NO316494B1 - Anvendelse av forbindelse for fremstilling av medikament for profylakse og behandling av diabetiske komplikasjoner - Google Patents
Anvendelse av forbindelse for fremstilling av medikament for profylakse og behandling av diabetiske komplikasjoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO316494B1 NO316494B1 NO982988A NO982988A NO316494B1 NO 316494 B1 NO316494 B1 NO 316494B1 NO 982988 A NO982988 A NO 982988A NO 982988 A NO982988 A NO 982988A NO 316494 B1 NO316494 B1 NO 316494B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- prophylaxis
- treatment
- diabetic complications
- diabetes
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 title abstract description 16
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 title abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- QSAHHFJAWATNBG-IBGZPJMESA-N 4-[(s)-hydroxy-(5-imidazol-1-yl-2-methylphenyl)methyl]-3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound C1([C@@H](O)C2=CC(=CC=C2C)N2C=NC=C2)=C(C)C=C(C(O)=O)C=C1C QSAHHFJAWATNBG-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 34
- -1 lysine Furthermore Chemical class 0.000 description 12
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000013901 Nephropathies and tubular disease Diseases 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QSAHHFJAWATNBG-UHFFFAOYSA-N 4-[hydroxy-(5-imidazol-1-yl-2-methylphenyl)methyl]-3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N2C=NC=C2)C=C1C(O)C1=C(C)C=C(C(O)=O)C=C1C QSAHHFJAWATNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGCFJVFIRFTRKJ-YOLZMAEBSA-N (z)-6-[(2s,4r)-4-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-1-(pyridin-3-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]hex-5-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C[C@H]1\C=C/CCCC(=O)O)NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1CC1=CC=CN=C1 JGCFJVFIRFTRKJ-YOLZMAEBSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150100032 Tbxa2r gene Proteins 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAHHFJAWATNBG-LJQANCHMSA-N 4-[(r)-hydroxy-(5-imidazol-1-yl-2-methylphenyl)methyl]-3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound C1([C@H](O)C2=CC(=CC=C2C)N2C=NC=C2)=C(C)C=C(C(O)=O)C=C1C QSAHHFJAWATNBG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241001058354 Inti Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100502475 Mus musculus Fblim1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940119170 jojoba wax Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N methyl undecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000002577 ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 150000003591 thromboxane A2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Dental Tools And Instruments Or Auxiliary Dental Instruments (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for profylakse og behandling av diabetiske komplikasjoner, nemlig et middel for profylakse og behandling av diabetisk neuropati, nefropati, oftalmopati og artenosclerose Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse for profylakse og behandling av diabetiske komplikasjoner omfattende som et aktivt ingrediens, 4-[a-hydroksy-2-metyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimetylbenzosyre, en optisk aktiv forbindelse derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
Oppdagelsen av insulin og dets kliniske anvendelse resulterte i drastisk fremgang i behandlingen av diabetes Opprettholdelse av liv hos pasienter med diabetes - som hadde vært en dødelig sykdom inntil da - var en slående forbedring Imidlertid har terapien av kroniske komplikasjoner av diabetes blitt et nytt problem
Terapien av diabetes rettes mot forhindring av slike kroniske komplikasjoner, og består delvis av en videre kontroll av blodglukose og en direkte terapi av komplikasjoner De viktigste komplikasjonene ved kronisk diabetes er kjent å være neuropati, nefropati, oftalmopati, artenoscleroseo 1 (DavidM etal,N Engl J Med,328,s 1676-1685
