster metílico del ácido 4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
A una solución de 4-bromo-3-metil fenol (0,300 g, 1 equiv.) en DMF (5 ml) se le añaden 4-metiléster del ácido fenil borónico (0,58 g, 2 equiv.), dppf (0,27 g, 0,3 equiv.), acetato de paladio (0,036 g, 0,1 equiv.) y carbonato de cesio (1,04 g, 2 equiv.). La mezcla de reacción se calienta a 75ºC durante 1 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua. La solución resultante se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 3% en tolueno, dando el producto deseado (0,224 g, al 58%). EN/EM m/e 241,3 (M-1).
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Preparación 49 Éster etílico del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Una mezcla de 4-metoxi-tiobenzamida (5 g, 30 mmol) y éster etílico del ácido 2-cloro-3-oxo-butírico (4,6 ml, 33 mmol) en etanol se agita a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se tritura con éter, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (5,8 g, al 70%). CL-EN/EM m/e 278 (M+1).
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Preparación 50 Éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico
A una solución de este etílico del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (550 mg, 2 mmol) en diclorometano (20 ml) a -80ºC se le añade BBr_{3} (5 ml, solución 1 M en diclorometano). La reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpe mediante la adición de metanol y se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc y HCl 1 N. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica por cromatografía (EtOAc del 0 al 30% en hexanos), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (500 mg, al 95%). CL-EN/EM m/e 264 (M+1), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,22 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,27 (c, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).
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Preparación 51 Éster metílico del ácido 2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico
El compuesto del título (57 mg, al 12%) se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico usando éster metílico del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico. CL-EN/EM m/e 283 (M-1).
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Preparación 52 2-(4-Metoxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico
A una solución de 2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol (512 mg, 2 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC se le añaden trietilamina (0,58 ml, 5 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0,67 ml, 4 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve de nuevo en EtOAc y se lava con NaOH 1 N seguido de HCl 1 N. La fase orgánica se concentra, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (800 mg, cuant.).
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Preparación 53 Éster metílico del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico
Una mezcla de 2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (750 mg), acetato de paladio (43 mg), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (97 mg), trietilamina (1,4 ml) en MeOH (8 ml) y DMSO (12 ml) se agita en atmósfera de monóxido de carbono (689,48 kPa (100 psi)) a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho corto de Celite® y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc del 0 al 20% en hexanos), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño, (500 mg, al 87%). CL-EN/EM m/e 321 (M+Na).
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Preparación 54 Éster metilito del ácido 5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
En una mezcla de ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico (912 mg, 6 mmol), éster metílico del ácido 5-bromo-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (1,1 g, 5 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,38 g, 10 mmol) en tolueno (30 ml) y agua (5 ml) se burbujea N_{2} durante 15 minutos seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (289 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agita a 80ºC en atmósfera de N_{2} durante una noche. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho corto de Celite® eluyendo con EtOAc. El filtrado combinado se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc al 0-15% en hexanos), dando éster metílico del ácido 5-(4-metoxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (540 mg, al 39%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,63 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,78(dd, 1H, J = 2,8, J = 8,4 Hz), 4,79 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
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Etapa B
A una solución de éster metílico del ácido 5-(4-metoxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (540 mg, 2 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0ºC se le añade BBr_{3} en diclorometano (1 N, 5,0 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpe mediante la adición de metanol y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc al 0-20% en hexanos), dando éster metílico del ácido 5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (420 mg, al 82%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,62 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,76 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 4,79 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico usando el material de partida apropiado.
Preparación 54A: Éster metílico del ácido 5-(4-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,87 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,81 (s, 3H);
Preparación 54B: Éster metílico del ácido 5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,71 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,17(d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 2,6, J = 8,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,32 (s, 3H);
Preparación 54C: Éster metílico del ácido 5-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,33 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,96 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,82 (s, 3H);
Preparación 54D: Éster metílico del ácido 5-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,26 (s a, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,6, 8,4 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,03 (s, 3H);
Preparación 54E: Éster metílico del ácido 2-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,0 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,74 (s, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,67 (s, 1H), 2,50 (s, 3H);
Preparación 54F: Éster metílico del ácido 2-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-tiazol-5-carboxílico, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,44 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,76 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,33 (c, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,30 (t, 3H);
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Preparación 54G: Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-nicotínico, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,65 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H, J = 2,2, J = 8,4 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 0,9, J = 8,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,71 (s, 1H), 6,69 (t, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,31 (s, 3H);
Preparación 54H: Éster metílico del ácido 4'-hidroxi-2,2'-dimetil-bifenil-4-carboxílico, (700 mg, al 82%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 1,7, J = 7,9 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 2,6, J = 7,9 Hz), 5,0 (s a, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
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Preparación 55 Éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Etapa A
Una mezcla de 4-metoxi-tiobenzamida (5 g, 30 mmol) y éster etílico del ácido 2-cloro-3-oxo-butírico (4,6 ml, 33 mmol) en etanol se agita a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se tritura con éter, dando éster etílico del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en forma de un sólido de color amarillo, 5,8 g (al 70%). CL-EM: 278 (M+1).
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Etapa B
A una solución de éster etílico del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (550 mg, 2 mmol) en diclorometano (20 ml) a -80ºC se le añade BBr_{3} (5 ml, solución 1 M en diclorometano). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpe mediante la adición de metanol y se concentra. El residuo se reparte entre EtOAc y HCl 1 N. La fase orgánica se concentra y se purifica por cromatografía (EtOAc del 0 al 30% en hexanos), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño, (500 mg, al 95%). CL-EM: 264 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,22 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,27 (c, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).
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Preparación 56 Éster metílico del ácido 4-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-benzoico
A una solución a temperatura ambiente de 4-amino-3-metil-fenol (1,0 g, 8,12 mmol) en MeOH (77 ml) se le añaden éster metílico del ácido 4-formil-benzoico (1,47 g, 8,93 mmol) y decaborano (329 mg, 2,68 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añaden formaldehído (1,23 ml, 16,93 mmol, al 37% en agua) y decaborano (329 mg, 2,68 mmol) y la reacción se agita durante una noche. La reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía, produciendo el compuesto del título (2,07 g, al 90%). CL-EN/EM m/e 286,2 (M+1).
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Preparación 57 Éster metílico del ácido 3-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-benzoico
El compuesto del título se prepara básicamente como se describe en la preparación de éster metílico del ácido 4-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-benzoico usando éster metílico del ácido 3-formil-benzoico (rendimiento del 74%). CL-EN/EM m/e 286,2 (M+1).
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Preparación 58 Éster metílico del ácido 3-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-vinil]-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 3-vinilbenzoico (0,300 g) en dimetilformamida (3 ml) se le añaden 4-bromo-3-metil fenol (0,35 g), tri(ortotoluil)fosfina (0,06 g), Pd(dba)_{2} (0,032 g) y trietilamina (0,26 ml). La reacción se calienta a 100ºC durante una noche. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía de filtro eluyendo con 300 ml de tolueno seguido de 250 ml de acetato de etilo al 10% en tolueno, dando el compuesto del título (0,210 g). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 7,95-7,93 (d, 1H), 7,71-7,69 (d, 1H), 7,53-7,51 (d, 1H), 7,48-7,44 (t, 1H), 7,38-7,34 (d, 1H), 6,96-6,92 (d, 1H), 6,77-6,72 (m, 2H), 5,26 (s ancho, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
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Preparación 59 Éster metílico del ácido 2-alil-4-metil-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 2-bromo-4-metil-benzoico (1,330 g, 5,81 mmol) en 5 ml de DMF y 50 ml de acetonitrilo se le añaden alil tri-n-butil estaño (2,12 g, 6,39 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,203 g, 0,29 mmol) y cloruro de litio (0,493 g, 11,6 mmol). La mezcla resultante se calienta a 120ºC durante 8 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano y se purifica por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos, dando 0,980 g (al 89%) del producto deseado. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79-7,76 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,05-7,03 (d, 1H), 6,03-5,92 (m, 1H), 5,01 (dd, 1H), 4,99-4,98 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (dd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 2,33 (s, 3H).
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Preparación 60 Éster metílico del ácido 4-metil-2-(2-oxo-etil)-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 2-alil-4-metil-benzoico (0,980 g, 5,15 mmol) en acetona (20 ml) y agua (2,0 ml) se le añaden óxido de N-metil morfolina (0,89 g, 7,57 mmol) y OsO_{4} (1 mg). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se lava con Na_{2}S_{2}O_{3} (1,0 M, 20 ml). La fase orgánica se concentra y el residuo se disuelve en THF (25 ml) y agua (15 ml). A la solución, se le añade NaIO_{4} (3,24 g, 15,2 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra, se diluye con acetato de etilo (60 ml) y se lava con Na_{2}S_{2}O_{3} (1,0 M, 20 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 30-40% en hexano, dando el compuesto del título (0,260 g, al 26%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,74 (s, 1H), 7,94-7,92 (d, 1H), 7,15-7,13 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 4-metil-2-(2-oxo-etil)-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 60A: Éster metílico del ácido 5-metoxi-2-(2-oxo-etil)-benzoico (al 29%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,72 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,12-7,10 (d, 1H), 7,14-7,00 (dd, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H);
Preparación 60B: Éster metílico del ácido 5-metil-2-(2-oxo-etil)-benzoico (al 29%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,74 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,31-7,29 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,36 (s, 3H);
Preparación 60C: Éster metílico del ácido 4-fluoro-2-(2-oxo-etil)-benzoico (al 67%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,75 (s, 1H), 8,08-8,04 (dd, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,93-6,90 (dd, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,83 (s, 3H);
Preparación 60D: Éster metílico del ácido 4-metil-3-(2-oxo-etil)-benzoico (al 21%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,71 (s, 1H), 7,87-7,85 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,27-7,25 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 2,29 (s, 1H).
Preparación 60E: Éster metílico del ácido 4-fluoro-3-(2-oxo-etil)-benzoico (al 44%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,72 (s, 1H), 7,97-7,93 (m, 1H), 7,88-7,86 (d, 1H), 7,12-7,08 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 2H);
Preparación 60F: Éster metílico del ácido 2-fluoro-5-(2-oxo-etil)-benzoico (al 30%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,74 (t, 1H), 7,77-7,75 (dd, 1H), 7,35-7,31 (m, 1 H), 7,13-7,08 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 2H).
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Preparación 61 Éster metílico del ácido 2-butoxi-5-(2-oxo-etil)-benzoico
Etapa A
A una solución de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxi-benzoico (1,100 g, 4,76 mmol) en 5 ml de DMF se le añaden 1-yodobutano (1,31 g, 7,14 mmol) y carbonato potásico (1,31 g, 9,52 mmol). La mezcla resultante se calienta a 80ºC durante 12 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se interrumpe con agua (30 ml) y se extrae con acetato de etilo (30 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexanos, dando 1,35 g (al 99%) del intermedio de éster metílico del ácido 5-bromo-2-butoxi-benzoico deseado. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, 1H), 7,50-7,47 (dd, 1H), 6,82-6,80 (d, 1H), 4,00-3,96 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H), 0,96-0,93 (t, 3H).
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Etapa B
El compuesto del título (al 30%) se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 4-metil-2-(2-oxo-etil)-benzoico usando éster metílico del ácido 5-bromo-2-butoxi-benzoico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,70 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,26-7,23 (dd, 1H), 6,94-6,92 (d, 1H), 4,02-3,99 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (d, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H), 0,96-0,93 (t, 3H).
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Preparación 62 Éster metílico del ácido 4-butoxi-3-(2-oxo-etil)-benzoico
El compuesto del título se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 2-butoxi-5-(2-oxo-etil)-benzoico (al 52%) usando éster metílico del ácido 3-bromo-4-hidroxi-benzoico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,67 (d, 1H), 7,98-7,95 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,89-6,87 (d, 1H), 4,03-4,01 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 1,76-1,73 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 2H), 0,96-0,92 (t, 3H).
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Preparación 63 Este metílico del ácido 2-alil-5-metoxi-benzoico
A una solución a temperatura ambiente de éster metílico del ácido 2-bromo-5-metoxi-benzoico (750 mg, 3,02 mmol) en benceno (2 ml) se le añaden aliltri-n-butil estaño (1,16 ml, 3,73 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (174 mg, 0,157 mmol, 5% en mol). La mezcla de reacción se calienta en un tubo cerrado herméticamente a 100ºC. Después de 3 h, la reacción se concentra a presión reducida y el residuo se cromatografía (EtOAc del 0% al 10%/Hex), produciendo el compuesto del título (451 mg, al 73%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 8,6, 2,9 Hz), 6,04-5,93 (m, 1H), 5,03-4,94 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 2H).
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Preparación 64 Éster metílico del ácido 5-metoxi-2-propil-benzoico
A una suspensión a temperatura ambiente de paladio al 10% sobre carbono (245 mg) en MeOH (5 ml) se le añade en una porción una solución de éster metílico del ácido 2-alil-5-metoxi-benzoico (440 mg, 2,13 mmol) en MeOH (5 ml). La reacción se pone en atmósfera de gas hidrógeno y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite® y se concentra, produciendo el compuesto del título (361 mg, al 81%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 8,6, 2,9 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,88-2,82 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
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Preparación 65 Éster metílico del ácido 5-hidroxi-2-propil-benzoico
A una solución a -78ºC de éster metílico del ácido 5-metoxi-2-propil-benzoico (350 mg, 1,68 mmol) en DCM (18 ml) se le añade gota a gota tribromuro de boro (840 \mul, 8,40 mmol, 1,0 M en DCM). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición gota a gota de MeOH y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se concentra y el residuo se reparte entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran, se concentran y se someten a cromatografía (EtOAc del 0% al 20%/Hex), produciendo el compuesto del título (274 mg, al 84%) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,4, 3,1 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,4, 3,1 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,87-2,81 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
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Preparación 66 Éster metílico del ácido 4-hidroxi-2-metil-benzoico
El compuesto del título (al 77%) se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 5-hidroxi-2-propil-benzoico usando éster metílico del ácido 4-metoxi-2-metil-benzoico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91-7,86 (m, 1H), 6,72-6,67 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
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Preparación 67 Éster metílico del ácido 4-metoxi-2-metil-benzoico
A una suspensión a temperatura ambiente de ácido 4-metoxi-2-metil-benzoico (1,0 g. 6,02 mmol) en MeOH (10 ml) se le añade gota a gota cloruro de tionilo (1,10 ml, 15,04 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo. Después de 3 h, la reacción se concentra y el residuo se reparte entre EtOAc y NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran, produciendo el compuesto del título (877 mg, al 81%) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95-7,91 (m, 1H), 6,77-6,72 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 4-metoxi-2-metil-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 67A: Éster metílico del ácido 1-p-tolil-ciclopronanecarboxílico (al 98%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,62 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,60-1,57 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H);
Preparación 67B: Éster metílico del ácido 2-metil-2-p-tolil-propiónico (al 84%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,65 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,57 (s, 6H);
Preparación 67C: Éster metílico del ácido 2-bromo-4-metil-benzoico, (cuantitativo), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 7,6, 1,7 Hz), 3,91 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
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Preparación 68 Éster metílico del ácido 2-(4-bromometil-fenil)-2-metil-propiónico
A una solución a reflujo de éster metílico del ácido 2-metil-2-p-tolil-propiónico (892 mg, 4,64 mmol) y N-bromosuccinimida (826 mg, 4,64 mmol) en CCl_{4} (120 ml) se le añade 2,2'-azobisisobutironitrilo (12 mg, 0,073 mmol). Después de 5 h, la reacción se concentra y el residuo se cromatografía (SiO_{2} de 120 g, EtOAc del 5% al 20%/Hex), produciendo el compuesto del título (906 mg, al 72%) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38-7,28 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 2-(4-bromometil-fenil)-2-metil-propiónico usando el material de partida apropiado.
