CN101347511B - 具有降血糖作用的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有降血糖作用的药物组合物，含有番石榴叶提取物和罗格列酮或吡格列酮。本发明在于发挥番石榴叶提取物与罗格列酮或吡格列酮的降糖作用，使两者能发挥协同作用，又能减少不良反应，充分发挥化药疗效确切，起效迅速的优点，又能发挥中药平衡人体，低毒的作用。

Description

具有降血糖作用的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病的中西药组合物，具体的说是包含番石榴叶提取物与罗格列酮或吡格列酮的组合物，属于药品的技术领域。

背景技术

糖尿病已经成为一个世界性问题。目前，全球共有1.8亿糖尿病患者，预计到2030年，患者人数将翻一番——达到3.6亿。在中国，据2007年中国糖尿病学会学术研讨会消息，患病人数已达到3980万，预计到2025年这个数字将超过5930万。国际糖尿病联盟(IDF)最新数据显示，2007年，全世界约有380万人死于糖尿病，是死于疟疾人数的4倍，与死于艾滋病的人数相当。

据世界卫生组织报告，发展中国家糖尿病患者约占全世界糖尿病患者总数的五分之四，并且这一数值在未来25年里将会增加150％。全球范围内，每10秒钟就有两个人被诊断为新发糖尿病，和一个糖尿病患者死亡。糖尿病已成为继肿瘤和心血管疾病之后的第三大威胁人类生命健康的疾病。目前，中国已经成为继印度之后的第二大糖尿病大国。专家预计在未来50年内，糖尿病将是中国最严重的公共健康问题之一。因此，开发新型的糖尿病药物或复方制剂就有其必要性。

北京大学第一医院内分泌科主任、中华医学会糖尿病学分会教学组组长郭晓蕙指出，目前国内糖尿病发病情况不容乐观，值得关注的是：糖尿病发病年龄逐渐年轻化，不少国家儿童II型糖尿病已占糖尿病儿童的50％至80％；存在为数众多的糖耐量受损者，他们的大量存在预示着糖尿病爆发性流行的趋势还在继续发展。

而糖尿病的发生是由于机体无法产生足够的胰岛素以维持正常的血糖水平，或者是细胞对胰岛素不敏感所致。I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)患者胰腺产生的胰岛素很少或者完全不产生胰岛素。

II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)患者胰腺能继续产生胰岛素，有时甚至胰岛素水平超过正常人。然而机体对胰岛素的作用产生抵抗，导致胰岛素相对缺乏。

其中II型糖尿病患者占糖尿病患者的绝大多数，约占90％。而且糖尿病会产生严重的并发症：长期高血糖损害血管、神经及其他内脏结构。复合的糖基物质堆积在小血管壁，使其变厚和易渗漏。血管壁变厚，血管供血量越来越少，尤其是支配皮肤和神经的血管变化更明显。血糖控制不佳亦可引起血中脂肪物质升高，加速动脉粥样硬化(在血管壁形成斑块)。糖尿病患者中，动脉粥样硬化为非糖尿病者2～6倍，男女两性均可发生。大、小血管的循环血量不足可损害心脏、大脑、双下肢、眼、肾脏、神经、皮肤等，使创口愈合缓慢。正因为以上的原因，糖尿病患者易合并许多严重慢性并发症。心脏病发作及卒中很常见。眼睛的血管损害可引起视力丧失(糖尿病性视网膜病变)。肾脏功能异常，导致肾衰竭，需透析治疗。神经损害有数种表现。如果是单一神经病变(单神经病)，一侧上肢或下肢可突然无力；如果双手、双下肢、双足神经受损(糖尿病性多神经病)，可出现感觉异常及针刺或烧灼样疼痛，四肢无力；如果皮肤神经受损，病人不能感觉挤压或温度变化，使皮肤可能反复受伤。皮肤血流供应不足也可导致溃疡形成，伤口愈合缓慢。足部溃疡可较深、感染、愈合不良，甚至需要截肢。在过去的几十年中，全世界开发了许多针对糖尿病的药物。在经过这么多年的临床使用后，我们对这些药物的疗效及副作用有了清晰的认识。

