RU2678306C2 - Внутренние соли тиазола, способы их получения и их применение - Google Patents
Внутренние соли тиазола, способы их получения и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678306C2 RU2678306C2 RU2016104055A RU2016104055A RU2678306C2 RU 2678306 C2 RU2678306 C2 RU 2678306C2 RU 2016104055 A RU2016104055 A RU 2016104055A RU 2016104055 A RU2016104055 A RU 2016104055A RU 2678306 C2 RU2678306 C2 RU 2678306C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- diabetes
- nifedipine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- -1 salt compounds Chemical class 0.000 title description 9
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- IOEZOLOAMQLGSG-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-2H-1,3-thiazol-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)ON1CSC=C1C IOEZOLOAMQLGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 13
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 12
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000036252 glycation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims abstract description 6
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiazole Chemical compound CC1=CSC=N1 QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 claims description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims description 2
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 abstract 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 78
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 40
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 36
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 11
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- SKJYGUYPCMVEQT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-3-yl)acetic acid;bromide Chemical compound [Br-].CC1=CSC=[N+]1CC(O)=O SKJYGUYPCMVEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 102000014824 Crystallins Human genes 0.000 description 3
- 108010064003 Crystallins Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001135197 Rattus norvegicus Partitioning defective 3 homolog Proteins 0.000 description 3
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N alpha-n-hexadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 3
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000036344 tooth staining Effects 0.000 description 2
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- TYMMXVZAUGQKRF-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-2,5-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)methanamine;hydrobromide Chemical compound Br.COC1=CC(Br)=C(OC)C2=C1C(CN)C2 TYMMXVZAUGQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFGOFTHODYBSGM-IJCBKZNRSA-N 6-Keto-prostaglandin F1a Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC(=O)CCCCC(O)=O KFGOFTHODYBSGM-IJCBKZNRSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QORGJDPKSLWQQR-UHFFFAOYSA-N CC1=CSC(Br)=[N+]1CC([O-])=O.[Na+] Chemical compound CC1=CSC(Br)=[N+]1CC([O-])=O.[Na+] QORGJDPKSLWQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N alexidine Chemical compound CCCCC(CC)CNC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NCC(CC)CCCC LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010221 alexidine Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000015337 arteriosclerotic cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000004075 cariostatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009441 vascular protection Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Birds (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы I , где n равен 1. Соединение формулы I получают путем растворения внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола в метаноле, затем по каплям добавляя этилацетат и оставляя смесь стоять для получения монокристаллов. Внутреннюю соль 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (соединение В) получают путем реакции соединения А с 1,2-эпоксипропаном, где в структуре соединения А Х представляет собой хлор, бром или иод. Соединение формулы I предназначено для получения продукта, такого как лекарственное средство для лечения, и/или ослабления, и/или профилактики, и/или вспомогательной терапии заболевания или расстройства, ассоциированного со старением белков; причем указанное заболевание или расстройство, ассоциированное со старением белков, выбирают из следующих i) диабет; ii) гипертензия; и iii) гипертензия, ассоциированная с диабетом. Соединение формулы I также предназначено для получения разрушителя сшитых белков, лекарственного средства для разрушения конечного продукта глубокого гликирования, лекарственного средства для уменьшения содержания в плазме BNP и/или содержания в плазме МСР-1, лекарственного средства для улучшения состояния при склерозе сердечно-сосудистой системы или лекарственного средства для повышения терапевтической чувствительности в случае диабета или сердечно-сосудистого заболевания. Соединение по изобретению предназначено для применения в способе разрушения конечных продуктов глубокого гликирования (AGE) in vivo или in vitro, характеризующегося тем, что он включает стадию использования или введения эффективного количества соединения формулы I по п. 1. 8 н. и 5 з.п. ф-лы, 23 ил., 6 табл., 9 пр.Формула I
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических химических веществ и относится к внутренним солям тиазола, способам их получения и их применению.
Уровень техники
Конечные продукты глубокого гликирования (AGE) представляют собой продукты ковалентного присоединения, которые образуются путем спонтанного взаимодействия при неферментативном катализе между макромолекулой, такой как белок, липопротеин или нуклеиновая кислота, и глюкозой или другим восстанавливающим сахаром in vivo в физиологических условиях при старении человека и развитии диабета. Образование AGE сшитой структуры является медленной процедурой, при которой концевая восстанавливающая аминогруппа макромолекулы и альдегидная группа молекулы глюкозы образуют через присоединение образуют обратимые продукты раннего гликирования (основания Шиффа); через несколько дней неустойчивые основания Шиффа образуют более устойчивые ранние продукты гликирования типа Амадори через перегруппировку, и продукты Амадори образуют AGE через ряд реакций дегидрирования, окисления и перегруппировки, механизмы которых до конца не ясны. Из-за способности AGE к образованию трехмерной структуры между AGE и макромолекулами, такими как белки, жиры и нуклеиновые кислоты, через дикарбонильные связи в виде мостиков, которые образуются при гликозилировании, может образоваться сшитая структура с большей молекулярной массой.
AGE образуют сшитые структуры, которые старят коллаген, ускоряют артериосклероз, изменяют компоненты матрикса, вызывают агрегацию тромбоцитов, приводят к снижению эластичности сосудов, уменьшению податливости сосудов и генерации анормального липопротеинового метаболизма, причем посредством этого ухудшается функция сердечно-сосудистой системы. Следовательно, AGE тесно связаны со многими осложнениями диабета и процессами старения, такими как почечная гипофункция, заболевания нервной системы, болезнь Альцгеймера, старение кожи, ретинопатия, катаракта, сердечно-сосудистые заболевания и артериосклероз.
В настоящее время разработаны некоторые терапевтические методы ингибирования накопления AGE. В патенте на изобретение Китая CN101684106B раскрывается ониевая соль тиазола, например бромид 3-карбоксиметил-4-метилтиазолия следующей формулы А
в которой
М представляет собой Na или К;
X представляет собой Br, Cl или I;
соединение формулы А может существенно уменьшить in vivo содержание флуоресцирующих AGE в аорте, миокарде левого желудочка и почках у крыс с застарелым диабетом, и между тем, может быть улучшена растворимость миокардиального коллагена и коллагена из хвоста, может быть улучшена пластичность аорты у диабетических крыс, может быть снижено общее периферическое сопротивление, может быть повышен минутный сердечный выброс, и может быть существенно улучшена функция левого желудочка. Таким образом, такое соединение может лизировать образовавшуюся сшитую структуру AGE, восстанавливать структуру сосудов, реверсировать склероз и дисфункцию, вызванные в сердечно-сосудистой системе диабетом, и представляет собой новый тип разрушителя AGE.
Однако, по последующим исследованиям, соединение формулы А неустойчиво по своим физическим и химическим свойствам, его качество трудно контролировать в процессе крупномасштабного производства, и его образцы неустойчивы при хранении при комнатной температуре и легко поглощают влагу и изменяют цвет, так что оно не подходит для дальнейшей разработки в качестве лекарственного средства.
Например:
(1) Результаты элементного анализа соединения формулы А во многих испытаниях показывают существенные расхождения и далеки от теоретического значения (превышая 0,3% предела точности).
(2) Качество нестабильно, соединение легко поглощает влагу, образует агломераты и изменяет цвет после хранения в течение 3 месяцев (температура 40°С, влажность 75%, давление атмосферное), см. также фиг. 1А и фиг. 1B.
Не желая ограничивать себя какой-либо теорией, авторы настоящего изобретения после тщательных изучений результатов рентгенографии и элементного анализа обнаружили, что для соединения, имеющего как структуру аммониевой соли, так и структуру карбоксилата, затруднительно независимое и устойчивое существование в молекулярной форме, возможными причинами чего может быть то, что Na и Br в молекуле могут очень легко объединяться в форму NaBr, так что соединение формулы А имеет существенный недостаток с точки зрения возможности его использования в качестве лекарственного средства.
Соединение формулы А показывает высокую фармакологическую активность и хорошие фармакокинетические свойства in vitro и in vivo, но его форма ониевого бромида является нестабильной по своим физическим и химическим свойствам и поэтому не подходит для использования в качестве лекарственного средства.
Следовательно, существует необходимость в разработке новой устойчивой и эффективной внутренней соли тиазола.
