KR100471351B1 - 당뇨병성 합병증의 예방·치료제 - Google Patents

당뇨병성 합병증의 예방·치료제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3, 5-디메틸안식향산과 그 광학활성체 또는 의약상 허용될 수 있는 그 염류를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 합병증의 예방·치료제에 관한 것이다. 또 본 발명은 이 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다. 본 발명의 의약은 당뇨병성 합병증 즉 당뇨병성의 신경장해, 신증, 안장해 및 동맥경화증의 예방·치료제에 유용하고, 또 그작용은 극히 저용량으로 지속적으로 1 일 1 회의 복약이 가능하다.

Description

당뇨병성 합병증의 예방·치료제{Preventives·remedies for complications of diabetes}
본 발명은 당뇨병성 합병증의 예방·치료제 즉 당뇨병성의 신경장해, 신증, 안장해 및 동맥경화증의 예방·치료제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산과 그 광학활성체 또는 의약상 허용될 수 있는 그 염류를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 합병증의 예방·치료제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
인슐린의 발견과 임상응용에 의한 당뇨병 치료는 획기적인 진보를 이루었다. 그때까지 죽음에 이르는 병이던 당뇨병에 대한 생명유지가 현저히 개선되었지만, 만성 합병증의 치료가 새로운 과제로 되어 있다.
당뇨병의 치료는 이 만성 합병증의 저지가 목적이고, 혈당의 조절은 물론 합병증의 직접적 치료에 있다고 할 수 있다. 이 당뇨병의 주된 만성 합병증으로서는 신경장해, 신증, 안장해, 동맥경화증 등이 알려져 있다 (David M. et al., N. Engl. J. Med., 328, p. 1676-1685(1993)).
당뇨병의 만성 합병증의 발증·진전에는 여러 가지의 인자가 관여한다고 생각되고 있다. 예를 들면, 솔비톨을 생성하는 폴리올 대사경로의 활성 항진을 원인으로 하는 솔비톨 대사이상설 (Gabbay K.H. et.al., N. Engl. J. Med. 288, p. 831-837(1973)), 혈관장해에 의해 혈류가 감소하는 것 등을 원인으로 하는 순환장해설 (Dyck P. J. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, p.2513-2517(1985)),단백과 환원당과의 비효소적인 결합반응에 의해서 생기는 화합물(AGE: advanced glycation endproduct)을 원인으로 하는 설 (Brownlee M. et. al., N. Engl. J. Med. 318, p. 1315-1321(1988)) 등이 있어 각각의 가설에 근거하여 알도스 환원효소 조해제나 리포프로스타글란딘 E1이 개발되고, AGE 생성 조해제가 개발 중에 있다.
또 당뇨병 환자에서는 혈소판 응집능이 항진하고 있고 그 기서(機序)로서 고혈당에 의한 트롬복산(이하 TX라 한다) A2의 생합성이 항진하고 있는 것이 알려지고 있어 이것이 당뇨병의 만성 합병증의 발증 원인의 하나라고 생각되고 있다 (Giovanni Davi M. D. et al., N. Engl. J. Med. 322, p.1769-1774(1990)). 이 때문에 말초 순환 개선작용 혹은 혈소판 응집 억제작용을 갖는 리포프로스타글란딘 E1 (이하 Lipo PGE1라고 칭하기도 한다), 6-〔4-(1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴(시로스타졸)이나 TXA 2 수용체 길항/합성 조해 작용을 갖는 6-4(R)-(클로로페닐설폰아미드)-1-(3-피리딜메틸)피롤리딘-2(S)-일〕-5-(Z)-헥센산·1 염산염(치험번호: KDI-792)이 당뇨병성 합병증 예방·치료제로서 개발 중에 있다.
