KR101321633B1 - 안정한 유화 조성물 - Google Patents

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KR101321633B1
KR101321633B1 KR1020077027773A KR20077027773A KR101321633B1 KR 101321633 B1 KR101321633 B1 KR 101321633B1 KR 1020077027773 A KR1020077027773 A KR 1020077027773A KR 20077027773 A KR20077027773 A KR 20077027773A KR 101321633 B1 KR101321633 B1 KR 101321633B1
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나오키 아사카와
다카유키 도엔
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

(A) 산성 범위에서 안정한 화합물 및 (B) 완충제를 함유하는 유화 조성물이 개시된다. 상기 유화 조성물은 pH 가 약 3.7 내지 약 5.5 를 갖도록 조정된다.
유화 조성물

Description

안정한 유화 조성물 {STABLE EMULSION COMPOSITION}
본 발명은 향상된 안정성을 가진 유화 조성물에 관한 것이다.
WO 99/46242 는 (i) 하기 화학식으로 나타내는 화합물 :
[화학식 i]
Figure 112007085918439-pct00001
[식 중, R 은 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 화학식 : -OR1 (식 중, R1 은 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄) 로 나타내는 기, 또는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고 :
Figure 112007085918439-pct00002
(식 중, R1b 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1c 는 R1b 와 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임),
R0 은 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R 및 R0 은 모여서 결합을 형성하고,
고리 A 는 (1) 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 화학식 : -OR1 (식 중, R1 은 상기 언급된 바와 동일한 의미를 나타냄) 로 나타내는 기 및 (4) 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체(들) 에 의해 치환된 시클로알켄이고,
Ar 은 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고, 하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00003
는 하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00004
또는 하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00005
n 은 1 내지 4 의 정수를 나타냄],
및 (ii) 하기 화학식으로 나타내는 화합물 :
[화학식 ii]
Figure 112007085918439-pct00006
[식 중, Ra 는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 화학식 -OR1a (식 중, R1a 은 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄) 로 나타내는 기, 또는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고 :
Figure 112007085918439-pct00007
(식 중, R1a 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타내고, R1b 는 R1a 와 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임),
R0a 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내거나, 또는 Ra 및 R0a 는 모여서 결합을 형성하고,
Ara 는 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00008
하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00009
또는 하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00010
n 은 1 내지 4 의 정수를 나타냄],
또는 그의 염 및 그의 전구약물이 산화질소 (NO) 생성-억제 효과 및 TNF-α, IL-1, IL-6 등과 같은 염증성 사이토카인의 생성에 대한 억제 효과를 가지고 있고, 심질환, 자가면역질환, 염증 질환, 중추신경계 질환, 감염 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크 등을 포함한 질환에 대한 예방 및 치료제로서 유용하다고 기술한다.
상기 공개문헌은 또한, 상기 화합물을 식물유 또는 프로필렌 글리콜 중에서 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 유성 주입물이 생성될 수 있다고 기술한다 (특허 문헌 1).
또한, WO 01/10826 은, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 염 및 그의 전구약물이 산화질소 (NO) 생성-억제 효과 및 TNF-α, IL-1, IL-6 등과 같은 염증성 사이토카인의 생성에 대한 억제 효과를 가지고 있고, 심질환, 자가면역질환, 염증 질환, 중추신경계 질환, 감염 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크 등을 포함한 질환에 대한 예방 및 치료제로서 유용하다고 기술한다 (특허 문헌 2) :
Figure 112007085918439-pct00011
[식 중, R1 은 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 화학식 : OR1a (식 중, R1a 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄) 로 나타내는 기, 또는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고 :
Figure 112007085918439-pct00012
(식 중, R1b 및 R1c 는 서로 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄),
X 는 메틸렌기, 질소 원자, 황 원자, 또는 산소 원자를 나타내고,
Y 는 임의 치환된 메틸렌기 또는 임의 치환된 질소 원자를 나타내고,
고리 A 는 (1) 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 화학식 : OR2 (식 중, R2 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄) 로 나타내는 기 및 (4) 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체(들) 에 의해 임의로 추가로 치환되는 5 내지 8 원 고리이고,
Ar 은 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00013
하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00014
또는 하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00015
,
m 은 0 내지 2 의 정수를 나타내고,
n 은 1 내지 3 의 정수를 나타내고,
m 및 n 의 합은 4 이하임. X 가 메틸렌기인 경우, Y 는 임의 치환된 메틸렌기를 나타냄].
[특허 문헌 1] 국제 특허 공개 제 1999-46242 호 팜플렛
[특허 문헌 2] 국제 특허 공개 제 2001-10826 호 팜플렛.
발명의 개시
본 발명의 목적은 산성 범위에서 안정한 화합물을 함유하는 유화 조성물을 제공하고, 이는 향상된 안정성을 가진 전술한 화합물로 나타내어진다.
화합물의 기에 대해 언급한 명세서에 따르면 산성 범위에서 안정한 화합물은 약 pH 6 초과의 중성 또는 염기성 범위에서 쉽게 분해하거나 또는 유사체를 생성하고, 산성 범위 (약 pH 6 이하) 에서는 덜 분해하거나 또는 덜 유사체를 생성하고, 고도로 안정하다. 특히, 산성 범위에서 안정한 화합물은, 산성 범위 내 화합물 및 중성 또는 염기성 범위 내 화합물이 동일한 저장 조건 (온도, 습도, 기간 등) 에서 저장되고 그의 품질에 대해 시험되는 경우, 산성 범위에서 덜 분해되거나 또는 덜 유사체를 생성하는 화합물이다. 이러한 화합물 또는 이러한 화합물을 함유하는 조성물이 산성 범위 조건 하에서 저장된 경우 안정하더라도, 그것들이 중성 또는 염기성 범위 하에서는 불안정하기 때문에, 그러한 범위 조건 하에서는 저장되거나 또는 사용되기가 어려웠다. 예를 들어, 산성 범위 하에서 안정한 전술된 화합물이 유화 조성물로 제조되는 경우, 유화 조성물이 일반적으로 중성 범위에서 안정하기 때문에, 화합물이 안정하게 되는 범위는 유화 조성물이 안정하게 되는 범위와 일치하지 않고, 따라서, 안정성이 우수한 조성물을 수득하는 것이 어려웠다. 산성 범위 하에 안정한 화합물을 유화시킴으로써 중성 범위의 유화 조성물이 제조되는 경우, 화합물의 분해로 인해 안정한 조성물이 수득되지 않고, 산성 범위의 유화 조성물이 제조되는 경우, 유화 조성물 내에 유화제로서 함유된 인지질 등이 주로 스팀에 의한 고압 멸균화 또는 장기 저장 시 분해되고, 분해로 인해 자유 지방산을 생성하고, 유화 조성물의 pH 를 저하시켜, 유화 조성물의 안정성을 감소시킨다. 또한, pH 가 낮아지기 때문에 유화 조성물의 분해가 촉진되는 문제점이 생긴다.
또한, Washington 및 동료들은 전해질 성분이 유화 조성물에 첨가된다면, 유화 조성물의 안정성이 감소된다는 것을 [Advanced Drug Delivery Reviews 20, 131-145, 1996] 에서 개시하고, 따라서 완충제와 같은 전해질 성분을 첨가하는 것을 제안하지 않는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 전술한 문제점을 고려한 예리한 연구를 수행하여, pH 가 약 3.7 내지 약 5.5 로 조정되고 산성 범위에서 안정한 화합물 및 완충제가 포함된 유화 조성물이 예상치 못하게 스팀에 의한 고압 멸균화 또는 장기 저장 시 pH 변화를 초래하지 않고, 극히 바람직한 안정성을 보여주어서, 우수한 효능이 제공된 것을 발견하였다. 이러한 발견을 바탕으로, 추가의 연구가 수행되고, 본 발명이 달성된다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다 :
[1] (A) 산성 범위에서 안정한 화합물 및 (B) pH 를 약 3.7 내지 약 5.5 로 조정하는 완충제를 함유하는 유화 조성물.
[2] [1] 에 있어서, 유화제로서 음이온성 합성 인지질을 추가로 포함하는 조성물.
[3] [1] 또는 [2] 에 있어서, (A) 산성 범위에서 안정한 화합물이 (a) 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물, 또는 (b) 하기 화학식 (II) 로 나타낸 화합물, 또는 그의 염 또는 그의 전구약물인 조성물 :
(a) 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 :
Figure 112007085918439-pct00016
[식 중, R 은 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 화학식 : -OR1 (식 중, R1 은 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄) 로 나타내는 기, 또는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고 :
Figure 112007085918439-pct00017
(식 중, R1b 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1c 는 R1b 와 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임),
R0 은 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R 및 R0 은 모여서 결합을 형성하고,
고리 A1 은 (1) 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 화학식 : -OR1 (식 중, R1 은 상기 언급된 바와 동일한 의미를 나타냄) 로 나타내는 기 및 (4) 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체(들) 에 의해 치환된 시클로알켄이고,
Ar 은 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고, 하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00018
하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00019
또는 하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00020
n 은 1 내지 4 의 정수를 나타냄] ;
(b) 하기 화학식 (II) 로 나타낸 화합물 :
Figure 112007085918439-pct00021
[식 중, R1' 는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 화학식 -OR1a' (식 중, R1a' 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄) 로 나타내는 기, 또는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고 :
Figure 112007085918439-pct00022
(식 중, R1b' 및 R1c' 는 서로 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄),
X 는 메틸렌기, 질소 원자, 황 원자, 또는 산소 원자를 나타내고,
Y 는 임의 치환된 메틸렌기 또는 임의 치환된 질소 원자를 나타내고,
고리 A 는 (1) 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 화학식 : OR2' (식 중, R2' 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄) 로 나타내는 기, 및 (4) 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체(들) 에 의해 임의로 추가로 치환되는 5 내지 8 원 고리이고,
Ar 은 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00023
하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00024
또는 하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00025
,
m 은 0 내지 2 의 정수를 나타내고,
n' 는 1 내지 3 의 정수를 나타내고,
m 및 n' 의 합은 4 이하이고, 단, X 가 메틸렌기인 경우, Y 는 임의 치환된 메틸렌기를 나타냄].
[4] [3] 에 있어서, 화학식 (I) 로 나타낸 화합물이 에틸 (6R)-6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트, d-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트, 에틸 6-[N-(2-클로로페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트 또는 에틸 6-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트인 조성물.
[5] [1] 또는 [2] 에 있어서, 완충제가 아세테이트 완충제, 락테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 및 포스페이트 완충제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 개 이상의 완충제인 조성물.
[6] [5] 에 있어서, 아세테이트 완충제가 아세트산 및 소듐 아세테이트인 조성물.
[7] [1] 또는 [2] 에 있어서, 완충제 농도가 100 mM 이하인 유화 조성물.
[8] [1] 에 있어서, 오일, 유화제, 물 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 추가로 포함하는 조성물.
[9] [8] 에 있어서, 수-중-유 유형인 조성물.
[10] [1] 또는 [2] 에 있어서, 산성 범위에서 안정한 화합물, 오일 및 유화제를 포함하는 분산상 입자, 및 분산상 입자가 분산되어 있는 물을 포함하는 조성물.
[11] [10] 에 있어서, 분산상 입자의 평균 입자 크기가 약 0.025 내지 약 0.7 ㎛ 인 조성물.
[12] [10] 에 있어서, 분산상 입자, 및 분산상 입자가 분산되어 있는 물이 상분리되지 않고 안정한 조성물.
[13] [9] 에 있어서, 가시적으로 식별가능한 자유 오일-방울을 함유하지 않는 조성물.
[14] [8] 에 있어서, 오일이 식물유인 조성물.
[15] [14] 에 있어서, 식물유가 대두유인 조성물.
[16] [8] 에 있어서, 유화제가 인지질인 조성물.
[17] [16] 에 있어서, 인지질이 난황 레시틴 또는 포스파티딜글리세롤인 조성물.
[18] [2] 에 있어서, 음이온성 합성 인지질이 포스파티딜글리세롤인 조성물.
[19] [8] 에 있어서, 오일이 총 조성물의 약 1 내지 약 30 중량% 의 분율로 있는 조성물.
[20] [8] 에 있어서, 유화제가 총 조성물의 약 0.1 내지 약 10 % (W/V) 의 분율로 있는 조성물.
[21] [17] 또는 [18] 에 있어서, 포스파티딜글리세롤이 디미리스토일포스파티딜글리세롤인 조성물.
[22] [8] 에 있어서, 대두유, 난황 레시틴, 글리세린, 및 물을 추가로 포함하는 조성물.
[23] [1] 또는 [2] 에 있어서, 주입용 조성물.
[24] [1] 또는 [2] 에 있어서, 산성 영역에서 안정한 화합물이 총 조성물의 약 0.001 내지 약 95 중량% 의 분율로 있는 조성물.
[25] (A) 산성 범위에서 안정한 화합물 및 (B) 완충제를 포함하는 유화 조성물의 제조 방법으로서, 유화 조성물의 pH 를 약 3.7 내지 약 5.5 의 범위로 조정하는 단계를 포함하는 방법.
[26] [25] 에 있어서, 유화 조성물이 유화제로서 음이온성 합성 인지질을 추가로 포함하는 방법.
[27] [25] 에 있어서, 오토클레이브 멸균 동안에 유화 조성물의 pH 및 분산상 입자의 입자 크기의 안정성이 향상되는 방법.
[28] (A) 산성 범위에서 안정한 화합물, 및 (B) 완충제를 포함하는 유화 조성물의 pH 를 약 3.7 내지 약 5.5 의 범위로 조정하는 단계를 포함하는, 유화 조성물을 장기간 동안 안정화시키는 방법.
[29] [28] 에 있어서, 유화제로서 음이온성 합성 인지질을 유화 조성물에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
본 발명은 하기를 추가로 제공한다.
[30] [1] 또는 [2] 에 있어서, 산화질소 및/또는 사이토카인 생성 억제제, 또는 TLR 신호 억제제인 조성물.
[31] [1] 또는 [2] 에 있어서, 심질환, 자가면역 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 중증 패혈증, 장기부전, 패혈증 (ichorrhemia), 내독소 쇼크, 쇼크, 염증 질환, 중추신경계 질환 또는 감염 질환을 치료하는 제제인 조성물.
[32] 약학적 유효량의 [1] 또는 [2] 의 조성물을, 그것을 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 심질환, 자가면역질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 중증 패혈증, 장기부전, 패혈증 (ichorrhemia), 내독소 쇼크, 쇼크, 염증 질환, 중추신경계 질환 또는 감염 질환을 치료하는 방법.
[33] 심질환, 자가면역 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 중증 패혈증, 장기부전, 패혈증 (ichorrhemia), 내독소 쇼크, 쇼크, 염증 질환, 중추신경계 질환 또는 감염 질환의 예방 또는 치료용 제제를 제조하기 위한, [1] 또는 [2] 의 조성물의 용도.
[34] [3] 에 있어서, 화학식 (I) 에서, R 이
( 1 ) (i) C1 -4 알킬, 히드록시, 옥소 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체(들) 에 의해 임의 치환되는, 질소 원자 (임의 산화됨), 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 고리 기 또는 축합 고리기, (ii) 옥소기, (iii) 히드록실기, (iv) C1 -6 알콕시기, (v) C3 -10 시클로알킬옥시기, (vi) C6 -10 아릴옥시기, (vii) C7 -19 아르알킬옥시기, (viii) C1 -4 알킬, 히드록시, 옥소 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 치환체(들) 에 의해 임의 치환되는, 질소 원자 (임의 산화됨), 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 고리 기 또는 축합 고리-옥시기, (ix) C1 -6 알킬티오기 (황 원자는 산화될 수 있음), (x) C3 -10 시클로알킬티오기 (황 원자는 산화될 수 있음), (xi) C6 -10 아릴티오기 (황 원자는 산화될 수 있음), (xii) C7 -19 아르알킬티오기 (황 원자는 산화될 수 있음), (xiii) C1 -4 알킬, 히드록시, 옥소 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체(들) 에 의해 임의 치환되는, 질소 원자 (임의 산화됨), 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 고리 기 또는 축합 고리-티오기, (xiv) C1 -4 알킬, 히드록시, 옥소 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 치환체(들) 에 의해 임의 치환되는, 질소 원자 (임의 산화됨), 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 고리 기 또는 축합 고리-술피닐기, (xv) C1 -4 알킬, 히드록시, 옥소 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 치환체(들) 에 의해 임의 치환되는, 질소 원자 (임의 산화됨), 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 고리 기 또는 축합 고리-술포닐기, (xvi) 니트로기, (xvii) 할로겐 원자, (xviii) 시아노기, (xix) 카르복실기, (xx) C1 -10 알콕시-카르보닐기, (xxi) C3 -6 시클로알킬옥시-카르보닐기, (xxii) C6 -10 아릴옥시-카르보닐기, (xxiii) C7 -19 아르알킬옥시-카르보닐기, (xxiv) C1 -4 알킬, 히드록시, 옥소 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 치환체(들) 에 의해 임의 치환되는, 질소 원자 (임의 산화됨), 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 고리 기 또는 축합 고리-옥시카르보닐기, (xxv) C6 -10 아릴카르보닐기, (xxvi) C1-6 알카노일기, (xxvii) C3 -5 알케노일기, (xxviii) C6 -10 아릴-카르보닐옥시기, (xxix) C2 -6 알카노일옥시기, (xxx) C3 -5 알케노일옥시기, (xxxi) C1 -4 알킬, 페닐, C1-7 아실 및 C1 -4 알콕시-페닐로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체(들) 에 의해 임의 치환되는 카르바모일기 또는 시클릭 아미노카르보닐기, (xxxii) C1 -4 알킬 및 페닐로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체(들) 에 의해 임의 치환되는 티오카르바모일기, (xxxiii) C1 -4 알킬 및 페닐로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체(들) 에 의해 임의 치환되는 카르바모일옥시기, (xxxiv) C1 -6 알카노일아미노기, (xxxv) C6 -10 아릴-카르보닐아미노기, (xxxvi) C1 -10 알콕시-카르복사미드기, (xxxvii) C6 -10 아릴옥시-카르복사미드기, (xxxviii) C7 -19 아르알킬옥시-카르복사미드기, (xxxix) C1 -10 알콕시-카르보닐옥시기, (xxxx) C6 -10 아릴옥시-카르보닐옥시기, (xxxxi) C7 -19 아르알킬옥시-카르보닐옥시기, (xxxxii) C3 -10 시클로알킬옥시-카르보닐옥시기, (xxxxiii) C1 -4 알킬기 및 페닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체(들) 에 의해 임의 치환되는 우레이도기, 및 (xxxxiv) 전술한 (i) - (xxxxiii) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체를 임의로 갖는 C6 -10 아릴기로 이루어진 군 (이후 치환체 군 A) 으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체를 임의로 갖는 (1) 선형 또는 분지형 C1 -20 알킬기, (2) C3 -10 시클로알킬기, (3) C4 -12 시클로알킬알킬기, (4) 저급 (C3 -6) 알케닐기 또는 (5) 저급 (C3 -6) 알키닐기 (여기서, 치환체 군 A 로부터 선택되는 치환체는 (1) 선형 또는 분지형 (C1 -20) 알킬기, (2) C3 -10 시클로알킬기, (3) C4 -12 시클로알킬알킬기, (4) 저급 (C3 -6) 알케닐기 또는 (5) 저급 (C3 -6) 알키닐기와 함께, 치환체 군 A 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체를 임의로 갖는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 또는 인다닐기를 형성할 수 있음),
( 2 ) 할로겐 원자, C1 -4 알킬기, C1 -4 알콕시기, C1 -4 알콕시-카르보닐기, 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 히드록실기, C1 -4 알카노일아미노기, C3 -6 시클로알킬기, C6 -10 아릴기, 할로게노 C1 -4 알킬기, 할로게노 C1 -4 알콕시기, C1 -4 알킬티오기, C1 -4 알킬술포닐기, C1 -4 알카노일기, 5-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, C1-4 알킬-카르바모일기, C1 -4 알콕시-카르보닐-C1 -4 알킬-카르바모일기 및 1,3-디아실구아니디노-C1 -4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체를 임의로 갖는 C6 -14 방향족 탄화수소기,
( 3 ) C1 -4 알킬, 히드록시, 옥소 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 임의로 갖는, 질소 원자 (임의 산화됨), 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 고리 기 또는 축합 고리기,
( 4 ) 화학식 -OR1 의 기 (식 중, R1 은 (i) 수소 원자 또는 (ii) 치환체 군 A 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체를 임의로 갖는 <1> 선형 또는 분지형 C1 -20 알킬기, <2> C3 -10 시클로알킬기, <3> C4 -12 시클로알킬알킬기, <4> 저급 (C3 -6) 알케닐기 또는 <5> 저급 (C3 -6) 알키닐기 (여기서, 치환체 군 A 로부터 선택되는 치환체는 <1> 선형 또는 분지형 C1 -20 알킬기, <2> C3 -10 시클로알킬기, <3> C4 -12 시클로알킬알킬기, <4> 저급 (C3 -6) 알케닐기 또는 <5> 저급 (C3 -6) 알키닐기와 함께, 치환체 군 A 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체를 임의로 갖는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 또는 인다닐기를 형성할 수 있음) 임), 또는
( 5 ) 하기 화학식의 기 :
Figure 112007085918439-pct00026
{식 중, R1b 는 (i) 수소 원자 또는 (ii) 치환체 군 A 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체를 임의로 갖는 <1> 선형 또는 분지형 C1 -20 알킬기, <2> C3 -10 시클로알킬기, <3> C4 -12 시클로알킬알킬기, <4> 저급 (C3 -6) 알케닐기 또는 <5> 저급 (C3 -6) 알키닐기 (여기서, 치환체 군 A 로부터 선택되는 치환체는 <1> 선형 또는 분지형 C1-20 알킬기, <2> C3 -10 시클로알킬기, <3> C4 -12 시클로알킬알킬기, <4> 저급 (C3 -6) 알케닐기 또는 <5> 저급 (C3 -6) 알키닐기와 함께, 치환체 군 A 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체를 임의로 갖는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 또는 인다닐기를 형성할 수 있음) 이고, R1c 는 R1b 와 동일 또는 상이하고, (i) 수소 원자 또는 (ii) 치환체 군 A 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체를 임의로 갖는 <1> 선형 또는 분지형 C1 -20 알킬기, <2> C3-10 시클로알킬기, <3> C4 -12 시클로알킬알킬기, <4> 저급 (C3-6) 알케닐기 또는 <5> 저급 (C3 -6) 알키닐기 (여기서, 치환체 군 A 로부터 선택되는 치환체는 <1> 선형 또는 분지형 C1 -20 알킬기, <2> C3 -10 시클로알킬기, <3> C4 -12 시클로알킬알킬기, <4> 저급 (C3 -6) 알케닐기 또는 <5> 저급 (C3 -6) 알키닐기와 함께, 치환체 군 A 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체를 임의로 갖는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 또는 인다닐기를 형성할 수 있음) 임} 이고,
R0 이 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1 -20 알킬기, C3 -10 시클로알킬기, C4 -12 시클로알킬알킬기, 저급 (C3 -6) 알케닐기 또는 저급 (C3 -6) 알키닐기를 나타내거나, 또는 R 및 R0 이 모여서 결합을 형성하고,
고리 A1 이 하기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체(들) 에 의해 임의 치환된 시클로알켄을 나타내고 :
(1) 치환체 군 A 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체를 임의로 갖는, <1> 선형 또는 분지형 C1 -20 알킬기, <2> C3 -10 시클로알킬기, <3> C4 -12 시클로알킬알킬기, <4> 저급 (C3 -6) 알케닐기 또는 <5> 저급 (C3 -6) 알키닐기 (여기서, 치환체 군 A 로부터 선택되는 치환체는 <1> 선형 또는 분지형 C1 -20 알킬기, <2> C3 -10 시클로알킬기, <3> C4 -12 시클로알킬알킬기, <4> 저급 (C3 -6) 알케닐기 또는 <5> 저급 (C3 -6) 알키닐기와 함께, 치환체 군 A 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체를 갖는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 또는 인다닐기를 형성할 수 있음),
(2) 할로겐 원자, C1 -4 알킬기, C1 -4 알콕시기, C1 -4 알콕시-카르보닐기, 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 히드록실기, C1 -4 알카노일아미노기, C3 -6 시클로알킬기, C6 -10 아릴기, 할로게노 C1 -4 알킬기, 할로게노 C1 -4 알콕시기, C1 -4 알킬티오기, C1 -4 알킬술포닐기, C1 -4 알카노일기, 5-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, C1 -4 알킬-카르바모일기, C1 -4 알콕시-카르보닐-C1 -4 알킬-카르바모일기 및 1,3-디아실구아니디노-C1 -4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체를 임의로 갖는 C6 -14 방향족 탄화수소기,
(3) 화학식 -OR1 (식 중, R1 은 상기 정의된 바임) 의 기, 또는
(4) 할로겐 원자,
Ar 은 할로겐 원자, C1 -4 알킬기, C1 -4 알콕시기, C1 -4 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 히드록실기, C1 -4 알카노일아미노기, C3 -6 시클로알킬기, C6 -10 아릴기, 할로게노 C1 -4 알킬기, 할로게노 C1 -4 알콕시기, C1 -4 알킬티오기, C1 -4 알킬술포닐기, C1 -4 알카노일기, 5-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, C1 -4 알킬-카르바모일기, C1 -4 알콕시-카르보닐-C1 -4 알킬-카르바모일기 및 1,3-디아실구아니디노-C1 -4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체를 임의로 갖는 C6 -14 방향족 탄화수소기를 나타내는 조성물.
[35] [3] 에 있어서, 화학식 (I) 로 나타내는 화합물이 (i) 하기 화학식 (Iaa) 로 나타내는 화합물, 또는 (ii) 하기 화학식 (Ie) 로 나타내는 화합물인 조성물 :
Figure 112007085918439-pct00027
[식 중, R 은 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 화학식 : -OR1 (식 중, R1 은 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄) 로 나타내는 기, 또는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고 :
Figure 112007085918439-pct00028
(식 중, R1b 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1c 는 R1b 와 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임),
R0 은 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R 및 R0 은 모여서 결합을 형성하고,
고리 A2 는 (1) 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 화학식 : -OR1 (식 중, R1 은 상기 언급된 바와 동일한 의미를 나타냄) 로 나타내는 기 및 (4) 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체(들) 에 의해 치환된 시클로알켄이고,
Ar 은 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기이고,
하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00029
하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00030
또는 하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00031
n 은 1 내지 4 의 정수를 나타냄],
Figure 112007085918439-pct00032
[식 중, Ra 는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 화학식 -OR1a (식 중, R1a 은 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄) 로 나타내는 기, 또는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고 :
Figure 112007085918439-pct00033
(식 중, R1a 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타내고, R1b 는 R1a 와 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임),
R0a 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내거나, 또는 Ra 및 R0a 는 모여서 결합을 형성하고,
Ara 는 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00034
하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00035
또는 하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00036
,
n 은 1 내지 4 의 정수를 나타냄].
[36] [35] 에 있어서, 화학식 (Iaa) 로 나타내는 화합물이 하기 화학식 (Ibb) 로 나타내는 화합물인 조성물 :
Figure 112007085918439-pct00037
[식 중, 각각의 부호는 [35] 에서 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄].
[37] [35] 에 있어서, 고리 A2 가 저급 알킬, 페닐 또는 할로겐에 의해 치환된 시클로알켄이고, R1 이 저급 알킬기이고, Ar 이 치환체를 임의로 갖는 페닐기이고, n 이 2 인 조성물.
[38] [35] 에 있어서, 화학식 (Ie) 로 나타내는 화합물이 하기 화학식 (Ia) 로 나타내는 화합물인 조성물 :
Figure 112007085918439-pct00038
[식 중, R 은 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 화학식 : -OR1 (식 중, R1 은 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄) 로 나타내는 기, 또는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고 :
Figure 112007085918439-pct00039
(식 중, R1b 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1c 는 R1b 와 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임),
R0 은 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R 및 R0 은 모여서 결합을 형성하고,
Ar 은 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00040
하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00041
또는 하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00042
,
n 은 1 내지 4 의 정수를 나타내는데, 단, n 이 1 또는 2 이고, (i) R1 이 수소 원자 또는 에틸기이고, R0 이 메틸기이고, Ar 이 페닐기이거나, 또는 (ii) R 및 R0 이 모여서 결합을 형성하고, Ar 이 페닐기, 2-메틸페닐기, 4-브로모페닐기, 4-메톡시페닐기 또는 2,6-디메틸페닐기인 경우,
하기로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00043
하기로 나타내는 기일 수 있음 :
Figure 112007085918439-pct00044
].
[39] [38] 에 있어서, 화학식 (Ia) 로 나타내는 화합물이 하기 화학식 (Ib) 로 나타내는 화합물인 조성물 :
Figure 112007085918439-pct00045
[식 중, R2 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1, Ar, n 및 하기 화학식으로 나타내는 기는 [38] 에서 정의된 바와 동일한 의미를 나타내고 :
Figure 112007085918439-pct00046
단, n 이 1 또는 2 이고, Ar 이 페닐기이고, R1 이 수소 원자 또는 에틸기이고, R2 가 메틸기인 경우, 하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00047
하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있음 :
Figure 112007085918439-pct00048
].
[40] [39] 에 있어서, R1 이 치환체를 임의로 갖는 저급 알킬기인 조성물.
[41] [39] 에 있어서, R1 이 에틸기인 조성물.
[42] [39] 에 있어서, R2 가 수소 원자 또는 저급 알킬기인 조성물.
[43] [39] 에 있어서, R2 가 수소 원자인 조성물.
[44] [39] 에 있어서, Ar 이 치환체를 임의로 갖는 페닐기인 조성물.
[45] [39] 에 있어서, Ar 이 할로겐 및/또는 저급 알킬에 의해 치환된 페닐기인 조성물.
[46] [39] 에 있어서, Ar 이 하기 화학식으로 나타내는 기인 조성물 :
Figure 112007085918439-pct00049
[식 중, R4 및 R5 는 서로 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타냄].
[47] [39] 에 있어서, 할로겐 원자가 불소 원자 또는 염소 원자인 조성물.
[48] [39] 에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 기가 :
Figure 112007085918439-pct00050
하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있는 조성물 :
Figure 112007085918439-pct00051
[식 중, n 은 [39] 에서 정의된 바와 동일한 의미를 가짐].
[49] [39] 에 있어서, n 이 1 내지 3 인 조성물.
[50] [39] 에 있어서, R1 이 치환체를 임의로 갖는 저급 알킬기이고, R2 가 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, Ar 이 치환체를 임의로 갖는 페닐기이고, n 이 1, 2 또는 3 인 조성물.
[51] [39] 에 있어서, R1 이 치환체를 임의로 갖는 저급 알킬기이고, R2 가 수소 원자이고, Ar 이 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기이고, n 이 2 인 조성물.
[52] [38] 에 있어서, 화학식 (Ia) 로 나타내는 화합물이 하기 화학식 (Ic) 로 나타내는 화합물인 조성물 :
Figure 112007085918439-pct00052
[식 중, Ar 및 n 은 [38] 에서 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄].
[53] [52] 에 있어서, Ar 이 치환체를 임의로 갖는 페닐기이고, n 이 2 인 조성물.
[54] [38] 에 있어서, 화학식 (Ia) 로 나타내는 화합물이 하기 화학식 (Id) 로 나타내는 화합물인 조성물 :
Figure 112007085918439-pct00053
[식 중, R1, R2 및 Ar 은 [39] 에서 정의된 바와 동일한 의미를 나타내고,
하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00054
하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00055
또는 하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00056
단, Ar 이 페닐기이고, R1 이 수소 원자 또는 에틸기이고, R2 가 메틸기인 경우, 하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00057
하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있음 :
Figure 112007085918439-pct00058
].
[55] [35] 에 있어서, 화학식 (Ie) 로 나타내는 화합물이 하기 화학식 (If)로 나타내는 화합물인 조성물 :
Figure 112007085918439-pct00059
[식 중, R2a 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1a, Ara, n 및 하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00060
[35] 에서 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄].
[56] [35] 에 있어서, 화학식 (Ie) 로 나타내는 화합물이 하기 화학식 (Ig) 로 나타내는 화합물인 조성물 :
Figure 112007085918439-pct00061
[식 중, R1a, R2a 및 Ara 는 [55] 에서 정의된 바와 동일한 의미를 나타내고, 하기 화학식으로 나타내는 기가 :
Figure 112007085918439-pct00062
하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00063
또는 하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있음 :
Figure 112007085918439-pct00064
].
[57] [8] 에 있어서, 오일 성분이 식물유, 부분 수소화된 식물유, 일산 글리세라이드, 혼산 글리세라이드 및 중간-크기 사슬 지방산 글리세린 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
