ES2210399T3 - Farmacos para profilaxis/tratamiento de las complicaciones de la diabetes. - Google Patents
Farmacos para profilaxis/tratamiento de las complicaciones de la diabetes.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A PREVENTIVOS/REMEDIOS PARA COMPLICACIONES DE LA DIABETES, QUE CONTIENEN COMO INGREDIENTE ACTIVO ACIDO 4 - [ AL - HIDROXI - 2 - METIL - 5 - (1 IMIDAZOLIL)BENCIL] - 3, 5 - DIMETILBENZOICO, ISOMEROS OPTICOS DEL MISMO O SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES; Y UN METODO PARA PREVENIR O TRATAR LAS COMPLICACIONES DE LA DIABETES MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE LOS COMPUESTOS DESCRITOS EN DOSIS EFICACES. DICHOS MEDICAMENTOS SON UTILES PARA LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE COMPLICACIONES DE LA DIABETES, COMO NEUROPATIA DIABETICA, NEFROPATIA, ALTERACIONES OCULARES Y ESCLEROSIS ARTERIAL. ADEMAS, PUEDEN PRESENTAR EFECTOS DE LARGA DURACION, INCLUSO EN UNA DOSIS EXTREMADAMENTE PEQUEÑA, LO CUAL HACE POSIBLE TOMAR LOS MEDICAMENTOS SOLO UNA VEZ AL DIA.
Description
Fármacos para profilaxis/tratamiento de las
complicaciones de la diabetes.
La presente invención se refiere a un fármaco
para la profilaxis y tratamiento de complicaciones diabéticas, a
saber, a un fármaco para la profilaxis y tratamiento de la
neuropatía y nefropatía diabéticas. Más particularmente, la
presente invención se refiere a un fármaco para la profilaxis y
tratamiento de complicaciones diabéticas, que comprende como
ingrediente activo, ácido
4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico,
uno de sus compuestos ópticamente activos o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere
además a un método para la profilaxis y tratamiento de las
complicaciones diabéticas.
El descubrimiento de la insulina y su aplicación
clínica produjo un progreso drástico en el tratamiento de la
diabetes. El mantenimiento de la vida de los pacientes con diabetes
- que habían padecido una enfermedad mortal hasta entonces – mejoró
notablemente. Sin embargo, la terapia de las complicaciones
crónicas de la diabetes se ha convertido en un nuevo problema.
La terapia de la diabetes se dirige a la
prevención de tales complicaciones crónicas, y consiste en la
práctica en un mayor control de la glucosa sanguínea y una terapia
directa de las complicaciones. Se sabe que las principales
complicaciones crónicas de la diabetes son la neuropatía,
nefropatía, oftalmopatía, arteriosclerosis y similares (David M.
et al, N. Engl. J. Med., 328, págs.
1676-1685 (1993)).
Se han considerado diversos factores como
responsables del comienzo y progresión de las complicaciones
crónicas de la diabetes. Por ejemplo, se conoce una teoría del
metabolismo anormal del sorbitol, en la que la causa es el
incremento de actividad de la vía metabólica del poliol, productora
del sorbitol (Gabbay K. H. et al., N. Engl. J. Med. 288,
págs. 831-837 (1973)), una teoría del trastorno
circulatorio, en la que el factor causante es un flujo sanguíneo
reducido debido a angiopatía (Dyck P. J. et al, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 82, págs. 2513-2517 (1985)), una
teoría que atribuye la enfermedad a un compuesto producido mediante
una reacción de unión no enzimática de proteína y glucosa reductora
(AGE: producto final de glicosilación avanzada) (Brownlee M. et
al, N. Engl. J. Med. 318, págs. 1315-1321
(1988)) y similares. Basándose en cada hipótesis, se ha desarrollado
un inhibidor de aldosa-reductasa y una
lipoprostaglandina E1, y se está desarrollando un inhibidor de la
producción de AGE.
