CN112771026A - 治疗肝脏病症 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于治疗患者的包含但不限于非酒精性脂肪性肝炎的肝脏病症以及其症状和表现的方法和组合物。因此，本文利用的是本文所公开的式(I)、(II)等的化合物。

Description

治疗肝脏病症
技术领域
本发明涉及用于治疗患者的肝脏病症的方法和组合物。
背景技术
需要提供用于如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等肝脏病症的替代疗法。
发明内容
本文提供了用于治疗需要治疗肝脏病症的患者的方法和组合物。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I、II化合物或本文使用的另一种化合物。在某些实施例中，肝脏病症包含但不限于肝脏炎症、纤维化和脂肪性肝炎。在某些实施例中，所述肝脏病症选自：肝纤维化、酒精诱导的纤维化、酒精性脂肪变性、NAFLD和NASH。在一实施例中，所述肝脏病症是NASH。在另一个实施例中，所述肝脏病症是肝脏炎症。在另一个实施例中，所述肝脏病症是肝纤维化。在另一个实施例中，所述肝脏病症是酒精诱导的纤维化。在另一个实施例中，所述肝脏病症是酒精性脂肪变性。在另一个实施例中，所述肝脏病症是NAFLD。在一个实施例中，本文提供的治疗方法阻止或减缓了NAFLD向NASH的进展。在一个实施例中，本文提供的治疗方法阻止或减缓了NASH的进展。NASH可能进展为例如肝硬化、肝癌等中的一或多种。
如本文所使用的，脂肪性肝病(FLD)涵盖一系列疾病状态，其特征是肝脏中脂肪过度积聚并经常伴有炎症。FLD可能导致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，所述非酒精性脂肪性肝病的特征可能是胰岛素抵抗。如果不进行治疗，NAFLD可能会进展为持续的炎性应答或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、进行性肝纤维化，并且最后进展为肝硬化。
在一个实施例中，本文提供一种药学上可接受的组合物，所述药学上可接受的组合物包括式(I)或(II)化合物、或其互变异构体、或其各自的同位素异位体、或前述物质的对映异构体或非对映异构体、或上述物质中的每种物质的药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂，所述药学上可接受的组合物用于治疗有需要的患者的肝脏病症；阻止或减缓所述患者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的进展；或者阻止或减缓所述患者的NASH的进展，其中所述肝脏病症选自肝脏炎症、肝纤维化、酒精诱导的纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、NAFLD和NASH。
在一个实施例中，本文提供了一种本文提供的药学上可接受的调配物的单位剂型。在一些实施例中，所述单位剂型包括治疗有效量的式(I)或(II)化合物。在一个实施例中，所述单位剂型用于治疗有需要的患者的肝脏病症；阻止或减缓所述患者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的进展；或者阻止或减缓所述患者的NASH的进展，其中所述肝脏病症选自肝脏炎症、肝纤维化、酒精诱导的纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、NAFLD和NASH。
在一个实施例中，所述式(I)或(II)化合物是以下化合物：4-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚-1-基}-苯甲酸：
Figure BDA0002954284250000021
或其药学上可接受的盐或对映异构体。
在一个实施例中，所述式(I)或(II)化合物是反式-4-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯甲酸：
Figure BDA0002954284250000022
或其药学上可接受的盐或对映异构体。
在一个实施例中，所述式(I)或(II)化合物是6-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸：
Figure BDA0002954284250000031
或其药学上可接受的盐或对映异构体。
在一个实施例中，所述治疗有效量是5毫克/天/患者-600毫克/天/患者。在另一个实施例中，所述治疗有效量是75毫克/天/患者-600毫克/天/患者。在另一个实施例中，所述治疗有效量是约25毫克/天/患者。在另一个实施例中，所述治疗有效量是约75毫克/天/患者。在另一个实施例中，所述治疗有效量是约200毫克/天/患者。在另一个实施例中，所述治疗有效量是约400毫克/天/患者。在另一个实施例中，所述治疗有效量是约600毫克/天/患者。在一个实施例中，所述式(I)或(II)化合物作为单一疗法施用，即在不存在另一种药剂的情况下施用，所述药剂：可用于治疗或基本上治疗有需要的患者的肝脏病症；阻止或减缓所述患者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的进展；或者阻止或减缓所述患者的NASH的进展。
在一个实施例中，所述治疗有效量每天一次施用。在一个实施例中，所述治疗有效量每天两次施用。在一个实施例中，所述治疗有效量是每位患者每天两次75mg-200mg。在一个实施例中，所述化合物以包括至少一种药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂的药学上可接受的组合物的形式施用。
具体实施方式
定义
如本文中使用的，除非另外指明，否则以下定义适用。进一步地，如果本文中使用的任何术语或符号未如以下所阐述的那样定义，则其应具有本领域中的普通含义。
“包括”旨在意味着组合物和方法包含所叙述的要素，但不排除其它要素。当用于定义组合物和方法时，“基本上由...组成”应当意味着排除对组合具有任何重要意义的其它要素。例如，基本上由本文定义的要素组成的组合物不排除不会对要求保护的发明的一或多个基本和新颖特性产生实质影响的其它要素。“由...组成”应当意味着排除例如超过痕量的其它成分和所陈述的大量方法步骤。由这些过渡术语中的每个过渡术语所定义的实施例在本发明的范围内。
如本文所使用的，术语“赋形剂”意指可以用于药物或药品生产的惰性或非活跃物质，如含有本发明化合物作为活性成分的片剂。术语赋形剂可以涵盖各种物质，包含但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣剂、压缩/包囊助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、肠胃外施用溶液、用于咀嚼片剂的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂等的任何物质。粘合剂包含例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣剂包含例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糊精、肠溶包衣等；压缩/包囊助剂包含例如碳酸钙、葡萄糖、果糖dc(dc＝“可直接压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或一水合物；任选地与阿斯巴甜代糖、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包含例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包含例如麦芽糊精、角叉菜胶等；润滑剂包含例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠等；用于咀嚼片剂的材料包含例如葡萄糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选地与阿斯巴甜代糖或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包含例如角叉菜胶、羟乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包含例如阿斯巴甜代糖、葡萄糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿法制粒剂包含例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。
“患者”是指哺乳动物并且包含人类和非人类哺乳动物。患者的实例包含但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔子、猫、狗、山羊、绵羊、牛和人。在一些实施例中，患者是指人。
“药学上可接受的”是指安全且无毒的，优选地针对体内，更优选地针对人类施用是安全且无毒的。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的盐。本文描述的化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。
“前药”是指在施用后就至少一种性质而言被代谢或以其它方式转化为生物活性或更活性的化合物(或药物)的化合物。相对于药物，将前药以使其相对于药物活性较低或失活的方式进行化学修饰，但化学修饰使得在施用前药后通过代谢或其它生物学过程产生对应的药物。相对于活性药物，前药可以具有改变的代谢稳定性或转运特性、更少的副作用或更低的毒性或改善的风味(例如，参见参考文献诺格拉迪(Nogrady),1985,药物化学：一种生物化学方法(Medicinal Chemistry A Biochemical Approach),牛津大学出版社(Oxford University Press),纽约(New York),第388-392页，所述参考文献通过引用并入本文)。可以使用除采用对应药物以外的反应物来合成前药。为了说明而非限制，前药包含羧基酯、线性和环状磷酸酯和磷酰胺以及氨基磷酸酯、氨基甲酸酯，优选地酚氨基甲酸酯(即，氨基甲酸酯，其中羟基是芳基或杂芳基部分的一部分，其中芳基和杂芳基可以是任选地经取代的)等。