한편, 일본특허공고 평 5-41143 호 공보에는, 강력한 TXA 2의 생합성 조해작용, 혈소판응집 억제작용 및 혈관 확장작용 등의 약리작용을 갖고 혈전증, 뇌졸중, 심근경색, 급성심장사, 협심증, 고혈압, 천식, 신장염 등의 예방이나 치료를 위해 유용한 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산과 그 광학활성체 또는 의약상 허용될 수 있는 그 염류가 개시되어 있다. 그렇지만 이들 화합물이 당뇨병성 합병증 예방·치료제로서의 작용을 갖고 있는 것으로 알려져 있지 않다.
이러한 상황하에 당뇨병의 예방 또는 치료에 있어서 당뇨병의 만성 합병증에 직접적으로 작용하는 보다 삶의 질을 높히는 새로운 치료제의 개발이 요망되고 있다.
상술의 말초순환 개선작용, 혈소판응집 억제작용, TXA 2 수용체 길항/합성 조해작용으로부터 당뇨병성 합병증의 예방·치료제로서 개발중인 Lipo PGE1, 시로스타졸, KDI-792 등은 모두 작용지속이 짧아 1 일 2∼3 회의 복약이 필요하여 당뇨병환자 치료의 삶의 질을 생각할 경우에는 충분한 약제라고 할 수 없다.
또 본 발명자들은 TXA 2 합성 조해작용을 갖는 오자그렐나트륨〔(E) -p- (이미다졸-1-일메틸)신나밀산 나트륨〕이 당뇨병 쥐의 TXA 2의 생합성 항진을 억제함 에도 불구하고 미신경 전도속도의 저하를 개선하지 않는다는 것을 확인하고 있다. 이것은 TXA 2 합성 조해제 모두가 당뇨병성 합병증에 대하여 유효하다는 것은 아님을 의미한다.
본 발명자들은 이러한 관점에서 예의 연구한 결과, TXA 2의 생합성 조해작용, 혈소판응집 억제작용 및 혈관 확장작용 등의 약리작용을 갖는 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산과 그 광학활성체 또는 의약상 허용될 수 있는 염류가 당뇨병성 합병증 즉 당뇨병성의 신경장해, 신증, 안장해 및 동맥경화증의 예방·치료에 유용하다는 것과 더욱이 그 작용은 극히 저용량으로 지속적이며 1 일 1 회의 투약이 가능하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은 다음에 관한 것이다:
1) 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산과 그 광학활성체 또는 의약상 허용될 수 있는 그 염류를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 합병증의 예방·치료제.
2) 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 나트륨·2수화물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 합병증의 예방·치료제.
3) (S)-(-)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 또는 그 의약상 허용될 수 있는 염류를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 합병증의 예방·치료제.
4) (S)-(-)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 나트륨·2/3수화물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 합병증의 예방·치료제.
5) 당뇨병성 합병증이 신경장해, 신증, 안장해 및 동맥경화증 중에서 선택되는 적어도 한가지인 상기 1)∼4)항에 기재된 예방·치료제.
6) 당뇨병성 합병증이 신경장해인 상기 l)∼4)항에 기재된 예방·치료제.
7) 당뇨병성 합병증이 신증인 상기 1)∼4)항에 기재된 예방·치료제.
8) 당뇨병성 합병증이 안장해인 상기 1)∼4)항에 기재된 예방·치료제.
9) 당뇨병성 합병증이 동맥경화증인 상기 1)∼4)항에 기재된 예방·치료제.
10) 유효량의 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산과 그 광학활성체 또는 의약상 허용될 수 있는 염류를 투여하는 것을 포함하는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료방법.
11) 유효량의 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 나트륨·2수화물을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료방법.
12) 유효량의 (S)-(-)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염류를 투여하는 것을 포함하는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료방법.
13) 유효량의 (S)-(-)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 나트륨·2/3수화물을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료방법.
l4) 당뇨병성 합병증이 신경장해, 신증, 안장해 및 동맥경화증 중에서 선택되는 적어도 한가지인 상기 10)∼13)항에 기재된 방법.
15) 당뇨병성 합병증이 신경장해인 상기 10)∼13)항에 기재된 방법.