Los pacientes diabéticos muestran una agregación
de plaquetas activada, y se sabe que el mecanismo de la misma es la
activación de la biosíntesis del tromboxano (a partir de aquí
abreviado como TX) A2, debida a la hiperglucemia. Se considera que
éste es uno de los patógenos de las complicaciones diabéticas
crónicas (Giovanni Davi M. D. et al., N. Engl. J. Med. 322,
págs. 1769-1774 (1990)). Por tanto, se están
desarrollando la lipoprostaglandina E1 (a partir de aquí se
denominará algunas veces lipo PGE1), que presenta una acción
activadora de la circulación periférica o una acción inhibidora de
la agregación plaquetaria, el
6-[4-(1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-butoxi]-3,34-dihidrocarbostirilo
(cilostazol) y el hidrocloruro del ácido
6-[4-(R)-clorofenilsulfonamido]-1-(3-piridilmetil)pirrolidin-2(S)-il)-5-(Z)-hexenoico
(número de producto en fase de investigación:
KDI-792), que tienen actividad antagonista del
receptor/inhibidora de la síntesis de TXA2, como fármacos para la
profilaxis y tratamiento de las complicaciones diabéticas.
K. Hora et al, describen efectos de un
inhibidor selectivo de la tromboxano-sintetasa,
OKY-046, sobre la nefropatía diabética experimental
(Nephron, vol. 56, págs. 297-305 (1990)).
Y. Ono et al, describen mejoras en el
flujo sanguíneo y en la neuropatía diabética mediante el bloqueante
dual de tromboxano A_{2}, KDI-792,
(Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, vol. 53,
págs. 139-145 (1995)).
Por otra parte, la publicación de patente
japonesa examinada Nº 41143/1993, describe el ácido
4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico,
uno de, que tiene actividades farmacológicas como actividad
inhibidora intensa de la biosíntesis de TXA2, acción inhibidora de
la agregación plaquetaria, acción vasodilatadora y similares, lo
cual es útil para la profilaxis y tratamiento de la trombosis,
hemorragia cerebral, infarto de miocardio, fracaso cardíaco agudo,
angina de pecho, hipertensión, asma, nefritis y similares. Sin
embargo, no se sabe si estos compuestos actúan como fármacos para
la profilaxis y tratamiento de las complicaciones diabéticas.
Bajo estas circunstancias, es deseable el
desarrollo de un nuevo fármaco terapéutico que actúe directamente
sobre las complicaciones crónicas de la diabetes, para la
profilaxis y tratamiento de la diabetes, que sea capaz de
proporcionar una calidad de vida mejor.
La lipo PGE 1, ciclostazol,
KDI-792 y similares, que se están desarrollando como
fármacos para la profilaxis y tratamiento de las complicaciones
diabéticas, basándose en la actividad activadora de la circulación
periférica, actividad inhibidora de la agregación plaquetaria y
actividad inhibidora de síntesis/antagonista del receptor de TXA2,
anteriormente mencionadas, presentan todos ellos sólo una duración
corta de la actividad y requieren de 2 a 3 veces de administración
diarias. Considerando la calidad de vida de los pacientes con
diabetes, son remotamente suficientes.
Los presentes inventores han confirmado que el
ozagrel sódico
[(E)-p-(imidazol-1-ilmetil)cinamato
sódico], presenta actividad inhibidora de la síntesis de TXA2,
suprime la activación de la biosíntesis de TXA2 en ratas con
diabetes, pero no mejora la velocidad de conducción reducida del
nervio de la cola. Esto sugiere que no todos los inhibidores de la
síntesis de TXA2 son efectivos para las complicaciones
diabéticas.
Los presentes inventores han realizado estudios
intensivos partiendo de su punto de vista y han descubierto que el
ácido
4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico,
uno de sus compuestos ópticamente activos y una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, tienen actividades farmacológicas de
actividad inhibidora de la biosíntesis de TXA2, actividad
inhibidora de la agregación plaquetaria y acción vasodilatadora, son
útiles para la profilaxis y tratamiento de las complicaciones
diabéticas, a saber, para la profilaxis y tratamiento de la
neuropatía y nefropatía diabéticas, y que su actividad es de larga
duración para dosis pequeñas, permitiendo por tanto una única
administración diaria, la cual produjo la realización de la presente
invención.
