ES2210399T3 - Farmacos para profilaxis/tratamiento de las complicaciones de la diabetes. - Google Patents

Farmacos para profilaxis/tratamiento de las complicaciones de la diabetes.

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ES2210399T3 ES96942640T ES96942640T ES2210399T3 ES 2210399 T3 ES2210399 T3 ES 2210399T3 ES 96942640 T ES96942640 T ES 96942640T ES 96942640 T ES96942640 T ES 96942640T ES 2210399 T3 ES2210399 T3 ES 2210399T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A PREVENTIVOS/REMEDIOS PARA COMPLICACIONES DE LA DIABETES, QUE CONTIENEN COMO INGREDIENTE ACTIVO ACIDO 4 - [ AL - HIDROXI - 2 - METIL - 5 - (1 IMIDAZOLIL)BENCIL] - 3, 5 - DIMETILBENZOICO, ISOMEROS OPTICOS DEL MISMO O SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES; Y UN METODO PARA PREVENIR O TRATAR LAS COMPLICACIONES DE LA DIABETES MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE LOS COMPUESTOS DESCRITOS EN DOSIS EFICACES. DICHOS MEDICAMENTOS SON UTILES PARA LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE COMPLICACIONES DE LA DIABETES, COMO NEUROPATIA DIABETICA, NEFROPATIA, ALTERACIONES OCULARES Y ESCLEROSIS ARTERIAL. ADEMAS, PUEDEN PRESENTAR EFECTOS DE LARGA DURACION, INCLUSO EN UNA DOSIS EXTREMADAMENTE PEQUEÑA, LO CUAL HACE POSIBLE TOMAR LOS MEDICAMENTOS SOLO UNA VEZ AL DIA.

Description

Fármacos para profilaxis/tratamiento de las complicaciones de la diabetes.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un fármaco para la profilaxis y tratamiento de complicaciones diabéticas, a saber, a un fármaco para la profilaxis y tratamiento de la neuropatía y nefropatía diabéticas. Más particularmente, la presente invención se refiere a un fármaco para la profilaxis y tratamiento de complicaciones diabéticas, que comprende como ingrediente activo, ácido 4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico, uno de sus compuestos ópticamente activos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere además a un método para la profilaxis y tratamiento de las complicaciones diabéticas.
Antecedentes de la invención
El descubrimiento de la insulina y su aplicación clínica produjo un progreso drástico en el tratamiento de la diabetes. El mantenimiento de la vida de los pacientes con diabetes - que habían padecido una enfermedad mortal hasta entonces – mejoró notablemente. Sin embargo, la terapia de las complicaciones crónicas de la diabetes se ha convertido en un nuevo problema.
La terapia de la diabetes se dirige a la prevención de tales complicaciones crónicas, y consiste en la práctica en un mayor control de la glucosa sanguínea y una terapia directa de las complicaciones. Se sabe que las principales complicaciones crónicas de la diabetes son la neuropatía, nefropatía, oftalmopatía, arteriosclerosis y similares (David M. et al, N. Engl. J. Med., 328, págs. 1676-1685 (1993)).
Se han considerado diversos factores como responsables del comienzo y progresión de las complicaciones crónicas de la diabetes. Por ejemplo, se conoce una teoría del metabolismo anormal del sorbitol, en la que la causa es el incremento de actividad de la vía metabólica del poliol, productora del sorbitol (Gabbay K. H. et al., N. Engl. J. Med. 288, págs. 831-837 (1973)), una teoría del trastorno circulatorio, en la que el factor causante es un flujo sanguíneo reducido debido a angiopatía (Dyck P. J. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, págs. 2513-2517 (1985)), una teoría que atribuye la enfermedad a un compuesto producido mediante una reacción de unión no enzimática de proteína y glucosa reductora (AGE: producto final de glicosilación avanzada) (Brownlee M. et al, N. Engl. J. Med. 318, págs. 1315-1321 (1988)) y similares. Basándose en cada hipótesis, se ha desarrollado un inhibidor de aldosa-reductasa y una lipoprostaglandina E1, y se está desarrollando un inhibidor de la producción de AGE.