“盐”是指在酸和碱之间形成的离子化合物。当本文提供的化合物含有酸官能度时，此类盐包含但不限于碱金属、碱土金属以及铵盐。如本文使用的，铵盐包含含有质子化氮碱和烷基化氮碱的盐。可用于药学上可接受的盐的示范性和非限制性的阳离子包含Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Ba、咪唑鎓和基于天然存在的氨基酸的铵阳离子。当本文利用的化合物含有碱官能度时，此类盐包含但不限于如羧酸和磺酸等有机酸和如卤化氢、硫酸、磷酸等无机酸的盐。可用于药学上可接受的盐的示范性和非限制性的阴离子包含草酸盐、马来酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、一元、二元和三元磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等。
化合物或组合物的“治疗有效量”或剂量是指化合物或组合物的使患者的症状减轻或抑制或生存期延长的量。结果可能需要化合物或组合物的多个剂量。
对患者的疾病的“治疗(treating或treatment)”是指：1)预防疾病在易患疾病或尚未显现出疾病症状的患者中发生；2)抑制疾病或遏制其发展；或者3)减轻疾病或使疾病消退。
化合物的“同位素异位体”是其中化合物的一或多个原子已经被那些相同原子的同位素替代的化合物。例如，其中H已经被D或T替代，或者12C已经被11C替代，或者14N已经被15N替代。例如且非限制性地，在一些情况下用D替代可能使代谢速率降低，并且因此使半衰期更长。用T替代H可以提供可能在结合研究中有用的放射性配体。用短寿命同位素11C替代12C可以提供可用于正电子发射断层摄影(PET)扫描的配体。用15N替代14N提供了可以通过15N NMR波谱分析检测/监测的化合物。例如且非限制性地，含有-CH2CH3的化合物的同位素异位体是含有-CD2CD3而不是-CH2CH3的所述化合物。
“一或多个立体异构体”是指组成原子的立体异构源性(stereogenicity)不同如但不限于一或多个立体中心的手性不同或与碳-碳或碳-氮双键的顺式或反式构型相关的化合物。立体异构体包含对映异构体和非对映异构体。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的交替形式，如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有与环-NH-部分和环＝N-部分两者连接的环原子的杂芳基(如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑以及四唑)的互变异构体形式。
“烷基”是指具有1到12个碳原子，优选地1到10个碳原子，并且更优选地1到6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。此术语包含例如直链和支链烃基，如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)以及新戊基((CH3)3CCH2-)。Cx烷基是指具有x个碳原子的烷基。
“亚烷基”是指具有1到12个碳原子，优选地1到10个碳原子，并且更优选地1到6个碳原子的二价饱和脂肪族烃基。此术语包含例如直链和支链烃基，如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-或-CH(Me)-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-或-CH(Me)CH2-，或-CH(Et)-)等。
“烯基”是指直链或支链单价烃基，所述直链或支链单价烃基具有2到6个碳原子并且优选地2到4个碳原子，并且具有至少1个并且优选地1到2个烯属(>C＝C<)不饱和位点。例如以乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基例示了此类基团。此术语包含顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。Cx烯基是指具有x个碳原子的烯基。
“炔基”是指直链或支链单价烃基，所述直链或支链单价烃基具有2到6个碳原子并且优选地2到3个碳原子，并且具有至少1个并且优选地1到2个炔属(-C≡C-)不饱和位点。此类炔基的实例包含乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。Cx炔基是指具有x个碳原子的炔基。
“经取代的烷基”是指具有1到5个，优选地1到3个或更优选地1到2个取代基的烷基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、芳基氨基、经取代的芳基氨基、杂芳基氨基、经取代的杂芳基氨基、环烷基氨基、经取代的环烷基氨基、杂环烷基氨基、经取代的杂环基氨基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环的、经取代的杂环的、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫酰基、硫醇、烷硫基以及经取代的烷硫基，其中所述取代基是如本文所定义的。
“经取代的烯基”是指具有1到3个取代基，并且优选地1到2个取代基的烯基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、芳基氨基、经取代的芳基氨基、杂芳基氨基、经取代的杂芳基氨基、环烷基氨基、经取代的环烷基氨基、杂环烷基氨基、经取代的杂环基氨基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环的、经取代的杂环的、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫酰基、硫醇、烷硫基以及经取代的烷硫基，其中所述取代基是如本文所定义的，并且其条件是任何羟基或硫醇取代都不连接到乙烯基(不饱和的)碳原子上。
“经取代的炔基”是指具有1到3个取代基，并且优选地1到2个取代基的炔基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、芳基氨基、经取代的芳基氨基、杂芳基氨基、经取代的杂芳基氨基、环烷基氨基、经取代的环烷基氨基、杂环烷基氨基、经取代的杂环基氨基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环的、经取代的杂环的、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫酰基、硫醇、烷硫基以及经取代的烷硫基，其中所述取代基是如本文所定义的，并且其条件是任何羟基或硫醇取代都不连接到炔属碳原子上。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基在本文中定义。烷氧基包含例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“经取代的烷氧基”是指基团-O-(经取代的烷基)，其中经取代的烷基在本文中定义。-O-(经取代的烷基)中的优选经取代的烷基包含卤化烷基并且具体地卤化甲基，如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
“酰基”是指以下基团：H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代的杂芳基-C(O)-、杂环的-C(O)-以及经取代的杂环的-C(O)-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文中所定义的。酰基包含“乙酰基”基团CH3C(O)-。
“酰基氨基”是指以下基团：–NR30C(O)烷基、-NR30C(O)经取代的烷基、-NR30C(O)环烷基、-NR30C(O)经取代的环烷基、-NR30C(O)烯基、-NR30C(O)经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基-NR30C(O)炔基、-NR30C(O)经取代的炔基、-NR30C(O)芳基、-NR30C(O)经取代的芳基、-NR30C(O)杂芳基、-NR30C(O)经取代的杂芳基、-NR30C(O)杂环的以及-NR30C(O)经取代的杂环的，其中R30是氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基或经取代的环烷基；并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“酰氧基”是指以下基团：烷基-C(O)O-、经取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代的杂芳基-C(O)O-、杂环的-C(O)O-以及经取代的杂环的-C(O)O-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“氨基”是指基团-NH2。