[58] [8] 에 있어서, 식물유가 대두유, 면씨유, 평지씨유, 땅콩유, 홍화유, 참기름, 미강유, 옥수수 배아유, 해바라기유, 포피유 및 올리브유로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
[59] [8] 에 있어서, 유화제가 인지질 또는 비-이온성 계면활성제인 조성물.
[60] [8] 에 있어서, 인지질이 난황 레시틴, 대두 레시틴, 그의 수소화 생성물, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 또는 포스파티딜글리세롤인 조성물.
[61] [8] 에 있어서, 음이온성 인지질이 총 조성물의 약 0.0001 내지 약 5% (W/V) 의 분율로 유화제에 추가로 함유되어 있는 조성물.
[62] [61] 에 있어서, 음이온성 인지질이 디미리스토일포스파티딜글리세롤인 조성물.
[63] [8] 에 있어서, 유화제가 오일 성분의 약 0.1 내지 약 150 중량% 의 분율로 함유되어 있는 조성물.
발명의 효과
본 발명의 유화 조성물은 완충제를 첨가함으로써 약 pH 3.7 ~ 약 pH 5.5 로 조정된다. 따라서, 유화 조성물의 pH 및 거기에 있는 분산상 입자의 평균 입자 크기는 오토클레이브 등에서의 멸균 후, 또는 장기간 보존 후에조차 거의 변하지 않고, 상기 조성물은 안정하다. 결과적으로, 본 발명의 유화 조성물 및 유화 조성물의 활성 성분인 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물은 우수한 안정성을 나타낸다. 더욱이, 오토클레이브 등에서의 본 발명의 유화 조성물의 멸균 및 그의 장기간 보존은 가시적으로 관찰가능한 유리 오일 방울을 생성하지 않는다. 즉, 분산상 입자, 및 분산상 입자가 분산되어 있는 물은 상분리를 나타내지 않고, 안정하다.
또한, 완충제를 첨가하여 본 발명의 유화 조성물의 pH 를 약 3.7 ~ 약 5.5 로 조정하여 안정한 유화 조성물을 수득할 수 있기 때문에, 최적의 pH 는 유화제의 특징 및 화합물의 안정성 등과 같은 다양한 기타 조건에 따라 결정될 수 있다. 따라서, 유화 조성물의 안정성이 영향을 받는 경우 등과 같이, pH 를 약 3.7 ~ 약 5.5 로 조정함으로써 극복될 수 있는 다른 조건이 존재하는 경우에조차, pH 조정을 채택함으로써 다양한 조건을 충족시키는 유화 조성물이 수득될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 유화 조성물은 24 시간 동안 장기간 보존 안정성을 보여준다. 이는 유화 제제의 일반적인 사용 기간인 18 개월을 초과한다.
발명을 수행하는 최상의 형태
이후, 본 발명의 구현예가 기술될 것이다.
본 발명의 유화 조성물에 사용되는 화합물은 전술된, 산성 범위에서 안정한 화합물이고, 구체적으로는 화학식 (I) 또는 (II) 로 나타낼 수 있는 화합물, 또는 그의 염 또는 그의 전구약물이다.
(A) 화학식 (I) 화합물에 대해
명세서에서, R 은 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 화학식 -OR1 로 나타내는 기 (여기서, R1 은 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄), 또는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내거나 :
Figure 112007085918439-pct00065
(식 중, R1b 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1c 는 R1b 와 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄), 또는 R 은 R0 와 함께 결합을 형성하고, 그 중에서 화학식 -OR1 [식 중, R1 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄] 로 나타내는 기가 바람직하다.
또한, Ra 는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 치환체를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 화학식 -OR1a 로 나타내는 기 (여기서, R1a 는 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄), 또는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내거나 :
Figure 112007085918439-pct00066
(식 중, R1a 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타내고, R1b 는 R1a 와 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄), 또는 R0a' 와 함께 결합을 형성하고, 그 중에서 화학식 -OR1a [식 중, R1a 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄] 로 나타내는 기가 바람직하다.
R 및 R0 이 모여서 결합을 형성하는 경우, 화학식 (Iaa) 로 나타내는 화합물을 하기 화학식 (Ihh) 로 나타낼 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00067
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄], 구체적으로는 하기 화학식 (Icc) 또는 하기 화학식 (Iii) 로 나타낼 수 있다 :
Figure 112007085918439-pct00068
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄],
Figure 112007085918439-pct00069
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄].
R 및 R0 이 모여서 결합을 형성하는 경우, 화학식 (Ia) 로 나타내는 화합물을 하기 화학식 (Ih) 로 나타낼 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00070
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄], 구체적으로는 하기 화학식 (Ic) 또는 하기 화학식 (Ii) 로 나타낼 수 있다 :
Figure 112007085918439-pct00071
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄],
Figure 112007085918439-pct00072
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄].
Ra 및 R0a 가 모여서 결합을 형성하는 경우, 화학식 (Ie) 로 나타내는 화합물을 하기 화학식 (Ij) 로 나타낼 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00073
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄], 구체적으로는 하기 화학식 (Ik) 또는 하기 화학식 (Im) 으로 나타낼 수 있다 :
Figure 112007085918439-pct00074
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄],
Figure 112007085918439-pct00075
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄].
R 이 화학식 -OR1 [식 중, R1 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄] 로 나타내는 기인 경우, 화학식 (Iaa) 로 나타내는 화합물을 하기 화학식 (Ibb) 로 나타낼 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00076
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄], 구체적으로는 하기 화학식 (Inn) 또는 하기 화학식 (Ioo) 로 나타낼 수 있다 :
Figure 112007085918439-pct00077
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄],
Figure 112007085918439-pct00078
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄].
R 이 화학식 -OR1 [식 중, R1 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄] 로 나타내는 기인 경우, 화학식 (Ia) 로 나타내는 화합물을 하기 화학식 (Ib) 로 나타낼 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00079
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄], 구체적으로는 하기 화학식 (In) 또는 하기 화학식 (Io) 로 나타낼 수 있다 :
Figure 112007085918439-pct00080
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄],
Figure 112007085918439-pct00081
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄].
Ra 가 화학식 -OR1a [식 중, R1a 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄] 로 나타내는 기인 경우, 화학식 (Ie) 로 나타내는 화합물을 하기 화학식 (If) 로 나타낼 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00082
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄], 구체적으로는 하기 화학식 (Ip) 또는 하기 화학식 (Iq) 로 나타낼 수 있다 :
Figure 112007085918439-pct00083
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄],
Figure 112007085918439-pct00084
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄].
화학식 (Iaa) 로 나타내는 화합물로서, 화학식 (Icc) 또는 화학식 (Inn) 으로 나타내는 화합물이 바람직하고, 화학식 (Ia) 로 나타내는 화합물로서, 화학식 (Ic) 또는 화학식 (In) 으로 나타내는 화합물이 바람직하고, 화학식 (Ie) 로 나타내는 화합물로서, 화학식 (Ik) 또는 화학식 (Ip) 로 나타내는 화합물이 바람직하다.
유사하게는, 화학식 (Id) 로 나타내는 화합물을 하기 화학식 (Ir), 또는 하기 화학식 (Is) 로 나타낼 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00085
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄],
Figure 112007085918439-pct00086
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄], 화학식 (Ig) 로 나타내는 화합물을 하기 화학식 (It) 또는 하기 화학식 (Iu) 로 나타낼 수 있다 :
Figure 112007085918439-pct00087
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄],
Figure 112007085918439-pct00088
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄].
화학식 (Id) 로 나타내는 화합물로서, 화학식 (Ir) 로 나타내는 화합물이 바람직하고, 화학식 (Ig) 로 나타내는 화합물로서, 화학식 (It) 로 나타내는 화합물이 바람직하다.
화학식 (Ia) 로 나타내는 화합물에서, n 은 1 또는 2 이고, (i) R1 은 수소 원자 또는 에틸기이고, R0 은 메틸기이고, Ar 은 페닐기이거나, 또는 (ii) R 및 R0 는 모여서 결합을 형성하고, Ar 은 페닐기, 2-메틸페닐기, 4-브로모페닐기, 4-메톡시페닐기 또는 2,6-디메틸페닐기인 경우, 하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00089
하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있다 :
Figure 112007085918439-pct00090
.
더욱이, n 이 1 내지 4 를 나타내고, (i) R1 이 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 저급 알킬기이고, R0 이 치환체를 임의로 갖는 저급 알킬기이고, Ar 이 치환체를 임의로 갖는 페닐기이거나, 또는 (ii) R 및 R0 이 모여서 결합을 형성하고, Ar 이 치환체를 임의로 갖는 페닐기인 경우, 하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00091
하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있다 :
Figure 112007085918439-pct00092
.
화학식 (Ib) 로 나타내는 화합물에서, n 이 1 또는 2 이고, R1 이 수소 원자 또는 에틸기이고, R0 이 메틸기이고, Ar 이 페닐기인 경우, 하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00093
하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있다 :
Figure 112007085918439-pct00094
.
더욱이, n 이 1 내지 4 이고, R1 이 수소 원자 또는 치환체를 임의로 갖는 저급 알킬기이고, R0 이 치환체를 임의로 갖는 저급 알킬기이고, Ar 이 치환체를 임의로 갖는 페닐기인 경우, 하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00095
하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있다 :
Figure 112007085918439-pct00096
.
R, Ra, R1, R1a, R1b, R1c 로 나타내는 "치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기", 및 R0, R0a, R2, R2a 로 나타내는 "지방족 탄화수소기" 로서는, 예를 들어, 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등이 바람직하다.
알킬기로서는, 예를 들어, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 20 의 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 도데실기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 의 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등) 등이 바람직하다.
시클로알킬기로서는, 예를 들어, 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등) 등이 바람직하다.
시클로알킬알킬기로서는, 예를 들어, 탄소수 4 내지 12 의 시클로알킬알킬기 (예를 들어, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헵틸메틸기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수 4 내지 8 (특히, 4 내지 7) 의 시클로알킬알킬기 (예를 들어, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등) 등이 바람직하다.
알케닐기로서는, 예를 들어, 탄소수 3 내지 6 의 저급 알케닐기 (예를 들어, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수 3 또는 4 의 저급 알케닐기 (예를 들어, 프로페닐기, 부테닐기 등) 등이 바람직하다.
알키닐기로서는 예를 들어, 탄소수 3 내지 6 의 저급 알키닐기 (예를 들어, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수 3 또는 4 의 저급 알키닐기 (예를 들어, 프로피닐기, 부티닐기 등) 등이 바람직하다.
상기 "치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "치환체" 로서는, 예를 들어, 헤테로시클릭기, 옥소기, 히드록시기, C1 -6 알콕시기, C3 -10 (특히, C3 -6) 시클로알킬옥시기, C6 -10 아릴옥시기, C7 -19 (특히, C7 -12) 아르알킬옥시기, 헤테로시클릭옥시기, C1 -6 알킬티오기 (황 원자가 산화될 수 있음), C3 -10 (특히, C3 -6) 시클로알킬티오기 (황 원자가 산화될 수 있음), C6 -10 아릴티오기 (황 원자가 산화될 수 있음), C7-19 (특히, C7 -12) 아르알킬티오기 (황 원자가 산화될 수 있음), 헤테로시클릭티오기, 헤테로시클릭술피닐기, 헤테로시클릭술포닐기, 니트로기, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, C1 -10 (특히, C1 -6) 알콕시-카르보닐기, C3 -6 시클로알킬옥시-카르보닐기, C6 -10 아릴옥시-카르보닐기, C7 -9 (특히, C7 -12) 아르알킬옥시-카르보닐기, 헤테로시클릭옥시카르보닐기, C6 -10 아릴-카르보닐기, C1 -6 알카노일기, C3 -5 알케노일기, C6-10 아릴-카르보닐옥시기, C2 -6 알카노일옥시기, C3 -5 알케노일옥시기, 치환체를 임의로 갖는 카르바모일기, 치환체를 임의로 갖는 티오카르바모일기, 치환체를 임의로 갖는 카르바모일옥시기, C1 -6 알카노일아미노기, C6 -10 아릴-카르보닐아미노기, C1 -10 (특히, C1 -6) 알콕시-카르복사미드기, C6 -10 아릴옥시-카르복사미드기, C7 -19 (특히, C7-12) 아르알킬옥시-카르복사미드기, C1 -10 (특히, C1 -6) 알콕시-카르보닐옥시기, C6 -10 아릴옥시-카르보닐옥시기, C7 -19 (특히, C7 -12) 아르알킬옥시-카르보닐옥시기, C3 -10 (특히, C3 -6) 시클로알킬옥시-카르보닐옥시기, 치환체를 임의로 갖는 우레이도기, 치환체를 임의로 갖는 C6 -10 아릴기 등이 사용된다.
이러한 치환체는 상기 "지방족 탄화수소기" 의 치환가능한 위치에서 치환되고, 상기 치환체는 1 개로 한정되지 않고, 동일 또는 상이할 수 있고, 여러 개 (2 내지 4) 일 수 있다.
"C1-6 알콕시기" 로서는, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등이 사용되고, "C3-10 시클로알킬옥시기" 로서는, 예를 들어, 시클로프로필옥시기, 시클로헥실옥시기 등이 사용되고, "C6-10 아릴옥시기" 로서는, 예를 들어, 페녹시기, 나프틸옥시기등이 사용되고, "C7-19 아르알킬옥시기" 로서는, 예를 들어, 벤질옥시기, 1-페닐에틸옥시기, 2-페닐에틸옥시기, 벤즈히드릴옥시기, 1-나프틸메틸옥시기 등이 사용되고, "C1-6 알킬티오기 (황 원자가 산화될 수 있음)" 로서는, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, n-부틸티오기, 메틸술피닐기, 메틸술포닐기 등이 사용되고, "C3-10 시클로알킬티오기 (황 원자가 산화될 수 있음)" 로서는, 예를 들어, 시클로프로필티오기, 시클로헥실티오기, 시클로펜틸술피닐기, 시클로헥실술포닐기 등이 사용되고, "C6-10 아릴티오기 (황 원자가 산화될 수 있음)" 로서는, 예를 들어, 페닐티오기, 나프틸티오기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기 등이 사용되고, "C7-19 아르알킬티오기 (황 원자가 산화될 수 있음)" 로서는, 예를 들어, 벤질티오기, 페닐에틸티오기, 벤즈히드릴티오기, 벤질술피닐기, 벤질술포닐기 등이 사용되고, "할로겐 원자" 로서는, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이 사용되고, "C1-10 알콕시-카르보닐기" 로서는, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등이 사용되고, "C1-6 시클로알킬옥시카르보닐기" 로서는, 예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐기, 시클로펜틸옥시카르보닐기, 시클로헥실옥시카르보닐기, 노르보르닐옥시카르보닐기 등이 사용되고, "C6-10 아릴옥시-카르보닐기" 로서는, 예를 들어, 페녹시카르보닐기, 나프틸옥시카르보닐기 등이 사용되고, "C7-19 아르알킬-옥시카르보닐기" 로서는, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐기, 벤즈히드릴옥시카르보닐기, 2-페네틸옥시카르보닐기 등이 사용되고, "C6-10 아릴-카르보닐기" 로서는, 예를 들어, 벤조일기, 나프토일기, 페닐아세틸기 등이 사용되고, "C1-6 알카노일기" 로서는, 예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 피발로일기 등이 사용되고, "C3-5 알케노일기" 로서는, 예를 들어, 아크릴로일기, 크로토노일기 등이 사용되고, "C6-10 아릴-카르보닐옥시기" 로서는, 예를 들어, 벤조일옥시기, 나프토일옥시기, 페닐아세톡시기 등이 사용되고, "C2-6 알카노일옥시기" 로서는, 예를 들어, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 발레리옥시기, 피발로일옥시기 등이 사용되고, "C3-5 알케노일옥시기" 로서는, 예를 들어, 아크릴로일옥시기, 크로토노일옥시기 등이 사용된다.
"치환체를 임의로 갖는 카르바모일기" 로서는, 예를 들어, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 페닐, C1 -7 아실 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등), C1 -4 알콕시-페닐 (예를 들어, 메톡시페닐 등) 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는, 카르바모일기 또는 환형 아미노카르보닐기 등이 사용되며, 구체적으로는, 카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기, N-페닐카르바모일기, N-아세틸 카르바모일기, N-벤조일카르바모일기, N-(p-메톡시페닐)카르바모일기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 피페리지노카르보닐기, 1-피페라지닐카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기 등이 사용된다. "치환체를 임의로 갖는 티오카르바모일기" 로서는, 예를 들어, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 페닐 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 티오카르바모일기가 사용되며, 구체적으로는, 예를 들어, 티오카르바모일기, N-메틸티오카르바모일기, N-페닐티오카르바모일기 등이 사용된다. "치환체를 임의로 갖는 카르바모일옥시기" 로서는, 예를 들어, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 페닐 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 카르바모일옥시기가 사용되며, 구체적으로는, 예를 들어, 카르바모일옥시기, N-메틸카르바모일옥시기, N,N-디메틸카르바모일옥시기, N-에틸카르바모일옥시기, N-페닐카르바모일옥시기 등이 사용된다.
"C1 -6 알카노일아미노기" 로서는, 예를 들어, 아세토아미드기, 프로피온아미드기, 부티로아미드기, 발레로아미드기, 피바로아미드기 등이 사용되고, "C6 -10 아릴-카르보닐아미노기" 로서는, 예를 들어, 벤즈아미드기, 나프토아미드기, 프탈이미드기 등이 사용되고, "C1 -10 알콕시-카르복사미드기" 로서는, 예를 들어, 메톡시 카르복사미드(CH3OCONH-)기, 에톡시카르복사미드기, tert-부톡시카르복사미드기 등이 사용되고, "C6 -10 아릴옥시-카르복사미드기" 로서는, 예를 들어, 페녹시카르복사미드 (C6H5OCONH-) 기 등이 사용되고, "C7 -19 아르알킬옥시-카르복사미드기" 로서는, 예를 들어, 벤질옥시카르복사미드 (C6H5CH2OCONH-) 기, 벤즈히드릴옥시카르복사미드기 등이 사용되고, "C1 -10 알콕시-카르보닐옥시기" 로서는, 예를 들어, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기, n-프로폭시카르보닐옥시기, 이소프로폭시카르보닐옥시기, n-부톡시카르보닐옥시기, tert-부톡시카르보닐옥시기, n-펜틸옥시카르보닐옥시기, n-헥실옥시카르보닐옥시기 등이 사용되고, "C6 -10 아릴옥시-카르보닐옥시기" 로서는, 예를 들어, 페녹시카르보닐옥시기, 나프틸옥시카르보닐옥시기 등이 사용되고, "C7 -19 아르알킬옥시-카르보닐옥시기" 로서는, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐옥시기, 1-페닐에틸옥시카르보닐옥시기, 2-페닐에틸옥시카르보닐옥시기, 벤즈히드릴옥시카르보닐옥시기 등이 사용되고, "C3 -10 시클로알킬옥시카르보닐옥시기" 로서는, 예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐옥시기, 시클로헥실옥시카르보닐옥시기 등이 사용된다.
"치환체를 임의로 갖는 우레이도기" 로서는, 예를 들어, C1 -4 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기 등), 페닐기 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개 (특히, 1 또는 2 개) 의 치환체로 임의로 치환되는 우레이도기가 사용되며, 예를 들어 우레이도기, 1-메틸우레이도기, 3-메틸우레이도기, 3,3-디메틸우레이도기, 1,3-디메틸우레이도기, 3-페닐우레이도기 등이 사용된다.
"치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "치환체" 로서, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 헤테로시클릭티오기, 헤테로시클릭술피닐기, 헤테로시클릭술포닐기 또는 헤테로시클릭옥시카르보닐기가 사용되는 경우, 헤테로시클릭기는 헤테로사이클에 결합하는 수소 원자를 1 개 제거함으로써 형성되는 기를 나타내는데, 예를 들어, 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 등의 헤테로 원자를 1 내지 몇 개, 바람직하게는 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 8-원 시클릭 (바람직하게는, 5 내지 6 원 시클릭) 기, 또는 그의 축합 시클릭기를 나타낸다. 이러한 헤테로시클릭기로서는, 예를 들어 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 1,2,5-티아디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 인돌릴기, 피라닐기, 티오피라닐기, 디옥시닐기, 디옥솔릴기, 퀴놀릴기, 피리도[2,3-d]피리미딜기, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리딜기, 티에노[2,3-d]피리딜기, 벤조피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 디옥솔라닐기, 디옥사닐기 등이 사용된다.
이러한 헤테로시클릭기는, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 히드록시, 옥소, C1 -4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등) 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환가능한 위치에서 치환될 수 있다.
"치환체를 임의로 갖는 C6 -10 아릴기" 의 "C6 -10 아릴기" 로서는, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기 등이 사용된다. C6 -10 아릴기는, 상기 "치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "치환체" (임의 치환된 C6 -10 아릴기는 제외함) 로서 열거된 것들로부터 선택되는 치환체로 치환가능한 위치에서 치환될 수 있다. 그러한 치환체는, C6 -10 아릴기의 치환가능한 위치에서 치환되고, 치환체는 1 개로 한정되지 않고, 동일 또는 상이하고, 복수 개 (2 내지 4 개) 일 수 있다.
또한, "치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 에서, 치환체는 지방족 탄화수소기와 함께 임의 치환된 융합 고리기를 형성할 수 있고, 축합 고리기로서는, 인다닐기, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 등이 사용된다. 이러한 축합 고리기는, 상기 "치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "치환체" 로부터 선택되는 치환체로 치환가능한 위치에서 치환될 수 있다. 그러한 치환체는, 융합 고리기의 치환가능한 위치에서 치환되고, 그 치환체는 1 개로 한정되지 않고, 동일 또는 상이하며, 복수 개 (2 내지 4 개) 일 수 있다.
R, Ra, R1, R1a, R1b, R1c 로서는, 예를 들어, 치환체를 임의로 갖는 탄소수 1 내지 6 의 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 히드록시에틸기 등) 등이 바람직하게 사용되고, 특히, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등이 바람직하게 사용된다. 특히, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 등이 바람직하고, 특히 에틸기 등이 바람직하다.
R2, R2a 로서는, 예를 들어, 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 히드로키시에틸기 등) 등이 바람직하게 사용되고, 수소 원자, 메틸기 등이 바람직하게 사용되며, 특히 수소 원자 등이 바람직하게 사용된다.
R0, R0a 로서는, 예를 들어, 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 히드록시에틸기 등) 등이 바람직하게 사용되며, 수소 원자, 메틸기 등이 바람직하게 사용된다.
R, Ra 로 나타내는 "치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "방향족 탄화수소기" 로서는, 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트릴기, 인데닐기 등) 등이 바람직하고, 탄소수 6 내지 10 의 아릴기 (예를 들어, 페닐기 및 나프틸기 등) 등이 바람직하고, 특히, 페닐기 등이 바람직하다.
R 및 Ra 로 나타내는 "치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "치환체" 로서는, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 저급 (C1 -4) 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등), 저급 (C1-4) 알콕시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등), 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등), 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 히드록실기, 아실아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴 아미노기 등의 탄소수 1 내지 4 의 알카노일아미노기), 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 등), 탄소수 6 내지 10 의 아릴기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 인데닐기 등), 할로게노-저급 (C1 -4) 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 등), 할로게노-저급 (C1 -4) 알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시기, 1,1,2,2-테트라 플루오로에톡시기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시기 등), 저급 (C1 -4) 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로피오닐티오기 등), 저급 (C1 -4) 알킬술포닐기 (예를 들어, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기 등), 저급 (C1 -4) 알카노일기 (예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등), 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 이소 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아디아졸릴기, 티에닐기, 푸릴기 등), 카르바모일기, 저급 (C1 -4) 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 프로피오닐카르바모일기 등), 저급 (C1 -4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 부톡시카르보닐메틸카르바모일기, 에톡시카르보닐메틸카르바모일기 등), 1,3-디아실구아니디노-저급 (C1 -4) 알킬기 (예를 들어, 1,3-디아세틸구아니디노메틸, 1,3-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노메틸 등) 등이 사용되고, 바람직하게는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 저급 (C1 -4) 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등) 등이 사용되고, 더욱 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 및 메틸기가 사용된다.
이러한 치환체는 방향족 탄화수소기의 치환가능한 위치에서 치환되고, 치환체의 수는 1 내지 5 개가 바람직하고, 1 내지 3 개가 더욱 바람직하고, 1 내지 2 개가 가장 바람직하다. 상기 치환체가 2 개 이상 존재하는 경우, 이들 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
R 및 Ra 로 나타내는 "치환체를 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 는, 예를 들어 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 등의 헤테로 원자를 1 내지 몇 개, 바람직하게는 1 내지 4 개 갖는 5 내지 8-원 고리 (특히, 5 내지 6-원 고리) 기, 또는 그의 축합 고리기를 나타낸다. 이러한 헤테로시클릭기로서는, 예를 들어 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 1,2,5-티아디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 인돌릴기, 피라닐기, 티오피라닐기, 디옥시닐기, 디옥솔릴기, 퀴놀릴기, 피리도[2,3-d]피리미딜기, 1,5-, 1,6, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리딜기, 티에노[2,3-d]피리딜기, 벤조피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 디옥솔라닐기, 디옥사닐기 등이 사용된다.
이들 헤테로시클릭기는, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 히드록시, 옥소, C1 -4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등) 등으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환가능한 위치에 치환될 수 있다.
Ar, Ara 로 나타내는 "치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "방향족 탄화수소기" 로서는, 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트릴기, 인데닐기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수 6 내지 10 의 아릴기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기 등) 등이 바람직하고, 특히, 페닐기 등이 바람직하다.
Ar, Ara 로 나타내는 "치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "치환체" 로서는, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 저급 (C1 -4) 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등), 저급 (C1 -4) 알콕시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등), 저급 (C1 -4) 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등), 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 히드록실기, 아실아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기 등의 탄소수 1 내지 4 의 알카노일아미노기), 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 등), 탄소수 6 내지 10 의 아릴기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 인데닐기 등), 할로게노-저급 (C1 -4) 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 등), 할로게노-저급 (C1-4) 알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시기, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시기 등), 저급 (C1 -4) 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로피오닐티오기 등), 저급 (C1 -4) 알킬술포닐기 (예를 들어, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기 등), 저급 (C1 -4) 알카노일기 (예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등), 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아디아졸릴기, 티에닐기, 푸릴기 등), 카르바모일기, 저급 (C1 -4) 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 프로피오닐카르바모일기 등), 저급 (C1 -4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1 -4) 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 부톡시카르보닐메틸카르바모일기, 에톡시카르보닐메틸카르바모일기 등), 1,3-디아실구아니디노 저급 (C1 -4) 알킬기 (예를 들어, 1,3-디아세틸구아니디노메틸, 1,3-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노메틸 등) 등이 사용되고, 바람직하게는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 저급 (C1 -4) 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등) 등이 사용되고, 더욱 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 및 메틸기가 사용된다.
이러한 치환체는 방향족 탄화수소기의 치환가능한 위치에서 치환되고, 치환체의 수는 1 내지 5 개가 바람직하고, 1 내지 3 개가 더욱 바람직하고, 1 내지 2 개가 가장 바람직하다. 치환체가 2개 이상 존재하는 경우, 이들 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
구체적으로는, Ar 또는 Ara 로서, 예를 들어, 페닐기, 할로게노페닐기, 저급 (C1-4) 알킬페닐기, 저급 (C1 -4) 알콕시페닐기, 저급 (C1 -4) 알콕시카르보닐페닐기, 카르복실페닐기, 니트로페닐기, 시아노페닐기, 할로게노-저급 (C1 -4) 알킬페닐기, 할로게노-저급 (C1 -4) 알콕시페닐기, 저급 (C1 -4) 알카노일페닐기, 5-원 방향족 헤테로시클릭으로 치환된 페닐기, 저급 (C1 -4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1 -4) 알킬-카르바모일 페닐기, 1,3-디아실구아니디노-저급 (C1 -4) 알킬페닐기, 할로겐 및 저급 (C1 -4) 알킬로 치환된 페닐기, 할로겐 및 저급 (C1 -4) 알콕시카르보닐로 치환된 페닐기, 할로겐 및 시아노로 치환된 페닐기, 할로겐 및 5-원 방향족 헤테로사이클로 치환된 페닐기, 할로겐 및 저급 (C1 -4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1 -4) 알킬-카르바모일로 치환된 페닐기 등이 사용된다. Ar 또는 Ara 로서는, 할로게노페닐기, 저급 (C1 -4) 알킬페닐기, 할로겐 및 저급 (C1 -4) 알콕시카르보닐로 치환된 페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
Ar 또는 Ara 로서는, 하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00097
[식 중, R4 및 R5 는 동일 또는 상이하고, 각각은 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타냄] 가 특히 바람직하고, R4 및 R5 중 하나 이상이 할로겐 원자인 것이 한층 더 바람직하다.
R4 및 R5 로 나타내는 할로겐 원자로서는, 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다.
할로게노페닐기로서는, 예를 들어, 2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기, 2,4,6-트리플루오로페닐기 등이 사용된다.
저급 (C1 -4) 알킬페닐기로서는, 2-에틸페닐기, 2,6-디이소프로필페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 저급 (C1 -4) 알콕시페닐기로서는, 예를 들어, 4-메톡시페닐 등이 바람직하게 사용된다.
저급 (C1 -4) 알콕시-카르보닐페닐기로서는, 2-에톡시카르보닐페닐기, 2-메톡시카르보닐페닐기, 4-메톡시카르보닐페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 할로게노-저급 (C1 -4) 알킬페닐기로서는, 예를 들어, 2-트리플루오로메틸페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 할로게노-저급 (C1 -4) 알콕시페닐기로서는, 예를 들어,2-트리플루오로메톡시페닐기, 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
저급 (C1 -4) 알카노일페닐기로서는, 예를 들어, 2-아세틸페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 5-원 방향족 헤테로시클릭으로 치환된 페닐기로서는, 예를 들어, 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐기, 4-(2H-테트라졸-2-일)페닐기, 4-(1H-테트라졸-1-일)페닐기, 4-(1H-1,2,3-트리아졸-일)페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1 -4) 알킬-카르바모일페닐기로서는, 예를 들어, 4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 1,3-디아실구아니디노 저급 (C1 -4) 알킬페닐기로서는, 예를 들어, 4-(1,3-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노메틸)페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
할로겐 및 저급 (C1 -4) 알킬로 치환된 페닐기로서는, 예를 들어, 2-플루오로-4-메틸페닐기, 2-클로로-4-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 할로겐 및 저급 (C1 -4) 알콕시카르보닐로 치환된 페닐기로서는, 예를 들어, 2-클로로-4-메톡시카르보닐페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 할로겐과 시아노로 치환된 페닐기로서는, 2-클로로-4-시아노페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 할로겐과 5-원 방향족 헤테로시클릭으로 치환된 페닐기로서는, 예를 들어, 2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-일)페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 할로겐 및 저급 (C1-4) 알콕시카르보닐-저급 (C1 -4)-알킬-카르바모일로 치환된 페닐기로서는, 예를 들어, 2-클로로-4-(N-tert-부톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐기, 2-클로로-4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