Los pacientes diabéticos muestran una agregación de plaquetas activada, y se sabe que el mecanismo de la misma es la activación de la biosíntesis del tromboxano (a partir de aquí abreviado como TX) A2, debida a la hiperglucemia. Se considera que éste es uno de los patógenos de las complicaciones diabéticas crónicas (Giovanni Davi M. D. et al., N. Engl. J. Med. 322, págs. 1769-1774 (1990)). Por tanto, se están desarrollando la lipoprostaglandina E1 (a partir de aquí se denominará algunas veces lipo PGE1), que presenta una acción activadora de la circulación periférica o una acción inhibidora de la agregación plaquetaria, el 6-[4-(1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-butoxi]-3,34-dihidrocarbostirilo (cilostazol) y el hidrocloruro del ácido 6-[4-(R)-clorofenilsulfonamido]-1-(3-piridilmetil)pirrolidin-2(S)-il)-5-(Z)-hexenoico (número de producto en fase de investigación: KDI-792), que tienen actividad antagonista del receptor/inhibidora de la síntesis de TXA2, como fármacos para la profilaxis y tratamiento de las complicaciones diabéticas.
K. Hora et al, describen efectos de un inhibidor selectivo de la tromboxano-sintetasa, OKY-046, sobre la nefropatía diabética experimental (Nephron, vol. 56, págs. 297-305 (1990)).
Y. Ono et al, describen mejoras en el flujo sanguíneo y en la neuropatía diabética mediante el bloqueante dual de tromboxano A_{2}, KDI-792, (Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, vol. 53, págs. 139-145 (1995)).
Por otra parte, la publicación de patente japonesa examinada Nº 41143/1993, describe el ácido 4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico, uno de, que tiene actividades farmacológicas como actividad inhibidora intensa de la biosíntesis de TXA2, acción inhibidora de la agregación plaquetaria, acción vasodilatadora y similares, lo cual es útil para la profilaxis y tratamiento de la trombosis, hemorragia cerebral, infarto de miocardio, fracaso cardíaco agudo, angina de pecho, hipertensión, asma, nefritis y similares. Sin embargo, no se sabe si estos compuestos actúan como fármacos para la profilaxis y tratamiento de las complicaciones diabéticas.
Bajo estas circunstancias, es deseable el desarrollo de un nuevo fármaco terapéutico que actúe directamente sobre las complicaciones crónicas de la diabetes, para la profilaxis y tratamiento de la diabetes, que sea capaz de proporcionar una calidad de vida mejor.
La lipo PGE 1, ciclostazol, KDI-792 y similares, que se están desarrollando como fármacos para la profilaxis y tratamiento de las complicaciones diabéticas, basándose en la actividad activadora de la circulación periférica, actividad inhibidora de la agregación plaquetaria y actividad inhibidora de síntesis/antagonista del receptor de TXA2, anteriormente mencionadas, presentan todos ellos sólo una duración corta de la actividad y requieren de 2 a 3 veces de administración diarias. Considerando la calidad de vida de los pacientes con diabetes, son remotamente suficientes.
Los presentes inventores han confirmado que el ozagrel sódico [(E)-p-(imidazol-1-ilmetil)cinamato sódico], presenta actividad inhibidora de la síntesis de TXA2, suprime la activación de la biosíntesis de TXA2 en ratas con diabetes, pero no mejora la velocidad de conducción reducida del nervio de la cola. Esto sugiere que no todos los inhibidores de la síntesis de TXA2 son efectivos para las complicaciones diabéticas.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos partiendo de su punto de vista y han descubierto que el ácido 4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico, uno de sus compuestos ópticamente activos y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen actividades farmacológicas de actividad inhibidora de la biosíntesis de TXA2, actividad inhibidora de la agregación plaquetaria y acción vasodilatadora, son útiles para la profilaxis y tratamiento de las complicaciones diabéticas, a saber, para la profilaxis y tratamiento de la neuropatía y nefropatía diabéticas, y que su actividad es de larga duración para dosis pequeñas, permitiendo por tanto una única administración diaria, la cual produjo la realización de la presente invención.
Consecuentemente, la presente invención proporciona lo siguiente:
1) Uso del ácido 4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico, uno de sus compuestos ópticamente activos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la neuropatía diabética.
2) Uso del dihidrato sódico del 4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato para la producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la neuropatía diabética.
3) Uso del ácido (S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la neuropatía diabética.
4) Uso de 2/3 hidrato sódico del (S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato para la producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la neuropatía diabética.
5) Uso del ácido 4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico, de uno de sus compuestos ópticamente activos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la profilaxis y tratamiento de la nefropatía diabética.