“经取代的氨基”是指基团–NR31R32，其中R31和R32独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的、经取代的杂环的、芳基氨基、经取代的芳基氨基、杂芳基氨基、经取代的杂芳基氨基、环烷基氨基、经取代的环烷基氨基、杂环烷基氨基、经取代的杂环基氨基、磺酰基氨基和经取代的磺酰基，并且其中R31和R32任选地与其所键合的氮连接在一起形成杂环基或经取代的杂环基，其条件是R31和R32都不是氢，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。当R31是氢并且R32是烷基时，经取代的氨基在本文中有时被称为烷基氨基。当R31和R32是烷基时，经取代的氨基在本文中有时被称为二烷基氨基。当提及单取代的氨基时，其意思是指R31或R32是氢，而非两者都是氢。当提及双取代的氨基时，其意思是指R31和R32都不是氢。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR33R34，其中R33和R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起形成杂环基或经取代的杂环基，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“氨基硫代羰基”是指基团-C(S)NR33R34，其中R33和R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起形成杂环基或经取代的杂环基，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“氨基羰基氨基”是指基团–NR30C(O)NR33R34，其中R30是氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基或经取代的环烷基，并且R33和R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起形成杂环基或经取代的杂环基，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“氨基硫代羰基氨基”是指基团–NR30C(S)NR33R34，其中R30是氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基或经取代的环烷基，并且R33和R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起形成杂环基或经取代的杂环基，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“氨基羰基氧基”是指基团-O-C(O)NR33R34，其中R33和R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起形成杂环基或经取代的杂环基，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR33R34，其中R33和R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起形成杂环基或经取代的杂环基，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“氨基磺酰基氧基”是指基团-O-SO2NR33R34，其中R33和R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起形成杂环基或经取代的杂环基，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“氨基磺酰基氨基”是指基团–NR30-SO2NR33R34，其中R30是氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基或经取代的环烷基，并且R33和R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起形成杂环基或经取代的杂环基，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“脒基”是指基团-C(＝NR35)NR33R34，其中R33、R34以及R35独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起形成杂环基或经取代的杂环基，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“芳基”是指6到14个碳原子的单价芳香族碳环基团，所述单价芳香族碳环基团具有单个环(例如，苯基(Ph))或多个缩合环(例如，萘基或蒽基)，所述缩合环可以是或可以不是芳香族的(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，条件是连接点不是在芳香族碳原子处。优选的芳基包含苯基和萘基。
“经取代的芳基”是指被1到5个，优选地1到3个或更优选地1到2个取代基取代的芳基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、芳基氨基、经取代的芳基氨基、杂芳基氨基、经取代的杂芳基氨基、环烷基氨基、经取代的环烷基氨基、杂环烷基氨基、经取代的杂环基氨基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环的、经取代的杂环的、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫酰基、硫醇、烷硫基以及经取代的烷硫基，其中所述取代基是如本文所定义的。
“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基是如本文所定义的，所述基团包含例如苯氧基和萘氧基。
“经取代的芳氧基”是指基团-O-(经取代的芳基)，其中经取代的芳基是如本文所定义的。
“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基是如本文所定义的。
“经取代的芳硫基”是指基团-S-(经取代的芳基)，其中经取代的芳基是如本文所定义的。
“芳基氨基”是指基团–NR37(芳基)，其中芳基是如本文所定义的，并且R37是氢、烷基或经取代的烷基。
“经取代的芳基氨基”是指基团–NR37(经取代的芳基)，其中R37是氢、烷基或经取代的烷基，其中经取代的芳基是如本文所定义的。
“羰基”是指二价基团-C(O)-，其相当于-C(＝O)-。
“羧基(carboxy或carboxyl)”是指-COOH或其盐。
“羧基酯(carboxyl ester或carboxy ester)”是指以下基团：-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-经取代的环烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代的杂芳基、-C(O)O-杂环的以及-C(O)O-经取代的杂环的，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“(羧基酯)氨基”是指以下基团：-NR30-C(O)O-烷基、-NR30-C(O)O-经取代的烷基、-NR30-C(O)O-烯基、-NR30-C(O)O-经取代的烯基、-NR30-C(O)O-炔基、-NR30-C(O)O-经取代的炔基、-NR30-C(O)O-芳基、-NR30-C(O)O-经取代的芳基、-NR30-C(O)O-环烷基、-NR30-C(O)O-经取代的环烷基、-NR30-C(O)O-杂芳基、-NR30-C(O)O-经取代的杂芳基、-NR30-C(O)O-杂环的以及-NR30-C(O)O-经取代的杂环的，其中R30是烷基或氢，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“(羧基酯)氧基”是指以下基团：-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-经取代的烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-经取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-经取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-经取代的芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-经取代的环烷基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-经取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环的以及-O-C(O)O-经取代的杂环的，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“氰基”是指基团-C≡N。
“环烷基”是指3到10个碳原子，优选地3到8个碳原子，并且更优选地3到6个碳原子的饱和的或不饱和但非芳香族的环烷基，其具有单个环或多个环，包含稠环、桥环和螺环系统。Cx环烷基是指具有x个环碳原子的环烷基。合适的环烷基的实例包含例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。一或多个环可以是芳基、杂芳基或杂环，条件是连接点通过非芳香族、非杂环饱和碳环。“经取代的环烷基”是指具有1到5个或优选地1到3个取代基的环烷基，所述取代基选自由以下组成的群组：氧代、硫酮、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环的、经取代的杂环的、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基以及经取代的烷硫基，其中所述取代基是如本文所定义的。
“环烷基氧基”是指-O-环烷基。
“经取代的环烷基氧基”是指-O-(经取代的环烷基)。
“环烷基氨基”是指基团–NR37(环烷基)，其中R37是氢、烷基或经取代的烷基。
“经取代的环烷基氨基”是指基团–NR37(经取代的环烷基)，其中R37是氢、烷基或经取代的烷基，并且经取代的环烷基是如本文所定义的。
“环烷硫基”是指-S-环烷基。
“经取代的环烷硫基”是指-S-(经取代的环烷基)。
“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH2。
“经取代的胍基”是指-NR36C(＝NR36)N(R36)2，其中每个R36独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的，并且连接到共用胍基氮原子的两个R36基团任选地与其所键合的氮连接在一起形成杂环基或经取代的杂环基，其条件是至少一个R36不是氢，并且其中所述取代基是如本文所定义的。
“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘，并且优选地氟或氯。
“羟基(hydroxy或hydroxyl)”是指基团-OH。
“杂亚烷基”是指其中一或多个碳被-O-、-S-、SO2、本文提供的含P部分、-NRQ-、
