CN105377823A - 噻唑内盐类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域,涉及噻唑内盐类化合物、其制备方法及用途。具体地,本发明涉及式I所示的化合物、其水合物或其可药用盐。本发明的式Ⅰ化合物是一种强效交联蛋白裂解剂,并且结构稳定,理化性质优良,具有很好的药理作用;大规模化生产可以得到质量稳定、可控可靠的样品,适合作为药物发展。
Description
噻唑内盐类化合物、 其制备方法及用途 技术领域
本发明属于医药化工领域, 涉及噻唑内盐类化合物、 其制备 方法及用途。 背景技术
晚期糖基化终产物( Advanced glycation end products, AGEs ) 是随着人体衰老、 糖尿病 , 体内蛋白质、 脂蛋白或者核酸等大 分子在生理环境中, 经非酶催化、 自发的与葡萄糖或其它还原性单 糖反应生成的稳定的共价加成产物。 AGEs交联结构的形成是一緩 慢过程,首先大分子末端还原性氨基和葡萄糖分子中的醛基进行加 成形成可逆的早期糖基化产物(Schiff bases, 希夫碱); 经过数天 时间,不稳定的希夫碱逐渐发生重排反应形成更加稳定的 Amadori 型早期糖基化产物。 Aamadori产物再经过一系列机理还不充分为 人所知的脱氢、 氧化和重排反应形成 AGEs。 由于 AGEs具有交联 性, 它可以与蛋白质、 脂肪和核酸等大分子物质以糖基化作用形成 的二羰基键为桥梁连接成具有更大分子量的物质一一 AGEs交联结 构。
AGEs通过形成交联结构使体内胶原蛋白老化,加速动^更化, 改变基质成分, 引起血小板聚集, 造成血管弹性减小、 血管顺应性 降低并产生异常脂蛋白代谢从而影响心血管系统的功能。 因此, AGEs与糖尿病和机体老化的许多并发症密切相关,如腎功能减退、 神经系统疾病、 中风、 阿尔茨海默症、 皮肤老化、 视网膜病变、 白 内障、 心血管疾病和动 化等。
目前, 已经有一些抑制 AGEs累积的治疗方法。 中国发明专利
CN101684106B中披露了一类噻唑鎗盐化合物,如下面的式 A所示 的 3-羧甲基 -4-甲基-溴化噻唑鑰盐:
式 A
其中:
M是 Na或 K
X是 Br、 C1或 I;
式 A类化合物在体内能够显著减少长期糖尿病大鼠主动脉、左 心室心肌、 肾脏 AGEs荧光含量, 同时提高心肌胶原、 尾胶原溶解 性, 且能够提高糖尿病大鼠主动脉顺应性, 降低总外周阻力, 增加 心输出量, 显著改善左心室功能。 因此该化合物可以裂解已经形成 的 AGEs交联, 重构血管结构, 逆转糖尿病诱发的心血管系统硬化 及功能紊乱, 是一类新型的 AGEs裂解剂。
但是,在后续的研究中发现,式 A类化合物的理化性质不稳定, 在规模化生产中产品质量不好控制, 样品在室温中保存不稳定, 易 吸潮变色, 不适合作为一种药物的存在形式进一步发展。
例如:
① 经多次试验, 各批次式 A类化合物的元素分析结果差异很 大, 且都与理论值相差较远(超过了千分之三的误差限) 。
②质量不稳定, 放置(温度 40 , 湿度 75%, 常压) 3个月 后易吸潮, 结块, 变色, 见附图 1A和图 1B。
不拘于理论的限制, 本发明人在仔细分析 X-射线衍射和元素 分析的结果后发现,这个同时具有季铵盐结构和羧酸盐结构的化合
物 f艮难独立稳定的以分子形式存在, 可能因为分子中的 Na和 Br 极易以 NaBr形式结合,从而导致了式 A类化合物具有明显的成药 性缺陷。
式 A类化合物在体外和体内呈现 ί艮好的药理活性和良好的药 代动力学性质, 但是其以溴鏺盐的形式存在理化性质不稳定, 不适 合作为药用。
因此, 亟需开发新的稳定有效的噻唑内盐类化合物。 发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动,得到了式 I所示的 噻唑内盐类化合物。 本发明人惊奇地发现, 式 I化合物结构稳定, 理化性质优良, 具有 f艮好的药理作用; 大规模化生产可以得到质量 稳定、可控可靠的样品,适合作为药物发展。 由此提供了下述发明: 本发明的一个方面涉 I所示的化合物或其可药用盐,
其中:
n为 0、 1、 2或 3。
根据本发明任一项所述的式 I化合物或其可药用盐, 所述式 I化合物选自:
3-曱基羰氧基 -4-曱基-噻唑内盐 (11=0), 和
3-甲基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐一水合物 (n=l )。
3-曱基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐可以是直接合成产物。
3-甲基羰氧基 -4-甲基 -噻唑内盐一水合物可以是 3-曱基羰氧 基 -4-甲基 -噻唑内盐的单晶培养产物。
所述的式 I化合物的单晶 (n=l、 2或 3 ) 的制备方法, 包括 下述步骤:
将 3-甲基羰氧基 -4-甲基-噻唑内盐(n=0 )加入甲醇溶解, 然 后滴加乙酸乙酯, 静置, 得到单晶; 具体地, 每亳克 3-甲基羰氧 基 _4-甲基-噻唑内盐使用 0.05 mL甲醇, 0.3mL乙酸乙酯。
在本发明的一个实施方案中, 单晶的制备方法可以为: 取 3- 曱基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐白色结晶 2mg, 加 O.lmL曱醇, 待 颗粒溶解后滴加 0.6mL乙酸乙酯,静置,待晶粒緩慢生长为单晶。
在本发明的一个实施方案中, 其为化合物 3-甲基羰氧基 -4-甲 基-噻唑内盐 (n=0)的一种晶型, 其 X射线粉末衍射谱图在 12.6,
13.3, 14.9, 18.5, 19.1, 27.0, 27.7, 28.8, 29.8, 32.1 , 40.8, 42,8, 45.2, 47.9, 52.6, 54.8, 55.6, 59.0 ( 2Θ/Π ) 处显示出特征衍射 峰(详见附图 4 ) 。
在本发明的一个实施方案中, 其为化合物 3-甲基羰氧基 -4-甲 基 -噻唑内盐一水合物 (n=l) 的一种晶型,其 X射线粉末衍射谱图 在 11.8, 15.2, 16.7, 18.9, 19.3, 19.8, 21.0, 23.8, 24.5, 25.2,
26.4, 26.9, 28.6, 29.3, 31.3, 31.9, 32.1 , 34.1 , 34. 7, 35.0, 35.6, 38.9, 40.1, 40.6, 43.1 , 45.9, 46.7, 48.1, 49.0 ( 2Θ/"Ό ) 处显示出特征衍射峰(详见附图 5 ) 。 本发明的另一方面涉及本发明任一项所述的式 I化合物的制 备方法, 包括下述步骤:
将化合物 Α与 1,2-环氧丙烷反应得到化合物 B,
化合物 A 化合物 B 其中化合物 A结构式中的 X为氯、 溴或碘。
根据本发明任一项所述的制备方法, 其中化合物 A通过下述 步骤制得:
将 4-甲基噻唑与氯乙酸、溴乙酸或碘乙酸反应,得化合物 A,
X=CI,Br,l 化合物 A 。