Preparación 68A: Éster metílico del ácido 1-(4-bromometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico (al 91%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36-7,30 (m, 4H), 4,49 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,63-1,59 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H);
Preparación 68B: Éster metílico del ácido 2-bromo-4-bromometil-benzoico (al 74%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 4,42 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).
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Preparación 69 Éster metílico del ácido 2-(4-formil-fenil)-2-metil-propiónico
A una solución a temperatura ambiente de éster metílico del ácido 2-(4-bromometil-fenil)-2-metil-propiónico (275 mg, 1,01 mmol) en DMSO (8 ml) se le añade bicarbonato sódico (127 mg, 1,52 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 120ºC. Después de 3 h, la reacción se concentra y el residuo se reparte entre EtOAc y NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran, se concentran y se someten a cromatografía (EtOAc del 0% al 20%/Hex), produciendo el compuesto del título (179 mg, al 86%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,00 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,67 (s, 3H), 1,61 (s, 6H).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 2-(4-formil-fenil)-2-metil-propiónico usando el material de partida apropiado.
Preparación 69A: Éster metílico del ácido 1-(4-formil-fenil)-ciclopropanocarboxílico (al 89%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,00 (s, 1H), 7,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,64 (s, 3H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,25-1,21 (m, 2H);
Preparación 69B: Éster metílico del ácido 2-bromo-4-formil-benzoico (al 52%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,02 (s, 1 H), 8,14 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 6,9, 1,0 Hz), 3,97 (s, 3H).
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Preparación 70 Éster metílico del ácido 4-(2-metoxi-vinil)-benzoico
A una suspensión a temperatura ambiente de terc-butóxido potásico (2,05 g, 18,27 mmol) en THF (60 ml) se le añade el cloruro de (metoximetil)trifenil fosfonio (6,26 g, 18,27 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 min. Se añade 4-formilbenzoato de metilo sólido (1,0 g, 6,09 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactiva con NH_{4}Cl ac. saturado y se concentra. El residuo se reparte entre Et_{2}O y agua. La fase acuosa se extrae con Et_{2}O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran, se concentran y se someten a cromatografía (EtOAc del 0% al 30%/Hex), produciendo el compuesto del título (939 mg, al 80%) en forma de una mezcla de isómeros E/Z.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 7,9, 1,3 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 7,9, 0,9 Hz), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 6,22 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,06 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,89 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 4-(2-metoxi-vinil)-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 70A: Éster metílico del ácido 3-(2-metoxi-vinil)-benzoico (al 73%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,14 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 3H), 7,40-7,27 (m, 3H), 7,09 (d, 2H, J = 13,1 Hz), 6,17 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,81 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,89 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (s, 3H);
Preparación 70B: Éster metílico del ácido 3-(2-metoxi-vinil)-benzoico (al 60%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 7,9, 1,3 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 7,9, 0,9 Hz), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 6,22 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,06 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,89 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
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Preparación 71 Éster metílico del ácido 4-(2-oxo-etil)-benzoico
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido 4-(2-metoxi-vinil)-benzoico (930 mg, 4,84 mmol) en THF (50 ml) se le añade gota a gota HCl conc. (7 ml). Después de 2 h, la reacción se diluye con agua y el pH se ajusta a 7. La fase acuosa se extrae con Et_{2}O (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran, se concentran y se someten a cromatografía (EtOAc del 0% al 30%/Hex), produciendo el compuesto del título (613 mg, al 71%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,77 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,77 (d, 2H, J = 2,2 Hz).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 4-(2-oxo-etil)-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 71A: Éster metílico del ácido 3-(2-oxo-etil)-benzoico (al 59%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,78 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,48-7,39 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (d, 2H, J = 2,2 Hz);
Preparación 71B: Éster metílico del ácido 2-(2-oxoetil)-benzoico (al 62%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,79 (t, 1H, J = 1,3 Hz), 8,13-8,05 (m, 2H), 7,58-7,49 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 4,07 (d, 2H, J = 1,3 Hz), 3,88 (s, 3H).
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Preparación 72 Éster metílico del ácido (4-mercapto-fenil)-acético
A una solución a temperatura ambiente de ácido 4-mercaptofenilacético (5,0 g, 29,72 mmol) en MeOH (250 ml) se le añade ácido sulfúrico (1,25 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et_{2}O y agua. La fase acuosa se extrae con Et_{2}O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran, se concentran y se someten a cromatografía (EtOAc del 0% al 30%/Hex), produciendo el compuesto del título (3,69 g, al 68%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
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Preparación 73 1-(4-Benciloxi-2-metil-fenil)-etanona
A una solución de hidroxi-2'-metilacetofenona (5,508 g, 0,037 mol) en DMF (10 ml) se le añade carbonato de cesio (23,8 g, 0,073 mol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade bromuro de bencilo (4,36 ml, 0,037 mol) y después de 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo y agua. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida, dando el compuesto del título. EN/EM m/e 241,0 (M+1).
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Preparación 74 Éster etílico del ácido (E/Z)-3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)-but-2-enoico
A una solución de fosfonacetato de trietilo (1,25 ml, 0,006 mol) en DMF (5 ml) se le añade hidruro sódico (0,25 g, .006 mol). Después de 30 minutos, se añade 1-(4-benciloxi-2-metil-fenil)-etanona (0,5 g, 0,002 mol) y la reacción se calienta a 80ºC durante una noche. Después de la refrigeración, se añade agua seguido de HCl 1 N. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida, dando el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 5,0 (s, 2H), 5,72 (s, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,27-7,45 (m, 5H).
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Preparación 75 Éster etílico del ácido (+/-)-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-butírico
A una solución de éster etílico del ácido (E/Z)-3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)-but-2-enoico en alcohol etílico se le añade paladio al 10% sobre carbono. La reacción se pone en 413,8 kPa de gas hidrógeno durante 6 horas. El catalizador se filtra sobre tierra de diatomeas y el filtrado se concentra a presión reducida, dando el compuesto del título. EN/EM m/e 221,0 (M-1).
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Preparación 76 Éster etílico del ácido (+/-)-3-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-butírico
A una solución de (+/-)-3-(4-Hidroxi-2-metil-fenil)-butírico éster etílico del ácido (.366 g, .748 mmol) en DMF (4 ml) se le añade carbonato de cesio (1,1 g, 1,5 mmol). Después de 5 minutos a temperatura ambiente, se añade 5-clorometil-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-pirazol (.50 g, .748 mmol) y la reacción se calienta a 50ºC durante una noche. Después de la refrigeración, se añade agua seguido de HCl 1 N. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 3-5%/tolueno, dando el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,113-1,163 (m, 6H), 1,26 (d, 6H), 2,399-2,532 (m, 2H), 2,952 (m, 1H), 3,388 (m, 1H), 4,024 (c, 2H), 4,741 (s, 2H), 6,513 (d, 1H), 6,544 (dd, 1H), 6,970 (d, 1H), 7,264 (t, 1H), 7,372 (d, 2H), 7,661 (s, 1H).
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Preparación 77 (+/-)-3-{4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopronil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-butan-1-ol
Se disuelve éster etílico del ácido (+/-)-3-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-butírico (.581 g, 1,19 mmol) en THF (15 ml) y alcohol metílico (3 ml). Se añade en porciones borohidruro sódico hasta que se añade en exceso. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, la reacción se interrumpe con agua seguido de HCl 1 N. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 5-10%:tolueno, dando el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,134 (d, 3H), 1,262 (d, 6H), 1,456 (s, 2H), 1,764 (m, 2H), 2,223 (s, 3H), 2,939-3,039 (m, 2H), 3,476-3,539 (m, 2H), 4,747 (s, 2H), 6,516 (d, 1H), 6,559 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,263 (t, 1H), 7,372 (d, 2H), 7,663 (s, 1H).
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Preparación 78 3-{4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-butil éster del ácido (+/-)-3-nitro-bencenosulfónico
A una solución de (+/-)-3-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-butan-1-ol (.245 g, .548 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añade trietilamina (0,15 ml, 1,09 mmol). Después de 10 minutos, se añade cloruro de m-nitrobenceno sulfonilo (0,243 g, 1,09 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida, dando el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,28 (d, 6H), 1,62 (s, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,91-3,039 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,04-4,12 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,65 (t, 3H), 8,1 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,63 (s, 1H);
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Preparación 79 3-{4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-butil éster del ácido (+/-)-tolueno-4-sulfónico
El compuesto del título se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de 3-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-butil éster del ácido (+/-)-3-nitro-bencenosulfónico usando el material de partida apropiado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,057 (d, 3H), 1,264 (d, 6H), 1,825 (c, 2H), 2,145 (s, 3H), 2,394 (s, 3H), 2,969 (c, 2H), 3,813 (m, 1H), 3,935 (m, 1H), 4,744 (s, 2H), 6,477 (d, 1H), 6,494 (dd, 1H), 6,864 (d, 1H), 7,26 (t, 3H), 7,373 (d, 2H), 7,682 (d, 3H);
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Preparación 80 Éster metílico del ácido 4-[1-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-etilamino]-benzoico
Una mezcla de 4-amino benzoato de metilo (260 mg, 1,72 mmol) y 4'-hidroxi-2'-metil acetofenona en ácido acético glacial (8 ml) se calienta a 50ºC durante 50 minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añade triacetoxi borohidruro sódico (750 mg, 3,54 mmol). Después de 20 horas, se añade más triacetoxi borohidruro sódico (750 mg, 3,54 mmol). De nuevo, después de 24 horas, se añade más triacetoxi borohidruro sódico (750 mg, 3,54 mmol). Después de siete horas, la mezcla se concentra y el residuo se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x). Las fases de acetato de etilo combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto del título (84 mg, al 17%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta 9,06 (s, 1H), 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,02 (d, 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, 6,8 Hz, 1H), 6,51-6,39 (m, 4H), 4,53 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,31 (d, 6,4 Hz, 3H).
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Preparación 81 Éster etílico del ácido 3-(4-hidroxi-2-metil-bencilamino)-benzoico
Etapa A
Una mezcla de 2-metil-4-benciloxi benzaldehído (1,22 g, 5,39 mmol) y 3-amino benzoato de etilo (912 mg, 5,52 mmol) en ácido acético glacial (40 ml) se agita durante 30 minutos. A la mezcla, se le añade triacetoxi borohidruro sódico (1,25 g, 5,90 mmol). Después de 20 horas la mezcla se concentra y el residuo se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x). Las fases de acetato de etilo combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, proporcionando el intermedio de bencilo (1,6 g, al 80%).
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Etapa B
A una solución del intermedio de bencilo de la etapa A (471 mg, 1,25 mmol) en acetato de etilo (20 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añade paladio al 10% sobre carbono (80 mg). La mezcla se evacua y se agita en atmósfera de hidrógeno durante una noche. La mezcla se filtra sobre Celite® y se concentra a presión reducida, proporcionando el producto del título en forma de un sólido (300 mg, al 84%). EN/EM m/e 284,3 (M-1).
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Preparación 82 Éster metílico del ácido 4-(4-hidroxi-2-metil-bencilamino)-benzoico.
El compuesto del título (546 mg, al 91%) se prepara básicamente de acuerdo con el procedimiento para éster etílico del ácido 3-(4-hidroxi-2-metil-bencilamino)-benzoico usando 2-metil-4-benciloxi benzaldehído y 4-amino benzoato de metilo. EN/EM m/e 270,3 (M-1).
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Preparación 83 Éster metílico del ácido 4-formil-2-pent-1-inil-benzoico
A una solución a temperatura ambiente de éster metílico del ácido 2-bromo-4-formil-benzoico (500 mg, 2,05 mmol) en DMF desgasificada (5 ml) se le añaden trietilamina (2,0 ml, 14,35 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (144 mg, 0,205 mmol, al 10% en mol), yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,103 mmol, al 5% en mol) y 1-Pentina (406 \mul, 4,10 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 80ºC en un tubo cerrado herméticamente. Después de 2 h, la reacción se concentra y el residuo se somete a cromatografía (EtOAc del 0% al 10%/Hex), produciendo el compuesto del título (279 mg, al 59%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,03 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H, J = 7,9, 1,8 Hz), 3,95 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,09 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
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Preparación 84 Éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico
En atmósfera de N_{2}, se carga un autoclave Parr de 1 l con acetato de paladio (II) (2,19 g, 0,0097 mol) y butil-1-diadamantilfosfina (10,42 g, 0,291 mol) en tolueno (100 ml). A esta mezcla se le añaden éster metílico del ácido (4-bromo-2-metil)-benzoico (222 g, 0,969 mol) y tetrametiletilendiamina (97,1 ml, 0,63 equiv.) en tolueno (325 ml). El autoclave se cierra herméticamente y se retira de la atmósfera de N_{2}. El autoclave se pone una presión constante de SynGas® (mezcla igualada de CO/H_{2}, 517, 11 kPa (75 psi)). La reacción se agita durante 18 horas a 85ºC. La mezcla en bruto se filtra a través de un lecho corto de Celite® y se lava con CH_{2}Cl_{2} hasta que se vuelve transparente. El disolvente se retira a presión reducida, produciendo un aceite de color rojo (al 86%) que cristaliza después de un periodo de reposo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,6 (3H, s), 3,85 (3H, s), 7,65-8,0 (3H, m), 10,0 (1H, s).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 84A: Éster metílico del ácido 2-benciloxi-4-formil-benzoico (384 mg, al 86%), CL-EN/EM m/e 293,0 (M+23);
Preparación 84B: 4-Formil-2-trifluorometil-benzoico éster metílico del ácido (1,29 g, al 92%), CL-EN/EM m/e 233,3 (M+1);
Preparación 84C: 3-Formil-5-trifluorometil-benzoico éster metílico del ácido (0,5 g, al 78%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (ppm): 3,95 (3H, s), 8,25 (1H, s), 8,5 (1H, s), 8,7 (1H, s), 10,1 (1H, s).
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Preparación 85 (4-Yodo-3-metil-fenil)-metanol
A una solución de ácido 4-yodo-3-metil-benzoico (5,2 g, 20 mmol) en THF (30 ml) se le añade gota a gota complejo 2,0 M de borato-dimetil sulfuro en THF (40,0 ml, 80 mmol). La mezcla se agita durante una noche. La mezcla de reacción se inactiva cuidadosamente a 0ºC con metanol (20 ml) y la mezcla se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc (80 ml) y agua (60 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (60 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc/Hexano), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,7 g, al 95%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (ppm): 2,4 (3H, s), 4,55 (2H, s), 6,8-7,75 (3H, m).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de (4-yodo-3-metil-fenil)-metanol usando el material de partida apropiado.
Preparación 85A: (4-Yodo-3-trifluorometil-fenil)-metanol (2,1 g, al 92%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (ppm): 2,18 (1H, s), 4,8 (2H, s), 7,4-8,0 (3H, m);
Preparación 85B: (3-Yodo-5-trifluorometil-fenil)-metanol (2,1 g, al 92%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (ppm): 2,7 (1H, s), 4,65 (2H, s), 7,5-7,85 (3H, m).