Figure BDA0002954284250000141
部分替代的亚烷基，其中RQ是H或C1-C6烷基。“经取代的杂亚烷基”是指具有1到3个取代基，并且优选地1到2个取代基的杂亚炔基，所述取代基选自针对经取代的亚烷基公开的取代基。
“杂芳基”是指环内具有1到10个碳原子和1到4个杂原子的芳香族基团，所述杂原子选自由氧、氮和硫组成的组。此类杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个缩合环(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)，其中缩合环可以是或可以不是芳香族的和/或含有杂原子，条件是连接点通过芳香族杂芳基的原子。在一个实施例中，杂芳基的一或多个氮和/或硫环原子任选地被氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包含5或6元杂芳基，如吡啶基、吡咯基、苯硫基和呋喃基。其它优选的杂芳基包含9或10元杂芳基，如吲哚基、喹啉基、喹诺酮基(quinolonyl)、异喹啉基和异喹诺酮基(isoquinolonyl)。
“经取代的杂芳基”是指被1到5个，优选地1到3个或更优选地1到2个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自由针对经取代的芳基所定义的取代基的相同组组成的组。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。
“经取代的杂芳氧基”是指基团-O-(经取代的杂芳基)。
“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基。
“经取代的杂芳硫基”是指基团-S-(经取代的杂芳基)。
“杂芳基氨基”是指基团–NR37(杂芳基)，其中R37是氢、烷基或经取代的烷基。
“经取代的杂芳基氨基”是指基团–NR37(经取代的杂芳基)，其中R37是氢、烷基或经取代的烷基，并且经取代的杂芳基是如本文所定义的。
“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和的或部分饱和但非芳香族的基团，所述基团具有1到10个环碳原子，优选地1到8个碳原子并且更优选地1到6个碳原子，以及1到4个环杂原子，优选地1到3个杂原子并且更优选地1到2个杂原子，所述杂原子选自由氮、硫或氧组成的组。Cx杂环烷基是指具有x个环原子的杂环烷基，所述环原子包含环杂原子。杂环涵盖单个环或多个缩合环，包含稠环、桥环和螺环系统。在稠环系统中，一或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点通过非芳香族环。在一个实施例中，杂环基的一或多个氮和/或硫原子任选地被氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。
“亚杂环基”是指具有1到10个环碳原子和1到4个环杂原子的二价饱和的或部分饱和但非芳香族的基团，所述杂原子选自由氮、硫或氧组成的组。“经取代的亚杂环基”是指被1到5个或优选地1到3个与针对经取代的环烷基所定义的取代基相同的取代基取代的亚杂环基。
“经取代的杂环的”或“经取代的杂环烷基”或“经取代的杂环基”是指被1到5个或优选地1到3个与针对经取代的环烷基所定义的取代基相同的取代基取代的杂环基。
“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基。
“经取代的杂环基氧基”是指基团-O-(经取代的杂环基)。
“杂环基硫基”是指基团-S-杂环基。
“经取代的杂环基硫基”是指基团-S-(经取代的杂环基)。
“杂环基氨基”是指基团–NR37(杂环基)，其中R37是氢、烷基或经取代的烷基。
“经取代的杂环基氨基”是指基团–NR37(经取代的杂环基)，其中R37是氢、烷基或经取代的烷基，并且经取代的杂环基是如本文所定义的。
杂环基和杂芳基的实例包含但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基、哒嗪基(pyridazyl)、吲嗪基(indolizyl)、异吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基(quinolizinyl)、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、异噻唑基、吩嗪基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基(indolinyl)、邻苯二甲酰亚胺基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢苯并[b]苯硫基、噻唑基、噻唑啉基、苯硫基、苯并[b]苯硫基、吗啉基、硫代吗啉基(也称为硫吗啉基(thiamorpholinyl))、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧代”是指原子(＝O)或(O)。
“螺环系统”是指具有两个环共用的单一的环碳原子的二环的环系统。
“亚磺酰基”是指二价基团–S(O)-或–S(＝O)-。
“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-或–S(＝O)2-。
“经取代的磺酰基”是指以下基团：-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-OH、-SO2-烯基、-SO2-经取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-经取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代的杂芳基、-SO2-杂环的、-SO2-经取代的杂环的，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。经取代的磺酰基包含基团如甲基-SO2-、苯基-SO2-以及4-甲基苯基-SO2-。在经取代的烷基-SO2-上的优选经取代的烷基包含卤化烷基并且具体地卤化甲基，如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
“经取代的亚磺酰基”是指以下基团：-SO-烷基、-SO-经取代的烷基、-SO-烯基、-SO-经取代的烯基、-SO-环烷基、-SO-经取代的环烷基、-SO-芳基、-SO-经取代的芳基、-SO-杂芳基、-SO-经取代的杂芳基、-SO-杂环的、-SO-经取代的杂环的，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。经取代的亚磺酰基包含基团如甲基-SO-、苯基-SO-以及4-甲基苯基-SO-。在经取代的烷基-SO-上的优选经取代的烷基包含卤化烷基并且具体地卤化甲基，如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
“磺酰基氧基”或“经取代的磺酰基氧基”是指以下基团：-OSO2-烷基、-OSO2-经取代的烷基、-OSO2-OH、-OSO2-烯基、-OSO2-经取代的烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-经取代的环烷基、-OSO2-芳基、-OSO2-经取代的芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-经取代的杂芳基、-OSO2-杂环的、-OSO2-经取代的杂环的，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“磺酰基氨基”是指基团–NR37(经取代的磺酰基)，其中R37是氢、烷基或经取代的烷基，并且经取代的磺酰基是如本文所定义的。
“硫酰基”是指以下基团：H-C(S)-、烷基-C(S)-、经取代的烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、经取代的烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、经取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、经取代的环烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、经取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、经取代的杂芳基-C(S)-、杂环的-C(S)-以及经取代的杂环的-C(S)-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环的以及经取代的杂环的是如本文所定义的。
“巯基”或“硫醇”是指基团-SH。
“甲酰基”是指基团–C(O)H。
“硫代羰基”是指二价基团-C(S)-，其相当于-C(＝S)-。
“硫酮”是指原子(＝S)。
“烷硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基是如本文所定义的。
“经取代的烷硫基”是指基团-S-(经取代的烷基)，其中经取代的烷基是如本文所定义的。在-S-(经取代的烷基)上的优选经取代的烷基包含卤化烷基并且具体地卤化甲基，如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
“乙烯基”是指衍生自乙烯的不饱和烃基—CH＝CH2。
如贯穿本说明书使用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生但不需要发生，并且所述描述包含其中所述事件或情况发生的实例以及其中所述事件或情况不发生的实例。例如，“氮原子任选地被氧化以提供N-氧化物(N→O)部分”意指所述氮原子可以但不需要被氧化，并且所述描述包含所述氮原子不被氧化的情形和所述氮原子被氧化的情形。