(1993))
Forskjellige faktorer har blitt ansett å være ansvarlige for start og progresjon av kroniske komplikasjoner av diabetes For eksempel er det kjent en abnormal sorbitolmetabohs-meteon, hvor aktiv fremming av sorbitolproduserende polyolmetabolitisk vei, er årsa-ken (GabbayKH etal.N Engl J Med 288, s 831-837 (1973)), en sirkulatonsk for-styrrelsesteron hvor forårsakende faktor er en redusert blodstrøm på grunn av angiopati (DyckPJ et al, Proe Nati Acad Sei USA, 82, s 2513-2517 (1985)), en teori som til-skrives sykdommen til en forbindelse produsert med ikke-enzymatisk bindingsreaksjon av protein og reduserende glukose (AGE-advanced glycation endproduct) (Brownlee M et al,N Engl J Med 318, s 1315-1321 (1988)) o 1 Basert på hver hypotese, har en aldosereduktaseinhibitor og hpoprostaglandin El blitt utviklet, og en AGE produksjons-mhibitor er under utvikling
De diabetiske pasientene viser en fremmed blodplateaggregering, og mekanismen derav har vært kjent å være fremmmgen av biosyntese av tromboksan (heretter forkortet som TX) A2 på grunn av hyperglycemi Dette er ansett å være en av patogenene av diabetiske, kroniske komplikasjoner (Giovanni Davi MD et al, N Engl J Med 322, s 1769-1774 (1990)) Således har hpoprostaglandin El (heretter noen ganger referert til som Lip PGE1) med penfer sirkulasjonsforbedrende virkning eller blodplateaggregenngshemmende virkning, 6-[4-(l-cykloheksyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)butoksy]-3,4-dihydrokar-bostyryl (cilostazol) og 6-[4-(R)-klorfenylsulfonamido]-l-(3-pyndylmetyl)pyrrohdin-2(S)-yl)-5-(Z)-heksensyrehydroklond (undersøkelsesnummer KDI-792) med TXA2 reseptorantagonistisk/synteseinhibitonsk aktivitet, vært under utvikling som midler for profylakse og behandlingen av diabetiske komplikasjoner
På den annen side beskriver JP nr 41143/1993 4-[a-hydroksy-2-metyl-5-(l-imidazo-lyl)benzyl]-3,5-dimetylbenzosyre som har farmakologiske aktiviteter slik som sterkt TXA2-biosynteseinhibitonsk aktivitet, blodplateaggregenngshemmende virkning, vasodilaterende virkning o 1, som er nyttig for profylakse og behandling av trombose, cere-bral blødning, myokardialt infarkt, akutt hjertedød, angina pectoris, hypertensjon, astma, nafntis o 1, en optisk aktiv forbindelse og et farmasøytisk akseptabelt salt derav Like-vel er det ikke kjent at disse forbindelsene virker som midler for profylakse og behandling av diabetiske komplikasjoner
Under disse forhold har utviklingen av et nytt terapeutisk middel som virker direkte på kroniske komplikasjoner av diabetes for profylakse og behandling av diabetes, og som er istand til å gi en bedre livskvalitet, vært ønskelig
Lipo PGE 1, cilostazol, KDI-792 o 1, som er under utvikling som midler for profylaksen og behandling av diabetiske komplikasjoner basert på den ovenfor nevnte perifere sirkulasjonsforbedrende aktiviteten, blodplateaggregerende inhibitonsk aktivitet og TXA2-reseptorantagonistisk/synteseinhibitonsk aktivitet, viser alle kun en kort aktivi-tetsvanghet og krever 2 til 3 ganger administrasjon pr dag Under hensyn til livskvali-teten til pasienter med diabetes, er de knapt tilstrekkelige
Foreliggende oppfinnere har bekreftet at natnumozagrel [natnum-(E)-p-(imidazol-l-ylmetyl)cinnamat] med TXA2-synteseinhibitonsk aktivitet, undertrykker fremmingen av biosyntesen av TXA2 hos rotter med diabetes, men forbedrer ikke mot redusert ledningshastighet i halenerven Dette viser at ikke hver TXA2-synteseinhibitor er effektiv for diabetiske komplikasjoner
Foreliggende oppfinnere har utført intensive studier fra dette synspunkt og funnet at 4-[a-hydroksy-2-metyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3J5-dimetylbenzosyre, en optisk aktiv forbindelse derav og et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som har farmakologiske aktiviteter som TXA2 biosynteinhibitornsk aktivitet, blodplateaggregenngsinhibitonsk aktivitet og vasodilaterende virkning, er nyttig for profylakse og behandlingen av diabetiske komplikasjoner, nemlig for profylaksen og behandlingen av diabetisk neuropati, nefropati, oftalmopati og artenosclerose, og at aktiviteten derav er langtidsvarende for små doser, for således å muliggjøre en enkel administrasjon pr dag, noe som resulterte i foreliggende oppfinnelse