더욱 구체적으로는, Ar 또는 Ara 로서는, 페닐기, 1 내지 3 개 (특히, 1 내지 2 개) 의 할로겐으로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기 등), 할로겐 및 저급 (C1 -4) 알킬로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2-클로로-4-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기 등) 등이 바람직하다. 그 중에서, 1 내지 3 개 (특히, 1 내지 2 개) 의 할로겐 원자로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기 등), 할로겐 및 저급 (C1 -4)알킬로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2-클로로-4-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기 등) 등이 바람직하다. 특히, 2,4-디플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2-클로로-4-메틸페닐기 등이 바람직하고, 2,4-디플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기 등이 바람직하다.
본 명세서에 있어서, 고리 A1 은 (1) 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 화학식 -OR1 (식 중, R1 은 상기 언급된 바와 동일한 의미를 나타냄) 로 나타내는 기, 및 (4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체(들) 로 임의 치환된 시클로알켄을 나타내고, (1) 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 및 (4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체(들) 로 치환될 수 있는 시클로알켄이 바람직하다.
본 명세서에 있어서, 고리 A2 는 (1) 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 화학식 -OR1 (식 중, R1 은 상기 언급된 바와 동일한 의미를 나타냄) 로 나타내는 기, 및 (4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체로 치환된 시클로알켄을 나타내고, (1) 치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 및 (4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체(들) 로 치환된 시클로알켄이 바람직하다.
상기 치환체는 고리 A1 또는 고리 A2 의 치환가능한 탄소 원자 상에서 치환되어 있고, 고리 A1 또는 고리 A2 가 여러 개의 치환체로 치환되는 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다. 하나의 탄소 원자가 2 개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 상이한 탄소 원자가 2 개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
또, 동일한 탄소 원자 L 에 2 개의 치환체가 치환하고 있어도 자주(잘), 다른 탄소 원자 상에 복수의 치환체가 치환할 수 있다.
고리 A1 및 고리 A2 의 치환체인 "치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 로서는, 예를 들어, 상기 기술한 R, Ra, R1, R1a, R1b, R1c 로 나타내는 "치환체를 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 와 동일한 치환체를 사용할 수 있다.
고리 A1 및 고리 A2 의 치환체인 "치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 로서는, 예를 들어, 상기 기술한 Ar 또는 Ara 로 나타내는 "치환체를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 와 동일한 치환체를 사용할 수 있다.
고리 A1 및 고리 A2 의 치환체로서는, 1 또는 2 개의 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸기, tert-부틸기 등의 C1 -4 알킬기), 페닐기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 등이 바람직하게 사용된다.
하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00098
[여기서, n 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄] 는 하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00099
[여기서, n 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄] 또는 하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00100
[여기서, n 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄] 일 수 있고, 하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00101
[여기서, n 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄] 가 더욱 바람직하다.
하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00102
[여기서, n 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄] 는 하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00103
[여기서, n 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄] 또는 하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00104
[여기서, n 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄] 일 수 있고, 하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00105
[여기서, n 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄] 가 더욱 바람직하다.
하기 화학식으로 나타내는 기는 :
Figure 112007085918439-pct00106
하기 화학식으로 나타내는 기 :
Figure 112007085918439-pct00107
또는 하기 화학식으로 나타내는 기일 수 있고 :
Figure 112007085918439-pct00108
하기 화학식으로 나타내는 기가 더욱 바람직하다 :
Figure 112007085918439-pct00109
.
n 으로 나타내는 1 내지 4 의 정수로서, 1 내지 3 이 바람직하고, 2 가 더욱 바람직하다.
화학식 (Iaa) 로 나타내는 화합물로서, 화학식 (Ibb) 로 나타내는 화합물이 바람직하고, 화학식 (Ia) 로 나타내는 화합물로서, 화학식 (Ib) 로 나타내는 화합물이 바람직하다.
화학식 (Ibb) 로 나타내는 화합물로서, 화학식 (Inn) 으로 나타내는 화합물이 바람직하고, 화학식 (Ib) 로 나타내는 화합물로서, 화학식 (In) 으로 나타내는 화합물이 바람직하다.
화학식 (Ibb), (Ib) 로 나타내는 화합물로서, R1 이 임의로 치환체를 갖는 저급 알킬기이고, R2 가 수소원자 또는 저급 알킬기이고, Ar 이 임의로 치환체를 갖는 페닐기이고, n 이 1, 2 또는 3 인 화합물이 바람직하고, R1 이 임의로 치환체를 갖는 저급 알킬기이고, R2 가 수소원자이고, Ar 이 할로겐 원자로 치환된 페닐기이고, n 이 2 인 화합물이 더욱 바람직하다.
화학식 (Icc), (Ic) 로 나타내는 화합물로서, Ar 이 임의로 치환체를 갖는 페닐기이며, n 이 2 인 화합물이 바람직하다.
X1 로 나타내는 이탈기로서, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드 등) 등이 바람직하고, 염소 원자가 더욱 바람직하다.
화학식 (I), (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 로 나타내는 화합물에 입체 이성질체가 존재하는 경우, 각각의 입체 이성질체 및 그들 입체 이성질체의 혼합물의 어느 쪽이라도 본 발명에 포함된다.
또한, 화학식 (Iaa) 로 나타내는 화합물이 화학식 (Icc) 또는 (Inn) 으로 나타내는 화합물인 경우, 화학식 (Ia) 로 나타내는 화합물이 화학식 (Ic) 또는 (In) 으로 나타내는 화합물인 경우, 화학식 (Ie) 로 나타내는 화합물이 화학식 (Ik) 또는 (Ip) 로 나타내는 화합물인 경우, 화학식 (Id) 로 나타내는 화합물이 화학식 (Ir) 로 나타내는 화합물인 경우, 및 화학식 (Ig) 로 나타내는 화합물이 화학식 (lt) 로 나타내는 화합물인 경우, 각각의 화합물은 시클로알켄 또는 시클로헥센 고리 내의 비대칭 탄소 원자에 대해 광학 이성질체로서 존재할 수 있고, 상기 광학 이성질체 및 그들 광학 이성질체의 혼합물 중 어떠한 것도 본 발명에 포함된다.
화학식 (I) 또는 (Ia) 로 나타내는 화합물로서, 구체적으로는, 후술하는 참고예 B 에서 수득되는 화합물 등이 사용되며, 그 중에서, <1> d-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (d-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트), <2> 에틸 6-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (에틸 6-[N-(2-클로로페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트), <3> 에틸 6-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (에틸 6-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트) 또는 <4> d-에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (에틸 (6R)-6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트), 및 뿐만 아니라 그의 염이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 사용되는 화합물 (I), (Iaa), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ibb) 및 (Icc) (이후, 간단히 본 발명의 화합물이라고 함) 는, 예를 들어, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염으로 전환될 수 있다. 무기 염기와의 염은, 예를 들어, 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염 및 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 알루미늄염, 암모늄염 등일 수 있고, 유기 염기와의 염은, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염일 수 있다. 무기산과의 염은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 또는 인산과의 염일 수 있고, 유기산과의 염은, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸말산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 등과의 염일 수 있다. 염기성 아미노산과의 염은, 예를 들어, 아르기닌, 리신 또는 오르니틴과의 염일 수 있고, 산성 아미노산과의 염은, 예를 들어, 아스파르트산 또는 글루타민산과의 염일 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 WO99/46242 에 기술된 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
(B) 화학식 ( II ) 의 화합물에 대해
본 명세서에 있어서, R1' 는 임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기, 임의로 치환체를 갖는 방향족 탄화수소기, 임의로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기, 화학식 -OR1a' 로 나타내는 기, 또는 하기 화학식으로 나타내는 기를 나타내고 :
Figure 112007085918439-pct00110
그 중에서, 화학식 -OR1a' 로 나타내는 기가 바람직하다.
R1' 로 나타내는 "임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기" 로서는, 예를 들어, 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등이 바람직하다.
알킬기로서는, 예를 들어, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 20 의 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 도데실기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 의 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등) 등이 바람직하다.
시클로알킬기로서는, 예를 들어, 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등) 등이 바람직하다.
시클로알킬알킬기로서는, 예를 들어, 탄소수 4 내지 12 의 시클로알킬알킬기 (예를 들어, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헵틸메틸기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수 4 내지 8 (특히, 4 내지 7) 의 시클로알킬알킬기 (예를 들어, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등) 등이 바람직하다.
알케닐기로서는, 예를 들어, 탄소수 3 내지 6 의 저급 알케닐기 (예를 들어, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수 3 또는 4 의 저급 알케닐기 (예를 들어, 프로페닐기, 부테닐기 등) 등이 바람직하다.
알키닐기로서는, 예를 들어, 탄소수 3 내지 6 의 저급 알키닐기 (예를 들어, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기 등) 가 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수 3 또는 4 의 저급 알키닐기 (예를 들어, 프로피닐기, 부티닐기 등) 등이 바람직하다.
상기 "임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기"의 "치환체" 로서는, 예를 들어, 헤테로시클릭기, 옥소기, 히드록시기, C1 -6 알콕시기, C3 -10 (특히, C3 -6) 시클로알킬옥시기, C6 -10 아릴옥시기, C7 -19 (특히, C7 -12) 아르알킬옥시기, 헤테로시클릭옥시기, C1 -6 알킬티오기 (황원자가 산화될 수 있음), C3 -10 (특히, C3 -6) 시클로알킬티오기 (황원자가 산화될 수 있음), C6 -10 아릴 티오기 (황원자가 산화될 수 있음), C7 -19 (특히, C7 -12) 아르알킬티오기 (황원자가 산화될 수 있음), 헤테로시클릭티오기, 헤테로시클릭술피닐기, 헤테로시클릭술포닐기, 니트로기, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, C1 -10 (특히, C1 -6) 알콕시-카르보닐기, C3 -6 시클로알킬옥시-카르보닐기, C6-10 아릴옥시-카르보닐기, C7 -19 (특히, C7 -12) 아르알킬옥시-카르보닐기, 헤테로시클릭 옥시카르보닐기, C6 -10 아릴-카르보닐기, C1 -6 알카노일기, C3 -5 알케노일기, C6 -10 아릴-카르보닐옥시기, C2 -6 알카노일옥시기, C3 -5 알케노일옥시기, 임의로 치환체를 갖는 카르바모일기, 임의로 치환체를 갖는 티오카르바모일기, 임의로 치환체를 갖는 카르바모일옥시기, C1 -6 알카노일아미노기, C6 -10 아릴-카르보닐아미노기, C1 -10 (특히, C1-6) 알콕시-카르복사미드기, C6 -10 아릴옥시-카르복사미드기, C7 -19 (특히, C7 -12) 아르알킬옥시-카르복사미드기, C1 -10 (특히, C1 -6) 알콕시-카르보닐옥시기, C6 -10 아릴옥시-카르보닐옥시기, C7 -19 (특히, C7 -12) 아르알킬옥시-카르보닐옥시기, C3 -10 (특히, C3-6) 시클로알킬옥시-카르보닐옥시기, 임의로 치환체를 갖는 우레이도기, 임의로 치환체를 갖는 C6 -10 아릴기 등이 사용된다.
이들 치환체는 상기 "지방족 탄화수소기" 의 치환가능인 위치에서 치환되어 있고, 그 치환체는 1 개로 한정되지 않고, 동일 또는 상이하고, 여러 개 (2 내지 4 개) 일 수 있다.
"C1-6 알콕시기" 로서는, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등이 사용되고, "C3-10 시클로알킬옥시기" 로서는, 예를 들어, 시클로프로필옥시기, 시클로헥실옥시기 등이 사용되고, "C6-10 아릴옥시기" 로서는, 예를 들어, 페녹시기, 나프틸옥시기 등이 사용되고, "C7-19 아르알킬옥시기" 로서는, 예를 들어, 벤질옥시기, 1-페닐에틸옥시기, 2-페닐에틸옥시기, 벤즈히드릴옥시기, 1-나프틸메틸옥시기 등이 사용되고, "C1-6 알킬티오기 (황원자가 산화될 수 있음)" 로서는, 예를 들어, 메틸 티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, n-부틸티오기, 메틸술피닐기, 메틸술포닐기등이 사용되고, "C3-10 시클로알킬티오기 (황원자가 산화될 수 있음)" 로서는, 예를 들어, 시클로프로필티오기, 시클로헥실티오기, 시클로펜틸술피닐기, 시클로헥실술포닐기 등이 사용되고, "C6-10 아릴티오기 (황원자가 산화될 수 있음)" 로서는, 예를 들어, 페닐티오기, 나프틸티오기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기 등이 사용되고, "C7-19 아르알킬티오기 (황원자가 산화될 수 있음)" 로서는, 예를 들어, 벤질티오기, 페닐에틸티오기, 벤즈히드릴티오기, 벤질술피닐기, 벤질술포닐기 등이 사용되고, "할로겐 원자" 로서는, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이 사용되고, "C1-10 알콕시-카르보닐기" 로서는, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등이 사용되고, "C3-6 시클로알킬옥시카르보닐기" 로서는, 예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐기, 시클로펜틸옥시카르보닐기, 시클로헥실옥시카르보닐기, 노르보닐옥시카르보닐기 등이 사용되고, "C6-10 아릴옥시-카르보닐기" 로서는, 예를 들어, 페녹시카르보닐기, 나프틸옥시카르보닐기 등이 사용되고, "C7-19 아르알킬옥시-카르보닐기" 로서는, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐기, 벤즈히드릴옥시카르보닐기, 2-페네틸옥시카르보닐기 등이 사용되고, "C6-10 아릴-카르보닐기" 로서는, 예를 들어, 벤조일기, 나프토일기, 페닐아세틸기 등이 사용되고, "C1-6 알카노일기" 로서는, 예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 피발로일기 등이 사용되고, "C3-5 알케노일기" 로서는, 예를 들어, 아크릴로일기, 크로토노일기 등이 사용되고, "C6-10 아릴-카르보닐옥시기" 로서는, 예를 들어, 벤조일옥시기, 나프토일옥시기, 페닐아세톡시기 등이 사용되고, "C2-6 알카노일옥시기" 로서는, 예를 들어, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 피발로일옥시기 등이 사용되고, "C3-5 알케노일옥시기" 로서는, 예를 들어, 아크릴로일옥시기, 크로토노일옥시기 등이 사용된다.
"임의로 치환체를 갖는 카르바모일기" 로서는, 예를 들어, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 페닐, C1 -7 아실 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등), C1 -4 알콕시-페닐 (예를 들어, 메톡시페닐 등) 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는, 카르바모일기 또는 시클릭 아미노카르보닐기 등이 사용되며, 구체적으로는, 예를 들어, 카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N-에틸 카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기, N-페닐카르바모일기, N-아세틸카르바모일기, N-벤조일카르바모일기, N-(p-메톡시페닐)카르바모일기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 피페리디노카르보닐기, 1-피페라지닐카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기 등이 사용된다. "임의로 치환체를 갖는 티오카르바모일기" 로서는, 예를 들어, C1 -4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 등), 페닐 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 티오카르바모일기가 사용되며, 구체적으로는, 예를 들어, 티오카르바모일기, N-메틸티오카르바모일기, N-페닐 티오카르바모일기 등이 사용된다. "임의로 치환체를 갖는 카르바모일옥시기" 로서는, 예를 들어, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 페닐 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 카르바모일옥시기가 사용되며, 구체적으로는, 예를 들어, 카르바모일옥시기, N-메틸카르바모일옥시기, N,N-디메틸카르바모일옥시기, N-에틸카르바모일옥시기, N-페닐카르바모일옥시기 등이 사용된다.
"C1 -6 알카노일아미노기" 로서는, 예를 들어, 아세토아미드기, 프로피온아미드기, 부티로아미드기, 발레로아미드기, 피발로아미드기 등이 사용되고, "C6 -10 아릴-카르보닐아미노기" 로서는, 예를 들어, 벤즈아미드기, 나프토아미드기, 프탈이미드기 등이 사용되고, "C1 -10 알콕시-카르복사미드기" 로서는, 예를 들어, 메톡시카르복사미드 (CH3OCONH-)기, 에톡시카르복사미드기, tert-부톡시카르복사미드기 등이 사용되고, "C6 -10 아릴옥시-카르복사미드기" 로서는, 예를 들어, 페녹시카르복사미드 (C6H5OCONH-) 기 등이 사용되고, "C7 -19 아르알킬옥시-카르복사미드기" 로서는, 예를 들어, 벤질옥시카르복사미드 (C6H5CH2OCONH-)기, 벤즈히드릴옥시카르복사미드기 등이 사용되고, "C1 -10 알콕시-카르보닐옥시기" 로서는, 예를 들어, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기, n-프로폭시카르보닐옥시기, 이소프로폭시카르보닐옥시기, n-부톡시카르보닐옥시기, tert-부톡시카르보닐옥시기, n-펜틸옥시카르보닐옥시기, n-헥실옥시카르보닐옥시기 등이 사용되고, "C6 -10 아릴옥시-카르보닐옥시기" 로서는, 예를 들어, 페녹시카르보닐옥시기, 나프틸옥시카르보닐옥시기 등이 사용되고, "C7 -19 아르알킬옥시-카르보닐옥시기" 로서는, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐옥시기, 1-페닐에틸옥시카르보닐옥시기, 2-페닐에틸옥시카르보닐옥시기, 벤즈히드릴옥시카르보닐옥시기 등이 사용되고, "C3 -10 시클로알킬옥시카르보닐옥시기" 로서는, 예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐옥시기, 시클로헥실옥시카르보닐옥시기 등이 사용된다.
"임의로 치환체를 갖는 우레이도기" 로서는, 예를 들어, C1 -4 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기 등), 페닐기 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개 (특히, 1 또는 2 개) 의 치환체로 임의 치환된 우레이도기가 사용되며, 예를 들어 우레이도기, 1-메틸우레이도기, 3-메틸우레이도기, 3,3-디메틸우레이도기, 1,3-디메틸우레이도기, 3-페닐우레이도기 등이 사용된다.
"임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "치환체" 로서, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭옥시기, 헤테로시클릭티오기, 헤테로시클릭술피닐기, 헤테로시클릭술포닐기 또는 헤테로시클릭옥시카르보닐기가 사용되는 경우, 헤테로시클릭기는 헤테로사이클에 결합하고 있는 수소 원자를 1 개 제거함으로써 형성되는 기를 나타내며, 예를 들어, 질소 원자 (산화될 수 있음), 산소 원자, 황 원자 등의 헤테로 원자를 1 내지 수 개, 바람직하게는 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 8-원 고리 (특히, 5 내지 6-원 고리) 기, 또는 그의 축합 시클릭기를 나타낸다. 헤테로시클릭기로서는, 예를 들어 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 1,2,5-티아디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 인돌릴기, 피라닐기, 티오피라닐기, 디옥시닐기, 디옥솔릴기, 퀴놀릴기, 피리도[2,3-d]피리미딜기, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나ㅌ프티리딜기, 티에노[2,3-d]피리딜기, 벤즈피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 디옥솔라닐기, 디옥사닐기 등이 사용된다.
이들 헤테로시클릭기는, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 히드록시, 옥소, C1 -4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등) 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 가능한 위치에서 치환될 수 있다.
"임의로 치환체를 갖는 C6 -10 아릴기" 의 "C6 -10 아릴기" 로서는, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기 등이 사용된다. C6 -10 아릴기는, 상기 "임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "치환체" (임의 치환된 C6 -10 아릴기는 제외) 로부터 선택되는 치환체로 치환가능한 위치에서 치환될 수 있다. 이들 치환체는, C6 -10 아릴기의 치환가능한 위치에서 치환되어 있고, 치환체는 1 개로 한정되지 않고, 동일 또는 상이하며, 여러 개 (2 내지 4 개) 일 수 있다.
또한, "임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기" 에서, 치환체는 지방족 탄화수소기와 함께 임의 치환된 축합 고리기를 형성할 수 있고, 이들 축합 고리기로서는, 인다닐기, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 등이 사용된다. 이러한 축합 고리기는, 상기 "임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "치환체" 로부터 선택되는 치환체로 치환가능한 위치에서 치환될 수 있다. 이러한 치환체는, 융합 고리기의 치환가능한 위치에서 치환되고, 그 치환체는 1 개로 한정되지 않고, 동일 또는 상이하며, 여러 개 (2 내지 4 개) 일 수 있다.
R1' 로 나타내는 "임의로 치환체를 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "방향족 탄화수소기" 로서는, 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트릴기, 인데닐기 등) 등이 바람직하고, 특히, 탄소수 6 내지 10 의 아릴기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기 등) 등이 바람직하고, 특히 페닐기 등이 바람직하다.
R1' 로 나타내는 "임의로 치환체를 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "치환체" 로서는, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 저급(C1 -4) 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등), 저급(C1 -4) 알콕시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등), 저급(C1 -4) 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등), 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 히드록실기, 아실아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기 등의 탄소수 1 내지 4 의 알카노일아미노기 등), 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 등), 탄소수 6 내지 10 의 아릴기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 인데닐기 등), 할로게노-저급(C1 -4) 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 등), 할로게노-저급(C1 -4) 알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시기, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시기 등), 저급(C1 -4) 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로피오닐티오기 등), 저급(C1 -4) 알킬술포닐기 (예를 들어, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기 등), 저급(C1 -4) 알카노일기 (예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등), 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아디아졸릴기, 티에닐기, 푸릴기 등), 카르바모일기, 저급(C1 -4) 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 프로피오닐카르바모일기 등), 저급(C1 -4) 알콕시-카르보닐-저급(C1 -4) 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 부톡시카르보닐메틸카르바모일기, 에톡시카르보닐메틸카르바모일기 등), 1,3-디아실구아니디노-저급(C1 -4) 알킬기 (예를 들어, 1,3-디아세틸구아니디노메틸, 1,3-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노메틸 등) 등이 사용되고, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자 등), 저급(C1 -4) 알킬기 등 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등) 이 바람직하게 사용되고, 불소 원자, 염소 원자 및 메틸기가 더욱 바람직하게 사용된다.
이들 치환체는 방향족 탄화수소기의 치환가능한 위치에서 치환되고, 치환체의 수는 1 내지 5 개가 바람직하고, 1 내지 3 개가 더욱 바람직하고, 1 내지 2 개가 가장 바람직하다. 치환체가 2 개 이상 존재하는 경우, 그들 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
R1' 로 나타내는 "임의로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 는, 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 등의 헤테로 원자를 1 내지 수 개, 바람직하게는 1 내지 4 개 갖는 5 내지 8-원 고리 (특히, 5 내지 6-원 고리) 기, 또는 그의 축합 고리기를 나타낸다. 이러한 헤테로시클릭기로서는, 예를 들어 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-티아디아조릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 1,2,5-티아디아조릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 인돌릴기, 피라닐기, 티오피라닐기, 디옥시닐기, 디옥솔릴기, 퀴놀릴기, 피리도[2,3-d]피리미딜기, 1,5-, 1,6, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리딜기, 티에노[2,3-d]피리딜기, 벤즈피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 디옥솔라닐기, 디옥사닐기 등이 사용된다. 이들 헤테로시클릭기는, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 히드록시, 옥소, C1 -4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등) 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환가능한 위치에서 치환될 수 있다.
R1a' 로 나타내는 "임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기" 로서는, 예를 들어, R1' 로 나타내는 "임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기" 와 동일한 것을 사용할 수 있다. R1a' 로서는, 예를 들어, 임의로 치환체를 갖는 탄소수 1 내지 6 의 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 히드록시에틸기 등) 등이 바람직하고, 그 중에서도, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기등이 바람직하게 사용된다. 특히, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 등이 바람직하고, 특히 에틸기가 바람직하다.
R1b', R1c' 로 나타내는 "임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기" 로서는, 예를 들어, R1' 로 나타내는 "임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기" 와 동일한 것을 사용할 수 있다. R1b' 및 R1c' 로서는, 예를 들어, 임의로 치환체를 갖는 탄소수 1 내지 6 의 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 히드록시에틸기 등) 가 바람직하게 사용되며, 특히, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등이 바람직하게 사용된다. 특히, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 등이 바람직하고, 에틸기가 특히 바람직하다.
R1' 로서는, 예를 들어, 임의로 치환체를 갖는 탄소수 1 내지 6 의 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 히드록시 에틸기 등) 가 바람직하게 사용되며, 특히, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등이 바람직하게 사용된다. 특히, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 등이 바람직하고, 특히, 에틸기가 바람직하다.
Y 로 나타내는 임의로 치환체를 갖는 메틸렌기의 치환체의 예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등과 같은 C1 -6 알킬기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 등과 같은 히드록시 치환된-C1 -6 알킬기, 및 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, 에톡시카르보닐에틸기, tert-부톡시카르보닐에틸기 등과 같은 C1 -4 알콕시-카르보닐-C1 -4 알킬기 등이 포함된다. 그 중에서도, 수소 원자 및 메틸기가 바람직하고, 특히 수소 원자가 바람직하다.
Y 로 나타내는 임의로 치환체를 갖는 질소 원자의 치환체의 예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등과 같은 C1 -6 알킬기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 등과 같은 히드록시 치환된-C1 -6 알킬기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, 에톡시카르보닐에틸기, tert-부톡시카르보닐에틸기 등과 같은 C1-4 알콕시-카르보닐-C1 -4 알킬기 등이 포함된다. 그 중에서도, 수소 원자 및 메틸기가 바람직하고, 특히 수소 원자가 바람직하다.
Ar' 로 나타내는 "임의로 치환체를 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "방향족 탄화수소기" 로서는, 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트릴기, 인데닐기 등) 등이 바람직하고, 특히, 탄소수 6 내지 10 의 아릴기 (예를 들어, 페닐기 및 나프틸기) 등이 바람직하고, 페닐기 등이 특히 바람직하다.
Ar' 로 나타내는 "임의로 치환체를 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "치환체" 로서는, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 저급(C1 -4) 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등), 저급(C1 -4) 알콕시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등), 저급(C1 -4) 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등), 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 히드록실기, 아실아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴 아미노기 등의 탄소수 1 내지 4 의 알카노일아미노기), 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로벤틸기 등), 탄소수 6 내지 10 의 아릴기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 인데닐기 등), 할로게노-저급(C1 -4) 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 등), 할로게노-저급(C1 -4) 알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시기, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시기 등), 저급(C1 -4) 알킬티오기 (예를 들어, 메틸 티오기, 에틸티오기, 프로피오닐티오기 등), 저급(C1 -4) 알킬술포닐기 (예를 들어, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기 등), 저급(C1 -4) 알카노일기 (예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등), 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아디아졸릴기, 티에닐기, 푸릴기 등), 카르바모일기, 저급(C1 -4) 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 프로피오닐카르바모일기 등), 저급(C1 -4) 알콕시-카르보닐-저급(C1 -4) 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 부톡시카르보닐메틸카르바모일기, 에톡시카르보닐메틸카르바모일기 등), 1,3-디아실구아니디노 저급(C1 -4) 알킬기 (예를 들어, 1,3-디아세틸구아니디노메틸, 1,3-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노메틸 등) 등이 사용되고, 바람직하게는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 저급(C1 -4) 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등) 등이 사용되며, 더욱 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 및 메틸기가 사용된다.
이들 치환체는 방향족 탄화수소기의 치환가능한 위치에서 치환되고, 치환체의 수는 1 내지 5 개가 바람직하고, 1 내지 3 개가 더욱 바람직하고, 1 내지 2 개가 특히 바람직하다. 치환체가 2 개 이상 존재하는 경우, 이들 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
Ar' 로서 구체적으로는, 예를 들어, 페닐기, 할로게노페닐기, 저급(C1 -4) 알킬페닐기, 저급(C1 -4) 알콕시-페닐기, 저급(C1 -4) 알콕시-카르보닐페닐기, 카르복실페닐기, 니트로페닐기, 시아노페닐기, 할로게노-저급(C1 -4) 알킬-페닐기, 할로게노-저급(C1 -4) 알콕시-페닐기, 저급(C1 -4) 알카노일-페닐기, 5-원 방향족 헤테로시클릭으로 치환된 페닐기, 저급(C1 -4) 알콕시-카르보닐-저급(C1 -4) 알킬-카르바모일페닐기, 1,3-디아실구아니디노-저급(C1 -4) 알킬-페닐기, 할로겐 및 저급(C1 -4) 알킬로 치환된 페닐기, 할로겐 및 저급(C1 -4) 알콕시-카르보닐로 치환된 페닐기, 할로겐 및 시아노로 치환된 페닐기, 할로겐 및 5-원 방향족 헤테로사이클로 치환된 페닐기, 할로겐 및 저급(C1 -4) 알콕시-카르보닐-저급(C1 -4) 알킬-카르바모일로 치환된 페닐기등이 사용된다.
할로게노페닐기로서는, 예를 들어, 2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기, 2,4,6-트리플루오로페닐기 등이 사용된다.
저급(C1 -4) 알킬-페닐기로서는, 예를 들어, 2-에틸페닐기, 2,6-디이소프로필 페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 저급(C1 -4) 알콕시-페닐기로서는, 예를 들어 4-메톡시페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
저급(C1 -4) 알콕시-카르보닐페닐기로서는, 2-에톡시카르보닐페닐기, 2-메톡시카르보닐페닐기, 4-메톡시카르보닐페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 할로게노-저급(C1-4)알킬-페닐기로서는, 예를 들어, 2-트리플루오로메틸페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로게노-저급(C1 -4) 알콕시-페닐기로서는, 2-트리플루오로메톡시페닐기, 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐기 등이 바람직하 사용된다.
저급(C1 -4) 알카노일-페닐기로서는, 예를 들어, 2-아세틸페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 5-원 방향족 헤테로시클릭으로 치환된 페닐기로서는, 예를 들어, 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐기, 4-(2H-테트라졸-2-일)페닐기, 4-(1H-테트라졸-1-일)페닐기, 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 저급(C1 -4) 알콕시-카르보닐-저급(C1 -4) 알킬-카르바모일페닐기로서는, 예를 들어, 4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 1,3-디아실구아니디노 저급(C1 -4) 알킬-페닐기로서는, 예를 들어, 4-(1,3-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노메틸)페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
할로겐 및 저급(C1 -4) 알킬로 치환된 페닐기로서는, 예를 들어, 2-플루오로-4-메틸페닐기, 2-클로로-4-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로겐 및 저급(C1 -4) 알콕시카르보닐로 치환된 페닐기로서는, 예를 들어, 2-클로로-4-메톡시카르보닐페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로겐과 시아노로 치환된 페닐기로서는, 예를 들어, 2-클로로-4-시아노페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로겐과 5-원 방향족 헤테로사이클로 치환된 페닐기로서는, 예를 들어, 2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로겐 및 저급(C1 -4) 알콕시카르보닐-저급(C1-4)알킬-카르바모일로 치환된 페닐기로서는, 예를 들어, 2-클로로-4-(N-tert-부톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐기, 2-클로로-4-(N-에톡시 카르보닐메틸카르바모일)페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
