CN107028925A - 一种预防和/或治疗糖尿病的药物组合物及其应用 - Google Patents

一种预防和/或治疗糖尿病的药物组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107028925A
CN107028925A CN201710156825.6A CN201710156825A CN107028925A CN 107028925 A CN107028925 A CN 107028925A CN 201710156825 A CN201710156825 A CN 201710156825A CN 107028925 A CN107028925 A CN 107028925A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sulfonamide
alkene
diabetes
pharmaceutical composition
linolenic acids
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710156825.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107028925B (zh
Inventor
金鑫
杨立朝
任桐
连江
连一江
李莹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xiamen University
Original Assignee
Xiamen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xiamen University filed Critical Xiamen University
Priority to CN201710156825.6A priority Critical patent/CN107028925B/zh
Publication of CN107028925A publication Critical patent/CN107028925A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107028925B publication Critical patent/CN107028925B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种预防和/或治疗糖尿病的药物组合物及其应用，其有效成分包括Z‑十八碳‑9‑烯‑丙磺酰胺。本发明的中的Z‑十八碳‑9‑烯‑丙磺酰胺能够有效降低血脂和血糖，具有治疗和预防糖尿病的功效，且无副作用。

Description

一种预防和/或治疗糖尿病的药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种预防和/或治疗糖尿病的药物组合物及其应用。
背景技术
糖尿病是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病，其病因多发并伴有遗传倾向。随着生活水平的不断提高，其发病率也逐年攀升，成为危害人身体健康的三大杀手之一。我国糖尿病发病率均全球首位，据调查我国的糖尿病发病率已达11.6％，也就是说每十个中国人中就有一名是糖尿病患者，据估计到2030年，糖尿病患者将增至5.52亿人。糖尿病容易并发全身神经、微血管、大血管病变，并可导致心、脑、肾、神经及眼等组织器官的慢性进行性病变，诸多并发症日趋增多，程度加重，严重危害着患者健康和生命。
糖尿病主要分为两种类型即I型糖尿病和II型糖尿病，I型为胰岛素依赖型糖尿病，由遗传因素引起的先天性胰岛素缺乏，多发于青少年。II型为非胰岛素依赖型糖尿病，多发于成年或中老年人，在临床上90％以上的糖尿病患者为II型糖尿病，其特征为胰岛素抵抗，临床表现为“三多一少”，如不能很好地控制血糖将出现可视物模糊、浮肿、全身瘙痒、四肢麻木疼痛等，并发急性并发症，可见昏迷、谵语等。目前临床应用的糖尿病治疗药物除胰岛素外主要为黄酰脲类、二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷酮等，但是由于药物作用机制和副作用的影响对于糖尿病治疗都存在着局限性和限制性，并且对于糖尿病引发的多种并发症并未达到很好的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种预防和/或治疗糖尿病的药物组合物及其应用。
本发明的技术方案如下：
一种预防和/或治疗糖尿病的药物组合物，其有效成分包括Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺，包括但不限于片剂、膏剂、滴丸、针剂等，该Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺的质谱结果如下：MS(ESI，m/z)：374.2[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.90(t，J＝6.8Hz，3H，H-18)，1.27～1.30(m，22H，H3-7，H12-17)，1.37(s，3H，H-1′)，1.39(s，，3H，H-3′)，1.52～1.59(m，2H，H-2)，1.95～2.04(m，4H，H-8，-11)，3.07～3.12(m，H，H-1)，3.16～3.21(m，H，H-2′)，4.30(t，J＝6.0Hz，H，NH)，5.33～5.39(m，2H，H-9，-10).
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.11，16.64，22.68，26.59，27.17，27.21，29.21，29.31，29.41，29.51，29.52，29.65，29.71，29.76，30.71，31.90，43.72，53.26，129.75，129.99ppm.。
在本发明的一个优选实施方案中，其有效成分为所述Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺。
进一步优选的，所述Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺的制备方法包括如下步骤：
(1)将异丙磺酰氯溶解在CH2Cl2中，0℃下逐滴滴入溶解在CH2Cl2的油胺、三乙胺和催化量的DMF中，冰浴处理后后，室温反应，得到初产物；
(2)上述初产物用HCl洗涤至pH＝3，用二氯甲烷萃取至少一次，合并有机相后依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，再将有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤，浓缩得到粗产品；
(3)将上述粗产品在硅胶色谱柱上提纯，得浅黄色液体，即成。
本发明的另一技术方案如下：
Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。
本发明的有益效果：本发明的中的Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺能够有效降低血脂和血糖，具有治疗和预防糖尿病的功效，且无副作用。
附图说明
图1为本发明实施例2的实验结果图之一。
图2为本发明实施例2的实验结果图之二。
图3为本发明实施例2的实验结果图之三。
图4为本发明实施例2的实验结果图之四。
图5为本发明实施例2的实验结果图之五。
图6为本发明实施例4的实验结果图之一。
图7为本发明实施例4的实验结果图之二。
图8为本发明实施例4的实验结果图之三。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1：糖尿病大鼠模型试验
链脲佐菌素(STZ)是一种氨基葡萄糖-亚硝基脲，是一种DNA烷基化试剂，能通过GLUT2葡萄糖转运蛋白(GLUT2 glucose trasport protein)独自进入细胞。对胰腺胰岛胰岛素诱发的β-细胞具毒性，STZ对一定种属动物的胰岛β细胞有选择性破坏作用，能诱发许多动物产生糖尿病，一般采用大鼠和小鼠制造动物模型。I型糖尿病与II型糖尿病动物模型的制备与STZ注射的给药方式有关，除上述建立糖尿病模型方法外还可用高脂高糖饲料喂养诱发胰岛素抵抗，再以STZ注射诱导胰腺损伤。
实验方法：
1)40只SD大鼠，200g，适应性喂养1w后34只给予高脂高糖饲料喂养，另外6只仍以基础饲料继续喂养。
