JP2022508402A - 肝障害の治療 - Google Patents

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Abstract

本明細書において、患者における、非アルコール性脂肪性肝炎、その症状および兆候を含むがこれらに限定されない肝障害、を治療するための方法および組成物が提供される。したがって、本明細書において、本明細書で開示する式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物などが用いられる。

Description

本発明は、患者の肝障害を治療するための方法および組成物に関する。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝障害に対する代替的な治療法を提供する必要がある。
本明細書において、肝障害の治療を必要とする患者を治療するための方法および組成物が提供される。該方法は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩの化合物、または本明細書で利用される別の化合物を患者に投与することを含む。特定の実施形態では、肝障害には、これに限定されるものではないが、肝臓の炎症、線維症、および脂肪性肝炎が含まれる。特定の実施形態では、肝障害は、肝線維症、アルコール誘発性線維症、アルコール性脂肪症、ＮＡＦＬＤ、およびＮＡＳＨから選択される。一実施形態では、肝障害はＮＡＳＨである。別の実施形態では、肝障害は肝臓の炎症である。別の実施形態では、肝障害は肝線維症である。別の実施形態では、肝障害はアルコール誘発性線維症である。別の実施形態では、肝障害はアルコール性脂肪症である。別の実施形態では、肝障害はＮＡＦＬＤである。一実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、ＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの進行を妨げまたは遅らせる。一実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、ＮＡＳＨの進行を妨げまたは遅らせる。ＮＡＳＨは、例えば、肝硬変、肝癌などの１つまたは複数に進行する可能性がある。
本明細書において、脂肪性肝疾患（ＦＬＤ）は、しばしば炎症を伴う肝臓における脂肪の過剰な蓄積に特徴付けられる、一連の病状を包含する。ＦＬＤは、インスリン抵抗性を特徴とし得る非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を引き起こす可能性がある。未治療の場合、ＮＡＦＬＤは、持続性の炎症反応、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、進行性の肝線維症に進行する可能性があり、そして、最終的には肝硬変に進行する可能性がある。
一実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの各同位体異性体、またはそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩、および、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤、を含む、それを必要とする患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）への進行を妨げまたは遅らせる；または、ＮＡＳＨの進行を妨げまたは遅らせることによる、肝障害を治療するための医薬用組成物であって、肝障害が、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、ＮＡＦＬＤ、およびＮＡＳＨから選択される、組成物、が提供される。
一実施形態において、本明細書では、本明細書で提供される薬学的に許容される製剤の単位剤形が提供される。いくつかの実施形態において、単位剤形は、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。一実施形態において、単位剤形は、それを必要とする患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）への進行を妨げまたは遅らせること；または、ＮＡＳＨの進行を妨げまたは遅らせることによる、肝障害の治療用であり、ここで、肝障害は、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、ＮＡＦＬＤ、およびＮＡＳＨから選択される。
一実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－アゼパン－１－イル｝－安息香酸：
Figure 2022508402000001
 である化合物、またはその薬学的に許容される塩またはエナンチオマーである。
一実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、トランス－４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］シクロヘキシル｝－安息香酸：
Figure 2022508402000002
 またはその薬学的に許容される塩またはエナンチオマーである。
一実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸：
Figure 2022508402000003
 またはその薬学的に許容される塩またはエナンチオマーである。
一実施形態において、治療有効量は、５ｍｇ／日／患者～６００ｍｇ／日／患者である。別の実施形態において、治療有効量は、７５ｍｇ／日／患者～６００ｍｇ／日／患者である。別の実施形態において、治療有効量は、約２５ｍｇ／日／患者である。別の実施形態において、治療有効量は、約７５ｍｇ／日／患者である。別の実施形態において、治療有効量は、約２００ｍｇ／日／患者である。別の実施形態において、治療有効量は、約４００ｍｇ／日／患者である。別の実施形態において、治療有効量は、約６００ｍｇ／日／患者である。一実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、単剤療法として投与され、すなわち、他の薬剤の存在なしに投与され、これは、それを必要とする患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）への進行を妨げまたは遅らせること；または、ＮＡＳＨの進行を妨げまたは遅らせることによる、肝障害を治療または実質的に治療するのに有用である。
一実施形態において、治療有効量は、１日１回投与される。一実施形態において、治療有効量は、１日２回投与される。一実施形態において、治療有効量は、患者あたり１日２回、７５ｍｇ～２００ｍｇである。一実施形態において、化合物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬用組成物として投与される。
定義
本明細書において、特に断りのない限り、以下の定義が適用されるものとする。さらに、本明細書において用いられる用語または記号が以下において定義されていない場合、それは当技術分野においてその通常の意味を有するものとする。
「含む」とは、組成物および方法が、記載された要素を含むが、その他のものを除外しないことを意味することを意図する。組成物および方法を定義するために用いられる場合の「本質的に、からなる」とは、組み合わせに対して本質的に重要な他の要素を除外することを意味するものとする。例えば、本明細書で定義した要素から本質的になる組成物は、特許が請求される発明の基本的および新規の特性に実質的に影響を及ぼさない他の要素を排除しない。「からなる」とは、例えば他の成分の微量を超える量、および記載された実質的な方法のステップを超えるものを除外することを意味するものとする。これらの移行部のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
本明細書において、「賦形剤」との用語は、有効成分として本発明の化合物を含む錠剤などの薬剤または医薬品の製造に使用され得る、不活性または活性のない物質を意味する。様々な物質が賦形剤という用語に含まれ得るものであり、これに限定されるものではないが、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮／カプセル化助剤、クリームまたはローション、潤滑剤、非経口投与用の溶液、チュアブル錠の原料、甘味料または香料、懸濁剤／ゲル化剤、または湿式造粒剤、として使用される物質が挙げられる。結合剤としては、例えば、カーボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ；コーティング剤としては、例えば、フタル酸酢酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティング剤などが挙げられ；圧縮／カプセル化助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮性」）、ハニーｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；任意にアスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースと組み合わせてもよい）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ；崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ；クリームまたはローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ；潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられ；チュアブル錠の原料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意にアスパルテームまたはセルロースと組み合わせてもよい）などが挙げられ；懸濁剤／ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ；甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ；および、湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが挙げられる。
「患者」は哺乳動物を意味し、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物が含まれる。患者としては、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、およびヒトが挙げられるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態において、患者はヒトを意味する。
「薬学的に許容される」とは、安全で非毒性であることを意味し、好ましくはインビボにおいて、より好ましくはヒト投与においてそうである。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容可能な塩を意味する。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩として投与されてもよい。
「プロドラッグ」は、投与後、代謝され、あるいは変換されて、少なくとも１つの特性に関して生物学的に活性な、またはより活性のある化合物（または薬剤）になる、化合物を意味する。薬剤に関して、プロドラッグは、その薬剤と比較して、活性が低下し、または不活性となる方法で化学的に修飾されるが、化学修飾は、プロドラッグが投与された後に、代謝または他の生物学的プロセスによって、対応する薬剤が生成するようなものとなっている。プロドラッグは、活性な薬剤と比較して、代謝安定性または輸送特性の変化、副作用の減少または毒性の低下、または風味の改善を有し得る（例えば、参考文献、Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392を参照、これは参照により本明細書に組み込まれる）。プロドラッグは、対応する薬剤を使用すること以外に反応物質を用いて合成することができる。例示として、これに限定されるものでないが、プロドラッグとしては、カルボキシエステル、直鎖および環状のリン酸エステル、ホスホロアミドおよびホスホロアミダート、カルバメート、好ましくはフェノール系カルバメート（すなわち、ヒドロキシ基がアリールまたはヘテロアリール部分の一部であり、該アリールおよびヘテロアリールは任意に置換されていてもよい、カルバメート）、などが挙げられる。
「塩」は、酸と塩基との間で形成されるイオン性化合物を意味する。本明細書で提供される化合物が酸性官能基を含む場合、そのような塩には、これに限定されるものではないが、アルカリ金属、アルカリ土類金属、およびアンモニウム塩が含まれる。本明細書において、アンモニウム塩には、プロトン化された窒素塩基およびアルキル化された窒素塩基を含む塩が含まれる。薬学的に許容される塩において有用なカチオンとしては、これに限定されるものではないが、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、ＮＨ４、Ｃａ、Ｂａ、イミダゾリウム、および天然に存在するアミノ酸に基づくアンモニウムカチオン、が挙げられる。本明細書による化合物が塩基性官能基を含む場合、そのような塩には、これに限定されるものではないが、カルボン酸およびスルホン酸などの有機酸の塩、ならびにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの無機酸が含まれる。薬学的に許容される塩において有用なアニオンとしては、これに限定されるものではないが、例えば、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、塩化物、硫酸塩、重硫酸塩、一塩基性リン酸塩、二塩基性リン酸塩および三塩基性リン酸塩、メシレート、トシレートなどが挙げられる。
化合物または組成物の「治療有効量」または用量は、患者の症状の軽減または抑制あるいは生存の延長をもたらす、化合物または組成物の量を意味する。結果として、化合物または組成物の複数回投与を要することもあり得る。
患者における疾患の「治療すること」または「治療」とは、１）疾患の要因があるか、またはまだ疾患の症状を示さない患者において、疾患が発生するのを防ぐこと、２）疾患を抑制するか、あるいはその発症を抑制すること、または、３）疾患を改善し、または後退させること、を意味する。