Суть изобретения
Авторы настоящего изобретения после тщательных исследований и творческой работы получили внутреннюю соль тиазола формулы I. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что соединение формулы I структурно устойчиво и имеет превосходные физические и химические свойства, а также хорошую фармакологическую активность, и может быть получено в крупном масштабе с получением образцов устойчивого, контролируемого и надежного качества, в силу чего это соединение подходит для фармацевтической разработки. Поэтому настоящее изобретение включает перечисленные далее аспекты.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле
n равен 0, 1, 2 или 3.
Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому объекту настоящего изобретения, при этом указанное соединение формулы I выбирают из
внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=0), и
моногидрата внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=1).
Внутренняя соль 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола может представлять собой продукт, полученный прямым синтезом.
Моногидрат внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола может представлять собой продукт выращивания монокристаллов внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола.
Способ получения монокристаллов (n=1, 2 или 3) соединения формулы I включает следующие стадии:
внутреннюю соль 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=0) растворяют в метаноле, затем добавляют по каплям этилацетат и оставляют стоять для получения монокристаллов;
предпочтительно на 1 мг внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола используют 0,05 мл метанола и 0,3 мл этилацетата.
В одном воплощении настоящего изобретения способ получения монокристалла включает подготовку 2 мг белого кристаллического вещества внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола, добавление 0,1 мл метанола, затем добавление 0,6 мл этилацетата после растворения кристаллического вещества, и выстаивание до тех пор, пока кристаллические частицы постепенно не вырастут в монокристалл.
В одном воплощении настоящего изобретения раскрывается кристаллическая форма внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=0), рентгеновский дифракционный спектр порошка которой показывает характеристические дифракционные пики при 12,6, 13,3, 14,9, 18,5, 19,1, 27,0, 27,7, 28,8, 29,8, 32,1, 40,8, 42,8, 45,2, 47,9, 52,6, 54,8, 55,6, 59,0 (2θ/°С) (подробности см. на фиг. 4).
В одном воплощении настоящего изобретения раскрывается кристаллическая форма моногидрата внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=1), рентгеновский дифракционный спектр порошка которой показывает характеристические дифракционные пики при 11,8, 15,2, 16,7, 18,9, 19,3, 19,8, 21,0, 23,8, 24,5, 25,2, 26,4, 26,9, 28,6, 29,3, 31,3, 31,9, 32,1, 34,1, 34,7, 35,0, 35,6, 38,9, 40,1, 40,6, 43,1, 45,9, 46,7, 48,1, 49,0 (2θ/°С) (подробности см. на фиг. 5).
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы I согласно любому аспекту настоящего изобретения, включающему следующие стадии:
соединение А вводят в реакцию с 1,2-эпоксипропаном, и получают соединение В
при этом в структуре соединения А X представляет собой хлор, бром или иод.
Способ по любому разделу настоящего изобретения, в котором соединение А получают через следующие стадии:
4-метилтиазол вводят в реакцию с хлоруксусной кислотой, бромуксусной кислотой или иодуксусной кислотой, и получают соединение А
Соединение В представляет собой внутреннюю соль 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=0).
Способ по любому аспекту настоящего изобретения, в котором соединение А и/или соединение В отделяют и очищают перекристаллизацией; предпочтительно растворитель, используемый для перекристаллизации, представляет собой любой растворитель, независимо выбранный из группы, включающей ацетон, метанол, этанол, этиловый эфир, петролейный эфир и н-гексан или их любую смесь.
В одном воплощении настоящего изобретения способ получения включает растворение 15,6 г 4-метилтиазола в 50 мл безводного ацетона, добавление 21 г бромуксусной кислоты, перемешивание в течение 3 час, фильтрацию и получение твердого вещества, перекристаллизацию твердого вещества из этанола с образованием белого твердого вещества, его сушку и получение 26 г продукта с выходом 72%. Растворяют 10 г белого твердого бромида 3-карбоксиметил-4-метилтиазолия в 50 мл дистиллированной воды, затем добавляют 7,31 г 1,2-эпоксипропана, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час; по окончании реакции реакционный раствор экстрагируют 30 мл дихлорметана и экстрагируют 3 раза, при этом дихлорметановый слой отбрасывают; водный слой упаривают при пониженном давлении, и получают бледно-желтое маслянистое вещество. К маслянистому веществу добавляют ацетон в количестве, подходящем для осаждения частиц бледно-желтого вещества; частицы перекристаллизовывают в системе этанол-этиловый эфир (при этом оптимальное для перекристаллизации соотношение следующее: 1 г частиц желтого вещества растворяют при нагревании в 4,5 мл этанола, затем добавляют 2 мл этилового эфира), и получают 5,15 г белого кристаллического вещества с выходом 78%.
В одном воплощении настоящего изобретения способ получения включает
Авторы изобретения получили соединение 3 и соединение 4 (фиг. 2) в результате создания различных схем синтеза и практических исследований, исследовали химические свойства и фармакокинетические свойства указанных двух соединений in vivo, и в итоге определили, что цвиттерионное соединение 4 (внутренняя соль 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола) является наиболее устойчивой формой такой структуры.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к композиции, включающей одно или больше соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей по любому разделу настоящего изобретения и, необязательно, один или несколько фармацевтически или косметически приемлемых эксципиентов; необязательно композиция также включает одно или несколько антирипертензивных средств; предпочтительно указанное антигипертензивное средство представляет собой нифедипин; предпочтительно указанная композиция представляет собой препарат для очищения ротовой полости.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция представляет собой фармацевтическую композицию. Фармацевтическая композиция может находиться в различных формах для различных путей введения.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает эффективное количество соединения формулы I, его гидрата или фармацевтически приемлемой соли, а также один или несколько подходящих фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются перечисленным, ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточный белок, такой как человеческий сывороточный альбумин, буферное вещество, такое как фосфат, глицерин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смесь неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, цинковая соль, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, пчелиный воск, ланолин.
Соединения по настоящему изобретению составляют группу действенных разрушителей сшитых белков, имеют превосходную способность разрушать гликозилированные зрелые белки и поэтому могут использоваться, без ограничения, для (i) повышения эластичности кожи или уменьшения морщин; (ii) лечения диабета; (iii) лечения или ослабления осложнений при диабете; (iv) лечения или ослабления повреждения почек; (v) лечения или ослабления повреждения сосудов; (vi) лечения или ослабления гипертензии; (vii) лечения или ослабления ретинопатии; (viii) лечения или ослабления повреждения белков хрусталика; (ix) лечения или ослабления катаракты; (х) лечения или ослабления периферической невропатии; (xi) лечения или ослабления остеоартрита; (xii) использования в комбинации с антигипертензивным средством для лечения ассоциированной с диабетом гипертензии.
Соединения по настоящему изобретению могут существенно улучшить состояние при склерозе сердечно-сосудистой системы.
Соединения по настоящему изобретению могут весьма усилить терапевтическую чувствительность к лекарственным средствам при диабете или сердечно-сосудистом заболевании.
Соединения по настоящему изобретению могут оказать лечебное действие при хронической сердечной недостаточности.
Неферментативные реакции в ротовой полости могут привести к окрашиванию зубов. Используемые в настоящее время противокариозные средства могут ускорить карбонилирование и дополнительно привести к окрашиванию зубов. В последнее время для удобного очищения ротовой полости обычно используют вид катионных бактерицидных средств с противокариозной функцией. Такие катионные бактерициды включают алексидин, хлорат цетилпиридиния и т.д.. Такие средства могут ускорять критическую реакцию Майяра при гликозилировании, причем посредством этого ускоряется и окрашивание зубов (Nordbo, J. Dent. Res., 58: 1429 (1979)). Кроме того, имеются сообщения, что in vitro гибитан и цефарин могут катализировать гликозилирование (реакция потемнения). Из-за реакции Майяра добавление гибитана в смесь сахара и аминокислоты ускоряет образование пигментов.
На основании описанного выше механизма соединения и содержащие их фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно использовать в ротовой полости, в особенности использовать в качестве очищающего раствора для ротовой полости и добавки в зубную пасту.
Для описанных выше областей применения соединений по настоящему изобретению в очищающих растворах для ротовой полости и зубных пастах можно использовать подходящие формы нетоксичных и фармацевтически приемлемых носителей.
Фармацевтические композиции соединений по настоящему изобретению можно вводить любым из следующих путей: пероральное введение, ингаляция спреем, ректальное применение, назальное введение, трансбуккальное введение, местное введение, парентеральное введение, такое как подкожная, внутривенная, внутримышечная, интраперитонеальная, интратекальная, интравентрикулярная, интрастернальная и интракраниальная инъекция или инфузия, или введение через внешний резервуар, из которых предпочтительны пероральное введение, интраперитонеальное или внутривенное введение.