6) Uso del dihidrato sódico de 4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato para la producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la nefropatía diabética.
7) Uso del ácido (S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la nefropatía diabética.
8) Uso de 2/3 hidrato sódico del (S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato para la producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la nefropatía diabética.
Descripción detallada de la invención
La acción como fármaco para la profilaxis y tratamiento de complicaciones diabéticas de la presente invención, a saber, la acción como fármaco para la profilaxis y tratamiento de la neuropatía y nefropatía, se puede confirmar a través de la velocidad de conducción del nervio de la cola de rata, la velocidad de conducción del nervio ciático, el grado de trastorno glomerular, la cantidad de excreción de albúmina urinaria y similares.
De las complicaciones diabéticas de la presente invención, la neuropatía supone la polineuropatía de los nervios sensoriales, motores y autónomos, y la neuropatía local o polídoma del nervio cerebral; y oftalmopatía significa catarata, glaucoma, retinopatía, iritis y similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante los métodos descritos en la publicación de patente japonesa examinada Nº 41143/1993 y en la publicación de patente japonesa sin examinar Nº 215771/1990.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, sales con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, bromhídrico y sulfúrico; sales de adición ácidas con un ácido orgánico como ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido salicílico y similares; sales con un metal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, zinc y aluminio, y sales con un aminoácido, como lisina. Además, se incluyen también los hidratos, como 1/2 hidrato, 1/3 hidrato, 2/3 hidrato, monohidrato, 3/2 hidrato y dihidrato.
Los compuestos preferibles de la presente invención incluyen dihidrato sódico de 4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato (denominado en adelante algunas veces compuesto A-1), 2/3 hidrato sódico de
(S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato (denominado en adelante algunas veces compuesto A-2), 2/3 hidrato sódico de (R)-(+)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato (denominado en adelante algunas veces compuesto A-3), ácido (S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico (denominado en adelante algunas veces compuesto A-4) y ácido (R)-(+)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico (denominado en adelante algunas veces compuesto A-5). El compuesto A-1 está constituido por cristales que tienen un punto de fusión de 271-285ºC. El compuesto A-2 tiene una rotación óptica de [\alpha]_{D}^{23,5}-149,5º (c = 1,0, agua), la rotación óptica del compuesto A-3 es [\alpha]_{D}^{24}- 147,2º (c = 1,0, agua), el compuesto A-4 tiene un punto de fusión de 286-288ºC (descomposición) y una rotación óptica de [\alpha]_{D}^{21}-261,5ºC (c = 1,0, dimetilformamida), y el compuesto A-5 tiene un punto de fusión de 286-287ºC (descomposición) y una rotación óptica de [\alpha]_{D}^{21}+260,5ºC (c = 1,0, dimetilformamida).
El fármaco para la profilaxis y tratamiento de complicaciones diabéticas según la presente invención se formula como una preparación farmacéutica general. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención se formula en forma de una forma de dosificación adecuada para administración oral o parenteral, tal como una composición farmacéutica o comprimido, píldora, polvo, gránulo, cápsula, trocisco, jarabe, líquido, emulsión suspensión, inyección (líquido, suspensión), supositorio, inhalable, absorbedor percutáneo, colirio, pomada ocular y similares, que se produce mezclando el compuesto con un vehículo farmacéuticamente aceptable (p.ej., excipiente, aglomerante, disgregador, correctivo, emulsionante, diluyente, solubilizante y similares). Cuando se prepara una preparación sólida, se usa un aditivo, como sacarosa, lactosa, celulosa, D-manitol, maltitol, dextrano, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectina, gomas de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, fosfato cálcico, sorbitol, glicina, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerol, polietilenglicol, hidrogenocarbonato sódico, estearato magnésico, talco y similares. En caso necesario, se preparan comprimidos que tengan un recubrimiento de comprimido ordinario para proporcionar, por ejemplo, comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con película o comprimidos con dos o múltiples capas.
Cuando se va a producir una preparación semisólida, se usan grasas y aceites animales y vegetales (p.ej. aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de ricino y similares), aceites y grasas minerales (p.ej. vaselina, vaselina blanca, parafina sólida y similares), cera (p.ej. aceite de jojoba, cera de carnauba, cera amarilla de abejas y similares), éster de ácido graso de glicerol parcial o totalmente sintetizado (p.ej. éster de ácido láurico, éster de ácido mirístico, éster de ácido palmítico y similares), y similares. Ejemplos de sus productos disponibles comercialmente incluyen Witepsol (fabricado por Dynamite Novel), Pharmasol (fabricado por NOR Corporation) y similares.