化合物の「同位体異性体」は、化合物の１つ以上の原子が、それらの同じ原子の同位体で置き換えられている化合物である。たとえば、ＨがＤまたはＴに置き換えられた場合、または１２Ｃが１１Ｃに置き換えられた場合、または１４Ｎが１５Ｎに置き換えられた場合がある。例えば、これに限定されるものではないが、Ｄに置き換えると、代謝速度が低下し、半減期が長くなる場合がある。ＨをＴに置き換えると、結合の研究に有用となる可能性のある放射性リガンドを提供できる。１２Ｃを短寿命の同位体１１Ｃに置き換えると、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンに有用なリガンドを提供できる。１４Ｎを１５Ｎに置き換えると、１５Ｎ ＮＭＲ分光法で検出／モニターできる化合物を提供できる。例えば、これに限定されるものではないが、－ＣＨ２ＣＨ３を含む化合物の同位体異性体は、－ＣＨ２ＣＨ３の代わりに－ＣＤ２ＣＤ３を含む化合物である。
「立体異性体」または「複数の立体異性体」は、これに限定されるものではないが、１つまたは複数の立体中心のキラリティーにおける、または、炭素－炭素または炭素－窒素の二重結合におけるシスまたはトランス配置に関するものなどの、構成原子の立体形成性が異なる化合物を意味する。立体異性体には、エナンチオマーとジアステレオマーが含まれる。
「互変異性体」は、エノール－ケトおよびイミン－エナミンの互変異性体などのプロトンの位置が異なる化合物の代替形態、または、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなど、環－ＮＨ－部分および環＝Ｎ－部分の両方に結合する環原子を含むヘテロアリール基の互変異性体形態、を意味する。
「アルキル」は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語には、例えば、メチル（ＣＨ３－）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２－）などの、直鎖および分岐のヒドロカルビル基が含まれる。Ｃｘアルキルは、ｘ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
「アルキレン」は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語には、例えば、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ（Ｍｅ）－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２－または－ＣＨ（Ｅｔ）－）などの、直鎖および分岐のヒドロカルビル基が含まれる。
「アルケニル」は、２～６個の炭素原子、好ましくは２～４個の炭素原子を有し、１個以上、好ましくは１～２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部位を有する、直鎖または分岐の一価ヒドロカルビル基を意味する。そのような基としては、例えば、ビニル、アリル、およびブタ－３－エン－１－イルが挙げられる。この用語には、シスおよびトランス異性体、またはこれらの異性体の混合物が含まれる。Ｃｘアルケニルは、ｘ個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。
「アルキニル」は、２～６個の炭素原子、好ましくは２～３個の炭素原子を有し、１個以上、好ましくは１個～２個のアセチレン（Ｃ≡Ｃ－）不飽和部位を有する、直鎖または分岐の一価ヒドロカルビル基を意味する。そのようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（－Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。Ｃｘアルキニルは、ｘ個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。
「置換アルキル」は、１～５個、好ましくは１～３個、より好ましくは１～２個の置換基を有するアルキル基を意味し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、置換シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、置換ヘテロシクリルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリック、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ、からなる群から選択され、ここで、上記の置換基は本明細書で定義されたとおりである。
「置換アルケニル」は、１～３個の置換基、好ましくは１～２個の置換基を有するアルケニル基を意味し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、置換シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、置換ヘテロシクリルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリック、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ、からなる群から選択され、ここで、上記の置換基は本明細書で定義されたとおりであり、ただし、ヒドロキシまたはチオール置換基がビニル（不飽和）炭素原子に結合していない。
「置換アルキニル」は、１～３個の置換基、好ましくは１～２個の置換基を有するアルキニル基を意味し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、置換シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、置換ヘテロシクリルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリック、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ、からなる群から選択され、ここで、上記の置換基は本明細書で定義されたとおりであり、ただし、ヒドロキシまたはチオール置換基がアセチレン性炭素原子に結合していない。
「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルで示される基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書で定義されたものである。アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、およびｎ－ペントキシが挙げられる。
「置換アルコキシ」は、－Ｏ－（置換アルキル）で示される基を意味し、ここで、置換アルキルは、本明細書で定義されたものである。－Ｏ－（置換アルキル）における好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、および、特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基、が挙げられる。
「アシル」は、Ｈ－Ｃ（Ｏ）－、アルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、アリール－Ｃ（Ｏ）－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロシクリック－Ｃ（Ｏ）－、および置換ヘテロシクリック－Ｃ（Ｏ）－で示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。アシルには、「アセチル」基、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－が含まれる。
「アシルアミノ」は、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）アルキル、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）アルケニル、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）アルキニル、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）アリール、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換アリール、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリック、および－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロシクリックで示される基を意味し、ここで、Ｒ３０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「アシルオキシ」は、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ヘテロシクリック－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、および置換ヘテロシクリック－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「アミノ」は、－ＮＨ２で示される基を意味する。
「置換アミノ」は、－ＮＲ３１Ｒ３２で示される基を意味し、ここで、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリック、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、置換シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、置換ヘテロシクリルアミノ、スルホニルアミノ、および置換スルホニルからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３１およびＲ３２は、任意に結合して窒素原子と一緒にヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、ただし、Ｒ３１およびＲ３２の両方が水素とはならず、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。Ｒ３１が水素であり、Ｒ３２がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書において、アルキルアミノと称呼される場合がある。Ｒ３１およびＲ３２がアルキルである場合、置換アミノ基は、ジアルキルアミノと称呼される場合がある。一置換アミノという場合、Ｒ３１またはＲ３２のいずれか一方が水素であるが、両方が水素ではないことを意味する。二置換アミノという場合、Ｒ３１およびＲ３２の両方が水素でないことを意味する。
「アミノカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に窒素結合と一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「アミノチオカルボニル」は、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に窒素結合と一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「アミノカルボニルアミノ」は、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、および、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に窒素結合と一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「アミノチオカルボニルアミノ」は、－ＮＲ３０Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、および、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に窒素結合と一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「アミノカルボニルオキシ」は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に窒素結合と一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「アミノスルホニル」は、－ＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に窒素結合と一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「アミノスルホニルオキシ」は、－Ｏ－ＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に窒素結合と一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「アミノスルホニルアミノ」は、－ＮＲ３０－ＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、および、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に窒素結合と一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「アミジノ」は、－Ｃ（＝ＮＲ３５）ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に窒素結合と一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「アリール」は、単環式（例えば、フェニル（Ｐｈ））、または縮合多環式（例えば、ナフチルまたはアントリル）の、６～１４個の炭素原子を有する一価の芳香族炭素環基を意味し、ここで、縮合された環は、芳香族であってもなくてもよく（例えば、２－ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イル、など）、ただし、結合部分は、芳香族炭素原子にある。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「置換アリール」は、１～５個、好ましくは１～３個、より好ましくは１～２個の置換基によって置換されたアリール基を意味し、置換基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、置換シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、置換ヘテロシクリルアミノカルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリック、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、窒素、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択され、ここで、上記置換基は、本明細書で定義されたとおりである。