16) 당뇨병성 합병증이 신증인 상기 10)∼13)항에 기재된 방법.
17) 당뇨병성 합병증이 안장해인 상기 10)∼13)항에 기재된 방법.
18) 당뇨병성 합병증이 동맥경화증인 상기 10)∼l3)항에 기재된 방법.
19) 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산과 그 광학활성체 또는 의약상 허용될 수 있는 그 염류의 용도.
20) 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 나트륨·2수화물의 용도.
21) 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 (S)-(-)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 또는 의약상 허용될 수 있는 염류의 용도.
22) 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 (S)-(-)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 나트륨·2/3수화물의 용도.
23) 당뇨병성 합병증이 신경장해, 신증, 안장해 및 동맥경화증 중에서 선택되는 적어도 한가지인 상기 19)∼22)항에 기재된 용도.
24) 당뇨병성 합병증이 신경장해인 상기 19)∼22)항에 기재된 용도.
25) 당뇨병성 합병증이 신증인 상기 19)∼22)항에 기재된 용도.
26) 당뇨병성 합병증이 안장해인 상기 19)∼22)항에 기재된 용도.
27) 당뇨병성 합병증이 동맥경화증인 상기 19)∼22)항에 기재된 용도.
28) 유효량의 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산과 그 광학활성체 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염류 및 의약상 허용될 수 있는 담체를 함유하는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
29) 유효량의 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 나트륨·2수화물 및 의약상 허용될 수 있는 담체를 함유하는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
30) 유효량의 (S)-(-)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염류 및 의약상 허용될 수 있는 담체를 함유하는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
31) 유효량의 (S)-(-)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 나트륨·2/3수화물 및 의약상 허용될 수 있는 담체를 함유하는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
32) 당뇨병성 합병증이 신경장해, 신증, 안장해 및 동맥경화증 중에서 선택되는 적어도 한가지인 상기 28)∼31)항에 기재된 의약 조성물.
33) 당뇨병성 합병증이 신경장해인 상기 28)∼31)항에 기재된 의약 조성물.
34) 당뇨병성 합병증이 신증인 상기 28)∼31)항에 기재된 의약 조성물.
35) 당뇨병성 합병증이 안장해인 상기 28)∼31)항에 기재된 의약 조성물.
36) 당뇨병성 합병증이 동맥 경화증인 상기 28)∼31)항에 기재된 의약 조성물.
37) 상기 28)∼31)항 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 및 그 의약 조성물을 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료 용도에 사용할 수가 있거나 또는 사용하여야하는 것을 기재한 그 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업 포장.
본 발명의 당뇨병성 합병증 즉, 신경장해, 신증, 안장해 및 동맥경화증의 예방·치료제로서의 작용은 예를들면, 쥐의 미신경 전도속도, 좌골신경 전도속도, 사구체 장해도, 요중 알부민 배설량, 안저검사 및 혈관 비후도 등에 의해 확인할 수 있다.
또한 본 발명의 당뇨병성 합병증 중, 신경장해란, 지각, 운동, 자율신경 등의 대칭성 다발신경병이나 뇌신경등의 국재성(局在性)·다소성(多巢性) 신경병 등을 의미하며, 안장해란, 백내장, 녹내장, 망막증, 홍채염 등을 의미한다.