Consecuentemente, la presente invención
proporciona lo siguiente:
1) Uso del ácido
4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico,
uno de sus compuestos ópticamente activos o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la producción de un medicamento
para la profilaxis y tratamiento de la neuropatía diabética.
2) Uso del dihidrato sódico del
4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato
para la producción de un medicamento para la profilaxis y
tratamiento de la neuropatía diabética.
3) Uso del ácido
(S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico
o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la
producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la
neuropatía diabética.
4) Uso de 2/3 hidrato sódico del
(S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato
para la producción de un medicamento para la profilaxis y
tratamiento de la neuropatía diabética.
5) Uso del ácido
4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico,
de uno de sus compuestos ópticamente activos o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la profilaxis y tratamiento de la
nefropatía diabética.
6) Uso del dihidrato sódico de
4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato
para la producción de un medicamento para la profilaxis y
tratamiento de la nefropatía diabética.
7) Uso del ácido
(S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico
o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la
producción de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la
nefropatía diabética.
8) Uso de 2/3 hidrato sódico del
(S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-S(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato
para la producción de un medicamento para la profilaxis y
tratamiento de la nefropatía diabética.
La acción como fármaco para la profilaxis y
tratamiento de complicaciones diabéticas de la presente invención, a
saber, la acción como fármaco para la profilaxis y tratamiento de
la neuropatía y nefropatía, se puede confirmar a través de la
velocidad de conducción del nervio de la cola de rata, la velocidad
de conducción del nervio ciático, el grado de trastorno glomerular,
la cantidad de excreción de albúmina urinaria y similares.
De las complicaciones diabéticas de la presente
invención, la neuropatía supone la polineuropatía de los nervios
sensoriales, motores y autónomos, y la neuropatía local o polídoma
del nervio cerebral; y oftalmopatía significa catarata, glaucoma,
retinopatía, iritis y similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden
sintetizar mediante los métodos descritos en la publicación de
patente japonesa examinada Nº 41143/1993 y en la publicación de
patente japonesa sin examinar Nº 215771/1990.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, sales con
un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, bromhídrico y
sulfúrico; sales de adición ácidas con un ácido orgánico como ácido
fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido salicílico y similares; sales con un metal como
sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, zinc y aluminio, y sales
con un aminoácido, como lisina. Además, se incluyen también los
hidratos, como 1/2 hidrato, 1/3 hidrato, 2/3 hidrato, monohidrato,
3/2 hidrato y dihidrato.
Los compuestos preferibles de la presente
invención incluyen dihidrato sódico de
4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato
(denominado en adelante algunas veces compuesto
A-1), 2/3 hidrato sódico de
(S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato (denominado en adelante algunas veces compuesto A-2), 2/3 hidrato sódico de (R)-(+)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato (denominado en adelante algunas veces compuesto A-3), ácido (S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico (denominado en adelante algunas veces compuesto A-4) y ácido (R)-(+)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico (denominado en adelante algunas veces compuesto A-5). El compuesto A-1 está constituido por cristales que tienen un punto de fusión de 271-285ºC. El compuesto A-2 tiene una rotación óptica de [\alpha]_{D}^{23,5}-149,5º (c = 1,0, agua), la rotación óptica del compuesto A-3 es [\alpha]_{D}^{24}- 147,2º (c = 1,0, agua), el compuesto A-4 tiene un punto de fusión de 286-288ºC (descomposición) y una rotación óptica de [\alpha]_{D}^{21}-261,5ºC (c = 1,0, dimetilformamida), y el compuesto A-5 tiene un punto de fusión de 286-287ºC (descomposición) y una rotación óptica de [\alpha]_{D}^{21}+260,5ºC (c = 1,0, dimetilformamida).