化合物 B即为 3-甲基羰氧基 -4-甲基-噻唑内盐 (n=0 ) 。
根据本发明任一项所述的制备方法,其中化合物 A和 /或化合 物 B通过重结晶进行分离纯合; 具体地, 重结晶所用溶剂独立地 选自丙酮、 甲醇、 乙醇、 乙醚、 石油醚和正己烷中的任意一种溶 剂或者多种溶剂的混合物。
在本发明的一个实施方案中, 制备方法为: 15.6g 4-甲基噻唑 溶于 50mL无水丙酮中, 加入 21g溴乙酸, 搅拌 3小时, 过滤, 得固体, 乙醇重结晶得到白色固体,干燥,共得到 26g,产率 72%。 10g 3-羧甲基 -4-甲基-噻唑溴化鑰盐白色固体溶于 50mL 蒸馏水 中, 随后加入 7.31g 1,2-环氧丙烷, 室温搅拌 12小时, 反应毕, 用 30mL二氯甲烷萃取反应液, 萃取三次, 弃去二氯甲烷层; 将 水层减压蒸干,得浅黄色油状物。 向油状物中加入适量丙酮, 析出 淡黄色颗粒; 用乙醇-乙醚体系重结晶 (其中最优选重结晶比例
为: lg黄色颗粒加热溶于 4.5mL乙醇, 然后加 2mL乙醚) 得白 色晶体 5.15g, 产率 78%。
在本发明的一个实施方案中,
O Br
本发明人经过大量的创造性的合成设计和实践探索,得到化合 物 和物 4 (附图 2), 经过对这两个化合物的化学性质和体内药代 动力学性质的考察, 最终确定两性离子类化合物 4 ( 3-甲基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐, C6H7N02S )才是这一结构类型的最稳定形式。
本发明的再一方面涉及一种组合物, 其包含一种或者多种本 发明任一项所述的式 I化合物或其可药用盐, 以及任选的一种或 多种药学上或者化妆品中可接受的辅料; 可选地, 其还包含一种 或几种降血压药物; 具体地, 所述降血压药物为硝苯地平。 可选 地, 所述组合物为口腔清洁制剂。
在本发明的一个实施方案中, 所述组合物为药物组合物。 所 述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式 I、 其水合物 或其可药用盐以及一种或多种适宜的可药用载体。 这里的药用载 体包括但不限于: 离子交换剂, 氧化铝, 硬脂酸铝, 卵磷脂, 血 清蛋白如人血白蛋白, 緩冲物质如磷酸盐, 甘油, 山梨酸, 山梨 酸钾, 饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物, 水, 盐或电解质, 如硫酸鱼精蛋白, 磷酸氢二钠, 磷酸氢钾, 氯化钠, 锌盐, 胶态 氧化硅, 三硅酸镁, 聚乙烯吡咯烷酮, 纤维素物质, 聚乙二醇, 羧曱基纤维素钠, 聚丙烯酸酯, 蜂蜡, 羊毛脂。
本发明的化合物是一类强效交联蛋白裂解剂, 具有很好的裂 解糖基化老化蛋白的能力, 因此可以用于但不局限于(i )增加皮 肤弹性或者减少皮肤皱纹, (ii )治疗糖尿病, (m )治疗或緩解 糖尿病的后遗症, (iv )治疗或緩解肾脏损伤, (V) 治疗或緩解血 管损伤, (vi )治疗或緩解高血压, (vii) 治疗或緩解视网膜病变, (viii) 治疗或緩解晶状体蛋白损伤, (ix )治疗或緩解白内障, (X) 治疗或緩解周围神经病, (xi ) 治疗或緩解骨关节炎, (xii ) 与 降压药联用治疗糖尿病伴随的高血压。
本发明的化合物能够很好的改善心血管系统的硬化。
本发明的化合物能够很好增强老年及糖尿病心血管药物治疗 敏感性。
本发明的化合物具有治疗慢性心衰的作用。
发生在口腔中的非酶促反应可以导致牙齿着色。 目前所使用 的抗蛀蚀剂可以加速这种碳基化反应进一步导致了牙齿的着色。 最近有一类具有抗蛀蚀功能的阳离子杀菌剂用于常规口腔清洗。 这些阳离子抗菌剂有阿莱西丁, 十六烷基吡啶氯酸盐等等。 而这 些制剂可以加速糖基化反应中关键的一步 Maillard反应,进而加 速牙齿的着色 (Nordbo,J.Dent.Res.,58: 1429(1979) ) 。 并且有报
道在体外观察到了洗必泰和洁而灭能够催化糖基化反应 (褐化反 应)。 由于 Maillard反应, 洗必泰加入糖和氨基酸的混合物中加 速了色素的形成。
基于上述原理, 本发明所涉及的化合物及其药物组合物可以 用于口腔。 特别是用作口腔清洗液和牙膏中的添加剂。
在有关本发明化合物的上述用途中, 可以采用无毒且药学上 可接受的载体的适当形式应用于洁口液和牙膏中。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用: 口 服, 喷雾吸入, 直肠用药, 鼻腔用药, 颊部用药, 局部用药, 非 肠道用药, 如皮下, 静脉, 肌内, 腹膜内, 鞘内, 心室内, 胸骨 内和颅内注射或输入,或借助一种外植储器用药。其中优选口服、 腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时, 本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂 形式, 包括但不限于片剂、 胶嚢、 水溶液或水悬浮液。 其中, 片 剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉, 另外也可加入润滑剂如 硬脂酸镁。胶嚢制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。 水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合 使用。 如果需要, 以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、 芳 香剂或着色剂。
当局部用药时,特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官, 如眼睛、 皮肤或下肠道神经性疾病时, 可根据不同的患面或器官 将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式, 具体说明如下: 当眼部局部施用时, 本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮 液或溶液的制剂形式,所使用载体为等渗的一定 pH的无菌盐水, 其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。 对于眼用, 也可 将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时, 本发明化合物可制成适当的软膏、 洗剂 或霜剂制剂形式, 其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体 中。 软膏制剂可使用的载体包括但不限于:矿物油, 液体凡士林, 白凡士林, 丙二醇, 聚氧化乙烯, 聚氧化丙烯, 乳化蜡和水;洗剂 或霜剂可使用的载体包括但不限于: 矿物油, 脱水山梨糖醇单硬 脂酸酯, 吐温 60, 十六烷酯蜡, 十六碳烯芳醇, 2-辛基十二烷醇, 苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药, 包括无菌注射 水或油悬浮液或无菌注射溶液。 其中, 可使用的载体和溶剂包括 水、 林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。 另外, 灭菌的非挥发油也可 用作溶剂或悬浮介质, 如单甘油酯或二甘油酯。