Ar'로서는, 할로게노페닐기, 저급(C1 -4) 알킬-페닐기, 할로겐 및 저급(C1 -4) 알콕시-카르보닐로 치환된 페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
더욱 구체적으로, Ar'로서는, 페닐기, 1 내지 3 개 (특히, 1 내지 2 개) 의 할로겐 원자로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기 등), 할로겐 및 저급(C1 -4) 알킬로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2-클로로-4-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기 등) 등이 바람직하다. 특히, 1 내지 3 개 (특히, 1 내지 2 개) 의 할로겐으로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기 등), 할로겐 및 저급(C1 -4) 알킬로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2-클로로-4-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기 등) 등이 바람직하다. 특히, Ar' 로서는, 하기 화학식으로 나타내는 기가 바람직하고 :
Figure 112007085918439-pct00111
,
하기 화학식으로 나타내는 기가 더욱 바람직하다 :
Figure 112007085918439-pct00112
.
화학식 (c') 중 R3 으로 나타내고 고리 B 의 치환체인 할로겐 원자, 및 화학식 (c1') 중 R3a 및 R3b 로 나타내는 할로겐 원자로서는, 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다. 화학식 (c') 중 R3 으로 나타내는 저급 알킬기로서는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 등의 C1 -4 알킬기가 포함된다. 화학식 (c') 로 나타내는 기 중에서는, 2,4-디플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2-메틸-4-클로로페닐기 등이 바람직하고, 화학식 (c1') 로 나타내는 기 중에서는, 2,4-디플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기 등이 바람직하다.
X 는 메틸렌기, 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고, 특히, 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자가 바람직하다.
고리 A 는 화학식 : -CO-R1' (식 중, R1' 는 상기 정의된 바임) 로 나타내는 기 및 화학식 : -SO2-Y-Ar' (식 중, Y 및 Ar' 는 상기 정의된 바임) 로 나타내는 기로 치환되고, 특히 (1) 임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 임의로 치환체를 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 화학식 : -OR2' (식 중, R2' 는 수소 원자, 또는 임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기를 나타냄) 로 나타내는 기, 및 (4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체(들) 로 임의로 추가로 치환되는 5 내지 8-원 고리를 나타내고, (1) 임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 임의로 치환체를 갖는 방향족 탄화수소기, 및 (4) 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체(들) 로 임의 치환되는 5 내지 8-원 고리가 바람직하다.
R2' 로 나타내는 "임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기" 로서는, 예를 들어, 상기 기술한 R1' 로 나타내는 "임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기" 와 동일한 것을 사용할 수 있다.
이들 치환체는 고리 A 상의 치환가능인 위치에서 치환된다. 고리를 형성하는 X 가 질소 원자 또는 메틸렌기인 경우, 질소 원자 또는 메틸렌기가 또한 치환될 수 있다. 고리 A 가 여러 개의 치환체로 치환되는 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다. 또한, 동일한 탄소 원자 상에서 2 개의 치환체가 치환될 수 있다.
고리 A 의 치환체인 "임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기" 및 "임의로 치환체를 갖는 방향족 탄화수소기" 로서는, 상기 기술한 R1' 로 나타내는 "임의로 치환체를 갖는 지방족 탄화수소기" 및 "임의로 치환체를 갖는 방향족 탄화수소기" 와 동일한 것이 포함된다.
고리 A 의 치환체로서는, 1 또는 2 개의 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸기, tert-부틸기 등의 C1 -6 알킬기), 페닐기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등) 등이 바람직하게 사용된다.
m 은 0 내지 2 의 정수를, n' 는 1 내지 3 의 정수를 나타내고, m 과 n' 의 합은 4 이하이고, m 이 1, n' 가 또한 1 인 것이 바람직하다.
화학식 (II) 로 나타내는 화합물로서, 예를 들어, 하기 화합물 등이 바람직하다.
· R1' 가 화학식 : -OR1a " (R1a " 는 C1 -6 알킬기를 나타냄) 로 나타내는 기이고, 하기 화학식으로 나타내는 기가 :
Figure 112007085918439-pct00113
하기 화학식으로 나타내는 기이고 :
Figure 112007085918439-pct00114
X 가 메틸렌 또는 산소 원자이고, Y 가 메틸렌 또는 -NH- 이고, Ar' 가 할로겐 원자 및 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 갖는 페닐기인 화합물 (II).
· R1' 가 화학식 : -OR1a " (R1a " 는 C1 -6 알킬기를 나타냄) 로 나타내는 기이고, 하기 화학식으로 나타내는 기가 :
Figure 112007085918439-pct00115
하기 화학식으로 나타내는 기이고 :
Figure 112007085918439-pct00116
X 및 Y 가 메틸렌이거나, 또는 X 가 산소 원자이고, Y 가 -NH- 이고, Ar' 가 2 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 페닐기 (예를 들어, 2-클로로-4-플루오로페닐기등) 인 화합물 (II).
(3) 에틸 6-(벤질술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 86), 에틸 6-[(4-메톡시벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 87), 에틸 6-[(2,4-디플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 88), 에틸 6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 89), 에틸(-)-6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 90), 에틸(+)-6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 91), 에틸 3-[(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로--2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 92) 또는 에틸 3-[(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 93).
(4) 에틸 6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 89), 에틸(+)-6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 91) 또는 에틸 3-[(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 93).
화학식 (II) 로 나타내는 화합물의 염으로서는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염이 포함된다. 무기 염기와의 염은, 예를 들어, 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 암모늄염 등일 수 있고, 유기 염기와의 염은, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 있다. 무기산과의 염은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 또는 인산과의 염일 수 있고, 유기산과의 염은, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸말산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 등과의 염일 수 있다. 염기성 아미노산과의 염은, 예를 들어, 아르기닌, 리신 또는 오르니틴 등과의 염일 수 있고, 산성 아미노산과의 염은, 예를 들어, 아스파르트산 또는 글루타민산과의 염일 수 있다.
화학식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그의 염에 입체이성질체가 존재하는 경우, 그러한 입체이성질체 및 그의 혼합물 중 임의의 것이 본 발명에 포함된다.
또한, 화학식 (II) 로 나타내는 화합물 및 그의 염에 광학 이성질체가 존재하는 경우, 그러한 광학 이성질체 및 그의 혼합물 중 임의의 것이 본 발명에 포함된다.
전술한 화합물은, 예를 들어 WO01/10826 에 기술된 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염의 전구약물은, 생체 내의 생리 조건 하에서 효소나 위산과의 반응에 의해 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원 또는 가수분해를 일으켜 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물, 및 위산에 의해 가수분해되어 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물이다. 본 발명의 화합물의 전구약물로서는, 본 발명의 화합물의 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등) ; 본 발명의 화합물의 히드록시기가 아실화, 알킬화, 인산화 및 붕산화된 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물의 히드록시기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 술시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 및 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물) ; 본 발명의 화합물의 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물의 카르복실기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐 에틸에스테르화 및 메틸아미드화된 화합물) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 자체 공지의 방법에 따라, 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 전구약물은 ["IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)" Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990)] 에 기재되어 있는 것과 같은, 생리적 조건 하에서 본 발명의 화합물로 전환되는 것일 수 있다.
본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 전구약물은, 자체 공지의 방법, 예를 들어, WO99/46242 에 기재된 제조 방법 또는 거기에 준하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 전구약물은 수화 또는 비-수화될 수 있다.
본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 전구약물은 동위 원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표지될 수 있다.
본 발명의 조성물에 따르면, 수용성이 불량한 본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 전구약물 등과 같이 산성 영역에서 안정한 화합물을, 유화제로 구성된 조성물의 성분으로서 효과적으로 사용할 수 있다.
산성 영역에서 안정한 화합물, 구체적으로는 본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 전구약물은 유상 중 액체 상태 또는 고체 상태로 존재할 수 있고, 본 발명의 조성물은 수-중-유형 (0/W형) 또는 S/0/W 형의 유화 조성물이다.
본 발명의 조성물은 예를 들어, 유화제를 사용해 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 구체적으로는, 오일 성분, 유화제, 및 산성 영역에서 안정한 화합물 (구체적으로는, 본 발명의 화합물 또는 그의 염 및 그의 전구약물) 을 함유하는 분산상 입자, 및 분산상 입자가 분산되어 있는 완충제가 함유된 물로 이루어져 있다. 분산상 입자는 서로 섞이지 않는 2 개의 액체 중 하나가 나머지 다른 액체면 상에 미립자로서 존재하는 분산상이다.
오일 성분으로서는, 제약 기술 분야에 있어서의 지방 유제의 제조에 통상 사용되는 제약상 허용가능한 모든 유지류가 사용될 수 있다. 유지류에는, 예를 들어, 식물유, 식물유의 부분 수소 첨가에 의해 수득가능한 유지류, 에스테르 교환 반응으로 얻을 수 있는 오일 (단산기 글리세라이드 (simple glyceride) 또는 혼산기 글리세라이드 (mixed glyceride)), 및 중쇄 지방산 글리세롤 에스테르가 포함된다.
상기 유지류에는, 탄소수 6 내지 30 정도 (바람직하게는 6 내지 22 정도) 의 지방산의 글리세롤 에스테르가 포함된다. 상기 지방산에는, 예를 들어, 카프로산, 카프릴산, 카프린산, 라우르산, 미리스틴산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산 등의 포화 지방산 ; 팔미토올레산, 올레산, 리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜탄산, 도코사헥사엔산 등의 불포화 지방산이 포함된다.
바람직한 오일 성분에는, 예를 들어, 대두유, 면실유, 평지씨유, 땅콩유, 홍화유, 참기름, 쌀겨유, 옥수수 싹 오일, 해바라기유, 포피유, 올리브유 등의 식물유 등이 포함된다. 이들 식물유 중에서, 대두유 등이 바람직하게 사용된다.
유지류로서, 탄소수 약 6 내지 14, 바람직하게는 탄소수 약 8 내지 12 의 중쇄 지방산 트리글리세라이드가 사용가능하다. 바람직한 중쇄 지방산의 글리세린 에스테르는, "Migriol 810" 및 "Migriol 812" (둘 다 제품명이고, Huls Co., Ltd. 에 의해 제조, Mitusba Trading Co., Ltd. 로부터 입수 가능) 와 같은 카프릴산/카프린산 트리글리세라이드, "Penasate 800" (제품명임, NOF Corporation, Japan 에 의해 제조) 과 같은 글리세릴 트리카프릴레이트 (트리카프릴린) 이다.
본 발명의 조성물은 조성물 전체에 대해서, 예를 들어, 약 1 ~ 약 30 중량%, 바람직하게는 약 2 ~ 약 25 중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 2.5 ~ 약 22.5 중량%의 분율로 오일 성분을 함유한다.
상기 유화제로서는, 임의의 제약상 허용가능한 유화제를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 제약상 허용되는 인지질 및 비이온성 계면활성제가 바람직하다. 유화제는, 단독으로 또는 2 종 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
인지질에는, 예를 들어, 천연으로 얻을 수 있는 인지질 (예를 들어, 난황 레시틴, 대두 레시틴 등), 이들의 수소 첨가 생성물, 또는 합성적으로 얻을 수 있는 인지질 (예를 들어, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 또는 포스파티딜글리세롤 등) 이 포함된다. 이들 인지질 가운데, 난황 레시틴, 대두 레시틴, 및 난황 및 대두 유래의 포스파티딜콜린이 바람직하다. 가장 바람직한 인지질은 레시틴이다. 또한, 합성 인지질 중에서는 음이온성 인지질이 바람직하고, 구체적인 음이온성 합성 인지질에는, 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜글리세롤, 디스테아로일포스파티딜글리세롤, 디올레오일포스파티딜글리세롤, 올레오일팔미토일포스파티딜글리세롤, 디옥타노일포스파티드산, 디데카노일포스파티드산, 디라우로일포스파티드산, 디미리스토일포스파티드산, 디파르미토일포스파티드산, 디헵타데카노일포스파티드산, 디스테아로일포스파티드산, 디올레오일포스파티드산, 아라키도닐스테아로일포스파티드산, 디팔미토일포스파티딜세린, 디올레오일포스파티딜세린, 디미리스토일포스파티딜이노시톨, 디팔미토일포스파티딜이노시톨, 디스테아로일포스파티딜이노시톨, 디올레오일포스파티딜이노시톨, 디미리스토일포스파티딜세린, 디스테아로일포스파티딜세린 등이 포함되고, 바람직한 예에는 디미리스토일포스파티딜글리세롤이 포함된다.
이들 음이온성 합성 인지질은, 자체 공지의 방법을 사용해 화학 합성할 수 있거나, 또는 정제에 의해 수득될 수 있다.
비이온성 계면활성제로서는, 분자량 약 800 내지 20000 의 중합체 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 에테르, 수소화된 피마자유 폴리옥시에틸렌 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 유도체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 술페이트 등이 예시된다.
유화제로서 인지질 및 비이온성 계이활성제는 단독으로 또는 2 종 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 또한, 시판의 인지질을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서의 유화제의 총량은 본 발명의 조성물 전체에 대해서, 통상 약 0.1 ~ 약 10% (W/V), 바람직하게는 약 0.2 ~ 약 7% (W/V), 더욱 바람직하게는 약 0.5 ~ 약 5% (W/V) 이다. 전체 조성물에 대해 음이온성 합성 인지질은 약 0.0001 ~ 약 5% (W/V) 이다.
본 발명의 조성물에 있어서, 오일 성분에 대한 유화제의 분율은, 예를 들어, 약 0.1 ~ 약 150 중량%, 바람직하게는 약 0.5 ~ 약 125 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 ~ 약 100 중량% 이다. 유화제는 오일 성분에 대해서, 통상 약 1 ~ 약 15 중량%, 특히 약 1 ~ 약 10 중량% 의 분율로 사용된다.
본 발명에서 사용되는 물은, 의약품으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한은 없고, 예를 들어 정제수, 주사용수 (주사용 증류수) 가 포함된다. 의약품 이외의 제품을 제조하는 경우에도, 특별히 제한은 없다.
전체 조성물에 대해 본 발명에서 사용되는 물의 양은 통상 약 40 ~ 약 99% (W/V), 바람직하게는 약 55 ~ 약 98.8% (W/V) 이다.
본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물, 그의 염 및 전구약물 (주 약물), 오일 성분 및 유화제로 이루어진 분산상 성분을 물과 혼합해 유화시킴으로써 제조될 수 있고, 완충제는 유화 전에 수상에 첨가될 수 있거나, 또는 유화 후에 유화 조성물에 첨가될 수 있다. 필요에 따라, 상기 주 약물의 안정성을 향상시키기 위한 안정화제, 삼투압을 조정하기 위한 등장성제, 유화력을 향상시키기 위한 유화 보조제, 유화제의 안정성을 향상시키기 위한 유화 안정화제 등이 첨가될 수 있다.
안정화제에는, 예를 들어, 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산, 토코페롤, 소르빈산, 레티놀 등), 킬레이트제 (예를 들어, 에데트산, 시트르산, 타르타르산 등, 및 그의 염) 등이 포함된다. 안정화제의 사용량은, 본 발명의 조성물 전체에 대해서, 통상 약 O.00001 ~ 약 10% (W/V), 바람직하게는 약 0.0001 ~ 약 5% (W/V) 이다.
등장성제에는, 예를 들어, 글리세린, 당 알코올, 단당류, 이당류, 아미노산, 덱스트란, 알부민 등이 포함된다. 이들 등장성제는 1 종 또는 2 종 이상 혼합해 사용될 수 있다.
유화 보조제의 예에는, 탄소수 약 6 ~ 30 의 지방산, 이들 지방산의 염, 지방산의 모노 글리세라이드 등이 포함된다. 상기 지방산에는, 예를 들어, 카프로산, 카프릴산, 카프릭산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트, 스테아르산, 베헨산, 팔미토올레산 올레산, 리놀산, 아라키돈산, 에이코사펜탄산, 도코사헥사엔산 등이 포함된다. 지방산의 염의 예에는, 나트륨염 및 칼륨염 등과 같은 알칼리금속염, 칼슘염 등이 포함된다.
유화 안정화제에는, 예를 들어, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 토코페롤, 알부민, 지방산 아미드 유도체, 다당류, 다당류의 지방산 에스테르의 유도체 등이 포함된다.
본 발명의 조성물에 있어서의 산성 영역에서 안정한 화합물 (이하, 간단히 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 전구약물이라 함) 의 농도는 화합물의 약리학적 활성 또는 혈중 동태에 따라 다양하고, 통상 약 0.001 ~ 약 5% (W/V), 바람직하게는 약 0.01 ~ 약 2% (W/V), 더욱 바람직하게는 약 0.1 ~ 약 1.5% (W/V) 이다. 또한, 본 발명의 조성물에 있어서의 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물의 함량을 조성물 100 ml 당, 약 1 ~ 약 5000 mg, 바람직하게는 약 10 ~ 약 2000 mg, 더욱 바람직하게는 약 100 ~ 약 1500 mg 으로 설정할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물의 함량을 조성물 총 부피에 대해서, 약 0.001 ~ 약 95 중량%, 바람직하게는 약 0.01 ~ 약 30 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 ~ 약 3 중량% 로 조정할 수 있다.
오일 성분 및 유화제를 포함하는 분산상에 대한 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물의 분율 (중량%) 은 통상 약 0.0047 ~ 약 24%, 및 바람직하게는 약 0.047 ~ 약 9.4% 이다.
본 발명의 조성물은 pH 가 약 3.7 ~ 약 5.5, 바람직하게는 약 3.7 ~ 약 5.0, 더욱 바람직하게는 약 4.0 ~ 약 5.0 로 조정된다.
pH 조정제로서는, 인산, 탄산, 시트르산, 염산, 수산화나트륨 등이 예시되고, 특히 염산, 수산화나트륨 등이 바람직하다.
상기 완충제로서는, 제약상 허용되는 임의의 완충제가 사용될 수 있다. 하기 성분으로 이루어진 완충제가 바람직한데, 구성 성분의 예에는 아세트산, 빙초산, 젖산, 시트르산, 인산, 탄산, 히스티딘, 글리신, 바르비탈, 프탈산, 아디프산, 아스코르브산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 글루타민산, 벤조산, 아스파르트산 및 그의 염 (예를 들어, 칼륨, 나트륨 등) 이 포함되고, 구체적인 예에는 아세트산 나트륨, 젖산 나트륨, 시트르산 나트륨, 인산 1빙소 2나트륨, 인산 2수소 1나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 염산, 수산화 나트륨 등이 포함된다. 또한, 각각의 완충제를 조합하여 사용할 수 있다. 특히, 아세트산 완충제, 빙초산 완충제, 젖산 완충제, 시트르산 완충제 및 인산 완충제로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 완충제가 바람직하게 사용된다.
완충제로서는, (i) 아세트산 또는 빙초산과 아세트산 나트륨의 조합 (아세트산 완충제 또는 빙초산 완충제), (ii) 젖산과 젖산 나트륨의 조합 (젖산 완충제) 등이 바람직하게 사용된다.
완충제의 농도는 통상 약 100 mM 이하이며, 구체적으로는 약 0.1 mM ~ 약 100 mM, 바람직하게는 약 0.2 ~ 약 50 mM, 더욱 바람직하게는 약 5 mM ~ 약 40 mM 이다.
pH 조정제란, 용액의 pH 를 목표로 하는 pH 에 조정하기 위해 첨가하는 산 또는 알칼리 화합물이다.
일반적으로, 주사 시 배합되는 pH 조정제의 배합량은 미량이며, 일본에서 시판되고 있는 많은 지방 유화제에서, 지방 유화제 내 pH조정제로서의 수산화나트륨의 배합량은 약 0.5 mM 이하이다. 용액의 조정 시에, 목적으로 한 pH 로 조정가능하나, 산 또는 알칼리의 첨가에 의해 용액의 pH 가 변화하기 쉬워서, pH 를 유지하는 것이 어렵다.
완충제란, 산 또는 알칼리의 첨가로 인해 pH 의 변화를 완화시키는 작용, 즉, 완충 작용을 가지고 있는 화합물이다. 많은 경우, 약산과 그의 염, 또는 약염기와 그의 염의 혼합 용액이다.
본 발명의 유화 조성물은, 완충제를 배합함으로써 유리 지방산의 발생에 의해 영향을 받지 않고, 스팀에 의한 고압 오토클레이브-멸균 및 장기간 보존 시, 유화 조성물의 pH 를 일정하게 유지시키는 것이 가능하다.
일반적인 주사에 사용되는 완충제의 배합량은, 완충 작용을 목적으로 하기 때문에 크고, 예를 들어, 일본에서 시판되고 있는 주사용액 내 아세트산 완충제의 양은 약 O.2 mM ~ 약 100 mM 이다.
본 발명의 조성물은 예를 들어, 주사용 조성물로서 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 기본적으로는 공지의 방법 또는 거기에 준하는 방법에 따라 제조될 수 있다. 유화에는, 통상의 유화 기술이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물을 미리 오일 성분에 용해 또는 분산시키는 것이 바람직하다. 즉, (1) 오일 성분과 유화제를 함유한 분산상, 및 (2) 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물의 혼합물을 수중에 분산시킴으로써, 0/W 형 또는 S/0/W 형 유제로 이루어진 조성물을 수득한다. 완충제는 유화 전에 수상에 첨가될 수 있거나, 또는 유화 후에 유화 조성물에 첨가될 수 있다. 유화되는 혼합물은 수상을 유상에 혼합하거나, 또는 유상을 수상에 혼합하여 제조될 수 있다. 더욱이, 안정화제, 등장성제 등의 첨가제를 수상 및 유상에 첨가할 수 있다.
더욱 바람직한 방법의 예에는, 주 약물, 오일 성분, 유화제, 필요하다면, 등장성제 등의 첨가제의 액체 혼합물, 및 완충제를 함유하는 물과의 불균질 혼합물을, 유화기에서 균질화시켜, 대충 유화된 유제를 수득하고, 이어서, 필요에 따라 물을 첨가하고, 유화기를 사용해 생성 대략 유화된 유제를 추가로 균질화시키고, 필터 등의 여과 수단으로 큰 입자를 제거함으로써, 수-중-유형 조성물을 수득하는 것을 포함하는 방법이 포함된다. 상기 혼합물은 일반적으로, 예를 들어, 약 30 ~ 약 90℃, 바람직하게는 약 40 ~ 약 80℃ 로 가온되어, 주 약물을 용해 또는 분산시킨다. 또한, 상기 혼합물과 물과의 불균질 혼합물을 유화시키기 위한 유화기로서는, 통상의 장치, 예를 들어, 가압 분사형 균질기, 초음파 균질기 등의 균질기, 고속 믹서 등의 균질 혼합기 등을 사용할 수 있다. 유화제 중의 큰 입자를 제거하기 위해, 균질화처리한 유화액을 필터 등의 여과 수단에 제공할 수 있다. 사용하는 필터의 기공 직경은 예를 들어, 약 0.8 ~ 약 20 ㎛, 바람직하게는 약 1 ~ 약 1O ㎛정도이다.
본 발명의 조성물에 있어서, 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물이 용해된 분산상의 평균 입자 크기 분포는 예를 들어, 대부분 약 0.01 ~ 약 7 ㎛, 및 바람직하게는 약 0.02~ 약 5 ㎛ 이다. 유제의 안정성 및 투여 후의 생물분포의 관점에서, 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물이 용해된 분산상 입자의 평균 입자 크기는 예를 들어, 약 0.025 ~ 약 0.7 ㎛, 및 바람직하게는 약0.05 ~ 약 0.4 ㎛ 이다.
본 명세서에서 사용되는 평균 입자 크기는 체적 분포를 기준으로 한 평균 입자 크기를 말하고, 레이저 회절·착란법을 측정 원리로 하는 레이저-회절식 입자 크기 분석기에 의해 측정된 분산상 평균 입자 크기이다.
파이로젠 (pyrogen) 은 자제 공지된 방법을 사용해 본 발명의 조성물에서 제거될 수 있다.
본 발명의 조성물은 필요에 따라, 질소 가스 치환 후, 멸균, 밀봉된다.
본 발명의 유화 조성물은 완충제를 첨가함으로써, pH 가 약 3.7 ~ 약 5.5 로 조정된다. 따라서, 오토클레이브 등으로 멸균시킨 후, 또는 장기간 보존한 후에도, 유화 조성물의 pH 및 분산상 입자의 평균 입자 크기가 거의 변하지 않고, 조성물이 안정하다. 결과적으로, 본 발명의 유화 조성물, 및 유화 조성물의 활성 성분인 화합물, 또는 그의 염 또는 그의 전구약물은 우수한 안정성을 나타낸다. 더욱이, 본 발명의 유화 조성물을 오토클레이브 등에서 멸균시키고, 장기간 보존한 후에도, 가시적으로 관찰가능한 유리 오일 방울은 생기지 않는다. 즉, 분산상 입자, 및 분산상 입자가 분산되어 있는 물은 상분리되지 않고, 안정하다.
또한, 본 발명의 유화 조성물은 완충제를 첨가함으로써 pH 가 약 3.7 ~ 약 5.5 로 조정되어 안정한 유화 조성물을 제공할 수 있기 때문에, 유화제의 특징 및 화합물의 안정성 등의 다른 다양한 조건에 따라 최적인 pH 를 결정할 수 있다. 따라서, 유화 조성물의 안정성에 영향을 주는 경우 등과 같이, pH 를 약 3.7 ~ 약 5.5 의 범위로 조정함으로써 극복될 수 있는 다른 조건이 존재하는 경우에도, pH 조정을 선택함으로써 다양한 조건을 충족시키는 유화 조성물을 수득할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 유화 조성물은 24 개월의 장기 보존 안정성을 나타낸다. 이는 유화 제제의 일반적인 사용 기간인 18 개월을 초과한 것이다.
또한, 본 발명의 유화 조성물에서, 산성 영역에서 안정한 화합물 (특히, 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물) 의 농도가 증가될 수 있다. 최적의 제제 디자인으로서, 오일 성분 및 유화제를 최적으로 선택하고, 비이온성 계면활성제 (폴리옥시에틸렌 화합물 (예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 등) 등) 등을 첨가하고, 분산상 입자의 표면을 개질화시키고, 분산상 입자의 입자 크기를 조절하는 것 등을 조합함으로써, 혈액에서의 체류성, 혈관 투과성 및 염증 부위에 대한 이동성을 향상시킬 수 있다. 따라서, 표적화를 할 수 있어서, 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물의 약동학 및 생물분포를 향상시킬 수 있는데, 즉, 부작용을 덜 가진 채, 약물을 더욱 효과적으로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 유화 조성물은 특히, 정맥내 투여에 의해 표적 질환을 치료하는데 있어서 유용하다.
산성 범위에서 안정한 화합물이 본 발명의 화합물, 또는 그의 염 또는 그의 전구약물인 경우, 본 화합물, 그의 염 및 그의 전구약물은 낮은 독성, 산화질소 (NO) 생성-억제 효과 및 TNF-a, IL-1 및 IL-6 과 같은 염증성 사이토카인 생성 억제 효과를 가지고 있기 때문에, 본 발명의 조성물은 중증 패혈증을 포함한 패혈증, 뿐만 아니라 포유류 (예를 들어, 고양이, 소, 개, 말, 염소, 원숭이, 인간 등) 에서의, 심질환, 자가면역 질환, 염증 질환, 중추신경계 질환, 감염 질환, 패혈성 쇼크, 면역 기능 저하증 등의 예방/치료에 유용하고, 질환의 예에는 패혈증, 내독소 쇼크, 외독소 쇼크, 전신성 면역 반응 증후군 (SIRS), 대상성 항-염증 반응 증후군 (CARS), 화상, 외상, 수술후 합병증, 심부전, 쇼크, 저혈압, 류마티스성 관절염, 골관절염, 위염, 궤양성 대장염, 소화성 궤양, 스트레스성 위궤양, 크론 (Crohn's) 질환, 자가면역 질환, 이식 후 조직 기능장애 및 거부, 허혈 재관류 장애, 급성 관상 미소혈관 색전증, 쇼크성 혈관 색전증 (파종성 혈관내 혈액 응고 (DIC) 등), 허혈성 뇌장애, 동맥 경화증, 악성 빈혈, 팬 코니 (Fanconi's) 빈혈증, 겸상적혈구혈증, 췌장염, 네프로제 증후군, 신장염, 신부전, 인슐린-의존성 당뇨병, 인슐린-비의존성 당뇨병, 간성 포르피린증, 알콜 중독, 파킨슨 (Parkinson's) 질환, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 종양, 골수종, 유아 및 성인형 호흡 곤란 증후군, 폐기종, 치매, 알츠하이머 (Alzheimer's) 질환, 다발성 경화증, 비타민 E 부족, 노화, 선번 (sunburn), 근이영양증, 심근염, 심근병증, 심근 경색, 심근 경색 후유증, 골다공증, 폐렴, 간염, 건선, 통증, 진통, 인플루엔자 감염, 말라리아, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염증, 방사선 장애, 화상, 시험관 내 체외수정 효율, 고칼슘혈증, 경직성 척추염, 골감소증, 골 베체트 (Behcet's) 질환, 골연화증, 골절, 급성 박테리아성 수막염, 헬리코박터 파일롤리 감염, 침습성 포도상구균 감염, 결핵, 전신성 사상균병, 단순 포진 바이러스 감염, 바리셀라-헤르페스 조스터 바이러스 감염, 인간 유두종 바이러스 감염, 급성 바이러스성 뇌염, 뇌염, 뇌수막염, 감염성 면역 기능 저하증, 천식, 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 역류성 식도염, 열, 고콜레스테롤증, 고혈당증, 고지혈증, 당뇨 합병증, 당뇨병성 신질환, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 통풍, 위 무력증, 외치핵, 전신성 루푸스 홍반, 척수 손상, 불면증, 정신분열증, 간질, 간경변, 간기능 상실, 불안정 협심증, 심장판막증, 투석-유도성 혈소판감소증, 급성 허혈성 뇌졸중, 급성 뇌 혈전증, 암 전이, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 위암, 난소암, 전립선암, 소세포폐암, 비-소세포폐암, 악성 흑색종, 호지킨 (Hodgkin's) 질환, 비-호지킨성 림프종, 항암제 또는 면역조절제 투여의 부작용 등이 포함된다.
또한, 본 발명의 조성물은 TLR 신호의 억제제로서 유용하다. 'TLR 신호' 는 미생물의 균상종 성분 등을 인지함으로써 생물학적 방어 반응을 유도하는 신호를 전달하는 임의의 톨 (Toll)-형 수용체를 의미하고, 예로는 TLR 1 내지 TLR 10 의 일반적으로 알려진 신호 전달이 포함된다.
본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 전구약물은 독성이 낮고, TLR 신호 억제 효과를 가지고 있고, NO 및/또는 사이토카인과 같은 염증 매개체의 생성을 조절하기 때문에, 본 발명의 조성물은 장기부전 등과 같이 신호 변화를 야기하는 질환의 예방/치료에 유용하다. 본원에서, 기관은 중추신경계, 순환계, 호흡계, 골-관절계, 소화기계 또는 신장-요로계의 각 장기를 말한다.
본 발명의 조성물은 TLR 신호의 억제제로서, TLR 신호 변화에 의해 야기되는 하기 질환의 예방/치료에 유용하다 :
(1) 중추신경계 질환 [(i) 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 다운 증후군, 파킨슨 질환, 크로이츠펠트-야콥 (Creutzfeldt-Jakob) 질환, 근위축성 척수 축삭 경화증, 당뇨병(성) 신경병증 등), (ii) 뇌혈관 장애 시 신경 장애 (예를 들어, 뇌경색, 뇌출혈, 뇌 동맥경화증과 같은 뇌혈관 폐쇄부전증 등), 두부 외상-척수 손상, 뇌염 후유증, 또는 뇌성 마비, (iii) 기억 장애 (예를 들어, 노인성 치매, 건망증), 등], 특히, 알츠하이머 질환,
(2) 순환계 질환 [(i) 급성 심근 경색, 불안정 협심증 등의 허혈성 증후군, (ii) 말초 동맥 폐색 질환, (iii) 관동맥 인터벤션 (관상동맥 확장술 (PTCA), 죽상반 절제술 (DCA), 스텐트 유치 등)-후 재협착, (iv) 관동맥-동맥 바이패스 수술-후 재협착 (v) 기타 말초 동맥의 인터벤션 (혈관 형성술, 죽상반 절제술, 스텐트 이식 등) 및 바이패스-수술 후 재협착, (vi) 심근 경색, 협심증 등과 같은 허혈성 심질환, (vii) 간헐성 파행 (viii) 졸중 (예를 들어, 뇌경색, 뇌 색전증, 뇌출혈 등), (ix) 열공 경색, (x) 뇌혈관성 치매, (xi) 동맥경화증 (예를 들어, 아테롬성 동맥경화증 등) 및 이것 으로 인한 질환 (예를 들어, 심근 경색 등과 같은 허혈성 심질환, 및 뇌경색, 뇌졸중 등과 같은 뇌혈관 질환), (xii) 심부전, (xiii) 부정맥, (xiv) 동맥경화증 니달 발달 (nidal development), (xv) 혈전 형성, (xvi) 저혈압, (xvii) 쇼크, (xviii) 쇼크로 인한 혈관 색전 (예를 들어, 파종성 혈관내 혈액 응고 (DIC) 등)], 특히, 동맥경화증,
(3) 호흡계 질환 [호흡 궁박 증후군, 호흡 부전, 폐기종, 폐렴, 기관지 감염, 세기관지염 등],
(4) 골-관절계 질환 [류마티스성 관절염, 골다공증, 골연화증, 골감소증, 골-베체트 질환 등], 특히, 류마티스성 관절염,
(5) 소화기, 간, 담낭 및 췌장계 질환 [궤양성 대장염, 위염, 소화성 궤양, 간경변, 간기능 상실, 간염, 담낭염, 췌장염 등], 특히, 궤양성 대장염,
(6) 신장-요로계 질환 [신장염, 신부전, 방광염 등], 또는 이들 질환의 조합 (다기관 기능부전 등). 또한, 본 발명의 조성물은 TLR 신호의 억제제로서 감염, 및 특히 TLR 신호 변화에 의해 야기되는 장기부전과 관련된 패혈증 (중증 패혈증) 의 예방/치료에 유용하다.
본 발명의 조성물의 투여량이 산성 범위에서 안정한 화합물 (특히, 본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 전구약물) 의 종류, 연령, 체중 및 상태, 투여 형태, 투여 방식 및 기간에 따라 다양할 수 있는 한편, 예를 들어, 투여량은 패혈증 환자 (체중이 약 60 kg 인 성인) 에 있어서 일일 당, 본 발명의 화합물 (Iaa) 또는 (Ie) 를 일반적으로 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 및 특히 약 1.0 내지 약 30 mg/kg 투여하는 양이고, 상기 일일 투여량은 한번에 모두 또는 하루 동안에 여러 번에 나누어서 정맥 주사된다. 대안적으로, 정맥내 적하에 의해 연속 투여될 수 있다. 더 낮은 일일 투여량이 충분할 수 있거나, 또는 추가 투여량이 필요할 수 있는데, 그 이유는 상기 투여량이 상기 논의된 바와 같은 다양한 요소에 따라 다양할 수 있기 때문이다.
본 발명의 조성물은 예를 들어, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염 또는 그의 전구약물 이외의 약물과 동시에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물과 동시에 사용될 수 있는 약물 (이후, 종종 간략해서 병용 약물이라고 함) 은 예를 들어, 항균제, 항진균제, 비-스테로이드성 항염증성 약물, 스테로이드, 항응고제, 혈소판 응고 억제제, 혈전용해 약물, 면역조정제, 항원충제, 항생제, 진해제 및 거담제 약물, 진정제, 마취제, 항궤양 약물, 항부정맥제, 강압 이뇨제, 정신 안정제, 항정신병약, 항종양 약물, 저지혈증 약물, 근육 이완제, 제경련 방지, 항우울제, 항알레르기 약물, 강심제, 항부정맥제, 혈관학장제, 혈관수축제, 강압 이뇨제, 항당뇨병성 약물, 마약길항제, 비타민, 비타민 유도체, 관절염 치료제, 항류머티즘제, 항천식제, 요의빈삭증/요실금 치료제, 아토피 피부염 치료제, 알레르기성 비염 치료제, 고혈압 약물, 내독소-안타고니스트 또는 -항체, 신호 전달 억제제, 염증 매개 활성 억제제, 염증 매개 활성을 억제시키는 항체, 항-염증 매개 활성 억제제, 항-염증 매개 활성을 억제시키는 항체 등이다. 이 중에서, 항균제, 항진균제, 비-스테로이드성 항염증성 약물, 스테로이드, 항응고제 등이 바람직하다. 그의 구체적인 예는 하기를 포함한다 :
(1) 항균제
<1> 술파 약물 (sulfa drug)
술파메티졸, 술피속사졸, 술파모노메톡신, 술파메티졸, 술파조술파피리딘, 실버 술파디아진 등.
<2> 퀴놀린 항균제
날리딕스산, 피페미딕산 트리하이드레이트, 에녹사신, 노르플록사신, 오플록사신, 토수플록사신 토실레이트, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 로메플록사신 히드로클로라이드, 스파플록사신, 플레록사신 등.
<3> 항결핵제
이소니아지드, 에탐부톨 (에탐부톨 히드로클로라이드), p-아미노살리실산 (칼슘 p-아미노살리실레이트), 피라진아미드, 에티온아미드, 프로티온아미드, 리팜피신, 스트렙토마이신 술페이트, 카나마이신 술페이트, 시클로세린 등.
<4> 항항산성 세균 약물
디아페닐술폰, 리팜피신 등.
<5> 항바이러스 약물
이독수리딘, 아시클로비르, 비다라빈, 간시클로비르 등.
<6> 항-HIV 제제
지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 인디나비르 술페이트 에타놀레이트, 리토나비르 등.
<7> 항매독균제
<8> 항생제
테트라사이클린 히드로클로라이드, 암피실린, 피페라시린, 젠타마이신, 디베카신, 카넨도마이신, 리비도마이신, 토브라마이신, 아미카신, 프라디오마이신, 시소미신, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 롤리테트라사이클린, 독시사이클린, 암피실린, 피페라실린, 티카실린, 세팔로틴, 세파피린, 세팔로리딘, 세파클로, 세팔렉신, 세프록사딘, 세파드록실, 세파만돌, 세포토암, 세푸록심, 세포티암, 세포티암 헥세틸, 세푸록심 악세틸, 세프디니르, 세프디토렌 피복실, 세프타지딤, 세프피라미드, 세프술로딘, 세프메녹심, 세프포독심 프록세틸, 세프피롬, 세포조프란, 세페핌, 세프술로딘, 세프메녹심, 세프메타졸, 세프미녹스, 세폭시틴, 세프부페라존, 라타목세프, 플로목세프, 세파졸린, 세포탁심, 세포페라존, 세프티족심, 목살락탐, 티에나마이신, 술파제신, 아즈트레오남 또는 그의 염, 그리세오풀빈, 란카시딘-군 항생제 (J. Antibiotics, 38, 877-885 (1985)) 등.
(2) 항진균제
<1> 폴리에틸렌 항생제 (예를 들어, 암포테리신 B, 나이스타틴, 트리코마이신)
<2> 그리세오풀빈, 피롤니트린 등
<3> 사이토신 대사 안타고니스트 (예를 들어, 플루사이토신)
<4> 이미다졸 유도체 (예를 들어, 에코나졸, 클로트리마졸, 미코나졸 니트레이트, 비포나졸, 크로코나졸)
<5> 트리아졸 유도체 (예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸, 아졸 화합물 [2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론]
<6> 티오카르밤산 유도체 (예를 들어, 트리나프톨)
<7> 에키노칸딘 유도체 (예를 들어, 카스포푼긴, 미카푼긴, 아니둘라푼긴) 등.
(3) 비-스테로이드성 항염증성 약물
아세트아미노펜, 펜아세틴, 에텐자미드, 술피린, 안티피린, 미그레닌, 아스피린, 메페남산, 술페남산, 플루페남산, 디클로페낙 소듐, 록소프로펜 소듐, 페닐부타존, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 플루비프로펜, 펜부펜, 프라노프로펜, 플록타페닌, 에피리졸, 티아라미드 히드로클로라이드, 잘토프로펜, 가벡세이트 메실레이트, 카모스타트 메실레이트, 우리나스타틴, 콜치신, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 알로푸리놀, 골드 소듐 티오말레이트, 소듐 하이알루로네이트, 소듐 살리실레이트, 모르핀 히드로클로라이드, 살리실산, 아트로핀, 스코폴아민, 모르핀, 페티딘, 레브파놀, 케토프로펜, 나프록센, 옥시모르폰 또는 그의 염 등.
(4) 스테로이드
덱세메타손, 헥세스트롤, 메티마졸, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 플루오로메톨론, 베클로메타손 디크로피오네이트, 에스트리올 등.
(5) 항응고제
헤파린 소듐, 소듐 시트레이트, 활성화된 단백질 C, 조직 인자 경로 억제제, 안티트롬빈 III, 달테파린 소듐, 와파린 포타슘, 아가트로반, 가벡세이트, 소듐 시트레이트 등.
(6) 혈소판 응고 억제제
오자그렐 소듐, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 소듐, 알프로스타딜, 티클로피딘 히드로클로라이드, 펜톡시필린, 디피리다몰 등.
(7) 혈전용해 약물
티소키나아제, 유로키나아제, 스트렙토키나아제 등.
(8) 면역조정제
시클로스포린, 타클로리무스, 구스페리무스, 아자티오프린, 항림프구 혈청, 건성 술폰화된 면역글로불린, 에리스로포이에틴, 콜로니-자극 인자, 인터루킨, 인터페론 등.
(9) 항원충제
메트로니다졸, 티니다졸, 디에틸카르바진 시트레이트, 귀닌 히드로클로라이드, 귀닌 술페이트 등.