(S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato (denominado en adelante algunas veces compuesto A-2), 2/3 hidrato sódico de (R)-(+)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato (denominado en adelante algunas veces compuesto A-3), ácido (S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico (denominado en adelante algunas veces compuesto A-4) y ácido (R)-(+)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico (denominado en adelante algunas veces compuesto A-5). El compuesto A-1 está constituido por cristales que tienen un punto de fusión de 271-285ºC. El compuesto A-2 tiene una rotación óptica de [\alpha]_{D}^{23,5}-149,5º (c = 1,0, agua), la rotación óptica del compuesto A-3 es [\alpha]_{D}^{24}- 147,2º (c = 1,0, agua), el compuesto A-4 tiene un punto de fusión de 286-288ºC (descomposición) y una rotación óptica de [\alpha]_{D}^{21}-261,5ºC (c = 1,0, dimetilformamida), y el compuesto A-5 tiene un punto de fusión de 286-287ºC (descomposición) y una rotación óptica de [\alpha]_{D}^{21}+260,5ºC (c = 1,0, dimetilformamida).
El fármaco para la profilaxis y tratamiento de
complicaciones diabéticas según la presente invención se formula
como una preparación farmacéutica general. Por ejemplo, el
compuesto de la presente invención se formula en forma de una forma
de dosificación adecuada para administración oral o parenteral, tal
como una composición farmacéutica o comprimido, píldora, polvo,
gránulo, cápsula, trocisco, jarabe, líquido, emulsión suspensión,
inyección (líquido, suspensión), supositorio, inhalable, absorbedor
percutáneo, colirio, pomada ocular y similares, que se produce
mezclando el compuesto con un vehículo farmacéuticamente aceptable
(p.ej., excipiente, aglomerante, disgregador, correctivo,
emulsionante, diluyente, solubilizante y similares). Cuando se
prepara una preparación sólida, se usa un aditivo, como sacarosa,
lactosa, celulosa, D-manitol, maltitol, dextrano,
almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectina, gomas de
tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina,
fosfato cálcico, sorbitol, glicina, carboximetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, glicerol, polietilenglicol,
hidrogenocarbonato sódico, estearato magnésico, talco y similares.
En caso necesario, se preparan comprimidos que tengan un
recubrimiento de comprimido ordinario para proporcionar, por
ejemplo, comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos con
recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con película o
comprimidos con dos o múltiples capas.
Cuando se va a producir una preparación
semisólida, se usan grasas y aceites animales y vegetales (p.ej.
aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de ricino y similares),
aceites y grasas minerales (p.ej. vaselina, vaselina blanca,
parafina sólida y similares), cera (p.ej. aceite de jojoba, cera de
carnauba, cera amarilla de abejas y similares), éster de ácido
graso de glicerol parcial o totalmente sintetizado (p.ej. éster de
ácido láurico, éster de ácido mirístico, éster de ácido palmítico y
similares), y similares. Ejemplos de sus productos disponibles
comercialmente incluyen Witepsol (fabricado por Dynamite Novel),
Pharmasol (fabricado por NOR Corporation) y similares.
Cuando se va a producir una preparación líquida,
se usa un aditivo como cloruro sódico, sorbitol, glicerol, aceite de
oliva, propilenglicol, alcohol etílico y similares.
Particularmente, cuando se va a producir una inyección, se usa una
solución acuosa estéril (p.ej., solución salina fisiológica y
solución isotónica o un líquido oleoso (p.ej. aceite de sésamo y
aceite de soja). En caso necesario, se puede usar un agente de
suspensión adecuado (p.ej. carboximetilcelulosa sódica), un
tensioactivo no iónico, un solubilizante (p.ej. benzoato de bencilo
y alcohol bencílico), y similares. Cuando se va a producir un
colirio, se usa un líquido acuoso o una solución acuosa, que es
particularmente una solución acuosa estéril para inyección. Este
líquido de colirio puede contener varios aditivos según se precise,
como tampón (preferiblemente se usan un tampón de borato, tampón de
acetato, tampón de carbonato y similares, para reducir la
irritación), isotonizante, solubilizante, conservante, espesante,
quelante, agente de ajuste del pH (preferiblemente, el pH se ajusta
generalmente hasta aproximadamente 6-8,5),
sustancias aromáticas, y similares.
La cantidad del ingrediente activo de esta
preparación es 0,1-100% en peso, adecuadamente
1-50% en peso, de la preparación. La dosis varía
dependiendo de los síntomas, peso corporal, edad y similares, de
los pacientes. En el caso de administración oral, la dosis es
generalmente aproximadamente 0,01-50 mg/kg de peso
corporal/día para un adulto, que se administra preferiblemente en
una dosis única o en varias dosis.