Что касается перорального введения, соединения по настоящему изобретению могут находиться в любых перорально приемлемых препаративных формах, включая, но не ограничиваясь перечисленным, таблетки, капсулы, водные растворы или водные суспензии, в которых носители, используемые для таблеток, обычно включают лактозу и кукурузный крахмал, и также может быть добавлено смазывающее вещество, такое как стеарат магния. Разбавители, используемые для капсул, обычно включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. В водных суспензиях активный ингредиент обычно используют в смеси с эмульгатором и суспендирующим веществом. При необходимости описанный выше пероральный препарат также включает подслащивающее вещество, корригент или краситель.
Для местного введения, в особенности для местного наружного применения на страдающие поверхности или органы, такие как глаза, кожа или нижний отдел кишечника, соединения по настоящему изобретению могут находиться в различных формах для местного введения, в зависимости от различных страдающих поверхностей или органов. Подробности описаны далее.
Для местного введения в глаза соединения по настоящему изобретению могут находиться в препаративных формах полученных микронизацией суспензий или растворов, в которых используемые носители могут представлять собой изотоничный стерильный физиологический раствор с определенным значением pH, также может добавляться или не добавляться консервант, такой как хлорбензилалкоксид. Для использования для глаз соединения также могут находиться в форме пасты, такой как вазелиновая паста.
Для местного введения в кожу соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме подходящей мази, лосьона или крема, в которых активные ингредиенты суспендированы или растворены в одном или нескольких носителях. Носители, используемые в мази, включают, но не ограничиваются перечисленным, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и воду; носители, используемые в лосьоне или креме, включают, но не ограничиваются перечисленным, минеральное масло, моностеарат сорбитана, твин-60, воскообразный гексадекановый эфир, гексадекановый ароматический спирт, 2-октилдодециловый спирт, бензиновый спирт и воду.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме стерильных инъекций, включающих стерильную воду для инъекций или маслянистую суспендирующую жидкость, или стерильного раствора для инъекций, в котором применимые носители и растворители включают воду, раствор Рингера или изотоничный раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно использовать также нелетучее масло, такое как моноглицериды или диглицериды.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому аспекту настоящего изобретения при получении продукта, такого как лекарственное средство для лечения и/или ослабления и/или профилактики и/или вспомогательной терапии заболевания или расстройства, ассоциированного со старением белков, предпочтительно указанное заболевание или расстройство, ассоциированное со старением белков, является одним или несколькими, выбранными из:
i) снижения эластичности кожи или увеличения морщин; ii) диабета; iii) осложнения диабета; iv) повреждения почек; v) повреждения сосудов; vi) гипертензии; vii) ретинопатии; viii) повреждения белков хрусталика; ix) катаракты; х) периферической невропатии; xi) остеоартрита; xii) гипертензии, ассоциированной с диабетом.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому разделу настоящего изобретения при получении реверсирующего агента в случае окрашивания зубов у животного; перорального препарата для предупреждения или реверсирования окрашивания зубов; консерванта белка или консерванта животного белка; разрушителя сшитого белка, лекарственного средства для разрушения конечного продукта глубокого гликирования; лекарственного средства для уменьшения содержания в плазме BNP и/или содержания в плазме МСР-1; лекарственного средства для улучшения при склерозе сердечно-сосудистой системы; лекарственного средства для повышения терапевтической чувствительности в случае диабета и сердечно-сосудистого заболевания или лекарственного средства для лечения и/или профилактики и/или вспомогательной терапии хронической сердечной недостаточности.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу, выбранному из любого одного или нескольких следующих альтернативных вариантов (1)-(7), отличающемуся тем, что он включает стадию использования или введения эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому аспекту настоящего изобретения или композиции по настоящему изобретению:
(1) способ разрушения конечных продуктов глубокого гликирования (AGE) in vivo или in vitro;
(2) способ улучшения состояния при склерозе сердечно-сосудистой системы;
(3) способ повышения чувствительности в случае лекарственной терапии диабета или сердечно-сосудистого заболевания;
(4) способ лечения и/или профилактики и/или вспомогательной терапии хронической сердечной недостаточности;
(5) способ предупреждения или реверсирования окрашивания зубов;
(6) способ сохранения растительного белка или животного белка;
(7) способ лечения и/или ослабления и/или профилактики и/или вспомогательной терапии заболевания или расстройства, ассоциированного со старением белков; предпочтительно указанное заболевание или расстройство, ассоциированное со старением белков, выбирают из:
i) снижения эластичности кожи или увеличения морщин; ii) диабета; iii) осложнения диабета; iv) повреждения почек; v) повреждения сосудов; vi) гипертензии; vii) ретинопатии; viii) повреждения белков хрусталика; ix) катаракты; х) периферической невропатии; xi) остеоартрита; xii) гипертензии, ассоциированной с диабетом.
В одном воплощении настоящего изобретения способы не являются терапевтическими.
Следует отметить, что доза и способ применения соединения по настоящему изобретению зависят от многих факторов, включая возраст, массу тела, пол, общее физическое состояние и состояние питания пациентов, интенсивность активности соединений, время введения, скорость метаболизма, тяжесть расстройств и субъективное мнение лечащих врачей. Предпочтительная доза составляет от 0,01 до 100 мг/кг (массы тела)/сутки, и наиболее предпочтительная доза составляет от 20 мг/кг до 30 мг/кг (массы тела)/сутки.
В настоящем изобретении термин «эффективное количество» относится к дозе, которая может соответствовать лечению, профилактике, облегчению и/или ослаблению заболевания или расстройства, описанного в данном описании, у субъекта.
Термин «субъект» относится к пациенту или животному, такому как человек, собака, обезьяна, корова, лошадь, которому вводят композицию по настоящему изобретению для лечения, профилактики, облегчения и/или ослабления заболевания или расстройства по настоящему изобретению.
Термин «заболевание и/или расстройство» относится к физическому состоянию субъекта, которое родственно заболеванию и/или расстройству по настоящему изобретению.
Благоприятные эффекты настоящего изобретения
Соединение формулы I, его гидрат или фармацевтически приемлемая соль имеют эквивалентную активность в отношении разрушения AGE и более стабильную фармакокинетику по сравнению с предпочтительной натриевой солью 3-карбоксиметил-4-метилбромтиазолия (см. формулу А), раскрытой в CN101684106B; кроме того, этот продукт легче контролировать и он является более подходящим для фармацевтической промышленности и/или косметической промышленности.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1: сравнение внешнего вида соединения формулы A (M=Na, K=Br) до и после трех месяцев хранения, где фиг. 1А представляет собой вновь полученное соединение формулы А; фиг. 1В представляет собой соединение формулы А после трех месяцев хранения (температура 40°С, влажность 75%, атмосферное давление).
Фиг. 2: структурная схема моногидрата внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=1) по дифракции рентгеновских лучей на монокристалле.
Фиг. 3: схема молекулярной кристаллической упаковки моногидрата внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=1).
Фиг. 4: порошковая дифрактограмма внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=0).
Фиг. 5: порошковая дифрактограмма моногидрата внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=1).
Фиг. 6: динамические кривые систолического артериального давления в различных группах за период времени 10:00-20:00 (среднее ± стандартное отклонение, n=12).
Фиг. 7: переменные коэффициенты систолического артериального давления в различных группах за период времени 10:00-20:00 (среднее ± стандартное отклонение, n=12; *Р<0,05, Р<0,01 против нормальной группы; **Р<0,01 против модели).
Фиг. 8: динамические кривые диастолического артериального давления в различных группах за период времени 10:00-20:00.
Фиг. 9: динамические кривые пульсового артериального давления в различных группах за период времени 10:00-20:00.
Фиг. 10: динамические кривые частоты сердечных сокращений в различных группах за период времени 10:00-20:00.
Фиг. 11: динамические кривые систолического артериального давления в различных группах за период времени 10:00-20:00 (М среднее ± стандартное отклонение, n=12; ##Р<0,01 против модельной группы; **Р<0,01 против группы с нифедипином).
Фиг.12: динамические кривые предела снижения систолического артериального давления в различных группах за период времени 10:00-20:00 (среднее ± стандартное отклонение, n=12; ##Р<0,01 против модельной группы; *Р<0,05, **Р<0,01 против группы с нифедипином).