高脂高糖饲料配方如下：20％蔗糖、20％猪油、3％胆固醇、0.3％胆酸钠、56.7％基础饲料。高脂高糖饲料喂养6w后分别给予链尿佐菌素35mg/kg腹腔注射(临用前溶解于0.1mol/L、pH 4.2的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液，现配现用，置于冰上)。2d后禁食12h后尾尖取血检测大鼠空腹血糖，血糖浓度≥11.1mmol/l即为造模成功，选取血糖浓度为11.1～20.0mmol/l为实验组。
4)并随机选取10只与正常饲料喂养且未给药大鼠6只小鼠眼眶取血检测血清胰岛素含量(INS)，计算胰岛素抵抗指数。
结果：
34只大鼠成膜率为94.12％，其中29只达到选取血糖标准，其空腹血糖和空腹胰岛素结果如下：
实施例2：Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺(N15)对糖尿病大鼠的作用
1)将上述小鼠随机分成6组，即正常组，高血糖组，高血糖+吡格列酮组，高血糖+N15低、中、高剂量组。
2)对照组给予生理盐水0.2ml/kg灌胃处理，高血糖+吡格列酮组给予吡格列酮6.0mg/kg 灌胃处理，高血糖+N15低、中、高剂量组分别灌胃给予25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg，每日一次。
3)分别于给药后第7、14、21、28、35、42天检测空腹血糖，并于第14、28、42天眼眶取血测空腹胰岛素含量，并计算胰岛素抵抗指数IR＝空腹血糖*空腹胰岛素/22.5。
4)对各个检测指标进行统计学分析。
结果见图1至图5，表明N15的三个剂量均降低糖尿病大鼠总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖的含量以及胰岛素抵抗，对其胰岛素含量没有影响。其中：
图1中，###P＜0.01与正常对照组相比；***P＜0.01与高血糖模型组相比；
图2中，###P＜0.01与正常对照组相比；***P＜0.01与高血糖模型组相比；
图3中，###P＜0.01与正常对照组相比；***P＜0.01与高血糖模型组相比；
图4中，##P＜0.05&###P＜0.01与正常对照组相比；***P＜0.01与高血糖模型组相比；
图5中，###P＜0.01与正常对照组相比；***P＜0.01与高血糖模型组相比。
实施例3：糖尿病小鼠造模实验
采用小剂量STZ分次给药的方法，则建立与人类II型糖尿病表现相似的大鼠模型，其原理可能与胰岛的损伤程度有关。
实验方法：
1)100只KM小鼠，18～22g，适应性喂养1w后禁食不禁水12h。
随机选取90只分别给予链尿佐菌素60mg/kg腹腔注射(临用前溶解于0.1mol/L、pH4.2的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液，现配现用，置于冰上。连续注射3d后，禁食12h后尾尖取血检测小鼠空腹血糖，血糖浓度≥11.1mmol/1即为造模成功，选取血糖浓度为11.1～20.0mmol/1为实验组。
4)给药90只小鼠中随机选取10只与未给药10只小鼠眼眶取血检测血清胰岛素含量(INS)，计算胰岛素抵抗指数。
结果：90只小鼠成膜率为100％，其中73只达到选取血糖标准，其空腹血糖和空腹胰岛素结果如下，(见表1)
表1模型组空腹血糖浓度、空腹胰岛素浓度、胰岛素抵抗指数
实施例4：Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺(N15)对糖尿病小鼠的作用
糖尿病临床分型主要为I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、其他类型糖尿病，其中II型糖尿病患者占其总数的90％以上。胰岛素抵抗是指胰岛素的外周靶组织(骨骼肌、肝脏和脂肪组织等)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致产生相同的生理效应需要更高剂量的胰岛素，可能是促进葡萄糖耐量受损和II型糖尿病形成的主要因素。胰岛β细胞约占胰岛细胞总数的70％，主要位于胰岛中央部，能够分泌胰岛素，胰岛素则为体内唯一能够降低血糖的激素，β细胞功能受损胰岛素分泌将相对或绝对不足而引发糖尿病。所以空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数也被认为是II型糖尿病病症程度和治疗效果的标准。
实验方法：
将上述小鼠随机分成7组，即正常组、高血糖组、高血糖+吡格列酮组、高血糖+N15低、中、高剂量组、高血糖+N15中剂量+PPARγ阻断剂(GW9662)组。对照组给予生理盐水0.2ml/kg灌胃处理，高血糖+吡格列酮组给予吡格列酮6.0mg/kg灌胃处理，高血糖+N15低、中、高剂量组分别给予N15 50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg灌胃处理，高血糖+N15中剂量+PPARγ阻断剂(GW9662)组给予GW9662 1.0mg/kg灌胃处理一小时后给予N15 100mg/kg灌胃处理，每日一次。分别于给药后第7、14、21、28、35、42天检测空腹血糖，并于第14、28、42天眼眶取血测空腹胰岛素含量，并计算胰岛素抵抗指数IR＝空腹血糖*空腹胰岛素/22.5。
5)对各个检测指标进行统计学分析。
结果：见图6至图8，表明N15的三个剂量均降低糖尿病大鼠空腹血糖浓度和胰岛素抵抗，并对糖尿病大鼠胰岛素含量没有影响。其中：
图6中，###P＜0.01与正常对照组相比；***P＜0.01与高血糖模型组相比；&&P＜0.05与高血糖+N15100mg/kg组相比；
图7中，##P＜0.05，###P＜0.01与正常对照组相比；***P＜0.01与高血糖模型组相比；
图8中，###P＜0.01与正常对照组相比；***P＜0.01与高血糖模型组相比；&&P＜0.05， &&&P＜0.01与高血糖+N15 100mg/kg组相比。
实施例5
上述实施例1至4中，Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺(N15)的制备方法如下：
(1)将异丙磺酰氯(0.340g，2.4mmol)溶解在1ml CH2Cl2中，0℃下逐滴滴入溶解在10ml CH2Cl2的油胺(0.530mg，2.0mmol)、DMF(催化量)及三乙胺(0.305g，3.0mmol，0.4ml)中，冰浴30min后，室温反应3h，得初产物。
(2)将上述初产物用1M HCl洗涤至pH＝3，用二氯甲烷(3×15mL)萃取三遍，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗两次，然后把有机相用无水硫酸镁干燥，接着过滤，浓缩得到粗产品。
(3)将上述粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1；15∶1；10∶1在硅胶色谱柱上提纯，得浅黄色液体0.540g，即所述Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺(N15)，产率高于30％。
该Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺(N15)的质谱结果如下：
MS(ESI，m/z)：374.2[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.90(t，J＝6.8Hz，3H，H-18)，1.27～1.30(m，22H，H3-7，H12-17)，1.37(s，3H，H-1′)，1.39(s，，3H，H-3′)，1.52～1.59(m，2H，H-2)，1.95～2.04(m，4H，H-8，-11)，3.07～3.12(m，H，H-1)，3.16～3.21(m，H，H-2′)，4.30(t，J＝6.0Hz，H，NH)，5.33～5.39(m，2H，H-9，-10).
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.11，16.64，22.68，26.59，27.17，27.21，29.21，29.31，29.41，29.51，29.52，29.65，29.71，29.76，30.71，31.90，43.72，53.26，129.75，129.99ppm.。
上述实施例1至4的结果表明，Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺(N15)具有显著的降低血清总胆固醇、甘油三酯的作用。同时，降低血糖水平、提高胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗，对于高脂高糖模型所导致的糖尿病具有预防和治疗作用。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (4)