Cuando se va a producir una preparación líquida, se usa un aditivo como cloruro sódico, sorbitol, glicerol, aceite de oliva, propilenglicol, alcohol etílico y similares. Particularmente, cuando se va a producir una inyección, se usa una solución acuosa estéril (p.ej., solución salina fisiológica y solución isotónica o un líquido oleoso (p.ej. aceite de sésamo y aceite de soja). En caso necesario, se puede usar un agente de suspensión adecuado (p.ej. carboximetilcelulosa sódica), un tensioactivo no iónico, un solubilizante (p.ej. benzoato de bencilo y alcohol bencílico), y similares. Cuando se va a producir un colirio, se usa un líquido acuoso o una solución acuosa, que es particularmente una solución acuosa estéril para inyección. Este líquido de colirio puede contener varios aditivos según se precise, como tampón (preferiblemente se usan un tampón de borato, tampón de acetato, tampón de carbonato y similares, para reducir la irritación), isotonizante, solubilizante, conservante, espesante, quelante, agente de ajuste del pH (preferiblemente, el pH se ajusta generalmente hasta aproximadamente 6-8,5), sustancias aromáticas, y similares.
La cantidad del ingrediente activo de esta preparación es 0,1-100% en peso, adecuadamente 1-50% en peso, de la preparación. La dosis varía dependiendo de los síntomas, peso corporal, edad y similares, de los pacientes. En el caso de administración oral, la dosis es generalmente aproximadamente 0,01-50 mg/kg de peso corporal/día para un adulto, que se administra preferiblemente en una dosis única o en varias dosis.
Ejemplos
El fármaco para la profilaxis y tratamiento de las complicaciones diabéticas de la presente invención se explica más específicamente mediante Ejemplos de Formulación y actividad farmacológica. Se debería destacar que la presente invención no está limitada a estas ejemplificaciones.
Ejemplo de formulación 1
Comprimido recubierto por película
Compuesto A-1 50,0 mg
D-manitol 70,5 mg
Almidón de maíz 16,0 mg
Hidrogenocarbonato sódico 15,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 3,0 mg
Talco 5,0 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Se mezclaron el compuesto A-1, D-manitol, almidón de maíz e hidrogenocarbonato sódico y se pulverizó una solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa para granulación del flujo. Los gránulos se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 24, y se añadieron talco y estearato de magnesio. La mezcla se trató en un compresor rotativo (Kikusui Seisakusho) para producir comprimidos que pesaban cada uno 160 mg. Luego, se aplicó un agente de recubrimiento de película que comprendía hidroxipropilmetilcelulosa como base de recubrimiento de película, a razón de 6 mg por comprimido.
Ejemplo de formulación 2
Gránulos finos
Compuesto A-1 10%
D-manitol 89,5%
Hidroxipropilcelulosa 0,5%
Se mezclaron el compuesto A-1 y D-manitol, y se añadió una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa. La mezcla se amasó, seguido de granulación y secado a 50ºC. Los gránulos se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 32 para producir gránulos finos.
Ejemplo de formulación 3
Comprimidos
Compuesto A-1 50,0 mg
D-manitol 30,0 mg
Almidón de maíz 19,0 mg
Hidrogenocarbonato sódico 15,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 1,5 mg
Talco 4,0 mg
Estearato magnésico 0,5 mg
Se mezclaron el compuesto A-1, D-manitol, almidón de maíz e hidrogenocarbonato sódico y se pulverizó una solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa para granulación del flujo. Los gránulos se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 24, y se añadieron talco y estearato de magnesio. La mezcla se trató en un compresor rotativo (Kikusui Seisakusho) para producir comprimidos que pesaban cada uno 120 mg.
Ejemplo de formulación 4
Gránulos finos
Compuesto A-2 5%
D-Manitol 92%
Hidroxipropilmetilcelulosa 3%
Se mezclaron el compuesto A-2 y D-manitol y se añadió una solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa. La mezcla se amasó, seguido de granulación y secado a 50ºC. Los gránulos se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 32 para producir gránulos finos.
La actividad farmacológica del compuesto farmacéutico de la presente invención se explica mediante Ejemplos Experimentales.