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Preparación 86 Éster metílico del ácido 4-hidroximetil-2-metil-benzoico
A un reactor a presión Parr de 50 ml hastalloy se le añaden acetato de paladio (0,161 g, 0,7 mmol, 1,4 bis-(difenilfosfino)butano (DPPB) (0,363 g, 0,85 mmol), (4-yodo-3-metil-fenil)-metanol (1,80 g, 7,25 mmol), metanol seco (10,0 ml), trietilamina seca (5,25 ml, 37,7 mmol) y acetonitrilo seco (15,0 ml). El recipiente de reacción se evacua y se carga con nitrógeno (4 x). Después, el recipiente de reacción se evacua y se carga sobre monóxido de carbono (4 x). El recipiente de reacción se presuriza sobre monóxido de carbono (100 psi, 690 KPa), se cierra herméticamente y se agita a 100ºC durante 4 horas mientras la presión del monóxido de carbono se mantiene a 689,48 kPa (100 psi). La reacción se enfría a temperatura ambiente y el monóxido de carbono se purga del recipiente de reacción. Después de la filtración, el filtrado se concentra, dando un residuo. El residuo se reparte entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un jarabe (1,18 g, al 90%). CL-EN/EM m/e 181,3 (M+1).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 4-hidroximetil-2-metil-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 86A: Este metílico del ácido 2-benciloxi-4-hidroximetil-benzoico (450 mg, al 40%), CL-EN/EM m/e 273,0 (M+1);
Preparación 86B: Éster metílico del ácido 4-metil-naftaleno-1-carboxílico (3,85 g, al 85%), CL-EN/EM m/e 201,0 (M+1);
Preparación 86C: Éster metílico del ácido 4-hidroximetil-2-trifluorometil-benzoico (1,42 g, al 87%), CL-EN/EM m/c 235,0 (M+1);
Preparación 86D: Éster metílico del ácido 3-hidroximetil-5-trifluorometil-benzoico (0,65 g, al 24%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (ppm): 3,05 (1H, s a), 3,9 (3H, s), 4,7 (2H, s), 7,75 (1H, s), 8,1 (2H, s);
Preparación 86E: Éster metílico del ácido 2-benzoil-4-metil-benzoico (67 g, al 49%), CL-EN/EM m/e 255,3 (M+1).
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Preparación 87 Éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido 4-hidroximetil-2-metil-benzoico (0,49 g, 2,7 mmol) en cloruro de metileno (8,0 ml) se le añaden secuencialmente bicarbonato sódico (0,46 g, 5,4 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (0,14 g, 3,3 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,0 h y se inactiva con agua (2,0 ml). La mezcla se reparte entre CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un jarabe (0,35 g, al 72%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (ppm): 2,6 (3H, s), 3,85 (3H, s), 7,65-8,0 (3H, m), 10,0 (1H, s).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 87A: Éster metílico del ácido 2-bromo-4-formil-benzoico (440 mg, al 61%), CL-EN/EM m/e 261,0 (M+18);
Preparación 87B: Éster metílico del ácido 2-butoxi-4-formil-benzoico (240 mg, al 90%), CL-EN/EM m/e 237,3 (M+1);
Preparación 87C: Éster metílico del ácido 2-butirilamino-4-formil-benzoico (550 mg, al 87%), CL-EN/EM m/e 250,3 (M+1), 248,3 (M-1);
Preparación 87D: Éster metílico del ácido 4-formil-2-(propano-1-sulfonilamino)-benzoico (447 mg, al 82%), CL-EN/EM m/e 303,3 (M+18), 284,3 (M-1).
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Preparación 88 Éster metílico del ácido 3-benciloxi-4-yodo-benzoico
La mezcla de éster metílico del ácido 3-hidroxi-4-yodo-benzoico (1,2 g, 4,3 mmol), carbonato potásico (1,78 g, 13 mmol), acetona (15,0 ml), bromuro de bencilo (1,5 g, 8,6 mmol) y TBAI (0,05 g) se calienta a 50ºC durante una noche. El disolvente se retira a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (20 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,58 g, al 99%). CL-EN/EM m/e 386,0 (M+18).
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Preparación 89 3-Benciloxi-4-yodo-fenil)-metanol
La mezcla de éster metílico del ácido 3-benciloxi-4-yodo-benzoico (1,58 g, 4,3 mmol), hidróxido de litio (0,52 g, 21 mmol), THF (10 ml), MeOH (10 ml) y agua (10 ml) se agita a temperatura ambiente durante 2,0 h y se acidifica con HCl 1,0 M. La mezcla se reparte entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (20 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando el intermedio de producto. El producto intermedio se disuelve en THF (20 ml) y se trata con complejo 2,0 M de borano-dimetil sulfuro en THF (10 ml, 20 mmol) durante una noche. La mezcla de reacción se inactiva cuidadosamente a 0ºC con metanol (10 ml) y se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,32 g, al 90%). CL-EN/EM m/e 358,0 (M+18).
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Preparación 90 Éster metílico del ácido 2-isopropoxi-4-metil-benzoico
A una mezcla de éster metílico del ácido 2-hidroxi-4-metil-benzoico (1,0 g, 6,0 mmol), trifenilfosfina (1,9 g, 7,2 mmol) e isopropanol (0,72 g, 12,0 mmol) en THF (10,0 ml) se le añade gota a gota DIAD (1,45 g, 7,2 mmol) a 0ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,4 g, al 96%). CL-EN/EM m/e 209,0 (M+1).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 2-isopropoxi-4-metil-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 90A: Éster metílico del ácido 2-butoxi-4-metil-benzoico (1,0 g, al 74%), CL-EN/EM m/e 223,3 (M+1);
Preparación 90B: Éster metílico del ácido 2-butoxi-5-metil-benzoico (0,85 g, al 64%), CL-EN/EM m/e 223,3 (M+1);
Preparación 90C: Éster dimetílico del ácido 5-butoxi-isoftálico (2,1 g, al 83%), CL-EN/EM m/e 284,0 (M+1).
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Preparación 91 Éster metílico del ácido 4-bromometil-2-isopropoxi-benzoico
La mezcla de éster metílico del ácido 2-isopropoxi-4-metil-benzoico (1,0 g, 4,8 mmol), peróxido de dibenzoílo (100 mg) y NBS (0,85 g, 4,8 mmol) en CCl_{4} (20 ml) se calienta a 70ºC durante una noche. El sólido se retira por filtración y el filtrado se concentra, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g, al 51%). CL-EN/EM m/e 287,0 (M+1).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 4-bromometil-2-isopropoxi-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 91A: Éster metílico del ácido 4-bromometil-2-butoxi-benzoico (0,6 g, al 52%), CL-EN/EM m/e 301,0 (M+1);
Preparación 91B: Éster metílico del ácido 5-bromometil-2-butoxi-benzoico (0,44 g, al 65%), CL-EN/EM m/e 301,0 (M+1);
Preparación 91C: Éster metílico del ácido 3-bromometil-5-metil-benzoico (2,73 g, al 62%), CL-EN/EM m/e 260,0 (M+18);
Preparación 91D: Éster metílico del ácido 6-bromometil-nicotínico (575 mg, al 43%), CL-EN/EM m/e 230,0 (M+1);
Preparación 91E: Éster metílico del ácido 4-bromometil-2,3-difluoro-benzoico (1,95 g, al 76%), CL-EN/EM m/e 282,0 (M+18);
Preparación 91F: Éster metílico del ácido 4-bromometil-3-trifluorometil-benzoico (0,7 g, al 89%), ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) (ppm): 3,85 (3H, s), 4,6 (2H, s), 7,4-8,3 (3H, m);
Preparación 91G: Ácido 2-bromo-4-metil-benzoico (4,3 g, al 63%), CL-EN/EM m/e 292,7 (M-1);
Preparación 91H: Éster metílico del ácido 4-bromometil-2-butirilamino-benzoico (2,9 g, al 98%). CL-EN/EM m/e 314,0 (M+1);
Preparación 91I: Éster metílico del ácido 4-bromometil-naftaleno-1-carboxílico (1,44 g, al 86%), CL-EN/EM m/e 281,0 (M+1);
Preparación 91J: Éster metílico del ácido 2-benzoil-4-bromometil-benzoico (450 mg, al 51%), CL-EN/EM m/e 333,0 (M+1);
Preparación 91K: Éster metílico del ácido 4-bromometil-2-(propano-1-sulfonilamino)-benzoico (3,75 g, al 91%), CL-EN/EM m/e 350,0 (M+1), 367,0 (M+18).
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Preparación 92 Éster metílico del ácido 2,3-difluoro-4-metil-benzoico
A una solución de ácido 2,3-difluoro-4-metil-benzoico (5,0 g, 29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y MeOH (20 ml) se le añade TMSCHN_{2} 2,0 M en hexano (17,5 ml, 34,9 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agita durante 1,0 h. La mezcla de reacción se concentra, dando un residuo y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (5,7 g, al 100%). CL-EN/EM m/e 208,3 (M+23).
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Preparación 93 Éster metílico del ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico
El compuesto del título (580 mg, al 95%) se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 2,3-difluoro-4-metil-benzoico usando ácido 4-metil-3-trifluorometilo. CL-EN/EM m/e 236,3 (M+18).
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Preparación 94 Éster metílico del ácido 2-bromo-4-hidroximetil-benzoico
La mezcla de ácido 2-bromo-4-metil-benzoico (9,5 g, 32,3 mmol), THF (30,0 ml) y NaOH 5,0 M (26 ml, 129 mmol) se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se acidifica con HCl 5,0 M y se extrae con EtOAc (80 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (60 ml) y se seca (Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración, el filtrado se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y MeOH (50 ml) y se trata con TMSCHN_{2} 2,0 M en hexano (30 ml, 60 mmol) a 0ºC durante 1,0 h. La mezcla de reacción se concentra, dando un residuo y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (2,3 g, al 29%). CL-EN/EM m/e 247,0 (M+1).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 2-bromo-4-hidroximetil-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 94A: Éster metílico del ácido 2-butoxi-4-hidroximetil-benzoico (270 mg, al 68%), CL-EN/EM m/e 239,3 (M+1);
Preparación 94B: Éster metílico del ácido 4-hidroximetil-2-(propano-1-sulfonilamino)-benzoico éster metílico del ácido (580 mg, al 19%), CL-EN/EM m/e 305,0 (M+18), 286,3 (M-1);
Preparación 94C: Éster metílico del ácido 2-butirilamino-4-hidroximetil-benzoico (640 mg, al 28%), CL-EM: 252,3 (M+1).
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Preparación 95 2-Bromo-4-[1,3]dioxin-2-il-benzoico éster metílico del ácido
La mezcla de 2-bromo-4-formil-benzoico éster metílico del ácido (440 mg, 1,8 mmol), etilenglicol (1,1 g, 18 mmol) y ácido p-tolueno sulfónico (30 mg) en THF (10 ml) se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un jarabe (380 mg, al 73%), CL-EN/EM m/e 287,0 (M+1).
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Preparación 96 Éster metílico del ácido 4-[1,3]dioxin-2-il-2-pentil-benzoico
A una solución desgasificada de éster metílico del ácido 2-bromo-4-[1,3]dioxin-2-il-benzoico (380 mg, 1,3 mmol) en THF (10 ml) se le añaden PdCl_{2}(dppf)_{2} (108 mg, 0,13 mmol) y bromuro de n-pentil cinc (0,5 M en THF, 8,0 ml, 4,0 mmol). La mezcla se calienta a 50ºC durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se reparte entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un jarabe (360 mg, al 98%). CL-EN/EM m/e 279,3 (M+1).
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Preparación 97 Éster metílico del ácido 4-formil-2-pentil-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 4-[1,3-d]dioxin-2-il-2-pentil-benzoico (360 mg, 1,3 mmol) en THF (5,0 ml) se le añade HCl concentrado (0,55 ml, 6,5 mmol). La reacción se agita durante 2,0 h. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (20 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un jarabe (236 mg, al 98%). CL-EN/EM m/e 235,3 (M+1).
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Preparación 98 Éster metílico del ácido 2-buturilamino-metil-benzoico
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido 2-amino-4-metil-benzoico (1,5 g, 9,0 mmol) y trietilamina (1,4 g, 13,5 mmol) en cloruro de metileno (30,0 ml) se le añade gota a gota cloruro de butirilo (1,2 g, 10,8 mmol). La mezcla se agita a 0ºC durante 30 min y se inactiva con bicarbonato sódico saturado (10 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (20 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un jarabe (2,2 g, al 100%). CL-EN/EM m/e 236,3 (M+1).
El siguiente compuesto se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 2-butirilamino-4-metil-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 98A: Éster metílico del ácido 4-metil-2-(propano-1-sulfonilamino)-benzoico (3,2 g, al 93%), CL-EN/EM m/e 272,3 (M+1), 289,2 (M+18).
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Preparación 99 Ácido 4-yodo-3-trifluorometil-benzoico
A una suspensión a 0ºC de ácido 4-amino-3-trifluorometil benzoico (1,8 g, 8,8 mmol) en HCl conc. (30,0 ml) se le añade gota a gota una solución de nitrito sódico (0,76 g, 11,0 mmol) en agua (15 ml). La mezcla se agita a 0-10ºC durante 30 min. Se añade gota a gota una solución de yoduro potásico (14,6 g, 88 mmol) en agua (25 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,0 h. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (80 ml), se lavó con salmuera (80 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (2,4 g, al 86%). CL-EN/EM: 339,3 (M+23), 315,0 (M-1).
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Preparación 100 Ácido 3-yodo-5-trifluorometil-benzoico
El compuesto del título (3,86 g, al 78%) se prepara básicamente de acuerdo con el procedimiento de ácido 4-yodo-3-trifluorometil-benzoico usando el material de partida apropiado. CL-EN/EM m/e 315,0 (M-1).
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Preparación 101 Monometil éster del ácido 5-butoxi-isoftálico
Una suspensión de éster dimetílico del ácido 5-butoxi-isoftálico (2,0 g, 7,5 mmol) en THF/MeOH/agua (5,0 ml cada una) se trata con hidróxido de litio (0,22 g, 9,0 mmol) a temperatura ambiente durante 1,0 h. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 1,0 M y el producto se extrae con EtOAc (30 ml), se lava con salmuera (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (1,0 g, al 53%). CL-EN/EM m/e 270,3 (M+18), 251,3 (M-1).
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Preparación 102 (3-Butoxi-5-hidroximetil-fenil)-metanol
Una solución de monometil éster del ácido 5-butoxi-isoftálico (1,0 g, 4,0 mmol) en THF (20 ml) se trata con complejo 2,0 M de borano-dimetil sulfuro en hexano (10 ml, 20 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se inactiva cuidadosamente con metanol (10 ml) y se concentra a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (0,78 g, al 88%). CL-EN/EM m/e 211,3 (M+1).
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Preparación 103 Ácido 3-butoxi-5-formil-benzoico
Etapa A
Se oxida (3-butoxi-5-hidroximetil-fenil)-metanol (780 mg, 3,7 mmol) dando el aldehído (740 mg, al 97%) mediante el procedimiento básicamente como se ha descrito en la síntesis de éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico. CL-EN/EM m/e 206,1 (M+1).