本发明的再一方面涉及本发明任一项所述的式 I化合物或其 可药用盐在制备用于治疗和 /或緩解和 /或预防和 /或辅助治疗蛋白 质老化相关疾病或症状的产品例如药物中用途; 具体地, 所述蛋 白质老化相关疾病或症状选自如下的任意一种或者几种:
i皮肤弹性减小或者皮肤皱纹增加, ii糖尿病, m糖尿病后遗 症, iv腎脏损伤, V血管损伤, vi高血压, vii视网膜病变, viii 晶状体蛋白损伤, ix白内障, X周围神经病, xi骨关节炎, xii糖 尿病伴随的高血压。
本发明的再一方面涉及本发明任一项所述的式 I化合物或其 可药用盐在制备用于动物体内牙齿着色的逆转剂、 用于防止或逆 转牙齿着色的口腔用制剂、 蛋白保鲜剂或动物蛋白保鲜剂、 交联 蛋白裂解剂、裂解晚期糖基化终产物的药物、 降低血浆中 BNP含 量和 /或 MCP-1含量的药物、 改善心血管系统硬化的药物、 增强 糖尿病和心血管治疗敏感性的药物、 治疗和 /或预防和 /或辅助治 疗慢性心衰的药物中的用途。
本发明的再一方面涉及选自如下 (1) - (7) 项中任意一项 的方法, 其特征在于, 所述方法包括使用或给予有效量的本发明 任一项所述的式 I化合物或其可药用盐或者本发明的组合物的步
(1)一种在体内或体外裂解晚期糖基化终产物(AGEs) 的 方法;
(2)一种改善心血管系统硬化的方法;
(3)一种增强糖尿病和心血管药物治疗敏感性的方法;
( 4 )一种治疗和 /或预防和 /或辅助治疗慢性心衰的方法;
(5)一种防止或者逆转动物体内牙齿着色的方法;
(6)一种植物蛋白或动物蛋白保鲜的方法;
(7)—种治疗和 /或緩解和 /或预防和 /或辅助治疗蛋白质老化 相关疾病或症状的方法; 具体地, 所述蛋白质老化相关疾病或症 状选自如下的任意一种或者几种:
i皮肤弹性减小或者皮肤皱纹增加, ii糖尿病, iii糖尿病后遗 症, iv肾脏损伤, V血管损伤, vi高血压, vii视网膜病变, viii 晶状体蛋白损伤, ix白内障, X周围神经病, xi骨关节炎, xii糖 尿病伴随的高血压。
在本发明的一个实施方案中, 所述方法是非治疗目的的。 需要指出的是, 本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于 诸多因素,包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营养状 况、 化合物的活性强度、 服用时间、 代谢速率、 病症的严重程度 以及诊治医师的主观判断。 优选的使用剂量介于 0.01 - 100mg/kg 体重 /天, 其中最优剂量在 20mg/kg - 30mg/kg体重 /天。
本发明中, 术语 "有效量"是指是指可在受试者中实现治疗、 预防、 减轻和 /或緩解本发明所述疾病或病症的剂量。
术语 "受试者" 可以指患者或者其它接受本发明组合物以治 疗、 预防、 减轻和 /或緩解本发明所述疾病或病症的动物, 特别是 哺乳动物, 例如人、 狗、 猴、 牛、 马等。
术语 "疾病和 /或病症" 是指所述受试者的一种身体状态, 该 身体状态与本发明所述疾病和 /或病症有关。 发明的有益效果
本发明的式 I化合物、 其水合物或其可药用盐具有跟
CN101684106B 中披露的优选化合物 3-羧甲基 -4-曱基-溴化噻唑 鎗钠盐 (见式 A )相当的 AGEs裂解活性和更稳定的药物代谢动 力学的性质; 并且产品质量更易控制, 更适合用于制药业和 /或化 妆品行业。 附图说明
图 1: 式 A类化合物 (M=Na, K=Br )放置三个月前后外观 对比。 图 1A,新制得的式 A化合物; 图 1B, 式 A化合物放置(温 度 40 , 湿度 75%, 常压) 3个月后。
图 2: 3-甲基羰氧基 -4-甲基 -噻唑内盐一水合物 (n=l)的 X-单 晶衍射结构图。
图 3: 3-曱基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐一水合物 (n=l)的分子晶 胞堆积图。
图 4: 3-甲基羰氧基 -4-甲基-噻唑内盐 (n=0) X-射线粉末衍射 图。
图 5: 3-甲基羰氧基 -4-甲基 -噻唑内盐一水合物 (n=l) X-射线 粉末衍射图。
图 6: 10:00-20:00时间段内不同组的收缩压动态曲线 (平均
数士标准差, n=12 ) 。
图 7: 10:00-20:00时间段内不同组的收缩压变异系数(平均 数士标准差, n=12.*P<0.05, #P<0.01 vs. 正常组; P<0.01 vs. model ) 。
图 8: 10:00-20:00时间段内不同组的舒张压动态曲线。
图 9: 10:00-20:00时间段内不同组的脉压差动态曲线。
图 10: 10:00-20:00时间段内不同组的心率动态曲线。
图 11: 10:00-20:00 时间段内不同组的收缩压动态曲线 (M 平均数士标准差, n=12. ##P<0.01 vs. model组; **P<0.01 vs. 硝苯地 平组) 。
图 12: 10:00-20:00时间段内不同组的收缩压压降幅度动态曲 线 (平均数士标准差, n=12. ##P<0.01 vs. model 组; *P<0.05, **P<0.01 vs. 硝苯地平组) 。
图 13: 11:00-15:00时间段内不同组的收缩压变异系数动态曲 线 (平均数士标准差, n=12. P<0.01 vs. model组) 。
图 14: 10:00-20:00时间段内不同组的舒张压动态曲线(平均 数士标准差, n=12. ##P<0.01 vs. model组; *P<0.05, **P<0.01 vs. 硝 苯地平组.) 。
图 15: 10:00-20:00时间段内不同组的脉压差动态曲线(平均 数士标准差, n=12. **P<0.01 vs. 硝苯地平组) 。
图 16: 10:00-20:00时间段内不同组的心率动态曲线。
图 17: 10:00-20:00时间段内不同组的射血时间动态曲线(M 平均数士标准差, n=12. *P<0.05 vs. 硝苯地平组) 。
图 18: 10:00-20:00 时间段内不同组的肌耗氧指数动态曲线 (平均数士标准差, n=12. *P<0.05 vs. 硝苯地平组 ) 。
图 19: 不同治疗组的血浆 6-酮-前列腺素含量(平均数士标准
差, 11=9-11. *P<0.05 vs. 正常组; **P<0.01 vs. model组; ##P<0.05 vs. 硝苯地平组) 。