Ejemplo experimental 1
Se indujo diabetes mediante administración intravenosa de estreptozotocina (65 mg/kg) a ratas Sprague-Dawley macho de 6 semanas de edad. Empezando 2-4 semanas después del comienzo de la diabetes, se administró oralmente una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% que contenía el compuesto de la presente invención. A las 4-7 semanas de la administración, se midió la velocidad de conducción del nervio de la cola con un dispositivo de ensayo del potencial de inducción (Neuropack 2, fabricado por Nihon Kohden), según una modificación del método de Miyoshi (Fukuoka Medical Journal, vol. 62, págs. 588-603 (1971)). Específicamente, la temperatura subcutánea en la cola se mantuvo a 37ºC, y el nervio de la cola se estimuló eléctricamente a nivel percutáneo, en dos puntos de estimulación (intervalo 6 cm). La distancia entre los puntos de estimulación se dividió por la diferencia entre latencias en el electromiograma inducido, para proporcionar la velocidad de conducción del nervio. Como grupo de ensayo en la Tabla 1, se midió la glucosa sanguínea 6 semanas después de la administración. 7 Semanas después de la administración se midió la excreción urinaria de TXB2, que es un metabolito estable de TXA2.
TABLA 1
1
Los datos se mostraron mediante promedio \pm error estándar de 11-12 ratas por grupo. Cada grupo se comparó con el grupo de diabetes mediante la prueba de Dunnett's (**p<0,01).
A partir de los resultados del Ejemplo Experimental mencionados anteriormente, se dedujo que el compuesto A-1 de la presente invención reducía la excreción urinaria de TXB2, que se había incrementado por la diabetes, e incrementó la velocidad de conducción del nervio de la cola, que se había reducido por la diabetes, de una forma dependiente de la dosis, sin afectar a la glucosa sanguínea.
TABLA 2
2
Los datos se mostraron mediante promedio \pm error estándar de 10 ratas por grupo. Cada grupo se comparó con el grupo de diabetes mediante la prueba de Dunnett's (**p<0,01).
TABLA 3
3
Los datos se mostraron mediante promedio \pm error estándar de 10 ratas por grupo. Cada grupo al que se administró el compuesto se comparó con el grupo de diabetes mediante la prueba de Dunnett's (**p<0,01).
A partir de los resultados de los Ejemplos Experimentales mencionados anteriormente, se dedujo que los compuestos A-2 y A-4 de la presente invención, suprimían la reducción de la velocidad de conducción del nervio de la cola, de una forma dependiente de la dosis.
Ejemplo Experimental 2
Se administró oralmente una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% que contenía el compuesto de la presente invención, a ratones diabéticos espontáneos (db/db) macho de 9 semanas de edad, una vez al día. A las 4-5 semanas de la administración, se midió la velocidad de conducción del nervio ciático con un dispositivo de análisis del potencial de inducción (Neuropack 2, fabricado por Nihon Kohden), según una modificación del método de Yasuda (Diabetes, 38, págs. 832-838 (1989)). Específicamente, la temperatura rectal se mantuvo a 37ºC y se estimularon eléctricamente a nivel percutáneo dos puntos de la escotadura ciática y del tobillo. La distancia entre los puntos de estimulación se dividió por la diferencia entre latencias en el electromiograma inducido, para proporcionar la velocidad de conducción del nervio.
TABLA 4
4
Los datos se mostraron mediante promedio \pm error estándar de 7-9 ratones por grupo. Cada grupo se comparó con el grupo de diabetes mediante la prueba de Dunnett's (**p<0,01).
TABLA 5
5
Los datos se mostraron mediante promedio \pm error estándar de 8-9 ratones por grupo. Cada grupo se comparó con el grupo de diabetes mediante la prueba de Dunnett's (**p<0,01).
A partir de los resultados de los Ejemplos Experimentales mencionados anteriormente, se dedujo que el compuesto A-2 y el compuesto A-4 de la presente invención incrementaban la velocidad de conducción del nervio ciático en ratones diabéticos espontáneos.