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Etapa B
El intermedio de aldehído de la etapa A (740 mg, 3,6 mmol) se disuelve en DMF (5,0 ml) y se trata con oxona (2,2 g, 3,6 mmol) a temperatura ambiente durante 2,0 h. La reacción se interrumpe con bisulfito sódico al 10% (10 ml) y el producto se extrae con EtOAc (40 ml), se lava con salmuera (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco que se contamina con el subproducto de bis-ácido sobreoxidado (800 mg, al 100%). CL-EN/EM m/e 221,3 (M-1).
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Preparación 104 Éster bencílico del ácido (4-hidroxi-2-metil)-carbámico
A una suspensión de 4-amino-3-metil-fenol (10,8 g, 88 mmol) en THF (80 ml) y bicarbonato sódico saturado (50 ml) se le añade gota a gota cloroformiato de bencilo (18,0 g, 105 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1,0 h. Las dos fases se separan y la fase orgánica se concentra, dando un residuo. El residuo se reparte entre EtOAc (100 ml) y HCl al 5% (50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (21,0 g, al 93%). CL-EN/EM m/e 258,3 (M+1), 256,0 (M-1).
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Preparación 105 Éster bencílico del ácido [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-carbámico
A una solución de éster bencílico del ácido (4-hidroxi-2-metil)-carbámico (21,0 g, 81,7 mmol) e imidazol (6,7 g, 98 mmol) en DMF (100 ml) se le una solución de cloruro de tertbutildimetilsililo (14,8 g, 98 mmol) en DMF (20 ml) a 0ºC. Después de la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retira a presión reducida, dando un residuo, que se reparte entre EtOAc (100 ml) y HCl al 5% (50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra, a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (28,8 g, al 95%). CL-EN/EM m/e 372,3 (M+1).
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Preparación 106 Éster bencílico del ácido [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-carbámico
A una solución de éster bencílico éster bencílico del ácido [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-carbámico (18 g, 48,5 mmol) en DMF (100 ml) se le añade en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 2,3 g, 58 mmol) a 0ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min seguido de la adición de yodometano (8,2 g, 58 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retira a presión reducida, dando un residuo, que se reparte entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (14,0 g, al 75%). CL-EN/EM m/e 386,0 (M+1).
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Preparación 107 [4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-amina
La mezcla de éster bencílico del ácido [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-carbámico (14,0 g, 36,0 mmol) y paladio sobre carbono (al 10% en peso, 0,5 g) en metanol (100,0 ml) se agita en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (7,4 g, al 81%). CL-EN/EM m/e 252,3 (M+1).
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Preparación 108 Éster metílico del ácido 4-({[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-fenil]-metil-amino}-metil)-2-metil-benzoico
Una mezcla de [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-amina (643 mg, 2,6 mmol, 1,2 equiv.) y éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico (380 mg, 2,1 mmol), ácido acético (252 mg, 4,2 mmol, 2,0 equiv.), triacetoxiborohidruro sódico (890 mg, 4,2 mmol, 2,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo resultante se reparte entre EtOAc (50 ml) y NaHCO_{3} al 5% (40 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EtOAc/Hexano, produciendo el compuesto del título en forma de un jarabe (1,0 g, al 95%). CL-EN/EM m/e 414,3 (M+1).
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Preparación 109 2-Butoxi-4-({[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-amino}-metil)-benzoico éster metílico del ácido
El compuesto del título se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 4-({[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-amino}-metil)-2-metil-benzoico partiendo de [4-(terc-butil-dimetil-silan-iloxi)-2-metil-fenil]-metil-amina y éster metílico del ácido 2-butoxi-4-formil-benzoico. El compuesto del título se obtiene en forma de un jarabe después del tratamiento y se usa sin purificación adicional. CL-EN/EM m/e 472,3 (M+1).
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Preparación 110 Éster metílico del ácido 4-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 4-({[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-amino}-metil)-2-metil-benzoico (1,0 g, 2,1 mmol) en THF (20,0 ml) se le añade TBAF 1,0 M/THF (3,2 ml, 3,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1,0 h. La mezcla se reparte entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (0,45 g, al 62%). CL-EN/EM m/e 300,3 (M+1), 298,3 (M-1).
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Preparación 111 Este metílico del ácido 2-butoxi-4-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-benzoico
El compuesto del título (200 mg, al 55%) se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 4-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzoico usando el material de partida apropiado. CL-EN/EM m/e 358,3 (M+1).
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Preparación 112 Ácido 6-bromo-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara básicamente de acuerdo con el documento WO 2005/092890 Procedimiento 3 usando el material de partida apropiado. EN/EM m/e 255,0 (M-1).
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Preparación 113 Ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico
A una solución desgasificada de ácido 6-bromo-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico (0,42 g, 1,54 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il-fenol (0,54, 2,31 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (0,064 g, 0,154 mmol) y fosfato potásico (0,71 g, 3,1 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (4 ml) se le añade Pd(OAc)_{2} (6,5 mg, 0,03 mmol). La reacción se desgasifica de nuevo y se calienta a 80 grados durante 18 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se diluye con EtOAc y HCl 1 N. Las fases se separan y se concentran. El material en bruto se diluye con 20 ml de MeOH y 2 ml de H_{2}SO_{4} y se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra sobre sílice y se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20-50% en Hexanos), produciendo el compuesto del título (0,12 g, al 26%). EN/EM m/e 300,0 (M+1).
El siguiente compuesto se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico usando el material de partida apropiado.
Preparación 113A: Ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico (0,53 g, al 75%), EN/EM m/e 297,0 (M+1),
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Preparación 114 Éster metílico del ácido 6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara básicamente de acuerdo con el documento WO 2005/092890 Procedimiento 4 usando el material de partida apropiado. EN/EM m/e 254,0 (M+1).
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Preparación 115 Éster metílico del ácido 6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara básicamente de acuerdo con el documento WO 2005/080389 Procedimiento 1d usando el material de partida apropiado. EN/EM m/e 268,0 (M+1).
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Preparación 116 Éster etílico del ácido benzo[b]ltiofeno-5-carboxílico
Se añade una solución saturada de HCl en etanol (15 ml) a ácido benzotiofeno-5-carboxílico (1 g, 5,44 mmol) y se agita a 80ºC durante una noche. El disolvente se retira a presión reducida. Se añaden éter dietílico y bicarbonato sódico saturado. La fase acuosa se descarta. La fase orgánica se lava con bicarbonato sódico saturado y agua, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite pardo pálido (1,0 g, al 89%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,54 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 4,42 (c, 2H, J = 6,8 Hz), 1,43 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
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Preparación 117 Éster etílico del ácido 2-(4-metoxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-5-carboxílico
Se seca carbonato de cesio (9,70 mmol; 3,19 g) en un tubo cerrado herméticamente de nuevo a 150ºC al vacío durante 2 h y se enfría a temperatura ambiente. Se añaden yoduro de cobre (I) (9,70 mmol; 1,86 g), Pd(OAc)_{2} (0,24 mmol; 55 mg), trifenilfosfina (0,485 mmol; 128,50 mg), 2-bromo-5-metoxitolueno (9,70 mmol; 2,14 ml), éster etílico del ácido benzo[b]tiofeno-5-carboxílico (4,85 mmol; 1 g) y DMF anhidra (24 ml) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agita a 140ºC. Después de 24 h, se añaden Pd(OAc)_{2} (0,24 mmol; 55 mg) y trifenilfosfina (0,485 mmol; 128,50 mg) y la mezcla se agita durante 24 horas más. La mezcla se deja alcanzar la temperatura ambiente y se añaden agua y acetato de etilo. La suspensión se filtra a través de Celite® y se lava con acetato de etilo. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo: Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se cromatografía (EtOAc al 0-10% en hexanos), obteniendo el compuesto del título (960 mg, al 61%) en forma de un sólido ceroso incoloro. CL-EN/EM m/e 326 (M).
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Preparación 118 Éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-5-carboxílico
A una solución a 0ºC de tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 1,29 mmol; 1,29 ml) se le añade en atmósfera de nitrógeno una solución de éster etílico del ácido 2-(4-metoxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-5-carboxílico (1,07 mmol; 350 mg) en diclorometano anhidro (4,00 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Se añaden agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en etanol (5 ml) y se añade cloruro de acetilo (3,48 mmol, 0,25 ml). La mezcla se agita a reflujo durante 5 h. El disolvente se retira y el residuo se cromatografía (EtOAc al 5-20% en hexanos), produciendo el compuesto del título (145 mg, al 40%) en forma de un sólido de color blanco. CL-EN/EM m/e 313 (M+1).
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Preparación 119 Ácido benzo[b]tiofeno-7-carboxílico
Una solución de 7-bromobenzotiofeno (9,38 mmol; 2 g) en 10 ml de THF anhidro se añade lentamente a una suspensión de magnesio activado (14,08 mmol; 345,6 mg) en 2 ml de THF anhidro a 65ºC y se agitó durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se deja alcanzar la temperatura ambiente y se burbujea una corriente de dióxido de carbono en la mezcla durante 5 minutos. Después de 1 h, se añade HCl 1 N hasta que la mezcla alcanza pH 1. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida. Se añade éter de petróleo y el sólido resultante se recoge por filtración, obteniendo el compuesto del título (1,05 g, al 63%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,26 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, 1 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
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Preparación 120 Éster etílico del ácido benzo[b]tiofeno-7-carboxílico
Se añade cloruro de acetilo (14,8 mmol; 1,05 ml) a una solución de ácido benzo[b]tiofeno-7-carboxílico (4,94 mmol; 880 mg) en etanol (20 ml) y la mezcla se agita a reflujo durante 24 h. El disolvente se retira. Al residuo se le añade acetato de etilo y la solución resultante se lava con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra, obteniendo el compuesto del título (880 mg, al 92%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,12 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, 0,6 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,2 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,50 (c, 2H, J = 7,3 Hz), 1,47 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
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Preparación 121 Éster etílico del ácido 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzo[b]tiofeno-7-carboxílico
En un tubo cerrado herméticamente de nuevo se ponen bis(pinacolato)diboro (433,17 \mumol; 110,00 mg), di-mu-clorobis((1,2,5,6-eta)-1,5-ciclooctadien)dipiridio (6,50 mmoles; 4,41 mg), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridil (13,00 \mumoles; 3,49 mg). El tubo se purga con nitrógeno seguido de octano anhidro (2,60 ml). Se añade éster etílico del ácido benzo[b]tiofeno-7-carboxílico (1,73 mmoles; 357,39 mg). La mezcla se agita a 90ºC durante 16 h. A la mezcla se le añade éter dietílico y se lava con HCl (1 M) y agua. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se añade hexano. El sólido resultante se retira por filtración y el disolvente se retira, obteniendo 470 mg de una mezcla 1:1 de material de partida y compuesto deseado. La mezcla se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EN/EM m/e 333 (M+1).
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Preparación 122 Éster metílico del ácido 2-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-7-carboxílico
Se añade una solución de éster etílico del ácido 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzo[b]tiofeno-7-carboxílico (1,04 moles; 345,00 mg) en DMF anhidra (2,5 ml), en atmósfera de nitrógeno, por bombeo de jeringa (3 m/2 h) a una suspensión a 80ºC de 4-bromo-3-metilfenol (1,04 mmoles; 194,23 mg), carbonato de cesio (2,08 mmoles; 683,53 mg), Pd(OAc)_{2} (103,84 \mumoles; 23,55 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (311 \mumoles; 176 mg) en DMF anhidra (1,6 ml). La mezcla se agita a 80ºC durante 1 h y se deja alcanzar la temperatura ambiente. La reacción se vierte en una mezcla de acetato de etilo y HCl (1 M), se filtra a través de Celite® y se lava con acetato de etilo. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se cromatografía (EtOAc al 10-40% en hexanos), obteniendo el compuesto del título (143 mg, al 44%) en forma de un sólido de color blanco. CL-EN/EM m/e
311 (M-1).
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Preparación 123 Éster metílico del ácido 3-fluoro-4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Una solución de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (0,241 g, 1,03 mmol) y éster metílico del ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico (0,240 g, 1,03 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se evacua y se carga de nuevo 3 veces con N_{2}. A esta solución, se le añaden Pd(PPh_{3})_{4} (0,010 g) y Na_{2}CO_{3} acuoso (1,0 ml, 2,0 M). La mezcla resultante se calienta a 90ºC durante 24 horas en atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se neutraliza con HCl (1,0 M, 3,0 ml) y se concentra. El residuo se extrae con acetato de etilo (30 ml x 2), y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25-30% en hexanos, dando el compuesto del título (0,21 g, al 79%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,95-7,91 (t, 1H), 7,10-7,04 (m, 3H), 6,74-6,69 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente como se describe en la preparación de éster metílico del ácido 3-fluoro-4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico usando el material de partida apropiado.
Preparación 123A: Éster metílico del ácido 3,5-difluoro-4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (0,230 g, al 77%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,18-7,16 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,73 (s 1H), 6,71-6,68 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
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Preparación 124 Éster metílico del ácido 3-metil-4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Etapa A
Una solución de ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (1,08 g, 5,02 mmol) en metanol (20 ml) se trata con H_{2}SO_{4} (0,20 ml). La mezcla se agita a 80ºC durante 16 horas y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se neutraliza con Na_{2}CO_{3} acuoso, se concentra, el residuo se extrae con acetato de etilo (30 ml x 2) y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se concentran, proporcionando éster metílico del ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (1,25 g, al 97%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,78 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
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Etapa B
Una solución de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (0,241 g, 1,03 mmol) y éster metílico del ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (0,236 g, 1,03 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se evacua y se carga de nuevo 3 veces con N_{2}. A esta solución, se le añaden Pd(PPh_{3})_{4} (0,010 g) y Na_{2}CO_{3} acuoso (1,0 ml, 2,0 M). La mezcla resultante se calienta a 90ºC durante 24 horas en atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se neutraliza con HCl (1,0 M, 3,0 ml) y se concentra. El residuo se extrae con acetato de etilo (30 ml x 2) y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25-30% en hexanos, dando el compuesto del título (0,199 g, al 75%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,95-7,91 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente como se describe en la preparación de éster metílico del ácido 3-metil-4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico usando el material de partida apropiado.
Preparación 124A: Éster metílico del ácido 3-cloro-4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (0,089 g, al 63%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86-7,83 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,23-7,20 (d, 1H), 7,06-7,04 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,72-6,70 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
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Preparación 125 3-Butoxi-4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-carbaldehído
Etapa A
Se añade lentamente una solución de 4-bromo-2-hidroxi-benzonitrilo (0,89 g, 4,45 mmol) en THF (50 ml) y 1-butanol (2,0 ml) a NaH (0,356 g, 8,90 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora y se inactiva con agua (10 ml). La mezcla se concentra y el residuo se extrae con acetato de etilo (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se concentran, proporcionando 4-bromo-2-butoxi-benzonitrilo (0,65 g, al 57%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37-7,34 (d, 1H), 7,11-7,08 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,04-4,01 (t, 2H), 1,80 (tt, 2H), 1,50 (tt, 2H), 0,95 (t, 3H).
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Etapa B
A una solución de 4-bromo-2-butoxi-benzonitrilo (0,58 g, 2,28 mmol) en tolueno (20 ml) a -78ºC se le añade DIBAH (1,0 M, 4,56 ml). La mezcla se agita durante una noche y se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpe con MeOH (5 ml), y la mezcla se vierte en NH_{4}Cl (ac., 30 ml). La mezcla se agita durante 5 minutos, se trata con H_{2}SO_{4} (al 10%, 10 ml) y se agita durante 10 minutos. La mezcla se extrae con acetato de etilo (30 ml x 2) y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se concentran, proporcionando 4-bromo-2-butoxi-benzaldehído (0,41 g, al 70%). EN/EM m/e 257,0; 259,0 (M+1).