术语“任选地经取代的”是指经取代的或未经取代的基团。经取代的基团可以被一或多个取代基(例如，1、2、3、4或5个取代基)取代。优选地，取代基选自本文提供的官能团。在某些更优选的实施例中，取代基选自氧代、卤基、-CN、NO2、-CO2R50、-OR50、-SR50、-SOR50、-SO2R50、-NR51R52、-CONR51R52、-SO2NR51R52、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CR50＝C(R50)2、-CCR50、C3-C10环烷基、C4-C10杂环基、C6-C14芳基和C5-C12杂芳基，其中每个R50独立地是氢或C1-C8烷基；C3-C12环烷基；C4-C10杂环基；C6-C14芳基；或C2-C12杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1-3个卤基、1-3个C1-C6烷基、1-3个C1-C6卤烷基或1-3个C1-C6烷氧基取代。更优选地，取代基选自由以下组成的群组：氯、氟、-OCH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-OCF3、-CF3和-OCHF2。
R51和R52独立地是氢；C1-C8烷基(任选地被-CO2H或其酯取代)、C1-C6烷氧基、氧代、-CR53＝C(R53)2、-CCR53、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C14芳基、或C2-C12杂芳基，其中每个R53独立地是氢或C1-C8烷基；C3-C12环烷基；C4-C10杂环基；C6-C14芳基；或C2-C12杂芳基；其中每个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1-3个烷基或1-3个卤基取代，或者R51和R52与它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环。
除非另外说明，否则本文未明确定义的取代基的命名是通过命名官能团的末端部分、然后朝向连接点的相邻官能团来实现。例如，取代基“烷氧基羰基烷基”是指基团(烷氧基)-C(O)-(烷基)-。
应当理解，上述定义的所有经取代的基团中，通过定义本身具有另外的取代基的取代基(例如，具有经取代的芳基作为取代基的经取代的芳基，所述取代基本身又被经取代的芳基所取代等)而得到的聚合物不打算包含在本文中。在此类情况下，此类取代基的最大数量为三个。也就是说，每种以上的定义都被限制约束，例如，经取代的芳基限于–经取代的芳基-(经取代的芳基)-经取代的芳基。
应当理解，以上的定义不打算包含不允许的取代模式(例如，被4个氟基团取代的甲基)。此类不允许的取代模式对于本领域技术人员而言是熟知的。
描述性实施例
在一个实施例中，本文利用的化合物具有式(I)：
Figure BDA0002954284250000181
其中：q是1或2；
U是O、N或C；
W是C或N；条件是当U是O或N时，R3a不存在；并且条件是当U是N或C时，UN键是双键；并且条件是当W是C时，WN键是双键；
X是CH或N；
R1是卤基或任选地被1-5个卤基，优选地氟原子取代的C1-C3烷氧基；
R2是氢、卤基或任选地被1-5个卤基，优选地氟原子取代的C1-C3烷氧基；
R3a是氢或者不存在；
R3b是任选地被1-5个卤基，优选地氟原子取代的C1-C3烷基；或者是任选地被1-3个甲基或乙基取代的C3-C4环烷基；或者是任选地被1-3个甲基或乙基取代的4元杂环基；
Ar1选自任选地经取代的6-10元芳基和任选地经取代的5-10元杂芳基；并且
R5是COOH或羧酸等排物；
或其互变异构体、或其各自的同位素异位体、或前述物质的对映异构体或非对映异构体、或上述物质中的每种物质的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本文利用的化合物具有式(I)，其中：
q是1或2，条件是当X是CH时，q是1；
U是O、N或C；条件是当U是O或N时，R3a不存在；并且条件是当U是N或C时，UN键是双键；并且条件是当W是C时，WN键是双键；
W是C或N；
X是CH或N；
R1氯、氟或三氟甲氧基；
R2是氢、氯、氟或三氟甲氧基；
R3a是氢或者不存在；
R3b是三氟甲基、环丙基或异丙基；
Ar1选自任选地经取代的吲哚基、任选地经取代的苯并噻吩基、任选地经取代的萘基、任选地经取代的苯基、任选地经取代的苯并异噻唑基、任选地经取代的吲唑基和任选地经取代的吡啶基；优选地吲哚基、苯并噻吩基、萘基、苯基、苯并异噻唑基、吲唑基和吡啶基，其各自任选地被选自甲基、乙基和苯基的基团取代；更优选地6-吲哚基、6-苯并噻吩基、4-萘基、4-苯基和2-吡啶基，其各自任选地被独立地选自甲基、乙基和苯基的一或两个基团取代；还更优选地4-苯基、6-吲哚基或6-苯并噻吩基，其各自任选地被甲基或苯基取代；并且
R5是COOH；
或其互变异构体、或其各自的同位素异位体、或前述物质的对映异构体或非对映异构体、或上述物质中的每种物质的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本文利用的化合物具有式(II)：
Figure BDA0002954284250000191
其中变量是如本文所定义的。
在一个实施例中，本文利用的化合物具有式(II)，其中：
q是1或2；
R1氯、氟或三氟甲氧基；
R2是氢、氯、氟或三氟甲氧基；
R3b是三氟甲基、环丙基或异丙基；X是CH或N，条件是当X是CH时，q是1；并且
Ar1选自吲哚基、苯并噻吩基、萘基、苯基、苯并异噻唑基、吲唑基和吡啶基，其各自任选地被甲基或苯基取代。
在某些实施例中，U是O并且W是C，并且一起形成异噁唑环：
Figure BDA0002954284250000201
在某些实施例中，U和W均是N，并且一起形成三唑环：
Figure BDA0002954284250000202
在某些实施例中，U是C并且W是N，并且一起形成吡唑环：
Figure BDA0002954284250000203
在一个实施例中，其中R3b是环丙基或异丙基。在一个实施例中，R3b是环丙基。
在一个实施例中，R1是氯或三氟甲氧基，并且R2是氢或氯。在一个实施例中，R1和R2均是氯，或者R1是三氟甲氧基并且R2是氢。
在一个实施例中，R1是氯。在一个实施例中，R1是三氟甲氧基。
在一个实施例中，R2是氯。在一个实施例中，R2是H。
在一个实施例中，R3b是环丙基。在一个实施例中，R3b是异丙基。
在某些实施例中，R1是氯或三氟甲氧基；R2是氢或氯；R3a是氢或者不存在；R3b是环丙基或异丙基，并且Ar1是4-苯基、2-吡啶基、6-吲哚基或6-苯并噻吩基，其各自任选地被选自甲基、三氟甲基或苯基的基团取代。
在某些实施例中，Ar1选自任选地经取代的吲哚基、任选地经取代的苯并噻吩基、任选地经取代的萘基、任选地经取代的苯基、任选地经取代的苯并异噻唑基、任选地经取代的吲唑基和任选地经取代的吡啶基。在某些实施例中，Ar1选自吲哚基、苯并噻吩基、萘基、苯基、苯并异噻唑基、吲唑基和吡啶基，其各自任选地被选自甲基、乙基和苯基的基团取代。在某些实施例中，Ar1是任选地经取代的4-苯基。在一个实施例中，Ar1是任选地经取代的2-吡啶基。在一个实施例中，Ar1是任选地经取代的6-苯并噻吩基。在某些实施例中，优选地Ar1任选地被选自甲基、乙基和苯基的基团取代。更优选的任选取代基是甲基。在某些实施例中，Ar1选自6-吲哚基、6-苯并噻吩基、4-萘基、4-苯基和2-吡啶基，其各自任选地被独立地选自甲基、乙基和苯基的一或两个基团取代。在某些实施例中，Ar1选自4-苯基、6-吲哚基或6-苯并噻吩基，其各自任选地被甲基或苯基取代。在一个实施例中，Ar1是4-苯基。在一些实施例中，4-苯基如本文所公开的那样被取代。在一个实施例中，Ar1是6-吲哚基。在一些实施例中，6-吲哚基如本文公开的那样被取代。在一个实施例中，Ar1是6-苯并噻吩基。在一些实施例中，6-苯并噻吩基如本文所公开的那样被取代。对于技术人员将显而易见的是，Ar1部分是二价部分，并且代表Ar1部分的芳基和杂芳基也是二价的。
在某些实施例中，q是1；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氢或氯；R3b是环丙基，并且Ar1基团是4-苯基、2-吡啶基或6-吲哚基，其各自任选地被甲基取代。还优选的是一种化合物，其中q是2；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氢或氯；R3b是环丙基；X是N，并且Ar1基团是A-苯基、2-吡啶基或6-吲哚基，其各自任选地被甲基取代。
在某些实施例中，U是氧并且W是碳，从而形成异噁唑环；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氢或氯；R3a不存在，并且R3b是环丙基，并且Ar1基团是4-苯基、2-吡啶基、6-吲哚基或6-苯并噻吩基，其各自任选地被甲基取代。
在某些实施例中，U和W均是氮，从而形成三唑环；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氢或氯；R3a不存在，并且R3b是环丙基或异丙基，并且Ar1基团是4-苯基、6-吲哚基或6-苯并噻吩基，其各自任选地被甲基或苯基取代。
在某些实施例中，U是碳，W是氮，从而形成吡唑环；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氢或氯；R3a是氢，并且R3b是环丙基或异丙基，并且Ar1基团是4-苯基、6-吲哚基或6-苯并噻吩基，其各自任选地被甲基或苯基取代。
在某些实施例中，q是1；U是氧并且W是碳，从而形成异噁唑环；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氢或氯；R3a不存在，并且R3b是环丙基；X是CH，并且Ar1基团是4-苯基、2-吡啶基、6-吲哚基或6-苯并噻吩基，其各自任选地被甲基取代。
在某些实施例中，q是1；U和W均是氮，从而形成三唑环；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氢或氯；R3a不存在，并且R3b是环丙基或异丙基；X是CH，并且Ar1基团是A-苯基、6-吲哚基或6-苯并噻吩基，其各自任选地被甲基或苯基取代。
在某些实施例中，q是1；U是碳，W是氮，从而形成吡唑环；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氢或氯；R3a是氢，并且R3b是环丙基或异丙基；X是CH，并且Ar1基团是A-苯基、6-吲哚基或6-苯并噻吩基，其各自任选地被甲基或苯基取代。