图 20:不同治疗组的血浆丁 82含量(平均数士标准差, n=9-ll. *P<0.01 vs. 正常组; **P<0.01 vs. model组 ) 。
图 21: 不同治疗组的 TXB2/6-Keto-PGIla值(平均数士标准 差, n=9-ll. *P<0.01 vs. 正常组; **P<0.01 vs. model组; $$P<0.05 vs. 硝苯地平组) 。
图 22: 不同治疗组的血浆 MCP-1 含量 (平均数士标准差, n=9-ll. *P<0.05 vs. 正常组; ##p<0.01 vs. model组) 。
图 23:不同治疗组的血浆 BNP含量(平均数士标准差, n=9-ll. *P<0.05 vs. 正常组; ΛΔρ<0.05, **p<0.01 vs. model组; ##p<0.01 vs. 硝苯地平组) 。 具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述, 但是 本领域技术人员将会理解, 下面的实施例仅用于说明本发明, 而 不应视为限定本发明的范围。 实施例中未注明具体条件者, 按照 常规条件或制造商建议的条件进行。 所用试剂或仪器未注明生产 厂商者, 均为可以通过市购获得的常规产品。 化合物熔点由 SRY-1型熔点仪测定,温度未经校正。 1H-NMR 及 13C-NMR 光谱由 BrukerARX400 型核磁仪测定; 质谱由 API-150EX LC/MS 高分辨质傳仪测定; X-射线单晶衍射由 Rigaku Saturn944 CCD衍射仪测定; X-射线粉末衍射由 Bruker D8 Advance衍射仪测定。
实施例 1: 3-羧甲基 -4-甲基-噻唑溴化鑰盐 (化合物 A ) 的制 鲞
15.6g 4-曱基噻唑溶于 50mL无水丙酮中, 加入 21g溴乙酸, 搅拌 3小时, 过滤, 得固体, 乙醇重结晶得到白色固体, 干燥, 共得到 26g, 产率 72%, mP=240.6 - 241.6 。C。
MS[M]+=158.2m/e; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) , 2.48 (d,3H); 5.55 (s,2H); 8.09 (d,lH); 10.25 (d,lH); 14.05 ( brs,lH )。
10g 3-羧甲基 -4-甲基-噻唑溴化鑰盐白色固体溶于 50mL蒸馏 水中, 随后加入 7.31g 1,2-环氧丙烷, 室温搅拌 12小时, 反应毕, 用 30mL二氯甲烷萃取反应液, 萃取三次, 弃去二氯甲烷层; 将 水层减压蒸干,得浅黄色油状物。 向油状物中加入适量丙酮, 析出 淡黄色颗粒; 用乙醇-乙醚体系重结晶 (其中最优选重结晶比例 为: lg黄色颗粒加热溶于 4.5mL乙醇, 然后加 2mL乙醚), 得白 色晶体 5.15g, 产率 78%, mP=169 °C。
MS:158 [M+H】+, 315 [2M+H】+, 472 [3M+H]+; ^ NMR (400MHz, DMSO-d6) , 2.41(d,3H), 4.76(s,2H), 7.90(d,lH), 9.97 (d,lH); 13C-NMR (Methanol-d4), δ 12.98, 56.71, 121.47, 148.36, 169.71;
元素分析 Anal.Calcd for C6H7N02S (157.2): C, 45.85; H, 4.49; N,8.91%
Found: C, 45.74; H, 4.51; N, 8.87%。
进行 X-单晶衍射测定晶体结构。
化合物 3-曱基羰氧基 -4-曱基-噻唑内盐 (n=0)的一种晶型, 其 X射线粉末衍射谱图在 12.6, 13.3, 14.9, 18.5, 19.1, 27.0, 27.7,
28.8, 29.8, 32.1 , 40.8, 42,8, 45.2, 47.9, 52.6, 54.8, 55.6, 59.0 ( 2Θ/"Ό )处显示出特征衍射峰(详见附图 4 ) 。 实施例 3: 3-甲基羰氧基 -4-甲基 -噻唑内盐一水合物 =l ) 的制备
取实施例 2制得的 3-甲基羰氧基 -4-甲基-噻唑内盐(n=0 ) 2g, 于 20Ό溶于 lOOmL甲醇和 ImL水的混合溶剂中, 待完全溶解后 緩慢加入 300mL乙酸乙酯溶液, 混合均匀后于 静置 12小时, 析出的晶体即为 3-甲基羰氧基 -4-甲基 -噻唑内盐一水合物 =l )。
X-单晶衍射测定晶体结构实验:
取 3-曱基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐白色结晶 2mg, 加 O.lmL 无水甲醇, 待颗粒溶解后滴加 0.6mL乙酸乙酯, 静置, 待晶粒慢 慢长大生长为单晶 (3-甲基羰氧基 -4-曱基-噻唑内盐一水合物, n = 1 ) 。 进行 X-单晶衍射测定晶体结构。
化合物 3-甲基羰氧基 -4-甲基 -噻唑内盐一水合物 (n=l) 的一 种晶型, 其 X射线粉末衍射谱图在 11.8, 15.2, 16.7, 18.9, 19.3, 19.8, 21.0, 23.8, 24.5, 25.2, 26.4, 26.9, 28.6, 29.3, 31.3, 31.9, 32.1 , 34.1 , 34. 7, 35.0, 35.6, 38.9, 40.1, 40.6, 43.1 , 45.9, 46.7, 48.1, 49.0 ( )处显示出特征衍射峰(详见附图 5 ) 。
结晶学数据: C6H7N02S'H20 , Mr = 175.20, 斜方晶系, 空 间群 P-1 , 晶体学参数: a = 5.6082(11) A , alpha = 90 deg., b = 8.4615(17) A, beta = 90 deg.,c = 16.064(3) A, gamma = 90 deg.„ 单晶结构图见附图 2。 分子晶胞堆积图见附图 3。 实施例 4: 稳定性试验
按照中国药典 2010年版附录要求取样品(按照实施例 2制备)
三批, 模拟上市包装(药品包装采用固体药用高密度聚乙烯袋, ) 在 RT40O , RH75% ( NaCl饱和溶液)条件放置进行加速试检, 1、 2、 3、 6个月后, 分别取样考察式 I和式 A化合物, 并与 0天 数据比较, 结果见表 1、 表 2。
取按照实施例 3制备的化合物一批, 模拟上市包装(药品包 装采用固体药用高密度聚乙烯袋, )在1^40^ RH75% ( NaCl 饱和溶液)条件放置 1、 2、 3个月后, 取样与 0天数据比较, 结 果见表 3。
按照中国药典 2010年版附录要求取式 A化合物三批, 模拟 上市包装(药品包装采用固体药用高密度聚乙烯袋)在 RT40 C , RH75% ( NaCl饱和溶液)条件放置 1、 2、 3个月后, 取样与 0 天数据比较, 结果见表 1、 表 4。 表 1: 实施例 2制备的式 I化合物 (n=0)与式 A化合物
(M=Na,K=Br)的质量稳定性比较
:28.30%.