因此要正确治疗II型糖尿病，首先要认识其发病机制的复杂性。II型糖尿病患者中，约80％～90％存在胰岛素抵抗，且通常在糖尿病发病前就已存在。近年来对糖尿病自然病程的研究显示，在糖耐量减退的中间期，外周组织在胰岛素作用下对葡萄糖的摄取减少，肝脏产生的葡萄糖量增加。此时，由于胰腺β细胞代偿性增加胰岛素的分泌，防止了空腹血糖的升高。但随着β细胞功能的丧失，胰岛素分泌减少以及肌肉、脂肪等外周组织胰岛素抵抗的加重，高血糖现象随之发生，并最终导致II型糖尿病。由此可见，只有针对II型糖尿病病理生理学基础，即胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的治疗才能取得最佳疗效。胰岛素抵抗和β细胞功能障碍由多个通路引发，这使得当前单一治疗不能改变糖尿病的自然病程，疗效不佳。

胰岛素抵抗的机制也相当复杂，涉及肝脏、肌肉、脂肪和胰岛等多种组织。要想完全缓解胰岛素抵抗，需要多种药物联合治疗。例如：马来酸罗格列酮(文迪雅)是噻唑烷二酮类(TZD)抗糖尿病药物，主要作用是增加脂肪组织和骨骼肌等外周组织对胰岛素的敏感性，并可通过对β细胞的直接或间接作用来改善β细胞功能，但降低肝脏葡萄糖输出的作用较弱。而二甲双胍的降糖机理主要是减少肝脏内源性葡萄糖的产生，不仅提高肝脏对胰岛素的敏感性，降低肝脏对糖新生底物的吸收，还可降低肝糖原的分解，但其对外周组织胰岛素抵抗的改善作用相对较弱。两者联用，才能强强联手，最大程度缓解胰岛素抵抗。而磺脲类药物直接作用于β细胞，虽使胰岛素分泌增加，但保护β细胞功能的作用不如TZD，联合治疗才更有助于血糖长期稳定控制。α糖苷酶抑制剂则主要通过抑制小肠内的糖苷酶，延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收达到降低血糖目的。而中药经临床应用，也有较好的临床效果，其中番石榴叶提取物可通过提高胰岛素敏感性，保护胰岛，调节胰岛素释放，调节葡萄糖代谢，对小肠α-葡萄糖苷酶活性具有较强的抑制作用进行降糖，但效果不及化药。从上述各药的作用看来，显然单个药物并不能满意地完全针对II型糖尿病的发病机制。

然而非复方联合用药依从性差，根据英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果，使用磺脲类、胰岛素和二甲双胍等传统抗糖尿病药物单药治疗，不能保持血糖控制的长期达标。虽然增加单药治疗的用药剂量在短期内可增强血糖控制效果，但并不能阻止长期治疗过程中血糖控制效果的减退。而且，药物剂量越大，不良反应的发生风险也就越大，从而降低患者对治疗的依从性。据统计，单药治疗3年后，需联合治疗的患者比例约为50％，9年后该比例升至75％。这些数据提示，随着时间的延长，大多数患者需通过多种药物联合治疗才能使血糖控制达标。此外，与单药治疗相比，联合治疗降糖幅度较大，有助于提高患者的血糖控制达标率，进一步降低糖尿病并发症的发生风险。

II型糖尿病是一种常见的慢性疾病，大部分患者需要终身用药。有资料显示，糖尿病患者对降糖治疗的依从性随方案复杂性的增加而下降，依从性越差，患者的血糖控制情况通常也就越差，反之亦然。因此，用药次数的减少可提高患者对降糖治疗的依从性，进而促进血糖的控制，改善患者的长期预后。

所以固定复方制剂是治疗II型糖尿病的趋势，然而化学药物常具有轻重不同的副作用，联合用药后，会增加副作用的发生率，给广大患者的用药安全带来隐患。为改变这种状况，一直以来，临床上一直尝试用植物中药进行治疗。但中药单独使用时，虽然有较好的降糖效果，但存在起效慢，需在有经验的中医指导下辩证使用的缺点。因此本发明尝试将中药与西药结合起来，避免各自的缺点，同时产生协同作用。

发明内容

本发明在于提供一种可供口服的用于糖尿病治疗降血糖的中西药复方制剂。

本发明采用如下技术方案：一种具有降血糖作用的药物组合物，含有番石榴叶提取物和罗格列酮或吡格列酮。

所述番石榴叶提取物与罗格列酮的重量比优选为300：1～150。

所述番石榴叶提取物与吡格列酮的重量比优选为40：1～2。

所述的制剂可以为胶囊、普通片、肠溶片、缓释片等。

所述的番石榴叶提取物可以由下述方法制取：番石榴叶加水煎煮两次，过滤，滤液加乙醇醇沉，滤液浓缩，烘干。

本发明在于发挥番石榴叶提取物与罗格列酮或吡格列酮的降糖作用，使中药提取物与西药能发挥协同作用，又能减少不良反应，充分发挥化药疗效确切，起效迅速的优点，又能发挥中药平衡人体，低毒的作用。