在某些实施例中，U是氧并且W是碳，从而形成异噁唑环；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氢或氯；R3a不存在，并且R3b是环丙基；X是N，并且Ar1基团是4-苯基、2-吡啶基、6-吲哚基或6-苯并噻吩基，其各自任选地被甲基取代。
在某些实施例中，U和W均是氮，从而形成三唑环；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氢或氯；R3a是氢，并且R3b是环丙基或异丙基；X是N，并且Ar1基团是4-苯基、6-吲哚基或6-苯并噻吩基，其各自任选地被甲基或苯基取代。
在某些实施例中，U是碳，W是氮，从而形成吡唑环；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氢或氯；R3a是氢，并且R3b是环丙基或异丙基；X是N，并且Ar1基团是4-苯基、6-吲哚基或6-苯并噻吩基，其各自任选地被甲基或苯基取代。
在一个实施例中，Ar1是6-苯并异噻唑基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、6-吲唑基、5-吲哚基或6-吲哚基、4-苯基和2-吡啶基，其各自任选地被甲基或苯基取代。优选地，Ar1是6-苯并异噻唑基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、6-吲唑基、5-吲哚基、6-吲哚基或4-苯基，其各自任选地被甲基取代。最优选地，Ar1基团是5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、5-吲哚基、6-吲哚基或4-苯基，其各自任选地被甲基取代。
在一个实施例中，q是1，并且X是N。
在一个实施例中，q是1，并且X是CH。
在一个实施例中，q是2，并且X是N。
在一些实施例中，羧酸等排物的实例包含但不限于1-H四唑、硼酸、异羟肟酸、膦酸和方酸。
在一个实施例中，本文利用的化合物选自：
5-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯-2-甲酸；
5-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯-2-甲酸；
5-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯-2-甲酸；
4-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-萘-1-甲酸；
4-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-苯甲酸；
4-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸；
4-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸；
4-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-2-甲基-苯甲酸；
4-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-2-甲基-苯甲酸；
4-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-2-甲基-苯甲酸；
4-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸；
6-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸；
6-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸；
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸；
6-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸；
6-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸；
4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[l,2']联吡啶-5'-甲酸；
4-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-苯甲酸；
4-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚-1-基}-苯甲酸；
6-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸；
6-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸；
反式-4-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯甲酸；
反式-4-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯甲酸；
反式-6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸；以及
顺式-6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸；
或其药学上可接受的盐或对映异构体。
本文利用的化合物可以通过本领域(例如，US 2010/0152166(通过引用的方式并入本文))已知的多种逐步程序的组合来制备。
药物组合物和调配物
本发明涵盖本文详述的化合物中的任何化合物的药物组合物。因此，本发明包含药物组合物，所述药物组合物包括本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂或赋形剂。在一方面，药学上可接受的盐是酸加成盐，如与无机酸或有机酸形成的盐。根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、颊、肠胃外、鼻、局部或直肠施用的形式或适合于通过吸入施用的形式。
本文详述的化合物在一方面可以呈纯化形式，并且本文详述了包括纯化形式的化合物的组合物。提供了包括本文详述的化合物或其盐的组合物，如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施例中，含有本文详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。在一个变型中，“基本上纯的”意指含有不超过35％的杂质的组合物，其中所述杂质表示除构成所述组合物的大部分的化合物或其盐以外的化合物。例如，基本上纯的化合物的组合物意指含有不超过35％的杂质的组合物，其中所述杂质表示除所述化合物或其盐以外的化合物。在一个变型中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过25％的杂质。在另一个变型中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过20％的杂质。在又一个变型中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过10％的杂质。在另外的变型中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过5％的杂质。在另一个变型中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过3％的杂质。在又一个变型中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过1％的杂质。在另外的变型中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过0.5％的杂质。在又一个变型中，基本上纯的化合物的组合物意指所述组合物含有不超过15％(或优选地不超过10％、或更优选地不超过5％、或甚至更优选地不超过3％、并且最优选地不超过1％)的杂质，所述杂质可以是不同立体化学形式的化合物。例如且非限制性地，基本上纯的(S)化合物的组合物意指所述组合物含有不超过15％或不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％的(R)形式化合物。
在一个变型中，本文的化合物是制备用于向个体(如人)施用的合成化合物。在另一个变型中，提供了含有基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一个变型中，本发明涵盖了包括本文详述的化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物。在另一个变型中，提供了施用化合物的方法。纯化形式、药物组合物和施用化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
可以将化合物调配成用于任何可用的递送途径，包含口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或透皮递送形式。可以将化合物与合适的载剂一起调配以提供递送形式，所述递送形式包含但不限于片剂、囊片、胶囊(如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、锭剂、含片、树胶、分散剂、栓剂、软膏剂、泥敷剂(泥罨剂)、糊剂、粉剂、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂、悬浮剂(例如，水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂。