(10) 진해제 및 거담제 약물
에페드린 히드로클로라이드, 노스카핀 히드로클로라이드, 코데인 포스페이트, 디히드로코데인 포스페이트, 이소프로테레놀 히드로클로라이드, 에페드린 히드로클로라이드, 메틸에페드린 히드로클로라이드, 노스카핀 히드로클로라이드, 알로클라미드, 클로페디아놀, 피코페리다민, 클로페라스틴, 프로토킬롤, 이소프로테레놀, 살부타몰, 테르부탈린, 옥시메타부놀, 모르핀 히드로클로라이드, 덱스트로메토판 히드로브로마이드, 옥시코돈 히드로클로라이드, 디메모르판 포스페이트, 티페피딘 히벤제이트, 펜톡시베린 시트레이트, 클로페다놀 히드로클로라이드, 벤조나테이트, 구아이페네신, 브롬헥신 히드로클로라이드, 암브록솔 히드로클로라이드, 아세틸시스테인, 에틸 시스테인 히드로클로라이드, 카르보시스테인 등.
(11) 진정제
클로프로마진 히드로클로라이드, 아트로핀 술페이트, 페노바르비탈, 바르비탈, 아모바르비탈, 펜토바르비탈, 티오펜탈 소듐, 티아마이랄 소듐, 니트라제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할록사졸람, 트리아졸람, 플루니트라제팜, 브로모발레릴우레아, 클로랄 하이드레이트, 트리클로포스 소듐 등.
(12) 마취제
(12-1) 국소 마취제
코카인 히드로클로라이드, 프로카인 히드로클로라이드, 리도카인, 디부카인 히드로클로라이드, 테트라카인 히드로클로라이드, 메피바카인 히드로클로라이드, 부피바카인 히드로클로라이드, 옥시부프로카인 히드로클로라이드, 에틸 아미노벤조에이트, 옥세타자인 등.
(12-2) 범용 마취제
<1> 흡입 마취제 (예를 들어, 에테르, 할로테인, 산화질소, 이소플루란, 엔플루란),
<2> 정맥내 마취제 (예를 들어, 케타민 히드로클로라이드, 드로페리돌, 티오펜탈 소듐, 티아마이랄 소듐, 펜토바르비탈) 등.
(13) 항궤양 약물
메토클로프로마이드, 히스티딘 히드로클로라이드, 란소프라졸, 메토클로프라마이드, 피렌제핀, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 유로가스트론, 옥세타자인, 프로글루마이드, 오메프라졸, 수크랄페이트, 술피리드, 세트렉세이트, 게파네이트, 알디옥사, 테프레논, 프로스타글란딘 등.
(14) 항부정맥제
<1> Na 채널 차단제 (예를 들어, 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소파이라미드, 아즈말린, 리도카인, 멕실레틴, 페니토인),
<2> β-차단제 (예를 들어, 프로파놀롤, 알프레놀롤, 부페톨롤, 옥스프레놀롤, 아테놀롤, 아세부톨롤, 메토프롤롤, 비소프롤롤, 핀돌롤, 카테올롤, 아로티놀롤),
<3> K 채널 차단제 (예를 들어, 아미오다론),
<4> Ca 채널 차단제 (예를 들어, 베라파밀, 딜티아젬) 등.
(15) 강압 이뇨제
헥사메토늄 브로마이드, 클로니딘 히드로클로라이드, 히드로클로로티아자이드, 트리클로르메티아자이드, 푸로세마이드, 에타크린산, 부메타나이드, 메프루사이드, 아조세마이드, 스피로놀락톤, 포타슘 칸레노에이트, 트리암테렌, 아밀로라이드, 아세트아졸라마이드, D-만니톨, 이소소르비드, 아미노필린 등.
(16) 정신 안정제
디아제팜, 롤라제팜, 옥사제팜, 클로르디아제폭시드, 메다제팜, 옥사졸람, 클록사졸람, 클로티아제팜, 브로마제팜, 에티졸람, 플루디아제팜, 히드록시진 등.
(17) 항정신병약
클로르프로마진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진, 티오리다진 히드로클로라이드, 페르페나진 말레에이트, 플루페나진 에난테이트, 프로클로페라진 말레에이트, 레보메프로마진 말레에이트, 프로메타진 히드로클로라이드, 할로페리돌, 브롬페리돌, 스피페론, 레세핀, 클로카프라민 디히드로클로라이드, 술피리드, 조테핀 등.
(18) 항종양 약물
6-O-(N-클로로아세틸카르바모일)푸마길롤, 블레오마이신, 메토트렉세이트, 액티노마이신 D, 미토마이신 C, 다우노루비신, 아드리아마이신, 네오카르지노스타틴, 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실, 테트라히드로푸릴-5-플루오로우라실, 피시바닐, 렌티난, 레바미솔, 베스타틴, 아지멕손, 글리실진, 독소루비신 히드로클로라이드, 아클라루비신 히드로클로라이드, 블레오마이신 히드로클로라이드, 페플로마이신 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈블라스틴 술페이트, 이리노테칸 히드로클로라이드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 부술판, 티오테파, 프로카바진 히드로클로라이드, 시스플라틴, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 테가푸, 카모푸, 시타라빈, 메틸테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 메피티오스탄, 포스페스톨, 클롬아디논 아세테이트, 로우프로렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 등.
(19) 저지혈증 약물
클로피브레이트, 에틸 2-클로로-3-[4-(2-메틸-2-페닐프로폭시)페닐]프로피오네이트 (Chem. Pharm. Bull, 38, 2792-2796 (1990)), 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜, 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 니코몰, 콜레스틸아민, 덱스트란 술페이트 소듐 등.
(20) 근육 이완제
프리디놀, 투보쿠라린, 판쿠로늄, 톨페리손 히드로클로라이드, 클로페네신 카르바메이트, 바클로펜, 클로메자논, 메페네신, 클로족사존, 에페리손, 티자니딘 등.
(21) 제경련 방지제
페니토인, 에토숙시미드, 아세타졸라미드, 클로디아제폭시드, 트리메타디온, 카르바제핀, 페노바르비탈, 프리미돈, 술티암, 소듐 발프로에이트, 클로나제팜, 디아제팜, 니트라제팜 등.
(22) 항우울제
이미프라민, 클로미프라민, 녹시프틸린, 페넬진, 아미트리프틸린 히드로클로라이드, 노르트리프틸린 히드로클로라이드, 아목사핀, 미안세린 히드로클로라이드, 마프로틸린 히드로클로라이드, 술피리드, 플루복사민 말레에이트, 트라조돈 히드로클로라이드 등.
(23) 항알레르기 약물
디펜히드라민, 클로페니라민, 트리펠렌아민, 메토딜라민, 클레미졸, 디페닐피랄린, 메톡시페나민, 디소듐 크로모글리케이트, 트라닐라스트, 레피리나스트, 암렉사녹스, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 아젤라스틴, 에피나스틴, 오자그렐 히드로클로라이드, 프랄카스트 하이드레이트, 세라트로다스트 등.
(24) 강심제
트랜스-비옥소캄포, 테레필롤, 아미노필린, 에틸레프린, 도파민, 도부타민, 데노파민, 아미노필린, 베스나린, 암리논, 피모벤단, 유비데카레논, 디기톡신, 디곡신, 메틸디곡신, 라나토시드 C, G-스트로판틴 등.
(25) 혈관학장제
옥시페드린, 딜티아젬, 톨라졸린, 헥소벤딘, 바메탄, 클로니딘, 메틸도파, 구아나벤즈 등.
(26) 혈관수축제
도파민, 도부타민, 데노파민 등.
(27) 강압 이뇨제
헥사메토늄 브로마이드, 펜톨리늄, 메카밀라민, 에카라진, 클로니딘, 딜티아젬, 니페디핀 등.
(28) 항당뇨병성 약물
톨부타마이드, 클로프로파미드, 아세토헥사미드, 글리벤클라미드, 톨라자미드, 아카보스, 에팔레스타트, 트로글리타존, 글루카곤, 글리미딘, 글리프지드, 프헨포민, 부포민, 메트포민 등.
(29) 항마약제
레발로판, 날로핀, 날록손 또는 그의 염 등.
(30) 지용성 비타민
<1> 비타민 A : 비타민 A1, 비타민 A2 및 레티놀 팔미테이트
<2> 비타민 D : 비타민 D1, D2, D3, D4 및 D5
<3> 비타민 E : α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, dl-α-토코페롤 니코티네이트
<4> 비타민 K : 비타민 K1, K2, K3 및 K4
<5> 엽산 (비타민 M) 등.
(31) 비타민 유도체
비타민의 다양한 유도체, 예를 들어, 5,6-트랜스-콜레칼시페롤, 2,5-히드록시콜레칼시페롤, 1-α-히드록시콜레칼시페롤 등과 같은 비타민 D3 유도체, 5,6-트랜스-에르고칼시페롤과 같은 비타민 D2 유도체 등.
(32) 항천식제
이소프레날린 히드로클로라이드, 살부타몰 술페이트, 프로카테롤 히드로클로라이드, 테르부탈린 술페이트, 트리메토퀴놀 히드로클로라이드, 툴로부테롤 히드로클로라이드, 오르시프레날린 술페이트, 페노테롤 히드로브로마이드, 에페드린 히드로클로라이드, 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 플루트로퓸 브로마이드, 테오필린, 아미노필린, 디소듐 크로모글리케이트, 트란닐라스트, 레피리나스트, 안렉사논, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 아젤라스틴, 에피나스틴, 오자그렐 히드로클로라이드, 프랄카스트 하이드레이트, 세라트로다스트, 덱사메타손, 프레드니손, 히드로코르티손, 베클로메탄손 디프로피오네이트 등.
(33) 요의빈삭증/요실금 치료제
플라복세이트 히드로클로라이드 등.
(34) 아토피 피부염
디소듐 크로모글리케이트 등.
(35) 알레르기성 비염 치료제
디소듐 크로모글리케이트, 클로페니라민 말레에이트, 알리메마진 타르트레이트, 클레마스틴 푸마레이트, 호모클로사이클리진 히드로클로라이드, 테르페나딘, 메퀴타진 등.
(36) 고혈압 약물
도파민, 도부타민, 데노파민, 디기톡신, 디곡신, 메틸디곡신, 라나토시드 C, G-스트로판틴 등.
(37) 기타
히드록시캄, 디아세린, 메게스트롤 아세테이트, 니세로골린, 프로스타글란딘 등.
본 발명의 화합물, 또는 그의 염 또는 그의 전구약물 및 병용 약물의 병용 사용은 하기 효과를 제공한다.
(1) 본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 전구약물의 투여량이 본 발명의 화합물, 또는 그의 염 또는 그의 전구약물의 단독 투여의 경우보다 감소될 수 있다.
(2) 상기 언급된 패혈증, 패혈성 쇼크, 염증 질환, 감염 질환 등에 대한 시너지 치료 효과가 달성될 수 있다.
(3) 바이러스성 감염 등과 관련해서 발생된 다양한 질환에 대해 광범위한 치료 효과가 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 염 또는 그의 전구약물 및 병용 약물의 용도에 관해, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염 또는 그의 전구약물 및 병용 약물은 투여 시점에 있어서 어떠한 제한이 없거나, 또는 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물, 및 병용 약물은 투여 대상에 동시에 투여될 수 있거나, 또는 시간차를 두고 투여될 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상 투여량을 따르고, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 병용 등에 따라 적절하게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물 및 병용 약물이 투여를 위해 병용되는 한, 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물 및 병용 약물의 투여 형태는 특별히 제한되지 않는다. 그러한 투여 형태가 병용 약물 등의 종류에 따라 다양한데, 예를 들어 (1) 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물 및 병용 약물의 동시 첨가에 의해 수득되는 제제의 투여, (2) 본 발명의 조성물 및 병용 약물의 약학적 조성물의 개별 제조에 의해 수득되는 2 종류의 제제의, 단일 투여 경로에 의한 동시 투여, (3) 본 발명의 조성물 및 병용 약물의 약학적 조성물의 개별 제조에 의해 수득되는 2 종류의 제제의, 단일 투여 경로에 의한 시간차 투여, (4) 본 발명의 조성물 및 병용 약물의 약학적 조성물의 개별 제조에 의해 수득되는 2 종류의 제제의, 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, (5) 본 발명의 조성물 및 병용 약물의 약학적 조성물의 개별 제조에 의해 수득되는 2 종류의 제제의, 상이한 투여 경로에 의한 시간차 투여 (예를 들어, 본 발명의 조성물, 그 다음에 병용 약물의 약학적 조성물을 투여하는 순서, 또는 그 반대 순서의 투여 등) 이다.
병용 약물의 약학적 조성물의 독성은 낮고, 예를 들어, 공지된 방법 그 자체에 따라 병용 약물을 약물학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합하여서, 경구 또는 비경구 (예를 들어, 국소, 직장 또는 정맥 내 투여) 투여용 정제 (당-코팅 정제 및 필름-코팅 정제 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연성 캡슐 포함), 액체, 주사액, 좌제, 서방성 제제 등과 같은 약학적 조성물을 수득하여, 안정하게 투여될 수 있다. 주사액은 정맥내, 근육내, 피하로 기관 내에 투여될 수 있거나, 또는 병변 내에 직접 투여될 수 있다.
병용 약물의 약학적 조성물의 제조에 유용한 약물학적으로 허용가능한 담체로서, 제조용 물질로서 다양한 통상의 유기 또는 무기 담체가 언급된다. 그의 예에는, 고체 제제용 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕괴제, 및 액체 제제용 용매, 용해 보조제, 현탁제, 등장성제 및 스무딩제가 포함된다. 필요한 경우, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡수제, 수분제 등과 같은 통상의 첨가제가 적합한 양으로 적절히 사용될 수 있다.
부형제로서, 예를 들어, 락토스, 수크로스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로스, 경질 무수 규산 등이 언급된다.
윤활제로서, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 언급된다.
결합제로서, 예를 들어, 결정질 셀룰로스, 사카로스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 전분, 수크로스, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐 등이 언급된다.
붕괴제로서, 예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 전분, L-히드록시프로필셀룰로스 등이 언급된다.
용매로서, 예를 들어, 주사용수, 알콜, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유 등이 언급된다.
용해 보조제로서, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스-아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 소듐 카르보네이트, 소듐 시트레이트 등이 언급된다.
현탁제로서, 예를 들어, 스테아릴 트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제 ; 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리딘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등과 같은 친수성 중합체가 언급된다.
등장성제로서, 예를 들어, 글루코스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등이 언급된다.
스무딩제로서, 예를 들어, 벤질 알콜 등이 언급된다.
방부제로서, 예를 들어, p-옥시베조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 언급된다.
항산화제로서, 예를 들어, 술피트, 아스코르브산, α-토코페롤 등이 언급된다.
병용 약물이 본 발명의 조성물에 첨가되는 경우, 병용 약물의 양은 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절하게 결정될 수 있고, 본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 전구약물처럼 조정될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 병용 약물의 약학적 조성물이 병용해서 사용되는 경우, 병용 약물의 약학적 조성물 내 병용 약물의 함량은 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 상기 투여량은 총 제제를 기준으로, 일반적으로 0.01 ~ 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 ~ 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 ~ 20 중량% 이다.
병용 약물의 약학적 조성물 내 담체와 같은 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 다양하다. 상기 함량은 총 제제를 기준으로, 일반적으로 약 1 ~ 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 ~ 90 중량% 이다.
병용 약물의 약학적 조성물은 일반적으로 공지된 제조 방법이 사용되는 공지된 방법 그 자체에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 병용 약물은 분산제 (예를 들어, Tween 80 (ATLASPOWDER, USA), HCO60 (NIKKO CHEMICALS), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 아르기네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 덱스트린 등), 안정화제 (예를 들어, 아스코르브산, 소듐 피로술피트 등), 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80, 마크로골 등), 용해제 (예를 들어, 글리세린, 에탄올 등), 등장성제 (예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코스 등), pH 조정제 (염산, 수산화나트륨 등), 방부제 (에틸 p-히드록시벤조에이트, 벤조산, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알콜 등), 용해제 (예를 들어, 농축 글리세린, 메글루민 등), 용해 보조제 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 수크로스 등), 스무딩제 (예를 들어, 글루코스, 벤질 알콜 등) 등과 함께 수성 주사액으로 제조될 수 있거나, 또는 식물유 (예를 들어, 올리브유, 참기름, 면씨유, 옥수수유 등) 또는 프로필렌 글리콜 등과 같은 용해 보조제 중에서 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 오일계 주사 제제를 형성할 수 있다.
또한, 병용 약물은 본 발명의 주사용 유화 조성물을 제공하기 위해, 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물 대신에 사용될 수 있다.
경구 제제는 적절하다면 부형제 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분 등), 붕괴제 (예를 들어, 전분, 칼슘 카르보네이트 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아검, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 히드록시프로필 셀룰로스 등) 또는 활택제 (예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 를 첨가하여 병용 약물을 압축시키는 일반적으로 공지된 방법, 이어서 맛을 가리거나, 장용성 코팅을 형성하거나, 또는 서방성을 달성하기 위해 공지된 코팅 방법 그 자체에 의해 제조될 수 있다. 그러한 코팅은, 적절하다면, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 트윈 (Tween) 80, 플루로닉 (Pluronic) F68, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 유드라지드 (Eudragid) (ROHME, Germany, 메타크릴산 및 아크릴산의 공중합체), 염료 (예를 들어, 철단, 산화티탄 등) 일 수 있다. 경구 투여용 제제는 속방성 제제 또는 서방성 제제일 수 있다.
예를 들어, 좌제가 제조되는 경우, 병용 약물은 또한 공지된 방법 자체에 의해 유성 또는 수성 고체 또는 반고체 또는 액체 좌제로서 제형될 수 있다. 오일-계 좌제 베이스는 적절하다면, 예를 들어, 고급 지방 글리세라이드 (예를 들어, 코코아 버터, WITEPSOL (DYNAMIT NOBEL, Germany) 등), 중급 지방산 (예를 들어, MYGLYOL (DYNAMIT NOBEL, Germany) 등), 또는 식물유 (예를 들어, 참기름, 대두유, 면씨유 등) 등일 수 있다. 수성 베이스는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜일 수 있고, 수성 겔 베이스는 예를 들어, 천연 검, 셀룰로스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴 중합체 등일 수 있다.
상기-언급된 서방성 제제의 예는 서방성 마이크로캡슐 등을 포함한다.
서방성 마이크로캡슐은 공지된 방법 자체에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어, 하기 [2] 에서 보여지는 서방성 제제가 바람직하게 형성되고 투여된다.
병용 약물은 약물의 종류에 따라, 고체 제제 (예를 들어, 분말, 과립, 정제, 및 캡슐) 등과 같은 경구 투여용 제제, 또는 좌제 등과 같은 직장 투여용 제제로 제형될 수 있다.
하기에서, [1] 병용 약물의 주입 및 그의 제조, [2] 병용 약물의 서방성 제제 또는 속방성 제제 및 그의 제조, 및 [3] 병용 약물의 설하 정제, 볼 또는 구강 빠른 붕괴제 및 그의 제조가 자세하게 기술된다.
[1] 주사액 및 그의 제조
물에 용해된 병용 약물을 함유하는 주사액이 바람직하다. 주사액은 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 함유할 수 있다.
주사액은 병용 약물, 및 필요하다면, 벤조에이트 및/또는 살리실레이트 둘 다를 물 중에서 용해시킴으로써 수득된다.
상기-언급된 벤조산 및 살리실산의 염은 예를 들어, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속염, 암모늄염, 메글루민염, 및 트로메탄올 등과 같은 유기산염 등을 포함한다.
주사액 내 병용 약물의 농도는 약 0.5 내지 50 w/v%, 바람직하게는 약 3 내지 20 w/v% 이다. 벤조에이트 및/또는 살리실레이트의 농도는 바람직하게는 0.5 내지 50 w/v%, 더욱 바람직하게는 3 내지 20 w/v% 이다.
주사액은 안정화제 (예를 들어, 아스코르브산, 소듐 피로술피트 등), 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80, 마크로골 등), 용해제 (예를 들어, 글리세린, 에탄올 등), 등장성제 (예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨 등), 분산제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 덱스트린), pH 조정제 (염산, 수산화나트륨 등), 방부제 (에틸 p-옥시벤조에이트, 벤조산 등), 용해제 (예를 들어, 농축 글리세린, 메글루민 등), 용해 보조제 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 수크로스 등), 스무딩제 (예를 들어, 글루코스, 벤질 알콜 등) 등과 같은 주사액에 일반적으로 사용되는 첨가제를 적절하게 함유할 수 있다. 이들 첨가제는 주사액에 일반적으로 사용되는 분율로 첨가된다.
주사액은 병용 약물, 및 필요하다면, 벤조에이트 및/또는 살리실레이트 둘 다, 및 필요하다면, 상기-언급된 첨가제를 물 중에서 용해시킴으로써 수득될 수 있다. 이것들은 주사액의 통상 생성물 중에서 적합한 방식으로 임의의 순서대로 용해될 수 있다.
주사 수용액은 바람직하게는 가열되고, 통상의 주사액과 동일한 방식으로, 예를 들어, 여과에 의한 멸균, 가열에 의한 고압 멸균 등을 받아, 주사액을 제공할 수 있다.
주사 수용액은 바람직하게는 예를 들어, 100℃ 내지 121℃ 에서 5 분 내지 30 분 동안 가열에 의한 고압 멸균을 받는다.
항박테리아성 용액으로 제조될 수 있고, 다수의 하위분리된 투여용 제제로서 사용될 수 있다.
[2] 서방성 제제 또는 속방성 제제 및 그의 제조
병용 약물을 함유하는 코어가 요구대로 불용성 물질, 팽윤가능한 중합체 등과 같은 필름 형성제로 덮혀 있는 서방성 제제가 바람직하다. 예를 들어, 하루에 한 번 경구 투여되는 서방성 제제가 바람직하다.
필름 형성제에 사용되는 불용성 물질은 예를 들어, 에틸셀룰로스, 부틸셀룰로스 등과 같은 셀룰로스 에테르 ; 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트 등과 같은 셀룰로스 에스테르 ; 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 부티레이트) 등과 같은 폴리비닐 에스테르 ; 아크릴산/메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트/신나모에틸 메타크릴레이트/아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리메타크릴 아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체와 같은 아크릴 중합체, 특히 Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (에틸 아크릴레이트·메틸 메타크릴레이트·에틸 메타크릴레이트·트리메틸암모늄 클로라이드 공중합체), Eudragit NE-30D (메틸 메타크릴레이트·에틸 아크릴레이트 공중합체) 등과 같은 Eudragits (Rohm Pharma) 등 ; 수소화된 피마자유 (예를 들어, Lovely Wax (Freund Inc.)) 등) 등과 같은 수소화된 오일 ; 브라질납 야자, 지방산 글리세린 에스테르, 파라핀 등과 같은 왁스 ; 폴리글리세린 지방산 에스테르 등이다.
팽윤가능한 중합체로서, pH-의존성 팽윤을 보여주는 산성 해리기를 갖는 중합체가 바람직하고, 위 (stomach) 와 같은 산성 범위에서 거의 팽윤되지 않으나, 반면 소장 및 대장과 같은 중성 범위에서는 그렇지 않은 산성 해리기를 갖는 중합체가 바람직하다.
pH-의존성 팽윤을 보여주는 산성 해리기를 갖는 중합체의 예는 Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 등, 폴리카르보필, 칼슘 폴리카르보필 (상기 언급된 모든 것은 BF Goodrich 의 제품임), HI-BIS-WAKO 103, 104, 105, 304 (모두 Waco Pure Chemicals Industries, Ltd. 의 제품임) 등과 같은 가교 유형 폴리아크릴산 중합체를 포함한다.
서방성 제제에 사용되는 필름 형성제는 친수성 물질을 추가로 함유할 수 있다.
친수성 물질의 예는 풀루란, 덱스트린, 알긴산의 알칼리 금속염 등과 같은 황산기를 임의로 갖는 폴리사카라이드 ; 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐 등과 같은 히드록시 알킬기 또는 카르복시 알킬기를 갖는 폴리사카라이드 ; 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
서방성 제제용 필름 형성제의 불용성 물질의 함량은 약 30 내지 약 90% (w/w), 바람직하게는 약 35 내지 약 80% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 40 내지 75% (w/w) 이고, 팽윤가능한 중합체의 함량은 약 3 내지 약 30% (w/w), 바람직하게는 약 3 내지 약 15% (w/w) 이다. 필름 형성제는 추가로 친수성 물질을 함유할 수 있고, 그 경우 필름 형성제를 위한 친수성 물질의 함량은 약 50% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 5 내지 약 40% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 35% (w/w) 이다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기-언급된 % (w/w) 는 용매 (예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 저급 알콜) 가 필름 형성 액체 제제로부터 제거된 필름 형성제 조성물에 대한 중량% 이다.
서방성 제제는 약물을 함유하는 코어를 제조하고, 하기 예시적으로 언급되는 바와 같이, 불용성 물질, 팽윤가능한 중합체 등을 용매 중에서 가열에 의해 용해시키거나, 또는 용해 또는 분산시킴으로써 제조되는 필름 형성 액체 제제로 생성 코어를 코팅시킴으로써 제조된다.
I. 약물을 함유하는 코어의 제조
필름 형성제로 코팅되는 약물 (이후, 종종 간략히 코어라고 함) 을 함유하는 코어의 형태는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 과립, 세밀화된 과립 등과 같은 입자로 형성된다.
코어가 과립 또는 세밀화된 과립으로 제조된 경우, 그의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 150 내지 2,000 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 1,400 ㎛ 이다.
코어는 전형적인 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 약물은 적합한 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 안정화제 등과 혼합되고, 습식 압출 과립화, 유동층 과립화 등을 받는다.
코어의 약물 함량은 약 0.5 내지 약 95% (w/w), 바람직하게는 약 5.0 내지 약 80% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 70% (w/w) 이다.
코어에 함유되는 부형제의 예는 수크로스, 락토스, 만니톨, 글루코스 등, 전분, 결정질 셀룰로스, 칼슘 포스페이트, 옥수수 전분 등과 같은 사카라이드를 포함한다. 이 중에서, 결정질 셀룰로스 및 옥수수 전분이 바람직하다.
결합제의 예는 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리딘, Pluronic F68, 아라비아검, 젤라틴, 전분 등을 포함한다. 붕괴제의 예는 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (ECG505), 크로스카멜로스 소듐 (Ac-Di-Sol), 가교 폴리비닐피롤리딘 (Crospovidone), 저 치환된 히드록시프로필셀룰로스 (L-HPC) 등을 포함한다. 이 중에서, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 저 치환된 히드록시프로필셀룰로스가 바람직하다. 윤활제 및 응고 예방제의 예는 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 그의 무기염을 포함하고, 윤활제의 예는 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 안정화제의 예는 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산을 포함한다.
코어는 또한, 상기-언급된 제조 방법 외에도, 코어의 중심인 불활성 담체 입자 상에 물, 저급 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등) 등과 같은 적합한 용매 중에서 용해된 결합제를 분무하면서, 예를 들어, 약물 또는 약물 및 부형제의 혼합물, 윤활제 등을 조금씩 첨가하는 롤링 과립화, 팬 코팅 방법, 유동층 코팅 방법 또는 용융 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다. 불활성 담체 입자의 예는 수크로스, 락토스, 전분, 결정질 셀룰로스 및 왁스로부터 제조되는 것들을 포함하고, 그의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 100 ㎛ 내지 약 1,500 ㎛ 이다.
필름 형성제의 코어에 함유된 약물을 분리하기 위해, 코어의 표면을 보호제로 코팅할 수 있다. 보호제의 예는 전술된 친수성 물질, 불용성 물질 등을 포함한다. 보호제로서, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시 알킬기 또는 카르복시 알킬기를 갖는 폴리사카라이드, 더욱 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스가 사용된다. 보호제는 안정화제로서, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산, 및 탈크 등과 같은 윤활제를 함유할 수 있다. 보호제가 사용되는 경우, 코팅되는 양은 코어에 대해 약 1 내지 약 15% (w/w), 바람직하게는 약 1 내지 약 10% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 8% (w/w) 이다.
보호제는 전형적인 코팅 방법에 의해 코팅될 수 있다. 구체적으로는, 보호제는 예를 들어, 유동층 코팅 방법, 팬 코팅 방법 등에 의해 코어에 분무-코팅된다.
II. 필름 형성제로 코어 코팅
전술된 I 에서 수득되는 코어는 전술된 불용성 물질, pH-의존성 팽윤가능한 중합체, 및 친수성 물질을 용매 중에서 가열에 의해 용해, 또는 용해 또는 분산시킴으로써 제조된 필름 형성 액체 제제로 코팅되어, 서방성 제제를 제공한다.
필름 형성 액체 제제를 코어에 코팅하기 위해, 예를 들어, 분무 코팅법 등이 적용될 수 있다.
불용성 물질, 팽윤가능한 중합체 또는 친수성 물질의, 필름 형성 액체 제제 내에서의 조성비는, 코팅 필름의 각 성분의 함량이 전술된 함량이 되게 하도록 적합하게 결정된다.
필름 형성제의 코팅량은 코어에 대해, 약 1 내지 약 90% (w/w), 바람직하게는 약 5 내지 약 50% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 5 내지 35% (w/w) (보호제의 코팅량은 제외) 이다.
필름 형성 액체 제제용 용매로서, 물 및 유기 용매가 단독으로 또는 둘 다의 혼합물로 사용될 수 있다. 혼합물 내 물 및 유기 용매의 혼합비 (물/유기 용매: 중량비) 는 1 내지 100%, 바람직하게는 1 내지 약 30% 의 범위 내에서 다양할 수 있다. 유기 용매는, 그것이 불용성 물질을 용해시키는 한, 특별한 제한을 받지 않는다. 예를 들어, 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, n-부틸 알콜 등과 같은 저급 알콜, 아세톤 등과 같은 저급 알카놀, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등이 사용된다. 그 중에서, 저급 알콜이 바람직하고, 에틸 알콜 및 이소프로필 알콜이 특히 바람직하다. 물 및 물과 유기 용매의 혼합물이 필름 형성제의 용매로서 바람직하게 사용된다. 필요하다면, 필름 형성 액체 제제는 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산을 필름 형성 액체 제제의 안정화를 위해 함유할 수 있다.
분무 코팅이 적용되는 경우, 그 방법은 통상의 코팅 방법을 따르고, 이는 유동층 코팅 방법, 팬 코팅 방법 등과 같이 필름 형성 액체 제제를 코어에 특이적으로 분무 코팅시키는 방법이다. 필요하다면, 탈크, 산화티탄, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 경질 무수 규산 등이 윤활제로서 첨가될 수 있고, 글리세린 지방산 에스테르, 수소화된 피마자유, 트리에틸 시트레이트, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 등이 가소화제로서 첨가될 수 있다.
필름 형성제의 코팅 후에, 탈크 등과 같은 대전방지제가 필요하다면 첨가될 수 있다.
속방성 제제는 액체 (용액, 현탁액, 유제 등) 또는 고체 (과립, 환약, 정제 등) 일 수 있다. 한편, 경구 투여제, 및 주사액 등과 같은 비경구 투여제가 사용되고, 경구 투여제가 바람직하다.
속방성 제제는 일반적으로, 제제 분야에 통상적으로 사용되는 활성 성분인 약물 외에도, 담체, 첨가제 및 부형제 (이후, 종종 부형제라고 간략하게 말함) 를 함유할 수 있다. 제제용 부형제는 제제용 부형제로서 통상적으로 사용되는 한, 특별히 제한받지 않는다. 예를 들어, 경구 고체 제제용 부형제는 락토스, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로스 (Asahi Kasei Corporation, Avicel PH101 등), 분말 당, 과립화된 당, 만니톨, 경질 무수 규산, 마그네슘 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, L-시스테인 등, 바람직하게는 옥수수 전분 및 만니톨 등을 포함한다. 이들 부형제는 단독으로 또는 병용해서 사용될 수 있다. 부형제의 함량은 속방성 제제의 총량에 대해, 예를 들어, 약 4.5 내지 약 99.4 w/w%, 바람직하게는 약 20 내지 약 98.5 w/w%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 97 w/w% 이다.
속방성 제제의 약물 함량은 속방성 제제의 총량에 대해, 약 0.5 내지 약 95%, 바람직하게는 약 1 내지 약 60% 의 범위에서 적절하게 결정된다.
속방성 제제가 경구 고체 제제인 경우, 일반적으로 상기-언급된 성분 외에도 붕괴제를 함유한다. 붕괴제의 예는 칼슘 카르복시메틸셀룰로스 (Gotoku Yakuhin, ECG-505 제조), 크로스카멜로스 소듐 (예를 들어, Asahi Kasei Corporation, Actisol), 크로스포비돈 (Crospovidone) (예를 들어, Colicone CL, BASF), 저 치환 히드록시프로필셀룰로스 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 카르복시메틸 전분 (Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), 소듐 카르복시메틸 전분 (Kimura Sangyo, Exprotab 제조), 부분 α 전분 (PCS, Asahi Kasei Corporation) 등을 포함한다. 예를 들어, 물 등과 접촉 시, 물 흡수에 의해 과립을 붕괴시키고, 팽윤시키고, 코어를 구성하는 활성 성분 및 부형제 사이에 채널을 형성할 수 있는 것이 사용될 수 있다. 이들 붕괴제는 단독으로 또는 병용해서 사용될 수 있다. 붕괴제의 양은 사용되는 병용 약물의 종류 및 그의 양, 방출 제제의 디자인 등에 따라 적절하게 결정된다. 상기 양은 속방성 제제의 총량에 대해, 일반적으로 약 0.05 내지 약 30 w/w%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 w/w% 이다.
속방성 제제가 경구 고체 제제인 경우, 경구 고체 제제는 상기 언급된 조성물 외에, 필요하다면 고체 제제에 사용되는 통상의 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 첨가제의 예는 결합제 (예를 들어, 수크로스, 젤라틴, 아라비아검 분말, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 풀루란, 덱스트린 등), 윤활제 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 경질 무수 규산 (예를 들어, Aerosil (Nippon Aerosil)), 계면활성제 (예를 들어, 소듐 알킬술페이트 등과 같은 음이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등과 같은 비-이온 계면활성제 등), 착색제 (예를 들어, 합성 색소, 카라멜, 적색 산화철, 산화티탄, 리보플라빈), 필요하다면, 교정약 (예를 들어, 감미제, 향료 등), 흡수제, 방부제, 습윤제, 대전방지제 등을 포함한다. 안정화제로서, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산 등과 같은 유기산이 첨가될 수 있다.
상기-언급된 결합제의 예는 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함한다.
속방성 제제는 통상의 제조 방법을 기반으로, 전술된 성분의 각각을 혼합하고, 필요하다면 추가로 반죽 및 형성하여, 제조될 수 있다. 전술된 혼합은 혼합, 반죽 등과 같은 통상의 방법에 의해 수행될 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어, 속방성 제제가 입자로 형성되는 경우, 직립 과립화기, 유니버셜 반죽기 (Hata Tekkosho 제조), 유동층 과립화기 FD-5S (Powrex Corporation) 등이 혼합에 사용되고, 이어서 습식 압출 과립화, 유동층 과립화 등에 의해 과립화되어, 전술된 서방성 제제의 코어의 제조에서처럼 제제가 수득된다.
그렇게 해서 수득된 속방성 제제 및 서방성 제제는 그 자체로 사용될 수 있다. 대안적으로는, 통상의 방법에 따른 제조 등을 위한 부형제와 함께 적합한 분리 제조 후에, 동시에 또는 임의의 투여 간격을 두고 투여될 수 있다. 대안적으로는, 적절하다면 제조 등을 위한 부형제와 함께 또는 그 자체로, 경구 투여용 단일 제제 (예를 들어, 과립, 세분화된 과립, 정제, 캡슐 등) 로 제조될 수 있다. 2 가지 제제는 과립 또는 세분화된 과립으로 전환되고, 단일 캡슐 등에서 채워져서, 경구 투여용 제제가 수득된다.
[3] 설하 정제, 볼 또는 구강 속방 붕괴제 및 그의 제조
설하 정제, 볼 제제 및 구강 속방 붕괴제는 정제 등과 같은 고체 제제 또는 구강 점막 협착 정제 (필름) 일 수 있다.
설하 정제, 볼 또는 구강 속방 붕괴제로서, 병용 약물 및 부형제를 함유하는 제제가 바람직하다. 윤활제, 등장성제, 친수성 담체, 물 분산성 중합체, 안정화제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다. 용이한 흡수 및 증진된 생물이용가능성을 위해, β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체 (예를 들어, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등) 등이 함유될 수 있다.
전술된 부형제의 예는 락토스, 수크로스, D-만니톨, 전분, 결정질 셀룰로스, 경질 무수 규산 등을 포함한다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등을 포함하고, 특히 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 실리카가 바람직하다. 등장성제의 예는 염화나트륨, 글루코스, 프룩토스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 사카로스, 글리세린, 우레아 등을 포함하고, 특히 만니톨이 바람직하다. 친수성 담체의 예는 결정질 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 가교 폴리비닐피롤리딘, 경질 무수 규산, 규산, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 카르보네이트 등과 같은 팽윤가능한 친수성 담체를 포함하고, 특히 결정질 셀룰로스 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스 등) 가 바람직하다. 물 분산성 중합체의 예는 검 (예를 들어, 검 트라가칸트, 아카시아검, 구아검), 알기네이트 (예를 들어, 소듐 알기네이트), 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 젤라틴, 수용성 전분, 폴리아크릴산 (예를 들어, 카르보머), 폴리메타크릴산, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리딘, 폴리카르보필, 아스코르베이트, 팔미테이트 등을 포함하고, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리아크릴산, 알기네이트, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 폴리에틸렌 글리콜 등이 바람직하다. 특히, 히드록시프로필메틸셀룰로스가 바람직하다. 안정화제의 예는 시스테인, 티오소르비톨, 타르타르산, 시트르산, 소듐 카르보네이트, 아스코르브산, 글리신, 소듐 술피트 등을 포함하고, 특히, 시트르산 및 아스코르브산이 바람직하다.
설하 정제, 볼 및 구강 속방 붕괴제는 공지된 방법 그 자체에 의해 병용 약물 및 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 필요하다면, 윤활제, 등장성제, 친수성 담체, 물 분산성 중합체, 안정화제, 착색제, 감미제, 방부제 등과 같은 전술된 보조제가 함유될 수 있다. 전술된 성분을 동시에 또는 시간을 두고 혼합한 후, 혼합물을 압력 하에 압축 형성시켜, 설하 정제, 볼 정제 또는 구강 속방 붕괴 정제를 수득한다. 적합한 경도를 달성하기 위해, 컴패션 형성 전 및 후에 필요하다면 습윤 또는 습식시키기 위해, 물, 알콜 등과 같은 용매를 사용한다. 형성 후에, 정제를 건조시킨다.
점막 흡착 정제 (필름) 가 제조되는 경우, 병용 약물 및 전술된 물 분산성 중합체 (바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 부형제 등이 물 등과 같은 용매 중에서 용해되고, 수득된 용액이 캐스팅되어, 필름이 수득된다. 또한, 가소화제, 안정화제, 항산화제, 방부제, 착색제, 감미제 등과 같은 첨가제가 첨가될 수 있다. 적합한 유연성을 필름에 부여하기 위해, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등과 같은 글리콜이 첨가될 수 있고, 필름의 구강 점막 선에의 흡착을 증가시키기 위해, 생접착성 중합체 (예를 들어, 폴리카르보필, 카르보폴) 를 첨가할 수 있다. 캐스팅은 용액을 비-접착성 표면에 붓고, 닥터 블레이드 등과 같은 코팅 장비를 사용해 용액을 일정한 두께 (바람직하게는 약 10 내지 1000 마이크론) 로 펼치고, 용액을 건조시켜, 필름을 수득한다. 그렇게 해서 형성된 필름을 실온 또는 가열 하에 건조시키고, 원하는 표면적으로 절단할 수 있다.