본 발명의 화합물은, 일본특허 공고 평 5-41143 호 공보 및 특허공개 평 2-215771 호 공보에 기재된 방법에 의해서 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 의약상 허용될 수 있는 염류란, 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산, 푸마르산, 말레인산, 만델산, 구연산, 주석산, 살리실산등의 유기산과의 산부가염 혹은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알미늄 등의 금속과의 염, 리신 등의 아미노산과의 염 등을 들 수 있고, 그 외에 1/2 수화물, 1/3 수화물, 2/3 수화물, 1 수화물, 3/2 수화물, 2 수화물 등의 수화물도 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물로서는, 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 나트륨·2 수화물(이하 화합물 A-1라고 칭하기도 한다)과 (S)-(-)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 나트륨·2/3 수화물(이하 화합물 A-2라고 칭하기도 한다), (R)-(+)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 나트륨·2/3 수화물(이하 화합물 A-3라고 칭하기도 한다), (S)-(-)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산(이하 화합물 A-4라고 칭하기도 한다) 및 (R)-(+)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(l-이미다졸릴)벤질〕-3,5-디메틸안식향산 (이하 화합물 A-5로 칭하기도 한다)을 들 수 있다. 화합물 A-1은 융점 271∼285℃의 결정이고, 화합물 A-2의 선광도는〔α〕D 23.5- 149.5°(c=1.0, 물)이며, 화합물 A-3의 선광도는〔α〕D 24 + 147.2°(c=1.0, 물)이고, 화합물 A-4은 융점 286∼288℃(분해), 선광도〔α〕D 21- 261.5°(c=1.0, 디메틸포름아미드)이고, 화합물 A-5은 융점 286∼287℃(분해), 선광도〔α〕D 21 + 260.5°(c=1.0, 디메틸포름아미드)이다.
본 발명의 당뇨병성 합병증의 예방·치료제는 일반적인 의약제제로서 조제된다. 예를들면, 본 발명의 화합물을 제제상 허용될 수 있는 담체(부형제, 결합제, 붕괴제, 교미제, 교취제, 유화제, 희석제, 용해보조제 등)로 혼합하여 얻어지는 의약 조성물 또는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로치제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제(액제, 현탁제 등), 좌제, 흡입제, 경피흡수제, 점안제, 안연고 등의 제제로서 경구 또는 비경구에 알맞은 형태로 처방된다. 고체 제제로 하는 경우는, 첨가제 예를들면, 쇼당, 유당, 셀룰로즈당, D-만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분류, 한천, 알기네트류, 키친류, 키토산류, 펙틴류, 트란검류, 아라비아고무류, 젤라틴류, 콜라겐류, 카제인, 알부민, 인산칼슘, 솔비톨, 글리신, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 탄산수소나트륨, 스테아린산마그네슘, 탈크등이 사용된다. 더욱이 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 입힌 정제, 예를들면 당의정, 장용성 코팅정, 필름 코팅정 혹은 2층정, 다층정으로 할 수 있다.
반고체 제제로 하는 경우는, 동식물성 유지(올리브유, 옥수수유, 피마자유 등), 광물성 유지(바셀린, 백색 바셀린, 고형 파라핀 등), 납류(호호바유, 카르나발로우, 밀랍 등), 부분 합성 또는 전합성 글리세린 지방산 에스테르(라우릴산 에스테르, 미리스틴산 에스테르, 팔미틴산 에스테르 등) 등이 사용된다. 이들의 시판품의 예로서는, 우이테푸졸(다이나미드노벨사제), 파마졸(일본유지사제) 등을 들 수 있다.
액체 제제로 하는 경우는, 첨가제 예를들면, 염화나트륨, 솔비톨, 글리세린, 올리브유, 프로필렌글리콜, 에틸 알콜 등을 들 수 있다. 특히 주사제로 하는 경우는, 무균의 수용액(예를들면, 생리식염수, 등장액), 유성액(예를들면, 참깨유, 대두유)이 사용된다. 또한 필요에 의해 적당한 현탁화제 예를들면, 카복시메틸셀룰로스나트륨과 비이온성 계면활성제, 용해보조제 예를들면, 안식향산벤질, 벤질알콜 등을 병용하여도 좋다. 그 외에 점안제로 하는 경우는, 수성액제 또는 수용액이 사용되고, 특히 무균의 주사용 수용액을 들 수 있다. 이 점안용 액제에는 완충제(자극경감을 위해 붕산염 완충제, 초산염 완충제, 탄산염 완충제 등이 바람직하다), 등장화제, 용해보조제, 보존제, 점조제, 킬레이트제, pH 조정제(pH는 통상 약6∼8.5로 조정하는 것이 바람직하다), 방향제와 같은 각종 첨가제를 적의 첨가하여도 좋다.