通过将作为活性成分的一或多种化合物与药学上可接受的载剂(如上文提到的载剂)组合，可以将本文所述的一或几种化合物用于调配物(如药物调配物)的制备中。取决于系统的治疗形式(例如，透皮贴剂与口服片剂)，载剂可以呈各种形式。另外，药物调配物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包括化合物的调配物还可以含有具有有价值的治疗性质的其它物质。可以通过已知的制药学方法制备药物调配物。合适的调配物可以在以下文献中找到：例如，雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy),利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilkins),第21版(2005)，所述文献通过引用的方式并入本文。
本文所述的化合物可以以通常接受的口服组合物的形式(如片剂、包衣片剂和硬壳或软壳凝胶胶囊、乳剂或悬浮剂)施用于个体(例如，人)。可以用于制备此类组合物的载剂的实例是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸酯或其盐等。用于具有软壳的凝胶胶囊的可接受的载剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。另外，药物调配物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
本文所述的化合物中的任何化合物可以以所述的任何剂型调配在片剂中。
还描述了包括本文所提供的化合物的组合物。在一个变型中，组合物包括化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂。在另一个变型中，提供了基本上纯的化合物的组合物。
实例
实例1：由3H饮食诱导的NASH和纤维化的小鼠模型
给雄性C57BL/6N小鼠饲喂D09100301饮食(研究饮食，40％脂肪、2％胆固醇、24％果糖(高脂肪、高胆固醇和高果糖，“3H饮食”))持续150天。然后将每只小鼠在5天后单独饲养一个驯化周期。测量血浆丙氨酸氨基转移酶(ALT)和细胞角蛋白18(CK18)。恢复一周后，基于小鼠的ALT值、CK18值和体重将小鼠随机分为5组。每天一次以5ml/kg的量向每组中的动物施用媒剂(含0.5％甲基纤维素(MC)+0.25％吐温80的蒸馏水)或本文利用的化合物(例如且非限制性地，以如0.01-20mg/kg等剂量)，持续11周。
在最后一次剂量后2小时，从用本文利用的化合物处理76天的小鼠中收集血液。通过质谱法分析血浆中的化合物水平。测量指示动物肝脏病变的ALT。
在研究完成时，将动物处死并切除其肝脏。将左叶和右叶的两个切片固定在中性缓冲的10％福尔马林中。肝组织玻片用苏木精和曙红(H&E)、天狼星红和马森三色(Masson's Trichrome)染色，以制备用于病理学分析的玻片。所有样本通过显微镜进行检查并且以改良的Brunt评分NASH活动评分(modified Brunt score NASH Activity Score)来进行评分。评分基于布伦特E.M(Brunt E.M)等人,“非酒精性脂肪性肝病的组织病理学(Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease)”,世界胃肠病学杂志(WorldJ.of Gastroenterol),2010,16(42),5286-5296中描述的分级方案和终点。然后针对每个单独的终点计算组平均值。以下终点用于表征如从NASH终点修改的小鼠NASH的快餐模型(参见布伦特,E.M.(Brunt,E.M.)“非酒精性脂肪性肝病的组织病理学(Histopathology ofnonalcoholic fatty liver disease)”,临床肝脏疾病(Clin Liver Dis.),2009,13,533-544和布伦特,E.M等人,“非酒精性脂肪性肝炎：对组织学病变分级和分期的建议(Nonalcoholic steatohepatitis:A proposal for grading and staging thehistological lesions)”,美国胃肠病学杂志(Am.J.Gastroenterology),1999,94(9),2467-2474)。
对来自用本文利用的化合物处理的小鼠的肝脏进行组织病理学分析。测量和观察小鼠的肝脏炎症、大泡空泡化(macrovesicular vaculation)和窦周纤维化。
实例2：患有NASH的患者的治疗
将基于活检或通过磁共振弹性成像(MRE)和MRI质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)被诊断为患有NASH和肝纤维化阶段F1、F2、F3或F4，优选地F2到F3的患者分为两组，并且用约75mg–600mg的式(I)或(II)化合物(例如，患者编号，n＝20)每天一次或每天两次治疗，持续12周，或者用安慰剂治疗。测得了肝脏脂肪含量(通过MRI-PDFF测量)减少、肝脏生物化学性质和/或纤维化标记物改善。

Claims (33)

1.一种治疗有需要的患者的肝脏病症；阻止或减缓非酒精性脂肪性肝病NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎NASH的进展；或者阻止或减缓NASH的进展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式(I)化合物：
Figure FDA0002954284240000011
其中：q是1或2；
U是O、N或C；
W是C或N；条件是当U是O或N时，R3a不存在；并且条件是当U是N或C时，UN键是双键；并且条件是当W是C时，WN键是双键；
X是CH或N；
R1是卤基或任选地被1-5个卤基，优选地氟原子取代的C1-C3烷氧基；
R2是氢、卤基或任选地被1-5个卤基，优选地氟原子取代的C1-C3烷氧基；
R3a是氢或者不存在；
R3b是任选地被1-5个卤基，优选地氟原子取代的C1-C3烷基；或者是任选地被1-3个甲基或乙基取代的C3-C4环烷基；或者是任选地被1-3个甲基或乙基取代的4元杂环基；
Ar1选自任选地经取代的6-10元芳基、任选地经取代的5-10元杂芳基；并且
R5是COOH或羧酸等排体；
或其互变异构体、或其各自的同位素异位体、或前述物质的对映异构体或非对映异构体、或上述物质中的每种物质的药学上可接受的盐；
其中所述肝脏病症选自肝脏炎症、肝纤维化、酒精诱导的纤维化、酒精性脂肪变性、NAFLD和NASH。
2.根据权利要求1所述的方法，其中：
q是1或2，条件是当X是CH时，q是1；
U是O、N或C；条件是当U是O或N时，R3a不存在；并且条件是当U是N或C时，UN键是双键；并且条件是当W是C时，WN键是双键；
W是C或N；
X是CH或N；
R1是氯、氟或三氟甲氧基；
R2是氢、氯、氟或三氟甲氧基；
R3a是氢或者不存在；
R3b是三氟甲基、环丙基或异丙基；
Ar1选自任选地经取代的吲哚基、任选地经取代的苯并噻吩基、任选地经取代的萘基、任选地经取代的苯基、任选地经取代的苯并异噻唑基、任选地经取代的吲唑基和任选地经取代的吡啶基；优选地吲哚基、苯并噻吩基、萘基、苯基、苯并异噻唑基、吲唑基和吡啶基，其各自任选地被选自甲基、乙基和苯基的基团取代；更优选地6-吲哚基、6-苯并噻吩基、4-萘基、4-苯基和2-吡啶基，其各自任选地被独立地选自甲基、乙基和苯基的一或两个基团取代；还更优选地4-苯基、6-吲哚基或6-苯并噻吩基，其各自任选地被甲基或苯基取代；并且
R5是COOH。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物是式(II)化合物：
Figure FDA0002954284240000021
其中：q是1或2；
R1是氯、氟或三氟甲氧基；
R2是氢、氯、氟或三氟甲氧基；
R3b是三氟甲基、环丙基或异丙基；
X是CH或N，条件是当X是CH时，q是1；
Ar1选自苯并异噻唑基、苯并噻吩基、吲唑基、吲哚基、萘基、苯基和吡啶基，其各自任选地被甲基或苯基取代。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R1是氯或三氟甲氧基，并且R2是氢或氯。
5.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中R1和R2均是氯，或者其中R1是三氟甲氧基并且R2是氢。
6.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中R3b是环丙基或异丙基。
7.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中R3b是环丙基。
8.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中Ar1是6-苯并异噻唑基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、6-吲唑基、5-吲哚基或6-吲哚基、A-苯基和2-吡啶基，其各自任选地被甲基或苯基取代。
9.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中Ar1是6-苯并异噻唑基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、6-吲唑基、5-吲哚基、6-吲哚基或4-苯基，其各自任选地被甲基取代。
10.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中Ar1基团是5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、5-吲哚基、6-吲哚基或4-苯基，其各自任选地被甲基取代。
11.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中q是1，并且X是N。
12.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中q是1，并且X是CH。
13.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中q是2，并且X是N。
14.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中R1是氯或三氟甲氧基；R2是氢或氯；R3是环丙基；X是CH或N，并且Ar1基团是4-苯基、2-吡啶基、6-吲哚基或6-苯并噻吩基，其各自任选地被甲基取代。