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Etapa C
Una solución de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (0,210 g, 0,898 mmol) y 4-bromo-2-butoxi-benzaldehído (0,210 g, 0,817 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se evacua y se carga de nuevo 3 veces con N_{2}. A esta solución, se le añaden Pd(PPh_{3})_{4} (0,010 g) y Na_{2}CO_{3} acuoso (1,0 ml, 2,0 M). La mezcla resultante se calienta a 90ºC durante 24 horas en atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se neutraliza con HCl (1,0 M, 3,0 ml) y se concentra. El residuo se extrae con acetato de etilo (30 ml x 2) y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25-30% en hexanos, dando el compuesto del título (0,198 g, al 85%). EN/EM m/e 283,0 (M-1).
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Preparación 126 Éster etílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
Etapa A
Una solución de ácido (4-bromo-2-nitro-fenil)-acético (5,00 g, 19,2 mmol) en metanol (100 ml) se trata con HCl conc. (1,0 ml). La mezcla se agita a 85ºC durante 16 horas y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se neutraliza con Na_{2}CO_{3} acuoso y se concentra. El residuo se extrae con acetato de etilo (50 ml x 2), las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se concentran, proporcionando éster metílico del ácido (4-bromo-2-nitro-fenil)-acético en forma de un sólido de color pardo (5,27 g, al 100%).
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Etapa B
Una solución de éster metílico del ácido (4-bromo-2-nitro-fenil)-acético (0,99 g, 3,61 mmol) en etanol (8 ml) a temperatura ambiente se trata con nitrito de isoamilo (0,60 ml, 4,47 mmol). Se añade una solución de NaOEt en etanol (1,9 M, 2,0 ml) y la mezcla se agita a 60ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutraliza con HCl (1,0 M, 4,0 ml) y se concentra. El residuo se extrae con acetato de etilo (20 ml x 2) y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexanos, éster etílico del ácido dando 6-bromo-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico (0,36 g, al 37%). EN/EM m/e 269,8; 271,8 (M+1).
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Etapa C
Una solución de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (0,624 g, 2,67 mmol) y éster etílico del ácido 6-bromo-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico (0,360 g, 1,33 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se evacua y se carga de nuevo 3 veces con N_{2}. A esta solución, se le añaden Pd_{2}(dba)_{3} (0,010 g), triciclohexil fosfina (PCy3, 10 mg) y K_{3}PO_{4} acuoso (1,5 ml, 1,30 M). La mezcla resultante se calienta a 50ºC durante 2 horas en atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una capa de celite. El filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexanos, dando el compuesto del título (0,366 g, al 93%). EN/EM m/e 298,0 (M+1); 296,0 (M-1).
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Preparación 127 Éster metílico del ácido 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzofuran-3-carboxílico
Etapa A
Una solución de 2-yodo-5-metoxi-fenol (39 g, 156 mmol) en dimetilformamida (300 ml) y N,N,N',N'-tetrametilguanidina (150 ml) se trata con yoduro de cobre (I) (1,89 g, 9,82 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,9 g; 2,71 mmol; 1,900 g). La mezcla se enfría a -78ºC y se burbujea propina (100 g; 2,50 moles) a través de la mezcla durante 1 hora. La mezcla de reacción se agita y se deja calentar a temperatura ambiente gradualmente durante 6 horas. Después de agitar durante 2 días, la mezcla de reacción se inactiva con agua (800 ml) y se extrae con EtOAc (500 ml). Las fases orgánicas se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 10%/Hexanos) y las fracciones apropiadas se concentran. El material se seca al vacío, produciendo 6-metoxi-2-metil-benzofurano (17,5 g, al 69%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31-7,29 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,81-6,79, (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
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Etapa B
Una solución de 6-metoxi-2-metil-benzofurano (17,4 g, 107 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0ºC se trata con tribromuro de boro (1,0 M, 107 ml). La mezcla se agita a 0ºC durante 60 minutos y se inactiva con agua (50 ml). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 25%/Hexanos y las fracciones apropiadas se concentran. El material se disuelve en diclorometano (150 ml) y trietilamina (17,0 ml, 122 mmol) a 0ºC se trata con ácido acético anhídrido (7,22 ml, 76,35 mmol). La reacción se agita durante 16 horas y se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpe con MeOH (10 ml) y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc al 25%/Hexanos, proporcionando 2-metil-benzofuran-6-il éster del ácido acético (9,50 g, al 82%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40-7,38 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91-6,88 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
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Etapa C
A una suspensión de tricloruro de aluminio (20,0 g, 150 mmol) en diclorometano (200 ml) se le añade cloruro de oxalilo (13,0 ml, 150 mmol) y la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos. Se añade una solución de 2-metil-benzofuran-6-il éster del ácido acético (9,50 g; 49,9 mmol) en diclorometano (50 ml) durante 10 minutos. El baño de hielo se retira y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se inactiva con MeOH (50 ml). La mezcla se concentra, dando un residuo, se disuelve en metanol (250 ml) y se trata con carbonato potásico (8,28 g, 59,9 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtra a través de una capa de celite y se concentra. El residuo se diluye con agua (100 ml) y se extrae con EtOAc (250 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 25%/Hexanos) y las fracciones apropiadas se concentran. El material se seca al vacío, produciendo ácido 6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico (9,56 g, al 93%). EN/EM m/c 207,0 (M+1); 205,0 (M-1).
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Etapa D
Una solución de éster metílico del ácido 6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico (9,5 g, 46,07 mmol) en diclorometano (100 ml) y trietilamina (12,8 ml, 92,14 mmol) a 0ºC se trata con anhídrido trifluorometanosulfónico (8,54 l, 50,68 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 60 minutos y se inactiva con MeOH (10 ml). La mezcla se concentra, dando un residuo, que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAC al 20%/Hexanos, proporcionando el éster metílico del ácido 2-metil-6-trifluorometanosulfoniloxi-benzofuran-3-carboxílico (14,1 g, al 90%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99-7,96 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,21-7,18 (d, 1H), 3,93 (s, 3 H), 2,76 (s, 3H).
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Etapa E
Una solución de éster metílico del ácido 2-metil-6-trifluorometanosulfoniloxi-benzofuran-3-carboxílico (3,25 g, 9,61 mmol) y bis(pinacolato)diboro (3,05 g, 12,0 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se desgasifica al vacío/se carga de nuevo 3 veces con nitrógeno. Se añaden triciclohexilfosfina (108 mg, 0,384 mmol) y Pd(OAc)_{2} (43 mg, 0,192 mmol) y fluoruro de cesio (2,92 g, 19,2 mmol) y la mezcla se calienta a 85ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una capa de Celite®. El filtrado se concentra, dando un residuo, que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc al 15%/Hexanos, proporcionando éster metílico del ácido 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzo-furan-3-carboxílico (1,96 g, al 65%). EN/EM m/e 317,0 (M+1).
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Preparación 128 Éster metílico del ácido [6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzo[b]tiofen-3-il]-acético
Etapa A
A una solución de 3-metoxi-bencenotiol (5,75 g, 41,0 mmol) y carbonato potásico (11,45 g, 82,02 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se le añade ácido butanoico, 4-cloro-3-oxo-, éster etílico (6,12 ml, 45,11 mmol) a 0ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtra a través de una capa de Celite®. El filtrado se concentra y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc al 25-30%/Hexanos, proporcionando éster etílico del ácido 4-(3-metoxi-fenilsulfanil)-3-oxo-butírico (10,9 g, al 99%) EN/EM m/e 267,0 (M-1).
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Etapa B
Se añade éster etílico del ácido 4-(3-metoxi-fenilsulfanil)-3-oxo-butírico (10,9 g, 40,62 mmol) a ácido metanosulfónico (26,6 ml, 406 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vierte en hielo-agua (300 g) y se extrae con EtOAc (100 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 20%/Hexanos) y las fracciones apropiadas se concentran. El material se seca al vacío, produciendo éster etílico del ácido 4-metoxi-benzo[b]tiofen-3-il)-acético (6,00 g, al 59%). EN/EM m/c 251,0 (M+1).
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Etapa C
A una solución de éster etílico del ácido (6-metoxi-benzo[b]tiofen-3-il)-acético (3,81 g, 15,22 mmol) en diclorometano (50 ml) a -78ºC se le añade gota a gota tribromuro de boro (38,1 ml, 38,1 mmol). La mezcla se agita y se deja calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfría a 0ºC y se inactivó con agua (100 ml). La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con EtOAc (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 30-40%/Hexanos. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran a presión reducida. El material se seca al vacío, produciendo éster etílico del ácido (6-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-il)-acético (3,35 g, al 93%). EN/EM m/e 237,0 (M+1); 235,0 (M-1).
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Etapa D
A una solución de éster etílico del ácido (6-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-il)-acético (3,31 g, 14,0 mmol) en diclorometano (50 ml) a -78ºC se le añaden trietilamina (3,90 ml, 28,0 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (2,60 ml, 15,4 mmol). La mezcla se agita y se deja calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se interrumpe con MeOH (5,0 ml) y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc al 20%/Hexanos, proporcionando éster etílico del ácido (6-trifluorometanosulfoniloxi-benzo[b]tiofen-3-il)-acético (5,05 g, al 98%). EN/ MS m/e 366,8 (M-1).
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Etapa E
Una solución de éster etílico del ácido (6-trifluorometanosulfoniloxi-benzo[b]tiofen-3-il)-acético (2,21 g, 6,00 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,90 g, 7,50 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se evacua y se carga de nuevo tres veces con N_{2}. Se añaden Pd(OAc)_{2} (27 mg, 0,12 mmol), triciclohexilfosfina (67 mg, 0,24 mmol) y fluoruro de cesio (1,82 g, 12,00 mmol). La mezcla se agita a 95ºC durante 1 hora y se inactiva con agua (5 ml). La mezcla se filtra a través de una capa de Celite® y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se extrae con EtOAc (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 20%/Hexanos. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran a presión reducida. El material se seca al vacío, produciendo éster etílico del ácido [6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzo[b]tiofen-3-il]-acético (1,56 g, al 75%). EN/EM m/e (M+18): 364,0; (M+1):347,0.
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Preparación 129 2-Benzoil-4-metil-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico
Se añade trietilamina (3,56 g, 35 mmol) a una solución de (2-hidroxi-5-metil-fenil)-fenil-metanona (5,0 g, 23,5 mmol) en diclorometano (40 ml). La mezcla se enfría a 0ºC y se añade gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (7,97 g, 28,2 mmol). La mezcla se agita a 0ºC durante 1,0 h, se inactiva con NaHCO_{3} sat. (20 ml) y se diluye con diclorometano (30 ml). Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna (SiO_{2}, gradiente de EtOAc/Hex), dando el compuesto del título (8,18 g, al 100%) en forma de un aceite. CL-EN/EM: 345,0 (M+1), 362,0 (M+18).
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Preparación 130 (3-Fluoro-4-nitro-fenoxi)-triisopropil-silano
Una mezcla de 3-fluoro-4-nitro-fenol (4,94 g, 31,4 mmol), cloruro de triisopropilsililo (6,40 ml, 29,9 mmol) e imidazol (4,85 g, 70,7 mmol) en 70 ml de diclorometano se agita durante 1,5 horas. Se añade diclorometano (100 ml) y la mezcla se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica sobre gel de sílice (120 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano (del 0 al 80%), proporcionando el compuesto del título (8,55 g, al 87%) en forma de un aceite. EN/EM m/e 314,3 (M+1).
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Preparación 131 2-Fluoro-4-triisopropilsilaniloxi-fenilamina
A un matraz con una mezcla de (3-fluoro-4-nitro-fenoxi)-triisopropil-silano (6,74 g, 21,5 mmol) en acetato de etilo (200 ml) se evacua y se carga con nitrógeno tres veces. Se añade paladio al 10% en peso sobre carbono (550 mg). El matraz se evacua y se carga con nitrógeno tres veces y después se evacua y se carga con hidrógeno a partir de un globo. La mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno (globo) durante una noche. La mezcla se filtra sobre tierra de diatomeas y se concentra, proporcionando el compuesto del título (6,2 g, al 100%) en forma de un aceite. CL-EN/EM m/e 284,2 (M+1).
El siguiente compuesto se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de 2-fluoro-4-triisopropilsilaniloxi-fenilamina utilizando el material de partida apropiado.
Preparación 131A: 4-Amino-3-fluoro-fenol (1,7 g, al 96%), ^{1}H RMN (400 MHz, DMF-d_{7}) \delta 8,75 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,38 (s, 2H).
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Preparación 132 Éster terc-butílico del ácido (2-fluoro-4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-carbámico
Una mezcla de 2-fluoro-4-triisopropilsilaniloxi-fenilamina (6,2 g, 21,9 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (4,65 g, 20,7 mmol) en THF (100 ml) se agita durante una noche a 75ºC. La mezcla se concentra a presión reducida y se purifica sobre sílice (120 g) eluyendo con diclorometano al 100%, proporcionando 6,5 g de aceite. El aceite se purifica sobre sílice (120 g) eluyendo con un gradiente de diclorometano en heptano (del 10% al 70%), proporcionando el compuesto del título (6,1 g, al 73%) en forma de un aceite incoloro. MS (ES) m/z 383,3 (M-1).
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Preparación 133 (2-Fluoro-6-metil-4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-metil-amina
A una solución de éster terc-butílico del ácido (2-fluoro-4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-carbámico (5,64 g, 14,7 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78ºC se le añade terc-butil litio (17,5 ml, 29,8 mmol). Después de una hora, se añade yoduro de metilo (1,83 ml, 29,4 mmol). Se añade más cantidad de terc-butil litio (17,5 ml, 29,8 mmol) seguido de más cantidad de yoduro de metilo (1,83 ml, 29,4 mmol). Después, la mezcla se deja calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche. Se añade cloruro de amonio acuoso saturado y las fases se separan. La fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra, dando una mezcla de aceite y sólidos. El producto en bruto se reparte entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x). Las fases combinadas de diclorometano se secan (MgSO_{4}) y se concentran. El residuo resultante se purifica sobre 120 g de sílice con diclorometano al 100%, proporcionando 3,8 g de aceite. El aceite se trata con HCl 4 M frío en una solución de dioxano. Después de una hora, la mezcla se concentra y se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x). Las fases de acetato de etilo combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran. El residuo se purifica sobre 120 g de sílice con acetato de etilo al 10% en heptano (3 x), proporcionando 350 mg (al 7,6%) del compuesto del título en forma de un aceite. CL-EN/EM m/e 312,2 (M+1).
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Preparación 134 Éster metílico del ácido 4-{[(2-fluoro-6-metil-4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzoico
Una mezcla de (2-fluoro-6-metil-4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-metil-amina (326 mg, 1,05 mmol) y éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico (320 mg, 1,80 mmol) en 4 ml de ácido acético se agita durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se añade triacetoxiborohidruro sódico (773 mg, 3,65 mmol) y se agita. Después de que se complete la reacción, la mezcla se concentra y se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x). Las fases de acetato de etilo combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran. El residuo se purifica sobre 40 g de sílice con acetato de etilo en gradiente de heptano (del 10% al 20%), proporcionando 457 mg (al 92%) del compuesto del título en forma de un aceite. MS (ES) m/z 475,3 (M+1).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 4-{[(2-fluoro-6-metil-4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzoico utilizando los materiales de partida apropiados.
