CN102579414A - 油酰乙醇胺作为降血脂、防治非酒精性脂肪肝药物的用途 - Google Patents
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Abstract
油酰乙醇胺作为降血脂、防治非酒精性脂肪肝药物的用途，涉及油酰乙醇胺。提供油酰乙醇胺作为降血脂、防治非酒精性脂肪肝药物的用途。所述油酰乙醇胺是一种天然PPARα激动剂。所述降血脂包括降低血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等。所述药物可为口服药。通过药理实验研究证明，油酰乙醇胺具有明显的降血脂、保肝护肝的作用，可用于多种原因引起的高血脂及非酒精性脂肪肝的预防和治疗。
Description
技术领域
本发明涉及油酰乙醇胺，尤其是涉及一种油酰乙醇胺作为降血脂、防治非酒精性脂肪肝药物的用途。
背景技术
高脂血症是诱发各种心血管疾病的主要病因，而心血管疾病是人类第一大杀手，其发病率和死亡率都超过肿瘤性疾病而跃居第一。据美国心脏病协会统计，心血管疾病危害了近6千万美国人，花费近2590亿美元。
近年来，高脂血症引起的各种疾病在我国有明显增加的趋势，因此寻找疗效好、副作用小的治疗高血脂的药物是急需解决的问题。从高脂血症的发病机制出发，寻找有效的治疗蛋白是近年来研究的热点。过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferator activativedreceptors，PPAR)PPARα作为在高血脂形成和发展过程重均起到重要作用的转录调节蛋白，越来越受到人们的关注。贝特类药物是激动过氧化物酶增殖物激活受体α的药理性配基。PPARα激活后调节脂质代谢，诱导与脂质代谢有关的酶，促进脂肪酸的β-氧化及ω-氧化，降低血清甘油三酯，发挥调血脂的作用。由于降血脂效果显著，PPARα的合成配体已成为治疗高脂血症的一线药物，而对于半数有效浓度更低的PPARα的天然配体OEA，将会使治疗高脂血症药物的开发具有深远意义。
油酰乙醇胺(OEA)是一种天然的脂肪酸乙醇胺(FEAs)，属于脂肪酸乙醇胺家(FEA)，FEA是动物体内自然产生的油脂家族。
已有的实验表明，OEA是PPARα的一个具有高亲和性的天然配体，能够抑制小鼠的食欲(1.Fu J，Gaetani S，Oveisi F，LoVerme J，Piomelli D.Oleylethanolamide regulates feeding andbody weight through activation of PPAR-α.Nature 2003；425：90-93；2.Cluny NL，Keenan CM，LutzB，Piomelli D，Sharkey KA.The identification of peroxisome proliferator-activated receptoralpha-independent effects of oleoylethanolamide on intestinal transit in mice.NeurogastroenterolMotil.2009；21：420-429)。
发明内容
本发明的目的在于提供油酰乙醇胺作为降血脂、防治非酒精性脂肪肝药物的用途。
所述油酰乙醇胺是一种天然PPARα激动剂。
所述降血脂包括降低血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等。
所述药物可为口服药。
本发明通过药理实验研究证明，油酰乙醇胺具有明显的降血脂、保肝护肝的作用，可用于多种原因引起的高血脂及非酒精性脂肪肝的预防和治疗。
具体实施方式
本发明采用喂饲高脂饲料的金黄地鼠高脂血症模型，观察油酰乙醇胺对高脂血症模型金黄地鼠的血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、体重、肝重、肝脏脂质水平、肝脏MDA、肝脏GSH-PX的影响。
本发明提供的药效学实验具体方法步骤如下：
1)实验动物和试剂
金黄地鼠(golden hamster)56只，雄性、均重100～120g，购自上海市松江区松联实验动物场；许可证号：SCXK(沪)2007-0011。
非诺贝特，购自sigma公司。
油酰乙醇胺，厦门大学医学院合成。
2)动物处理方法
金黄地鼠，温度23±1℃，湿度：40％～60％，自然光照，自由饮水，自由进食普通饲料1周，随机分为6组，每组8只，分别记为正常对照组、高脂血症模型组、非诺贝特组、油酰乙醇胺低剂量组(记为OEA1)、油酰乙醇胺中剂量组(记为OEA2)、油酰乙醇胺高剂量组(记为OEA3)。
除正常对照组给予普通饲料外，其余组均给予高脂饲料。高脂饲料配方为：普通饲料88％，猪油10％，胆固醇2％。喂养4周。
按照下述方法给药：
