CN104523737B - 醉鱼草苷ⅳ在制备治疗非酒精性脂肪肝和胰岛素抵抗的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了醉鱼草苷Ⅳ在制备治疗非酒精性脂肪肝和胰岛素抵抗的药物中的应用。试验表明,应用醉鱼草苷Ⅳ对非酒精性脂肪肝具有显著的改善作用,其机制与抗氧化应激效应及改善胰岛素抵抗相关,故醉鱼草苷Ⅳ还可用于治疗其他胰岛素抵抗相关疾病。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域,涉及醉鱼草苷Ⅳ的医药用途,尤其是醉鱼草苷Ⅳ在制备治疗非酒精性脂肪肝和胰岛素抵抗的药物中的应用。
背景技术
随着人们物质生活的不断提高和饮食结构的改变,非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发病率也逐年升高,已成为仅次于病毒性肝炎的常见肝病。目前,NAFLD的发病机制非常复杂,迄今尚未完全研究清楚。一般认为,NAFLD疾病的发生和发展可以归纳为“两次打击”或“多次打击”的分子机制模型。同时治疗药物也不甚完善,临床仍处于探索阶段。因此,研究NAFLD的药物治疗具有重要意义。
醉鱼草苷Ⅳ(BuddlejasaponinⅣ)从唇形科风轮菜属植物细风轮菜(Clinopodiumgracile(Benth.)Matsum.)中分离得到,为Δ11-13,28-环氧-齐墩果烯型三萜皂苷。经检索查阅国内外文献,涉及醉鱼草苷IV医药应用的有:韩国学者研究了醉鱼草苷Ⅳ在抑制NO、PGE2和TNF-α因子方面具有显著抗炎效果(Biol Pharm Bull,2005,28(9):1668-1671),其机制为通过阻塞NF-kB活化而抑制iNOS、COX-2、IL-6等炎症因子的表达而具有较好的抗炎效果,同时其也被发现在醋酸扭体、热板致痛有明显镇痛作用(Bri J Pharm,2006,148(2):216-225);并且研究表明醉鱼草苷Ⅳ也具有显著抑制口腔癌细胞的作用(J Cancer Prev.,2013,18(4):330-336;Phytother Res,2011,25(10):1503-1510)。此外,该团队也采用poloxamer-407、Triton WR-1339、高胆固醇饮食等作为诱导剂,醉鱼草苷Ⅳ具有显著的抑制高胆固醇血症和高脂血症,其效果与普罗布考相当(J Ethno,2007,112(2):255-261)。发明人早期的研究也发现了醉鱼草苷Ⅳ具有体外抗肝纤维化活性(中国实验方剂学杂志,2011,17(20):203-206)和体内对H22肝癌小鼠具有抑瘤作用(广西植物,2014,34(5):710-713)。总体来说,对于醉鱼草苷IV的药理活性研究较少。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供醉鱼草苷Ⅳ在制备治疗非酒精性脂肪肝和胰岛素抵抗的药物中的应用。
为解决上述技术问题,本发明采用以下技术方案:醉鱼草苷Ⅳ在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用。
治疗非酒精性脂肪肝药物,含治疗有效量的醉鱼草苷Ⅳ和药用辅料。
醉鱼草苷Ⅳ在制备治疗胰岛素抵抗药物中的应用。
胰岛素抵抗为高脂肪、高蛋白饮食导致的胰岛素抵抗症状或2型糖尿病引起的胰岛素抵抗症状。
治疗胰岛素抵抗药物,含治疗有效量的醉鱼草苷Ⅳ和药用辅料。
上述药物为口服制剂。