Følgelig fremskaffer foreliggende oppfinnelse anvendelse av 4-[a-hydroksy-2-metyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimetylbenzosyre, en optisk aktiv forbindelse derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for profylakse og behandling av diabetisk neuropati, nefropati oftalmopati og artenosclerose
Virkningen som midlet for profylakse og behandling av diabetiske komplikasjoner ifølge foreliggende oppfinnelse, nemlig virkningen som et middel for profylakse og behandling av neuropati, nefropati, oftalmopati og artenosclerose, kan bh bekreftet ved rottehalenerve-ledningshastighet, sciatisk nerveledningshastighet, grad av glomerulær uorden, mengde av unnær albuminekskresjon, grad av katarakt ved undersøking av fun-duscopi, grad av hypertrofi o 1
Av de diabetiske komplikasjonene ifølge foreliggende oppfinnelse, betyr neuropati sym-metnsk polyneuropati av sensonsk, motonsk og autonomiske nerver, og lokal eller po-lydomøs neuropati i cerebralnerve, og oftalmopati betyr katarakt, glaucoma, retinopati, intis o 1
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bh syntetisert ved fremgangsmåter beskrevet i JP-PS nr 41143/1993 og JP-PS nr 215771/1990
De farmasøytisk akseptable saltene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter for eksempel salter med uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromisyre og svovelsyre, syreaddisjonssalter med organiske syrer slik som fumarsyre, malemsyre, mandelsyre, sitronsyre, tartarsyre, sahcylsyre o 1, salter med metall slik som natnum kalsium, litium, kalsium, magnesium, sink og aluminium og salter med aminosyre slik som lysin Videre er hydrater, slik som Vi hydrat, 1/3 hydrat, 2/3 hydrat, monohydrat, 3/2 hydrat og dihydrat, også omfattet
Foretrukne forbindelser av foreliggende oppfinnelse omfatter natnum-4-[a-hydroksy-2-metyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimetylbenzoatdihydrat (heretter referert til som forbindelse A-I), natnum-(S)-(-)-4-[a-hydroksy-2-metyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-di-metylbenzoat-2/3-hydrat (heretter referert til som forbindelse A-2), natnum-(R)-(+)-4-
[a-hydroksy-2-metyl-5-(l-itnidazolyl]-3,5-dimetylbenzoat 2/3 hydrat (heretter referert til som forbindelse A-3), (S)-(-)-4-[a-hydroksy-2-metyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimetylbenzosyre (heretter referert til som forbindelse A-4) og (R)-(+)-4-[a-hydroksy-2-metyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimetylbenzosyre (heretter referert til som forbindelse A-5) Forbmdelse A-I er krystaller med smeltepunkt på 271-285°C Forbindelse A-2 har en optisk rotasjon på [a]D<23,5>—149,5° (c=l ,0 vann), en optisk rotasjon av forbindelse A-3 [a]D24 + 147,2° (c=l,0 vann) og forbindelse A-4 har et smeltepunkt på 286-288°C (dekomponering) og en optisk rotasjon på [a]D<21>—261,5° (c=l,0 dimetylformamid), og forbindelse A-5 har et smeltepunkt på 286-287°C (dekomponenng) og en optisk rotasjon på [a]D<2>,+260,5° (c=l,0, dimetylformamid)
Midlet for profylakse og behandling av diabetiske komplikasjoner ifølge foreliggende oppfinnelse blir formulert som en generell farmasøytisk sammensetning For eksempel blir forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse formulert til en doseringsform som passer for oral eller parenteral administrasjon, slik som en farmasøytisk sammensetning eller tablett, pille, pulver, korn, kapsel, troché, sirup, væske, emulsjon, suspensjon, injeksjon (flytende supensjon) stikkpiller, inhalant, perkutan absorber, øyedråpe, øyesalt o 1, som blir produset ved sammenblanding av forbindelsen med en farmasøytisk aksep-tabel bærer (f eks hjelpestoff, bindemiddel, disintegrator, korrektiv, komgent, emulga-tor, fortynner, oppløser