本发明的优点：

1、相同疗效的情况下，减少了单独使用罗格列酮或吡格列酮的用量：单独使用的常规量：罗格列酮4mg/日，吡格列酮15～30mg/日；使用本发明制剂的用量为：罗格列酮1～2mg/日，吡格列酮0.75～15mg/日；同时，副作用降低。

2、根据两者的不同作用机理，番石榴叶提取物与噻唑烷二酮类药物具有协同作用。

3、本发明中利用了中药的降糖作用，对人体有平衡作用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。

在下面的实施例中，所用番石榴叶提取物是按下述方法提取得到：番石榴叶加水煎煮两次，过滤，滤液加乙醇醇沉，滤液浓缩，烘干。

实施例1胶囊制剂

其组份及含量为：

番石榴叶提取物              300mg

罗格列酮                    1mg

辅料                        适量

辅料为水溶性淀粉，按常规胶囊工艺制作成胶囊即可。

实施例2普通片制剂

其组份及含量为：

番石榴叶提取物              300mg

罗格列酮                    2mg

辅料                        适量

辅料为微晶纤维素(MCC)等，按常规片剂工艺制作成所需规格的片剂即可。

实施例3肠溶片制剂

其组份及含量为：

番石榴叶提取物              300mg

罗格列酮                    4mg

辅料                        适量

辅料为羟丙甲基纤维素(HPMC)等，按常规片剂工艺制作成所需规格的片剂(片芯)，再用肠溶衣包裹即可。

实施例4缓释片制剂

其组份及含量为：

番石榴叶提取物             300mg

罗格列酮                   4mg

辅料                       适量

辅料为羟丙甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)，按常规缓释片剂工艺制作成所需规格的缓释片即可。

实施例5胶囊制剂

其组份及含量为：

番石榴叶提取物             300mg

吡格列酮                   7.5mg

辅料                       适量

辅料为水溶性淀粉，按常规胶囊工艺制作成所需规格的胶囊即可。

实施例6普通片制剂

其组份及含量为：

番石榴叶提取物             300mg

吡格列酮                   15mg

辅料                       适量

辅料为微晶纤维素(MCC)等，按常规片剂工艺制作成所需规格的片剂即可。

实施例7肠溶片制剂

其组份及含量为：

番石榴叶提取物             300mg

吡格列酮                   7.5mg

辅料                       适量

辅料为羟丙甲基纤维素(HPMC)等，按常规片剂工艺制作成所需规格的片剂(片芯)，再用肠溶衣包裹即可。

实施例8缓释片制剂

其组份及含量为：

番石榴叶提取物             300mg

吡格列酮                   15mg

辅料                       适量

辅料为羟丙甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)，按常规缓释片剂工艺制作成所需规格的缓释片即可。

实验例为验证番石榴叶提取物与吡格列酮具有协同作用，进行了如下实验：

针对噻唑烷二酮类的作用特点，建立了高果糖诱导大鼠胰岛素抵抗的模型-SD大鼠予普通饲料(碳水化合物60％、脂肪11％、蛋白质29％)喂养4周，大鼠以高果糖饲料(果糖66％、脂肪12％、蛋白质22％)喂养，再过4周后，即可成模。

然后以市售的马来酸罗格列酮片、盐酸吡格列酮片及消渴降糖胶囊(番石榴叶提取物胶囊)为对照品，以FPG(血糖)，HbA1c(糖化血红蛋白)为指标，考察本品(番石榴叶提取物+罗格列酮；番石榴叶提取物+吡格列酮，采用实施例1、2、3、5、6作为试验样品，)的降糖作用。其结果见表1

表1-1治疗前、后血糖、糖化血红蛋白的变化

表1-2治疗前、后血糖、糖化血红蛋白的变化

该表显示治疗各组(马来酸罗格列酮片组、盐酸吡格列酮片组、番石榴叶提取物+罗格列酮组、番石榴叶提取物+吡格列酮组)之间有显著性差异，说明番石榴叶提取物与罗格列酮(或吡格列酮)有协同作用。

Claims (1)

1.一种具有降血糖作用的药物组合物，其特征在于：含有番石榴叶提取物和罗格列酮或吡格列酮；所述番石榴叶提取物与罗格列酮的重量比为300∶1～4，所述番石榴叶提取物与吡格列酮的重量比为300∶7.5～15；所述的番石榴叶提取物是由下述方法提取得到的物质：番石榴叶加水煎煮两次，过滤，滤液加乙醇醇沉，滤液浓缩，烘干。