「アリールオキシ」は、－Ｏ－アリールで示される基を意味し、ここで、アリールは、本明細書で定義されたとおりであり、例えば、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
「置換アリールオキシ」は、－Ｏ－（置換アリール）で示される基を意味し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義されたとおりである。
「アリールチオ」は、－Ｓ－アリールで示される基を意味し、ここで、アリールは、本明細書で定義されたとおりである。
「置換アリールチオ」は、－Ｓ－（置換アリール）で示される基を意味し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義されたとおりである。
「アリールアミノ」は、－ＮＲ３７（アリール）で示される基を意味し、ここで、アリールは、本明細書で定義されたとおりであり、およびＲ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルである。
「置換アリールアミノ」は、－ＮＲ３７（置換アリール）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、ここで、置換アリールは、本明細書で定義されたとおりである。
「カルボニル」は、二価の基、－Ｃ（Ｏ）－を意味し、これは、－Ｃ（＝Ｏ）－に等しい。
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、－ＣＯＯＨ、またはその塩を意味する。
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロシクリック、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロシクリックで示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロシクリック、および－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロシクリックで示される基を意味し、ここで、Ｒ３０は、アルキルまたは水素であり、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロシクリック、および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロシクリックで示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「シアノ」は、－Ｃ≡Ｎで示される基を意味する。
「シクロアルキル」は、飽和または不飽和であるが芳香族でない、３～１０個の炭素原子、好ましくは３～８個の炭素原子、およびより好ましくは３～６個の炭素原子の、単環式、または縮合、架橋、およびスピロ環系が含まれる多環式の環状アルキル基、を意味する。Ｃｘシクロアルキルは、ｘ個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。好適なシクロアルキル基としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが挙げられる。１つまたは複数の環は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリックであり得、ただし、結合部分は、非芳香族、非ヘテロシクリック環、飽和炭素環を介している。「置換シクロアルキル」は、１～５個の、または好ましくは１～３個の置換基を有するシクロアルキル基を意味し、置換基は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリック、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、窒素、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択され、ここで、上記置換基は、本明細書で定義されたとおりである。
「シクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－シクロアルキルを意味する。
「置換シクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－（置換シクロアルキル）を意味する。
「シクロアルキルアミノ」は、－ＮＲ３７（シクロアルキル）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルである。
「置換シクロアルキルアミノ」は、－ＮＲ３７（置換シクロアルキル）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、および、置換シクロアルキルは、本明細書で定義されたとおりである。
「シクロアルキルチオ」は、－Ｓ－シクロアルキルを意味する。
「置換シクロアルキルチオ」は、－Ｓ－（置換シクロアルキル）を意味する。
「グアニジノ」は、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基を意味する。
「置換グアニジノ」は、－ＮＲ３６Ｃ（＝ＮＲ３６）Ｎ（Ｒ３６）２を意味し、ここで、各Ｒ３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、共通するグアニジノ窒素原子に結合する２つのＲ３６基は、任意に、窒素結合と一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、ただし、少なくとも１つのＲ３６は、水素でなく、および、ここで、上記置換基は、本明細書で定義されたとおりである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味し、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨで示される基を意味する。
「ヘテロアルキレン」は、１つまたは複数の炭素が、－Ｏ－、－Ｓ－、ＳＯ２、本明細書で提供される部分を含むＰ、－ＮＲＱ－、
Figure 2022508402000004
 ［式中、ＲＱは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。］
の部分で置き換えられた、アルキレン基を意味する。「置換ヘテロアルキレン」は、置換アルキレンにおいて開示された置換基から選択される、１～３個の置換基、好ましくは１～２個の置換基を有する、ヘテロアルキニレン基を意味する。
「ヘテロアリール」は、１～１０個の炭素原子、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を環に有する芳香族基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単環式（例えば、ピリジニルまたはフリル）、または、縮合多環式（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）であり得、ここで、縮合された環は、芳香族であってもなくてもよく、および／または、ヘテロ原子を含んでいてもいなくてもよく、ただし、結合部分は、芳香族ヘテロアリール基の原子を介する。一実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄の環原子は、任意に酸化されて、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分が供給されてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、チオフェニル、およびフラニルなどの、５員または６員のヘテロアリールが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールとしては、インドリル、キノリニル、キノロニル、イソキノリニル、およびイソキノロニルなどの、９員または１０員のヘテロアリールが挙げられる。
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールにおいて定義された置換基と同じ置換基からなる群から選択される、１～５個、好ましくは１～３個、より好ましくは１～２個の置換基で置換された、ヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、－Ｏ－ヘテロアリールを意味する。
「置換ヘテロアリールオキシ」は、－Ｏ－（置換ヘテロアリール）で示される基を意味する。
「ヘテロアリールチオ」は、－Ｓ－ヘテロアリールで示される基を意味する。
「置換ヘテロアリールチオ」は、－Ｓ－（置換ヘテロアリール）で示される基を意味する。
「ヘテロアリールアミノ」は、－ＮＲ３７（ヘテロアリール）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルである。
「置換ヘテロアリールアミノ」は、－ＮＲ３７（置換ヘテロアリール）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、および、置換ヘテロアリールは、本明細書で定義されたとおりである。
「ヘテロサイクル」または「ヘテロシクリック」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１～１０個の環炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子、および、窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される、１～４個の環ヘテロ原子、好ましくは１～３個のヘテロ原子、およびより好ましくは１～２個のヘテロ原子を有する、飽和または部分飽和であるが芳香族でない基を意味する。Ｃｘヘテロシクロアルキルは、環ヘテロ原子を含むｘ個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。ヘテロサイクルには、単環式、または、縮合、架橋、およびスピロ環系が含まれる縮合多環式が包含される。縮合環系において、１つまたは複数の環は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得、ただし、結合部分は、非芳香族環を介する。一実施形態において、ヘテロシクリック基の窒素および／または硫黄原子は、任意に酸化されて、Ｎ－オキシド、スルフィニル、スルホニル部分が供給されてもよい。
「ヘテロシクリレン」は、１～１０個の環炭素原子、および、窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される、１～４個の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分飽和であるが芳香族でない二価の基を意味する。「置換ヘテロシクリレン」は、１～５個、好ましくは１～３個の、置換シクロアルキルにおいて定義されたのと同じ置換基によって置換された、ヘテロシクリレン基を意味する。
「置換ヘテロシクリック」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、１～５個、好ましくは１～３個の、置換シクロアルキルにおいて定義されたのと同じ置換基によって置換された、ヘテロシクリル基を意味する。
「ヘテロシクリルオキシ」は、－Ｏ－ヘテロシクリルで示される基を意味する。
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、－Ｏ－（置換ヘテロシクリル）で示される基を意味する。
「ヘテロシクリルチオ」は、－Ｓ－ヘテロシクリルで示される基を意味する。
「置換ヘテロシクリルチオ」は、－Ｓ－（置換ヘテロシクリル）で示される基を意味する。
「ヘテロシクリルアミノ」は、－ＮＲ３７（ヘテロシクリル）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルである。
「置換ヘテロシクリルアミノ」は、－ＮＲ３７（置換ヘテロシクリル）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、および、置換ヘテロシクリルは、本明細書で定義されたとおりである。
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールとしては、これに限定されるものではないが、例えば、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、イソキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、フタリミジル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルともいう）、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびテトラヒドロフラニル、が挙げられる。
「ニトロ」は、－ＮＯ２で示される基を意味する。
「オキソ」は、原子、（＝Ｏ）または（－Ｏ）を意味する。
「スピロ環系」は、二つの環で共有する単一の環炭素原子を有する二環式系を意味する。
「スルフィニル」は、二価の基、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）－を意味する。
「スルホニル」は、二価の基、－Ｓ（Ｏ）２－または－Ｓ（＝Ｏ）２－を意味する。