o 1) Når et fast preparat blir fremstilt, blir det benyttet et tilsetningsstoff slik som sukrose, laktose, cellulose, D-mannitol, maltitol, dekstran, stivelse, agar, arginater, chitiner, chitosaner, pectm, tragakantgummiere, gummiarabicum, gela-tiner, kollagener, kasein, albumin, kalsiumfosfat, sorbitol, glycm, karboksymetylcellu-lose, polyvinylpyrrohdon, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, glyserol, polyetylenglykol, natriumhydrogenkarbonat, magnesiumstearat, talk o 1 Hvor nødvendig, blir tabletter fremstilt slik at de har et ordinært tablettbelegg for å gi for eksempel sukkerbelagte tabletter, entensk belagte tabletter, filmbelagte tabletter eller tolagstabletter eller multilagstabletter
Når et halvfast preparat blir produsert, blir dyre- og plantefett og -oljer (f eks olivenolje, maisolje, kastorolje o 1), mineralolje og fett (f eks petrolatum, hvit petrolatom, fast parafin o 1), voks (f eks jojobaolje, carnaubavoks, gul bivoks o I), delvis syntetiserte eller helt syntetiserte glyserolfettsyreester (f eks launnsyreester, mynstinsyreester, pal-mitinsyreester o 1) og lignende benyttet Eksempler på kommersielt tilgjengelige pro-dukter derav omfatter Witepsol (fremstilt av Dynamite Novel), Pharmasol (fremstilt av NOF Corporation) o 1
Når et væskepreparat blir produsert, blir tilsetningsstoff slik som natnumklond, sorbitol, glyserol, olivenolje, propylenglykol, etylalkohol o 1 benyttet Spesielt, når en injeksjon skal bh produsert, blir en steril vandig oppløsning (f eks fysiologisk saltvann og isoton-isk oppløsning) eller oljeaktig væske (f eks sesamolje og soyabønneolje) benyttet Hvor nødvendig, blir et passende suspendenngsmiddel (f eks natnumkarboksymetylcellu-lose), ikke-iomsk overflateaktivt middel, oppløser (f eks benzylbenzoat og benzylalko-hol) o 1 benyttet Når en øyedråpe skal produseres, blir en vandig væske eller vandig oppløsning benyttet, som spesielt er en steril vandig oppløsning for injeksjon Denne øyedråpevæske kan inneholde forskjellige additiver etter behov, slik som buffer (fortrinnsvis boratbuffer, acetatbuffer, karbonatbuffer o 1 for redusering av irritasjon), iso-toniserende middel, oppløser, konserverende middel, fortykningsmiddel, chelaterende middel, pH-justerende middel (pH blir fortrinnsvis generelt justert til omkring 6-8,5), aromatiske midler o 1
Mengden av aktivt ingrediens av disse preparatene er 0,1-100%, passende 1-50 vekt-% av sammensetningen Dosen varierer avhengig av symptomene, kroppsvekten, alder o 1 til pasienten Ved oral administrasjon er dosen generelt omkring 0,01-50 mg/kg kropps-vekt/dag for en voksen, som fortrinnsvis blir administrert i en enkel dose eller flere doser
Eksempler
Midlet for profylakse og behandling av diabetiske komplikasjoner ifølge foreliggende oppfinnelse, blir forklart mer spesifikt ved hjelp av formulenngseksempler og farmako-logisk aktivitet
Formuleringseksempel 1 Filmbelagt tablett
Forbindelse A-I, D-mannitol, maisstivelse og natnumhydrogenkarbonat ble blandet sammen, og en vandig oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose ble sprøytet for strømningsgranulenng Kornene ble ledet gjennom en 24-mesh sikt og talk, og magnesiumstearat ble tilsatt Blandingen ble bearbeidet i en roterende kompressor (Kikusui Seisakusho) for å gi tabletter hver med en vekt på 160 mg Så ble et filmbeleggings-middel omfattende hydroksypropylmetylcellulose som en filmbeleggingsbase påført ved 6 mg pr tablett
Formulenngseksempel 2: Fine korn
Forbindelse A-I og D-mannitol ble blandet og en vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose ble tilsatt Blandingen ble eltet, fulgt av granulenng og tørking ved 50°C Kornene ble ledet gjennom en 32-mesh sikt for å gi fine korn
Formuleringseksempel 3* Tabletter
Forbindelse A-I, D-manmtol, maisstivelse og natnumhydrogenkarbonat ble blandet, og en vandig oppløsmng av hydroksypropylmetylcellulose ble sprøytet for strømningsgra-nulenng Kornene ble ledet gjennom en 24-mesh sikt og talk og magnesiumstearat ble tilsatt Blandingen ble bearbeidet i en rotasjonskompressor (Kikusui Seisakusho) for gi