在对醉鱼草苷Ⅳ进行长期深入研究的过程中,发明人首次发现醉鱼草苷Ⅳ对非酒精性脂肪肝等相关疾病有较好的治疗效果,具有改善胰岛素敏感性和抗氧化应激作用。为证实其药理作用和探究其作用机制,发明人采用高脂饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪肝模型,以辛伐他汀作为阳性对照药,给予醉鱼草苷Ⅳ灌胃8周后,观察醉鱼草苷Ⅳ对NAFLD的影响。结果显示,应用醉鱼草苷Ⅳ对非酒精性脂肪肝具有显著的改善作用,具体表现为明显改善了高脂诱导的肝组织病理学改变,减轻了肝细胞的损伤,降低了肝内脂质蓄积,抑制了肝内氧化应激反应,其机制与抗氧化应激效应及改善胰岛素抵抗相关,故醉鱼草苷Ⅳ还可用于治疗其他胰岛素抵抗相关疾病,如高脂肪、高蛋白饮食导致的胰岛素抵抗症状或2型糖尿病引起的胰岛素抵抗症状。
附图说明
图1是醉鱼草苷Ⅳ对非酒精性脂肪肝小鼠肝脏组织病理影响的HE染色图,图中:A:空白对照组;B:模型对照组;C:阳性对照组;D:醉鱼草苷Ⅳ低剂量组;E醉鱼草苷Ⅳ高剂量组。
具体实施方式
1、动物模型的建立
昆明种小鼠雄性,SPF级,体重18-22g,由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供。生产许可证号:SCXK(湘)2009-0004。
将小鼠随机分为两组,对照组小鼠(10只)喂饲普通饲料,其余小鼠(45只)喂饲高脂饲料(66.9%普通饲料粉、10%猪油、10%奶粉、10%蔗糖、2%胆固醇、1%胆酸盐、0.1%丙基硫氧嘧啶),自由摄食、饮水。连续喂养8周后,与对照组比较,造模肝脏指数明显升高,肝组织病理切片观察可见肝细胞脂肪变性。
2、分组与给药
将造模小鼠40只随机分为4组,每组10只,分别为模型组、辛伐他汀阳性对照组(剂量浓度为5mg/kg,用5‰的CMC水溶液溶解)、醉鱼草苷Ⅳ组(高、低剂量浓度为30mg/kg和15mg/kg,用蒸馏水溶解)。对照组和模型组灌胃蒸馏水,阳性对照组和醉鱼草苷Ⅳ组,给药体积0.01mL/g,连续给药8周。每天记录小鼠体质量。所有小鼠在末次给药后,禁食不禁水12h,眼球取血,3500r/min离心10min,血清于-20℃低温保存,用于检测各项生化指标。小鼠脱颈处死,剖腹,迅速取肝脏,称质量,剪下一片较大肝叶置4%福尔马林固定,HE染色,切片,显微镜观察(×400)病理变化。计算肝脏指数和胰岛素抵抗指数,计算公式分别为:肝脏指数=肝脏湿质量/体质量醉鱼草苷Ⅳ×100;胰岛素抵抗指数IRI=FBG×INS/22.5。
3、数据处理
采用SPSS19.0软件对数据进行统计学描述和分析,结果以表示,采用单因素方差分析进行多组间均数比较。
4、结果分析
4.1各组小鼠体重、肝脏指数比较(见表1)
由于模型组和空白组小鼠的喂食采用自由取食模式,同时小鼠实验时间过长,导致小鼠体重已经增至最高点,故各组小鼠体重无明显差异。但模型组和给药组给予高脂饲料,肝脏重量明显增大;与模型组比较,醉鱼草苷Ⅳ高剂量组小鼠肝重、肝指数均明显降低(P<0.05);醉鱼草苷Ⅳ低剂量组小鼠肝重明显降低(P<0.05),而阳性药辛伐他汀组无显著差异。
表1 醉鱼草苷Ⅳ对非酒精性脂肪肝小鼠体重、肝重和肝脏指数指标的影响(n=10,)
注:与正常组比较,*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较:#P<0.05##P<0.01,下同。
4.2醉鱼草苷Ⅳ对非酒精性脂肪肝小鼠血脂水平的影响(见表2)