1.一种预防和/或治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于：其有效成分包括Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺，该Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺的质谱结果如下：
MS(ESI，m/z)：374.2[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.90(t，J＝6.8Hz，3H，H-18)，1.27～1.30(m，22H，H3-7，H12-17)，1.37(s，3H，H-1′)，1.39(s，，3H，H-3′)，1.52～1.59(m，2H，H-2)，1.95～2.04(m，4H，H-8，-11)，3.07～3.12(m，H，H-1)，3.16～3.21(m，H，H-2′)，4.30(t，J＝6.0Hz，H，NH)，5.33～5.39(m，2H，H-9，-10).
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.11，16.64，22.68，26.59，27.17，27.21，29.21，29.31，29.41，29.51，29.52，29.65，29.71，29.76，30.71，31.90，43.72，53.26，129.75，129.99ppm.。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：其有效成分为所述Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺的制备方法包括如下步骤：
(1)将异丙磺酰氯溶解在CH2Cl2中，0℃下逐滴滴入溶解在CH2Cl2的油胺、三乙胺和催化量的DMF中，冰浴处理后后，室温反应，得到初产物；
(2)上述初产物用HCl洗涤至pH＝3，用二氯甲烷萃取至少一次，合并有机相后依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，再将有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤，浓缩得到粗产品；
(3)将上述粗产品在硅胶色谱柱上提纯，得浅黄色液体，即成。
4.Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。
CN201710156825.6A 2017-03-16 2017-03-16 一种预防和/或治疗糖尿病的药物组合物及其应用 Expired - Fee Related CN107028925B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710156825.6A CN107028925B (zh) 2017-03-16 2017-03-16 一种预防和/或治疗糖尿病的药物组合物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710156825.6A CN107028925B (zh) 2017-03-16 2017-03-16 一种预防和/或治疗糖尿病的药物组合物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107028925A true CN107028925A (zh) 2017-08-11
CN107028925B CN107028925B (zh) 2019-07-30