tabletter hver med en vekt på 120 mg
Formuleringseksempel 4: Fine kom
Forbindelse A-2 og D-mannitol ble blandet og en vandig oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose ble tilsatt Blandingen ble eltet, fulgt av granulenng og tørking ved 50°C Komene ble ledet gjennom en 32-mesh sikt for å gi fine korn
Den farmakologiske aktiviteten til det farmasøytiske midlet ifølge foreliggende oppfinnelse er forklart ved eksperimentelle eksempler
Eksperimentelt eksempel 1
Diabetes ble indusert ved intravenøs administrasjon av streptozotocin (65 mg/kg) til 6 uker gamle hannkjønns Sprague-Dawley-rotter Ved start fra 2-4 uker start av diabetes, ble en 0,5% hydroksypropylmetylcellulosesuspensjon inneholdende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse administrert én gang daglig Ved 4-7 uker etter administrering ble halenervens ledmngsevnehastighet målt med en induksjonspotensial testanordning (Neuropack 2, fremstilt av Nihon Kohden) ifølge en modifikasjon av fremgangsmåten til Miyoshi (Fukuoka Medical Journal, vol 62, s 588-603 (1971)) For å være spesifikk, ble subkutan temperatur i halen holdt ved 37°C og halenerven ble perkutant stimulert elektrisk ved 2 stimulenngspunkter (intervall 6 cm) Avstanden mellom stimulenngspunktene ble delt ved avstanden mellom latenstidene i elektromyogram indusert for å gi nerveledningshastighet Som for testgruppen i tabell 1, ble blodglukose målt 6 uker etter administrasjon Ved 7 uker etter administrasjon, ble unnærekskresjon av TXB2, som er en stabil metabolitt av TXA2, målt
Dataene ble vist ved gjennomsnittistandardawik for 11-12 rotter pr gruppe Hver gruppe ble sammenlignet med diabetesgruppen ved Dunnetfs tes (<**>P<0,01) Fra de ovenfor nevnte resultatene i eksperimentelt eksempel, reduserte forbindelsen A-I ifølge foreliggende oppfinnelse unnært TXB2-ekskresjon som hadde blitt øket ved diabetes, og økte halenerveledningshastighet som hadde blitt redusert ved diabetes, på en doseavhengig måte uten å påvirke blodglukosen
Data ble vist ved gjennomsnittistandardawik for 10 rotter pr gruppe Hver gruppe ble sammenlignet med diabetesgruppen ved Dunnetfs test (<**>P<0,01)
Dataene ble vist ved gjennomsmttistandardavvik for 10 rotter pr gruppe Hver gruppe administrert med forbindelsen ble sammenlignet med diabetesgruppe ved Dunnetfs test
(<**>P<0,01)
Fra de ovenfor nevnte resultatene i de eksperimentelle eksemplene, undertrykket forbindelsen A-2 og forbindelsen A-4 ifølge foreliggende oppfinnelse reduksjonen i halenerve-ledningshastigheten på en doseavhengig måte
Eksperimentelt eksempel 2
En 0,5% hydroksypropylmetylcellulosesuspensjon inneholdende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, ble oralt administrert til 9 uker gamle hannkjønns spontant diabetiske mus (db/db) en gang daglig Ved 4-5 uker fra administreringen, ble lednmgs-hastigheten i den sciatiske nerven målt med en induksjonspotensiell testanordning (Neuropack 2, fremstilt ved Nihon Kohden) ifølge en modifikasjon av fremgangsmåten til Yasuda (Diabetes, 38, s 832-838 (1989)) For å være spesifikke, ble den rektale tem-peraturen målt ved 37°C og to punkt av sciatisk hakk og ankel ble perkutant stimulert elektrisk Distansen mellom stimulenngspunktene ble dividert ved forskjellen mellom latensen i indusert elektromyogram for å gi nerveldedningshastighet Dataene ble vist ved gjennomsnittistandardawik for 7-9 mus pr gruppe Hver gruppe ble sammenlignet med diabetesgruppe ved Dunnetfs test (<**>P<0,01)
Dataene ble vist ved gjennomsnittistandardawik på 8-9 mus pr gruppe Hver gruppe ble sammenlignet med diabetesgruppe ved Dunnetfs test (<**>P<0,01)
Fra resultatene ovenfor fra de eksperimentelle eksemplene, økte forbindelsen A-2 og forbindelsen A-4 ifølge foreliggende oppfinnelse isjiasnervens ledningshastighet hos spontant diabetiske mus
Eksperimentelt eksempel 3