바람직한 구강 속방 붕괴제의 예는 병용 약물의 네트 구조 및 병용 약물에 불활성인 수용성 또는 수 확산성 담체를 갖는 고체 속방 확산성 투여제이다. 네트 구조는 적합한 용매 중에서 병용 약물을 용해시켜 수득된 용액 및 담체로 이루어진 고체 조성물로부터 용매를 증발시켜 수득될 수 있다.
구강 속방 붕괴제의 조성물은 바람직하게는 병용 약물 외에도, 매트릭스 형성제 및 제 2 성분을 함유한다.
매트릭스 형성제의 예는 젤라틴, 덱스트린, 대두, 밀, 싸일리움 시드 단백질 (psyllium seed protein) 등과 같은 식물성 단백질 또는 동물성 단백질 ; 아라비아검, 구아검, 한천, 산탄 등과 같은 고무 성분 ; 폴리사카라이드 ; 알긴산 ; 카르복시메틸셀룰로스 ; 카라기닌 ; 덱스트랜스 ; 펙틴 ; 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 합성 중합체 ; 젤라틴-아라비아검 착체 등으로부터 유도된 물질을 포함한다. 또한, 만니톨, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스, 트레할로스 등과 같은 사카라이드 ; 시클로덱스트린 등과 같은 시클릭 사카라이드 ; 인산나트륨, 염화나트륨, 알루미늄 실리케이트 등과 같은 무기염 ; 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신, L-페닐알라닌 등과 같은 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 아미노산이 예시된다.
고체로 제조하기 전에 하나 이상의 매트릭스 형성제를 용액 또는 현탁액 내로 도입하는 것이 가능하다. 그러한 매트릭스 형성제는 계면활성제와 함께 또는 계면활성제 없이 존재할 수 있다. 매트릭스 형성제는 매트릭스를 형성할 수 있고, 또한 용액 또는 현탁액 내에서의 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 확산을 유지시키는 것을 도울 수 있다.
조성물은 방부제, 항산화제, 계면활성제, 증점제, 착색제, pH 조정제, 향료, 감미제, 맛 가림 시약 등과 같은 제 2 성분을 함유할 수 있다. 적합한 착색제의 예는 적색, 흑색 및 황색 산화철 및 FD&C blue NO. 2, FD&C red No. 40 등과 같은 Elis and Eberald 의 FD&C 염료를 포함한다. 적합한 향료는 민트, 라스베리, 감초, 오렌지, 레몬, 포도, 카라멜, 바닐라, 체리, 포도 향 및 이의 조합을 함유한다. 적합한 pH 조정제는 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산 및 말레산을 포함한다. 적합한 감미제는 아스파르탐, 아세술팜 K, 타우마틴 등을 포함한다. 적합한 맛 가림제는 중탄산나트륨, 이온 교환 수지, 시클로덱스트린 포함 화합물, 흡착제 성분 및 마이크로캡슐화된 아포모르핀을 포함한다.
상기 제제는 일반적으로 약 0.1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 중량% 의 분율로 병용 약물을 함유하고, 약 1 분 ~ 약 60 분, 바람직하게는 약 1 분 ~ 약 15 분, 더욱 바람직하게는 약 2 분 ~ 약 5 분 동안 물 중에서 병용 약물의 90% 이상을 용해시킬 수 있는 제제 (전술된 설하 정제, 볼 제제 등과 같은 제제), 및 구강에 위치한 후 1 내지 60 초, 바람직하게는 1 내지 30 sec, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 초 안에 붕괴되는 구강 속방 붕괴제가 바람직하다.
전체 제제 중 전술된 부형제의 함량은 약 10 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 90 중량% 이다. 전체 제제에 대한 β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체의 함량은 0 내지 약 30 중량% 이다. 전체 제제에 대한 윤활제의 함량은 약 0.01 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량% 이다. 전체 제제에 대한 등장성제의 함량은 약 0.1 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 70 중량% 이다. 전체 제제에 대한 친수성 담체의 함량은 약 0.1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 30 중량% 이다. 전체 제제에 대한 물 분산성 중합체의 함량은 약 0.1 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 25 중량% 이다. 전체 제제에 대한 안정화제의 함량은 약 0.1 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량% 이다. 전술된 제제는 필요하다면 착색제, 감미제, 방부제 등과 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
병용 약물의 약학적 조성물의 투여량은 병용 약물의 종류, 환자의 연령, 체중 및 상태, 투여 형태, 투여 방식 및 기간에 따라 다양한 한편, 병용 약물의 양은 예를 들어, 환자 (체중이 약 60 kg 인 성인) 에 있어서 일일 당, 일반적으로 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 특히 약 1.5 내지 약 30 mg/kg 이고, 상기 일일 투여량은 하루 동안에 한번에 모두 또는 여러번에 나누어서 정맥 내 투여될 수 있다. 투여량이 상기 논의된 바와 같은 다양한 요소에 따라 다양할 수 있기 때문에, 더 낮은 일일 투여량이 충분할 수 있거나, 또는 초과의 투여량이 필요할 수 있는 것도 사실이다.
병용 약물은 부작용이 문제를 일으키지 않는 한, 임의의 양으로 함유될 수 있다. 병용 약물의 일일 투여량이 투여 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 체중 및 민감도 차이, 투여 시기 및 간격, 약학적 제제의 특징, 분산성 및 종류, 활성 성분의 종류 등에 따라 다양할 수 있고 제한되지 않는 한편, 약물의 양은 경구 투여에 의해서는 포유류의 체중 1kg 당 일반적으로 약 0.001 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg 이고, 상기 양은 일반적으로 하루 동안에 한번에 모두 또는 2 내지 4 번에 나누어서 투여된다.
본 발명의 조성물 및 병용 약물의 약학적 조성물이 동시에 투여되는 경우, 그것들은 동시에 투여될 수 있거나, 또는 병용 약물의 약학적 조성물이 먼저 투여되고, 그 다음에 본 발명의 조성물이 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물이 먼저 투여될 수 있고, 그 다음에 병용 약물의 약학적 조성물이 투여될 수 있다. 시간차 투여에 있어서, 시간차는 투여되는 활성 성분, 투여 형태 및 투여 경로에 따라 다양하다. 예를 들어, 병용 약물의 약학적 조성물이 먼저 투여되는 경우, 본 발명의 조성물은 병용 약물의 약학적 조성물이 투여된 후 1 분 내지 3 일 내에, 바람직하게는 10 분 내지 1 일 내에, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 내에 투여된다. 본 발명의 조성물이 먼저 투여되는 경우, 병용 약물의 약학적 조성물은 본 발명의 조성물이 투여된 후 1 분 내지 1 일 내에, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간 내에, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 내에 투여된다.
다음, 본 발명은 참조예, 실시예 및 비교예를 참고로 더욱 설명된다. 하기 실시예 등은 본 발명을 설명하는 것이고, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
내부 기준으로서 테트라메틸 실란을 사용한 VARIAN GEMINI 200 (200 MHz) 분광계에 의해 1H NMR 스펙트럼을 측정하고, 이를 ppm 중 전체 δ 값으로서 나타내었다. 용매 혼합물이 적용된 경우 [()] 안의 수는 각각의 용매의 부피비이다. 달리 명시되지 않는 한, A% 는 중량% 이다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 중 용매의 비율은 혼합되는 용매의 부피비이다.
고극성 부분입체이성질체는 동일한 조건 (예를 들어, 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산 사용) 하에 정상 박층 크로마토그래피에 의해 측정된 경우 더 작은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체를 의미하고, 반면, 저극성 부분입체이성질체는 상기 측정 시 더 큰 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체를 의미한다.
실시예에서 사용된 약어의 의미는 하기와 같다 :
s : 단일 d : 이중 t : 삼중 q : 사중
dd : 이중 이중 tt : 삼중 삼중 m : 다중
br : 브로드 (broad) J : 결합 상수
하기 언급되는 참조예 A 는 WO99/46424 의 참조예에 따라 생성될 수 있고, 참조예 B 는 WO99/46424 의 실시예에 따라 생성될 수 있다.
[참조예 A]
참조예 A1 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참고예 A2 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참고예 A3 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로펜텐-카르복실레이트
참고예 A4 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헵텐-1-카르복실레이트
참고예 A5 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실산 나트륨 염
참고예 A6 1-(3-플루오로-4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
참고예 A7 1-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
참고예 A8 메틸 4-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로벤조에이트
참고예 A9 4-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로벤조산
참고예 A10 tert-부틸 N-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로벤조일)글리시네이트
참고예 A11 tert-부틸 N-(4-아미노-3-클로로벤조일)글리시네이트
참고예 A12 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실산
참고예 A13 에틸 2-메르캅토-5-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참고예 A14 에틸 2-클로로술포닐-5-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참고예 A15 에틸 5-tert-부틸-2-메르캅토-L-시클로헥센-1-카르복실레이트
참고예 A16 에틸 5-tert-부틸-2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이 트
참고예 A17 에틸 5,5-디메틸-2-메르캅토-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
참고예 A18 에틸 2-클로로술포닐-5,5-디메틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
[참고예 B]
참고예 B1 에틸 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 1)
참고예 B2 에틸 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 2)
참고예 B3 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 3)
참고예 B4 에틸 6-[N-(2,6-디이소프로필페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 4)
참고예 B5 에틸 6-[N-(4-니트로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 5)
참고예 B6 에틸 6-(N-페닐술파모일)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 6)
에틸 2-(N-페닐술파모일)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 7)
참고예 B7 에틸 2-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 9)
참고예 B8 2-(4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤조이소티아졸-3(2 H)-온 1,1-디옥시드 (화합물 67)
에틸 2-[N-(4-메톡시페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 8)
참고예 B9 에틸 6-[N-(2-플오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 10)
참고예 B10 에틸 6-[N-(3-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 11)
참고예 B11 2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소티아졸-3 (2 H)-온 1,1-디옥시드 (화합물 68)
에틸 6-[N-(4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 12)
에틸 2-[N-(4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 18)
참고예 B12 에틸 6-[N-(2,6-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 13)
참고예 B13 에틸 6-[N-(2,3-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 14)
참고예 B14 에틸 6-[N-(2,5-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 15)
참고예 B15 에틸 6-[N-(3,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르 복실레이트 (화합물 16)
참고예 B16 에틸 6-[N-(3,5-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 17)
참고예 B17 1-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물19)
d-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (d-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트) (화합물 20)
참고예 B18 에틸 6-[N-(2-에톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 21)
참고예 B19 메틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 22)
참고예 B20 프로필 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 23)
참고예 B21 메틸 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 24)
참고예 B22 이소프로필 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 25)
참고예 B23 에틸 6-[N-(2-메톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 26)
참고예 B24 에틸 6-[N-(2-플루오로-4-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 27)
참고예 B25 에틸 6-[N-(2-클로로 페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (에틸 6-[N-(2-클로로페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-카르복실레이트) (화합물 28 )
참고예 B26 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 29)
참고예 B27 에틸 6-[N-(4-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 30)
참고예 B28 에틸 6-[N-(2,3,4-트리플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 31)
참고예 B29 이소부틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 32)
참고예 B30 부틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 33)
참고예 B31 에틸 6-[N-(4-브로모-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 34)
참고예 B32 에틸 6-[N-(2,4-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 35)
참고예 B33 에틸 6-[N-(2-아세톡시페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실 레이트 (화합물 36)
참고예 B34 에틸 6-[N-(3-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 37)
참고예 B35 에틸 6-[N-(2,3-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 38)
참고예 B36 에틸 6-[N-(2-에틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 39)
참고예 B37 에틸 6-[N-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 40)
참고예 B38 에틸 6-[N-(2,5-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 41)
참고예 B39 에틸 6-[N-(2-트리플루오로메톡시페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 42)
참고예 B40 에틸 6-[N-(2,4,5-트리플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 43)
참고예 B41 에틸 6-[N-[4-(2 H-테트라졸-2-일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 44)
참고예 B42 에틸 6-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (에틸 6-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트) (화합물 45)
참고예 B43 에틸 6-[N-(4-플루오로-2-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 46)
참고예 B44 에틸 6-[N-(2,6-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 47)
참고예 B45 에틸 6-[N-[4-(1H-테트라졸-1-일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 48)
참고예 B46 에틸 6-[N-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 49)
참고예 B47 에틸 6-[N-(2-트리플루오로메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 50)
참고예 B48 에틸 6-[N-(4-메톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 51)
참고예 B49 벤질 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 52)
참고예 B50 에틸 6-[N-[4-[2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노메틸]페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 53)
참고예 B51 에틸 6-[N-(2-클로로-4-메톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 54)
참고예 B52 에틸 6-[N-(2-클로로-4-시아노페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 55)
참고예 B53 2-히드록시에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 56)
참고예 B54 에틸 6-[N-[2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 57)
참고예 B55 에틸 2-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트 (화합물 66)
에틸 5-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로펜텐 -1-카르복실레이트 (화합물 58)
참고예 B56 tert-부틸 [6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-일]카르보닐옥시아세테이트 (화합물 59)
참고예 B57 [6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-일]카르보닐옥시아세트산 (화합물 60)
참고예 B58 에틸 7-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헵텐-1-카르복실레이트 (화합물 61)
참고예 B59 에틸 6-[N-[2-클로로-4-(N-tert-부톡시카르보닐메틸카르바모일) 페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 62)
참고예 B60 에틸 6-[N-[2-클로로-4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 63)
참고예 B61 에틸 5-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트 (화합물 64)
참고예 B62 2-[4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (화합물 69)
참고예 B63 에틸 7-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헵텐-1-카르복실레이트 (화합물 65)
참고예 B64 2-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,7a-테트라히드로-1,2-벤즈이소티아졸 3(2H)-온 1,1-디옥시드 (화합물 70)
참고예 B65 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 29)
참고예 B66 1-에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 71)
d-에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (에틸 (6R)-6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트) (화합물 72)
참고예 B67 에틸 6-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 73)
참고예 B68 에틸 6-[N-(4-브로모-2-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 74)
참고예 B69 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 고극성 부분입체이성질체 (화합물 75) 및 저극성 부분입체이성질체 (화합물 76)
참고예 B70 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 고극성 부분입체이성질체 (화합물 77) 및 저극성 부분입체이성질체 (화합물 78)
참고예 B71 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3-tert-부틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 고극성 부분입체이성질체 (화합물 79) 및 저극성 부분입체이성질체 (화합물 80)
참고예 B72 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-tert-부틸-시클로헥센-1-카르복실레이트의 고극성 부분입체이성질체 (화합물 81) 및 저극성 부분입체이성질체 (화합물 82)
참고예 B73 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 83)
참고예 B74 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 84)
참고예 B75 에틸 3-브로모-6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 85).
특정 실시예는 하기 표 1 내지 5 에 나타낸다.
[표 1-1]
Figure 112007085918439-pct00117
Figure 112007085918439-pct00118
[표 1-2]
Figure 112007085918439-pct00119
Figure 112007085918439-pct00120
[표 1-3]
Figure 112007085918439-pct00121
[표 1-4]
Figure 112007085918439-pct00122
Figure 112007085918439-pct00123
[표 1-5]
Figure 112007085918439-pct00124
Figure 112007085918439-pct00125
[표 1-6]
Figure 112007085918439-pct00126
Figure 112007085918439-pct00127
[표 1-7]
Figure 112007085918439-pct00128
Figure 112007085918439-pct00129
[표 1-8]
Figure 112007085918439-pct00130
Figure 112007085918439-pct00131
[표 2]
Figure 112007085918439-pct00132
Figure 112007085918439-pct00133
[표 3]
Figure 112007085918439-pct00134
Figure 112007085918439-pct00135
[표 4-1]
Figure 112007085918439-pct00136
Figure 112007085918439-pct00137
[표 4-2]
Figure 112007085918439-pct00138
[표 5]
Figure 112007085918439-pct00139
Figure 112007085918439-pct00140
하기 언급되는 참조예 c 는 WO01/10826 의 참조예에 따라 생성될 수 있고, 참조예 D 는 WO01/10826 의 실시예에 따라 생성될 수 있다.
[참조예 C]
참조예 C1
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1 g, JP-A-10-056492 에 개시된 방법에 따라 합성된 것) 및 페닐메탄티올 (719 mg) 의 용액에 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (441 mg) 을 얼음 냉각 하에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 와 희석시키고, 물 (70 ml x 2) 및 포화 염수 (70 ml) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제 : 톨루엔) 에 의해 정제하여, 에틸 6-(벤질술파닐)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (673 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007085918439-pct00141
참조예 C2
참조예 C1 에서와 동일한 방식으로, 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1 g) 및 (4-메톡시페닐)메탄티올 (893 mg) 을 반응시켜, 에틸 6-[(4-메톡시벤질)-술파닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (848 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007085918439-pct00142
참조예 C3
참조예 C1 에서와 동일한 방식으로, 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (455 mg) 및 (2,4-디플루오로페닐)-메탄티올 (421 mg) 을 반응시켜, 에틸 6-[(2,4-디플루오로벤질)술파닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (185 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007085918439-pct00143
참조예 C4
참조예 C1 에서와 동일한 방식으로, 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모 일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (835 mg) 및 (2-클로로-4-플루오로페닐)-메탄티올 (853 mg) 을 반응시켜, 에틸 6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술파닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (625 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007085918439-pct00144
참조예 C5
3-피라논 (20.0 g) 을 [Tetrahedron., vol. 19, p. 1625 (1963)] 에 기술된 바와 동일한 방식으로 반응시켜, 에틸 5-히드록시-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (7.52 g) 를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007085918439-pct00145
Figure 112007085918439-pct00146
참조예 C6
에틸 5-히드록시-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (12.9 g) 를 [Tetrahedron., vol. 30, p. 3753 (1974)] 에 기술된 바와 동일한 방식으로 반응시켜, 에틸 5-술파닐-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (12.0 g) 를 담청색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007085918439-pct00147
원소 분석 값 : C8H12O3S 로서
계산값 (%) : C,51.04 ; H,6.43 ; S,17.03.
수득값 (%) : C,50.99 ; H,6.54 ; S,16.91.
참조예 C7
소듐 퍼옥소보레이트 테트라히드레이트 (24.5 g) 를 아세트산 (130 ml) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ~ 55℃ 로 가열하였다. 거기에, 아세트산 (30 ml) 중 에틸 5-술파닐-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (10.0 g) 의 용액을 2 시간 (hr) 에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 50 ~ 55℃ 로 3 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 아세토니트릴 (230 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 생성 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 아세토니트릴 (70 ml) 로 세정하였다. 여과물 및 세정액을 조합하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (160 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 생성 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에, 디이소프로필 에테르 (100 ml) 를 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과하여, 4-(에톡시카르보닐)-5,6-디히드로-2H-피란-3-술폰산을 불용성 생성물을 함유하는 담황색 오일 (27.6 g) 로서 수득하였다.
Figure 112007085918439-pct00148
Figure 112007085918439-pct00149
참조예 C8
4-(에톡시카르보닐)-5,6-디히드로-2H-피란-3-황산 (27.5 g) 을 티오닐 클로라이드 (82.6 ml) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 -> 85℃ 로 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 용해시켰다. 수득된 용액을 희석 염수 (120 ml) 를 첨가함으로써 분획하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염수 (50 ml) 로 2 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제 : 에틸 아세테이트/헥산 = 1/7 -> 1/5) 에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 감압 하에 농축시키고, 동결에 의해 생성된 결정을 헥산으로 세정하여, 에틸 5-(클로로술포닐)-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (7.81 g) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007085918439-pct00150
원소 분석 값 : C8H11ClO5S 로서
계산값 (%) : C,37.73 ; H,4.35.
수득값 (%) : C,37.64 ; H,4.27.
[참조예 D]
참조예 D1
메틸렌 클로라이드 (3 ml) 중 참조예 C1 에서 수득된 에틸 6-(벤질술파닐)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (100 mg) 의 용액에, 얼음 냉각 하에 m-클로로벤조산 (196 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (20 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml x 2) 로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (20 ml), 물 (20 ml) 및 포화 염수 (20 ml) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리제: 헥산->에틸 아세테이트/헥산 = 1/30) 에 의해 정제하고, 헥산으로부터 결정화하여, 에틸 6-(벤질술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 86, 106 mg) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007085918439-pct00151
원소 분석 값 : C16H20O4S.0.5H2O 로서
계산값 (%) : C, 60.55 ; H, 6.67
수득값 (%) : C, 60.98 ; H, 6.32.
참조예 D2
참조예 D1 에서와 동일한 방식으로, 참조예 C2 에서 수득된 에틸 6-[(4-메톡시벤질)술파닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (98 mg) 를 반응시켜, 에틸 6-[(4- 메톡시벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 87, 88 mg) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007085918439-pct00152
원소 분석 값: C17H22O5S 로서
계산값 (%): C, 60.33; H, 6.55
수득값 (%): C, 60.42; H, 6.58.
참조예 D3
참조예 D1 에서와 동일한 방식으로, 참조예 C3 에서 수득된 에틸 6-[(2,4-디플루오로벤질)술파닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (161 mg) 를 반응시켜, 에틸 6-[(2,4-디플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 88, 134 mg) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007085918439-pct00153
원소 분석 값 : C16H18F2O4S 로서
계산값 (%) : C, 55.80 ; H, 5.27
수득값 (%) : C, 55.95 ; H, 5.40.
참조예 D4
참조예 D1 에서와 동일한 방식으로, 참조예 C4 에서 수득된 에틸 6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술파닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (509 mg) 를 반응시켜, 에틸 6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)-술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 89, 422 mg) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007085918439-pct00154
원소 분석 값 : C16H18ClFO4S 로서
계산값 (%) : C, 53.26 ; H, 5.03
수득값 (%) : C, 53.08 ; H, 4.95.
참조예 D5
참조예 D4 에서 수득된 에틸 6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 89, 100 mg) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (CHIRALPAK AD ; 용리제 : 헥산/에탄올 8/2) 에 의해 2 가지 거울상이성질체 중에 용해시켰다. 용리물을 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 농축시키고, 헥산으로부터 결정화하여, 각각 에틸 (-)-6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 90, 50 mg) 및 에틸 (+)-6-[(2-클로로-4-플루오로벤질) 술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 91, 49 mg) 를 각각 백색 결정으로서 수득하였다.
화합물 90
Figure 112007085918439-pct00155
원소 분석 값 : C16H18ClFO4S 로서
계산값 (%) : C, 53.26 ; H, 5.03
수득값 (%) : C, 53.24 ; H, 4.85.
[α]D 20 -97.0°(c = 0.5, 메탄올 중에서).
화합물 91
Figure 112007085918439-pct00156
원소 분석 값 : C16H18ClFO4S 로서
계산값 (%) : C, 53.26; H, 5.03
수득값 (%) : C, 53.29; H, 4.82.
[α]D 20 +95.0° (c =0.5, 메탄올 중에서).
참조예 D6
2,4-디플루오로아닐린 (0.45 g) 을 에틸 아세테이트 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.55 mg) 을 얼음 냉각 하에 수득된 용액에 첨가하였다. 다음, 에틸 아세테이트 (4 ml) 중 참조예 C8 에서 수득된 에틸 5-(클로로술포닐)-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (0.69 g) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 0℃ 에서 30 분 동안, 그리고 실온에서 5.8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (50 ml), 0.5N 염산 (50 ml), 물 (50 ml x 2) 및 포화 염수 (50 ml) 로 연속해서 세정하였다. 에틸 아세테이트층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 에틸 아세테이트/헥산=1/2) 에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 결정화하여, 에틸 3-[(2,4-디플루오로페닐)-술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 92 ; 0.57 g) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007085918439-pct00157
원소 분석 값 : C14H15F2NO5S 로서
계산값 (%) : C,48.41 ; H,4.35 ; N,4.03.
수득값 (%) : C,48.47 ; H,4.35 ; N,3.96
참조예 D7
참조예 D6 에서와 동일한 방식으로, 참조예 C8 에서 수득된 에틸 5-(클로로술포닐)-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (0.70 g) 를 2-클로로-4-플루오로아닐린 (0.52 g) 과 반응시켜, 에틸 3-[(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 93 ; 0.54 g) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007085918439-pct00158
Figure 112007085918439-pct00159
원소 분석 값 : C14H15ClFNO5S 로서
계산값 (%) : C,46.22 ; H,4.16 ; N,3.85.
수득값 (%) : C,46.35 ; H,4.11 ; N,3.73.
전술된 참조예에서와 동일한 방식으로 합성될 수 있는 본 발명의 화합물의 특정예는 표 6 및 표 7 에 나타나 있다. 그러나, 본 발명은 표 6 및 표 7 에서 예시적으로 나타낸 화합물에 제한되지 않는다.
[표 6]
Figure 112007085918439-pct00160
Figure 112007085918439-pct00161
[표 7]
Figure 112007085918439-pct00162
실시예 1
제제 1 비교 제제 2
화합물 72 11 g 17 g
대두유 220 g 340 g
난황 레시틴 13.2 g 20.4 g
글리세린 24.7 g 38.25 g
디미리스토일포스파티딜글리세롤 2.2 g 3.4 g
빙초산 11.2 mM -
무수 소듐 아세테이트 8.8 mM -
증류수 총량 1.1 L 1.7 L
11 g 의 화합물 72 를 대두유 220 g 중에 용해시키고, 난황 레시틴 13.2g 및 디미리스토일포스파티딜글리세롤 2.2g 을 추가로 용해시켰다. 글리세린 24.7g 을 증류수 중에 용해시키고, 아세테이트 완충제를 혼합시키고, 용해시켜, 최종 농도가 아세트산 11.2 mM 및 소듐 아세테이트 8.8 mM 이었다. 이것들을 혼합하고, 대략 유화시킨 다음, 고압 균질기를 사용해 8000 psi 압력에서 미세하게 유화시켰다. 수득된 유화 조성물을 20 mL 바이알에 20 mL 씩 채웠다. 질소치환 시킨 후, 바이알을 고무 정지기 및 플라스틱 캡으로 단단히 밀봉하였다. 상기 조성물을 121℃ 이상에서 오토클레이브에서 15 분 이상 동안 멸균시켜, 제제 1 의 전술된 조성을 갖는 유화 조성물을 수득하였다.
다음, 비교를 위해, 17 g 의 화합물 72 를 대두유 340 g 에 용해시키고, 난황 레시틴 20.4 g 및 디미리스토일포스파티딜글리세롤 3.4 g 을 추가로 용해시켰다. 글리세린 38.25 g 을 증류수 중에 용해시켰다. 이것들을 혼합하고, 대략 유화시킨 다음, 고압 균질기를 사용해 8000 psi 압력에서 미세하게 유화시켰다. 수득된 유화 조성물을 20 mL 바이알에 20 mL 씩 채웠다. 질소치환시킨 후, 조성물을 고무 정지기 및 플라스틱 캡으로 단단히 밀봉하였다. 상기 조성물을 121℃ 이상에서 오토클레이브에서 15 분 이상 동안 멸균시켜, 비교 제제 2 의 전술된 조성을 갖는 유화 조성물을 수득하였다.
실시예 2
실시예 1 에서 수득된 제제 1 의 유화 조성물 및 비교 제제 2 를 25℃ 에서 보존하고, 그의 외양, pH 값 및 평균 입자 크기를 시간 간격을 두고 측정하였다. 입자 크기를 Malvern Mastersizer S 에 의해 측정하였다.
결과를 표 8 에 나타내었다.
아세테이트 완충제를 함유하는 제제 1 에서, pH 값은 멸균 전 후 및 25℃ 의 조건에서 장기간 저장 시, 거의 변하지 않았고, 제제 1 은 안정한 외양, pH 값, 및 평균 입자 크기를 가졌다. 그러나, 비교 제제 2 에서, pH 값은 멸균 전 후에 4.6 에서 4.0 으로 감소하였고, 25℃ 에서 3 개월 동안 저장한 경우 3.6 으로 추가 로 감소하였다. pH 값 감소에 따르면, 유화 조성물의 불안정성이 발생하였다. 상기 조성물을 25℃ 에서 6 개월 동안 저장한 경우, 외양은 부적절하게 되었는데, 그 이유는 분산상 입자, 및 분산상 입자가 분산되어 있는 물이 상분리되고, 그리하여, 평균 입자 크기가 0.8 ㎛ 로 증가되었기 때문이다. 화합물 72 를 함유하는 유화 조성물에 아세테이트 완충제를 첨가함으로써 멸균 시 또는 장기간 저장 시, pH 값의 감소를 개선시키는 것이 가능하게 되었다.
[표 8]
외양 pH 평균 입자 크기 (㎛)
제제 1