이들 제제의 유효성분의 양은, 제제의 0.1∼100 중량%이고, 적당하게는 1∼50 중량%이다. 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령 등에 의해 변할 수 있지만, 통상 경구투여의 경우, 성인 체중 1 kg당 0.01∼50 mg/일 정도이고, 이것을 1 회 또는 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
이하에 제제 처방예 및 약리작용을 들어 본 발명의 당뇨병성 합병증의 예방·치료제를 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
<제제예 1 : 필름 코트정>
화합물 A-1 50.0 mg
D-만니톨 70.5 ㎎
옥수수전분 16.0 mg
탄산수소 나트륨 15.0 ㎎
히드록시프로필메틸셀룰로스 3.0 mg
탈크 5.0 mg
스테아린산마그네슘 0.5 mg
화합물 A-1, D-만니톨, 옥수수전분 및 탄산수소나트륨을 혼합하여, 히드록시프로필메틸셀룰로스 수용액을 분무하여 유동조립하였다. 조립물을 24 메쉬의 체를 통과시킨 후, 탈크 및 스테아린산마그네슘을 가하여, 로타리식 타정기(키쿠스이제작소)로 1 정당 160 mg의 정제를 제조하였다. 다음에, 이 정제에 히드록시프로필메틸셀룰로스를 필름 코팅기제로서 1 정당 6 mg 코팅하였다.
<제제예 2 : 세립>
화합물 A-1 10 %
D-만니톨 89.5 %
히드록시프로필셀룰로스 0.5 %
화합물 A-1과 D-만니톨을 혼합하여 히드록시프로필셀룰로스 수용액을 가하고 연합, 조립하여 50℃에서 건조하였다. 조립물을 32 메쉬의 체를 통과시켜 세립으로 하였다.
<제제예 3 : 정제>
화합물 A-1 50.0 mg
D-만니톨 30.0 ㎎
옥수수전분 19.0 ㎎
탄산수소 나트륨 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 l.5 mg
탈크 4.0 mg
스테아린산마그네슘 0.5 mg
화합물 A-1, D-만니톨, 옥수수전분 및 탄산수소나트륨을 혼합하고 히드록시프로필메틸셀룰로스 수용액을 분무하여 유동조립하였다. 조립물을 24 메쉬의 체를 통과시킨 후, 탈크 및 스테아린산마그네슘을 가하여 로타리식 타정기(키쿠스이제작소)로 1 정당 120 mg의 정제를 제조하였다.
<제제예4 : 세립>
화합물 A-2 5 %
D-만니톨 92 %
히드록시프로필메틸셀룰로스 3 %
화합물 A-2과 D-만니톨을 혼합하고, 히드록시프로필메틸셀룰로스 수용액을 가하여 연합, 조립하고 50 ℃에서 건조시켰다. 조립물을 32 메쉬의 체를 통과시켜 세립으로 하였다.
이하 본 발명의 의약의 약리작용을 실험예에 의해 설명한다.
<실험예 1>
6 주령의 수컷 스프라그-도울리(Sprague-Dawley) 쥐에게 스트렙트조트신(65 ㎎/kg)을 정맥내 투여함으로써 당뇨병을 유발시켰다. 당뇨병 발증 2∼4 주간 후부터 본 발명의 화합물을 함유하는 0.5 % 히드록시프로필메틸셀룰로스 현탁액을 1 일 1 회 경구투여하였다. 투여 4∼7 주간 후에 미신경 전도속도를 유발전위검사장치(뉴로팩 2, 니혼코덴샤제)를 사용하여 미요시의 방법(후쿠오카의지, 제62권, 제588-603 페이지(1971년))의 변형법으로 측정하였다. 즉 미부 피하 온도를 37 ℃로 유지하여, 2 자극점(간격 6 cm)에서 미신경을 경피적으로 전기자극하였다. 유발되는 근전도의 잠복기차로 자극점간 거리를 나누어 신경전도속도를 구했다. 또한 표 1 중의 시험군에 있어서는 투여 6 주간 후에 혈당치를 측정하였다. 더욱이 투여 7 주간 후에 TXA 2의 안정대사물인 TXB 2의 요중 배설량을 측정하였다.