Preparación 134A: Éster metílico del ácido 4-[(2-fluoro-4-hidroxi-fenilamino)-metil]-2-metil-benzoico (1,9 g, al 93%), partiendo de 4-amino-3-fluoro-fenol (900 mg, 7,08 mmol) y éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico (1,23 g, 6,90 mmol), MS (ES) m/z 290,0 (M+1);
Preparación 134B: Éster metílico del ácido 4-[(4-hidroxi-fenilamino)-metil]-2-metil-benzoico (2,10 g, al 80%), partiendo de 4-amino-fenol (1,06 g, 9,71 mmol) y éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico (1,92 g, 10,8 mmol), CL-EN/EM m/e 272,2 (M+1);
Preparación 134C: Éster metílico del ácido 4-[(2-cloro-4-hidroxi-fenilamino)-metil]-2-metil-benzoico (420 mg, al 41%), partiendo de clorhidrato de 4-amino-3-cloro-fenol (665 mg, 3,69 mmol) y éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico (595 mg, 3,34 mmol), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido. CL-EN/EM m/e 306,2 (M+1).
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Preparación 135 Éster metílico del ácido 4-{[(2-fluoro-4-hidroxi-6-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 4-{[(2-fluoro-6-metil-4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzoico (457 mg, 0,965 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (2,0 ml de 1 M en THF, 2,0 mmol) en THF (10 ml) se agita a 0ºC durante 20 minutos y después se añaden 2,0 ml de HCl 1 M y la mezcla se concentra. El residuo se reparte entre acetato de etilo y salmuera. Las fases se separan y la fase de salmuera se extrae con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran. El residuo se purifica sobre 40 g de sílice con acetato de etilo en gradiente de heptano (del 10% al 70%), proporcionando 233 mg (al 76%) del compuesto del título en forma de un vidrio. CL-EN/EM m/e 318,2 (M+1).
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Preparación 136 Éster metílico del ácido 4-{[(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 4-[(2-fluoro-4-hidroxi-fenilamino)-metil]-2-metil-benzoico éster metílico del ácido (1,89 g, 6,53 mmol) y 2,0 ml de formaldehído al 37% en 20 ml de ácido acético se agita durante 40 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro sódico (2,80 g, 13,2 mmol). Después de la finalización, la mezcla se concentra y se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x). Las fases de acetato de etilo combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran. El residuo se purifica sobre 120 g de sílice con acetato de etilo en gradiente de heptano (del 10% al 60%), proporcionando 1,0 g (al 51%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EN/EM m/e 304,0 (M+1).
La siguiente lista de compuestos se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 4-{[(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 136A: Éster metílico del ácido 4-{[(4-hidroxi-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzoico (120 mg, al 52%), partiendo de éster metílico del ácido 4-[(4-hidroxi-fenilamino)-metil]-2-metil-benzoico (220 mg, 0,855 mmol), éster metílico del ácido 4-formil-2-metil-benzoico (1,92 g, 10,8 mmol) y 0,5 ml de formaldehído al 37%, CL-EN/EM m/e 272,2 (M+1);
Preparación 136B: Éster metílico del ácido 4-{[(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzoico
(250 mg, al 61%), partiendo de éster metílico del ácido 4-[(2-cloro-4-hidroxi-fenilamino)-metil]-2-metil-benzoico (390 mg, 1,28 mmol) y 0,5 ml de formaldehído al 37%, CL-EN/EM m/e 320,2 (M+1).
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Preparación 137 Ácido 6-bromo-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara básicamente de acuerdo con el Procedimiento del documento WO 2005/092890, EN/EM m/e 255,0 (M-1).
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Preparación 138 Ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico
A una solución desgasificada de ácido 6-bromo-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico (0,42 g, 1,54 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il-fenol (0,54, 2,31 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (0,064 g, 0, 154 mmol) y fosfato potásico (0,71 g, 3,1 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (4 ml) se le añade Pd(OAc)_{2} (6,5 mg, 0,03 mmol). La reacción se desgasifica de nuevo y se calienta a 80ºC durante 18 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El material se diluye con EtOAc y HCl 1 N. Las fases se separan y se concentran a presión reducida. El material en bruto se diluye con 20 ml de MeOH y 2 ml de H_{2}SO_{4} y se calienta a reflujo durante 2 h. La reacción se concentra sobre sílice y se purifica usando un gradiente de EtOAc del 20 al 50% en Hexanos, produciendo el compuesto del título (0,12 g, rendimiento del 26%). EN/EM m/e 300,0 (M+1).
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Preparación 139 Éster metílico del ácido 6-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico
Una mezcla de éster metílico del ácido 5-bromo-1H-indolo-3-carboxílico (100 mg, 0,394 mmol), carbonato potásico (163 mg, 1,18 mmol) y DMF se agita a temperatura ambiente. Se añade yodometano (30 \mul, 0,47 mmol). Después de 1,5 horas, se añade yodometano (10 \mul) y la reacción se agita durante 30 minutos y se diluye con diclorometano y se filtra. El filtrado se concentra a alto vacío, se diluye con acetato de etilo y se concentra, dando 105 mg (al 99%) del compuesto del título. EM m/z: 270,0 (M + 2).
El siguiente compuesto se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 6-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico utilizando el material de partida apropiado.
Preparación 139A: Éster metílico del ácido 6-bromo-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxílico, partiendo de éster metílico del ácido 6-bromo-1H-indolo-3-carboxílico y bromuro de isopropilo, ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33 (d, 1 H), 4,60 (m, 1H), 3,88 (s, 3 H), 1,55 (d, 6H).
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Preparación 140 Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico
Una mezcla de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (2,36 g, 10,1 mmol), éster metílico del ácido 6-bromo-1H-indolo-3-carboxílico (1,8 g, 6,71 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (300 mg, 0,26 mmol), DMF (27 ml), etanol (13,5 ml) y carbonato potásico acuoso 2 M (13,5 ml) se calienta a 85ºC durante 4 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua y se acidifica con HCl 1 N. La solución resultante se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran. El residuo se purifica con cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 25-40%/heptano, dando 1,73 mg (87%) del compuesto del título.
El siguiente compuesto se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico usando el material de partida apropiado.
Preparación 140A: Éster metílico del ácido 6-(4-Hidroxi-fenil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxílico, partiendo de éster metílico del ácido 6-bromo-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxílico, EN/EM m/e 324,1 (M+1).
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Preparación 141 Éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-3-hidroxi-but-2-enoico
Una mezcla de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 2,6 g, 65 mmol) y DMF (52 ml) se agita en un baño de hielo y se añade acetato de metilo (6,46 ml, 60 mmol) durante diez minutos mediante una jeringa. La mezcla se agita en el baño de hielo durante 10 minutos, se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y finalmente se cánula durante cinco minutos en 2-cloro-5-fluoronitrobenceno puro (baño de hielo) frío (5,00 g, 28,5 mmol). El baño de hielo se retira después de 40 minutos y la mezcla se deja en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se acidifica con HCl 2 N y se diluyó con agua y éter. La fase de éter se seca sobre MgSO_{4} y se concentra, proporcionando 6,52 g (al 84%) del compuesto del título. EM m/e 270,0 (M-1).
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Preparación 142 Éster metílico del ácido 6-cloro-2-metil-1H-indolo-3-carboxílico
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-3-hidroxi-but-2-enoico (4,66 g, 17,2 mmol), hierro (5,76 g, 103 mmol) y ácido acético glacial (16 ml) se calienta a 115ºC durante 1 h y se dejó enfriar. La mezcla de reacción se diluye con agua y acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava con salmuera y se seca sobre MgSO_{4}. La mezcla del compuesto del título y una pequeña cantidad de impureza se usa en la siguiente reacción sin purificación adicional. EN/EM m/e 224,0 (M+1).
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Preparación 143 Éster metílico del ácido 6-cloro-1,2-dimetil-1H-indolo-3-carboxílico
Una mezcla de éster metílico del ácido 6-cloro-2-metil-1H-indolo-3-carboxílico (2,76 g, 12,3 mmol), carbonato potásico (6,80 g, 49,2 mmol), yodometano (1,07 ml, 17,2 mmol) y DMF (36 ml) se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava dos veces con agua, se lava con salmuera, se seca (MSO_{4}) y se concentra. El residuo se tritura en 25 ml de 1:3 de acetato de etilo-heptano y se filtra, proporcionando 1,63 g (al 55%) del producto del título puro. Puede obtenerse más cantidad de material a través de trituración adicional de las aguas madre. EN/EM m/e 238,0 (M + 1).
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Preparación 144 Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1,2-dimetil-1H-indolo-3-carboxílico
Un matraz que contenía una mezcla de éster metílico del ácido 6-cloro-1,2-dimetil-1H-indolo-3-carboxílico (1,60 g, 6,73 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (3,15 g, 13,5 mmol), fosfato potásico acuoso tribásico (1,27 M , 9,0 ml, 11 mmol), triciclohexilfosfina (53 mg, 0,19 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (73 mg, 0,080 mmol) y dioxano (22 ml) se evacua y se carga con nitrógeno varias veces. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 18 h. La mezcla se deja enfriar y se filtra a través de celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentra y se reparte con HCl 1 N y acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. El residuo se tritura en THF-heptano, proporcionando 1,83 g (al 88%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM m/e 310,0 (M + 1).
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Preparación 145 2- y 3-acetil-6-bromobenzotiofeno
A una solución de 6-bromobenzotiofeno (20 g, 93,8 mmol) y cloruro de acetilo (8,84 g, 112,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (120 ml) se le añade gota a gota a temperatura ambiente, tetracloruro de estaño (1 M en diclorometano, 112,6 mmol, 112,6 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después de que se complete la adición, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vierte sobre un baño de hielo/agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con NaHCO_{3} sat., agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. El residuo en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 6:1 de hexano/EtOAc en forma de una mezcla de eluyente. El compuesto del título (12 g, al 50%) se obtiene en forma de una mezcla 7:3 de los dos isómeros: 3-acetil-6-bromobenzotiofeno y 2-acetil-6-bromobenzotiofeno. EN/EM m/e 256 (M+2).
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Preparación 146 Ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico y ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico
A una solución a 0ºC de hidróxido sódico (13,64 g, 341 mmol) en agua (94 ml) se le añade lentamente bromo (21,92 g, 137,18 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se le añade gota a gota una solución de la mezcla de 3-acetil-6-bromobenzotiofeno y 2-acetil-6-bromobenzotiofeno (10,00 g, 39,19 mmol) en dioxano (75 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de 2 h, se añaden 50 ml de una solución de NaHSO_{3} (al 40%) seguido de 10 ml de HCl, dando un sólido de color naranja. El sólido se retira por filtración y se lava con agua seguido de hexanos, dando 7 g (al 70%) de la mezcla de ambos ácidos: ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico y ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico en una proporción 7:3. EN/EM m/e 258 (M+2).
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Preparación 147 Éster metílico del ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico y éster metílico del ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico
Una solución de la mezcla de ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico y ácido 6-bromobenzotiofen-2-carboxílico (6,5 g, 25,28 mmol) y ácido sulfúrico (4,65 g, 47,43 mmol) en MeOH (100 ml) se calienta a 65ºC durante una noche. Se visualiza un sólido de color pardo claro. La solución se enfría a temperatura ambiente y el sólido formado se retira por filtración y se lava con MeOH, dando 5,6 g (al 83%) de la mezcla de: éster metílico del ácido 6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico y éster metílico del ácido 6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico en una proporción 7:3. EN/EM m/e 272 (M+2).
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Preparación 148 Éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico; compuesto con éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
El compuesto del título se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico, utilizando a una mezcla 7:3 de éster metílico del ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico y éster metílico del ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico. EN/EM m/e 297,0 (M-1).
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Preparación 149 Éster metílico del ácido 2-isopropoxi-4-metil-benzoico
Se añade azodicarboxilato de diisopropilo (8,7 ml, 44 mmol) a una solución agitada de 2-hidroxi-4-metil-benzoato de metilo (4,85 g, 29,2 mmol), isopropanol (3,3 ml, 44 mmol), trifenilfosfeno (11,5 g, 43,8 mmol) y THF (50 ml) a temperatura ambiente. La reacción exotérmica se enfría en un baño de hielo y se deja en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lava con salmuera y se seca sobre MgSO_{4}. El residuo en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 20 al 40%/heptano), produciendo el compuesto del título (4,95 g, al 81%) en forma de un aceite. EN/EM m/e 209,3 (M+1).
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Preparación 150 Éster metílico del ácido 4-bromometil-2-isopropoxi-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-isopropoxi-4-metil-benzoico (1,00 g, 4,8 mmol), N-bromosuccinimida (0,940 g, 5,28 mmol), 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo (50 mg, .0,30 mmol) y tetracloruro de carbono (20 ml) se agita en una lámpara brillante durante 3 h. La mezcla se concentra y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 al 50%-heptano), proporcionando el compuesto del título (0,85 g, al 62%) en forma de un aceite de color naranja. EN/EM m/e 288,7 (M+1).
El siguiente compuesto se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 4-bromometil-2-isopropoxi-benzoico usando el material de partida apropiado.
Preparación 150A: Éster metílico del ácido 4-bromometil-2-metoxi-benzoico; partiendo de éster metílico del ácido 2-isopropoxi-4-metil-benzoico y metanol, MS m/z: 261,0 (M + 2).
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Preparación 151 Éster terc-butílico del ácido (4-Hidroxi-2-metil-fenil)-carbámico
Se añade dicarbonato de di-terc-butilo (21,3 g, 97,4 mmol) a una solución de 4-amino-m-cresol (10,0 g, 81,2 mmol), trietilamina (13,6 ml, 97,4 mmol) y cloruro de metileno (150 ml) a temperatura ambiente y los contenidos se agitan durante 2 h. La mezcla se lava con acuoso saturado ácido cítrico y salmuera y se seca sobre sulfato sódico anhidro. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 20 al 40%/heptano), produciendo el compuesto del título (5,9 g, al 33%) en forma de un sólido de color blanco. EN/EM m/e 222,0 (M-1).
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Preparación 152 Éster terc-butílico del ácido {4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-carbá-mico
Se añaden tri-n-butilfosfina (1,9 ml, 7,5 mmol) y ácido azodicarboxílico dipiperidida (1,90 g, 7,54 mmol) a una mezcla de [4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol (1,50 g, 5,03 mmol), éster terc-butílico del ácido (4-hidroxi-2-metil-fenil)-carbámico (1,35 g, 6,03 mmol) y tolueno a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añade más cantidad de tri-n-butilfosfina (0,6 ml) y la mezcla se agita durante 2 h. La mezcla se concentra y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 20 al 50%/heptano), dando el compuesto del título (1,92 g, al 76%). CL-EN/EM m/e 504,2 (M +1).
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Preparación 153 Éster terc-butílico del ácido {4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-carbámico
Se añade hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 183 mg, 4,58 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido {4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-carbámico (1,92 g, 3,81 mmol) y DMF (15 ml) en un baño de hielo. La mezcla se agita durante 30 minutos y se añade yodometano (0,36 ml, 5,7 mmol). El baño se retira y la mezcla se agita durante 1 h y se inactiva con una mezcla de hielo y cloruro de amonio. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca sobre MgSO_{4}, proporcionando 1,94 g (al 98%) del compuesto del título en forma de un aceite. CL-EN/EM m/e 518,2 (M+1).