 멸균 전 app1 ) 4.4 0.3
초기 app 4.4 0.3
25℃ 에서 3 개월 app 4.4 0.3
25℃ 에서 6 개월 app 4.5 0.3
비교 제제 2


 멸균 전 app 4.6 0.3
초기 app 4.0 0.3
25℃ 에서 3 개월 app 3.6 0.3
25℃ 에서 6 개월 inapp2 ) 3.6 0.8
app : 적절
inapp : 부적절
1) 유리 오일 방울, 크리밍 및 상 분리가 관찰되지 않았음.
2) 분산상 입자 및 분산상 입자가 분산된 물이 상분리되었음.
실시예 3
제제 3 비교 제제 4
화합물 72 600 g 600 g
대두유 12000 g 12000 g
난황 레시틴 720 g 720 g
글리세린 1350 g 1350 g
디미리스토일포스파티딜글리세롤 120 g 120 g
빙초산 40.35 g -
소듐 아세테이트 트리히드레이트 71.85 g -
증류수 총량 60 L 60 L
600 g 의 화합물 72 를 대두유 12 kg 중에 용해시키고, 정제된 난황 레시틴 720 g 및 디미리스토일포스파티딜글리세롤 120 g 을 50 내지 60℃ 에서 추가로 용해시켰다. 글리세린 1350 g 을 증류수 20 kg 중에 용해시키고, 빙초산 40.35 g 및 소듐 아세테이트 트리히드레이트 71.85 g 을 혼합하고, 50 내지 60℃ 에서 용해시켰다. 다음, 이것들을 혼합하고, 증류수를 첨가하여, 총량이 60 L 가 되게 하고, 균질기 Polytron 을 사용해 5 분 동안 대략 유화시키고, 고압 균질기를 사용해 8000 psi 압력 및 8-패스의 조건에서 미세하게 균질시켰다. 화합물 72 의 용해 및 유화를 질소 기체 스트림 하에 수행하였다. 수득된 유화 조성물을 4.5 ㎛ 의 기공 크기를 갖는 막 필터에 통과시키고, 20 mL 바이알에 20 mL 씩 채웠다. 질소치환시킨 후, 조성물을 고무 정지기 및 플라스틱 캡으로 단단하게 밀봉시켰다. 상기 조성물을 오토클레이브에서 121℃ 에서 15 분 이상 동안 멸균시켜, 전술된 조성을 갖는 유화 조성물 제제 3 을 수득하였다.
다음, 비교를 위해, 600 g 의 화합물 72 를 대두유 12 kg 중에 용해시키고, 정제된 난황 레시틴 720 g 및 디미리스토일포스파티딜글리세롤 120 g 을 50 내지 60℃ 에서 추가로 용해시켰다. 글리세린 1350 g 을 혼합하고, 50 내지 60℃ 에서 증류수 35 kg 중에서 용해시켰다. 다음, 그것들을 혼합하고, 증류수를 첨가하여, 총량이 60 L 가 되게 하고, 균질기 Polytron 을 사용하여 5 분 동안 대략 유화시켰다.
다음, 그것들을 고압 균질기를 사용해, 8000 psi 압력 및 8-패스의 조건에서 미세하게 유화시켰다. 화합물 72 의 용해 및 유화를 질소 기체 스트림 하에 수행하였다. 수득된 유화 조성물을 기공 크기가 5 ㎛ 인 막 필터에 통과시키고, 20 mL 바이알에 20 mL 씩 채웠다. 질소치환시킨 후, 조성물을 고무 정지기 및 플라스틱 캡으로 단단히 밀봉하였다. 상기 조성물을 오토클레이브에서 121℃ 에서 15 분 이상 멸균시켜, 전술된 조성을 갖는 비교 유화 조성물 제제 4 를 수득하였다.
실시예 4
실시예 3 에서 수득된 제제 3 의 유화 조성물 및 비교 제제 4 를 25℃ 에서 저장하고, 그의 외양, pH 값 및 평균 입자 크기를 시간차를 두고 측정하였다. 제제 3 의 평균 입자 크기를 Malvern Mastersizer 2000 에 의해 측정하고, 비교 제제 4 의 평균 입자 크기를 Malvern Mastersizer S 에 의해 측정하였다.
결과를 표 9 에 나타내었다. 아세테이트 완충제를 함유하는 제제 3 에서, pH 값은 유화-멸균화 전 후에 안정하였고, pH 값은 25℃ 에서 18 개월의 장기간 저장 후에조차 감소되지 않았고, 또한, 외양 및 평균 입자 크기도 변하지 않아서, 제제 3 은 고도로 안정하였다.
그러나, 비교 제제 4 에서, 25℃ 에서 3 개월 동안 저장시킨 후 pH 값은 감소되었고, 외양은 부적절하게 되었는데, 그 이유는 유리 오일 방울이 유화 조성물의 표면 상에 존재하게 되었고, 평균 입자 크기가 25℃ 에서 6 개월 동안 저장한 후 3.6 ㎛ 로 증가되었기 때문이다. 따라서, pH 값이 제조, 멸균, 및 장기간 저장 시 감소되지 않는 유화 조성물이 20 mM 의 아세테이트 완충제를 화합물 72 를 함유하는 유화 조성물에 첨가하는 방법에 의해 수득될 수 있었다. 이러한 방식으로, 고도의 안정성을 갖는 유화 조성물을 제조하는 것이 가능해졌다.
[표 9]
외양 pH 평균 입자 크기 (㎛)
제제 3