正常对照组和高脂血症组：每日于下午14时给予饲料前给予生理盐水，方式：灌胃。
非诺贝特组：每日于下午14时给予饲料前给药一次，剂量20mg/kg，方式：灌胃。
OEA1组：每日于下午14时给予饲料前给药一次，剂量15mg/kg，方式：灌胃。
OEA2组：每日于下午14时给予饲料前给药一次，剂量30mg/kg，方式：灌胃。
OEA3组：每日于下午14时给予饲料前给药一次，剂量60mg/kg，方式：灌胃。
按照上述方法连续给药4周后，所有动物心脏取血，摘取肝脏组织，测定血清总胆固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白胆固醇LDL-C，高密度脂蛋白胆固醇HDL-C，肝脏脂质，肝脏丙二醛MDA，谷胱甘肽过氧化物酶GSH-PX。
统计学分析：数据采用Graphpad Prism 5软件(GraphPad Software Inc，USA)进行统计学分析，组间比较用单因素方差分析，当方差分析差异有显著性时，进一步用q检验作两两比较。
2、结果与分析
1)油酰乙醇胺对饮食性高脂血症金黄地鼠血脂水平的影响
连续给药4周后，检测血脂变化(TC、TG、HDL-C/TC、LDL-C)结果如表1和表2所示。该结果表明：
①高脂模型组动物TC、TG、LDL-C分别比正常对照组升高437％、631％、485％，与正常组相比均有显著性差异，说明造模成功。
②非诺贝特组与高脂模型组相比，TC、TG、LDL-C分别下降52.50％、68.52％、54.90％，HDL-C/TC上升138.5％，均具有显著性差异，说明阳性对照药非诺贝特对于饮食性高脂血症金黄地鼠模型降脂效果显著。
③OEA各组与高脂模型组相比，TC、TG、LDL-C均有一定程度的下降，HDL-C/TC有一定程度上升，但以OEA3组的变化最为明显，且结果具有显著性差异。
表1油酰乙醇胺对饮食性高脂血症金黄地鼠TC及TG的影响
肩注Δ表示与正常对照组相比P＜0.05，ΔΔ表示P＜0.01；*表示与高脂模型组相比P＜0.05，**表示P＜0.01。
表2油酰乙醇胺对饮食性高脂血症金黄地鼠HDL及LDL的影响
肩注Δ表示与正常对照组相比P＜0.05，ΔΔ表示P＜0.01；*表示与高脂模型组相比P＜0.05，**表示P＜0.01。
2)油酰乙醇胺对饮食性高脂血症金黄地鼠肝脏生化指标的影响：连续给药4周后，检测体重、肝重、肝脏脂质含量、肝脏生化指标(MDA、GSH-PX)结果如表3～5所示。该结果表明：
①高脂模型组与正常对照组相比，肝指数升高57.97％，OEA各组与高脂模型组相比具有下降的趋势，其中OEA2组与高脂模型组相比均具有显著性差异。(见表3)
②高脂模型组与正常对照组相比，体重、肝脏脂质含量显著升高，GSH-PX水平显著性降低，MDA水平显著性升高。(见表3～5)
③非诺贝特组与高脂模型组相比，GSH-PX水平显著性升高，MDA水平显著性降低，表明非诺贝特具有减轻肝脏脂质过氧化作用，但对肝脏脂质水平影响不明显。(见表4)
④OEA各组中，OEA1和OEA2组对肝组织MDA及肝脏脂质水平影响不明显；OEA3组与高脂模型组相比，各指标均有程度不同的显著性差异，表明OEA3在升高GSH-PX，降低MDA及肝脏脂质水平方面显示出较好的作用。(见表4及表5)
表3油酰乙醇胺对饮食性高脂血症金黄地鼠体重、肝重及肝指数的影响
肩注Δ表示与正常对照组相比P＜0.05，ΔΔ表示P＜0.01；*表示与高脂模型组相比P＜0.05，**表示P＜0.01。
表4油酰乙醇胺对饮食性高脂血症金黄地鼠肝脏GSH-PX及MDA的影响
肩注Δ表示与正常对照组相比P＜0.05，ΔΔ表示P＜0.01；*表示与高脂模型组相比P＜0.05，**表示P＜0.01。
表5油酰乙醇胺对饮食性高脂血症金黄地鼠肝脏TC及TG水平的影响
肩注Δ表示与正常对照组相比P＜0.05，ΔΔ表示P＜0.01；*表示与高脂模型组相比P＜0.05，**表示P＜0.01。
实验结果证明，油酰乙醇胺具有显著的降低血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的作用。同时，降低肝脏脂质、减轻肝脏脂质过氧化水平，对于高脂模型所导致的脂肪肝具有预防作用。可以开发油酰乙醇胺作为降血脂，预防脂肪肝药物的用途。
Claims (5)
1.油酰乙醇胺作为降血脂药物的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述降血脂包括降低血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物为口服药。
4.油酰乙醇胺作为防治非酒精性脂肪肝药物的用途。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于所述药物为口服药。
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