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Preparación 154 {4-[4-Ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amina
Se añade HCl/dioxano (4 N, 3,7 ml) a una solución de éster terc-butílico del ácido {4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-carbámico (1,92 g, 3,71 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 h de agitación, la mezcla se concentra y se trata con acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. Las fases orgánicas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato sódico, proporcionando 1,50 g (al 97%) del compuesto del título en forma de un aceite. MS m/e 418,0 (M+1).
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Preparación 155 Éster metílico del ácido 4-formil-3-formilamino-benzoico
Se disuelve indolo-6-carboxilato de metilo (1,0 g, 5,7 mmol) en metanol (50 ml) y se enfría a -78ºC. Se burbujea ozono hasta que el material de partida se ha consumido por completo. Se añaden sulfuro de dimetilo (4,0 ml) y cloroformo (25 ml) y la mezcla de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se retiran al vacío y el producto en bruto se recristaliza en cloroformo, dando el producto puro (0,57 g, al 48%).
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Ejemplos Ejemplo 1 
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3 
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Etapa A
Éster metílico del ácido 3-(2-{4-[4-isopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-vinil)-benzoico
A una suspensión de éster metílico del ácido 3-[2-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-vinil]-benzoico (107 mg, 0,4 mmol) y carbonato potásico (138 mg, 1 mmol) en CH_{3}CN (4 ml) se le añade 5-bromometil-4-isopropil-1-(2-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol en CH_{3}CN (14 ml, aproximadamente 0,1 mmol/ml). La mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 5 horas y se filtra a través de un lecho corto Celite® eluyendo con EtOAc. El filtrado combinado se concentra y se purifica por cromatografía en columna (EtOAc del 0 al 20% en hexanos), dando el producto deseado, 136 mg (al 64%). CL-EN/EM m/e 535 (M+1).
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Etapa B
Ácido 3-(2-{4-[4-isopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-vinil)-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 3-(2-{4-[4-isopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-vinil)-benzoico (136 mg, 0,25 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) se le añade LiOH 2 N/H_{2}O (3 ml). La mezcla de reacción se agita a 50ºC durante una noche. El disolvente se evapora y el residuo se reparte entre EtOAc y HCl 1 N. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y se concentra, dando el compuesto del título (129 mg, al 97%). CL-EN-MS m/e 521 (M+1), al 100%.
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Los compuestos enumerados en la tabla 1 se preparan básicamente de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido 3-(2-{4-[4-isopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-vinil)-benzoico usando el material de partida apropiado.
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TABLA 1
4
Ejemplo 18 
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6 
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Etapa A
Éster etílico del ácido 3-{4'-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2'-metil-bifenil-4-il}-acrí-lico
A una mezcla de (108 mg, 0,403 mmol) éster metílico del ácido 3-(4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-il)-acrílico, [2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-metanol (126 mg, 0,443 mmol) y tolueno (2,1 ml) se le añade 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (112 mg, 0,443 mmol) seguido de tri-n-butilfosfina (109 \mul, 0,443 mmol). La reacción se mantiene durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con hexano y el sólido se filtra. El filtrado concentrado se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 15%/heptano), dando 183 mg (al 85%) del éster.
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Etapa B
Ácido 3-{4'-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2'-metil-bifenil-4-il}-acrílico
Una mezcla de éster metílico del ácido 3-{4'-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2'-metil-bifenil-4-il}-acrílico (510 mg, 0,928 mmol), hidróxido sódico 5 N (928 \mul, 4,64 mmol), metanol (15 ml) y THF (12 ml) se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua y la mayor parte del THF y el metanol se evapora. La porción acuosa restante se lava con éter y la fase de éter se descarta. La fase acuosa se acidifica con HCl 1 N y se extrae con éter. Las fases de éter combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran. El residuo se purifica usando cromatografía ultrarrápida con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} y se tritura en éter-hexano, dando 146 mg (al 30%) del compuesto del título. EN/EM m/e (^{35}Cl) 521,3 (M+1).
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Los compuestos enumerados en la tabla 2 se preparan básicamente de acuerdo con la preparación de éster etílico del ácido 3-{4'-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2'-metil-bifenil-4-il}-acrílico usando el material de partida apropiado.
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TABLA 2
7
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9
10
11 
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Ejemplo 88 
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12 
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Ácido 2-[2-({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-etil]-5-metil-benzoico
Etapa A
A una solución de {4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amina (168 mg, 0,416 mmol) en 10 ml 1,2-dicloroetano se le añaden éster metílico del ácido 4-metil-2-(2-oxo-etil)-benzoico (80 mg, 0,416 mmol) y AcOH (10 mg). La mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 15 min y se trata con triacetoxiborohidruro sódico (176 mg, 0,832 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2 h y se inactiva con agua (5 ml). La mezcla se concentra y se extrae dos veces con acetato de etilo (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se purifican por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexanos/acetato de etilo (60:40), produciendo el intermedio de éster metílico (0,125 g, al 52%).
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Etapa B
A una solución del intermedio de éster metílico de la Etapa A (122 mg, 0,210 mmol) en 2,0 ml de THF y 1,0 ml de MeOH se le añade hidróxido sódico (2,0 ml, 2,0 M en agua). La mezcla de reacción se deja en agitación a 60ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se neutraliza con HCl (2,0 ml, 2,0 M en agua) y el disolvente orgánico se retira a presión reducida. El residuo resultante se extrae dos veces con acetato de etilo (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se concentran a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,110 g, al 92%). EN/EM m/e (^{35}Cl) 566,3 (M+1).
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Ejemplo 89 
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13 
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Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-metil-benzoico
El compuesto del título se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de ácido 2-[2-({4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-etil]-5-metil-benzoico usando el material de partida apropiado. CL-EN/EM m/e 552,0 (M+1), 550,0 (M-1).
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Los compuestos enumerados en la tabla 3 se preparan básicamente de acuerdo con la preparación de ácido 2-[2-({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-etil]-5-metil-benzoico usando el material de partida apropiado.
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TABLA 3
14
15
16
Ejemplo 122
17
Etapa A
Éster metílico del ácido 3-[({6-[4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-benzoico
A una solución a temperatura ambiente de 6-[4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-ilamina (100 mg, 0,246 mmol) en MeOH (3 ml) se le añade éster metílico del ácido 3-formil-benzoico (40 mg, 0,246 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Se añade decaborano (12 mg, 0,0738 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añade formaldehído (2,0 ml, al 37% en peso en agua) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Se añade decaborano (12 mg, 0,0738 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentra y el residuo se cromatografía (SiO_{2} de 40 g, al EtOAc del 0% al 20%/Hex), produciendo el compuesto del título (97 mg, al 69%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO) \delta 7,91-7,88 (m, 1H), 7,81 (dt, 1H, J = 4,6, 2,5 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,59-7,50 (m, 4H), 7,48-7,41 (m, 3H), 6,39 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 3 H), 3,03 (sept., 1H, J = 6,6 Hz), 2,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,18 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
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Etapa B
Ácido 3-[({6-[4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-benzoico
A una solución a temperatura ambiente de éster metílico del ácido 3-[({6-[4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-benzoico (106 mg, 0,186 mmol) en dioxano (2 ml) se le añade una solución de hidróxido de litio (279 \mul, 0,558 mmol, 2,0 N en agua). La mezcla de reacción se calienta a 50ºC. La reacción se concentra a presión reducida y el residuo se reparte entre Et_{2}O y agua. La fase acuosa pH se ajusta a aproximadamente 7 y se extrae con una segunda porción de Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran, produciendo el compuesto del título (99 mg, al 96%). EN/EM m/e 555,3 (M+1).
Los compuestos enumerados en la tabla 4 se preparan básicamente de acuerdo con la preparación de ácido 3-[({6-[4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-benzoico usando el material de partida apropiado.
TABLA 4
18
Ejemplo 128
20
Etapa A
Éster metílico del ácido 3-(1-{4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etilsul-fanil)-benzoico
A una solución a temperatura ambiente de 1-{4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanol (75 mg, 1,78 mmol) en tolueno (20 ml) se le añade éster metílico del ácido 3-mercapto-benzoico (299 mg, 1,78 mmol) y tri-N-butilfosfina (668 \mul, 2,68 mmol). La mezcla de reacción se enfría a 0ºC. Se añade 1,1'-(azocarbonil)-dipiperidina (676 mg, 2,68 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se cromatografía (40 g de SiO_{2}, al EtOAc del 0% al 30%/Hexanos), produciendo el compuesto del título (541 mg, al 54%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00-7,98 (m, 1H), 7,99 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,87 (dt, 1H, J = 4,6, 2,5 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,32-7,22 (m, 3H), 6,61-6,54 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,53 (c, 1H, J = 7,0 Hz), 3,90 (s, 3H), 2,99 (sept., 1H, J = 6,6 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,56 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,30 (d,6H, J = 6,6 Hz).
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Etapa B
Ácido 4-(1-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzoico
A una solución a temperatura ambiente de éster metílico del ácido 3-(1-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzoico (10 mg, 0,0176 mmol) en dioxano (2 ml) se le añade una solución de hidróxido de litio (26 \mul, 0,052 mmol, 2,0 N en agua). La mezcla de reacción se calienta a 50ºC. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et_{2}O y agua. La fase acuosa pH se ajusta a aproximadamente 4 y se extrae con una segunda porción de Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran, produciendo el compuesto del título (10 mg, cuant.). EN/EM m/e (^{35}Cl) 556,3 (M+1).
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Ejemplo 129
21
Ácido 2-(2-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propoxi)-benzoico
El compuesto del título se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de ácido 4-(1-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzoico usando el material de partida apropiado. Racemato CL/EM (EN+): 553,0, Isómero 1 CL/EM (EN+): 553,0, Isómero 2 CL/EM (EN+): 553,0.
Los compuestos enumerados en la tabla 5 se preparan básicamente de acuerdo con la preparación de ácido 4-(1-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzoico usando el material de partida apropiado.
TABLA 5^{1}
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Ejemplo 181
27
[2-(6-Carboxi-indol-1-il)-etil]-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amonio; trifluoro-acetato
Etapa A
A una suspensión a 0ºC de hidruro sódico (10 mg, 0,235 mmol, dispersión en aceite al 60%) en DMF (2 ml) se le añade gota a gota una solución de éster metílico del ácido 1H-indolo-2-carboxílico (34 mg, 0,195 mmol) en DMF (2 ml). La reacción se calienta a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se enfría a 0ºC y se añade gota a gota una solución de (2-bromo-etil)-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amina (80 mg, 0,156 mmol) en DMF (2 ml). La reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se inactiva con cloruro de amonio acuoso saturado y se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre Et_{2}O y agua. La fase acuosa se extrae con Et_{2}O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida, produciendo una mezcla de éster y productos de ácido carboxílico (83 mg, al 88%).
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Etapa B
A una solución a temperatura ambiente del éster metílico de la Etapa A (83 mg, 0,137 mmol) en MeOH/agua (1/1 ml) se le añade hidróxido potásico (231 mg, 4,11 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et_{2}O y agua. El pH de la fase acuosa se ajusta a 6-7 La fase acuosa se extrae con Et_{2}O y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC de fase inversa (C18 OBD 19 x 100 mm, ACN del 30 al 70%/agua (TFA al 0,1%) a 20 ml/min), produciendo el compuesto del título (64 mg, al 66%). EN/EM m/e (^{37}Cl) 593,0 (M+1).
Los compuestos enumerados en la tabla 6 se preparan básicamente de acuerdo con la preparación de [2-(6-carboxi-indol-1-il)-etil]-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amonio; trifluoro-acetato usando el material de partida apropiado.
TABLA 6
28
Ejemplo 188
29
Etapa A
Éster metílico del ácido {4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-fenil}-acético
A una solución a temperatura ambiente de {4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amina (82 mg, 0,204 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añaden éster metílico del ácido (4-bromometil-fenil)-acético (52 mg, 0,214 mmol) y carbonato de cesio (133 mg, 0,408 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se cromatografía (40 g de SiO_{2}, al EtOAc del 0% al 20%/Hex). Se emplea HPLC de fase inversa (C18 OBD 19 x 100 mm, ACN del 30 al 70%/agua (TFA al 0,1%) a 20 ml/min) para retirar aproximadamente el 10% de la amina de partida presente, produciendo el compuesto del título (78 mg, al 68%). CL-EN/EM m/e 566,3 (M+1), al 95%.
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Etapa B
Ácido {4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-fenil}-acético
A una solución a temperatura ambiente de éster metílico del ácido {4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-fenil}-acético (81 mg, 0,143 mmol) en dioxano (2 ml) se le añade una solución de hidróxido de litio (215 \mul, 0,429 mmol, 2,0 N en agua). La mezcla de reacción se calienta a 50ºC. La reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et_{2}O y agua. La fase acuosa pH se ajusta a aproximadamente 7 y la fase acuosa se extrae con una segunda porción de Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran, produciendo el compuesto del título (75 mg, al 95%). EN/EM m/e (^{35}Cl) 552,0 (M+1).
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Ejemplo 189
30
Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-metoxi-benzoico
El compuesto del título se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de ácido {4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-fenil}-acético usando el material de partida apropiado. CL-EN/EM m/e 568,0 (M+1), 566,0 (M-1).
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Ejemplo 190
31
Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-naftaleno-1-carboxílico
El compuesto del título se prepara básicamente de acuerdo con la preparación de ácido {4-[({4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-fenil}-acético usan do el material de partida apropiado. CL-EN: MS m/c 588,3 (M+1), 586,0 (M-1).
Los compuestos enumerados en la tabla 7 se preparan básicamente de acuerdo con la preparación de ácido {4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-fenil}-acético usando el material de partida apropiado.
TABLA 7
32
33 
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Ejemplo 208 
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34 
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Etapa A
Éster metílico del ácido 3-(1-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)-benzoico
A una solución a temperatura ambiente de 2-14-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propan-2-ol (100 mg, 0,230 mmol) en DCE (1 ml) se le añade yoduro de cinc (37 mg, 0,115 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Se añade una solución de 4-mercaptobenzoato de metilo (38 mg, 0,225 mmol) en DCE (1 ml) y la reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se concentra a presión reducida y el residuo se cromatografía (40 g de SiO_{2}, al EtOAc del 0% al 30%/Hex), produciendo el compuesto del título (84 mg, al 63%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,03 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,61 (s, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,81 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,02 (sept., 1H, J = 6,6 Hz), 2,73 (s, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,32 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
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Etapa B
Ácido 3-(1-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)-benzoico
A una solución a temperatura ambiente de éster metílico del ácido 3-(1-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)-benzoico (91 mg, 0,156 mmol) en dioxano (2 ml) se añade una solución de hidróxido de litio (234 \mul, 0,468 mmol, 2,0 N en agua). La mezcla de reacción se calienta a 50ºC. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et_{2}O y agua. La fase acuosa pH se ajusta a aproximadamente 4 y se extrae con una segunda porción de Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran, produciendo el compuesto del título (84 mg, al 95%). EN/EM m/e (^{35}Cl) 569,0 (M+1).
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Los compuestos enumerados en la tabla 8 se preparan básicamente de acuerdo con la preparación de ácido 3-(1-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)-benzoico usando el material de partida apropiado.