C:29.09,H:2.68,N:5.45,Br
结块, 外观变为深褐色
:28.68%. 表 2: 实施例 2制备的式 I化合物加速试验含量考察结果
(%) (°C) (%)
0月 淡黄色至黄色粉末 99.9 172.3-171.8 0
1月 淡黄色至黄色粉末 99.8 172.1-171.7 0.04
1
2月 淡黄色至黄色粉末 99.7 172.2-171.9 0.06
3月 淡黄色至黄色粉末 99.7 172.2-171.8 0.07
表 4: 式 A化合物 (M=Na, K=Br)加速试验含 ¾ -考察结 含量 * 熔点 增重 批次 时间 外观色泽
(%) CC) (%)
0月 淡黄色至黄色粉末 98.7 > 220.0 0
1月 褐色, 发粘 85.1 无法测定 18.0
1
2月 深褐色, 结块 60.6 无法测定 32.6
3月 深褐色, 结块 51.2 无法测定 41.5
0月 淡黄色至黄色粉末 98.8 > 220.0 0
1月 褐色, 发粘 82.7 无法测定 18.5
2
2月 深褐色, 结块 59.8 无法测定 33.6
3月 深褐色, 结块 48.5 无法测定 42.1
0月 淡黄色至黄色粉末 99.1 > 220.0 0
1月 褐色, 发粘 81.6 无法测定 19.0
3
2月 深褐色, 结块 60.3 无法测定 33.8
3月 深褐色, 结块 54.6 无法测定 44.0 由上面的数据可见, 本发明所涉及的实施例 2化合物和实施 例 3化合物的稳定性均显著优于已有的式 A化合物, 具有更好的 成药潜力。
实施例 5: 体外裂解红细胞表面交联 IgG (免疫球蛋白 G ) 的实验
由于红细胞表面交联 IgG是较为典型的 AGEs交联结构, 所 以测定化合物对红细胞表面交联 IgG的裂解程度是公认较优的评 价化合物对 AGEs 交联结构裂解能力的方法 ( Bruceh. R. Wolffenbuttel, Breakers of advanced glycation end products restore large artery properties in experimental diabetes, Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998, 95, 4630. ) 。
血细胞处理方法: 16周糖尿病大鼠麻醉后颈总动脉取血, 加 肝素抗凝, 4"C, 1000g 离心 3分钟, 取下层 RBC (红细胞) ; 0.1mol/L PBS ( pH7.4 ) 洗三次, 每次 4 1000g离心 3分钟; 取 下层 RBC用于实验。
体外给药方法:以 0.1mol/L等渗 PBS (磷酸緩沖液)(pH7.4 ) 为阴性对照, 各受试化合物以其为溶剂配制成不同浓度药液。 每 900μ 药液或溶剂对照中加入 ΙΟΟμ RBC, 37Ό轻微振摇 16-18 小时; 1000g, 4"C离心 3分钟, 弃上清, 0.1mol/L PBS ( pH7.4 ) 洗板 4次除去残留化合物; 1000g, 4Ό离心 3分钟,取下层 RBC1: 100稀释用于 ELISA测定。
RBC 表面交联 IgG 含量免疫吸附法测定流程: Multiscreen-HA 0.45μιη 96孔板 ( Millipore ) , 以 Superblock封 闭(300μ /孔), 3Ί。( 1小时; 然后在 5mmHg负压的条件下抽 干, PBST满孔洗板 3次, 0.1MPBS ( pH7.4 )洗板 2次, 每次振 板 1分钟; 加入待测 RBC ( 50μ 孔) , 另设 PBS本底对照孔 ( OD。) ; 负压抽干; 0.1mol/L PBS ( ρΗ7.4 ) 150μί洗四次, 每 次振板 1分钟。负压抽干后加入 1: 500稀释的羊抗小鼠 IgG-HRP ( 50μ 孔) , 室温静置 2小时, 抽干; 0.1mol/L PBS ( ρΗ7.4 )
150μ 孔洗 3次, 每次振板 1分钟; 抽干; 加邻苯二胺 ( OPD ) 底物显色液( ΙΟΟμ 孔), 室温避光放置 30分钟, 2mol/L H2S04 ( ΙΟΟμ 孔)终止反应; 快速吸出反应液(150μ 孔)转入普通 96孔酶标板, 于 490nm下测定 OD值。
受试化合物裂解率的计算:
校正 OD = 待测 RBC样品的 OD平均值 - 无 RBC的 PBS 本底孔的 OD平均值, 药物裂解率以 OD49。nm值降低的百分率表 示: ( PBS 孔 OD490 -受试化合物 OD490 ) / PBS 孔 OD49 nmxl00%。 实臉结果见表 5:
表 5: 实施例 2化合物对红细胞表面交联 IgG的裂解率
表 5结果显示, 实施例 2化合物在不同浓度下对红细胞表面 交联 IgG均有较高的裂解率。 实施例 6: 实施例 2化合物对糖尿病伴高血压大鼠 24小时尿 量 /饮水量的影响
1. 实验方法:
( 1 )分组及给药方式
参照大鼠体重, 血压均勾分组: 未给药的糖尿病伴高血压模 型组(model组) , 硝苯地平组, 实施例 2化合物 +硝苯地平组。 同时设定同周龄的单纯糖尿病组和正常对照组。 实施例 2化合物 ( 36mg/kg ) 用蒸馏水溶解, 现用现配, 灌胃给药, 每日一次, 持续 5周。 于给药 3周后, 将植入子埋置于大鼠腹主动脉, 恢复
1周, 监测血压 3天, 待血压基本稳定, 每天上午 10:00灌胃给 予硝苯地平 (0.75mg/kg ) 1次, 连续 7天。
( 2 )硝苯地平溶液的配制
硝苯地平粉末置于 5mL EP管内, 加入适量 CMC-Na, 放入 4颗钢珠, 涡旋 5-10分钟, 待硝苯地平完全混悬之后, 定容, 再 混悬。
( 3 ) 大鼠饮水量及尿量测定
给药第 3周, 将各组大鼠单独置于代谢笼饲养, 记录给药第 19、 20、 21天的 24小时饮水量和尿量。
( 4 ) 实施例 2化合物联用硝苯地平血压监测