「置換スルホニル」は、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－ＯＨ、－ＳＯ２－アルケニル、－ＳＯ２－置換アルケニル、－ＳＯ２－シクロアルキル、－ＳＯ２－置換シクロアルキル、－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－置換アリール、－ＳＯ２－ヘテロアリール、－ＳＯ２－置換ヘテロアリール、－ＳＯ２－ヘテロシクリック、－ＳＯ２－置換ヘテロシクリックで示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。置換スルホニルとしては、メチル－ＳＯ２－、フェニル－ＳＯ２－、および４－メチルフェニル－ＳＯ２－などの基が挙げられる。置換アルキル－ＳＯ２－上の好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、および、特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基、が挙げられる。
「置換スルフィニル」は、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アルケニル、－ＳＯ－置換アルケニル、－ＳＯ－シクロアルキル、－ＳＯ－置換シクロアルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－置換アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ－置換ヘテロアリール、－ＳＯ－ヘテロシクリック、－ＳＯ－置換ヘテロシクリックで示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。置換スルフィニルとしては、メチル－ＳＯ－、フェニル－ＳＯ－、および４－メチルフェニル－ＳＯ－などの基が挙げられる。置換アルキル－ＳＯ－上の好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、および、特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基、が挙げられる。
「スルホニルオキシ」または「置換スルホニルオキシ」は、－ＯＳＯ２－アルキル、－ＯＳＯ２－置換アルキル、－ＯＳＯ２－ＯＨ、－ＯＳＯ２－アルケニル、－ＯＳＯ２－置換アルケニル、－ＯＳＯ２－シクロアルキル、－ＯＳＯ２－置換シクロアルキル、－ＯＳＯ２－アリール、－ＯＳＯ２－置換アリール、－ＯＳＯ２－ヘテロアリール、－ＯＳＯ２－置換ヘテロアリール、－ＯＳＯ２－ヘテロシクリック、－ＯＳＯ２－置換ヘテロシクリックで示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「スルホニルアミノ」は、－ＮＲ３７（置換スルホニル）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、および、置換スルホニルは、本明細書で定義されたとおりである。
「チオアシル」は、Ｈ－Ｃ（Ｓ）－、アルキル－Ｃ（Ｓ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｓ）－、アルケニル－Ｃ（Ｓ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｓ）－、アルキニル－Ｃ（Ｓ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｓ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｓ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｓ）－、アリール－Ｃ（Ｓ）－、置換アリール－Ｃ（Ｓ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｓ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｓ）－、ヘテロシクリック－Ｃ（Ｓ）－、および置換ヘテロシクリック－Ｃ（Ｓ）－で示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
「メルカプト」または「チオール」は、－ＳＨで示される基を意味する。
「ホルミル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｈで示される基を意味する。
「チオカルボニル」は、二価の基、－Ｃ（Ｓ）－を意味し、これは、－Ｃ（＝Ｓ）－に等しい。
「チオン」は、原子、（＝Ｓ）を意味する。
「アルキルチオ」は、－Ｓ－アルキルで示される基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書で定義されたとおりである。
「置換アルキルチオ」は、－Ｓ－（置換アルキル）で示される基を意味し、ここで、置換アルキルは、本明細書で定義されたとおりである。－Ｓ－（置換アルキル）上の好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、および、特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基、が挙げられる。
「ビニル」は、エチレンに由来する不飽和炭化水素基、－ＣＨ＝ＣＨ２を意味する。
本明細書全体において、「任意の」または「任意に」との用語は、その後に説明される事象または状況が発生する可能性があるが、発生する必要はないことを意味し、そして、説明には、事象または状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。例えば、「窒素原子は、任意に酸化されて、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）部分が供給される」は、窒素原子が酸化され得るが、酸化される必要はないことを意味し、説明には、窒素原子が酸化されない状況、および窒素原子が酸化される状況が含まれる。
「任意に置換されていてもよい」との用語は、置換または非置換の基を意味する。置換される基は、例えば、１、２、３、４または５個の置換基などの、１つまたは複数の置換基で置換され得る。好ましくは、置換基は、本明細書で提供される官能基から選択される。特定のより好ましい実施形態において、置換基は、オキソ、ハロ、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＯ２Ｒ５０、－ＯＲ５０、－ＳＲ５０、－ＳＯＲ５０、－ＳＯ２Ｒ５０、－ＮＲ５１Ｒ５２、－ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＲ５０＝Ｃ（Ｒ５０）２、－ＣＣＲ５０、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、およびＣ５－Ｃ１２ヘテロアリールから選択され、ここで、各Ｒ５０は、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ８アルキル；Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル；Ｃ４－Ｃ１０ヘテロシクリル；Ｃ６－Ｃ１４アリール；または、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、それぞれ、任意に、１～３個のハロ、１－３個のＣ１－Ｃ６アルキル、１～３個のＣ１－Ｃ６個のハロアルキル、または１～３個のＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。より好ましくは、置換基は、クロロ、フルオロ、－ＯＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、－ＯＣＦ３、－ＣＦ３、および－ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、水素；－ＣＯ２Ｈまたはそのエステルで任意に置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、－ＣＲ５３＝Ｃ（Ｒ５３）２、－ＣＣＲ５３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ５３は、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ８アルキル；Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル；Ｃ４－Ｃ１０ヘテロシクリル；Ｃ６－Ｃ１４アリール；またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり；ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、それぞれ、任意に、１～３個のアルキル基、または１～３個のハロ基で任意に置換されていてもよく、または、Ｒ５１およびＲ５２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５～７員のヘテロサイクルを形成してもよい。
特に断りのない限り、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分に名前を付け、続いて結合点に向かって隣接する官能基に名前を付けることによってなされる。例えば、置換基「アルコキシカルボニルアルキル」は、（アルコキシ）－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）－で示される基を意味する。
上記で定義されたすべての置換基において、それ自体にさらなる置換基を有する置換基を定義することによってなされるポリマー（例えば、それ自体が置換アリール基で置換された置換基として、置換アリール基を有する置換アリールなど）は、本明細書に含むことを意図しないことが理解される。そのような場合、そのような置換基の最大数は３つである。つまり、上記の定義のそれぞれは、限定的に解釈され、例えば、置換アリール基は、－置換アリール－（置換アリール）－置換アリール、に限定される。
上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、４つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図していないことが理解される。そのような許容されない置換パターンは、当業者によく知られている。
実施形態の説明
一実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2022508402000005
 （Ｉ）
［式中、
ｑは、１または２であり；
Ｕは、Ｏ、ＮまたはＣであり；
Ｗは、ＣまたはＮであり；ただし、Ｕが、ＯまたはＮの場合、Ｒ３ａは存在せず；および、ただし、Ｕが、ＮまたはＣの場合、ＵＮの結合は、二重結合であり；および、ただし、ＷがＣの場合、ＷＮの結合は、二重結合であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロ、または、１～５個のハロで、好ましくはフッ素原子で、任意に置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、または、１～５個のハロで、好ましくはフッ素原子で、任意に置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ３ａは、水素であり、または存在せず；
Ｒ３ｂは、１～５個のハロで、好ましくはフッ素原子で、任意に置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキル；または、１～３個のメチル基またはエチル基で任意に置換されていてもよいＣ３－Ｃ４シクロアルキル；または、１～３個のメチル基またはエチル基で任意に置換されていてもよい４員のヘテロシクリルであり；
Ａｒ１は、任意に置換されていてもよい６～１０員のアリール、および任意に置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールから選択され；および、
Ｒ５は、ＣＯＯＨ、またはカルボン酸アイソスターである。］
で示される化合物、またはその互変異性体、またはそれらの各同位体異性体、またはそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩が、本明細書で用いられる。
別の実施形態において、
ｑは、１または２であり、ただし、ＸがＣＨの場合、ｑは１であり；
Ｕは、Ｏ、ＮまたはＣであり；ただし、Ｕが、ＯまたはＮの場合、Ｒ３ａは存在せず；および、ただし、Ｕが、ＮまたはＣの場合、ＵＮの結合は、二重結合であり；および、ただし、ＷがＣの場合、ＷＮの結合は、二重結合であり；
Ｗは、ＣまたはＮであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ３ａは、水素であり、または存在せず；
Ｒ３ｂは、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはイソプロピルであり；
Ａｒ１は、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいベンゾチエニル、任意に置換されていてもよいナフチル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいベンゾイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、および、任意に置換されていてもよいピリジニル、から選択され；好ましくは、それぞれ、メチル、エチルおよびフェニルから選択される基で任意に置換されていてもよい、インドリル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、およびピリジニル、から選択され；より好ましくは、それぞれ、メチル、エチルおよびフェニルから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換されていてもよい、６－インドリル、６－ベンゾチエニル、４－ナフチル、４－フェニル、および２－ピリジニル、から選択され；よりさらに好ましくは、それぞれ、メチルまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、４－フェニル、６－インドリル、または６－ベンゾチエニルであり、および、
Ｒ５が、ＣＯＯＨである、
式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの各同位体異性体、またはそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩が、本明細書で用いられる。
一実施形態において、式（ＩＩ）：
Figure 2022508402000006
 （ＩＩ）
［式中、可変基は本明細書で定義されたとおりである。］
で示される化合物が、本明細書で用いられる。
一実施形態において、
ｑは、１または２であり；