Фиг. 13: динамические кривые переменных коэффициентов систолического артериального давления в различных группах за период времени 11:00-15:00 (среднее ± стандартное отклонение, n=12; **Р<0,01 против модельной группы).
Фиг. 14: динамические кривые диастолического артериального давления в различных группах за период времени 10:00-20:00 (среднее ± стандартное отклонение, n=12; ##Р<0,01 против модельной группы; *Р<0,05, **Р<0,01 против группы с нифедипином).
Фиг. 15: динамические кривые пульсового артериального давления в различных группах за период времени 10:00-20:00 (среднее ± стандартное отклонение, n=12; **Р<0,01 против группы с нифедипином).
Фиг. 16: динамические кривые частоты сердечных сокращений в различных группах за период времени 10:00-20:00.
Фиг. 17: динамические кривые времени выброса в различных группах за период времени 10:00-20:00 (М среднее ± стандартное отклонение, n=12; *Р<0,05 против группы с нифедипином).
Фиг. 18: динамические кривые индекса мышечного потребления кислорода в различных группах за период времени 10:00-20:00 (среднее ± стандартное отклонение, n=12; *Р<0,05 против группы с нифедипином).
Фиг. 19: содержание 6-кетонпростагландина в плазме в различных группах (среднее ± стандартное отклонение, n=9-11; *Р<0,05 против нормальной группы; **Р<0,01 против модельной группы; ##Р<0,05 против группы с нифедипином).
Фиг. 20: содержание ТХВ2 в плазме в различных группах (среднее ± стандартное отклонение, n=9-11; *Р<0,01 против нормальной группы; **Р<0,01 против модельной группы).
Фиг. 21: величины ТХВ2/6-кето-PGI1a в различных терапевтических группах (среднее ± стандартное отклонение, n=9-11; *Р<0,01 против нормальной группы; **Р<0,01 против модельной группы; $$Р<0,05 против группы с нифедипином).
Фиг. 22: содержание МСР-1 в плазме в различных терапевтических группах (среднее ± стандартное отклонение, n=9-11; *Р<0,05 против нормальной группы; ##Р<0,01 против модельной группы).
Фиг. 23: содержание BNP в плазме в различных терапевтических группах (среднее ± стандартное отклонение, n=9-11; *Р<0,05 против нормальной группы; ΔΔр<0,05, **р<0,01 против модельной группы; ##Р<0,01 против группы с нифедипином).
Частные варианты осуществления настоящего изобретения
Воплощения настоящего изобретения описываются подробно в комбинации со следующими далее примерами, но специалистам в данной области техники следует иметь в виду, что примеры используются только для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения его объема. Любые специфические условия, которые не приводятся в примерах, являются обычными условиями или условиями, предлагаемыми производителями. Реагенты или приборы, не поставляемые производителями, являются обычными продуктами, коммерчески доступными на рынке.
Температуры плавления соединений измеряют прибором для измерения температуры плавления типа SRY-1, который не подвергают температурной калибровке. Спектры 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР регистрируют спектрометром ядерного магнитного резонанса типа Bruker ARX400; масс-спектры регистрируют масс-спектрометром ЖХ-МС высокого разрешения API-150EX; дифракцию рентгеновских лучей на монокристалле измеряют на дифрактометре Rigaku Saturn944 CCD; порошковую дифракцию рентгеновских лучей измеряют на дифрактометре Bruker D8 Advance.
Пример 1. Получение бромида 3-карбоксиметил-4-метилтиазолия (соединение А)
Растворяют 15,6 г 4-метилтиазола в 50 мл безводного ацетона, добавляют 21 г бромуксусной кислоты, перемешивают в течение 3 час, смесь фильтруют, получают твердое вещество, перекристаллизовывают его из этанола, получают белое твердое вещество, которое сушат, и получают 26 г продукта реакции, выход 72%, т.пл.=240,6-241,6°С.
МС [М]+=158,2 т/е; 1Н-ЯМP (400 МГц, ДМСО-d6), 2,48 (д, 3Н); 5,55 (с, 2Н); 8,09 (д, 1Н); 10,25 (д, 1Н); 14,05 (ушс, 1Н).
Пример 2. Получение внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=0)
Растворяют 10 г белого твердого бромида 3-карбоксиметил-4-метилтиазолия в 50 мл дистиллированной воды, затем добавляют 7,31 г 1,2-эпоксипропана, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час, по завершении реакции реакционный раствор 3 раза экстрагируют 30 мл дихлорметана, и дихлорметановый слой отбрасывают; водный слой упаривают при пониженном давлении, и получают светло-желтое маслянистое вещество. К маслянистому веществу добавляют определенное количество ацетона, получают выпавшие в осадок светло-желтые частицы, выполняют перекристаллизацию в системе этанол-этиловый эфир (при этом наиболее предпочтительное соотношение при перекристаллизации следующее: 1 г желтых частиц растворяют при нагревании в 4,5 мл этанола, затем добавляют 2 мл этилового эфира), и получают 5,15 г белого кристаллического вещества, выход 78%, т.пл. 169°С.
МС: 158 [М+Н]+, 315 [2М+Н]+, 472 [3М+Н]+; 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), 2,41 (д, 3Н), 4,76 (с, 2Н), 7,90 (д, 1Н), 9,97 (д, 1Н); 13С-ЯМР (метанол-d4), δ 12,98, 56,71, 121,47, 148,36, 169,71;
Элементный анализ: вычислено для C6H7NO2S (157,2): С - 45,85; Н - 4,49; N - 8,91%; найдено С - 45,74; Н - 4,51; N - 8,87%.
Кристаллическую структуру определяют дифракцией рентгеновских лучей на монокристалле.
Это была кристаллическая форма соединения внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=0), и ее рентгеновский спектр порошковой дифракции имел характеристические дифракционные пики при 12,6, 13,3, 14,9, 18,5, 19,1, 27,0, 27,7, 28,8, 29,8, 32,1, 40,8, 42,8, 45,2, 47,9, 52,6, 54,8, 55,6, 59,0 (2θ/°С) (подробности см. на фиг. 4).
Пример 3. Получение моногидрата внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=1)
При 20°С 2 г внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=0), полученной в примере 2, растворяют в смешанном растворителе из 100 мл метанола и 1 мл воды, по завершении растворения добавляют постепенно 300 мл этилацетата; перемешивают до однородного состояния; и оставляют стоять при 5°С в течение 12 час, и выпавшее в осадок кристаллическое вещество представляет собой моногидрат внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=1).
Кристаллическую структуру определяют дифракцией рентгеновских лучей на монокристалле.
К 2 мг белого кристаллического вещества внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола добавляют 0,1 мл безводного метанола, после растворения частиц добавляют по каплям 0,6 мл этилацетата, и оставляют стоять до тех пор, пока кристаллические частицы постепенно не вырастут в форму монокристаллов (моногидрат внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола, n=1). Кристаллическую структуру определяют дифракцией рентгеновских лучей на монокристалле.
Это была кристаллическая форма соединения моногидрата внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола (n=1), и ее рентгеновский спектр порошковой дифракции имел характеристические дифракционные пики при 11,8, 15,2, 16,7, 18,9, 19,3, 19,8, 21,0, 23,8, 24,5, 25,2, 26,4, 26,9, 28,6, 29,3, 31,3, 31,9, 32,1, 34,1, 34,7, 35,0, 35,6, 38,9, 40,1, 40,6, 43,1, 45,9, 46,7, 48,1, 49,0 (2θ/°С) (подробности см. на фиг. 5).
Кристаллографические данные: C6H7NO2SH2O, Mr=175,20, орторомбическая система, пространственная группа Р-1, кристаллографические параметры: а=5,6082(11), альфа = 90 град., b=8,4615(17) , бета = 90 град., с=16,064(3) , гамма = 90 град.
Схема структуры монокристалла показана на фиг. 2. Схема молекулярной кристаллической упаковки показана на фиг. 3.
Пример 4. Испытание на устойчивость
Берут три партии образца (полученного согласно примеру 2) согласно фармакопее Китая, издание 2010, упаковывают, как для продажи (для упаковки лекарственных средств используют мешки из полиэтилена высокой плотности), помещают в условия RT40°C, RH75% (насыщенный раствор NaCl) для выполнения ускоренного испытания, через 1, 2, 3, 6 месяцев отбирают образцы для проверки соединения формулы I и соединения формулы А, сравнивают с данными на день 0, и приводят результаты в таблице 1 и таблице 2.