 유화-멸균 전 app1) 4.5 -
초기 app 4.4 0.2
25℃ 에서 3 개월 app 4.5 0.2
25℃ 에서 6 개월 app 4.5 0.2
25℃ 에서 15 개월 app 4.5 0.2
25℃ 에서 18 개월 app 4.5 0.2
25℃ 에서 24 개월 app 4.5 0.2
비교 제제 4


 멸균-살균 전 app 5.2 -
초기 app 4.0 0.3
25℃ 에서 3 개월 app 3.5 0.3
25℃ 에서 6 개월 inapp2 ) 3.5 3.6
app : 적절
inapp : 부적절
1) 유리 오일 방울, 크리밍 및 상 분리가 관찰되지 않았음.
2) 유리 오일 방울이 가시적으로 관찰되었음.
실시예 5
비교 제제 2 와 동일한 비로 다양한 유형의 완충제를 함유하는 제제를 총 부피 25 mL 로 제조하기 위해, 다양한 농도의 완충제를 첨가하고, 그리세린 및 증류수로 구성된 수성상 중에서 용해시켰다. 각각의 완충제의 조성물은 아세테이트 완충제 중 아세트산 및 소듐 아세테이트, 락테이트 완충제 중 락트산 및 소듐 락테이트, 시트레이트 완충제 중 시트르산 및 소듐 시트레이트, 포스페이트-시트레이트 완충제 중 디소듐 히드로겐포스페이트 및 시트르산, 포스페이트 완충제 중 모노소듐 디히드로겐 포스페이트 및 디소듐 히드로겐포스페이트, 및 카르보네이트 완충제 중 소듐 카르보네이트 및 소듐 히드로겐카르보네이트이고, 이것들을 표 10 내지 13 에서 기술된 농도로 첨가하였다. 다음, 화합물 72, 난황 레시틴 및 디미리스토일포스파티딜글리세롤을 대두유 중에 용해시켰다. 이것들을 혼합하고, 균질기로 대략 유화시킨 다음, 유화 조성물을 Sonicator 에 의해 제조하였다. 수득된 유화 조성물을 기공 크기가 5 ㎛ 인 막 필터에 통과시키고, 20 mL 바이알에 20 mL 씩 채웠다. 질소치환시킨 후, 조성물을 고무 정지기 및 플라스틱 캡으로 단단히 밀봉시키고, 121℃ 에서 오토클레이브에서 15 분 이상 동안 멸균시켜, 다양한 유형의 완충제가 첨가된 유화 조성물을 수득하였다. 유화 조성물의 각각의 pH 값을 오토클레이브에서의 처리 전 및 처리 후에 시험하였다.
결과를 표 10 내지 13 에 나타내었다. 5 mM 내지 32 mM 의 아세테이트 완충제, 락테이트 완충제, 시트레이트 완충제 및 포스페이트-시트레이트 완충제를 화합물 72 로 구성된 유화 조성물에 첨가하여, pH 가 4 내지 5 이고 고압 스팀 멸균에 따라 pH 가 거의 변하지 않는 유화 조성물이 수득되었다.
또한, 유화 조성물의 pH 값을 액체 완충제를 첨가함으로써 6 으로 조정하는 경우, 포스페이트 완충제, 카르보네이트 완충제 및 시트레이트 완충제를 사용하더라도, pH 값은 고압 스팀 멸균에 의해 유의하게 감소되었다. 카르보네이트 완충제를 사용해, pH 값을 고압 스팀 멸균 전에 약 7 로 변하였다.
[표 10]
유화 조성물의 pH 값 완충제의 유형 완충제의 농도 고압 스팀 멸균 pH
4




















 아세테이트 완충제






 5 mM
 처리 전 4.1
처리 후 4.1
10 mM
 처리 전 4.0
처리 후 4.0
15 mM
 처리 전 4.0
처리 후 4.0
20 mM
 처리 전 4.0
처리 후 4.0
락테이트 완충제






 5 mM
 처리 전 4.2
처리 후 4.1
12.5 mM
 처리 전 4.2
처리 후 4.1
25 mM
 처리 전 4.2
처리 후 4.1
시트레이트 완충제






 5 mM
 처리 전 4.1
처리 후 4.1
10 mM
 처리 전 4.0
처리 후 4.1
15 mM
 처리 전 4.0
처리 후 4.1
20 mM
 처리 전 4.1
처리 후 4.2
[표 11]
유화 조성물의 pH 값 완충제의 유형 완충제의 농도 고압 스팀 멸균 pH
4.5




















 아세테이트 완충제






 5 mM
 처리 전 4.6
처리 후 4.5
10 mM
 처리 전 4.6
처리 후 4.4
15 mM
 처리 전 4.5
처리 후 4.4
20 mM
 처리 전 4.5
처리 후 4.4
락테이트 완충제




 5 mM 처리 전 4.5
처리 후 4.4
12.5 mM
 처리 전 4.5
처리 후 4.4
25 mM
 처리 전 4.5
처리 후 4.4
포스페이트-시트레이트 완충제



 8 mM
 처리 전 4.7
처리 후 4.3
16 mM
 처리 전 4.6
처리 후 4.3
32 mM
 처리 전 4.6
처리 후 4.3
시트레이트 완충제






 5 mM
 처리 전 4.6
처리 후 4.7
10 mM
 처리 전 4.6
처리 후 4.7
15 mM
 처리 전 4.5
처리 후 4.7
20 mM
 처리 전 4.5
처리 후 4.7
[표 12]
유화 조성물의 pH 값 완충제의 유형 완충제의 농도 고압 스팀 멸균 pH
5














 아세테이트 완충제 5 mM 처리 전 5.0
처리 후 4.8
10 mM
 처리 전 5.0
처리 후 4.8
15 mM
 처리 전 4.9
처리 후 4.8
20 mM
 처리 전 5.0
처리 후 4.9
시트레이트 완충제






 5 mM
 처리 전 5.1
처리 후 5.1
10 mM
 처리 전 5.1
처리 후 5.2
15 mM
 처리 전 5.1
처리 후 5.1
20 mM
 처리 전 5.0
처리 후 5.0
[표 13]
유화 조성물의 pH 값 완충제의 유형 완충제의 농도 고압 스팀 멸균 pH
6














 시트레이트 완충제






 5 mM 처리 전 6.3
처리 후 5.6
10 mM
 처리 전 6.3
처리 후 5.7
15 mM
 처리 전 6.3
처리 후 5.7
20 mM
 처리 전 6.3
처리 후 5.6
포스페이트 완충제






 5 mM
 처리 전 6.1
처리 후 4.6
10 mM
 처리 전 6.1
처리 후 4.7
15 mM
 처리 전 6.0
처리 후 5.0
20 mM
 처리 전 6.0
처리 후 5.3
카르보네이트 완충제





 5 mM
 처리 전 7.0
처리 후 4.3
10 mM
 처리 전 7.0
처리 후 4.3
15 mM
 처리 전 7.0
처리 후 5.0
20 mM
 처리 전 7.1
처리 후 5.6
실시예 6
제제 5
화합물 72 500 g
대두유 10000 g
난황 레시틴 600 g
글리세린 1125 g
디미리스토일포스파티딜글리세롤 100 g
빙초산 33.63 g
소듐 아세테이트 트리히드레이트 59.88 g
증류수 총량 50 L
500 g 의 화합물 72 를 대두유 10 kg 중에 용해시키고, 정제된 난황 레시틴 600 g 및 디미리스토일포스파티딜글리세롤 100g 을 50 내지 55℃ 에서 추가로 용해시켰다. 글리세린 1125 g 을 증류수 약 10 kg 중에 용해시키고, 빙초산 33.63 g 및 소듐 아세테이트 트리히드레이트 59.88 g 을 50 내지 55℃ 에서 용해시켰다. 다음, 그것들을 혼합하고, 증류수를 첨가하여, 총량이 50 L 가 되게 하고, 대략 유화시키고, 고압 균질기를 사용해 8000 psi 압력 및 8-패스의 조건에서 미세하게 유화시켰다. 화합물 72 의 용해 및 유화를 질소 기체 스트림 하에 수행하였다. 수득된 유화 조성물을 기공 크기가 4.5 ㎛ 인 막 필터에 통과시키고, 20 mL 바이알에 20 mL 씩 채웠다. 질소치환시킨 후, 조성물을 고무 정지기 및 플라스틱 캡으로 단단히 밀봉하였다. 유사하게는, 수득된 유화 조성물을 20 mL 바이알에 10 mL 씩, 20 mL 바이알에 5 mL 씩, 10 mL 바이알에 10 mL 씩, 및 5 mL 바이알에 5 mL 씩 채우고, 질소치환시킨 후, 각각의 조성물을 고무 정지기 및 플라스틱 캡으로 단단히 밀봉하였다. 이들 조성물을 오토클레이브에서 121℃ 에서 15 분 이상 동안 멸균시켜, 전술된 조성 및 상이한 바이알 크기 및 충전량을 갖는 제제 5 의 유화 조성물을 수득하였다.
실시예 7
실시예 6 에서 수득된 제제 5 의 유화 조성물의 pH 값 및 평균 입자 크기를오토클레이브 처리 전 후에 측정하였다. 입자 크기를 Malvern Mastersizer 2000 에 의해 측정하였다.
결과를 표 14 에 나타내었다.
아세테이트 완충제를 함유하는 제제 5 에서, 바이알 크기 및 충전량에 상관 없이, pH 값은 일정하였고, 평균 입자 크기는 멸균 전 후에 변하지 않았고, 따라서 제제 5 는 매우 안정하였다.
[표 14]
바이알 크기 충전량 고압 스팀 멸균 pH 평균 입자 크기 (㎛)
제제 5








 20 mL
 20 mL
 처리 전 4.6 0.2
처리 후 4.6 0.2
20 mL
 10 mL
 처리 전 4.6 0.2
처리 후 4.5 0.2
20 mL
 5 mL
 처리 전 4.6 0.2
처리 후 4.6 0.2
10 mL
 10 mL
 처리 전 4.6 0.2
처리 후 4.6 0.2
5 mL
 5 mL
 처리 전 4.6 0.2
처리 후 4.6 0.2
실시예 8
제제 5
화합물 72 5000 g
대두유 100000 g
난황 레시틴 6000 g
글리세린 11250 g
디미리스토일포스파티딜글리세롤 1000 g
빙초산 336.3 g
소듐 아세테이트 트리히드레이트 598.8 g
증류수 총량 500 L
5000 g 의 화합물 72 를 대두유 100 kg 중에 용해시키고, 정제된 난황 레시틴 6000 g 및 디미리스토일포스파티딜글리세롤 1000 g 을 50 내지 55℃ 에서 추가로 용해시켰다. 글리세린 11250 g 을 증류수 중에 용해시키고, 빙초산 336.3 g 및 소듐 아세테이트 트리히드레이트 598.8 g 을 50 내지 55℃ 에서 용해시켰다. 다음, 그것들을 혼합하고, 증류수를 첨가하여, 총량이 500 L 가 되게 하고, 대략 유화시키고, 고압 균질기를 사용해 8000 psi 압력 및 8-패스의 조건에서 미세하게 유화시켰다. 화합물 72 의 용해 및 유화를 질소 기체 스트림 하에 수행하였다. 수득된 유화 조성물을 기공 크기가 4.5 ㎛ 인 막 필터에 통과시키고, 10 mL 바이알에 10 mL 씩, 및 10 mL 바이알에 5 mL 씩 채웠다. 질소치환시킨 후, 조성물을 고무 정지기 및 플라스틱 캡으로 단단히 밀봉하였다. 이들 조성물을 오토 클레이브에서 121℃ 에서 15 분 이상 동안 멸균시켜, 전술된 조성 및 상이한 충전량을 갖는 제제 6 의 유화 조성물을 수득하였다.
실시예 9
실시예 8 에서 수득된 제제 6 의 유화 조성물의 pH 값 및 평균 입자 크기를 오토클레이브 처리 전 후에 측정하였다. 입자 크기를 Malvern Mastersizer 2000 에 의해 측정하였다.
결과를 표 15 에 나타내었다..
아세테이트 완충제를 함유하는 제제 6 에서, 충전량에 상관 없이, pH 값은 멸균 전 후에 일정하고, 평균 입자 크기는 변하지 않아서, 제제 6 이 매우 안정하였다.
[표 15]
바이알 크기 충전량 고압 스팀 멸균 pH 평균 입자 크기 (㎛)
제제 6


 10 mL
 10 mL
 처리 전 4.6 0.2
처리 후 4.5 0.2
10 mL
 5 mL
 처리 전 4.6 0.2
처리 후 4.5 0.2
비교예 1
비교예 2 에서와 동일한 비로 pH 조정제로서 다양한 농도의 수산화나트륨을 함유하는, 총 부피 25 mL 의 제제를 제조하기 위해, 글리세린 및 증류수로 구성된 수성상 중에 각각 용해시켜, 수산화나트륨의 최종 농도를 0, 0.5, 0.75, 1, 1.5 및 2.0 mM 로 만들었다. 다음, 화합물 72, 난황 레시틴 및 디미리스토일포스파티딜글리세롤을 대두유 중에 용해시켰다. 이것들을 혼합하고, 균질기를 사용해 대략 유화시킨 다음, 유화 조성물을 Sonicator 에 의해 제조하였다. 수득된 유화 조성물을 기공 크기가 5 ㎛ 인 막 필터에 통과시키고, 20 mL 바이알에 20 mL 씩 채웠다. 질소치환시킨 후, 조성물을 고무 정지기 및 플라스틱 캡으로 단단히 밀봉시키고, 121℃ 에서 오토클레이브에서 15 분 이상 멸균시켜, 다양한 농도를 가진 수산화나트륨이 pH 조정제로서 첨가된 유화 조성물을 수득하였다. 유화 조성물의 각각의 pH 값을 오토클레이브에서의 처리 전 및 처리 후에 시험하였다.
결과를 표 16 에 나타내었다. 화합물 72 가 첨가되거나 또는 첨가되지 않은 유화 조성물은 둘 다, 모든 농도의 수산화나트륨이 첨가된 경우, 멸균 후에 pH 값을 유의하게 저하시켰다.
[표 16]
수산화나트륨 농도 고압 스팀 멸균 pH
0 mM
 처리 전 5.4
처리 후 4.6
0.5 mM
 처리 전 6.5
처리 후 4.5
0.75 mM
 처리 전 6.7
처리 후 4.5
1 mM
 처리 전 6.7
처리 후 4.5
1.5 mM
 처리 전 6.7
처리 후 4.6
2.0 mM
 처리 전 6.9
처리 후 4.7
[산업상사용가능성]
전술된 상세한 설명에서 분명하듯이, 본 발명의 유화 조성물은 완충제를 첨가함으로써, pH 가 약 3.7 ~ 약 pH 5.5 로 조정된다. 따라서, 유화 조성물의 pH 및 거기에 있는 분산상 입자의 평균 입자 크기는 오토클레이브 등에서의 멸균 후 또는 장기간 보존 후에조차 거의 변하지 않고, 상기 조성물은 안정하다. 결 과적으로, 본 발명의 유화 조성물 및 유화 조성물의 활성 성분인 그의 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물은 우수한 안정성을 나타낸다. 더욱이, 본 발명의 유화 조성물의 오토클레이브 등에서의 멸균 및 그의 장기간 보존은 가시적으로 관찰가능한 유리 오일 방울을 생성하지 않는다. 즉, 분산상 입자, 및 분산상 입자가 분산되어 있는 물은 상분리를 나타내지 않고, 안정하다.
또한, 본 발명의 유화 조성물이 완충제를 첨가함으로써 pH 약 3.7 ~ 약 5.5 로 조정될 수 있어서, 안정한 유화 조성물이 수득되고, 최적의 pH 는 유화제의 특징 및 화합물의 안정성 등과 같은 다양한 기타 조건에 따라 결정될 수 있다. 따라서, 유화 조성물의 안정성이 영향을 받는 경우 등과 같이, pH 를 약 3.7 ~ 약 5.5 로 조정함으로써 극복될 수 있는 기타 조건이 존재하는 경우에조차, 다양한 조건을 충족시키는 유화 조성물이 pH 조정에 의해 수득될 수 있다
더욱이, 본 발명의 유화 조성물은 24 시간 동안의 장기간 보존 안정성을 보여준다. 이는 유화 제제의 일반적인 사용 기간인 18 개월을 초과한다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2005-131807 호를 바탕으로 한 것이고, 그의 내용은 본원에 참조로써 삽입되어 있다.

Claims (30)

  1. 하기를 포함하는 유화 조성물로서 :
    (A) 산성 범위에서 안정한 화합물로서, 에틸 (6R)-6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트, d-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트, 에틸 6-[N-(2-클로로페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트, 에틸 6-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트, 에틸 6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트, 에틸(+)-6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트, 또는 에틸 3-[(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트, 또는 그의 염, 및
    (B) 아세트산 완충제, 빙초산 완충제, 젖산 완충제, 시트르산 완충제 및 인산 완충제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 완충제,
    여기서, pH 가 3.7 내지 5.5 로 조정되는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 유화제로서 음이온성 합성 인지질을 추가로 포함하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 아세트산 완충제가 아세트산과 아세트산 나트륨과의 조합인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 빙초산 완충제가 빙초산과 아세트산 나트륨과의 조합인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 시트르산 완충제가 시트르산과 시트르산 나트륨과의 조합인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 인산 완충제가 인산 2수소 1나트륨과 인산 1수소 2나트륨과의 조합인 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 완충제가 (i) 아세트산 또는 빙초산과 아세트산 나트륨과의 조합이거나, 또는 (ii) 젖산과 젖산 나트륨과의 조합인 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 완충제 농도가 100 mM 이하인 유화 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 오일, 유화제, 물 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 수-중-유 유형인 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 산성 범위에서 안정한 화합물, 오일 및 유화제를 포함하는 분산상 입자, 및 분산상 입자가 분산되어 있는 물을 포함하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 분산상 입자의 평균 입자 크기가 0.025 내지 0.7 ㎛ 인 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서, 분산상 입자, 및 분산상 입자가 분산되어 있는 물이 상분리가 되지 않고 안정한 조성물.
  14. 제 10 항에 있어서, 가시적으로 식별가능한 유리 오일 방울을 함유하지 않는 조성물.
  15. 제 9 항에 있어서, 오일이 식물유인 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 식물유가 대두유인 조성물.
  17. 제 9 항에 있어서, 유화제가 인지질인 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 인지질이 난황 레시틴 또는 포스파티딜글리세롤인 조성물.
  19. 제 2 항에 있어서, 음이온성 합성 인지질이 포스파티딜글리세롤인 조성물.
  20. 제 9 항에 있어서, 오일이 총 조성물의 1 내지 30 중량% 의 분율로 있는 조성물.
  21. 제 9 항에 있어서, 유화제가 총 조성물의 0.1 내지 10% (W/V) 의 분율로 있는 조성물.
  22. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 포스파티딜글리세롤이 디미리스토일포스파티딜글리세롤인 조성물.
  23. 제 9 항에 있어서, 대두유, 난황 레시틴, 글리세린 및 물을 추가로 포함하는 조성물.
  24. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 주사용인 조성물.
  25. 제 1 항에 있어서, 산성 범위에서 안정한 화합물이 총 조성물의 0.001 내지 95 중량% 의 분율로 있는 조성물.
  26. 유화 조성물의 pH 를 3.7 내지 5.5 의 범위로 조정하는 단계를 포함하는, (A) 제 1 항에 기재된 산성 범위에서 안정한 화합물, 및 (B) 아세트산 완충제, 빙초산 완충제, 젖산 완충제, 시트르산 완충제 및 인산 완충제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 완충제를 포함하는 유화 조성물의 제조 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 유화 조성물이 유화제로서 음이온성 합성 인지질을 추가로 포함하는 제조 방법.
  28. 제 26 항에 있어서, 오토클레이브 멸균 동안에 유화 조성물의 pH 및 분산상 입자의 입자 크기의 안정성이 향상되는 제조 방법.
  29. 유화 조성물의 pH 를 3.7 내지 5.5 의 범위로 조정하는 단계를 포함하는, (A) 제 1 항에 기재된 산성 범위에서 안정한 화합물, 및 (B) 아세트산 완충제, 빙초산 완충제, 젖산 완충제, 시트르산 완충제 및 인산 완충제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 완충제를 포함하는 유화 조성물을 장기간 동안 안정화시키는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 유화제로서 음이온성 합성 인지질을 유화 조성물에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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