手术方法同 (1 ) 、 (2 ) 、 (3 )所述, 大鼠术后恢复 1周, 将鼠笼置于 DSI接收器上, 设定需监测参数和通道, 用磁开关打 开植入子, 调试结束后, 开始记录生物信号, 连续 3天后, 于每 天上午 10:00 给予硝苯地平和实施例 2 化合物, 动态监测记录 10:00-20:00时间段内大鼠心血管参数, 连续 7天(在此期间, 盐 水浓度严格控制在 1% ) 。
( 5 ) 大鼠血管活性物质含量测定方法
TXB2、 6-Keto-PGFla测定方法: 取全血, 加 40μί 消炎痛 EDTA-Na抗凝, 4"C, 3500rmp/min, 15分钟, 分离血浆, -70 保存。 由北京华英生物科技有限公司采用放射免疫法测定。
BNP、 MCP-1测定方法: 取全血, 加 40μί EDTA-Na抗凝, lOOOg/min, 10分钟, 分离血浆, -70Ό保存。 由华英生物科技有 限公司采用放射免疫法测定。
( 6 )统计方法
实验数据以 mean士 SD (平均数士标准差)表示,应用 SPSS2.0 软件分析处理数据, 釆用单因素方差分析进行统计学处理, 以
P<0.01为有显著性差异。
给予实施例 2化合物第 3周, 24小时大鼠 V尿 / V饮。
2. 实验结果
结果如表 6所示:
表 6: 不同组饮水量和尿量的测量结果( Mean士 SD, n=12 )
P<0.01 vs. modelo
实施例 6的实验结果表明, 实施例 2化合物能明显增加大鼠 的饮水量和尿量。 实施例 7: 实施例 2化合物对糖尿病伴高血压大鼠血压的影 响
给予实施例 2化合物 4周后, model组大鼠 10:00-20:00时间 段内的平均收缩压与正常对照组(NC 组)相比显著升高。 实施 例 2化合物组在 10:00-20:00时间段内的平均收缩压相比 model 组显著下降 ( 169.8±15.8mmHg vs.l81±14.9mmHg, P<0.05 ) (详 见附图 6 ) 。
给予实施例 2化合物 4周后, 糖尿病组大鼠在 10:00-20:00 时间段内的收缩压变异系数 ( CV ) 与 NC 组比较明显增加 ( P<0.05 ), model组大鼠的收缩压 CV进一步显著增加( P<0.01 ); 与 model组相比, 实施例 2化合物组大鼠的收缩压 CV显著降低
( P<0.01 ) (详见附图 7 ) 。
给予实施例 2化合物 4周后, model组大鼠 10:00-20:00时间 段内的平均收缩压与 NC组相比显著升高。 相比 model组, 实施 例 2化合物组在 10:10-20:00时间段内的平均舒张压均显著降低 ( 123.1±13.4mmHg vs. 132.3±12.7mmHg ) (详见附图 8 ) 。
给予实施例 2化合物 4周后, model组大鼠在 10:00-20:00时 间段内的脉压差均值与 NC组相比, 显著上升 (P<0.01 ) 。 实施 例 2化合物组与 model组相比均无明显变化 ( 46.5±5.7 mmHg vs. 49.7±3.5mmHg ) (详见附图 9 ) 。
给予实施例 2化合物 4周后, model组大鼠 10:00-20:00时间 段内心率均值与 NC组相比显著下降( P<0.01 ) 。 实施例 2化合 物组大鼠与 model 组相比均无明显变化 ( 255±17 vs. 257±13 beats/min ) (详见附图 10 ) 。
实施例 7的结果表明实施例 2化合物具有稳定血压的作用, 符合糖尿病伴高血压的治疗原则, 可作为抗高血压联合用药中增 强血压稳定性的辅助用药。 实施例 8: 实施例 2化合物联合硝苯地平对糖尿病伴高血压 大鼠血压的影响
10:00给予硝苯地平后, 各给药组收缩压迅速下降, 1.5小时 达到降压最大值;硝苯地平组的收缩压在给药 2小时后开始回升, 10小时后收缩压基本接近 model组; 实施例 2化合物 +硝苯地平 组的收缩压在达到最低值后可保持平稳 5小时, 而后緩慢恢复。 实施例 2 化合物 +硝苯地平组相比硝苯地平组的平均收缩压在给 药后 1小时 ( 135.8±12.5mmHg vs. 155.2±14.9, P<0.01 )显著下 降; 5 '』、时( 135.0±11.4mmHg vs. 166.0±15.0mmHg, Ρ<0·01 ) ,
10小时 ( 152.2±10.4mmHg vs. 179.0±14.1mmHg, P<0.01 ) , 均 显著下降(详见附图 11 ) 。
给药后 1.5 小时, 实施例 2化合物 +硝苯地平组的降压幅度 ASBP显著高于硝苯地平组( 37. 13.5 mmHg vs. 25.3±9.3mmHg, P<0.05 ) 。 给药后 5小时, 实施例 2化合物 +硝苯地平组的 ASBP 显著高于硝苯地平组 ( 30.9±12.5mmHg vs. 15.9±9.3mmHg , Ρ<0.01 ),给药后 10小时, 实施例 2化合物 +硝苯地平组的 ASBP 显著高于硝苯地平组( 19.4±6.4mmHg vs. 1.19±3.5mmHg, P<0.01 ) (详见附图 12 ) 。
给药后 1小时至 5小时, 与 model组相比, 硝苯地平组收缩 压变异系数 ( CV )无明显变化 ( 0.047±0.017 vs. 0.05 0.012 ) , 实施例 2化合物 +硝苯地平组的 CV显著降低( 0.019±0.006 vs. 0.051±0.012, P<0.01 ) (详见附图 13 ) 。
10:00给药后, 各给药组舒张压迅速下降, 1.5小时后基本接 近最大降压幅度, 然后慢慢回升。 给药后 1.5小时, 实施例 2化 合物 +硝苯地平组的平均舒张压相比硝苯地平组显著下降
( 95.8±14.5mmHg vs. 111.2±15.3, P<0.05 ) 。 给药后 5小时, 实 施例 2 化合物 +硝苯地平组的平均收缩压相比硝苯地平组显著下 降(96.6±12.3mmHg vs. 115.9±15.7mmHg, Ρ<0·01 ) 。 给药后 10 小时, 硝苯地平组舒张压基本接近 model组, 实施例 2化合物 + 硝苯地平组的平均收缩压相比硝苯地平组显著下降