시험군 투여량㎎/㎏/일 혈당㎎/㎗ 요중 TXB 2 배설량ng/일/100 g 체중 미신경전도속도m/초투여 7 주
정상군 0 122.0±3.8** 4.1±0.4** 44.6±0.5**
당뇨병군 0 870.3±78.5 16.9±1.7 41.3±0.5
화합물 A-1 투여군 0.03 718.3±50.7 10.6±1.4** 42.0±0.5
화합물 A-1 투여군 0.1 772.1±32.4 6.9±0.8** 43.4±0.4**
화합물 A-1 투여군 0.3 791.9±65.5 5.1±0.5** 43.7±0.3**
화합물 A-1 투여군 1.0 718.4±64.1 3.4±0.3** 44.8±0.4**
데이타를 각군 11-12 예의 평균치±표준오차로 나타냈다. 당뇨병군에 대한 각 군의 비교를 Dunnett 법으로 실행했다(**P < 0.01).
상기 실험예에서 본 발명의 화합물 A-1은 혈당에 영향없이 당뇨병에 기인하는 요중 TXB 2 배설량의 증가 및 미신경 전도속도의 저하를 용량의존적으로 개선하였다.
시험군 투여량㎎/㎏/일 미신경 전도속도m/초투여 5 주
정상군 0 43.7±0.4**
당뇨병군 0 39.4±0.2
화합물 A-2 투여군 0.03 40.7±0.5**
화합물 A-2 투여군 0.1 42.6±0.4**
화합물 A-2 투여군 0.3 43.0±0.3**
화합물 A-2 투여군 1.0 42.6±0.5**
데이타를 각군 l0 예의 평균치±표준오차로 나타냈다. 당뇨병군에 대한 각군의 비교를 Dunnett 법으로 실행했다(**P < 0.01).
시험군 투여량㎎/㎏/일 미신경 전도속도m/초투여 4 주
정상군 0 43.0±0.5
당뇨병군 0 38.8±0.5
화합물 A-4 투여군 0.3 40.9±0.5**
화합물 A-4 투여군 1 41.3±0.4**
화합물 A-4 투여군 3 41.7±0.5**
데이터를 각군 l0 예의 평균치±표준오차로 나타냈다. 당뇨병군에 대한 각군의 비교를 Dunnett 법으로 실행했다 (**P < 0.01).
상기 실험예에서 본 발명의 화합물 A-2 및 A-4는 당뇨병에 의한 미신경 전도속도의 저하를 용량의존적으로 억제하였다.
<실험예 2>
9 주령의 수컷 자연발증 당뇨병 쥐(db/db)에게 본 발명의 화합물을 함유하는 0.5 % 히드록시프로필메틸셀룰로스 현탁액을 1 일 1 회 경구투여하였다. 투여 4∼5 주후에 좌골신경 전도속도를 유발전위검사장치(뉴로팩 2, 니혼코덴샤제)를 사용하여, Yasuda 등의 방법(Diabetes 38, p.832-838(1989))의 변형법으로 측정하였다. 즉 직장온도를 37 ℃로 유지하여, 좌골절흔(sciatic notch)과 복사뼈의 2 점을 경피적으로 전기자극하였다. 유발되는 근전도의 잠복기차로 자극점간 거리를 나누어 신경전도속도를 구하였다.
시험군 투여량㎎/㎏/일 좌골신경 전도속도m/초투여 4 주
당뇨병군 0 44.3±1.1
화합물 A-2 투여군 0.05 46.6±1.5
화합물 A-2 투여군 0.5 51.9±1.2**
화합물 A-2 투여군 5 51.7±1.4**
데이타를 각군 7∼9 예의 평균치±표준오차로 나타냈다. 당뇨병군에 대한 각군의 비교를 Dunnett 법으로 실행했다(**P < 0.01).