Ejemplo Experimental 3
Se indujo diabetes mediante administración intravenosa de estreptozotocina (65 mg/kg) a ratas Sprague-Dawley macho de 6 semanas de edad. Empezando 16 semanas tras el comienzo de la diabetes, se administró oralmente una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% que contenía el compuesto A-1, una vez al día. A las 5 semanas de la administración, se midió la velocidad de conducción del nervio de la cola con un dispositivo de ensayo del potencial de inducción (Neuropack 2, fabricado por Nihon Kohden), según una modificación del método de Miyoshi (Fukuoka Medical Journal, vol. 62, págs. 588-603 (1971)). Específicamente, la temperatura subcutánea en la cola se mantuvo a 37ºC, y el nervio de la cola se estimuló eléctricamente a nivel percutáneo, en dos puntos de estimulación (intervalo 6 cm). La distancia entre los puntos de estimulación se dividió por la diferencia entre latencias en el electromiograma inducido, para proporcionar la velocidad de conducción del nervio.
TABLA 6
6
Los datos se mostraron mediante promedio \pm error estándar de 10 ratas por grupo. Cada grupo se comparó con el grupo de diabetes mediante la prueba de Dunnett's (**p<0,01).
A partir de los resultados del Ejemplo Experimental mencionado anteriormente, se dedujo que el compuesto A-1 incrementaba la velocidad de conducción del nervio de la cola que se había reducido por la progresión de la diabetes, de una forma dependiente de la dosis.
Ejemplo Experimental 4
Se indujo diabetes mediante administración intravenosa de estreptozotocina (65 mg/kg) a ratas Sprague-Dawley macho de 5 semanas de edad. Empezando 9 semanas después del comienzo de la diabetes, se administró oralmente una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% que contenía el compuesto A-1, una vez al día. A las 9 semanas de la administración, se extirpó el riñón para determinar el grado de trastorno glomerular y se fijo en una solución de formalina tamponada neutra al 10%. Las secciones tisulares se tiñeron con hematoxilina/eosina. El glomérulo se evaluó según el grado de obstrucción en 5 etapas (0; no obstrucción; 1: hasta el 25% de obstrucción, 2: hasta el 50% de obstrucción; 3: hasta el 75% de obstrucción; 4: hasta el 100% de obstrucción). Se evaluaron cincuenta glomérulos por muestra, y la puntuación total se usó como un índice del trastorno glomerular. Esta operación se realizó en condiciones de simple-ciego.
TABLA 7
7
Los datos se mostraron mediante promedio \pm error estándar. Cada grupo se comparó con el grupo de diabetes mediante la prueba de Dunnett's (**p<0,05).
A partir de los resultados del Ejemplo Experimental mencionados anteriormente, se dedujo que el compuesto A-1 suprimía el trastorno glomerular debido a la diabetes, de una forma dependiente de la dosis.
Ejemplo Experimental 5
Se induce diabetes mediante administración intravenosa de estreptozotocina (65 mg/kg) a ratas Sprague-Dawley macho de 6 semanas de edad. Empezando 2 semanas después del comienzo de la diabetes, se administró oralmente una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% que contenía el compuesto A-1, una vez al día. Al pasar el tiempo se recoge la orina durante 24 horas, con un intervalo de varias semanas. La cantidad de excreción de albúmina urinaria se determina mediante inmunoanálisis enzimático. Además, la retina se fotografía y se examina mediante recuento de los vasos sanguíneos neogenéticos. Tras la terminación de la administración del fármaco, las ratas se sacrifican y se extirpan los vasos sanguíneos, como la aorta, para producir muestras de tejido. La muestra teñida con hematoxilina/eosina se observa con un microscopio óptico para determinar cuantitativamente el grado de túnica íntima.
A partir de los Ejemplos de Formulación y Experimentos Farmacológicos mencionados anteriormente, está claro que el compuesto farmacéutico de la presente invención es útil para la profilaxis y tratamiento de las complicaciones diabéticas, a saber, neuropatía y nefropatía diabéticas. La acción del fármaco es de larga duración para dosis muy pequeñas y una sola administración al día es suficiente.

Claims (8)

1. Uso del ácido 4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico, uno de sus compuestos ópticamente activos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la neuropatía diabética.
2. Uso del dihidrato sódico de 4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato para la producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la neuropatía diabética.
3. Uso del ácido (S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la neuropatía diabética.
4. Uso del 2/3 hidrato sódico de (S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato para la producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la neuropatía diabética.
5. Uso del ácido 4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico, uno de sus compuestos ópticamente activos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la nefropatía diabética.
6. Uso del. dihidrato sódico de 4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato para la producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la nefropatía diabética.
7. Uso del ácido (S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la nefropatía diabética.
8. Uso del2 2/3 hidrato sódico de (S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato para la producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la nefropatía diabética.
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