Ｒ１は、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ３ｂは、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはイソプロピルであり；Ｘは、ＣＨまたはＮであり、ただし、ＸがＣＨの場合、ｑは１であり；および、
Ａｒ１は、それぞれ、メチルまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、インドリル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、およびピリジニル、から選択される、式（ＩＩ）の化合物が、本明細書で用いられる。
特定の実施形態において、ＵはＯであり、ＷはＣであり、これらは一緒にイソオキサゾール環：
Figure 2022508402000007
 を形成する。
特定の実施形態において、ＵおよびＷは、ともにＮであり、これらは一緒にトリアゾール環：
Figure 2022508402000008
 を形成する。
特定の実施形態において、ＵはＣであり、ＷはＮであり、これらは一緒に、ピラゾール環：
Figure 2022508402000009
 を形成する。
一実施形態において、Ｒ３ｂは、シクロプロピルまたはイソプロピルである。一実施形態において、Ｒ３ｂは、シクロプロピルである。
一実施形態において、Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は、水素またはクロロである。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、ともにクロロであり、あるいは、Ｒ１が、トリフルオロメトキシであり、Ｒ２が、水素である。
一実施形態において、Ｒ１は、クロロである。一実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメトキシである。
一実施形態において、Ｒ２は、クロロである。一実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
一実施形態において、Ｒ３ｂは、シクロプロピルである。一実施形態において、Ｒ３ｂは、イソプロピルである。
特定の実施形態において、Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメトキシであり；Ｒ２は、水素またはクロロであり；Ｒ３ａは、水素であるか、または、存在せず；Ｒ３ｂは、シクロプロピルまたはイソプロピルであり、および、Ａｒ１は、それぞれ、メチル、トリフルオロメチル、またはフェニルから選択される基で任意に置換されていてもよい、４－フェニル、２－ピリジニル、６－インドリル、または、６－ベンゾチエニル、である。
特定の実施形態において、Ａｒ１は、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいベンゾチエニル、任意に置換されていてもよいナフチル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいベンゾイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、および、任意に置換されていてもよいピリジニル、から選択される。特定の実施形態において、Ａｒ１は、それぞれ、メチル、エチルおよびフェニルから選択される基で任意に置換されていてもよい、インドリル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、およびピリジニル、から選択される。特定の実施形態において、Ａｒ１は、任意に置換されていてもよい４－フェニルである。一実施形態において、Ａｒ１は、任意に置換されていてもよい２－ピリジニルである。一実施形態において、Ａｒ１は、任意に置換されていてもよい６－ベンゾチエニルである。特定の実施形態において、好ましくは、Ａｒ１は、メチル、エチルおよびフェニルから選択される基で任意に置換されていてもよい。より好ましい任意の置換基は、メチルである。特定の実施形態において、Ａｒ１は、それぞれ、メチル、エチルおよびフェニルから選択される１つまたは２つの基で任意に置換されていてもよい、６－インドリル、６－ベンゾチエニル、４－ナフチル、４－フェニル、および２－ピリジニル、から選択される。特定の実施形態において、Ａｒ１は、それぞれ、メチルまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、４－フェニル、６－インドリル、または６－ベンゾチエニル、から選択される。一実施形態において、Ａｒ１は、４－フェニルである。いくつかの実施形態において、該４－フェニルは、本明細書で開示されるように置換される。一実施形態において、Ａｒ１は、６－インドリルである。いくつかの実施形態において、該６－インドリルは、本明細書で開示されるように置換される。一実施形態において、Ａｒ１は、６－ベンゾチエニルである。いくつかの実施形態において、該６－ベンゾチエニルは、本明細書で開示されるように置換される。当業者には明らかであるように、Ａｒ１部分は二価部分であり、Ａｒ１部分を表すアリール基およびヘテロアリール基も二価である。
特定の実施形態において、ｑは１であり；Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメトキシであり；Ｒ２は、水素またはクロロであり；Ｒ３ｂは、シクロプロピルであり、および、Ａｒ１基は、それぞれ、メチルで任意に置換されていてもよい、４－フェニル、２－ピリジニル、または６－インドリルである。また、ｑは２であり；Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメトキシであり；Ｒ２は、水素またはクロロであり；Ｒ３ｂは、シクロプロピルであり；ＸはＮであり、および、Ａｒ１は、それぞれ、メチルで任意に置換されていてもよい、Ａ－フェニル、２－ピリジニル、または６－インドリルである化合物も好ましい。
特定の実施形態において、Ｕは酸素であり、Ｗは炭素であり、イソオキサゾール環を形成し；Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメトキシであり；Ｒ２は、水素またはクロロであり；Ｒ３ａは存在せず、および、Ｒ３ｂはシクロプロピルであり、および、Ａｒ１基は、それぞれ、メチルで任意に置換されていてもよい、４－フェニル、２－ピリジニル、６－インドリル、または６－ベンゾチエニルである。
特定の実施形態において、ＵおよびＷは、ともに窒素であり、トリアゾール環を形成し；Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメトキシであり；Ｒ２は、水素またはクロロであり；Ｒ３ａは存在せず、および、Ｒ３ｂは、シクロプロピルまたはイソプロピルであり、および、Ａｒ１基は、それぞれ、メチルまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、４－フェニル、６－インドリル、または６－ベンゾチエニルである。
特定の実施形態において、Ｕは炭素であり、Ｗは窒素であり、ピラゾール環を形成し；Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメトキシであり；Ｒ２は、水素またはクロロであり；Ｒ３ａは水素であり、および、Ｒ３ｂは、シクロプロピルまたはイソプロピルであり、Ａｒ１基は、それぞれ、メチルまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、４－フェニル、６－インドリル、または６－ベンゾチエニルである。
特定の実施形態において、ｑは１であり；Ｕは酸素であり、および、Ｗは炭素であり、イソオキサゾール環を形成し；Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメトキシであり；Ｒ２は、水素またはクロロであり；Ｒ３ａは存在せず、および、Ｒ３ｂはシクロプロピルであり；ＸはＣＨであり、および、Ａｒ１基は、それぞれ、メチルで任意に置換されていてもよい、４－フェニル、２－ピリジニル、６－インドリル、または６－ベンゾチエニルである。
特定の実施形態において、ｑは１であり；ＵおよびＷは、ともに窒素であり、トリアゾール環を形成し；Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメトキシであり；Ｒ２は、水素またはクロロであり；Ｒ３ａは存在せず、および、Ｒ３ｂは、シクロプロピルまたはイソプロピルであり；ＸはＣＨであり、および、Ａｒ１基は、それぞれ、メチルまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、Ａ－フェニル、６－インドリル、または６－ベンゾチエニルである。
特定の実施形態において、ｑは１であり；Ｕは炭素であり、Ｗは窒素であり、ピラゾール環を形成し；Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメトキシであり；Ｒ２は、水素またはクロロであり；Ｒ３ａは水素であり、および、Ｒ３ｂは、シクロプロピルまたはイソプロピルであり；ＸはＣＨであり、および、Ａｒ１基は、それぞれ、メチルまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、Ａ－フェニル、６－インドリル、または６－ベンゾチエニルである。
特定の実施形態において、Ｕは酸素であり、Ｗは炭素であり、イソオキサゾール環を形成し；Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメトキシであり；Ｒ２は、水素またはクロロであり；Ｒ３ａは存在せず、および、Ｒ３ｂは、シクロプロピルであり；ＸはＮであり、および、Ａｒ１基は、それぞれ、メチルで任意に置換されていてもよい、４－フェニル、２－ピリジニル、６－インドリル、または６－ベンゾチエニルである。
特定の実施形態において、ＵおよびＷは、ともに窒素であり、トリアゾール環を形成し；Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメトキシであり；Ｒ２は、水素またはクロロであり；Ｒ３ａは水素であり、および、Ｒ３ｂは、シクロプロピルまたはイソプロピルであり；ＸはＮであり、および、Ａｒ１基は、それぞれ、メチルまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、４－フェニル、６－インドリル、または６－ベンゾチエニルである。
特定の実施形態において、Ｕは炭素であり、Ｗは窒素であり、ピラゾール環を形成し；Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメトキシであり；Ｒ２は、水素またはクロロであり；Ｒ３ａは水素であり、および、Ｒ３ｂは、シクロプロピルまたはイソプロピルであり、；ＸはＮであり、および、Ａｒ１基は、それぞれ、メチルまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、４－フェニル、６－インドリル、または６－ベンゾチエニルである。
一実施形態において、Ａｒ１は、それぞれ、メチルまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、６－ベンゾイソチアゾリル、５－ベンゾチエニル、６－ベンゾチエニル、６－インダゾリル、５－インドリル、または６－インドリル、４－フェニル、および２－ピリジニルである。好ましくは、Ａｒ１は、それぞれ、メチルで任意に置換されていてもよい、６－ベンゾイソチアゾリル、５－ベンゾチエニル、６－ベンゾチエニル、６－インダゾリル、５－インドリル、６－インドリル、または４－フェニルである。もっとも好ましくは、Ａｒ１基は、それぞれ、メチルで任意に置換されていてもよい、５－ベンゾチエニル、６－ベンゾチエニル、５－インドリル、６－インドリル、または４－フェニルである。
一実施形態において、ｑは１であり、ＸはＮである。
一実施形態において、ｑは１であり、ＸはＣＨである。
一実施形態において、ｑは２であり、ＸはＮである、
いくつかの実施形態において、カルボン酸アイソスターとして、これに限定されるものではないが、例えば、１－Ｈテトラゾール、ボロン酸、ヒドロキサム酸、ホスホン酸、およびスクアリン酸が挙げられる。
一実施形態において、本明細書で用いられる化合物は、下記：
５－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－ビフェニル－２－カルボン酸、
５－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－ビフェニル－２－カルボン酸、
５－｛４－［３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－５－イソプロピル－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－ビフェニル－２－カルボン酸、
４－｛４－［３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－５－イソプロピル－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－ナフタレン－１－カルボン酸、
４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－１－イル｝－３－メチル－安息香酸、
４－｛４－［５－イソプロピル－３－（２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－１－イル｝－安息香酸、
４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－安息香酸、
４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－２－メチル－安息香酸、
４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－２－メチル－安息香酸、
４－｛４－［３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－５－イソプロピル－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－２－メチル－安息香酸、
４－｛４－［３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－５－イソプロピル－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－安息香酸、