시험군 투여량㎎/㎏/일 좌골신경 전도속도m/초투여 5 주
당뇨병군 0 39.6±1.2
화합물 A-4 투여군 0.3 45.2±1.2**
화합물 A-4 투여군 1 45.9±0.7**
화합물 A-4 투여군 3 45.3±0.8**
데이타를 각군 8∼9 예의 평균치±표준오차로 나타냈다. 당뇨병군에 대한 각군의 비교를 Dunnett 법으로 실행했다(**P < 0.01).
상기 실험예에서 본 발명의 화합물 A-2 및 A-4는 자연발증 당뇨병 쥐의 좌골신경 전도속도를 증가시켰다.
<실험예 3>
6 주령의 수컷 Sprague-Dawley 쥐에게 스트렙트조트신(65 mg/kg)을 정맥내투여함으로써 당뇨병을 유발시켰다. 당뇨병 발증 16 주 후부터 화합물 A-1을 함유하는 0.5 % 히드록시프로필메틸셀룰로스 현탁액을 1 일 1 회 경구투여하였다. 투여 5 주 후에 미신경 전도속도를 유발전위검사장치(뉴로팩 2, 니혼코덴샤제)를 사용하여, 미요시등의 방법(후쿠오카의지, 제62권, 제588-603페이지(1971년))의 변형법으로 측정하였다. 즉 미부 피하 온도를 37 ℃로 유지하여 2 자극점(간격 6 cm)에서 미신경을 경피적으로 전기자극하였다. 유발되는 근전도의 잠복기차로 자극점간 거리를 나누어 신경전도속도를 구했다.
시험군 투여량㎎/㎏/일 미신경 전도속도m/초
투여전 투여 5주
정상군 0 54.0±0.5 54.4±0.5
당뇨병군 0 46.4±0.5 46.9±0.3
화합물 A-1 투여군 0.3 46.2±0.5 48.3±0.6
화합물 A-1 투여군 1 46.1±0.4 49.4±0.4**
화합물 A-1 투여군 3 46.0±0.3 50.2±0.5**
데이타를 각군 10 예의 평균치±표준오차로 나타냈다. 당뇨병군에 대한 각군의 비교를 Dunnett 법으로 실행했다(**P < 0.01).
상기 실험예에서 본 발명의 화합물 A-1은 당뇨병의 진행에 의해 저하한 미신경 전도속도를 용량의존적으로 증가시켰다.
<실험예 4 >
5 주령의 수컷 Sprague-Dawley 쥐에게 스트렙트조트신(65 ㎎/kg)을 정맥내투여함으로써 당뇨병을 유발시켰다. 당뇨병 발증 9 주 후부터 화합물 A-1을 함유하는 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로스 현탁액을 1 일 1 회 경구투여하였다. 투여 9 주 후에 사구체 장해도를 측정하기 위해서 신장을 적출하여 10% 중성 완충 포르말린액으로 고정했다. 조직 절편을 헤마톡시/에오진 염색하여 사구체를 폐색도에 따라 5 단계 평가(0: 폐색없음, 1: ∼25% 폐색, 2: ∼50% 폐색, 3: ∼75% 폐색, 4: ∼100% 폐색)하였다. 1 표본에 관하여 사구체 50 개를 평가하여 스코어의 합계치를 사구체 장해도의 지표로 하였다. 이 조작을 싱글 브라인드 조건하에서 행하였다.
시험군 투여량㎎/㎏/일 예의 횟수 사구체 장해도스코어
당뇨병군 0 9 90.2±7.9
화합물 A-1 투여군 0.3 5 90.8±10.0
화합물 A-1 투여군 1 7 65.7±12.0
화합물 A-1 투여군 10 8 55.4±9.2*
데이타를 평균치±표준오차로 나타냈다. 당뇨병군에 대한 각군의 비교를 Dunnett 법으로 실행했다(*P < 0.05).