Берут партии образца, полученного согласно примеру 3, упаковывают, как для продажи (для упаковки лекарственных средств используют мешки из полиэтилена высокой плотности), помещают в условия RT40°C, RH75% (насыщенный раствор NaCl), через 1, 2, 3 месяцев отбирают образцы и сравнивают с данными на день 0, и приводят результаты в таблице 3.
Берут три партии образца соединения формулы А согласно фармакопее Китая, издание 2010, упаковывают, как для продажи (для упаковки лекарственных средств используют мешки из полиэтилена высокой плотности), помещают в условия RT40°C, RH75% (насыщенный раствор NaCl), через 1, 2, 3 месяца отбирают образцы и сравнивают с данными на день 0, и приводят результаты в таблице 1 и таблице 4.
Из приведенных выше данных можно видеть, что соединения примера 2 и примера 3 показывают устойчивость, значительно превосходящую устойчивость известного соединения формулы А, и таким образом имеет более хорошую возможность стать лекарственным средством.
Пример 5. Испытание in vitro на разрушение сшитого IgG (иммуноглобулина G) на поверхности эритроцитов
Поскольку сшитый IgG на поверхности эритроцитов является типичной сшитой структурой AGE, определение степени, до которой соединение разбивает сшитый IgG на поверхности эритроцитов, хорошо известно как более хороший способ оценки способности соединения к разрушению сшитой структуры AGE (Bruceh R. Wolffenbuttel, Breakers of advanced glycation end products restore large artery properties in experimental diabetes, Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998, 95, 4630).
Способ обработки клеток крови: 16-недельным диабетическим крысам дают наркоз, берут образцы крови из их сонных артерий, добавляют гепарин для предотвращения свертывания крови, центрифугируют при 4°С и 1000 g в течение 3 мин, и берут нижний слой RBC (эритроциты); промывают 0,1 моль/л PBS (pH 7,4) 3 раза, и каждый раз центрифугируют при 4°С и 1000 g в течение 3 мин; и нижний слой RBC используют для испытания.
Способ введения in vitro. В качестве отрицательного контроля используют 0,1 моль/л изотоничный PBS (фосфатный буфер) (pH 7,4), и готовят растворы различных концентраций каждого из испытываемых соединений с использованием буфера. К 900 мкл раствора или растворителя добавляют 100 мкл RBC, слегка встряхивают при 37°С в течение 16-18 час; растворы центрифугируют при 1000 g, 4°С, в течение 3 мин, супернатант отбрасывают, планшет промывают 0,1 моль/л PBS (pH 7,4) 4 раза для удаления оставшегося соединения; центрифугируют при 1000 g, 4°С, в течение 3 мин, и нижний слой RBC разбавляют 1:100 для анализа ELISA.
Процедура определения содержания сшитого IgG на поверхности эритроцитов методом иммуносорбции: 96-луночный планшет Multiscreen-HA, 0,45 мкм (Millipore), заполняют Superblock (300 мкл/лунка), 37°С, 1 час; затем сливают при разрежении ~0,7 кПа (5 мм. рт.ст.), весь планшет промывают PBST 3 раза, дважды промывают 0,1 М PBS (pH 7,4), каждый раз встряхивая планшет в течение 1 мин; добавляют RBC (50 мкл/лунка) к испытываемым веществам, оставляют другую лунку с контролем фона с PBS (ODo); сливают при разрежении; промывают 4 раза 150 мкл 0,1 моль/л PBS (pH 7,4), каждый раз встряхивая планшет в течение 1 мин. После сливания при разрежении добавляют разведенный 1:500 козий антимышиный IgG-HPR (50 мкл/лунка), оставляют при комнатной температуре на 2 часа и сливают; промывают 3 раза 0,1 моль/л PBS (pH 7,4), 150 мкл/лунка, каждый раз встряхивая планшет в течение 1 мин; сливают; добавляют проявляющий раствор субстрата о-фенилендиамина (OPD) (100 мкл/лунка), оставляют в темноте при комнатной температуре на 30 мин, реакцию прерывают 2 моль/л H2SO4 (100 мкл/лунка); реакционный раствор (150 мкл/лунка) быстро отсасывают и переносят в обычный 96-луночный планшет для ELISA, и определяют величины OD при 490 нм.
Вычисление литических скоростей испытываемых соединений
Исправленная OD = средняя OD испытываемого образца RBC - средняя OD в лунке без RBC с фоном PBS, литическую скорость выражают в проценте снижения величины OD490нм: (OD490нм в лунке с PBS - OD490нм с испытываемым соединением)/OD490нм нм в лунке с PBS × 100%. Результаты испытания приводятся в таблице 5.
Результаты в таблице 5 показывают, что соединение примера 2 имеет высокую литическую скорость для сшитого IgG на поверхности RBC.
Пример 6. Действие соединения примера 2 на объем мочи/потребление воды за 24 часа у крыс с диабетом, сопровождающимся гипертензией
1. Метод испытания
(1) Распределение по группам и способ введения
Крыс распределяют по группам в соответствии с массой тела и кровяным давлением: группу крыс с диабетом, сопровождающимся гипертензией, которой не вводят лекарственное средство (модельная группа), группу с нифедипином, группу с соединением 2 + нифедипин. Между тем также выделяли группу с чистым диабетом и контрольную нормальную группу животных того же возраста. Соединение примера 2 (36 мг/кг) перед применением растворяют в дистиллированной воде, вводят внутрижелудочно один раз в сутки в течение 5 недель. После 3-недельного введения вставляют имплантатат в брюшную аорту, восстанавливают в течение недели, проверяют кровяное давление в течение 3 дней до тех пор, пока кровяное давление не установится, и затем вводят внутрижелудочно нифедипин (0,75 мг/кг) в 10:00 утра один раз в день в течение последующих 7 дней.
(2) Получение раствора нифедипина
Порошок нифедипина помещают в 5-мл пробирку ЕР, добавляют определенное количество CMC-Na, добавляют 4 стальных шарика, перекатывают в течение 5-10 мин, после того, как нифедипин полностью суспендирован, измеряют объем, и снова выполняют суспендирование.
(3) Определение потребления воды и объема мочи
На третью неделю введения крыс каждой группы размещают по одной и кормят в метаболических клетках, и регистрируют потребление воды и объем мочи за 24 часа в 19ый, 20ый и 21ыйдень.
(4) Контроль за кровяным давлением в случае соединения 2 в комбинации с нифедипином
Процедуры такие же, как (1), (2), (3) после 1 недели послеоперационного восстановления, клетки с крысами помещают в приемник DSI, устанавливают параметры для контроля и каналы, имплантаты включают, используя магнитные включатели: после наладки начинают регистрировать биологические сигналы; после 3 дней подряд вводят нифедипин и соединение примера 2 в 10:00 утра, в течение 7 дней подряд динамически регистрируют сердечно-сосудистые параметры крыс в период 10:00 - 20:00 (в этот период строго регулируют концентрацию физиологического раствора на уровне 1%).
(5) Способ определения содержания вазоактивных веществ у крыс
Способ определения ТХВ2 и 6-кето-PGF1a: берут образцы цельной крови, добавляют 40 мкл индометацин-ЭДТК-Na для предотвращения свертывания крови, центрифугируют при 4°С, 3500 об/мин, 15 мин, и полученную плазму хранят при -70°С. Определение осуществляют радиоиммуноанализом с помощью Beijing Huaying Biotechnology Co., Ltd.
Способ определения BNP и MCP-1: берут образцы цельной крови, добавляют 40 мкл ЭДТК-Na для предотвращения свертывания крови, центрифугируют при 1000 об/мин, 10 мин, отделяют плазму и хранят при -70°С. Определение осуществляют радиоиммуноанализом с помощью Beijing Huaying Biotechnology Co., Ltd.
(6) Статистический метод
Результаты испытаний выражают в форме среднее ± SD (среднее ± стандартное отклонение), для обработки данных используют программу SPSS2.0, статистическую обработку выполняют с использованием одностороннего дисперсионного анализа, и значимое различие определяют, как Р<0,01.
В 3ью неделю введения соединения 2 вычисляют величины Vмочи/Vпотребление воды у крыс за 24 часа.
2. Результаты испытаний
Результаты приводятся в таблице 6.
Результаты испытаний в примере 6 показывают, что соединение 2 способно существенно повысить потребление воды и объем мочи у крыс.