El fármaco para la profilaxis y tratamiento de
las complicaciones diabéticas de la presente invención se explica
más específicamente mediante Ejemplos de Formulación y actividad
farmacológica. Se debería destacar que la presente invención no
está limitada a estas ejemplificaciones.
Ejemplo de formulación
1
| Compuesto A-1 | 50,0 mg |
| D-manitol | 70,5 mg |
| Almidón de maíz | 16,0 mg |
| Hidrogenocarbonato sódico | 15,0 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 3,0 mg |
| Talco | 5,0 mg |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg |
Se mezclaron el compuesto A-1,
D-manitol, almidón de maíz e hidrogenocarbonato
sódico y se pulverizó una solución acuosa de
hidroxipropilmetilcelulosa para granulación del flujo. Los gránulos
se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 24, y se añadieron
talco y estearato de magnesio. La mezcla se trató en un compresor
rotativo (Kikusui Seisakusho) para producir comprimidos que pesaban
cada uno 160 mg. Luego, se aplicó un agente de recubrimiento de
película que comprendía hidroxipropilmetilcelulosa como base de
recubrimiento de película, a razón de 6 mg por comprimido.
Ejemplo de formulación
2
| Compuesto A-1 | 10% |
| D-manitol | 89,5% |
| Hidroxipropilcelulosa | 0,5% |
Se mezclaron el compuesto A-1 y
D-manitol, y se añadió una solución acuosa de
hidroxipropilcelulosa. La mezcla se amasó, seguido de granulación y
secado a 50ºC. Los gránulos se hicieron pasar a través de un tamiz
de malla 32 para producir gránulos finos.
Ejemplo de formulación
3
| Compuesto A-1 | 50,0 mg |
| D-manitol | 30,0 mg |
| Almidón de maíz | 19,0 mg |
| Hidrogenocarbonato sódico | 15,0 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 1,5 mg |
| Talco | 4,0 mg |
| Estearato magnésico | 0,5 mg |
Se mezclaron el compuesto A-1,
D-manitol, almidón de maíz e hidrogenocarbonato
sódico y se pulverizó una solución acuosa de
hidroxipropilmetilcelulosa para granulación del flujo. Los gránulos
se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 24, y se añadieron
talco y estearato de magnesio. La mezcla se trató en un compresor
rotativo (Kikusui Seisakusho) para producir comprimidos que pesaban
cada uno 120 mg.
Ejemplo de formulación
4
| Compuesto A-2 | 5% |
| D-Manitol | 92% |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 3% |
Se mezclaron el compuesto A-2 y
D-manitol y se añadió una solución acuosa de
hidroxipropilmetilcelulosa. La mezcla se amasó, seguido de
granulación y secado a 50ºC. Los gránulos se hicieron pasar a
través de un tamiz de malla 32 para producir gránulos finos.
La actividad farmacológica del compuesto
farmacéutico de la presente invención se explica mediante Ejemplos
Experimentales.
Ejemplo experimental
1
Se indujo diabetes mediante administración
intravenosa de estreptozotocina (65 mg/kg) a ratas
Sprague-Dawley macho de 6 semanas de edad. Empezando
2-4 semanas después del comienzo de la diabetes, se
administró oralmente una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa al
0,5% que contenía el compuesto de la presente invención. A las
4-7 semanas de la administración, se midió la
velocidad de conducción del nervio de la cola con un dispositivo de
ensayo del potencial de inducción (Neuropack 2, fabricado por Nihon
Kohden), según una modificación del método de Miyoshi (Fukuoka
Medical Journal, vol. 62, págs. 588-603 (1971)).
Específicamente, la temperatura subcutánea en la cola se mantuvo a
37ºC, y el nervio de la cola se estimuló eléctricamente a nivel
percutáneo, en dos puntos de estimulación (intervalo 6 cm). La
distancia entre los puntos de estimulación se dividió por la
diferencia entre latencias en el electromiograma inducido, para
proporcionar la velocidad de conducción del nervio. Como grupo de
ensayo en la Tabla 1, se midió la glucosa sanguínea 6 semanas
después de la administración. 7 Semanas después de la
administración se midió la excreción urinaria de TXB2, que es un
metabolito estable de TXA2.