( 106.1±16.4mmHg vs. 130.1±14.8mmHg, P<0.01 ) (详见附图 14 ) 。
10:00给药后, 实施例 2化合物 +硝苯地平组的脉压差 (PH ) 迅速下降, 11:00达到降压最大值; 硝苯地平组的 PH轻微下降, 1小时后开始回升, 10小时后基本接近 model组; 实施例 2化合
物 +硝苯地平 e组 PH在 1小时达到最低值后緩慢回升。 给药后 1 小时, 实施例 2 化合物 +硝苯地平组的平均脉压差相比硝苯地平 组显著下降 ( 40.2±4.5 vs. 46.9±2.9mmHg, P<0.01 ) 。 给药后 5 小时, 实施例 2 化合物 +硝苯地平组的平均脉压差相比硝苯地平 组显著下降(40.6±4.9vs. 48.1±5.1mmHg, P<0.01 ) 。 给药后 10 小时, 实施例 2 化合物 +硝苯地平组的平均脉压差相比硝苯地平 组无明显变化 ( 45.6±5.8 vs. 48.7±5.2mmHg ) (详见附图 15 ) 。
10:00给药后, 各给药组心率(HR )迅速上升, 20分钟后达 到最大值, 然后緩慢下降, 给药后 8小时, 各给药组心率基本恢 复到给药前。 给药后, 实施例 2 化合物 +硝苯地平组的心率相比 硝苯地平组无显著性差异 (详见附图 16 ) 。
10:00给药后, 各给药组射血时间 (ET )迅速下降, 20分钟 达到最低值, 而后緩慢上升, 5 小时时, 硝苯地平组 ET基本恢 复到给药前, 10小时 时, 硝苯地平组 ET值与 MC组基本相当。 给药 20分钟时, 实施例 2化合物 +硝苯地平组的 ET 与硝苯地平 组相比显著下降 ( 67.3±5.3ms vs. 71.8±4.2ms ) , 而后 ET緩慢上 升, 在 8-10小时时有一个快速上升的阶段, 在 10小时 ET值与 MC组基本相当; 在给药 5小时时, 实施例 2化合物 +硝苯地平组 的 ET 相 比硝苯地平 组显著 降低 ( 74.2±5.2ms vs. 81.1±5.0ms,P<0.05 ) , 该效应维持 4小时 (详见附图 17 ) 。
肌耗氧指数 ( myocardial oxygen consumption index, MOCI ) 反映心肌总耗氧量。 给药后 1小时, 与 model组相比, 硝苯地平 组 MOCI 有所下降, 但无显著性差异 ( 3772.7±444.7 vs. 4255.0±416.1 , P=0.36 ) , 实施例 2化合物 +硝苯地平组 MOCI显 著下降 ( 3128.4±238.7 vs. 4255.0±416.1 , P<0.05 ) 。 给药后 5小 时, 相比 model组, 硝苯地平组 MOCI有所下降, 但无显著性差
异, 实施例 2化合物 +硝苯地平组 MOCI显著下降( P<0.05 )。 给 药后 10小时, 硝苯地平组 MOCI恢复到给药前, 实施例 2化合 物 +硝苯地平组 MOCI低于 model组和硝苯地平组, 但无显著性 差异(详见附图 18 ) 。
实施例 8的结果表明, 实施例 2化合物可明显增强硝苯地平 对心脏的作用; 实施例 2化合物与硝苯地平联用, 能显著降低糖 尿病伴高血压大鼠的血压。 实施例 9: 实施例 2化合物联合硝苯地平对糖尿病伴高血压 大鼠血管活性分子含量的影响
① 实施例 2 化合物联合硝苯地平对糖尿病伴高血压大鼠血 浆 6-酮-前列腺素含量的影响
血浆 6-酮-前列腺素是前列环素 (PG12 ) 的代谢物, 反映了 血浆中 PG12的含量。 糖尿病组、 model组大鼠血浆中 6-酮 -前列 腺素含量与正常组相比显著下降 ( 78.15±5.6,77.62±8.67 vs. 85.41±4.36pg/mL, P<0.05 ) 。 实施例 2化合物 +硝苯地平组大鼠 与 model 组相比显著升高 (87.2 6.90 vs. 77.62±8.67pg/mL , P<0.01 ) , 与硝苯地平组相比也显著升高 (P<0.05 ) (详见附图 19 ) 。
② AGEs 裂解剂联合硝苯地平对糖尿病伴高血压大鼠血浆 TXB2含量的影响
TXB2是 TXA2的代谢产物, 反应血浆中 TXA2的含量。 与正 常组相比, 糖尿病组、 model 组大鼠的 TXB2含量显著上升 ( 93.14±10.99、 104.19±11.68 vs.64.88±7.24, P<0.01 ) 。 实施例 2 化合物 +硝苯地平组、硝苯地平组 TXB2含量相比 model组有显著 下降( 73.64±12.27、 80.88±15.31 vs.l04.19±11.68pg/mL, P<0.01 ) ;
实施例 2化合物 +硝苯地平组 TXB2含量相比硝苯地平组,无显著 性差异(详见附图 20 ) 。
③ 实施例 2 化合物联合硝苯地平对糖尿病伴高血压大鼠血 浆 TXB2/6-Keto-PGIla值的影响
TXB2/6-Keto-PGIla比值反映血浆中 TXA2/PGI2的水平。 与 正常组相比, 糖尿病组、 model组大鼠的 TXB2/6-Keto-PGIla显 著上升( 1.15±0.15、 1.18±0.16 vs. 0.80±0.10, P<0.01 ); 实施例 2 化合物 +硝苯地平组的 TXB2/6-Keto-PGIla相比 model组显著下 降 ( 0.93±0.13 vs. 1.18±0.16, PO.01 ) ; 硝苯地平组相比 model 组略有下降( 1.06±0.14 vs. 1.18±0.16 ) , 无显著性差异; 实施例 2化合物 +硝苯地平组的 TXB2/6-Keto-PGIla相比硝苯地平组显著 下降(0.93±0.13 vs. 1.06±0.14, P<0.05 ) (详见附图 21 ) 。
④ 实施例 2 化合物联合硝苯地平对糖尿病伴高血压大鼠血 浆 MCP-1含量的影响