Пример 7. Действие соединения примера 2 на крыс с диабетом, сопровождающимся гипертензией
После 4 недель введения соединения примера 2 крысы модельной группы показывают среднее систолическое артериальное давление за период времени 10:00-20:00, значительно более высокое, чем в нормальной контрольной группе (NC группа). Соединение примера 2 показывает среднее систолическое артериальное давление за период времени 10:00-20:00, более низкое, чем в модельной группе (~22,6±2,1 кПа против 24,5±1,98 кПа (169,8±15,8 мм рт.ст. против 181±14,9 мм рт.ст.), Р<0,05) (подробности см. на фиг. 6).
После 4 недель введения соединения примера 2 крысы диабетической группы показывают переменный коэффициент систолического артериального давления (CV) за период времени 10:00-20:00, значительно более высокий, чем в NC группе (Р<0,05), в то время как крысы модельной группы также показывают значительное повышение CV систолического артериального давления (Р<0,01). По сравнению с модельной группой крысы группы соединения примера 2 показывают значительное снижение CV систолического артериального давления (Р<0,01) (подробности см. на фиг. 7).
После 4 недель введения соединения примера 2 крысы модельной группы показывают значительное повышение среднего систолического артериального давления за период времени 10:00-20:00 по сравнению с NC группой. По сравнению с модельной группой группа соединения примера 2 показывает значительное снижение среднего систолического артериального давления за период времени 10:00-20:00 (~16,4±1,79 кПа против 17,7±1,69 кПа (123,1±13,4 мм рт.ст. против 132,3±12,7 мм рт.ст.)) (подробности см. на фиг. 8).
После 4 недель введения соединения примера 2 крысы модельной группы показывают значительное повышение среднего различия пульсового артериального давления за период времени 10:00-20:00 по сравнению с NC группой (Р<0,01). По сравнению с модельной группой группа соединения примера 2 не показывает значимого изменения (~6,2±0,76 кПа против 6,7±0,47 кПа (46,5±5,7 мм рт.ст. против 49,7±3,5 мм рт.ст.)) (подробности см. на фиг. 9).
После 4 недель введения соединения примера 2 крысы модельной группы показывают значительное снижение средней частоты сердечных сокращений за период времени 10:00-20:00 по сравнению с NC группой (Р<0,01). По сравнению с модельной группой группа соединения примера 2 не показывает значимого изменения (255±17 против 257±13 удары/мин) (подробности см. на фиг. 10).
Результаты примера 7 показывают, что соединение примера 2 оказывает действие на стабилизацию кровяного давления в соответствии с терапевтическим принципом диабета, сопровождающегося гипертензией, и может действовать как вспомогательное лекарственное средство для повышения устойчивости кровяного давления в комбинации с гипотензивным лекарственным средством.
Пример 8. Действие соединения примера 2 в комбинации с нифедипином на крыс с диабетом, сопровождающимся гипертензией
После введения нифедипина в 10:00 систолическое артериальное давление в группах введения быстро снижается и достигает максимального снижения через 1,5 час; группа с нифедипином показывает, что через 2 часа после введения систолическое артериальное давление начинает повышаться, и через 10 часов систолическое артериальное давление, по существу, достигает давления в модельной группе; группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает, что систолическое артериальное давление может оставаться устойчивым в течение 5 час после достижения самого низкого значения и затем постепенно восстанавливается. По сравнению с группой с нифедипином группа с соединением примера 2+нифедипин показывает значительное снижение среднего систолического артериального давления после введения в течение 1 часа (~18,1±1,67 кПа против 23,2±1,98 кПа (135,8±12,5 мм рт.ст. против 155,2±14,9 мм рт.ст.), Р<0,01); 5 час (~18,0±1,32 кПа против 22,7±2,0 кПа (135,0±11,4 мм рт.ст. против 166,0±15,0 мм рт.ст.), Р<0,01); 10 час (~20,2±1,4 кПа против 23,8±1,88 кПа (152,2±10,4 мм рт.ст. против 179,0±14,1 мм рт.ст.), Р<0,01) (подробности см. на фиг. 11).
После введения в течение 1,5 ч группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значимо большее снижение давления ASBP, чем группа с нифедипином (~4,95±1,8 кПа против 3,4±1,24 кПа (37,1±13,5 мм рт.ст.против 25,3±9,3 мм рт.ст.), Р<0,05). После введения в течение 5 час группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значимо большее снижение давления ASBP, чем группа с нифедипином (~4,1±1,67 кПа против 2,1±1,24 кПа (30,9±12,5 мм рт.ст. против 15,9±9,3 мм рт.ст.), Р<0,01), и после введения в течение 10 ч группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значимо большее снижение давления ASBP, чем группа с нифедипином (~2,6±0,85 кПа против 0,16±0,47 кПа (19,4±6,4 мм рт.ст. против 1,19±3,5 мм рт.ст.), Р<0,01) (подробности см. на фиг. 12).
После введения в течение 1-5 ч при сравнении с модельной группой группа с нифедипином не показывает значимого переменного коэффициента (CV) систолического артериального давления (0,047±0,017 против 0,051±0,012), группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значительное снижение CV (0,019±0,006 против 0,051±0,012, Р<0,01) (подробности см. на фиг. 13).
После введения в 10:00 артериальное давление в группах введения показывает быстрое снижение и почти достигает диапазона максимального снижения давления через 1,5 ч и затем постепенно восстанавливается. После введения в течение 1,5 ч группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значительное снижение среднего систолического артериального давления по сравнению с группой с нифедипином (~12,8±1,94 кПа против 14,87±0,2 (95,8±14,5 мм рт.ст. против 111,2±15,3), Р<0,05). После введения в течение 5 ч группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значительное снижение среднего систолического артериального давления по сравнению с группой с нифедипином (~12,9±1,64 кПа против 15,5±0,21 кПа (96,6±12,3 мм рт.ст. против 115,9±15,7 мм рт.ст.), Р<0,01). После введения в течение 10 ч группа с нифедипином показывает диастолическое артериальное давление, близкое к давлению в модельной группе, группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значительное снижение среднего систолического артериального давления по сравнению с группой с нифедипином (~14,1±2,18 кПа против 17,4±1,97 кПа (106,1±16,4 мм рт.ст. против 130,1±14,8 мм рт.ст.), Р<0,01) (подробности см. на фиг. 14).
После введения в 10:00 группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает быстрое снижение разницы пульсового давления (РН), которая достигает максимума снижения давления в 11:00; группа с нифедипином показывает незначительное снижение РН, которая начинает расти через 1 ч и почти достигает значения для модельной группы через 10 ч; группа с соединением примера 2 + нифедипин через 1 ч достигает наименьшего значения РН, которая затем начинает постепенно повышаться. После введения в течение 1 часа группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значительное снижение средней разницы пульсового давления по сравнению с группой с нифедипином (~5,35±0,6 против 6,24±0,39 кПа (40,2±4,5 против 46,9±2,9 мм рт.ст.), Р<0,01). После введения в течение 5 ч группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значительное снижение средней разницы пульсового давления по сравнению с группой с нифедипином (~5,4±0,66 против 6,4±0,68 кПа (40,6±4,9 против 48,1±5,1 мм рт.ст.), Р<0,01). После введения в течение 10 ч группа с соединением примера 2 + нифедипин не показывает изменения средней разницы пульсового давления по сравнению с группой с нифедипином (~6,08±0,77 против 6,48±0,69 кПа (45,6±5,8 против 48,7±5,2 мм рт.ст.)) (подробности см. на фиг. 15).
После введения в 10:00 группы введения показывают быстрое повышение частоты сердечных сокращений (HR), которая достигает максимума через 20 мин и затем начинает постепенно снижаться, после введения в течение 8 ч частота сердечных сокращений в группах введения по существу восстанавливается до уровня до введения. После введения группа с соединением примера 2 + нифедипин не показывает изменения частоты сердечных сокращений по сравнению с группой с нифедипином (подробности см. на фиг. 16).
После введения в 10:00 группы введения показывают быстрое снижение времени выброса (ЕТ), которое достигает наименьшего значения через 20 мин и затем начинает постепенно расти; после введения в течение 5 ч ЕТ в группе с нифедипином, по существу, восстанавливается до уровня до введения; после введения в течение 10 ч группа с нифедипином показывает значение ЕТ, по существу, эквивалентное значению в МС группе. После введения в течение 20 мин группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значительное снижение ЕТ по сравнению с группой с нифедипином (67,3±5,3 мс против 71,8±4,2 мс), затем ЕТ начинает постепенно расти, показывает стадию быстрого повышения через 8-10 ч и через 10 ч достигает уровня ЕТ, по существу, эквивалентного уровню в МС группе; после введения в течение 5 ч группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значительное снижение ЕТ по сравнению с группой с нифедипином (74,2±5,2 мс против 81,1±5,0 мс, Р<0,05), и такой эффект сохраняется в течение 4 ч (подробности см. на фиг. 17).