Diabetes ble indusert ved intravenøs administrasjon av streptozotocin (65 mg/kg) til 6 uker gamle hannkjønns Sprague-Dawley rotter Med utgangspunkt 116 uker etter starten av diabetes, ble 0,5% hydroksypropylmetylcellulosesuspensjon inneholdende forbindelse A-I, oralt administrert en gang daglig Ved 5 uker fra administrasjonen ble halenervens ledningshastighet målt med en induksjonspotensial testanordning (Neuropack 2, fremstilt ved Nihon Kohden) ifølge en modifikasjon av fremgangsmåten til Miyoshi (Fukuoka Medical Journal, vol 62, s 588-603 (1971)) For å være spesifikk, ble subkutan temperatur i halen holdt ved 37°C, og halenerven ble perkutant stimulert elektrisk ved 2 stimulenngspunk (intervall 6 cm) Distansen mellom stimulenngspunktene ble delt ved forskjellen mellom latenstidene i induksjonselektromyogrammet for å gi nerve-ledningshastigheten
Dataene ble vist ved gjennomsnittistandardavvik for 10 rotter pr gruppe Hver gruppe administrert med forbindelsen, ble sammenlignet med diabetesgruppen ved Dunnetfs test (<**>P<0,01)
Fra de ovenfor nevnte resultatene i eksepenmentelt eksempel er det vist at forbindelse A-I økte halenerve-ledmngshastigheten som hadde blitt redusert ved progresjon av diabetes på en doseavhengig måte
Eksperimentelt eksempel 4
Diabetes ble indusert ved intravenøs administrasjon av streptozotocin (65 mg/kg) til 5 ukers gamle hannkjønns Sprague-Dawley-rotter Ved start fra 9 uker etter start av diabetes, ble en 0,5% hydroksypropylmetylcellulosesuspensjon inneholdende forbindelse A-I oralt administrert en gang pr dag Ved 9 uker fra administrasjon ble nyren fjernet for å bestemme graden av glomerulær uorden og fiksert i en 10% nøytral bufret forma-hnoppløsning Vevsseksjoner ble farvet med hematoksylin/eosin Glomerulus ble evaluert ifølge graden av obstruksjon i 5 tnnn (0 Ingen obstruksjon, 1 opp til 25% obstruksjon, 2 opptil 50% obstruksjon, 3 opptil 75% obstruksjon, 4 opptil 100% obstruksjon) Femti glomeruh ble evaluert pr prøve og totalt score ble benyttet som en indeks på graden av glomerulær uorden Denne operasjonen ble gjort under en enkel blind betingelse
Dataene ble vist ved gjennomsnitt+standardavvik Hver gruppe ble sammenlignet med diabetesgruppe ved Dunnetfs test (<*>P<0,05)
Fra de ovenfor nevnte testresultatene i eksperimentelt eksempel, undertrykket forbindelsen A-I ifølge foreliggende oppfinnelse glomerulær forstyrrelse på grunn av diabetes på en doseavhengig måte
Eksperimentelt eksempel 5
Diabetes blir indusert ved intravenøs administrasjon av streptozotocin (65 mg/kg) til 6 ukers gamle Sprague-Dawley-rotter Med utgangspunkt 2 uker etter start av diabetes, ble en 0,5% hydroksypropylmetylcellulosesuspensjon inneholdende forbindelse A-I, oralt administrert en gang daglig Unn blir tatt med tidsintervaller på 24 timer i løpet av flere uker Mengden unnær albuminekskresjon blir bestemt ved enzymatisk immunanalyse I tillegg blir retina fotografert og undersøkt ved telling av neogenetiske blodkar Etter fullførelsen av medikamentadmimstrasjonen blir rottene avlivet, og blodkar, slik som aorta, tatt for å gi vevsprøver Prøven farvet med hematoksylin/eosin blir observert med et optisk mikroskop for kvantitativt å bestemme graden av tunica intima
Fra de ovenfor nevnte formulenngseksempler og farmakologiske ekspenmenter, er det klart at det farmasøytiske midlet ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttig for profylakse og behandling av diabetiske komplikasjoner, nemlig diabetisk neuropati, nefropati, oftalmopati, artenosclerose o 1 Virkningen av medikamentet er langtidsvarende for meget små doser og en enkel administrasjon pr dag er tilstrekkelig
Claims (4)
1
Anvendelse av 4-[a-hydroksy-2-met<y>l-5-(l-irnidazolyl)benzyl]-3,5-dimetylbenzosyre, en optisk aktiv forbindelse derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for profylakse og behandling av diabetisk neuropati, nefropati oftalmopati og artenosclerose
2
Anvendelse ifølge krav 1 av natnum-4-[a-hydroksy-2-metyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimetylbenzoatdihydrat
3
Anvendelse ifølge krav 1 av (S)-(-)-4-[a-hydroksy-2-metyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimetylbenzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
4
Anvendelse ifølge krav 1 av natnum-(S)-(-)-4-[a-hydroksy-2-metyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimetylbenzoat-2/3-hydrat
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34016195 | 1995-12-27 | ||
| PCT/JP1996/003776 WO1997024333A1 (fr) | 1995-12-27 | 1996-12-24 | Composes de prevention/traitement s'appliquant aux complications de diabetes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO982988D0 NO982988D0 (no) | 1998-06-26 |
| NO982988L NO982988L (no) | 1998-08-26 |
| NO316494B1 true NO316494B1 (no) | 2004-02-02 |
Family
ID=18334321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO982988A NO316494B1 (no) | 1995-12-27 | 1998-06-26 | Anvendelse av forbindelse for fremstilling av medikament for profylakse og behandling av diabetiske komplikasjoner |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US6060496A (no) |
| EP (2) | EP1394151A1 (no) |
| JP (1) | JP3448869B2 (no) |
| KR (2) | KR100471351B1 (no) |
| CN (2) | CN1092645C (no) |
| AT (1) | ATE252563T1 (no) |
| AU (1) | AU716332B2 (no) |
| BG (1) | BG63803B1 (no) |
| BR (1) | BR9612316A (no) |
| CA (1) | CA2241856C (no) |
| CZ (1) | CZ294485B6 (no) |
| DE (1) | DE69630465T2 (no) |
| EE (1) | EE03524B1 (no) |
| ES (1) | ES2210399T3 (no) |
| HK (1) | HK1015777A1 (no) |
| HU (1) | HUP0000422A3 (no) |
| IL (1) | IL125104A (no) |
| IS (1) | IS4784A (no) |
| MX (1) | MX9805317A (no) |
| NO (1) | NO316494B1 (no) |
| NZ (1) | NZ324454A (no) |
| RU (1) | RU2173148C2 (no) |
| WO (1) | WO1997024333A1 (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EE03524B1 (et) * | 1995-12-27 | 2001-10-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Vahend diabeedi komplikatsioonide profülaktikaks ja raviks |
| CN1160072C (zh) * | 1999-05-25 | 2004-08-04 | 三菱制药株式会社 | Mag表达促进剂 |
| US6482844B1 (en) * | 2000-04-07 | 2002-11-19 | Neurogen Corporation | 1-benzylimidazole derivatives |
| WO2002041712A1 (fr) * | 2000-11-24 | 2002-05-30 | Toyo Shinyaku Co., Ltd. | Aliments contenant de la poudre de feuilles de ble jeune |
| DE10229180A1 (de) | 2002-06-28 | 2004-01-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen |
| US20040121489A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-06-24 | Dharnidharka Vikas R. | COX-2 mediated altered prostaglandin balance in diabetes complications |
| GB0314945D0 (en) * | 2003-06-26 | 2003-07-30 | Black & Decker Inc | Vacuum cleaner |
| WO2009105140A2 (en) | 2007-12-11 | 2009-08-27 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
| RU2741715C1 (ru) * | 2020-03-20 | 2021-01-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования формирования микрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK531479A (da) * | 1979-01-19 | 1980-07-20 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf |
| US4661603A (en) * | 1982-03-03 | 1987-04-28 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Imidazole derivatives |
| JPS61277670A (ja) * | 1985-06-03 | 1986-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | イミダゾ−ル誘導体 |
| JPS6147477A (ja) * | 1984-08-14 | 1986-03-07 | Kowa Co | 新規１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 |
| JPS63119425A (ja) * | 1986-11-07 | 1988-05-24 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 免疫機能改善薬 |
| GB2205240B (en) * | 1987-06-03 | 1991-01-09 | Erba Carlo Spa | N-imidazolyl derivatives of bicyclic compounds useful in medicine |
| JP2814513B2 (ja) * | 1988-02-03 | 1998-10-22 | 吉富製薬株式会社 | 溶出性の改良された製剤組成物 |
| EP0379579A4 (en) * | 1988-02-03 | 1991-01-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition having improved releasability |
| JPH037281A (ja) * | 1989-03-31 | 1991-01-14 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | 新規イミダゾール誘導体およびその医薬用途 |