Family

ID=59533298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710156825.6A Expired - Fee Related CN107028925B (zh) 2017-03-16 2017-03-16 一种预防和/或治疗糖尿病的药物组合物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107028925B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102579414A (zh) * 2012-01-29 2012-07-18 厦门大学 油酰乙醇胺作为降血脂、防治非酒精性脂肪肝药物的用途
CN104758276A (zh) * 2015-03-12 2015-07-08 厦门大学 一种治疗缺血性脑卒中的药物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102579414A (zh) * 2012-01-29 2012-07-18 厦门大学 油酰乙醇胺作为降血脂、防治非酒精性脂肪肝药物的用途
CN104758276A (zh) * 2015-03-12 2015-07-08 厦门大学 一种治疗缺血性脑卒中的药物

Also Published As

Publication number Publication date
CN107028925B (zh) 2019-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107441078B (zh) 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法和用途
CN112316150B (zh) 一种用于预防或治疗代谢或损伤相关疾病的药物组合物
CN101601780A (zh) 植物紫花地丁在抗糖尿病及防治相关代谢性疾病中的应用
CN103599117B (zh) 瓦草五环三萜皂苷类化合物制备降血糖药物的用途
US20170360864A1 (en) Method for increasing expressions of clock gene, arntl gene, and/or per2 gene by using momordica charantia extract
CN104557944B (zh) 一种降糖药物及其制备方法
CN106619624A (zh) 依帕司他在制备治疗高尿酸血症和痛风药物中的应用
CN107028925B (zh) 一种预防和/或治疗糖尿病的药物组合物及其应用
CN103340880B (zh) 2,3-二羟基苯甲酸酯类化合物在制备治疗糖尿病的食品和药物中的应用
CN107115338A (zh) 双环醇在制备糖尿病药物中的应用
CN108403980B (zh) 一种降血糖植物提取物有效部位及其制备方法和应用
CN100361649C (zh) 蜚蠊活成虫提取物的制备方法
CN104784192A (zh) 蚌肉寡糖在制备降血糖药物中的应用及其制备方法
CN106727469A (zh) 地骨皮乙素在制备治疗ⅱ型糖尿病药物中的应用
CN107875350B (zh) 一种治疗糖尿病的药物组合物
CN105622603A (zh) 多核化合物、其制备方法以及其应用
CN101347511B (zh) 具有降血糖作用的药物组合物
KR101235115B1 (ko) 티모사포닌 ａ－ⅲ을 함유하는 제2형 당뇨병 예방 및치료용 조성물
CN101433534B (zh) 白藜芦醇二聚体用于制备降血糖药物的用途
KR20070016417A (ko) 복어 추출물을 포함하는 비만 또는 당뇨성 질환의 예방또는 치료용 약학 조성물
CN103908567A (zh) 一种用于治疗糖尿病痛性神经病变的复方制剂及其应用
CN104997780B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙组合物及其在制备降血脂血糖药物中的应用
CN108143756A (zh) 一种植物降血糖药及其制备方法
CN108079000A (zh) 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法
CN108101788A (zh) 含有丹酚酸盐的组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20190730

Termination date: 20200316