６－｛４－［３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－５－イソプロピル－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－ｌ－メチル－ｌＨ－インドール－３－カルボン酸、
６－｛４－［３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－５－イソプロピル－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボン酸、
６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸、
６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸、
６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボン酸、
４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－［１，２’］ビピリジニル－５’－カルボン酸、
４－｛４－［３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－５－イソプロピル－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－３－メチル－安息香酸、
４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－アゼパン－ｌ－イル｝－安息香酸、
６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－アゼパン－ｌ－イル｝－ｌ－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸、
６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－アゼパン－ｌ－イル｝－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボン酸、
トランス－４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－シクロヘキシル｝－安息香酸、
トランス－４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－シクロヘキシル｝－安息香酸、
トランス－６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－シクロヘキシル｝－ｌ－メチル－ｌＨ－インドール－３－カルボン酸、および、
シス－６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－シクロヘキシル｝－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩またはエナンチオマーである。
本明細書で用いられる化合物は、例えば、ＵＳ２０１０／０１５２１６６（参照により本明細書に組み込まれる）などの当技術分野で知られている様々な工程の方法の組み合わせによって、製造することができる。
医薬組成物および製剤
本明細書に記載のいずれかの化合物の医薬組成物は、本発明に含まれる。したがって、本発明には、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が含まれる。一態様では、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸で形成された塩などの酸付加塩である。本発明による医薬組成物は、経口、口腔、非経口、経鼻、局所、または直腸投与に適した形態、または吸入による投与に適した形態をとることができる。
本明細書に記載の化合物は、一態様では、精製された形態であり得、精製された形態の化合物を含む組成物が、本明細書に記載される。実質的に純粋な化合物の組成物など、本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。一変形例では、「実質的に純粋」は、含有する不純物が３５％以下である組成物を意図し、不純物は、組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を示す。例えば、実質的に純粋な化合物の組成物は、３５％以下の不純物を含む組成物を意図し、ここで、不純物は、化合物またはその塩以外の化合物を示す。一変形例では、組成物に含まれる不純物が２５％以下の、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。別の変形例では、組成物に含まれる不純物が２０％以下の、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらに別の変形例では、組成物に含まれる不純物が１０％以下の、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらなる変形例において、組成物に含まれる不純物が５％以下の、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。別の変形例では、組成物に含まれる不純物が３％以下の、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。このさらに別の変形例では、組成物に含まれる不純物が１％以下の、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらなる変形例では、組成物に含まれる不純物が０．５％以下の、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらに他の変形例では、実質的に純粋な化合物の組成物は、組成物に含まれる不純物が、１５％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下、さらにより好ましくは３％以下、最も好ましくは１％以下であることを意味し、不純物は、異なる立体化学形態の化合物であってもよい。例えば、これに限定されるものではないが、実質的に純粋な（Ｓ）化合物の組成物とは、組成物に含まれる（Ｒ）型の化合物が、１５％以下、または１０％以下、または５％以下、または３％以下、または１％以下であることを意味する。
一変形例では、本明細書の化合物は、ヒトなどの個体に投与するために製造された合成化合物である。別の変形例では、実質的に純粋な形態の化合物を含む組成物が提供される。別の変形例では、本発明は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を包含する。別の変形例では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物、および化合物を投与する方法は、本明細書に記載の任意の化合物またはその形態に適している。
化合物は、経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、口腔または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内）、局所または経皮送達形態を含む、任意の利用可能な送達経路のために、製剤化することができる。化合物は、適切な担体と製剤化し、送達形態を提供することができ、例えば、これに限定されるものではないが、錠剤、カプレット、カプセル（例えば、ハードゼラチンカプセルまたはソフト弾性ゼラチンカプセル）、カシェ、トローチ、飴、ガム、散剤、坐剤、軟膏、湿布（パップ）、ペースト、粉末、包帯剤、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、点鼻スプレーまたは吸入剤）、ゲル、懸濁液（例えば、水性または非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョン）、溶液、およびエリキシル、が挙げられる。
本明細書に記載の１つまたはいくつかの化合物は、有効成分としての化合物または複数の化合物を、上記のような薬学的に許容される担体と組み合わせることによる、医薬製剤などの製剤の製造において、使用することができる。系の治療形態（例えば、経皮パッチ、対して、経口錠剤）に応じて、担体は、様々な形態であり得る。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、および、浸透圧を調整するための塩、緩衝液、コーティング剤、または抗酸化剤、を含み得る。化合物を含有する製剤はまた、有用な治療特性を有する他の物質を含み得る。医薬製剤は、公知の製薬方法によって製造することができる。適切な製剤は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed. (2005)、に見られ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の化合物は、錠剤、コーティング錠、ハードシェルまたはソフトシェルのゲルカプセル、エマルジョン、または懸濁液などの、一般に許容される経口組成物の形態で、個体（例えば、ヒト）に投与することができる。そのような組成物の製造に使用することができる担体としては、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、などが挙げられる。ソフトシェルのゲルカプセルに許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールなどである。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、および浸透圧を調整するための塩、緩衝液、コーティング剤、または抗酸化剤を含み得る。
本明細書に記載の化合物のいずれも、記載された剤形において、錠剤に製剤化することができる。
本明細書で提供される化合物を含む組成物も説明される。一変形例では、組成物は、化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の変形例では、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。
実施例１：３Ｈ食餌によって誘発されたＮＡＳＨおよび線維症のマウスモデル
雄のＣ５７ＢＬ／６Ｎマウスに、１５０日間、Ｄ０９１００３０１食餌（研究食餌、４０％脂肪、２％コレステロール、２４％フルクトース（高脂肪、高コレステロールおよび高フルクトース、「３Ｈ食餌」）を与える。その後、順応期間のための５日後に、各マウスを１匹ずつ飼育する。血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびサイトケラチン１８（ＣＫ１８）を測定する。１週間の回復の後、マウスを、ＡＬＴ値、ＣＫ１８値、および体重に基づいて、ランダムに５つの群に分ける。各群の動物に、ビヒクル（蒸留水中、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）＋０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０）、または、本明細書による化合物（例えば、限定されるものではないが、０．０１～２０ｍｇ／ｋｇなどの用量）のいずれかを、１日１回、５ｍｌ／ｋｇの量で１１週間、投与する。
最後の投与から２時間後、７６日間本明細書による化合物で処置したマウスから血液を収集する。血漿中の化合物レベルは、質量分析計によって分析する。動物の肝病変を示すＡＬＴを測定する。
研究の終了時に、動物を屠殺し、その肝臓を切除する。左葉および右葉の２つの部分を、中性緩衝１０％ホルマリンで固定する。肝臓組織のスライドは、病理学的分析用のスライドを調製するために、ヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）、シリウスレッド、およびマッソントリクロームで、染色する。すべての標本は顕微鏡で検査され、修正ＢｒｕｎｔスコアＮＡＳＨ活性スコアとして、スコア化される。スコアは、Ｂｒｕｎｔ Ｅ．Ｍらの“Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease”、World J. of Gastroenterol, 2010, 16(42), 5286-5296、に記載された、評価スキームとエンドポイントに基づいている。次いで、個々のエンドポイントごとに、群の平均値を計算する。以下のエンドポイントは、ＮＡＳＨエンドポイントから修正された、マウスのＮＡＳＨのファストフードモデルを特徴づけるために用いられる（Brunt, E. M. “Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease,” Clin Liver Dis., 2009, 13, 533-544、および、Brunt, E. M, et al., “Nonalcoholic steatohepatitis: A proposal for grading and staging the histological lesions”, Am. J. Gastroenterology, 1999, 94(9), 2467-2474、参照）。
本明細書による化合物で処置したマウスから得た肝臓の組織病理学的分析が行われる。マウスの肝炎症、大型小胞空胞化、および類洞周囲線維症が、測定され、観察される。
実施例２：ＮＡＳＨ患者の治療
ＮＡＳＨおよび肝線維症のステージＦ１、Ｆ２、Ｆ３、またはＦ４、好ましくは生検に基づいて、または磁気共鳴エラストグラフィ（ＭＲＥ）およびＭＲＩプロトン密度脂肪分画（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）によって、Ｆ２からＦ３、と診断された患者は、２つの群に分けられ、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（例えば、患者数、ｎ＝２０）により、１日１回または１日２回、約７５ｍｇ～６００ｍｇで１２週間、治療する、あるいは、プラセボで処置する。肝脂肪含有量の減少（ＭＲＩ－ＰＤＦＦで測定）、肝臓の生化学的な改善、および／または線維症のマーカーが、測定される。

Claims (33)

  1. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）への進行を妨げまたは遅らせること；または、ＮＡＳＨの進行を妨げまたは遅らせることによる、それを必要とする患者において、肝障害を治療する方法であって、
    肝障害が、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、アルコール性脂肪症、ＮＡＦＬＤ、およびＮＡＳＨから選択され、