Los datos se mostraron mediante promedio \pm
error estándar de 11-12 ratas por grupo. Cada grupo
se comparó con el grupo de diabetes mediante la prueba de Dunnett's
(**p<0,01).
A partir de los resultados del Ejemplo
Experimental mencionados anteriormente, se dedujo que el compuesto
A-1 de la presente invención reducía la excreción
urinaria de TXB2, que se había incrementado por la diabetes, e
incrementó la velocidad de conducción del nervio de la cola, que se
había reducido por la diabetes, de una forma dependiente de la
dosis, sin afectar a la glucosa sanguínea.
Los datos se mostraron mediante promedio \pm
error estándar de 10 ratas por grupo. Cada grupo se comparó con el
grupo de diabetes mediante la prueba de Dunnett's
(**p<0,01).
Los datos se mostraron mediante promedio \pm
error estándar de 10 ratas por grupo. Cada grupo al que se
administró el compuesto se comparó con el grupo de diabetes mediante
la prueba de Dunnett's (**p<0,01).
A partir de los resultados de los Ejemplos
Experimentales mencionados anteriormente, se dedujo que los
compuestos A-2 y A-4 de la presente
invención, suprimían la reducción de la velocidad de conducción del
nervio de la cola, de una forma dependiente de la dosis.
Ejemplo Experimental
2
Se administró oralmente una suspensión de
hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% que contenía el compuesto de la
presente invención, a ratones diabéticos espontáneos (db/db) macho
de 9 semanas de edad, una vez al día. A las 4-5
semanas de la administración, se midió la velocidad de conducción
del nervio ciático con un dispositivo de análisis del potencial de
inducción (Neuropack 2, fabricado por Nihon Kohden), según una
modificación del método de Yasuda (Diabetes, 38, págs.
832-838 (1989)). Específicamente, la temperatura
rectal se mantuvo a 37ºC y se estimularon eléctricamente a nivel
percutáneo dos puntos de la escotadura ciática y del tobillo. La
distancia entre los puntos de estimulación se dividió por la
diferencia entre latencias en el electromiograma inducido, para
proporcionar la velocidad de conducción del nervio.
Los datos se mostraron mediante promedio \pm
error estándar de 7-9 ratones por grupo. Cada grupo
se comparó con el grupo de diabetes mediante la prueba de Dunnett's
(**p<0,01).
Los datos se mostraron mediante promedio \pm
error estándar de 8-9 ratones por grupo. Cada grupo
se comparó con el grupo de diabetes mediante la prueba de Dunnett's
(**p<0,01).
A partir de los resultados de los Ejemplos
Experimentales mencionados anteriormente, se dedujo que el compuesto
A-2 y el compuesto A-4 de la
presente invención incrementaban la velocidad de conducción del
nervio ciático en ratones diabéticos espontáneos.
Ejemplo Experimental
3
Se indujo diabetes mediante administración
intravenosa de estreptozotocina (65 mg/kg) a ratas
Sprague-Dawley macho de 6 semanas de edad. Empezando
16 semanas tras el comienzo de la diabetes, se administró oralmente
una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% que contenía el
compuesto A-1, una vez al día. A las 5 semanas de
la administración, se midió la velocidad de conducción del nervio
de la cola con un dispositivo de ensayo del potencial de inducción
(Neuropack 2, fabricado por Nihon Kohden), según una modificación
del método de Miyoshi (Fukuoka Medical Journal, vol. 62, págs.
588-603 (1971)). Específicamente, la temperatura
subcutánea en la cola se mantuvo a 37ºC, y el nervio de la cola se
estimuló eléctricamente a nivel percutáneo, en dos puntos de
estimulación (intervalo 6 cm). La distancia entre los puntos de
estimulación se dividió por la diferencia entre latencias en el
electromiograma inducido, para proporcionar la velocidad de
conducción del nervio.
Los datos se mostraron mediante promedio \pm
error estándar de 10 ratas por grupo. Cada grupo se comparó con el
grupo de diabetes mediante la prueba de Dunnett's
(**p<0,01).