与正常组比较,模型组小鼠TC和LDL水平明显升高(P<0.01),HDL水平明显降低(P<0.01),证明高脂饲料诱导非酒精性脂肪肝小鼠造模成功。与模型组比较,辛伐他汀组和醉鱼草苷Ⅳ高剂量组TC和LDL水平明显降低(P<0.01),HDL水平明显升高(P<0.05),醉鱼草苷Ⅳ的降脂效果与辛伐他汀相当。与正常组比较,各组小鼠的TG水平无显著差异。
表2 醉鱼草苷Ⅳ对非酒精性脂肪肝小鼠血脂的影响(n=10,)
4.3醉鱼草苷Ⅳ对非酒精性脂肪肝小鼠肝匀浆中TC、TG、SOD、MDA和NEFA水平的影响(见表3)
与正常组比较,模型组小鼠肝匀浆组织中TC和TG水平均明显升高(P<0.01),模型组小鼠肝匀浆的有害过氧化因子MDA的血清水平升高(P<0.05),而抗氧化的保护性因子T-SOD的水平降低(P<0.01),NEFA的生成水平升高(P<0.01),证明高脂诱导脂肪肝小鼠模型是成功的。与模型组比较,给药治疗组均具有显著降低肝组织的TC和TG水平(P<0.01);醉鱼草苷Ⅳ高剂量组可以有效降低有害过氧化因子MDA的生成水平(P<0.05),提高抗氧化保护性因子T-SOD生成水平(P<0.01),同时也显著降低了肝脏NEFA含量(P<0.01);而醉鱼草苷Ⅳ低剂量较模型组亦显著提高的血清T-SOD生成水平(P<0.01)。
表3 醉鱼草苷Ⅳ对非酒精性脂肪肝小鼠肝匀浆TC、TG、SOD、MDA和NEFA水平的影响(n=10,)
4.4醉鱼草苷Ⅳ对非酒精性脂肪肝小鼠血糖和胰岛素含量以及IRI的影响(见表4)
与正常小鼠比较,模型组小鼠的血糖、胰岛素含量和IRI均明显升高(P<0.01或P<0.05),说明高脂诱导脂肪肝小鼠模型是成功的;与模型组比较,醉鱼草苷Ⅳ高、低剂量给药组均能拮抗高胰岛素血症(P<0.01)和IRI升高(P<0.01);辛伐他汀组均有降低胰岛素水平和抑制IRI升高的趋势,但无统计学差异。
表4 醉鱼草苷Ⅳ对非酒精性脂肪肝小鼠血糖和胰岛素含量以及IRI的影响(n=10,)
4.5肝组织病理学观察(见图1)
HE染色光镜观察正常组:肝细胞肝小叶结构清晰,肝细胞以中央静脉为中心,向周围放射状分布,胞浆红染均匀一致,肝窦清晰可见,肝索排列整齐。模型组:大量肝细胞肿胀,气球样变,多数肝细胞内可见大小不等的脂滴空泡,肝索排列紊乱,汇管区伴有炎细胞浸润以及部分点状肝细胞坏死。阳性对照组:肝脏的损伤程度比模型组减轻,水样变性和脂肪变性减少,可见脂肪滴空泡。醉鱼草苷Ⅳ低剂量组:肝脏的损伤程度比模型组明显减轻,肝细胞脂肪变性显著减少,仅出现少量脂肪滴空泡,汇管区无明显炎细胞浸润。醉鱼草苷Ⅳ高剂量组:肝小叶较清晰,未见明显的气球样变性和脂肪变性。
5、结论
应用醉鱼草苷Ⅳ对非酒精性脂肪肝具有显著的改善作用,具体表现为明显改善了高脂诱导的肝组织病理学改变,减轻了肝细胞的损伤,降低了肝内脂质蓄积,抑制了肝内氧化应激反应,其机制与抗氧化应激效应及改善胰岛素抵抗相关,故醉鱼草苷Ⅳ还可用于治疗其他胰岛素抵抗相关疾病,如高脂肪、高蛋白饮食导致的胰岛素抵抗症状或2型糖尿病引起的胰岛素抵抗症状。
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1.醉鱼草苷Ⅳ在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用。
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