    治療有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2022508402000010
     （Ｉ）
    ［式中、
    ｑは、１または２であり；
    Ｕは、Ｏ、ＮまたはＣであり；
    Ｗは、ＣまたはＮであり；ただし、Ｕが、ＯまたはＮの場合、Ｒ３ａは存在せず；および、ただし、Ｕが、ＮまたはＣの場合、ＵＮの結合は、二重結合であり；および、ただし、ＷがＣの場合、ＷＮの結合は、二重結合であり；
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１は、ハロ、または、１～５個のハロで、好ましくはフッ素原子で、任意に置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルコキシであり；
    Ｒ２は、水素、ハロ、または、１～５個のハロで、好ましくはフッ素原子で、任意に置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルコキシであり；
    Ｒ３ａは、水素であり、または存在せず；
    Ｒ３ｂは、１～５個のハロで、好ましくはフッ素原子で、任意に置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキル；または、１～３個のメチル基またはエチル基で任意に置換されていてもよいＣ３－Ｃ４シクロアルキル；または、１～３個のメチル基またはエチル基で任意に置換されていてもよい４員のヘテロシクリルであり；
    Ａｒ１は、任意に置換されていてもよい６～１０員のアリール、任意に置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールから選択され；および、
    Ｒ５は、ＣＯＯＨ、またはカルボン酸アイソスターである。］
    で示される化合物、またはその互変異性体、またはそれらの各同位体異性体、またはそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩、を患者に投与することを含む、方法。
  2. ｑが、１または２であり、ただし、ＸがＣＨの場合、ｑは１であり；
    Ｕが、Ｏ、ＮまたはＣであり；ただし、Ｕが、ＯまたはＮの場合、Ｒ３ａは存在せず；および、ただし、Ｕが、ＮまたはＣの場合、ＵＮの結合は、二重結合であり；および、ただし、ＷがＣの場合、ＷＮの結合は、二重結合であり；
    Ｗが、ＣまたはＮであり；
    Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１が、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり；
    Ｒ２が、水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり；
    Ｒ３ａが、水素であり、または、存在せず；
    Ｒ３ｂが、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはイソプロピルであり；
    Ａｒ１が、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいベンゾチエニル、任意に置換されていてもよいナフチル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいベンゾイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、および、任意に置換されていてもよいピリジニル、から選択され；好ましくは、それぞれ、メチル、エチルおよびフェニルから選択される基で任意に置換されていてもよい、インドリル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、およびピリジニル、から選択され；より好ましくは、それぞれ、メチル、エチルおよびフェニルから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換されていてもよい、６－インドリル、６－ベンゾチエニル、４－ナフチル、４－フェニル、および２－ピリジニル、から選択され；よりさらに好ましくは、それぞれ、メチルまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、４－フェニル、６－インドリル、または６－ベンゾチエニルであり、および、
    Ｒ５が、ＣＯＯＨである、請求項１に記載の方法。
  3. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2022508402000011
     （ＩＩ）
    ［式中、
    ｑは、１または２であり；
    Ｒ１は、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり；
    Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり；
    Ｒ３ｂは、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはイソプロピルであり；
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、ただし、ＸがＣＨの場合、ｑは、１であり；
    Ａｒ１は、それぞれ、メチルまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、インドリル、ナフチル、フェニル、およびピリジニル、から選択される。］
    で示される化合物である、請求項１に記載の方法。
  4. Ｒ１が、クロロまたはトリフルオロメトキシであり、および、Ｒ２が、水素またはクロロである、請求項１に記載の方法。
  5. Ｒ１およびＲ２が、ともにクロロであるか、あるいは、Ｒ１が、トリフルオロメトキシであり、Ｒ２が、水素である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  6. Ｒ３ｂが、シクロプロピルまたはイソプロピルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  7. Ｒ３ｂが、シクロプロピルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  8. Ａｒ１が、それぞれ、メチルまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、６－ベンゾイソチアゾリル、５－ベンゾチエニル、６－ベンゾチエニル、６－インダゾリル、５－インドリル、または、６－インドリル、Ａ－フェニル、および２－ピリジニル、である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  9. Ａｒ１が、それぞれ、メチルで任意に置換されていてもよい、６－ベンゾイソチアゾリル、５－ベンゾチエニル、６－ベンゾチエニル、６－インダゾリル、５－インドリル、６－インドリル、または４－フェニルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  10. Ａｒ１基が、それぞれ、メチルで任意に置換されていてもよい、５－ベンゾチエニル、６－ベンゾチエニル、５－インドリル、６－インドリル、または４－フェニルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  11. ｑが、１であり、ＸがＮである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  12. ｑが１であり、ＸがＣＨである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  13. ｑが２であり、ＸがＮである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  14. Ｒ１が、クロロまたはトリフルオロメトキシであり；Ｒ２が、水素またはクロロであり；Ｒ３が、シクロプロピルであり；Ｘが、ＣＨまたはＮであり、および、Ａｒ１基が、それぞれ、メチルで任意に置換されていてもよい、４－フェニル、２－ピリジニル、６－インドリル、または６－ベンゾチエニルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 該化合物が、下記：
    ５－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－ビフェニル－２－カルボン酸、
    ５－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－ビフェニル－２－カルボン酸、
    ５－｛４－［３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－５－イソプロピル－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－ビフェニル－２－カルボン酸、
    ４－｛４－［３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－５－イソプロピル－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－ナフタレン－１－カルボン酸、
    ４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－１－イル｝－３－メチル－安息香酸、
    ４－｛４－［５－イソプロピル－３－（２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－１－イル｝－安息香酸、
    ４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－安息香酸、
    ４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－２－メチル－安息香酸、
    ４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－２－メチル－安息香酸、
    ４－｛４－［３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－５－イソプロピル－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－２－メチル－安息香酸、
    ４－｛４－［３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－５－イソプロピル－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－安息香酸、
    ６－｛４－［３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－５－イソプロピル－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－ｌ－メチル－ｌＨ－インドール－３－カルボン酸、
    ６－｛４－［３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－５－イソプロピル－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボン酸、
    ６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸、
    ６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸、
    ６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボン酸、
    ４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－［１，２’］ビピリジニル－５’－カルボン酸、
    ４－｛４－［３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－５－イソプロピル－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－ｌ－イル｝－３－メチル－安息香酸、
    ４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－アゼパン－ｌ－イル｝－安息香酸、
    ６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－アゼパン－ｌ－イル｝－ｌ－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸、
    ６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－アゼパン－ｌ－イル｝－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボン酸、
    トランス－４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－シクロヘキシル｝－安息香酸、
    トランス－４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－シクロヘキシル｝－安息香酸、
    トランス－６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－シクロヘキシル｝－ｌ－メチル－ｌＨ－インドール－３－カルボン酸、および、
    シス－６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－シクロヘキシル｝－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸
    から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  16. 該化合物が、４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－アゼパン－１－イル｝－安息香酸:
    Figure 2022508402000012