Индекс миокардиального потребления кислорода (MOCI) отражает общее миокардиальное потребление кислорода. После введения в течение 1 часа, при сравнении с модельной группой, группа с нифедипином показывает снижение MOCI без значимого различия (3772,7±444,7 против 4255,0±416,1, Р=0,36), в то время как группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значительное снижение MOCI (3128,4±238,7 против 4255,0±416,1, Р<0,05). После введения в течение 5 ч, при сравнении с модельной группой, группа с нифедипином показывает снижение MOCI без значимого различия, группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значительное снижение MOCI (Р<0,05). После введения в течение 10 ч группа с нифедипином показывает MOCI, восстановленный до уровня до введения, группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает MOCI меньше, чем в модельной группе и в группе с нифедипином, без значимого различия (подробности см. на фиг. 18).
Результаты примера 8 показывают, что соединение примера 2 может существенно усилить действие нифедипина на сердце; и соединение примера 2 в комбинации с нифедипином может существенно снизить кровяное давление у крыс с диабетом, сопровождающимся гипертензией.
Пример 9. Действие соединения примера 2 в комбинации с нифедипином на содержание васкулярных активных факторов у крыс с диабетом, сопровождающимся гипертензией
(1) Действие соединения примера 2 в комбинации с нифедипином на содержание 6-кетонпростагландина в плазме у крыс с диабетом, сопровождающимся гипертензией
6-Кетонпростагландин в плазме является метаболитом простациклина (PGb), отражающим содержание PGb в плазме. При сравнении с диабетической группой крысы модельной группы показывают значительное снижение содержания 6-кетонпростагландина в плазме по сравнению с нормальной группой (78,15±5,6, 77,62±8,67 против 85,41±4,36 пг/мл, Р<0,05). Крысы из группы с соединением примера 2 + нифедипин показывают значительное повышение при сравнении с модельной группой (87,21±6,90 против 77,62±8,67 пг/мл, Р<0,01) и также значительное повышение при сравнении с группой с нифедипином (Р<0,05) (подробности см. на фиг. 19).
(2) Действие разрушителя AGE в комбинации с нифедипином на содержание ТХВ2 в плазме крыс с диабетом, сопровождающимся гипертензией
ТХВ2 является метаболитом ТХА2 и отражает содержание ТХА2 в плазме. При сравнении с нормальной группой крысы диабетической группы и модельной группы показывают значительное возрастание содержания ТХВ2 (93,14±10,99, 104,19±11,68 против 64,88±7,24, Р<0,01). Группа с соединением примера 2+нифедипин показывают значительное снижение содержания ТХВ2 при сравнении с модельной группой (73,64±12,27, 80,88±15,31 против 104,19±11,68 пг/мл, Р<0,01). Группа с соединением примера 2 + нифедипин не показывают значимого различия в содержании ТХВ2 при сравнении с группой с нифедипином (подробности см. на фиг. 20).
(3) Действие соединения примера 2 в комбинации с нифедипином на отношение ТХВ2/6-кето-PGI1 в плазме у крыс с диабетом, сопровождающимся гипертензией
Отношение ТХВ2/6-кето-PGH отражает уровень в плазме TXA2/PGl2. При сравнении с нормальной группой крысы диабетической группы и модельной группы показывают значительное возрастание ТХВ2/6-кето-PGH (1,15±0,15, 1,18±0,16 против 0,80±0,10, Р<0,01); группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значительное снижение ТХВ2/6-кето-PGI1 по сравнению с модельной группой (0,93±0,13 против 1,18±0,16, Р<0,01); группа с нифедипином показывает незначительное снижение по сравнению с модельной группой (1,06±0,14 против 1,18±0,16, Р<0,01) без значимого различия; группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значительное снижение ТХВ2/6-кето-PGI1 по сравнению с группой с нифедипином (0,93±0,13 против 1,06±0,14, Р<0,05) (подробности см. на фиг. 21).
(4) Действие соединения примера 2 в комбинации с нифедипином на содержание МСР-1 в плазме у крыс с диабетом, сопровождающимся гипертензией
По сравнению с нормальной группой крысы диабетических групп и модельной группы показывают значительное возрастание содержания МСР-1 в плазме (75,9±9,7, 77,4±9,5 против 66,9±7,3 пг/мл, Р<0,05), группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значительное снижение содержания МСР-1 в плазме по сравнению с модельной группой (64,0±14,2 против 77,4±9,5 пг/мл, Р<0,01), группа с нифедипином показывает незначительное снижение содержания МСР-1 в плазме по сравнению с модельной группой (70,7±8,8 против 77,4±9,5 пг/мл) без значимого различия; группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значительное снижение содержания МСР-1 в плазме по сравнению с группой с нифедипином (Р<0,05) (подробности см. на фиг. 22).
(5) Действие соединения примера 2 в комбинации с нифедипином на содержание BNP в плазме у крыс с диабетом, сопровождающимся гипертензией
По сравнению с нормальной группой крысы модельной группы показывают значительное возрастание содержания BNP в плазме (16,7±2,0 против 14,3±2,1 пг/мл, Р<0,05), группа с соединением примера 2 + нифедипин показывает значительное снижение содержания BNP в плазме по сравнению с модельной группой (12,2±3,5 против 16,7±2,0 пг/мл, Р<0,01); группа с нифедипином показывает значительное снижение содержания BNP в плазме по сравнению с модельной группой (14,6±2,4 против 16,7±2,0 пг/мл, Р<0,05); группа с соединением примера 2+нифедипин показывает значительное снижение содержания BNP в плазме по сравнению с группой с нифедипином (Р<0,05, Р<0,01) (подробности см. на фиг. 23).
Результаты примера 9 показывают, что соединение примера 2 приводит к уменьшению отношения TXB2/PGI2, дилатации сосудов, уменьшению тромбоза, задержке процесса атеросклероза и защите сосудов. Разрушитель AGE также может снизить содержание BNP в плазме у крыс с диабетом, сопровождающимся гипертензией, и значимо снизить содержание МСР-1 в плазме у крыс с диабетом, сопровождающимся гипертензией.
Хотя специфические формы настоящего изобретения подробно описаны на конкретных примерах осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области техники следует понимать, что такие детали могут быть модифицированы и заменены в соответствии с приведенным выше раскрытием, и все такие изменения попадают в объем охраны настоящего изобретения. Объем охраны настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения и ее любыми эквивалентами.
Claims (23)
1. Соединение формулы I
Формула I,
где n равен 1.
2. Способ получения монокристаллов соединения формулы I по п. 1, включающий следующие стадии:
внутреннюю соль 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола растворяют в метаноле, затем по каплям добавляют этилацетат и смесь оставляют стоять для получения монокристаллов.
3. Способ по п. 2, дополнительно включающий следующую стадию:
соединение А вводят в реакцию с 1,2-эпоксипропаном и получают соединение В (внутреннюю соль 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола)
где в структуре соединения А Х представляет собой хлор, бром или иод.
4. Способ по п. 3, в котором соединение А получают через следующие стадии:
4-метилтиазол вводят в реакцию с хлоруксусной кислотой, бромуксусной кислотой или иодуксусной кислотой и получают соединение А
5. Способ по п. 4, в котором соединение А отделяют и очищают перекристаллизацией.
6. Способ по п. 5, в котором растворитель, используемый для перекристаллизации, представляет собой любой растворитель, независимо выбранный из группы, включающей ацетон, метанол, этанол, этиловый эфир, петролейный эфир и н-гексан или их любую смесь.
7. Способ по п. 2, в котором на 1 мг внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола используют 0,05 мл метанола и 0,3 мл этилацетата.
8. Применение соединения формулы I по п. 1 в получении продукта, такого как лекарственное средство для лечения, и/или ослабления, и/или профилактики, и/или вспомогательной терапии заболевания или расстройства, ассоциированного со старением белков; причем указанное заболевание или расстройство, ассоциированное со старением белков, выбирают из следующих:
i) диабет; ii) гипертензия; и iii) гипертензия, ассоциированная с диабетом.