A partir de los resultados del Ejemplo
Experimental mencionado anteriormente, se dedujo que el compuesto
A-1 incrementaba la velocidad de conducción del
nervio de la cola que se había reducido por la progresión de la
diabetes, de una forma dependiente de la dosis.
Ejemplo Experimental
4
Se indujo diabetes mediante administración
intravenosa de estreptozotocina (65 mg/kg) a ratas
Sprague-Dawley macho de 5 semanas de edad. Empezando
9 semanas después del comienzo de la diabetes, se administró
oralmente una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% que
contenía el compuesto A-1, una vez al día. A las 9
semanas de la administración, se extirpó el riñón para determinar
el grado de trastorno glomerular y se fijo en una solución de
formalina tamponada neutra al 10%. Las secciones tisulares se
tiñeron con hematoxilina/eosina. El glomérulo se evaluó según el
grado de obstrucción en 5 etapas (0; no obstrucción; 1: hasta el
25% de obstrucción, 2: hasta el 50% de obstrucción; 3: hasta el 75%
de obstrucción; 4: hasta el 100% de obstrucción). Se evaluaron
cincuenta glomérulos por muestra, y la puntuación total se usó como
un índice del trastorno glomerular. Esta operación se realizó en
condiciones de simple-ciego.
Los datos se mostraron mediante promedio \pm
error estándar. Cada grupo se comparó con el grupo de diabetes
mediante la prueba de Dunnett's (**p<0,05).
A partir de los resultados del Ejemplo
Experimental mencionados anteriormente, se dedujo que el compuesto
A-1 suprimía el trastorno glomerular debido a la
diabetes, de una forma dependiente de la dosis.
Ejemplo Experimental
5
Se induce diabetes mediante administración
intravenosa de estreptozotocina (65 mg/kg) a ratas
Sprague-Dawley macho de 6 semanas de edad. Empezando
2 semanas después del comienzo de la diabetes, se administró
oralmente una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% que
contenía el compuesto A-1, una vez al día. Al pasar
el tiempo se recoge la orina durante 24 horas, con un intervalo de
varias semanas. La cantidad de excreción de albúmina urinaria se
determina mediante inmunoanálisis enzimático. Además, la retina se
fotografía y se examina mediante recuento de los vasos sanguíneos
neogenéticos. Tras la terminación de la administración del fármaco,
las ratas se sacrifican y se extirpan los vasos sanguíneos, como la
aorta, para producir muestras de tejido. La muestra teñida con
hematoxilina/eosina se observa con un microscopio óptico para
determinar cuantitativamente el grado de túnica íntima.
A partir de los Ejemplos de Formulación y
Experimentos Farmacológicos mencionados anteriormente, está claro
que el compuesto farmacéutico de la presente invención es útil para
la profilaxis y tratamiento de las complicaciones diabéticas, a
saber, neuropatía y nefropatía diabéticas. La acción del fármaco es
de larga duración para dosis muy pequeñas y una sola administración
al día es suficiente.
Claims (8)
1. Uso del ácido
4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico,
uno de sus compuestos ópticamente activos o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la producción de un medicamento
para la profilaxis y tratamiento de la neuropatía diabética.
2. Uso del dihidrato sódico de
4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato
para la producción de un medicamento para la profilaxis y
tratamiento de la neuropatía diabética.
3. Uso del ácido
(S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción
de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la neuropatía
diabética.
4. Uso del 2/3 hidrato sódico de
(S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato
para la producción de un medicamento para la profilaxis y
tratamiento de la neuropatía diabética.
5. Uso del ácido
4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico,
uno de sus compuestos ópticamente activos o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento
para la profilaxis y tratamiento de la nefropatía diabética.
6. Uso del. dihidrato sódico de
4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato
para la producción de un medicamento para la profilaxis y
tratamiento de la nefropatía diabética.
7. Uso del ácido
(S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción
de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de la nefropatía
diabética.
8. Uso del2 2/3 hidrato sódico de
(S)-(-)-4-[\alpha-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)bencil]-3,5-dimetilbenzoato
para la producción de un medicamento para la profilaxis y
tratamiento de la nefropatía diabética.
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