     またはその薬学的に許容される塩またはエナンチオマーである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  17. 該化合物が、トランス－４－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］シクロヘキシル｝－安息香酸:
    Figure 2022508402000013
     またはその薬学的に許容される塩またはエナンチオマーである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  18. 該化合物が、６－｛４－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－フェニル）－イソオキサゾール－４－イルメトキシ］－ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸:
    Figure 2022508402000014
     またはその薬学的に許容される塩またはエナンチオマーである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  19. 肝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  20. 肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  21. 肝障害が、肝臓の炎症である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  22. 肝障害が、肝線維症である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  23. 肝障害が、アルコール誘発性線維症である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  24. 肝障害が、アルコール性脂肪症である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）への進行を妨げまたは遅らせることによる、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  26. ＮＡＳＨの進行を妨げまたは遅らせることによる、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  27. 治療有効量が、５ｍｇ／日／患者～６００ｍｇ／日／患者である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  28. 該化合物が、１日１回、または１日２回、投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  29. 該化合物が、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬用組成物として投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  30. 式（Ｉ）：
    Figure 2022508402000015
     （Ｉ）
    ［式中、
    ｑは、１または２であり；
    Ｕは、Ｏ、ＮまたはＣであり；
    Ｗは、ＣまたはＮであり；ただし、Ｕが、ＯまたはＮの場合、Ｒ３ａは存在せず；および、ただし、Ｕが、ＮまたはＣの場合、ＵＮの結合は、二重結合であり；および、ただし、ＷがＣの場合、ＷＮの結合は、二重結合であり；
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１は、ハロ、または、１～５個のハロで、好ましくはフッ素原子で、任意に置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルコキシであり；
    Ｒ２は、水素、ハロ、または、１～５個のハロで、好ましくはフッ素原子で、任意に置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルコキシであり；
    Ｒ３ａは、水素であり、または存在せず；
    Ｒ３ｂは、１～５個のハロで、好ましくはフッ素原子で、任意に置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキル；または、１～３個のメチル基またはエチル基で任意に置換されていてもよいＣ３－Ｃ４シクロアルキル；または、１～３個のメチル基またはエチル基で任意に置換されていてもよい４員のヘテロシクリルであり；
    Ａｒ１は、任意に置換されていてもよい６～１０員のアリール、任意に置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールから選択され；および、
    Ｒ５は、ＣＯＯＨ、またはカルボン酸アイソスターである。］
    で示される化合物、またはその互変異性体、またはそれらの各同位体異性体、またはそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩；および、
    少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤、を含む、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）への進行を妨げまたは遅らせること；または、ＮＡＳＨの進行を妨げまたは遅らせることによる、肝障害を治療するための、医薬用組成物。
  31. ｑが、１または２であり、ただし、ＸがＣＨの場合、ｑは１であり；
    Ｕが、Ｏ、ＮまたはＣであり；ただし、Ｕが、ＯまたはＮの場合、Ｒ３ａは存在せず；および、ただし、Ｕが、ＮまたはＣの場合、ＵＮの結合は、二重結合であり；および、ただし、ＷがＣの場合、ＷＮの結合は、二重結合であり；
    Ｗが、ＣまたはＮであり；
    Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１が、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり；
    Ｒ２が、水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり；
    Ｒ３ａが、水素であり、または、存在せず；
    Ｒ３ｂが、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはイソプロピルであり；
    Ａｒ１が、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいベンゾチエニル、任意に置換されていてもよいナフチル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいベンゾイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、および、任意に置換されていてもよいピリジニル、から選択され；好ましくは、それぞれ、メチル、エチルおよびフェニルから選択される基で任意に置換されていてもよい、インドリル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、およびピリジニル、から選択され；より好ましくは、それぞれ、メチル、エチルおよびフェニルから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換されていてもよい、６－インドリル、６－ベンゾチエニル、４－ナフチル、４－フェニル、および２－ピリジニル、から選択され；よりさらに好ましくは、それぞれ、メチルまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、４－フェニル、６－インドリル、または６－ベンゾチエニルであり、および、
    Ｒ５が、ＣＯＯＨである、請求項３０に記載の医薬用組成物。
  32. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2022508402000016
     （ＩＩ）
    ［式中、
    ｑは、１または２であり；
    Ｒ１は、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり；
    Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり；
    Ｒ３ｂは、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはイソプロピルであり；
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、ただし、ＸがＣＨの場合、ｑは、１であり；
    Ａｒ１は、それぞれ、メチルまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、インドリル、ナフチル、フェニル、およびピリジニル、から選択される。］
    で示される化合物である、請求項３０に記載の医薬用組成物。
  33. 請求項３０～３２のいずれか１項に記載の医薬用組成物からなる、単位剤形。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114667142A (zh) * 2019-11-08 2022-06-24 拓臻制药公司 治疗肝脏病症
WO2021231644A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 Terns Pharmaceuticals, Inc. Combination treatment of liver disorders
CN115811972A (zh) * 2020-05-13 2023-03-17 拓臻制药公司 肝脏病症的组合治疗
AU2021332217A1 (en) 2020-08-25 2023-05-11 Eli Lilly And Company Polymorphs of an ssao inhibitor
WO2022082197A1 (en) * 2020-10-15 2022-04-21 Eli Lilly And Company Polymorphs of an fxr agonist
CA3198300A1 (en) * 2020-11-23 2022-05-27 Gary A. Decrescenzo Methods of synthesizing substituted pyridinone-pyridinyl compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010533722A (ja) * 2007-07-16 2010-10-28 イーライ リリー アンド カンパニー Ｆｘｒを調節するための化合物および方法
JP2012505849A (ja) * 2008-10-15 2012-03-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なベンズイミダゾール誘導体
WO2017170434A1 (ja) * 2016-03-28 2017-10-05 大日本住友製薬株式会社 Ｆｘｒアゴニストとａｒｂの組み合わせ医薬
JP2018519246A (ja) * 2015-04-28 2018-07-19 ジエンス ハンセン ファーマセウティカル グループ カンパニー リミテッド コール酸誘導体、及びその製造方法及び医薬用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070015796A1 (en) * 2003-09-26 2007-01-18 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for treatment of fibrosis
WO2017078928A1 (en) * 2015-11-06 2017-05-11 Salk Institute For Biological Studies Fxr agonists and methods for making and using
EA201892201A1 (ru) * 2016-03-30 2019-03-29 Женфит Неинвазивная диагностика неалкогольного стеатогепатита
US20220387414A1 (en) * 2019-11-08 2022-12-08 Terns Pharmaceuticals Inc. Treating liver disorders
WO2021231644A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 Terns Pharmaceuticals, Inc. Combination treatment of liver disorders
CA3238102A1 (en) * 2021-11-11 2023-05-19 Terns Pharmaceuticals, Inc. Treating liver disorders with an ssao inhibitor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010533722A (ja) * 2007-07-16 2010-10-28 イーライ リリー アンド カンパニー Ｆｘｒを調節するための化合物および方法
JP2012505849A (ja) * 2008-10-15 2012-03-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なベンズイミダゾール誘導体
JP2018519246A (ja) * 2015-04-28 2018-07-19 ジエンス ハンセン ファーマセウティカル グループ カンパニー リミテッド コール酸誘導体、及びその製造方法及び医薬用途
WO2017170434A1 (ja) * 2016-03-28 2017-10-05 大日本住友製薬株式会社 Ｆｘｒアゴニストとａｒｂの組み合わせ医薬

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. MED. CHEM., vol. 58, JPN6022025826, 2015, pages 9768 - 9772, ISSN: 0005012627 *
LANCET, vol. 385, JPN6022025828, 2015, pages 956 - 965, ISSN: 0005012628 *

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