9. Применение соединения формулы I по п. 1 в получении разрушителя сшитых белков, лекарственного средства для разрушения конечного продукта глубокого гликирования, лекарственного средства для уменьшения содержания в плазме BNP и/или содержания в плазме МСР-1, лекарственного средства для улучшения состояния при склерозе сердечно-сосудистой системы или лекарственного средства для повышения терапевтической чувствительности в случае диабета или сердечно-сосудистого заболевания.
10. Способ разрушения конечных продуктов глубокого гликирования (AGE) in vivo или in vitro, характеризующийся тем, что он включает стадию использования или введения эффективного количества соединения формулы I по п. 1.
11. Способ улучшения состояния при склерозе сердечно-сосудистой системы, характеризующийся тем, что он включает стадию использования или введения эффективного количества соединения формулы I по п. 1.
12. Способ повышения чувствительности в случае лекарственной терапии диабета или сердечно-сосудистого заболевания, характеризующийся тем, что он включает стадию использования или введения эффективного количества соединения формулы I по п. 1.
13. Способ лечения, и/или ослабления, и/или профилактики, и/или вспомогательной терапии заболевания или расстройства, ассоциированного со старением белков, отличающийся тем, что он включает стадию использования или введения эффективного количества соединения формулы I по п. 1, где указанное заболевание или расстройство, ассоциированное со старением белков, выбрано из i) диабета; ii) гипертензии; и iii) гипертензии, ассоциированной с диабетом.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310285490.X | 2013-07-09 | ||
CN201310285490.XA CN104277011A (zh) | 2013-07-09 | 2013-07-09 | 噻唑内盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途 |
PCT/CN2014/081859 WO2015003625A1 (zh) | 2013-07-09 | 2014-07-09 | 噻唑内盐类化合物、其制备方法及用途 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016104055A RU2016104055A (ru) | 2017-08-14 |
RU2016104055A3 RU2016104055A3 (ru) | 2018-03-29 |
RU2678306C2 true RU2678306C2 (ru) | 2019-01-25 |
Family
ID=52252411
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016104055A RU2678306C2 (ru) | 2013-07-09 | 2014-07-09 | Внутренние соли тиазола, способы их получения и их применение |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20160137619A1 (ru) |
EP (1) | EP3020711B1 (ru) |
JP (1) | JP6463747B2 (ru) |
CN (3) | CN104277011A (ru) |
RU (1) | RU2678306C2 (ru) |
WO (1) | WO2015003625A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104277011A (zh) | 2013-07-09 | 2015-01-14 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑内盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2444517C2 (ru) * | 2006-01-27 | 2012-03-10 | Бейджинг Моликьюл Сайенс Энд Текнолоджи Ко., Лтд | Новые соли замещенного 5-членного азацикла и их применение в лечении заболеваний, связанных со старением белков |
US8338616B2 (en) * | 2008-09-22 | 2012-12-25 | Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd. | Thiazoliums and their use for treating protein aging associated diseases |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6019030A (ja) * | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Toho Chem Ind Co Ltd | 両性界面活性化合物およびその製法 |
MXPA02008276A (es) * | 2000-02-23 | 2004-04-05 | Alteon Inc | Compuestos de tiazolio y tratamientos de trastornos asociados con el envejecimiento proteinico. |
ES2251500T3 (es) * | 2000-07-13 | 2006-05-01 | Alteon, Inc. | Tiazolios e imidazolios sustituidos por cianometilo y tratamientos de desordenes asociados al envejecimiento proteinico. |
CN100349881C (zh) * | 2003-04-02 | 2007-11-21 | 深圳市东阳光实业发展有限公司 | 取代五元氮杂环盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途 |
WO2009042213A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Synvista Therapeutics, Inc. | Methods of treating or preventing cardiac disease associated with a high fat diet |
CN104277011A (zh) | 2013-07-09 | 2015-01-14 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑内盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途 |
-
2013
- 2013-07-09 CN CN201310285490.XA patent/CN104277011A/zh active Pending
-
2014
- 2014-07-09 WO PCT/CN2014/081859 patent/WO2015003625A1/zh active Application Filing
- 2014-07-09 RU RU2016104055A patent/RU2678306C2/ru active
- 2014-07-09 US US14/902,986 patent/US20160137619A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-09 CN CN201480038496.XA patent/CN105377823B/zh active Active
- 2014-07-09 JP JP2016524670A patent/JP6463747B2/ja active Active
- 2014-07-09 EP EP14822521.2A patent/EP3020711B1/en active Active
- 2014-07-09 CN CN201710518716.4A patent/CN107118175B/zh active Active
-
2019
- 2019-04-12 US US16/382,539 patent/US11180463B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2444517C2 (ru) * | 2006-01-27 | 2012-03-10 | Бейджинг Моликьюл Сайенс Энд Текнолоджи Ко., Лтд | Новые соли замещенного 5-членного азацикла и их применение в лечении заболеваний, связанных со старением белков |
US8338616B2 (en) * | 2008-09-22 | 2012-12-25 | Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd. | Thiazoliums and their use for treating protein aging associated diseases |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BARBARA A.PEDDIE et al.: ‘Assessment of antimicrobial activity of hydrophilic betaines in osmotically stressed bacteria", ANTONIE VAN LEEUWENHOEK, 2003, vol.83 (2), p.175-181. * |
BARBARA A.PEDDIE et al.: ‘Assessment of antimicrobial activity of hydrophilic betaines in osmotically stressed bacteria", ANTONIE VAN LEEUWENHOEK, 2003, vol.83 (2), p.175-181. H.IKEDA et al.: "Thiamine-appended cyclodextrin dimer as a ligase model", PROCEEDINGS OF THE NINTH INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON CYCLODEXTRINS, 1998, p.129-132. MICHAEL W.WASHABAUGH et al.: "Hydrolysis of thiamine: Evidence for rate-limiting breakdown of the tricyclic dihydrothiachromine intermediate in neutral aqueous solution", BIOORGANIC CHEMISTRY, 1993, vol.21(2), p.170-191. * |
H.IKEDA et al.: "Thiamine-appended cyclodextrin dimer as a ligase model", PROCEEDINGS OF THE NINTH INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON CYCLODEXTRINS, 1998, p.129-132. * |
MICHAEL W.WASHABAUGH et al.: "Hydrolysis of thiamine: Evidence for rate-limiting breakdown of the tricyclic dihydrothiachromine intermediate in neutral aqueous solution", BIOORGANIC CHEMISTRY, 1993, vol.21(2), p.170-191. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107118175A (zh) | 2017-09-01 |
CN105377823A (zh) | 2016-03-02 |
RU2016104055A3 (ru) | 2018-03-29 |
CN105377823B (zh) | 2017-12-01 |
EP3020711B1 (en) | 2019-05-22 |
CN107118175B (zh) | 2019-08-20 |
CN104277011A (zh) | 2015-01-14 |
RU2016104055A (ru) | 2017-08-14 |
JP2016526560A (ja) | 2016-09-05 |
EP3020711A4 (en) | 2017-03-01 |
EP3020711A1 (en) | 2016-05-18 |
US20160137619A1 (en) | 2016-05-19 |
JP6463747B2 (ja) | 2019-02-06 |
US20190233383A1 (en) | 2019-08-01 |
US11180463B2 (en) | 2021-11-23 |
WO2015003625A1 (zh) | 2015-01-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101321633B1 (ko) | 안정한 유화 조성물 | |
RU2678306C2 (ru) | Внутренние соли тиазола, способы их получения и их применение | |
WO2003080182A1 (de) | Verwendung von cysteinprotease-inhibitoren zur behandlung von erkrankungen | |
US8338616B2 (en) | Thiazoliums and their use for treating protein aging associated diseases | |
US20010036957A1 (en) | Method for prophylaxis and treatment of diabetic complications with 4[alpha-hydroxy-2-methyl-5(1-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoic acid and derivatives | |
RU2444517C2 (ru) | Новые соли замещенного 5-членного азацикла и их применение в лечении заболеваний, связанных со старением белков | |
DE2743704A1 (de) | L- oder dl-phenylglycine enthaltende arzneimittel | |
CN114409610B (zh) | 噁二唑衍生物及其制备方法和用途 | |
WO2012060860A1 (en) | Treatment of ocular and cerebral ischemia | |
WO2006032165A1 (fr) | Nouveaux composés n-hétérocycliques substitués à cinq chaînons, et utilisation desdits composés dans le traitement des maladies liées au vieillissement des protéines | |
WO2006034605A1 (fr) | Nouveaux ammoniums a noyaux azabicycliques et leur utilisation pour le traitement des troubles lies au vieillissement des proteines |