15.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物选自：5-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯-2-甲酸；
5-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯-2-甲酸；
5-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯-2-甲酸；
4-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-萘-1-甲酸；
4-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-苯甲酸；
4-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸；
4-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸；
4-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-2-甲基-苯甲酸；
4-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-2-甲基-苯甲酸；
4-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-2-甲基-苯甲酸；
4-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸；
6-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸；
6-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸；
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸；
6-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸；
6-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸；
4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-3,4,5,6-四氢-2H-[l,2']联吡啶-5'-甲酸；
4-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-苯甲酸；
4-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚-1-基}-苯甲酸；
6-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸；
6-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸；
反式-4-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯甲酸；
反式-4-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯甲酸；
反式-6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸；以及
顺式-6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸。
16.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物是：4-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚-1-基}-苯甲酸：
Figure FDA0002954284240000051
或其药学上可接受的盐或对映异构体。
17.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物是：反式-4-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯甲酸：
Figure FDA0002954284240000052
或其药学上可接受的盐或对映异构体。
18.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物是：6-{4-[5-环丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸：
Figure FDA0002954284240000061
或其药学上可接受的盐或对映异构体。
19.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述肝脏病症是非酒精性脂肪性肝炎NASH。
20.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述肝脏病症是非酒精性脂肪性肝病NAFLD。
21.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述肝脏病症是肝脏炎症。
22.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述肝脏病症是肝纤维化。
23.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述肝脏病症是酒精诱导的纤维化。
24.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述肝脏病症是酒精性脂肪变性。
25.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，所述方法阻止或减缓非酒精性脂肪性肝病NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎NASH的进展。
26.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，所述方法阻止或减缓NASH的进展。
27.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗有效量是5毫克/天/患者-600毫克/天/患者。
28.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物每天一次或每天两次施用。
29.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物以包括至少一种药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂的药学上可接受的组合物的形式施用。
30.一种药学上可接受的组合物，其包括式(I)化合物：
Figure FDA0002954284240000071
其中：q是1或2；
U是O、N或C；
W是C或N；条件是当U是O或N时，R3a不存在；并且条件是当U是N或C时，UN键是双键；并且条件是当W是C时，WN键是双键；
X是CH或N；
R1是卤基或任选地被1-5个卤基，优选地氟原子取代的C1-C3烷氧基；
R2是氢、卤基或任选地被1-5个卤基，优选地氟原子取代的C1-C3烷氧基；
R3a是氢或者不存在；
R3b是任选地被1-5个卤基，优选地氟原子取代的C1-C3烷基；或者是任选地被1-3个甲基或乙基取代的C3-C4环烷基；或者是任选地被1-3个甲基或乙基取代的4元杂环基；
Ar1选自任选地经取代的6-10元芳基、任选地经取代的5-10元杂芳基；并且
R5是COOH或羧酸等排体；
或其互变异构体、或其各自的同位素异位体、或前述物质的对映异构体或非对映异构体、或上述物质中的每种物质的药学上可接受的盐；以及
至少一种药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂，
所述药学上可接受的组合物用于治疗肝脏病症；阻止或减缓非酒精性脂肪性肝病NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎NASH的进展；或者阻止或减缓NASH的进展。
31.根据权利要求30所述的药学上可接受的组合物，其中：
q是1或2，条件是当X是CH时，q是1；
U是O、N或C；条件是当U是O或N时，R3a不存在；并且条件是当U是N或C时，UN键是双键；并且条件是当W是C时，WN键是双键；
W是C或N；
X是CH或N；
R1是氯、氟或三氟甲氧基；
R2是氢、氯、氟或三氟甲氧基；
R3a是氢或者不存在；
R3b是三氟甲基、环丙基或异丙基；
Ar1选自任选地经取代的吲哚基、任选地经取代的苯并噻吩基、任选地经取代的萘基、任选地经取代的苯基、任选地经取代的苯并异噻唑基、任选地经取代的吲唑基和任选地经取代的吡啶基；优选地吲哚基、苯并噻吩基、萘基、苯基、苯并异噻唑基、吲唑基和吡啶基，其各自任选地被选自甲基、乙基和苯基的基团取代；更优选地6-吲哚基、6-苯并噻吩基、4-萘基、4-苯基和2-吡啶基，其各自任选地被独立地选自甲基、乙基和苯基的一或两个基团取代；还更优选地4-苯基、6-吲哚基或6-苯并噻吩基，其各自任选地被甲基或苯基取代；并且
R5是COOH。
32.根据权利要求30所述的药学上可接受的组合物，其中所述式(I)化合物是式(II)化合物：
Figure FDA0002954284240000081
其中：q是1或2；
R1是氯、氟或三氟甲氧基；
R2是氢、氯、氟或三氟甲氧基；
R3b是三氟甲基、环丙基或异丙基；
X是CH或N，条件是当X是CH时，q是1；
Ar1选自苯并异噻唑基、苯并噻吩基、吲唑基、吲哚基、萘基、苯基和吡啶基，其各自任选地被甲基或苯基取代。
33.一种根据权利要求30到32中任一权利要求所述的药学上可接受的调配物的单位剂型。
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