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TABLA 8
35 
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Ejemplo 217 
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36 
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Ácido 3-({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenilamino}-metil)-benzoico
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido 3-[(terc-butoxicarbonil-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-amino)-metil]-benzoico (797 mg, 1,24 mmol) en dioxano (10 ml) se le añade gota a gota ácido clorhídrico (3,12 ml, 12,40 mmol, 4 M en dioxano). La reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se reparte entre EtOAc y NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se cromatografía (120 g de SiO_{2}, al EtOAc del 0% al 30%/Hex), produciendo el compuesto del título (603 mg, al 90%). EN/EM m/e (^{35}Cl) 524,0 (M+1).
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Ejemplo 218
37 
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Ácido 4'-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
El compuesto del título se prepara básicamente como se describe en la preparación de ácido 3-({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metilfenilamino}-metil)-benzoico usando el material de partida apropiado. CL-EM: 495 (M+1).
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Ejemplo 219
38 
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Ácido (+/-)-1-(3-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-butil)-1H-pirrol-2-carboxílico
Etapa A
A una solución de pirrol-2-carboxilato de metilo en dimetilformamida (3 ml) se le añade carbonato de cesio (.119 g, 366 mmol) seguido de 3-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-butil éster del ácido (+/-)-3-nitro-bencenosulfónico (116 g, 183 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 75ºC durante una noche. La reacción se interrumpe con agua seguido de HCl 1 N. La solución resultante se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 0-3%:tolueno, dando el éster metílico.
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Etapa B
A una solución del éster metílico de la Etapa A (12 mg, 1 equiv.) en metanol se le añade NaOH 1 N (0,11 ml, 5 equiv.). La reacción se calienta a reflujo durante 3 horas. La reacción se concentra a presión reducida y el residuo se disolvió en agua. Se añade HCl 1 N y el producto precipitado se aísla por filtración, (7 mg, al 58%). EN/EM m/e: 539,8 (M+0), 541,8 (M+2).
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Ejemplo 220 
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39
Ácido 3-butoxi-4'-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2'-metilbifenil-4-carboxílico
Etapa A
Una solución de 3-butoxi-4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-carbaldehído (0,198 g, 0,696 mmol) y 5-bromometil-4-isopropil-1-(2,6-dicloro-fenil)-1H-pirazol (0,242 g, 0,696 mmol) en DMF (2,0 ml) se trata con K_{2}CO_{3} (0,192 g, 1,39 mmol). La mezcla se agita a 70ºC durante 2 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se inactiva con agua (10 ml). La mezcla se extrae con acetato de etilo (20 ml x 2), y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos, dando 3-butoxi-4'-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2'-metil-bifenil-4-carbaldehído (0,125 g, al 33%). EN/EM m/e 551,0; 553,0 (M+1).
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Etapa B
Una solución de 3-butoxi-4'-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2'-metil-bifenil-4-carbaldehído (0,125 g, 0,227 mmol) en t-BuOH (2,0 ml) y 2-metil-2-buteno (1,0 ml) a 0ºC se trata con una solución de NaClO_{2} (205 mg, 2,27 mmol) y NaH_{2}PO4-H_{2}O (313 mg, 2,27 mmol) en agua (2,0 ml). La mezcla se agita a 0ºC durante 60 minutos. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50%-100% en hexanos, dando el compuesto del título (0,120 g, al 93%). EN/EM m/e 566,8; 568,7 (M+1).
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Ejemplo 221 
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40 
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Ácido 4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-metil-benzofuran-3-carboxílico
Etapa A
Una solución de 4-bromo-3-metil-fenol (135 mg, 0,723 mmol) y 5-bromometil-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-pirazol (210 mg, 0,603 mmol) en dimetilformamida (1,0 ml) se trata con carbonato potásico (84 mg, 0,603 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 80ºC durante 60 minutos y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se carga directamente sobre una columna de gel de sílice y se purifica con EtOAc al 25%/Hexanos, proporcionando 5-(4-bromo-3-metil-fenoximetil)-1-(2,6-diclorofenil)-4-isopropil-1H-pirazol (0,258 g, al 94%). EN/EM m/e (M+1) 454,8.
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Etapa B
Una solución de éster metílico del ácido 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzofuran-3-carboxílico (162 mg, 0,512 mmol) y 5-(4-bromo-3-metil-fenoximetil)-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-pirazol (256 mg, 0,563 mmol) en tolueno (5 ml) se evacua y se carga de nuevo tres veces con N_{2}. Se añaden Pd(OAc)_{2} (11,5 mg, 0,051 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2,6-dimetoxi-1,1'-bifenilo (42 mg, 0,102 mmol) y fosfato potásico (tribásico, N-hidrato, 218 mg, 1,02 mmol) en 0,5 ml de agua. La mezcla resultante se evacua y se carga de nuevo tres veces con N_{2}. La mezcla se agita a 110ºC durante 16 horas y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de una capa de celite y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc al 25%/Hexanos, proporcionando el producto éster metílico del ácido 6-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-metil-benzofuran-3-carboxílico (89 mg, al 31%). EN/EM m/e 564,8 (M+1).
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Etapa C
El compuesto del título se prepara por hidrólisis a partir del éster de acuerdo con la preparación de ácido 3-(2-{4-[4-Isopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-vinil)-benzoico (Ejemplo 1) usando el material de partida apropiado. CL-EM: 550,8; 548,8 (M+1).
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Ejemplo 222
41 
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Ácido (6-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofen-3-il)-acético
Etapa A
Una solución de éster etílico del ácido [6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzo[b]tiofen-3-il]-acético (267 mg, 0,770 mmol) y 5-(4-bromo-3-metilfenoximetil)-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-pirazol (280 mg, 0,616 mmol) en tolueno (10 ml) se evacua y se carga de nuevo tres veces con N_{2}. Se añaden Pd(OAc)_{2} (5,5 mg, 0,024 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2,6-dimetoxi-1,1'-bifenilo (20 mg, 0,049 mmol) y fosfato potásico, tribásico, N-hidrato (262 mg, 1,23 mmol). La mezcla se agita a 100ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una capa de celite. El filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 25%/Hexanos) y las fracciones apropiadas se concentran. El material se seca al vacío, produciendo éster etílico del ácido (6-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofen-3-il)-acético (43 mg, rendimiento del 12%). EN/EM m/e 592,8; 594,8 (M+1).
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Etapa B
Una solución de éster etílico del ácido (6-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofen-3-il)-acético (43 mg; 0,072 mmoles) en tetrahidrofurano (1,0 ml) y metanol (1,0 ml) se trata con hidróxido sódico (1,0 ml; 1,0 N). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se inactiva con HCl (1,0 ml, 1,0 M). La mezcla se extrae con EtOAc (10 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 30-100%/Hexanos) y las fracciones apropiadas se concentran. El material se seca al vacío, produciendo el compuesto del título (28 mg, al 68%). EN/EM m/e 564,8; 566,8 (M+1); 562,8; 564,8 (M-1).
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Ejemplo 223
42 
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Ácido 4-[({4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-metoxi-benzoico
Etapa A
Se añade hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 30 mg, 0,75 mmol) a una solución de {4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amina (0,31 g, 0,75 mmol) y éster metílico del ácido 4-bromometil-2-metoxi-benzoico (0,320 g, 1,23 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calienta a 40ºC durante 2 h. La mezcla se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre MgSO_{4}. El residuo en bruto se purifica por cromatografía radical (placa de 2 mm, THF del 20 al 40%-heptano), produciendo éster metílico del ácido 4-[({4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-metoxi-benzoico (303 mg, al 68%). EN/EM m/e 596,0 (M +1).
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Etapa B
Una mezcla de éster metílico del ácido 4-[({4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-metoxi-benzoico (0,30 g, 0,51 mmol), hidróxido sódico (5 N, 0,5 ml), THF (3 ml) y metanol (3 ml) se calienta a reflujo durante 1 h. La reacción se enfría y se acidifica con HCl 5 N, después se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre MgSO_{4}, dando el compuesto del título (285 mg, al 97%) en forma de una espuma de color blanquecino. CL-EN/EM m/e 582,0 (M + 1).
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Ejemplo 224 
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43 
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Ácido 4-[({4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-isopropoxi-benzoico
Etapa A
De una manera similar a la preparación de éster metílico del ácido 4-[({4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-metoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-metoxi-benzoico, utilizando {4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amina y éster metílico del ácido 4-bromometil-2-isopropoxi-benzoico, se prepara este metílico del ácido 4-[({4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-isopropoxi-benzoico. EN/EM m/e 624,0 (M + 1).
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Etapa B
De una manera similar a la preparación de ácido 4-[({4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-metoxi]-2-metil-fenilo-metil-amino)-metil]-2-metoxi-benzoico, utilizando éster metílico del ácido 4-[({4-[4-ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-isopropoxi-benzoico, se prepara el compuesto del título. CL-EN/EM m/e 610,2(M+1).

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula
44
p es 0 ó 1 ó 2;
X_{1} es C o N y X_{2} es C o N; con la condición de que tanto X_{1} como X_{2} no sean N;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, halo, -Salquilo C_{1}-C_{6} y -S-haloalquilo C_{1}-C_{3};
cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} y halo;
R^{4a} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6} y haloalcoxi C_{1}-C_{6};
R^{4b} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6} y haloalcoxi C_{1}-C_{6};
R^{5} y R^{5a} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halo, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, NO_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8};
L_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, alquilo C_{1}-C_{6}, CR^{a}=CR^{b}, etinilo, alquileno C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{5}-S-, alquil C_{1}-C_{5}-O-, N(R^{c})-alquilo C_{1}-C_{5} y -alquil C_{1}-C_{5}-N(R^{c})-, en la que R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1-}C_{5}, alquilfenilo C_{1}-C_{3} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8};
Ar^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en indolilo, tienilo, benzotienilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoisoxazolilo, benzofuranilo, pirrolilo, tiazolilo, benzoisotiazolilo, indazolilo y furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -Oalquilfenilo C_{1}-C_{2}, N(R^{c})SO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{10} y NHC(O)R^{10};
R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en COOH, alquil C_{1}-C_{5} COOH, -O-alquil C_{1}-C_{5} COOH, alquenil C_{2}-C_{4} COOH, cicloalquil C_{3}-C_{8} COOH y CONR^{11}R^{11};
cada R^{10} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y fenilo;
cada R^{11} es independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{6}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
p es 0 ó 1 ó 2;
X_{1} es C o N y X_{2} es C o N; con la condición de que tanto X_{1} como X_{2} no sean N;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, tiohaloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y halo;
R^{3} está ausente o independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y halo;
R^{4a} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{5};
R^{4b} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{5};
R^{5} y R^{5a} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, halo y -NO_{2};
L_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, CR^{3}=CR^{b}, etinilo, alquil C_{1}-C_{3}-S-, alquil C_{1}-C_{3}-O-, N(R^{c})-alquilo C_{1}-C_{3} y -alquil C_{1}-C_{3}-N(R^{c})-, en las que R^{a} y R^{b}
se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{c}
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{5}, alquilfenilo C_{1}-C_{3} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8};
Ar^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en indolilo, benzotienilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo y furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, halo, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -Oalquilfenilo C_{1}-C_{2}, -NHC(O)R^{10};
R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en -COOH, -alquil C_{1}-C_{3} COOH, -O-alquil C_{1}-C_{3} COOH y -CONR^{11}
R^{11};
cada R^{10} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} y fenilo;
cada R^{11} es independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
p es 0 ó 1;
X_{1} y X_{2} son ambos C, o X_{1} es N y X_{2} es C;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, CF_{3}, SCF_{3}, OCF_{3};
R^{3} es fluoro, cloro alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, SCF_{3} u OCF_{3};
R^{4a} es hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo;
R^{4b} es H, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} o cicloalquilo C_{3}-C_{4}; R^{5} y R^{5a} cada uno de se selecciona independientemente entre H o alquilo C_{1}-C_{3};
El grupo Ar^{1} es fenilo, indolilo, piridinilo, pirrolilo, tienilo, naftilo, tiazolilo, furanilo, pirazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo y benzotienilo cada uno opcionalmente sustituido con
uno a dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{2} y haloalquilo C_{1}-C_{3};
R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
L_{1} es un enlace, etenilo, -CH(CH_{3})-S-, C(CH_{3})_{2}-S-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}O-, -CH(CH_{3})-O-, -CH(CH_{3})CH_{2}-O-, -CH(CH_{2}CH_{3})-O-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}CH_{2}NH-, -N(R^{c})CH_{2}-, N(R^{c})CH_{2}CH_{2}- o N(R^{c})CH_{2}CH_{2}CH_{2}; en las que R^{c} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{2} o bencilo o CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-;
R^{7} es COOH, -CH_{2}COOH, -CH(CH_{3})COOH, -ciclopropilCOOH, -C(CH_{3})_{2}COOH, CONCH_{2}, C(O)NHCH_{3} o C(O)NHCH_{2}CH_{3};
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}; y
R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}.
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4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el que X_{1} y X_{2} son ambos C; p es 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R^{4a} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es etenilo, etinilo, -N(CH_{3})CH_{2}- o -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son ambos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, cloro o bromo; Ar^{1} es fenilo, indolilo, indazolilo, benzotienilo o benzoisotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
5. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-metoxi-benzoico,
Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-metil-benzoico,
Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-iso-
propoxi-benzoico,
Ácido 2-butoxi-4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzoico,
Ácido 2-benciloxi-4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-
metil]-benzoico,
Ácido 4-[({4-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-naftaleno-1-carboxílico,
Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-pentil-benzoico,
Ácido 3-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-5-metil-benzoico,
Ácido 2-butirilamino-4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-ami-
no)-metil]-benzoico,
Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-tri-
fluorometil-benzoico,
Ácido 3-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-5-tri-
fluorometil-benzoico,
Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-3-hi-
droxi-benzoico,
Ácido 5-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-fluoro-benzoico,
Ácido 3-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-4-fluoro-benzoico,
Ácido 3-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-4-metoxi-benzoico,
Ácido 2-butoxi-5-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzoico,
Ácido 3-butoxi-5-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzoico,
Ácido 3-[({4-[4-ciclopropil-2-(2,6-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenil}metil-amino)-metil]-benzoico,
Ácido 4-[({4-[4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzoico,
Ácido 4-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzoico,
Ácido 3-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)metil]-benzoico,
Ácido 3-[({4-[4-Isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzoico,
Ácido 4-[({6-[4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-
metil]-benzoico,
Ácido 3-[({6-[4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-
metil]-benzoico,
Ácido 5-[({6-[4-Isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-2-metoxi-benzoico,
Ácido 4-[({6-[4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-
metil]-2-pentil-benzoico,
Ácido 4-[({6-[4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-
metil]-2-metil-benzoico,
Ácido 6-{4-[4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-metil-1H-indol-3-carboxílico,
Ácido 6-{4-[4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,
Ácido 5-{4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-tiofeno-2-carboxílico,
Ácido 5-{4-[4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil} -tiofeno-2-carboxílico,
Ácido 2-{4-[4-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-4-metil-tiazol-5-carboxílico,
Ácido 6-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-nicotínico,
Ácido 4-[({4-[4-Isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-metil-benzoico,
Ácido 3-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etil-amino)-metil]-benzoico, y una sal, solvato, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto ácido 2-[2-({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-etil]-5-metil-benzoico.
7. El compuesto ácido 3-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-5-metil-benzoico.
8. El compuesto ácido 3-[({4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etil-amino)-metil]-benzoico.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo, diluyente o excipiente.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en terapia.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el tratamiento de dislipidemia.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el tratamiento de aterosclerosis.
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