与正常组相比,糖尿病组、 model组大鼠血浆 MCP-1含量均 显著上升 (75.9±9.7、 77.4±9.5 vs. 66.9±7.3pg/mL, P<0.05 ) ; 实 施例 2化合物 +硝苯地平组的血浆 MCP-1含量相比 model组显著 降低(64.0±14.2 vs. 77.4±9.5pg/mL, P<0.01 ) ; 硝苯地平组血浆 中 MCP-1 含量相比 model 组略有降低 ( 70.7±8.8 vs. 77.4±9.5pg/mL ) , 但无显著性差异; 实施例 2化合物 +硝苯地平 组血浆中 MCP-1含量相比硝苯地平组显著降低 ( P<0.05 ) (详见 附图 22 ) 。
⑤ 实施例 2 化合物联合硝苯地平对糖尿病伴高血压大鼠血 浆 BNP含量的影响
与正常组相比, model 组大鼠血浆 BNP 含量均显著上升 ( 16.7±2.0 vs. 14.3±2.1pg/mL, P<0.05 ) ; 实施例 2化合物 + 苯
地平组的血浆 BNP 含量相比 model 组显著降低 ( 12.2±3.5 vs. 16.7±2.0pg/ml, P<0.01 );硝苯地平组血浆中 BNP含量相比 model 组显著降低 ( 14.6±2.4 vs. 16.7±2.0pg/mL, P<0.05 ) ; 实施例 2 化合物 +硝苯地平组血浆中 MCP-1含量相比硝苯地平组显著降低 ( P<0.05, P<0.01 ) (详见附图 23 ) 。
实施例 9的结果表明实施例 2化合物导致 TXA2/PGI2比值降 低, 造成舒张血管, 减少血栓的产生, 延緩血管粥样硬化的进程, 起到血管保护作用。 AGEs 裂解剂还可降低糖尿病伴高血压大鼠 血浆中的 BNP含量,同时也可显著降低糖尿病伴高血压大鼠血浆 中 MCP-1的含量。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述, 本领域技 术人员将会理解。 根据已经公开的所有教导, 可以对那些细节进 行各种修改和替换, 这些改变均在本发明的保护范围之内。 本发 明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (11)
- 利 要 求1. 式 I所示的化合物或其可药用盐,式 I其中:n为 0、 1、 2或 3。
- 2. 根据权利要求 1所述的式 I化合物或其可药用盐, 其中, 所述式 I化合物选自:3-曱基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐, 和
- 3-甲基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐一水合物。
- 3. 权利要求 1或 2所述的式 I化合物的制备方法, 包括下述 将化合物 A与 1,2-环氧丙烷反应得到化 B,'S '、化合物 A 化合物 B .其中化合物 A结构式中的 X为氯、 溴或碘。
- 4. 根据权利要求 3所述的制备方法, 其中化合物 A通过 下述步骤制得:将 4-甲基噻唑与氯乙酸、溴乙酸或碘乙酸反应,得化合物 A,X=CI,Br 化合物 A
- 5. 根据权利要求 4所述的制备方法,其中化合物 A和 /或化合 物 B通过重结晶进行分离纯合; 具体地, 重结晶所用溶剂独立地 选自丙酮、 甲醇、 乙醇、 乙醚、 石油醚和正己烷中的任意一种溶 剂或者多种溶剂的混合物。
- 6. 权利要求 1或 2所述的式 I化合物的单晶的制备方法, 包 括下述步骤:将 3-甲基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐加入甲醇溶解, 然后滴加乙酸 乙酯, 静置, 得到单晶; 具体地, 每亳克 3-甲基羰氧基 -4-曱基- 噻唑内盐使用 0.05 mL曱醇, 0.3mL乙酸乙酯。
- 7. 一种组合物, 其包含一种或者多种权利要求 1或 2 所述的 式 I化合物或其可药用盐, 以及任选的一种或多种药学上或者化 妆品中可接受的辅料; 可选地,其还包含一种或几种降血压药物; 具体地, 所述降血压药物为硝苯地平; 可选地, 所述组合物为口 腔清洁制剂。
- 8. 权利要求 1或 2所述的式 I化合物或其可药用盐在制备用 于治疗和 /或緩解和 /或预防和 /或辅助治疗蛋白质老化相关疾病或 症状的产品例如药物中用途; 具体地, 所述蛋白质老化相关疾病 或症状选自如下的任意一种或者几种:i皮肤弹性减小或者皮肤皱纹增加, ii糖尿病, m糖尿病后遗 症, iv腎脏损伤, V血管损伤, vi高血压, vii视网膜病变, viii 晶状体蛋白损伤, ix白内障, X周围神经病, xi骨关节炎, 以及 xii糖尿病伴随的高血压。
- 9. 权利要求 1或 2所述的式 I化合物或其可药用盐在制备用 于动物体内牙齿着色的逆转剂、 用于防止或逆转牙齿着色的口腔 用制剂、 蛋白保鲜剂或动物蛋白保鲜剂、 交联蛋白裂解剂、 裂解 晚期糖基化终产物的药物、降低血浆中 BNP含量和 /或 MCP-1含 量的药物、 改善心血管系统硬化的药物、 增强糖尿病和心血管治 疗敏感性的药物、 治疗和 /或预防和 /或辅助治疗慢性心衰的药物 中的用途。
- 10. 选自如下(1) - (7)项中任意一项的方法, 其特征在于, 所述方法包括使用或给予有效量的权利要求 1或 2所述的式 I化 合物或其可药用盐或者权利要求 7所述的组合物的步骤:(1)一种在体内或体外裂解晚期糖基化终产物(AGEs) 的 方法;(2)一种改善心血管系统硬化的方法;(3)一种增强糖尿病和心血管药物治疗敏感性的方法;( 4 )一种治疗和 /或预防和 /或辅助治疗慢性心衰的方法;(5)一种防止或者逆转动物体内牙齿着色的方法;(6)—种植物蛋白或动物蛋白保鲜的方法; 和(7)—种治疗和 /或緩解和 /或预防和 /或辅助治疗蛋白质老化 相关疾病或症状的方法; 具体地, 所述蛋白质老化相关疾病或症 状选自如下的任意一种或者几种:i皮肤弹性减小或者皮肤皱纹增加, ii糖尿病, m糖尿病后遗 症, iv腎脏损伤, V血管损伤, vi高血压, vii视网膜病变, viii 晶状体蛋白损伤, ix白内障, X周围神经病, xi骨关节炎, 以及 xii糖尿病伴随的高血压。
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