상기 실험예에서 본 발명의 화합물 A-1은 당뇨병에 의해 사구체 장해도를 용량의존적으로 억제했다.
<실험예 5>
6 주령의 수컷 Sprague-Daw1ey 쥐에게 스트렙트조트신(65 mg/kg)를 정맥내투여함으로써 당뇨병을 유발시킨다. 당뇨병 발증 2 주후부터 화합물 A-1을 함유하는 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로스 현탁액을 1 일 1 회 경구투여한다. 수주 간격으로 경시적으로 24시간 요를 채취하여 요중 알부민 배설량을 엔자임 이뮤노 에세이법에 의해 측정한다. 또한 안저 사진을 촬영하여 신생 혈관수를 측정하여 안저검사를 한다. 더욱이 투약 종료시에 동물을 도살하여 대동맥등의 혈관을 채취하고 조직표본을 작성한다. 헤마톡시/에오진 염색한 표본을 광학현미경으로 관찰하여 안막의 비후도를 정량한다.
상기 제제 처방예 및 약리 실험예에 의거 본 발명의 의약은, 당뇨병성합병증 즉 당뇨병성의 신경장해, 신증, 안장해, 동맥 경화증등의 예방·치료에 유용하고, 또한 그 작용은 극히 저용량으로 지속적이며 1 일 1 회의 복약이 가능하다.

Claims (12)

  1. 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3, 5-디메틸안식향산과 그 광학활성체 또는 의약상 허용될 수 있는 그 염류를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 합병증의 예방·치료제로서 당뇨병성 합병증이 안장해 또는 동맥경화증인 예방·치료제.
  2. 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3, 5-디메틸안식향산 나트륨·2 수화물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 합병증의 예방·치료제로서 당뇨병성 합병증이 안장해 또는 동맥경화증인 예방·치료제.
  3. (S)-(-)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3, 5-디메틸안식향산 또는 의약상 허용될 수 있는 그 염류를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 합병증의 예방·치료제로서 당뇨병성 합병증이 안장해 또는 동맥경화증인 예방·치료제.
  4. (S)-(-)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다조릴)벤질〕-3, 5-디메틸안식향산 나트륨·2/3 수화물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 합병증의 예방·치료제로서 당뇨병성 합병증이 안장해 또는 동맥경화증인 예방·치료제.
  5. 제 1 내지 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 당뇨병성 합병증이 안장해인 예방·치료제.
  6. 제 1 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병성 합병증이 동맥경화증인 예방·치료제.
  7. 유효량의 4-[α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질]-3, 5-디메틸안식향산, 그 광학활성체 또는 의약상 허용될 수 있는 그 염류 및 의약상 허용될 수 있는 담체를 함유하는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용 의약 조성물로서 당뇨병성 합병증이 안장해 또는 동맥경화증인 의약조성물.
  8. 유효량의 4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3, 5-디메틸안식향산 나트륨·2수화물 및 의약상 허용될 수 있는 담체를 함유하는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용 의약 조성물로서 당뇨병성 합병증이 안장해 또는 동맥경화증인 의약조성물.
  9. 유효량의 (S)-(-)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3, 5-디메틸안식향산 또는 의약상 허용될 수 있는 그 염류 및 의약상 허용될 수 있는 담체를 함유하는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용 의약 조성물로서 당뇨병성 합병증이 안장해 또는 동맥경화증인 의약조성물.
  10. 유효량의 (S)-(-)-4-〔α-히드록시-2-메틸-5-(1-이미다졸릴)벤질〕-3, 5-디메틸안식향산 나트륨·2/3 수화물 및 의약상 허용될 수 있는 담체를 함유하는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용 의약 조성물로서 당뇨병성 합병증이 안장해 또는 동맥경화증인 의약조성물.
  11. 제 7 내지 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병성 합병증이 안장해인 의약 조성물.
  12. 제 7 내지 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병성 합병증이 동맥경화증인 의약 조성물.
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