| CA2030557A1 (en) | 1989-03-31 | 1990-10-01 | Hiroshi Matsui | Imidazole derivatives, methods for their production and pharmaceutical use thereof |
| US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| EE03524B1 (et) * | 1995-12-27 | 2001-10-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Vahend diabeedi komplikatsioonide profülaktikaks ja raviks |
-
1996
- 1996-12-24 EE EE9800208A patent/EE03524B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 JP JP52417797A patent/JP3448869B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-24 RU RU98113956/14A patent/RU2173148C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 DE DE69630465T patent/DE69630465T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-24 EP EP03022894A patent/EP1394151A1/en not_active Withdrawn
- 1996-12-24 CZ CZ19982012A patent/CZ294485B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 AT AT96942640T patent/ATE252563T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 AU AU11735/97A patent/AU716332B2/en not_active Ceased
- 1996-12-24 KR KR10-2004-7004476A patent/KR100471351B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 US US09/091,993 patent/US6060496A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-24 HU HU0000422A patent/HUP0000422A3/hu unknown
- 1996-12-24 IL IL12510496A patent/IL125104A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 EP EP96942640A patent/EP0881218B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-24 WO PCT/JP1996/003776 patent/WO1997024333A1/ja active IP Right Grant
- 1996-12-24 BR BR9612316A patent/BR9612316A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-24 CN CN96180052A patent/CN1092645C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-24 CN CNB011172541A patent/CN1159009C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-24 ES ES96942640T patent/ES2210399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-24 CA CA002241856A patent/CA2241856C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-24 NZ NZ324454A patent/NZ324454A/xx unknown
- 1996-12-24 KR KR10-1998-0702751A patent/KR100443891B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-26 NO NO982988A patent/NO316494B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 IS IS4784A patent/IS4784A/is unknown
- 1998-06-29 MX MX9805317A patent/MX9805317A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 BG BG102633A patent/BG63803B1/bg unknown
-
1999
- 1999-03-02 HK HK99100842A patent/HK1015777A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-04 US US09/498,481 patent/US6258834B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-08 US US09/850,000 patent/US20010036957A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-02-25 US US10/080,660 patent/US20020169194A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-01-30 US US10/354,136 patent/US20030130332A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-24 US US10/784,232 patent/US20040171663A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-06-15 US US11/152,376 patent/US20050239856A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-28 US US11/363,202 patent/US20060148875A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060148875A1 (en) | Agent for prophylaxis and treatment of diabetic complications | |
| EP2616066B1 (en) | Ester pro-drugs of [3-(1-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl]methanol for treating retinal diseases | |
| EA028411B1 (ru) | Применение агонистов аденозиновых а1-рецепторов для лечения глаукомы и внутриглазной гипертензии | |
| RU2444517C2 (ru) | Новые соли замещенного 5-членного азацикла и их применение в лечении заболеваний, связанных со старением белков | |
| RU2678306C2 (ru) | Внутренние соли тиазола, способы их получения и их применение | |
| EP3730143A1 (en) | Omidenepag combination | |
| JPH11510508A (ja) | インシュリン非依存性真性糖尿病患者に投与される外来インシュリンの量を減らす方法 | |
| JP2003221334A (ja) | 糖尿病性合併症の予防・治療剤 | |
| JP2002514208A (ja) | 痴呆の治療及び予防におけるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の使用方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |