BRPI0610029A2

BRPI0610029A2 - composição em emulsão, e, métodos de preparação da mesma e para a estabilização a longo prazo de uma composição em emulsão

Info

Publication number: BRPI0610029A2
Application number: BRPI0610029-5A
Authority: BR
Inventors: Naoki Asakawa; Takayuki Doen
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-27
Publication date: 2011-10-11
Also published as: ZA200710193B; MX2007013407A; US20100016381A1; MA29487B1; EP1875926A1; TWI462745B; CN101212986B; CA2605773C; CN101212986A; NO20075985L; MEP10209A; TW200724159A; NZ563225A; AR054264A1; CA2605773A1; PE20061437A1; EP1875926A4; RU2007144071A; KR101321633B1; KR20080011413A

Abstract

COMPOSIçãO EM EMULSãO, E, MéTODOS DE PREPARAçãO DA MESMA E PARA A ESTABILIZAçãO A LONGO PRAZO DE UMA COMPOSIçãO EM EMULSãO. A presente invenção provê uma composição em emulsão compreendendo (A) um composto estável em uma faixa ácida, e (B) um tampão, em que o pH é ajustado de cerca de 3,7 a cerca de 5,5.

Description

"COMPOSIÇÃO EM EMULSÃO, Ε, MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DA MESMA E PARA A ESTABILIZAÇÃO A LONGO PRAZO DE UMA COMPOSIÇÃO EM EMULSÃO" Campo técnico

A presente invenção a uma composição em emulsão tendo melhorada estabilidade.

Fundamentos da técnica

WO 99/46242 descreve que um composto representado pela fórmula (i):

<formula>formula see original document page 2</formula>

[em que R representa um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula: -OR1 (em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes) ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 2</formula>

(em que R1b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, Rlc é igual ou diferente de Rlb, e é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes), R0 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático, ou R e R0 são unidos para formar uma ligação, anel A é um cicloalqueno substituído por 1 a 4 substituinte(s) selecionados dentre (1) um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, (2) um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, (3) um grupo representado pela fórmula: - OR1 (em que R1 representa o mesmo significado como mencionado acima) e (4) um átomo de halogênio, Ar representa um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 3</formula>

pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 3</formula>

ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 3</formula>

e n representa um inteiro de 1 a 4], e um composto representado pela fórmula (ii):

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que Ra representa um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula -ORla (em que Rla representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes) ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 3</formula>

(em que R1a representa o mesmo significado como definido acima, R1b é igual ou diferente de R1a, um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes), R0a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático, ou R0a e R0a são unidos para formar uma ligação, Ara representa um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 4</formula>

pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 4</formula>

ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 4</formula>

e η representa um inteiro de 1 a 4], ou um sal do mesmo e uma pró-droga do mesmo tem um efeito de inibição da produção de óxido nítrico (NO) e um efeito inibidor sobre a produção de citocinas inflamatórias tais como TNF-a, IL-1, IL-6 e semelhantes, e são utilizáveis como um agente profilático e terapêutico contra as doenças incluindo doenças cardíacas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças do sistema nervoso central, doenças infecciosas, sepsia, choque séptico e semelhantes.

Esta publicação também descreve que uma injeção oleosa pode ser produzida por dissolução, colocação em suspensão ou emulsificação deste composto em um óleo vegetal ou propileno glicol (Documento de Patente 1).

Também, WO 01/10826 descreve que um composto representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 4</formula>

[em que R1 representa um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula: ORla (em que Rla representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes) ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 4</formula> (em que Rlb e Rlc são iguais ou diferentes um de cada outro e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes), X representa um grupo metileno, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, ou um átomo de oxigênio, Y representa um grupo metileno opcionalmente substituído ou um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído, um anel A é um anel de 5 a 8 membros opcionalmente ainda substituído por 1 a 4 substituinte(s) selecionados dentre (1) um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, (2) um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, (3) um grupo representado pela fórmula: OR (em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes) e (4) um átomo de halogênio, Ar representa um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 5</formula>

pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 5</formula>

ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 5</formula>

m representa um inteiro de O a 2, η representa um inteiro de 1 a 3, e soma de m e η é 4 ou menor. Onde X é um grupo metileno, Y representa um grupo metileno opcionalmente substituído], ou um sal do mesmo e uma pró-droga do mesmo tem um efeito de inibição da produção de óxido nítrico (NO) e um efeito inibidor sobre a produção de citocinas inflamatórias tais como TNF-α, IL-1, IL-6 e semelhantes, e são utilizáveis como um agente profilático e terapêutico contra as doenças incluindo doenças cardíacas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças do sistema nervoso central, doenças infecciosas, sepsia, choque séptico e semelhantes (Documento de Patente 2).

[Documento de Patente 1] Publicação de patente internacional No. 1999-46242 panfleto

[Documento de Patente 2] Publicação de patente internacional No. 2001-10826 panfleto

Descrição da invenção

O objeto da presente invenção é prover uma composição em emulsão contendo um composto estável em uma faixa ácida, que é representado pelos compostos acima mencionados tendo melhorada estabilidade.

O termo composto estável na faixa ácida de acordo com o relatório faz referência a um grupo de compostos que facilmente decompõem ou geram análogos em pH neutro de acima de cerca de 6 ou em faixas básicas, e que menos decompõem ou geram análogos e são altamente estáveis na faixa ácida (cerca pH 6 ou menos). De modo específico, o composto estável na faixa ácida é um composto que menos decompõe ou gera análogos na faixa ácida quando o composto na faixa ácida e o composto nas faixas neutras ou básicas são armazenados nas mesmas condições de armazenamento (temperatura, umidade, período ou outro) e examinadas suas qualidades. Apesar destes compostos ou composições contendo os compostos serem estáveis quando armazenados sob condição de faixa ácida, eles são difíceis de serem armazenados ou usados nas condições de faixa neutra ou básica pois estes são instáveis sob estas faixas. Por exemplo, no caso onde o acima mencionado composto estável sob uma faixa ácido é feito em uma composição em emulsão, porque a composição em emulsão é geralmente estável na faixa neutra, a faixa para o composto ser estável não se equipara com a faixa para a composição em emulsão ser estável e assim tem sido difícil obter uma composição excelente em estabilidade. Uma composição estável não é obtida devido à decomposição do composto quando a composição em emulsão de faixa neutra é preparada por emulsificação de um composto estável sob faixa ácida, quando uma composição em emulsão de faixa ácida é preparada, fosfolipídeos ou semelhantes, contidos na composição em emulsão como um emulsificador principalmente decompõem no momento da esterilização por vapor em pressão elevada ou um armazenamento a longo prazo e gera ácido graxo livre devido à decomposição e abaixa o pH da composição em emulsão e assim reduz a estabilidade da composição em emulsão. Além disso, surgem problemas em que uma decomposição da composição em emulsão é encorajada à medida que o pH é diminuído.

Também, Washington e colegas descreveram em 'Advanced Drug Delivery Reviews 20, 131-145, 1996" que a estabilidade da composição em emulsão reduz se substância eletrolítica for adicionada à composição em emulsão, e assim se sabe que substância eletrolítica, como tampão não deve ser adicionada, como se supõe.

Os presentes inventores descobriram por realização de uma investigação profunda considerando os problemas acima mencionados, que uma composição em emulsão, em que pH é ajustado a cerca de 3,7 a cerca de 5,5 e um composto estável na faixa ácida e tampão são incluídos, inesperadamente não apresenta variação no pH no momento da esterilização em alta pressão por vapor ou em um armazenamento a longo prazo e mostra uma estabilidade extremamente favorável e, assim, foi proporcionada uma eficácia superior. Com base nesta descoberta, outra investigação foi realizada e a presente invenção foi alcançada.

Consequentemente, a presente invenção provê [1] Uma composição em emulsão contendo (A) um composto estável na faixa ácida e (B) um agente tamponante em que pH é ajustado a cerca de 3,7 a cerca de 5,5. [2] Uma composição de [1], que ainda compreende fosfolipídeos sintéticos aniônicos como um emulsificador.

[3] Uma composição de qualquer um de [1] ou [2], em que (A) o composto estável na faixa ácida é (a) um composto representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 8</formula>

[em que R representa um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula: OR1 (em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes) ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 8</formula>

(em que Rlb representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, R1c é, igual ou diferente de Rlb, um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, R0 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático, ou ReR0 são unidos para formar uma ligação, anel A1 é um cicloalqueno opcionalmente substituído por 1 a 4 substituinte(s) selecionados dentre o grupo consistindo de (1) um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, (2) um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, (3) um grupo representado pela fórmula -OR1 (em que R1 representa o mesmo significado como mencionado acima) e (4) um átomo de halogênio, Ar representa um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 8</formula> pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 9</formula>

ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 9</formula>

e η é um inteiro de 1 a 4], ou (b) um composto representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 9</formula>

[em que R1' representa um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula: ORla' (em que Rla' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes) ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 9</formula>

(em que Rlb' e Rlc' são iguais ou diferentes um de cada outro e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes), X representa um grupo metileno, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, ou um átomo de oxigênio, Y representa um grupo metileno opcionalmente substituído ou um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído, um anel A é um anel de 5 a 8 membros opcionalmente ainda substituído por 1 a 4 substituinte(s) selecionados dentre o grupo consistindo de (1) um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, (2) um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, (3) um grupo representado pela fórmula: OR (em que R2' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes) e (4) um átomo de halogênio, Ar' representa um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 10</formula>

pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 10</formula>

ou um grupo representado pela fórmula:

m representa um inteiro de O a 2, n' representa um inteiro de 1 a 3, e soma de m e n' é 4 ou menor, desde que quando X é um grupo metileno, Y representa um grupo metileno opcionalmente substituído], ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.

[4] Uma composição de [3], em que o composto representado pela fórmula (I) é (6R)-6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil]ciclo-hex-l-en- 1 -carboxilato, 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]ciclo-hex-1 -en-1 -carboxilato de d-etila, 6-[N-(2-clorofenil)sulfamoil]ciclo-hex-l-en-l-carboxilato de etila ou 6-pST-(2-cloro-4-metilfenil)sulfamoil]ciclo-hex-l-en-l-carboxilato de etila.

[5] Uma composição de qualquer um de [1] ou [2], em que o tampão é 1, 2 ou mais tampões selecionados dentre o grupo consistindo de tampão acetato, tampão lactato, tampão citrato, e tampão fosfato.

[6] Uma composição de [5], em que o tampão acetato é ácido acético e acetato de sódio.

[7] A composição em emulsão de qualquer um de [1] ou [2], em que a concentração do tampão é 100mM ou menor.

[8] Uma composição de [1], que ainda compreende um componente selecionado dentre o grupo consistindo de óleo, emulsificador, água e uma combinação dos mesmos. [9] Uma composição de [8], que é um tipo óleo-em-água.

[10] Uma composição de qualquer um de [1] ou [2], que compreende uma partícula em fase dispersa compreendendo um composto estável em uma faixa ácida, óleo, e emulsificador, e água em que a partícula em fase dispersa é dispersa.

[11] Uma composição de [10], em que a partícula em fase dispersa tem um tamanho médio de partícula de cerca de 0,025 a cerca de 0,7 μπι.

[12] Uma composição de [10], em que a partícula em fase dispersa e água em que a partícula em fase dispersa é dispersa não são separadas em fase e são estáveis.

[13] Uma composição de [9], que não contém gotículas de óleo livres visivelmente identificáveis.

[14] Uma composição de [8], em que o óleo é um óleo vegetal. [15] Uma composição de [14], em que o óleo vegetal é um óleo de soja.

[16] Uma composição de [8], em que o emulsificador é fosfolipídeo.

[17] Uma composição de [16], em que o fosfolipídeo é lecitina de gema de ovo ou fosfatidilglicerol.

[18] Uma composição de [2], em que o fosfolipídeo sintético aniônico é fosfatidilglicerol.

[19] Uma composição de [8], em que o óleo está em uma proporção de cerca de 1 a cerca de 30 porcento, em peso, da composição no total.

[20] Uma composição de [8], em que o emulsificador está em uma proporção de cerca de 0,1 a 10 % (P/V) da composição no total.

[21] Uma composição de qualquer um de [17] ou [18], em que fosfatidilglicerol é dimiristoilfosfatidilglicerol. [22] Uma composição de [8], que ainda compreende um óleo de soja, lecitina de gema de ovo, glicerina, e água.

[23] Uma composição de qualquer um de [1] ou [2], que é para uma injeção.

[24] Uma composição de qualquer um de [1] ou [2], em que o composto estável em uma região ácida está em uma proporção de cerca de 0,001 a cerca de 95 porcento, em peso, da composição no total.

[25] Um método de preparação de uma composição em emulsão compreendendo (A) um composto estável em uma faixa ácida e (B) um tampão, que compreende a etapa de ajustar o pH da composição em emulsão na faixa de cerca de 3,7 a cerca de 5,5.

[26] O método de preparação de [25], em que a composição em emulsão ainda compreende fosfolipídeos sintéticos aniônicos como um emulsificador.

[27] O método de preparação de [25], em que a estabilidade de pH da composição em emulsão e tamanho de partícula de uma partícula em fase dispersa durante esterilização em autoclave são melhorados.

[28] Um método para a estabilização a longo prazo de uma composição em emulsão, em que a composição em emulsão compreende (A) um composto estável em uma faixa ácida, e (B) um tampão, o método compreende a etapa de ajustar o pH da composição em emulsão na faixa de cerca de 3,7 a cerca de 5,5.

[29] O método de [28], que ainda compreende a etapa de adicionar fosfolipídeos sintéticos aniônicos como um emulsificador à composição em emulsão.

A presente invenção ainda provê o seguinte.

[30] Uma composição de qualquer um de [1] ou [2], que é um inibidor da produção de óxido nítrico ou/e citocina, ou um inibidor de sinal TLR. [31] Uma composição de qualquer um de [1] ou [2], que é um agente para tratar doença cardíaca, doença autoimune, sepsia, choque séptico, sepsia severa, organopatia, icorremia, choque de endotoxina, choque, doença inflamatória, doença do sistema nervoso central ou doença infecciosa.

[32] Um método para tratar doença cardíaca, doença autoimune, sepsia, choque séptico, sepsia severa, organopatia, icorremia, choque de endotoxina, choque, doença inflamatória, doença do sistema nervoso central ou doença infecciosa, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de uma composição de qualquer um de [1] ou [2].

[33] Uso de uma composição de qualquer um de [1] ou [2] para fabricar um agente para prevenir ou tratar doença cardíaca, doença autoimune, sepsia, choque séptico, sepsia severa, organopatia, icorremia, choque de endotoxina, choque, doença inflamatória, doença do sistema nervoso central ou doença infecciosa.

[34] Uma composição de [3] em que na fórmula (I), Ré(l)(l) grupo C1-20 alquila linear ou ramificado, (2) grupo C3-10 cicloalquila, (3) grupo C4-12 cicloalquilalquila, (4) grupo(C3-6)alquenila inferior (5)grupo(C3- 6)alquinila inferior (em que o substituinte selecionado dentre grupo substituinte A pode formar, junto com (l)grupo(C1-20)alquila linear ou ramificado, (2) grupo C3-10 cicloalquila, (3) grupo C4-12 cicloalquilalquila, (4)grupo(C3-6)alquenila inferior ou (5)grupo(C3-6)alquinila inferior, grupo indanila ou grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftila opcionalmente tendo 1 a 4 substituintes selecionados dentre o grupo substituinte A), opcionalmente tendo 1 a 4 substituintes selecionados dentre um grupo (a seguir grupo substituinte A) consistindo de (i) um grupo de anel de 5 a 8 membros ou um grupo de anel condensado contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomo de nitrogênio (opcionalmente oxidados), átomo de oxigênio e átomo de enxofre, que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituinte(s) selecionados dentre C1-4 alquila, hidróxi, oxo e C1-4 alcóxi, (ii) grupo oxo, (iii) grupo hidroxila, (iv) grupo C1-6 alcóxi, (v) grupo C3-10 cicloalquilóxi, (vi) grupo C6-10 arilóxi, (vii) grupo C7-19 aralquilóxi, (viii) um grupo de anel de 5 a 8 membros ou um grupo óxi de anel condensado contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomo de nitrogênio (opcionalmente oxidados), átomo de oxigênio e átomo de enxofre, que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituinte(s) selecionados dentre C1-4 alquila, hidróxi, oxo e C1-4 alcóxi, (ix) grupo C1-6 alquiltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado), (x) grupo C3-10 cicloalquiltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado), (xi) grupo C6-10 ariltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado), (xii) grupo C7-19 aralquiltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado), (xiii) um grupo de anel de 5 a 8 membros ou um grupo tio de anel condensado contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomo de nitrogênio (opcionalmente oxidado), átomo de oxigênio e átomo de enxofre, que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituinte(s) selecionados dentre C1-4 alquila, hidróxi, oxo e C1-4 alcóxi, (xiv) um grupo de anel de 5 a 8 membros ou um grupo sulfinila de anel condensado contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomo de nitrogênio (opcionalmente oxidado), átomo de oxigênio e átomo de enxofre, que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituinte(s) selecionados dentre C1-4 alquila, hidróxi, oxo e C1-4 alcóxi, (xv) um grupo de anel de 5 a 8 membros ou um grupo sulfonila de anel condensado contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomo de nitrogênio (opcionalmente oxidado), átomo de oxigênio e átomo de enxofre, que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituinte(s) selecionados dentre C1-4 alquila, hidróxi, oxo e C1-4 alcóxi, (xvi) grupo nitro, (xvii) átomo de halogênio, (xviii) grupo ciano, (xix) grupo carboxila, (xx) grupo C1-10 alcóxi-carbonila, (xxi) grupo C3-6 cicloalquiloxi-carbonila, (xxii) grupo C6-10 ariloxi-carbonila, (xxiii) grupo C7-19 aralquiloxi-carbonila, (xxiv) um grupo de anel de 5 a 8 membros ou um grupo oxicarbonila de anel condensado contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomo de nitrogênio (opcionalmente oxidado), átomo de oxigênio e átomo de enxofre, que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituinte(s) selecionados dentre C1-4 alquila, hidróxi, oxo e C1-4 alcóxi, (xxv) grupo C6-10 arilcarbonila, (xxvi) grupo C1-6 alcanoíla, (xxvii) grupo C3-5 alquenoíla, (xxviii) grupo C6-10 aril- carbonilóxi, (xxix) grupo C2-6 alcanoilóxi, (xxx) C3-5 grupo alquenoilóxi, (xxxi) grupo carbamoíla ou grupo aminocarbonila cíclica opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituinte(s) selecionados dentre C1-4 alquila, fenila, C1-7 acila e C1-4 alcóxi-fenila, (xxxii) grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituinte(s) selecionados dentre C1-4 alquila e fenila, (xxxiii) grupo carbamoilóxi opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituinte(s) selecionados dentre C1-4 alquila e fenila, (xxxiv) grupo C1-6 alcanoilamino, (xxxv) grupo C6-10 aril-carbonilamino, (xxxvi) grupo Cmo alcóxi-carboxamida, (xxxvii) grupo C6. )0 ariloxi-carboxamida, (xxxviii) grupo C7-19 aralquiloxi-carboxamida, (xxxix) grupo Cmo alcóxi-carbonilóxi, (xxxx) grupo C6-10 ariloxi-carbonilóxi, (xxxxi) grupo C7-19 aralquiloxi-carbonilóxi, (xxxxii) grupo C3-10 cicloalquiloxi-carbonilóxi, (xxxxiii) grupo ureido opcionalmente substituído por 1 a 3 substituinte(s) selecionados dentre grupo C1-4 alquila e grupo fenila, e (xxxxiv) grupo C6-10 aril opcionalmente tendo 1 a 4 substituintes selecionados dentre um grupo consistindo dos acima mencionados (i) - (xxxxiii),

(2) C6.14 grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de átomo de halogênio, grupo C1-4 alquila, grupo C1-4 alcóxi, C1-4 alcóxi-carbonila grupo, grupo carboxila, grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxila, grupo Cm alcanoilamino, grupo C3-6 cicloalquila, grupo C6-10 arila, grupo halogeno Cm alquila, grupo halogeno Cm alcóxi, grupo Cm alquiltio, grupo Cm alquilsulfonila, grupo C1-4 alcanoíla, grupo heterocíclico aromático de 5 membros, grupo carbamoíla, grupo C1-4 alquil- carbamoíla, grupo C µ alcóxi- carbonil-C1-4 alquil- carbamoíla e grupo 1,3-diacil guanidino- C1-4 alquila, (3) um grupo de anel de 5 a 8 membros ou um grupo de anel condensado contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomo de nitrogênio (opcionalmente oxidado), átomo de oxigênio e átomo de enxofre, que opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de C1-4 alquila, hidróxi, oxo e C1-4 alcóxi,

(4) um grupo da fórmula -OR1 (em que R1 é (i) átomo de hidrogênio ou (ii) grupo <1> C1-20 alquila linear ou ramificado, <2> grupo C3- cicloalquila, <3> grupo C4-12 cicloalquilalquila, <4> grupo(C3_6)alquenila inferior ou <5> grupo (C3-6)alquinila inferior (em que o substituinte selecionado dentre grupo substituinte A pode formar, junto com <1> grupo C1-20 alquila linear ou ramificado, <2> grupo C3-10 cicloalquila, <3> grupo C4- 12 cicloalquilalquila, <4> grupo(C3-6)alquenila inferior ou <5> grupo(C3- 6)alquinila inferior, grupo indanila ou grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftila opcionalmente tendo 1 a 4 substituintes selecionados dentre o grupo substituinte A), que opcionalmente tem 1 a 4 substituintes selecionados dentre o grupo substituinte A), ou

(5) um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 16</formula>

(em que Rlb é (i) átomo de hidrogênio ou (ii) <1> grupo C1-20 alquila linear ou ramificado, <2> grupo C3-10 cicloalquila, <3> grupo C4-12 cicloalquilalquila, <4> grupo(C3-6)alquenila inferior ou <5> grupo(C3- 6)alquinila inferior (em que o substituinte selecionado dentre grupo substituinte A pode formar, junto com <1> grupo C1-20 alquila linear ou ramificado, <2> grupo C3-10 cicloalquila, <3> grupo C4-12 cicloalquilalquila, <4> grupo(C3-6)alquenila inferior ou <5> grupo(C3-6)alquinila inferior, grupo indanila ou grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftila opcionalmente tendo 1 a 4 substituintes selecionados dentre o grupo substituinte A), que opcionalmente tem 1 a 4 substituintes selecionados dentre o grupo substituinte A), e

Rlc é igual ou diferente de Rlb e é (i) átomo de hidrogênio ou (ii) <1> grupo C1-2ο alquila linear ou ramificado, <2> grupo C3-10 cicloalquila, <3> grupo C4-12 cicloalquilalquila, <4> grupo(C3-6)alquenila inferior ou <5> grupo(C3-6)alquinila inferior (em que o substituinte selecionado dentre grupo substituinte A pode formar, junto com <1> grupo C1-20 alquila linear ou ramificado, <2> grupo C3-10 cicloalquila, <3> grupo C4-12 cicloalquilalquila, <4> grupo(C3-6)alquenila inferior ou <5> grupo(C3-6)alquinila inferior, grupo indanila ou grupo 1,2,3,4-tetrahidronaflila opcionalmente tendo 1 a 4 substituintes selecionados dentre o grupo substituinte A) opcionalmente tendo 1 a 4 substituintes selecionados dentre grupo substituinte A),

R0 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-20 alquila linear ou ramificado, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C4-12 cicloalquilalquila, um grupo(C3-6)alquenila inferior ou um grupo(C3- 6)alquinila inferior,

ou ReR0 são unidos para formar uma ligação, anel A1 representa

(1) <1> grupo C1-20 alquila linear ou ramificado, <2> grupo C3. 10 cicloalquila, <3> grupo C4-12 cicloalquilalquila, <4> grupo(C3-6)alquenila inferior ou <5> grupo(C3.6)alquinila inferior, que opcionalmente tem 1 a 4 substituintes selecionados dentre grupo substituinte A (em que os substituintes selecionados dentre o grupo substituinte A podem formar, junto com <1> grupo C1-20 alquila linear ou ramificado, <2> grupo C3-10 cicloalquila, <3> grupo C4-12 cicloalquilalquila, <4> grupo(C3-6)alquenila inferior ou <5> grupo(C3-6)alquinila inferior, grupo indanila ou grupo 1,2,3,4- tetrahidronaflila opcionalmente tendo 1 a 4 substituintes selecionados dentre o grupo substituinte A),

(2) um grupo C6-H hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de átomo de halogênio, grupo C1-4 alquila, grupo C1-4 alcóxi, grupo C1-4 alcóxi-carbonila, grupo carboxila, grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxila, grupo C1-4 alcanoilamino, grupo C3.6 cicloalquila, grupo C6-10 arila, grupo halogeno C1-4 alquila, grupo halogeno C1.4 alcóxi, grupo C1-4 alquiltio, grupo C1-4 alquilsulfonila, grupo C1-4 alcanoíla, grupo heterocíclico aromático de 5 membros, grupo carbamoíla, grupo C1-4 alquil- carbamoíla, grupo C1-4 alcóxi- carbonil-C1-4 alquil- carbamoíla e grupo 1,3-diacil guanidino- C1-4 alquila,

(3) um grupo da fórmula -OR1 (em que R1 é como definido acima) ou

(4) cicloalqueno opcionalmente substituído por 1 a 4 substituinte(s) selecionados dentre átomo de halogênios, e

Ar representa um grupo C6-14 hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de átomo de halogênio, grupo C1-4 alquila, grupo C1-4 alcóxi, grupo C1-4 alcoxicarbonila, grupo carboxila, grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxila, grupo C1-4 alcanoilamino, grupo C3.6 cicloalquila, grupo C6.10 arila, grupo halogeno C1-4 alquila, grupo halogeno Cm alcóxi, grupo C1-4 alquiltio, grupo C1-4 alquilsulfonila, grupo C1-4 alcanoíla, grupo heterocíclico aromático de 5 membros, grupo carbamoíla, grupo C1-4 alquil- carbamoíla, grupo C1-4 alcóxi-carbonil-C1-4 alquil- carbamoíla e grupo 1,3-diacil guanidino- Cm alquila.

[35] Uma composição de [3], em que o composto representado pela fórmula (I) é (i) um composto representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 18</formula>

[em que R representa um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula -OR1 (em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes) ou um grupo representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 19</formula>

(em que Rlb representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, Rlc é, igual ou diferente de Rlb, um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes), R0 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático, ou R e R0 são unidos para formar uma ligação, anel A2 é um cicloalqueno substituído por 1 a 4 substituinte(s) selecionado dentre (1) um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, (2) um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, (3) um grupo representado pela fórmula - OR1 (em que R1 representa o mesmo significado como mencionado acima) e (4) um átomo de halogênio, Ar representa um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 19</formula>

pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 19</formula>

ou um grupo representado pela fórmula:

e η representa um inteiro de 1 a 4], ou (ii) um composto representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 19</formula>

[em que Ra representa um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula -ORla (em que Rla representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes) ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 20</formula>

(em que R1a representa o mesmo significado como definido acima, R1b é, igual ou diferente de R a, um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, R0a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático, ou Ra e R0a são unidos para formar uma ligação, Ara representa um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 20</formula>

pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 20</formula>

ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 20</formula>

e n representa um inteiro de 1 a 4].

[36] Uma composição de [35], em que o composto representado pela fórmula (Iaa) é um composto representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 20</formula>

[em que cada um dos símbolos representa o mesmo significado como definido em [35]].

<formula>formula see original document page 20</formula>

[37] Uma composição de [35], em que o anel A2 é um cicloalqueno substituído por alquila inferior, fenila ou halogênio, R1 é um grupo alquila inferior, Ar é um grupo fenila opcionalmente tendo substituintes, e n é 2. [38] Uma composição de [35], em que o composto representado pela fórmula (Ie) é um composto da fórmula:

<formula>formula see original document page 21</formula>

[em que R representa um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula -OR1 (em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes) ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 21</formula>

(em que R1b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, Rlc é, igual ou diferente de Rlb, um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes), R0 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático, ou ReR0 são unidos para formar uma ligação, Ar representa um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 21</formula>

pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 21</formula>

ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 21</formula>

e n representa um inteiro de 1 a 4, desde que quando η é 1 ou 2 e (i) R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo etila, R0 é um grupo metila e Ar é um grupo fenila ou (ii) R e R0 são unidos para formar uma ligação e Ar é um grupo fenila, um grupo 2-metilfenila, um grupo 4-bromofenila, um grupo 4-metoxifenila ou um grupo 2,6-dimetilfenila, um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 22</formula>

pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 22</formula>

[39] Uma composição de [38], em que o composto representado pela fórmula (Ia) é um composto representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 22</formula>

[em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático, R1, Ar, η e o grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 22</formula>

representam os mesmos significados como definidos em [38], desde que quando η é 1 ou 2, Ar é um grupo fenila, R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo etila e R é um grupo metila, o grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 22</formula>

pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 22</formula>

[40] Uma composição de [39], em que R1 é um grupo alquila inferior opcionalmente tendo substituintes.

[41] Uma composição de [39], em que R1 é um grupo etila.

[42] Uma composição de [39], em que R é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior. [43] Uma composição de [39], em que R é um átomo de hidrogênio.

[44] Uma composição de [39], em que Ar é um grupo fenila opcionalmente tendo substituintes.

[45] Uma composição de [39], em que Ar é um grupo fenila substituído por halogênio ou/e alquila inferior.

[46] Uma composição de [39], em que Ar é um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 23</formula>

representam um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior, e η representa um inteiro de 0 a 2].

[47] Uma composição de [39], em que o átomo de halogênio é um átomo de flúor ou um átomo de cloro.

[48] Uma composição de [39], em que o grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 23</formula>

pode ser um grupo representado pela formula:

<formula>formula see original document page 23</formula>

[em que n representa o mesmo significado como definido em [39]].

[49] Uma composicao 39], em que n e 1 a 3.

[50] Uma composicao de [39], emem que R1 e um grupo alquila inferior opcionalmente tendo substituintes, r2 e um atomo de hidrogenio ou um grupo alquila inferior, Ar é um grupo fenila opcionalmente tendo substituintes, e η é 1, 2 ou 3.

[51] Uma composição de [39], em que R1 é um grupo alquila inferior opcionalmente tendo substituintes, R é um átomo de hidrogênio, Ar é um grupo fenila substituído por um átomo de halogênio, e η é 2.

[52] Uma composição de [38], em que o composto representado pela fórmula (Ia) é um composto representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 24</formula>

[em que Ar e η representam os mesmos significados como definidos em [38]].

[53] Uma composição de [52], em que Ar é um grupo fenila opcionalmente tendo substituintes, e η é 2.

[54] Uma composição de [38], em que o composto representado pela fórmula (Ia) é um composto representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 24</formula>

[em que R1, Rz e Ar representam os mesmos significados como definidos em [39], o grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 24</formula>

pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 24</formula>

ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 24</formula>

desde que quando Ar é um grupo fenila, R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo etila e R2 e um grupo metila, o grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 24</formula>

pode ser um grupo representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 25</formula>

[55] Uma composição de [35], em que o composto representado pela fórmula (Ie) é um composto representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 25</formula>

[em que R2a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático, Rla5 Ara, η e o grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 25</formula>

representam os mesmos significados como definidos em [35]].

[56] Uma composição de [35], em que o composto representado pela fórmula (Ie) é um composto representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 25</formula>

[em que Rla, R2a e Ara representam os mesmos significados como definidos em [55] e o grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 25</formula>

pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 25</formula>

ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 25</formula>

[57] Uma composição de [8], em que o componente de óleo é selecionado dentre o grupo consistindo de óleo vegetal, um óleo vegetal parcialmente hidrogenado, glicerídeo mono-ácido, glicerídeo de ácido misto e éster de glicerina de ácido graxo de cadeia de tamanho médio.

[58] Uma composição de [8], em que o óleo vegetal é selecionado dentre o grupo consistindo de óleo de soja, óleo de semente de algodão, óleo de semente de colza, óleo de amendoim, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de farelo de arroz, óleo de germe de milho, óleo de girassol, óleo de papoula e azeite de oliva.

[59] Uma composição de [8], em que o emulsificador é fosfolipídeos ou um tensoativo não iônico.

[60] Uma composição de [8], em que o fosfolipídeo é lecitina de gema de ovo, lecitina de soja, seu produto de hidrogenação, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, ou fosfatidilglicerol.

[61] Uma composição de [8], em que o fosfolipídeo aniônico está ainda contido no emulsificador em uma proporção de cerca de 0,0001 a cerca de 5% (P/V) da composição no total.

[62] Uma composição de [61], em que o fosfolipídeo aniônico é dimiristoilfosfatidilglicerol.

[63] Uma composição de [8], em que o emulsificador está contido em uma proporção de cerca de 0,1 a cerca de 150 % em peso do componente óleo.

Efeitos da invenção

A composição em emulsão da presente invenção é ajustada a cerca de pH 3,7 - cerca de pH 5,5 por adição de um agente tamponante. Assim, o pH da composição em emulsão e o tamanho médio de partícula de uma partícula em fases dispersas na mesma raramente variam mesmo após a esterilização em um autoclave etc. ou após uma conservação a longo prazo, e a composição é estável. Consequentemente, a composição em emulsão da presente invenção e um composto, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, que é o ingrediente ativo da composição em emulsão, demonstram superior estabilidade. Além disso, esterilização da composição em emulsão da presente invenção em um autoclave etc. e sua conservação a longo prazo não resultam na produção de gotícuias de óleo livres visualmente observáveis. Em outras palavras, a partícula em fase dispersa e água, em que a partícula em fase dispersa foi dispersa, não mostram separação de fase e são estáveis.

Além disso, porque a composição em emulsão da presente invenção pode ser ajustada a pH cerca de 3,7 - cerca de 5,5 por adição de um agente tamponante para dar uma composição estável em emulsão, um pH ótimo pode ser determinado dependendo de várias outras condições, tais como as características do emulsificador e estabilidade do composto e semelhantes. Assim, mesmo quando outras condições que podem ser superadas por ajuste do pH a cerca de 3,7 - cerca de 5,5 estão presentes, tais como o caso onde a estabilidade da composição em emulsão é influenciada, e semelhantes, uma composição em emulsão atendendo a várias condições pode ser alcançada ao adotar o ajuste do pH.

A composição em emulsão da presente invenção além disso mostra uma estabilidade de conservação a longo prazo durante 24 meses. Isto excede um período geral de uso de 18 meses de preparações em emulsão.

Melhor modo para realizar a invenção

A seguir, forma de realização da presente invenção será descrita.

Um composto a ser usado em uma composição em emulsão da presente invenção é o composto estável acima mencionado em uma faixa ácida e especificamente é um composto que pode ser representado pela fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.

(A) Sobre o composto de fórmula (!)

No relatório, R representa um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula -OR1 (em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes) ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 28</formula>

(em que Rlb representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, Rlc é igual ou diferente de Rlb e representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes), ou R forma uma ligação com R0, e dentre os mesmos, o grupo representado pela fórmula -OR1 [em que R1 representa o mesmo significado como definido acima] é preferido.

E, Ra representa um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula -ORla (em que Rla representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes) ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 28</formula>

(em que Rla representa o mesmo significado como definido acima, Rlb é igual ou diferente de R1a e representa um atomo de hidrogenio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes), ou formam uma ligação com R03, e dentre estes o grupo representado pela fórmula -ORla [em que Rla representa o mesmo significado como definido acima] é preferido.

Quando R e R0 são unidos para formar uma ligação, o composto representado pela fórmula (Iaa) pode ser representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 28</formula>

[em que cada símbolo representa o mesmo significado como definido acima], e especificamente pode ser representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 29</formula>

[em que cada símbolo representa o mesmo significado como definido acima], ou a fórmula:

<formula>formula see original document page 29</formula>

[em que cada símbolo representa o mesmo significado como definido acima].

Quando R e R0 são unidos para formar uma ligação, o composto representado pela fórmula (Ia) pode ser representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 29</formula>

[em que cada símbolo representa o mesmo significado como definido acima], e especificamente pode ser representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 29</formula>

[em que cada símbolo representa o mesmo significado como definido acima].

Quando Ra e R0a são unidos para formar uma ligação, o composto representado pela fórmula (Ie) pode ser representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 29</formula>

<formula>formula see original document page 30</formula>

[em que cada símbolo representa o mesmo significado como definido acima].

Quando R é um grupo representado pela fórmula -OR1 [em que R1 representa o mesmo significado como definido acima], o composto representado pela fórmula (Iaa) pode ser representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 30</formula>

[em que cada símbolo representa o mesmo significado como definido acima].

Quando R é um grupo representado pela fórmula - OR1 [em que R1 representa o mesmo significado como definido acima], o composto representado pela fórmula (Ia) pode ser representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 31</formula>

<formula>formula see original document page 31</formula>

[em que cada símbolo representa o mesmo significado como definido acima].

Quando Ra é um grupo representado pela fórmula - OR1a [em que R1a representa o mesmo significado como definido acima], o composto representado pela fórmula (Ie) pode ser representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 31</formula>

[em que cada símbolo representa o mesmo significado como definido acima].

Como o composto representado pela fórmula (Iaa), o composto representado pela fórmula (Icc) ou a fórmula (Inn) é preferido, como o composto representado pela fórmula (Ia), o composto representado pela fórmula (Ic) ou a fórmula (In) são preferidos, e como o composto representado pela fórmula (Ie), os compostos representados pela fórmula (Ik) ou a fórmula (Ip) são preferidos.

Similarmente, o composto representado pela fórmula (Id) pode ser representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 32</formula>

[em que cada símbolo representa o mesmo significado como definido acima], e o composto representado pela fórmula (Ig) pode ser representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 32</formula>

[em que cada símbolo representa o mesmo significado como definido acima].

Como o composto representado pela fórmula (Id), o composto representado pela fórmula (Ir) é preferido, como o composto representado pela fórmula (Ig), o composto representado pela fórmula (It) é preferido.

No composto representado pela fórmula (Ia), quando η é 1 ou 2, e (i) R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo etila, R0 é um grupo metila e Ar é um grupo fenila, ou (ii) R e R0 são unidos para formar uma ligação e Ar é a fenila, um grupo 2-metilfenila, um grupo 4-bromofenila, um grupo 4- metoxifenila ou um grupo 2,6-dimetilfenila,

um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 33</formula>

pode ser um grupo representado pela fórmula:

(<formula>formula see original document page 33</formula>

Além disso, quando n representa 1 a 4, e (i) R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente tendo substituintes, R0 é um grupo alquila inferior opcionalmente tendo substituintes, e Ar é um grupo fenila opcionalmente tendo substituintes, ou (ii) R e R0 são unidos para formar uma ligação e Ar é um grupo fenila opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 33</formula>

Pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 33</formula>

No composto representado pela fórmula (Ib), quando η é 1 ou 2, R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo etila, R0 é um grupo metila, e Ar é um grupo fenila, um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 33</formula>

é um grupo representado pela fórmula: Além disso, quando η é 1 a 4, e R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente tendo substituintes, R0 é um grupo alquila inferior opcionalmente tendo substituintes, e Ar é um grupo fenila opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 34</formula>

pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 34</formula>

Como o "grupo hidrocarboneto alifático" do "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes" representado por R, Ra, R1, Rla, Rlb, Rlc, e o "grupo hidrocarboneto alifático" representado por R0, R0a, R2, R2a, por exemplo, um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilalquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, etc. são preferidos.

Como o grupo alquila, por exemplo, um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 20 carbonos (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, um grupo hexila, um grupo heptila, um grupo octila, um grupo nonila, um grupo decila, um grupo dodecila, etc.), etc. são preferidos, e particularmente, por exemplo, um grupo alquila inferior tendo 1 a 6 carbonos (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc- butila, etc.), etc. são preferidos.

Como o grupo cicloalquila, por exemplo, um grupo cicloalquila tendo 3 a 10 carbonos (por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo ciclo-heptila, um grupo ciclooctila, etc.), etc. são preferidos, e particularmente, por exemplo, um grupo cicloalquila tendo 3 a 6 carbonos (por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, etc.), etc. são preferidos.

Como o grupo cicloalquilalquila, por exemplo, um grupo cicloalquilalquila tendo 4 a 12 carbonos (por exemplo, um grupo ciclopropilmetila, um grupo ciclopentilmetila, um grupo ciclo-hexilmetila, um grupo ciclo-heptilmetila, etc.), etc. são preferidos, e particularmente, por exemplo, um grupo cicloalquilalquila tendo 4 a 8 (particularmente, 4 a 7) carbonos (por exemplo, um grupo ciclopropilmetila, um grupo ciclopentilmetila, um grupo ciclo-hexilmetila, etc.), etc. são preferidos.

Como o grupo alquenila, por exemplo, um grupo alquenila inferior tendo 3 a 6 carbonos (por exemplo, um grupo propenila, um grupo butenila, um grupo pentenila, etc.), e particularmente, por exemplo, um grupo alquenil inferior tendo 3 ou 4 carbonos (por exemplo, um grupo propenila, um grupo butenila, etc.), etc. são preferidos.

Como o grupo alquinila,por exemplo, um grupo alquinila inferior tendo 3 a 6 carbonos (por exemplo, um grupo propinila, um grupo butinila, um grupo pentinila, etc.), e particularmente, por exemplo, um grupo alquenila inferior tendo 3 ou 4 carbonos (por exemplo, um grupo propinila, um grupo butinila, etc.), etc. são preferidos.

Como os "substituintes" dos acima mencionados "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes", por exemplo, um grupo heterocíclico, um grupo oxo, um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-10 (particularmente, C3-6) cicloalquilóxi, um grupo C6-10 arilóxi, um grupo C7-19 (particularmente, C7-12) aralquilóxi, um grupo óxi heterocíclico, um grupo C1-6 alquiltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado), um grupo C3-10 (particularmente, C3-6) cicloalquiltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado), um grupo C6-10 ariltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado), um grupo C7-19 (particularmente, C7-12) aralquiltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado), um grupo tio heterocíclico, um grupo sulfinila heterocíclico, um grupo sulfonila heterocíclico, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo carboxila, um grupo C1-10 (particularmente, C1-6) alcóxi-carbonila, um grupo C3-6 cicloalquiloxi-carbonila, um grupo C6-10 ariloxi-carbonila, um grupo C7-19 (particularmente, C7-12) aralquiloxi- carbonila, um grupo oxicarbonila heterocíclico, um grupo C6-10 aril-carbonila, grupo C 1-6 alcanoíla, grupo C3-5 alquenoila, um grupo C6-10 aril-carbonilóxi, um grupo C2-6 alcanoilóxi, um grupo C3-5 alquenoilóxi, um grupo carbamoíla opcionalmente tendo substituintes, a grupo tiocarbamoíla opcionalmente tendo substituintes, um grupo carbamoilóxi opcionalmente tendo substituintes, um grupo C1-6 alcanoilamino, um grupo C6-10 aril- carbonilamino, um grupo Cmo (particularmente, C1-6) alcóxi-carboxamida, um grupo C6-10 ariloxi-carboxamida, um grupo C7-19 (particularmente, C7-12) aralquiloxi-carboxamida, um grupo Cmo (particularmente, C1-6) alcóxi- carbonilóxi, um grupo C6-10 ariloxi-carbonilóxi, um grupo C7-19 (particularmente, C7-12) aralquiloxi-carbonilóxi, um grupo C3-10 (particularmente, C3-6)cicloalquiloxi-carbonilóxi, um grupo ureido opcionalmente tendo substituintes, um grupo C6-10 arila opcionalmente tendo substituintes, etc. são usados.

Estes substituintes são substituídos em posições substituíveis nos acima mencionados "grupo hidrocarboneto alifático", e os substituintes não são limitado a um e pode ser iguais ou diferentes e de números baixos (2 a 4).

Como o "grupo C1-6 alcóxi", por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n- butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo n-pentilóxi, um grupo n-hexilóxi, etc. são usados, como o "grupo C3-10 cicloalquilóxi", por exemplo, um grupo ciclopropilóxi, um grupo ciclo-hexilóxi, etc. são usados, como o "grupo C6-10 arilóxi", por exemplo, um grupo fenóxi, um grupo naftilóxi, etc. são usados, como o "grupo C7-19 aralquilóxi", por exemplo, um grupo benzilóxi, um grupo 1-feniletilóxi, um grupo 2-feniletilóxi, um grupo benzhidrilóxi, um grupo 1- naftilmetilóxi, etc. são usados, como o "grupo C1-6 alquiltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado)", por exemplo, um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo n-propiltio, um grupo n-butiltio, um grupo metilsulfinila, um grupo metilsulfonila, etc. são usados, como o "grupo C3-10 cicloalquiltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado)", por exemplo, um grupo ciclopropiltio, um grupo ciclo-hexiltio, um grupo ciclopentilsulfinila, um grupo ciclo-hexilsulfonila, etc. são usados, como o "grupo C6-10 ariltio grupo (o átomo de enxofre pode ser oxidado)", por exemplo, um grupo feniltio, um grupo naftiltio, um grupo fenilsulfinila, um grupo fenilsulfonila, etc. são usados, como o "grupo C7-19 aralquiltio(o átomo de enxofre pode ser oxidado)", por exemplo, um grupo benziltio, um grupo feniletiltio, um grupo benzhidriltio, um grupo benzilsulfinila, um grupo benzilsulfonila, etc. são usados, como o "átomo de halogênio", por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, etc. são usados, como o "grupo C1-10 alcóxi- carbonila gruo", por exemplo, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo n-propoxicarbonila, um grupo isopropoxicarbonila, um grupo n-butoxicarbonila, um grupo isobutoxicarbonila, um grupo terc- butoxicarbonila, etc. são usados, como o "grupo C3-6 cicloalquiloxicarbonila", por exemplo, um grupo ciclopropiloxi carbonila, um grupo ciclopentiloxicarbonila, um grupo ciclo-hexiloxicarbonila, um grupo norborniloxicarbonila, etc. são usados, como o "grupo C6-10 ariloxi- carbonila", por exemplo, um grupo fenoxicarbonila, um grupo naftiloxicarbonila, etc. são usados, como o "grupo C7-19 aralquil- oxicarbonila", por exemplo, um grupo benziloxicarbonila, um grupo benzhidriloxicarbonila, um grupo 2-fenetiloxicarbonila, etc. são usados, como o "grupo C6.io aril-carbonila", por exemplo, um grupo benzoila, um grupo naftoila, um grupo fenilacetila, etc. são usados, como o "grupo C1-6 alcanoíla", por exemplo, um grupo formila, um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo butirila, um grupo valerila, um grupo pivaloila, etc. são usados, como o "grupo C3.5 alquenoíla", por exemplo, um grupo acriloila, um grupo crotnoila, etc. são usados, como o "grupo C6-10 aril-carbonilóxi", por exemplo, um grupo benzoilóxi, um grupo naftoilóxi, um grupo fenilacetóxi, etc. são usados, como o "grupo C2-6 alcanoilóxi", por exemplo, um grupo acetóxi, um grupo propionilóxi, um grupo butirilóxi, um grupo valerilóxi, um grupo pivaloilóxi, etc. são usados, como o "grupo C3.5 alquenoilóxi", por exemplo, um grupo acriloilóxi, um grupo crotnoilóxi, etc. são usados.

Como o "grupo carbamoíla opcionalmente tendo substituintes", por exemplo, um grupo carbamoíla ou um grupo aminocarbonila cíclica, que podem ser substituídos por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre Ci_4 alquila (por exemplo, metila, etila, etc.), fenila, C1.7 acila (por exemplo, acetila, propionila, benzoila, etc.), C^ alcóxi-fenila (por exemplo, metoxifenila, etc.), etc. e especificamente por exemplo um grupo carbamoíla, um grupo N-metilcarbamoíla, um grupo N-etilcarbamoíla, um grupo Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, um grupo Ν,Ν-dietilcarbamoíla, um grupo N- fenilcarbamoíla, um grupo N-acetilcarbamoíla, um grupo N- benzoilcarbamoíla, um grupo N-(p-metoxifenil)carbamoíla, um grupo 1- pirrolidinilcarbonila, um grupo piperidinocarbonila, um grupo 1- piperazinilcarbonila, um grupo morfolinocarbonila, etc. são usados. Como o " grupo tiocarbamoíla opcionalmente tendo substituintes", por exemplo, um grupo tiocarbamoíla que pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre C1.4 alquila (por exemplo, metila, etila, etc.), fenila, etc., e especificamente por exemplo um grupo tiocarbamoíla, um grupo N- metiltiocarbamoíla, um grupo N-feniltiocarbamoíla, etc. são usados. Como o "grupo carbamoilóxi opcionalmente tendo substituintes", por exemplo, um grupo carbamoilóxi que pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre Ομ alquila (por exemplo, metila, etila, etc.), fenila, etc. e especificamente por exemplo um grupo carbamoilóxi, um grupo N- metilcarbamoilóxi, um grupo Ν,Ν-dimetilcarbamoilóxi, um grupo N- etilcarbamoilóxi, um grupo N-fenilcarbamoilóxi, etc. são usados.

Como o "grupo C1-6 alcanoilamino", por exemplo, um grupo acetoamida, um grupo propionamida, um grupo butiroamida, um grupo valeroamida, um grupo pivaroamida, etc. são usados, como o "grupo C6-10 aril-carbonilamino", por exemplo, um grupo benzamida, um grupo naftoamida, um grupo ftalimida, etc. são usados, como o "grupo Cmo alcóxi- carboxamida", por exemplo, um grupo metoxicarboxamida (CH3OCONH-), um grupo etoxicarboxamida, um grupo terc-butoxicarboxamida, etc. são usados, como o "grupo C6-10 ariloxi-carboxamida", por exemplo, um grupo fenoxicarboxamida (CeH5OCONH-), etc. são usados, como o "grupo C7-19 aralquiloxi-carboxamida", por exemplo, um grupo benziloxicarboxamida (CeH5CH2OCONH-), um grupo benzhidriloxicarboxamida, etc. são usados, como o "grupo Cmo alcóxi-carbonilóxi", por exemplo, um grupo metoxicarbonilóxi, um grupo etoxicarbonilóxi, um grupo n- propoxicarbonilóxi, um grupo isopropoxicarbonilóxi, um grupo n- butoxicarbonilóxi, um grupo terc-butoxicarbonilóxi, um grupo n- pentiloxicarbonilóxi, um grupo n-hexiloxicarbonilóxi, etc. são usados, como o "grupo C6-10 ariloxi-carbonilóxi", por exemplo, um grupo fenoxicarbonilóxi, um grupo naftiloxicarbonilóxi, etc. são usados, como o "grupo C7-19 aralquiloxi-carbonilóxi", por exemplo, um grupo benziloxicarbonilóxi, um grupo 1-feniletiloxicarbonilóxi, um grupo 2-feniletiloxicarbonilóxi, um grupo benzhidriloxicarbonilóxi, etc. são usados, e como o "grupo C3-10 cicloalquiloxi-carbonilóxi", por exemplo, um grupo ciclopropiloxicarbonilóxi, um grupo ciclo-hexiloxicarbonilóxi, etc. são usados.

Como o "grupo ureido opcionalmente tendo substituintes", por exemplo, um grupo ureido opcionalmente substituído por 1 a 3 (particularmente, 1 ou 2) substituintes selecionados dentre um grupo C1-4 alquila (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, etc.), um grupo fenila, etc. são usados, e por exemplo um grupo ureido, um grupo 1-metilureido, um grupo 3-metilureido, um grupo 3,3-dimetilureido, um grupo 1,3- dimetilureido, um grupo 3-fenilureido, etc. são usados.

Quando um grupo heterocíclico, um grupo óxi heterocíclico, um grupo tio heterocíclico, um grupo sulfinila heterocíclico, um grupo sulfonila heterocíclico ou um grupo oxicarbonila heterocíclico é usado como os "substituintes" do "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes", o grupo heterocíclico representa um grupo formado por exclusão de um átomo de hidrogênio que liga ao heterociclo, e representa, por exemplo, um grupo cíclico de 5 a 8 membros (preferivelmente cíclico de 5- a 6 membros) contendo 1 a alguns, preferivelmente 1 a 4 heteroátomos tais como um átomo de nitrogênio (opcionalmente oxidado), um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, etc., ou um grupo cíclico condensado do mesmo. Como este grupo heterocíclico, por exemplo, um grupo pirrolila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo 1,2,3-triazolila, um grupo 1,2,4-triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo 1,2,3-oxadiazolila, um grupo 1,2,4-oxadiazolila, um grupo 1,2,5-oxadiazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo 1,2,3-tiadiazolila, um grupo 1,2,4-tiadiazolila, um grupo 1,2,5-tiadiazolila, um grupo 1,3,4- tiadiazolila, um grupo piridila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, um grupo indolila, um grupo piranila, um grupo tiopiranila, um grupo dioxinila, um grupo dioxolila, um grupo quinolila, um grupo pirido[2,3-d]pirimidila, um grupo 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- ou 2,7- naftiridila, um grupo tieno[2,3-d]piridila, um grupo benzpiranila, um grupo tetrahidrofurila, um grupo tetrahidropiranila, um grupo dioxolanila, um grupo dioxanila, etc. são usados.

Estes grupos heterocíclicos podem ser substituídos em posições possíveis por 1 a 3 substituintes selecionados dentre C1-4 alquila (por exemplo, metila, etila, etc.), hidróxi, oxo, C1-4 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, etc.), etc.

Como o "grupo C6-10 arila" do "grupo C6-io arila opcionalmente tendo substituintes", por exemplo, um grupo fenila, um grupo naftila, etc. são usados. O grupo C6-10 arila pode ser substituído em uma posição substituível por um substituinte selecionado dentre os listados como um "substituinte " (exceto por um grupo C6-10 aril opcionalmente substituído) do "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes" descrito acima. Este substituinte é substituído em uma posições substituível no grupo C6-10 arila, e o número destes substituintes não é limitado a um, o mesmo ou diferente, mas mais do que (2 a 4) substituintes podem existir.

Adicionalmente, no "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes", o substituinte junto com o grupo hidrocarboneto alifático pode formar um grupo de anel fundido opcionalmente substituído, e como estes grupos de anel condensado, um grupo indanila, um grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftila, etc. são usados. Este grupo de anel condensado pode ser substituído em uma posição substituível por a substituinte selecionado dentre os listados como um "substituinte " do grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes" descrito acima. Este substituinte é substituído em uma posição substituível em um grupo de anel fundido, e o número destes substituintes não é limitado a um, e, o mesmo ou diferente, com mais de um (2 a 4) substituintes pode existir.

Como R,Ra, R1, Rla, Rlb, Rlc, por exemplo, um grupo alquila inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butoxicarbonilmetila, um grupo hidroxietila e semelhantes) opcionalmente tendo substituintes, e dentre estes um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n- butila, um grupo isobutila, etc. são preferivelmente usados. Particularmente, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila e semelhantes, etc. são preferidos, e um grupo etila etc. é preferido particularmente.

Como R2, R2a, por exemplo, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n- butila, um grupo isobutila, um grupo t-butoxicarbonilmetila, um grupo hidroxietila e semelhantes), etc. são preferivelmente usados, e um átomo de hidrogênio, um grupo metila, etc. são preferivelmente usados e particularmente um átomo de hidrogênio, etc. são preferivelmente usados.

Como R0, R0a, por exemplo, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n- butila, um grupo isobutila, um grupo t-butoxicarbonilmetila, um grupo hidroxietila e semelhantes), etc. são preferivelmente usados, e um átomo de hidrogênio, um grupo metila, etc. são preferivelmente usados.

Como o "grupo hidrocarboneto aromático" do "grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes" representado por R e Ra, um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono (por exemplo, um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo bifenila, um grupo antrila, um grupo indenila e semelhantes) e semelhantes, e particularmente um grupo arila tendo 6 a 10 átomos de carbono e semelhantes (por exemplo, grupos fenila e naftila) são preferidos e um grupo fenila e semelhantes são particularmente preferidos.

Como o "substituinte" do "grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes" representado por R e Ra, por exemplo, um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo e semelhantes), um grupo (C1-4) alquila inferior (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila e semelhantes), um grupo(C1-4) alcóxi inferior(por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo butóxi e semelhantes), um grupo(C1-4) alcoxicarbonila inferior (por exemplo, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propoxicarbonila, um grupo butoxicarbonila e semelhantes), um grupo carboxila, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo acil amino (por exemplo, um grupo alcanoilamino tendo 1 a 4 átomos de carbono tais como um grupo acetilamino, um grupo propionilamino, um grupo butirilamino e semelhantes), um grupo cicloalquila tendo 3 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclopentila e semelhantes), um grupo arila tendo 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo, um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo indenila e semelhantes), um grupo halogeno- (C1-4) alquila inferior(por exemplo, um grupo trifluorometila, um grupo trifluoroetila e semelhantes), um grupo halogeno- (C1-4) alcóxi inferior (por exemplo, um grupo trifluorometóxi, um grupo 1,1,2,2- tetrafluoroetóxi, um grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi e semelhantes), um grupo(C1-4) alquiltio inferior (por exemplo, um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo propioniltio e semelhantes), um grupo (C1-4) alquilsulfonila inferior(por exemplo, um grupo metanossulfonila, um grupo etanossulfonila, um grupo propanossulfonila grupo e semelhantes), um grupo(C1-4) alcanoíla inferior(por exemplo, um grupo formila, um grupo acetila, um grupo propionila e semelhantes), um grupo heterocíclico aromático de 5 membros (por exemplo, um grupo 1,2,3-triazolila, um grupo 1,2,4-triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isooxazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo tienila, um grupo furila e semelhantes), um grupo carbamoíla, um grupo (C1-4) alquila inferior- carbamoíla (por exemplo, um grupo metilcarbamoíla, um grupo dimetilcarbamoíla, um grupo propionil carbamoíla e semelhantes), um grupo (C1-4) alcóxi inferior-carbonil- (C1-4) alquila inferior- carbamoíla (por exemplo, um grupo butoxicarbonilmetilcarbamoíla, um grupo etoxicarbonilmetilcarbamoíla e semelhantes), um grupo 1,3-diacil guanidino- (C1-4) alquila inferior(por exemplo, 1,3-diacetilguanidinometila, 1,3-bis-terc- butoxicarbonil guanidinometila e semelhantes) e semelhantes são usados, e um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor, cloro, bromo, iodo e semelhantes), um grupo (C1-4) alquila inferior (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila e semelhantes) e semelhantes são preferivelmente usados, e um átomo de flúor, um átomo de cloro e um grupo metila são mais preferivelmente usados.

Estes substituintes são substituídos em posições substituíveis no grupo hidrocarboneto aromático, e o número dos substituintes é preferivelmente 1 a 5, mais preferivelmente 1 a 3, o mais preferivelmente 1 a 2. Quando dois ou mais destes substituintes estão presentes, eles podem ser iguais ou diferentes.

O "grupo heterocíclico " no "grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes" representado por R e Ra representam um grupo de anel de 5- a 8 membros (preferivelmente 5- a 6 membros) tendo 1 a vários, preferivelmente 1 a 4, heteroátomos tais como um átomo de nitrogênio (opcionalmente oxidado), um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e semelhantes, ou um grupo de anel condensado do mesmo. Como este grupo heterocíclico, por exemplo, um grupo pirrolila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo 1,2,3-triazolila, um grupo 1,2,4-triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo 1,2,3-oxadiazolila, um grupo 1,2,4-oxadiazolila, um grupo 1,2,5-oxadiazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo 1,2,3-tiadiazolila, um grupo 1,2,4-tiadiazolila, um grupo 1,2,5-tiadiazolila, um grupo 1,3,4-tiadiazolila, um grupo piridila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, um grupo indolila, um grupo piranila, um grupo tiopiranila, um grupo dioxinila, um grupo dioxolila, um grupo quinolila, um grupo pirido[2,3-d]pirimidila, um grupo 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- ou 2,7-naftiridila, um grupo tieno[2,3- d]piridila, um grupo benzpiranila, um grupo tetrahidrofurila, um grupo tetrahidropiranila, um grupo dioxolanila, um grupo dioxanila, etc. são usados.

Estes grupos heterocíclicos podem ser substituídos em posições possíveis por 1 a 3 substituintes selecionados dentre C 1.4 alquila (por exemplo, metila, etila, etc.), hidróxi, oxo, Cm alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, etc.), etc.

Como o "grupo hidrocarboneto aromático" do "grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes" representados por Ar, Ara, um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono (por exemplo, um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo bifenila, um grupo antrila, um grupo indenila e semelhantes) e semelhantes, e particularmente, por exemplo, um grupo arila tendo 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo, grupos fenila e naftila) e semelhantes são preferidos e um grupo fenila e semelhantes são particularmente preferidos.

Como o "substituinte" do "grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes" representados por Ar, Ara, por exemplo, um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo e semelhantes), um grupo (C1-4) alquila inferior (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila e semelhantes), um grupo(C1-4) alcóxi inferior(por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo butóxi e semelhantes), um grupo(C1-4) alcoxicarbonila inferior (por exemplo, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propoxicarbonila, um grupo butoxicarbonila e semelhantes), um grupo carboxila, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo acil amino (por exemplo, um grupo alcanoilamino tendo 1 a 4 átomos de carbono tais como um grupo acetilamino, um grupo propionilamino, um grupo butirilamino e semelhantes), um grupo cicloalquila tendo 3 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclopentila e semelhantes), um grupo arila tendo 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo, um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo indenila e semelhantes), um grupo halogeno- (Cm) alquila inferior (por exemplo, um grupo trifluorometila, um grupo trifluoroetila e semelhantes), um grupo halogeno- (C1-4) alcóxi inferior (por exemplo, um grupo trifluorometóxi, um grupo 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, um grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi e semelhantes), um grupo (Cw) alquiltio inferior (por exemplo, um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo propioniltio e semelhantes), um grupo (C1-4) alquilsulfonila inferior(por exemplo, um grupo metanossulfonila, um grupo etanossulfonila, um grupo propanossulfonila e semelhantes), um grupo (C1-4) alcanoíla inferior(por exemplo, um grupo formila, um grupo acetila, um grupo propionila e semelhantes), um grupo heterocíclico aromático de 5 membros (por exemplo, um grupo 1,2,3-triazolila, um grupo 1,2,4-triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isooxazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo tienila, um grupo furila e semelhantes),um grupo carbamoíla, um grupo (Cm) alquila inferior- carbamoíla (por exemplo, um grupo metilcarbamoíla, um grupo dimetilcarbamoíla, um grupo propionil carbamoíla e semelhantes), um grupo (C1-4) alcóxi inferior -carbonil- (C1-4)alquila inferior - carbamoíla (por exemplo, um grupo butoxicarbonilmetilcarbamoíla, um grupo etoxicarbonil metilcarbamoíla e semelhantes), um grupo 1,3-diacil guanidino-(C1-4)alquila inferior (por exemplo, 1,3-diacetilguanidinometila, 1,3-bis-terc-butoxicarbonil guanidinometila e semelhantes) e semelhantes são usados, e um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor, cloro, bromo, iodo e semelhantes), um grupo (Cm) alquila inferior (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila e semelhantes) e semelhantes são preferivelmente usados, e um átomo de flúor, um átomo de cloro e um grupo metila são mais preferivelmente usados.

Estes substituintes são substituídos em posições substituíveis no grupo hidrocarboneto aromático, e o número dos substituintes é preferivelmente 1 a 5, mais preferivelmente 1 a 3, o mais preferivelmente 1 a 2. Quando dois ou mais destes substituintes estão presentes, eles podem ser iguais ou diferente.

Especificamente, como Ar ou Ara, por exemplo, um grupo fenila, um grupo halogenofenila, um grupo (C1-4)alquila inferior fenila, um grupo (C1-4) alcoxi inferior fenila, um grupo (Cm) alcoxi inferior carbonilfenila, um grupo carboxilfenila, um grupo nitrofenila, um grupo cianofenila, um grupo halogeno-(C1-4)alquila inferior fenila, um grupo halogeno- (C1-4) alcoxi inferior fenila, um grupo (C1-4) alcanoilfenila inferior, um grupo fenila substituída por heterociclo aromático, um grupo (C1-4) alcóxi inferior-carbonil-(C1-4)alquila inferior-carbamoilfenila, um grupo 1,3-diacil guanidino-(C1-4)alquila inferior fenila, um grupo fenila substituída por halogeno- e (C1-4)alquila inferior, um grupo fenila substituído por halogeno e (C1-4) alcoxicarbonila inferior, um grupo fenila substituído por halogeno- e ciano, um grupo fenila substituída por halogeno e heterociclo aromático de 5 membros, um grupo fenila substituído por halogeno e (C1-4) alcoxicarbonila inferior -(C1-4)alquila inferior-carbamoila e semelhantes são usados.

Como Ar ou Ara, um grupo halogenofenila, um grupo (C1- 4)alquila inferior fenila, um grupo fenila substituída por halogeno- e (C1-4) alcoxicarbonila inferior e semelhantes são preferivelmente usados.

Como Ar ou Ar^a, um grupo representado por fórmula:

[em que R4 e R5 é o mesmo ou diferente e cada representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior, e η representa um inteiro de 0 a 2] são particularmente preferidos, e um em que pelo menos um de R4 e R5 é um átomo de halogênio é ainda preferido.

Como o átomo de halogênio representado por R4 e R5, um átomo de flúor ou um átomo de cloro é preferido.

Como o grupo halogenofenila, por exemplo, um grupo 2,3- difluorofenila, um grupo 2,3-diclorofenila, um grupo 2,4-difluorofenila, um grupo 2,4-diclorofenila, um grupo 2,5-difluorofenila, um grupo 2,5- diclorofenila, um grupo 2,6-difluorofenila, um grupo 2,6-diclorofenila, um grupo 3,4-difluorofenila, um grupo 3,4-diclorofenila, um grupo 3,5- difluorofenila, um grupo 3,5-diclorofenila, um grupo 2-fluorofenila, um grupo 2-clorofenila, um grupo 3-fluorofenila, um grupo 3-clorofenila, um grupo 4- fluorofenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 2-fluoro-4-clorofenila, um grupo 2-cloro-4-fluorofenila, um grupo 4-bromo-2-fluorofenila, um grupo 2,3,4-trifluorofenila, um grupo 2,4,5-trifluorofenila, um grupo 2,4,6- trifluoroenila e semelhantes são usados.

Como o grupo (C1-4)alquila inferior fenila, um grupo 2- etilfenila, um grupo 2,6-diisopropilfenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo (Cm) alcoxifenila inferior, por exemplo, um grupo 4- metoxifenila e semelhantes são preferivelmente usados.

Como o grupo (C1-4) alcóxi inferior-carbonilfenila, um grupo 2-etoxicarbonilfenila, um grupo 2-metoxicarbonilfenila, um grupo 4- metoxicarbonilfenil e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo halogeno-(C1-4)alquila inferior fenila, por exemplo, um grupo 2- trifluorometilfenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo halogeno- (C1-4) alcoxifenila inferior, por exemplo, um grupo 2- trifluorometoxifenila, um grupo 4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenila e semelhantes são preferivelmente usados.

Como o grupo (C1-4) alcanoilfenila inferior, por exemplo, um grupo 2-acetilfenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como a fenila substituída por heterociclo aromático de 5 membros, por exemplo, um grupo 4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, um grupo 4-(2H-tetrazol-2-il)fenila, um grupo 4-(1H-tetrazol-1-il)fenila, um grupo 4-(1H-1,2,3-triazol-l-il)fenil e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo (C1-4) alcóxi inferior-carbonil-(C1-4)alquila inferior-carbamoilfenila, por exemplo, um grupo 4-(N-etoxicarbonilmetilcarbamoil) fenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo 1,3-diacil guanidino-(C1-4)alquila inferior fenila, por exemplo, um grupo 4-(l,3-bis-terc- butoxicarbonilguanidinometil)fenila e semelhantes são preferivelmente usados.

Como o grupo fenila substituído por halogênio e (C1-4alquila inferior, por exemplo, um grupo 2-fluoro-4-metilfenila, um grupo 2-cloro-4- metilfenila, um grupo 4-fluoro-2-metilfenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo fenila substituído por halogênio e (C1-4) alcoxicarbonila inferior, por exemplo, um grupo 2-cloro-4- metoxicarbonilfenila e semelhantes são preferivelmente usados, e o grupo fenila substituído por halogênio e ciano, por exemplo, um grupo 2-cloro-4- cianofenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo fenila substituído por halogênio e heterociclo aromático de 5 membros, por exemplo, um grupo 2-fluoro-4-(lH-l,2,4-triazol-l-il)fenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo fenila substituído por halogênio e (C1-4) alcoxicarbonil inferior -(C1-4)alquila inferior-carbamoíla, por exemplo, um grupo 2-cloro-4-(N-terc-butoxicarbonilmetilcarbamoil)fenila, um grupo 2- cloro-4-(N-etoxicarbonilmetilcarbamoil) fenila e semelhantes são preferivelmente usados.

Mais especificamente, como Ar ou Ara5 um grupo fenila, um grupo fenila substituído com 1 a 3 (particularmente 1 a 2) átomos de halogênio (por exemplo, um grupo 2,3-difluorofenila, um grupo 2,3- diclorofenila, um grupo 2,4-difluorofenila, um grupo 2,4-diclorofenila, um grupo 2,5-difluorofenila, um grupo 2,5-diclorofenila, um grupo 2,6- difluorofenila, um grupo 2,6-diclorofenila, um grupo 3,4-difluorofenila, um grupo 3,4-diclorofenila, um grupo 3,5-difluorofenila, um grupo 3,5- diclorofenila, um grupo 4-bromo-2-fluorofenila, um grupo 2-fluorofenila, um grupo 2-clorofenila, um grupo 3-fluorofenila, um grupo 3-clorofenila, um grupo 4-fluorofenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 2-fluoro-4- clorofenila, um grupo 2-cloro-4-fluorofenila, um grupo 2,3,4-trifluorofenila, um grupo 2,4,5-trifluorofenila e semelhantes), um grupo fenila substituído por halogênio e (Ci .^alquila inferior (por exemplo, um grupo 2-cloro-4- metilfenila, um grupo 4-fluoro-2-metilfenil grupo e semelhantes), etc. são preferidos. Dentre estes, um grupo fenila substituído com 1 a 3 (particularmente 1 a 2) átomos de halogênio (por exemplo, um grupo 2,3- diclorofenila, um grupo 2,4-difluorofenila, um grupo 2,4-diclorofenila, um grupo 2,6-diclorofenila, um grupo 2-fluorofenila, um grupo 2-clorofenila, um grupo 3-clorofenila, um grupo 2-cloro-4-fluorofenila, um grupo 2,4,5- trifluorofenila e semelhantes), um grupo fenila substituído por halogênio e (C1-4)alquila inferior (por exemplo, um grupo 2-cloro-4-metilfenila, um grupo 4-fluoro-2-metilfenila e semelhantes), etc. são preferidos. Particularmente, um grupo 2,4-difluorofenila, um grupo 2-clorofenila, um grupo 2-cloro-4- fluorofenila, um grupo 2-cloro-4-metilfenila e semelhantes são preferidos, e um grupo 2,4-difluorofenila, um grupo 2-cloro-4-fluorofenila e semelhantes são preferidos.

Neste relatório, o anel A1 representa um cicloalqueno opcionalmente substituído por 1 a 4 substituinte(s) selecionados dentre o grupo consistindo de (1) um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, (2) um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, (3) um grupo representado pela fórmula -OR1 (em que R1 representa o mesmo significado como mencionado acima) e (4) um átomo de halogênio, e um cicloalqueno opcionalmente substituído por 1 a 4 substituinte(s) selecionados dentre o grupo consistindo de (1) um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, (2) um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, e (4) um átomo de halogênio são preferidos.

Neste relatório, o anel A representa um cicloalqueno substituído por 1 a 4 substituinte(s) selecionados dentre o grupo consistindo de (1) um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, (2) um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, (3) um grupo representado pela fórmula -OR1 (em que R1 representa o mesmo significado como mencionado acima) e (4) um átomo de halogênio, e um cicloalqueno substituído por 1 a 4 substituinte(s) selecionados dentre o grupo consistindo de (1) um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, (2) um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, e (4) um átomo de halogênio são preferidos.

Estes substituintes são substituídos em átomos de carbono substituíveis em um anel A1 ou anel A2, e quando o anel A1 ou A2 é substituído por vários destes substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Um átomo de carbono único pode ser substituído por dois substituintes e átomos de carbono diferentes podem ser substituídos por dois ou mais substituintes.

Como o "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes" como um substituinte no anel A1 e anel A2, por exemplo, os mesmos substituintes como o "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes" representado por R, Ra, R1, Rla, Rlb, Rlc descrito acima podem ser usados.

Como o "grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes" como o substituinte no anel A1 e anel A2, por exemplo, os mesmos substituintes como o "grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes" representado por Ar ou Ara descrito acima podem ser usados.

Como os substituintes para o anel A1 e anel A2, 1 ou 2 grupos C1-6 alquila (por exemplo, um grupo C1-4 alquila tais como um grupo metila, um grupo terc-butila, etc.), um grupo fenila, um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), etc. são preferivelmente usados.

O grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 52</formula>

[em que n representa o mesmo significado como definido acima], pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 52</formula>

ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 52</formula>

[em que n representa o mesmo significado como definido acima], e um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 52</formula>

[em que n representa o mesmo significado como definido acima], é mais preferido.

O grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 52</formula>

ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 52</formula>

<formula>formula see original document page 52</formula> [em que n representa o mesmo significado como definido acima], é mais preferido.

Um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 53</formula>

pode ser um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 53</formula>

ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 53</formula>

e um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 53</formula>

é mais preferido.

Como o inteiro de 1 a 4 representado por η, 1 a 3 é preferido e 2 é mais preferido.

Como o composto representado pela fórmula (Iaa), o composto representado pela fórmula (Ibb) é preferido, e como o composto representado pela fórmula (Ia), o composto representado pela fórmula (Ib) é preferido.

Como o composto representado pela fórmula (Ibb), o composto representado pela fórmula (Inn) é preferido, e como o composto representado pela fórmula (Ib), o composto representado pela fórmula (In) é preferido.

Como o composto (Ibb), (Ib), um composto em que R1 é um grupo alquila inferior opcionalmente tendo substituintes, R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, Ar é um grupo fenila opcionalmente tendo substituintes, η é 1, 2 ou 3 é preferido, e um composto em que R1 é um grupo alquila inferior opcionalmente tendo substituintes, R2 é um átomo de hidrogênio, Ar é um grupo fenila substituído por um átomo de halogênio, η é 2 é mais preferido, Como o composto representado pela fórmula (Icc), (Ic), um composto em que Ar é um grupo fenila opcionalmente tendo substituintes, η é 2 é preferido.

Como o grupo de saída representado por X1, por exemplo, um átomo de halogênio (por exemplo, cloro, bromo, iodo, etc.), etc. são preferidos e um átomo de cloro é mais preferido.

Quando os compostos representados por fórmulas (I), (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) e (Ig) tem estereoisômeros, e quaisquer destes estereoisômeros e suas misturas são incluídos na invenção.

Além disso, quando um composto representado pela fórmula (Iaa) é um composto representado pela fórmula (Icc) ou (Inn), quando um composto representado pela fórmula (Ia) é um composto representado pela fórmula (Ic) ou (In), quando um composto representado pela fórmula (Ie) é um composto representado pela fórmula (Ik) ou (Ip), quando um composto representado pela fórmula (Id) é um composto representado pela fórmula (Ir), e quando um composto representado pela fórmula (Ig) é um composto representado pela fórmula (It), então cada composto pode existir como um isômero óptico com relação ao átomo de carbono assimétrico em um anel cicloalqueno ou ciclo-hexeno, e qualquer um deste isômeros ópticos e suas misturas são incluídos na invenção .

Como um composto representado pela fórmula (I) ou (Ia), especificamente, os compostos obtido no Exemplo de referência B descrito depois e semelhantes são usados, e dentre estes, <1> 6-[N-(2,4- difluorofenil)sulfamoil]-l-ciclo-hexeno- 1-carboxilato de d-etila (6-[N-(2,4- difluorofenil)sulfamoil]ciclo-hex-l-en-l-carboxilato de d-etila)

<2> 6-[N-(2-clorofenil)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 - carboxilato de etila (6-[N-(2-clorofenil)sulfamoil]ciclo-hex-l-en-l- carboxilato de etila)

<3> 6-[N-(2-cloro-4-metilfenil)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 - carboxilato de etila (6-[N-(2-cloro-4-metilfenil)sulfamoil] ciclo-hex-1-en-1- carboxilato de etila) ou

<4> 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1- carboxilato de d-etila ((6R)6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil] ciclo-hex-1- en-1-carboxilato de etila), assim como um sal dos mesmos são preferíveis.

Os compostos (I), (Iaa), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ibb) e (Icc) (a seguir simplesmente referidos como um composto inventivo) usados em uma composição da presente invenção podem, por exemplo, ser convertidos em um sal com uma base inorgânica, base orgânica, ácido inorgânico, ácido orgânico, aminoácido básico ou ácido. Um sal com uma base inorgânica pode, por exemplo, ser um sal de metal alcalino, tais como sais de sódio e potássio, um sal de metal alcalino terroso, tais como sais de cálcio e magnésio, sais de alumínio e amônio, e um sal com uma base orgânica pode, por exemplo, ser um sal com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo- hexilamina ou Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina. Um sal com um ácido inorgânico pode, por exemplo, ser um sal com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfórico ou ácido fosfórico, e um sal com um ácido orgânico pode, por exemplo, ser um sal com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico. Um sal com um aminoácido básico pode, por exemplo, ser um sal com arginina, lisina ou ornitina, e um sal com aminoácido ácido pode, por exemplo, ser um sal com ácido aspártico ou ácido glutâmico.

O composto inventivo pode ser produzido de acordo com um método conhecido, por exemplo, um método de produção descrito em WO99/46242.

(B) Sobre um composto de fórmula (II) No relatório, R representa um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes, um grupo representado pela fórmula ORla ou um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 56</formula>

e dentre estes, o grupo representado pela fórmula ORla é preferido.

Como o "grupo hidrocarboneto alifático" do "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes" representado por R1, por exemplo, um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilalquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, etc. são preferidos.

Como o grupo cicloalquila, por exemplo, um grupo cicloalquila tendo 3 a 10 carbonos (por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo ciclo-heptila, um grupo ciclooctila, etc.), etc. são preferidos, e particularmente, por exemplo, um grupo cicloalquila tendo 3 a 6 carbonos (por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, etc.), etc. são preferidos. Como o grupo cicloalquilalquila, por exemplo, grupo um cicloalquilalquila tendo 4 a 12 carbonos (por exemplo, um ciclopropilmetila, um grupo ciclopentilmetila, um grupo ciclo-hexilmetila, um grupo ciclo- heptilmetila, etc.), etc. são preferidos, e particularmente, por exemplo, um grupo cicloalquilalquila tendo 4 a 8 (particularmente, 4 a 7) carbonos (por exemplo, um grupo ciclopropilmetila, um grupo ciclopentilmetila, um grupo ciclo-hexilmetila, etc.), etc. são preferidos.

Como o grupo alquenila, por exemplo, um grupo alquenila inferior tendo 3 a 6 carbonos (por exemplo, um grupo propenila, um grupo butenila, um grupo pentenila, etc.), e particularmente, por exemplo, um grupo alquenila inferior tendo 3 ou 4 carbonos (por exemplo, um grupo propenila, um grupo butenila, etc.), etc. são preferidos.

Como o grupo alquinila,por exemplo, um grupo alquinila inferior, tendo 3 a 6 carbonos (por exemplo, um grupo propinila, um grupo butinila, um grupo pentinila, etc.), e particularmente, por exemplo, um grupo alquinila inferior tendo 3 ou 4 carbonos (por exemplo, um grupo propinila, um grupo butinila, etc.), etc. são preferidos.

Como os "substituintes" do acima mencionado "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes", por exemplo, um grupo heterocíclico, um grupo oxo, um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-10 (particularmente, C3-6) cicloalquilóxi, um grupo C6-10 arilóxi, um grupo C7-19 (particularmente, C7-12) aralquilóxi, um grupo óxi heterocíclico, um grupo C1-6 alquiltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado), um grupo C3-10 (particularmente, C3-6) cicloalquiltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado), um grupo C6-10 ariltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado), um grupo C7-19 (particularmente, C7-12) aralquiltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado), um grupo tio heterocíclico, um grupo sulfinila heterocíclico, um grupo sulfonila heterocíclico, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo carboxila, um grupo C1-10 (particularmente, C1-6) alcóxi-carbonila, um grupo C3-6 cicloalquiloxi-carbonila, um grupo C6-10 ariloxi-carbonila, um grupo C7-19 (particularmente, C7-12) aralquiloxi- carbonila, um grupo oxicarbonila heterocíclico, um grupo C6-10 aril-carbonila, um grupo C1-6 alcanoíla, um grupo C3-5 alquenoíla, um grupo C6-10 aril- carbonilóxi, um grupo C2-6 alcanoilóxi, um grupo C3-5 alquenoilóxi, um grupo carbamoíla opcionalmente tendo substituintes, um grupo tiocarbamoíla opcionalmente tendo substituintes, um grupo carbamoilóxi opcionalmente tendo substituintes, um grupo C1-6 alcanoilamino, um grupo C6-10 aril- carbonilamino, um grupo Cmo (particularmente, C1-6) alcóxi-carboxamida, um grupo C6-10 ariloxi-carboxamida, um grupo C7-19 (particularmente, C7-12) aralquiloxi-carboxamida, um grupo C1-10 (particularmente, C1-6) alcóxi- carbonilóxi, um grupo C6-10 ariloxi-carbonilóxi, um grupo C7-19 (particularmente, C7-12) aralquiloxi-carbonilóxi, um grupo C3-10 (particularmente, C3-6)cicloalquiloxi-carbonilóxi, um grupo ureido opcionalmente tendo substituintes, um grupo C6_io arila opcionalmente tendo substituintes, etc. são usados.

Estes substituintes são substituídos em posições substituíveis nos acima mencionados "grupo hidrocarboneto alifático", e os substituintes não são limitados a um e podem ser iguais ou diferentes e com números baixos (2 a 4).

Como o " grupo C1-6 alcóxi", por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n- butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo n-pentilóxi, um grupo n-hexilóxi, etc. são usados, como o " grupo C3-10 cicloalquilóxi", por exemplo, um grupo ciclopropilóxi, um grupo ciclo-hexilóxi, etc. são usados, como o " grupo C6.io arilóxi", por exemplo, um grupo fenóxi, um grupo naftilóxi, etc. são usados, como o " grupo C7-19 aralquilóxi", por exemplo, um grupo benzilóxi, um grupo 1-feniletilóxi, um grupo 2-feniletilóxi, um grupo benzhidrilóxi, um grupo 1-naftilmetilóxi, etc. são usados, como o " grupo Ci_6 alquiltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado)", por exemplo, um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo n-propiltio, um grupo n-butiltio, um grupo metilsulfinila, um grupo metilsulfonila, etc. são usados, como o "grupo C3-10 cicloalquiltio(o átomo de enxofre pode ser oxidado)", por exemplo, um grupo ciclopropiltio, um grupo ciclo-hexiltio, um grupo ciclopentilsulfinila, um grupo ciclo- hexilsulfonila, etc. são usados, como o "grupo Cô-io ariltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado)", por exemplo, um grupo feniltio, um grupo naftiltio, um grupo fenilsulfinila, um grupo fenilsulfonila, etc. são usados, como o "grupo C7-19 aralquiltio (o átomo de enxofre pode ser oxidado)", por exemplo, um grupo benziltio, um grupo feniletiltio, um grupo benzhidriltio, um grupo benzilsulfinila, um grupo benzilsulfonila, etc. são usados, como o "átomo de halogênio", por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, ets. são usados, como o "grupo C1-10 alcóxi-carbonila", por exemplo, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo n-propoxicarbonila, um grupo isopropoxicarbonila, um grupo n-butoxicarbonila, um grupo isobutoxicarbonila, um grupo terc- butoxicarbonila, etc. são usados, como o "grupo C3-6 cicloalquiloxicarbonila", por exemplo, um grupo ciclopropiloxicarbonila, um grupo ciclopentiloxicarbonila, um grupo ciclo-hexiloxicarbonila, um grupo norborniloxicarbonila, etc. são usados, como o "grupo C6-10 ariloxi-carbonila", por exemplo, um grupo fenoxicarbonila, um grupo naftiloxicarbonila, etc. são usados, como o "grupo C7-19 aralquil-oxicarbonila", por exemplo, um grupo benziloxicarbonila, um grupo benzhidriloxicarbonila, um grupo 2- fenetiloxicarbonila, etc. são usados, como o "grupo C6-10 aril-carbonila", por exemplo, um grupo benzoila, um grupo naftoila, um grupo fenilacetila, etc. são usados, como o "grupo C1-6 alcanoíla", por exemplo, um grupo formila, um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo butirila, um grupo valerila, um grupo pivaloila, etc. são usados, como o "grupo C3-5 alquenoíla", por exemplo, um grupo acriloila, um grupo crotnoila, etc. são usados, como o "grupo C6-10 aril-carbonilóxi", por exemplo, um grupo benzoilóxi, um grupo naftoilóxi, um grupo fenilacetóxi, etc. são usados, como o "grupo C2-6 alcanoilóxi", por exemplo, um grupo acetóxi, um grupo propionilóxi, um grupo butirilóxi, um grupo valerilóxi, um grupo pivaloilóxi, etc. são usados, como o "grupo C3-5 alquenoilóxi", por exemplo, um grupo acriloilóxi, um grupo crotnoilóxi, etc. são usados.

Como o "grupo carbamoíla opcionalmente tendo substituintes", por exemplo, um grupo carbamoíla ou um grupo aminocarbonila cíclica, que podem ser substituídos por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre C1-4 alquila (por exemplo, metila, etila, etc.), fenila, C1-7 acila (por exemplo, acetila, propionila, benzoila, etc.), C1-4 alcóxi-fenila (por exemplo, metoxifenila, etc.), etc. e especificamente por exemplo um grupo carbamoíla, um grupo N-metilcarbamoíla, um grupo N-etilcarbamoíla, um grupo Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, um grupo Ν,Ν-dietilcarbamoíla, um grupo N- fenilcarbamoíla, um grupo N-acetilcarbamoíla, um grupo N- benzoilcarbamoíla, um grupo N-(p-metoxifenil)carbamoíla, um grupo 1- pirrolidinilcarbonila, um grupo piperidinocarbonila, um grupo 1- piperazinilcarbonila, um grupo morfolino carbamoíla, etc. são usados. Como o "grupo tio carbamoíla opcionalmente tendo substituintes", por exemplo, um grupo tio carbamoíla que pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre C1-4 alquila (por exemplo, metila, etila, etc.), fenila, etc., e especificamente por exemplo um grupo tiocarbamoíla, um grupo N- metiltiocarbamoíla, um grupo N-feniltiocarbamoíla, etc. são usados. Como o " grupo carbamoilóxi opcionalmente tendo substituintes", por exemplo, um grupo carbamoilóxi que pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre C1-4 alquila (por exemplo, metila, etila, etc.), fenila, etc. e especificamente por exemplo um grupo carbamoilóxi, um grupo N- metilcarbamoilóxi, um grupo Ν,Ν-dimetilcarbamoilóxi, um grupo N- etilcarbamoilóxi, um grupo N-fenilcarbamoilóxi, etc. são usados. Como o " grupo C1-6 alcanoilamino", por exemplo, um grupo acetoamida, um grupo propionamida, um grupo butiroamida, um grupo valeroamida, um grupo pivaroamida, etc. são usados, como o "grupo C6-1 o aril-carbonilamino", por exemplo, um grupo benzamida, um grupo naftoamida, um grupo ftalimida, etc. são usados, como o "grupo Cmo alcóxi- carboxamida", por exemplo, um grupo metoxicarboxamida (CH3OCONH-), um grupo etoxicarboxamida, um grupo terc-butoxicarboxamida, etc. são usados, como o "grupo C6-10 ariloxi-carboxamida", por exemplo, um grupo fenoxicarboxamida (C6H5OCONH-), etc. são usados, como o "grupo C7-19 aralquiloxi-carboxamida", por exemplo, um grupo benziloxicarboxamida (C6H5CH2OCONH-), um grupo benzhidriloxicarboxamida, etc. são usados, como o "grupo C1-10 alcóxi-carbonilóxi", por exemplo, um grupo metoxicarbonilóxi, um grupo etoxicarbonilóxi, um grupo n- propoxicarbonilóxi, um grupo isopropoxicarbonilóxi, um grupo n- butoxicarbonilóxi, um grupo terc-butoxicarbonilóxi, um grupo n- pentiloxicarbonilóxi, um grupo n-hexiloxicarbonilóxi, etc. são usados, como o "grupo C6.io ariloxi-carbonilóxi", por exemplo, um grupo fenoxicarbonilóxi, um grupo naftiloxicarbonilóxi, etc. são usados, como o "grupo C7.19 aralquiloxi-carbonilóxi", por exemplo, um grupo benzilnoxicarbonilóxi, um grupo 1-feniletiloxicarbonilóxi, um grupo 2-feniletiloxicarbonilóxi, um grupo benzhidriloxicarbonilóxi, etc. são usados, e como "grupo C3.10 cicloalquiloxi- carbonilóxi", por exemplo, um grupo ciclopropiloxicarbonilóxi, um grupo ciclo-hexiloxicarbonilóxi, etc. são usados.

Como o " grupo ureido opcionalmente tendo substituintes", por exemplo, um grupo ureido opcionalmente substituído por 1 a 3 (particularmente, 1 ou 2) substituintes selecionados dentre um grupo C1-4 alquila (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, etc.), um grupo fenila, etc. são usados, e por exemplo um grupo ureido, um grupo 1-metilureido, um grupo 3-metilureido, um grupo 3,3-dimetilureido, um grupo 1,3- dimetilureido, um grupo 3-fenilureido, etc. usados.

Quando um grupo heterocíclico, um grupo óxi heterocíclico, um grupo tio heterocíclico, um grupo sulfinila heterocíclico, um grupo sulfonila heterocíclico ou um grupo oxicarbonila heterocíclico é usado como os "substituintes" do "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes", o grupo heterocíclico representa um grupo formado por exclusão de um átomo de hidrogênio que liga ao heterociclo, e ele representa, por exemplo, um grupo cíclico de 5- a 8 membros (preferivelmente cíclico de 5- a 6 membros) contendo 1 a poucos, preferivelmente 1 a 4 heteroátomos tais como um átomo de nitrogênio (opcionalmente oxidado), um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, etc., ou um grupo cíclico condensado dos mesmos. Como este grupo heterocíclico, por exemplo, um grupo pirrolila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo 1,2,3-triazolila, um grupo 1,2,4-triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo 1,2,3-oxadiazolila, um grupo 1,2,4-oxadiazolila, um grupo 1,2,5-oxadiazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo 1,2,3-tiadiazolila, um grupo 1,2,4-tiadiazolila, um grupo 1,2,5-tiadiazolila, um grupo 1,3,4- tiadiazolila, um grupo piridila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, um grupo indolila, um grupo piranila, um grupo tiopiranila, um grupo dioxinila, um grupo dioxolila, um grupo quinolila, um grupo pirido[2,3-d]pirimidila, grupo 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- ou 2,7- naftiridila, um grupo tieno[2,3-d]piridila, um grupo benzpiranila, um grupo tetrahidrofurila, um grupo tetrahidropiranila, um grupo dioxolanila, um grupo dioxanila, etc. são usados.

Estes grupos heterocíclicos podem ser substituídos em posições possíveis por 1 a 3 substituintes selecionados dentre C1-4 alquila (por exemplo, metila, etila, etc.), hidróxi, oxo, C1-4 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, etc.), etc. Como o " grupo C6-1 o arila" do " grupo C6. ι o aril opcionalmente tendo substituintes", por exemplo, um grupo fenila, um grupo naftila, etc. são usados. O grupo C6-Io arila pode ser substituído em uma posição substituível por um substituinte selecionado dentre os listados como um "substituinte " (exceto para um grupo arila C6-J0 opcionalmente substituído) do "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes" descrito acima. Este substituinte é substituído em uma posição substituível no grupo C6-io arila, e o número destes substituintes não é limitado a um, e, o mesmo ou diferente, com mais de um (2 a 4) substituintes podendo existir.

Adicionalmente, no "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes", o substituinte junto com o grupo hidrocarboneto alifático pode formar um grupo opcionalmente substituído de anel condensado, e como este grupo de anel condensado, um grupo indanila, um grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftila, etc. são usados. Este grupo de anel condensado pode ser substituído em uma posição substituível por um substituinte selecionado dentre os listados como um "substituinte" do "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes" descrito acima. Este substituinte é substituído em uma posição substituível em um grupo de anel fundido, e o número destes substituintes não é limitado a um, e, igual ou diferente, com mais de um (2 a 4) substituintes podem existir.

Como o "grupo hidrocarboneto aromático" do "grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes" representado por R1, um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono (por exemplo, um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo bifenila, um grupo antrila, um grupo indenila e semelhantes) e semelhantes, e particularmente um grupo arila tendo 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo, grupos fenila e naftila) e semelhantes são preferidos e um grupo fenila e semelhantes são particularmente preferidos.

Como o "substituinte" do "grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes" representado por R1, por exemplo, um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo e semelhantes), um grupo (C1-4) alquila inferior (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila e semelhantes), um grupo (C1-4) alcóxi inferior (por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo butóxi e semelhantes), um grupo (C1-4) alcoxicarbonila inferior (por exemplo, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propoxicarbonila, um grupo butoxicarbonila e semelhantes), um grupo carboxila, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo acil amino (por exemplo, um grupo alcanoilamino tendo 1 a 4 átomos de carbono tais como um grupo acetilamino, um grupo propionilamino, um grupo butirilamino e semelhantes), um grupo cicloalquila tendo 3 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclopentila e semelhantes), um grupo arila tendo 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo, um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo indenila e semelhantes), um grupo halogeno-(C1-4)alquila inferior (por exemplo, um grupo trifluorometila, um grupo trifluoroetila e semelhantes), um grupo halogeno-(C1-4) alcóxi inferior (por exemplo, um grupo trifluorometóxi, um grupo 1,1,2,2- tetrafluoroetóxi, um grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi e semelhantes), um grupo (C1-4)alquila inferior tio (por exemplo, um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo propioniltio e semelhantes), um grupo (C1-4)alquila inferior sulfonila (por exemplo, um grupo metanossulfonila, um grupo etanossulfonila, um grupo propanossulfonila e semelhantes), um grupo (C1-4) alcanoíla inferior (por exemplo, um grupo formila, um grupo acetila, um grupo propionila e semelhantes), um grupo heterocíclico aromático de 5 membros (por exemplo, um grupo 1,2,3-triazolila, um grupo 1,2,4-triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isooxazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo tienila, um grupo furila e semelhantes), um grupo carbamoíla, um grupo (C1-4)alquila inferior- carbamoíla (por exemplo, um grupo metilcarbamoíla, um grupo dimetilcarbamoíla, um grupo propionil carbamoíla e semelhantes), um grupo (C1-4) alcóxi inferior-carbonil-(C1-4)alquila inferior- carbamoíla (por exemplo, um grupo butoxicarbonilmetilcarbamoíla, um grupo etoxicarbonilmetilcarbamoíla e semelhantes), um grupo 1,3-diacil guanidino- (C1-4)alquila inferior (por exemplo, 1,3-diacetilguanidinometila, 1,3-bis-terc- butoxicarbonil guanidinometila e semelhantes) e semelhantes são usados, e um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor, cloro, bromo, iodo e semelhantes), um grupo (C1-4) alquila inferior e semelhantes (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila e semelhantes) são preferivelmente usados, e um átomo de flúor, um átomo de cloro e um grupo metila são mais preferivelmente usados.

O "grupo heterocíclico " no "grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes" representado por R1 representam um grupo no anel de 5- a 8 membros (preferivelmente 5- a 6 membros) tendo 1 a vários, preferivelmente 1 a 4, heteroátomos tais como um átomo de nitrogênio (opcionalmente oxidado), um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e semelhantes, ou um grupo de anel condensado do mesmo. Como este grupo heterocíclico, por exemplo, um grupo pirrolila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo 1,2,3-triazolila, um grupo 1,2,4-triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo 1,2,3-oxadiazolila, um grupo 1,2,4-oxadiazolila, um grupo 1,2,5-oxadiazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo 1,2,3-tiadiazolila, um grupo 1,2,4-tiadiazolila, um grupo 1,2,5-tiadiazolila, um grupo 1,3,4-tiadiazolila, um grupo piridila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, um grupo indolila, um grupo piranila, um grupo tiopiranila, um grupo dioxinila, um grupo dioxolila, um grupo quinolila, um grupo pirido[2,3-d]pirimidila, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- ou 2,7-naftiridila, um grupo tieno[2,3-d]piridila, um grupo benzpiranila, um grupo tetrahidrofurila, um grupo tetrahidropiranila, um grupo dioxolanila, um grupo dioxanila, etc. são usados. Estes grupos heterocíclicos podem ser substituídos em posições possíveis por 1 a 3 substituintes selecionados dentre C1-4 alquila (por exemplo, metila, etila, etc.), hidróxi, oxo, C1-4 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, etc.), etc.

Como o "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes" representado por R1a, por exemplo, como os como o "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes" representado por R1 podem ser usados. Como o R1a, por exemplo, um grupo alquila inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butoxicarbonilmetila, um grupo hidroxietila e semelhantes) opcionalmente tendo substituintes, e dentre estes, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, etc. são preferivelmente usados. Particularmente, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila e semelhantes, etc. são preferidos, e um grupo etila é particularmente preferido.

Como o "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes" representado por R1b, R1c, por exemplo, igual que os como o "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes" representado por R1 pode ser usado. Como os R1b' e R1c' , por exemplo, um grupo alquila inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n- butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butoxicarbonilmetila, um grupo hidroxietila e semelhantes) opcionalmente tendo substituintes, e dentre estes, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, etc. são preferivelmente usados. Particularmente, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila e semelhantes, etc. são preferidos, e um grupo etila é particularmente preferido.

Como R1, por exemplo, um grupo alquila inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butoxicarbonil metila, um grupo hidroxietila e semelhantes) opcionalmente tendo substituintes, e dentre estes, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n- butila, um grupo isobutila, etc. são preferivelmente usados. Particularmente, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila e semelhantes, etc. são preferidos, e um grupo etila é preferido particularmente.

Exemplos dos substituintes do grupo metileno opcionalmente tendo substituintes representados por Y, incluem um grupo C1-6 grupo tais como um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, etc., um grupo hidróxi substituído-C1-6 alquila tais como um grupo hidroximetila, um grupo hidroxietila, etc., e um grupo C1-4 alcóxi-carbonil- C1-4 alquila tais como um grupo metoxicarbonilmetila, um grupo etoxicarbonilmetila, um grupo terc- butoxicarbonilmetila, um grupo metoxicarboniletila, um grupo etoxicarboniletila, um grupo terc-butoxicarboniletila, etc., ou semelhantes. Dentre estes, um átomo de hidrogênio e um grupo metila são preferidos e um átomo de hidrogênio é particularmente preferido.

Exemplos dos substituintes do átomo de nitrogênio opcionalmente tendo substituintes representados por Y, incluem um grupo C1- 6 alquila tais como um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, etc., um grupo hidróxi substituído-C1-6 alquila tais como um grupo hidroximetila, um grupo hidroxietila, etc., e um grupo C1-4 alcóxi-carbonil- C1-4 alquila tais como um grupo metoxicarbonilmetila, um grupo etoxicarbonilmetila, um grupo terc- butoxicarbonilmetila, um grupo metoxicarboniletila, um grupo etoxicarboniletila, um grupo terc-butoxicarboniletila, etc., ou semelhantes. Dentre estes, um átomo de hidrogênio e um grupo metila são preferidos e um átomo de hidrogênio é particularmente preferidos.

Como o "grupo hidrocarboneto aromático" do "grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes" representado por Ar, um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono (por exemplo, um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo bifenila, um grupo antrila, um grupo indenila e semelhantes) e semelhantes, e particularmente um grupo arila tendo 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo, grupos fenila e naftila) e semelhantes são preferidos e um grupo fenila e semelhantes são particularmente preferidos.

Como o "substituinte" do "grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes" representado por Ar, por exemplo, um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo e semelhantes), um grupo (C1-4) alquila inferior (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila e semelhantes), um grupo (Cm) alcóxi inferior (por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo butóxi e semelhantes), um grupo (C1-4) alcoxi inferior carbonila (por exemplo, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propoxicarbonila, um grupo butoxicarbonila e semelhantes), um grupo carboxila, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo acil amino (por exemplo, um grupo alcanoilamino tendo 1 a 4 átomos de carbono tais como um grupo acetilamino, um grupo propionilamino, um grupo butirilamino e semelhantes), um grupo cicloalquila tendo 3 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclopentila e semelhantes), um grupo arila tendo 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo, um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo indenila e semelhantes), um grupo halogeno-(C1-4)alquila inferior por exemplo, um grupo trifluorometila, m grupo trifluoroetila e semelhantes), um grupo halogeno-(C1-4) alcóxi inferior (por exemplo, um grupo trifluorometóxi, um grupo 1,1,2,2- tetrafluoroetóxi, um grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi e semelhantes), um grupo (Ci^)alquila inferior tio (por exemplo, um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo propioniltio e semelhantes), um grupo (C1-4)alquila inferior sulfonila (por exemplo, um grupo metanossulfonila, um grupo etanossulfonila, um grupo propanossulfonila e semelhantes), um grupo (C1-4) alcanoíla inferior (por exemplo, um grupo formila, um grupo acetila, um grupo propionila e semelhantes), um grupo heterocíclico aromático de 5 membros (por exemplo, um grupo 1,2,3-triazolila, um grupo 1,2,4-triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isooxazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo tienila, um grupo furila e semelhantes), um grupo carbamoíla, um grupo (C1-4)alquila inferior- carbamoíla (por exemplo, um grupo metilcarbamoíla, um grupo dimetilcarbamoíla, um grupo propionil carbamoíla e semelhantes), um grupo (C1-4) alcóxi inferior-carbonil-(C1-4)alquila inferior-carbamoíla (por exemplo, um grupo butoxicarbonilmetilcarbamoíla, um grupo etoxicarbonil metilcarbamoíla e semelhantes), um grupo 1,3-diacil guanidino-(C1-4)alquila inferior (por exemplo, 1,3-diacetilguanidinometila, 1,3-bis-terc-butoxicarbonil guanidinometila e semelhantes) e semelhantes são usados, e um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor, cloro, bromo, iodo e semelhantes), um grupo (Cm) alquila inferior (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila e semelhantes) e semelhantes são preferivelmente usados, e um átomo de flúor, um átomo de cloro e um grupo metila são mais preferivelmente usados. Estes substituintes são substituídos em posições substituíveis no grupo hidrocarboneto aromático, e o número dos substituintes é preferivelmente 1 a 5, mais preferivelmente 1 a 3, o mais preferivelmente 1 a 2. Quando dois ou mais destes substituintes estão presentes, eles podem ser iguais ou diferente.

Especificamente, como Ar, por exemplo, um grupo fenila, um grupo halogenofenila, um grupo (C1-4)alquila inferior fenila, um grupo (C1-4) alcóxi inferior-fenila, um grupo (C1-4) alcóxi inferior-carbonilfenila, um grupo carboxilfenila, um grupo nitrofenila, um grupo cianofenila, um grupo halogeno-(C1-4)alquila inferior-fenila, um grupo halogeno-(C1-4) alcóxi inferior-fenila, um grupo (C1-4) alcanoíla inferior-fenila, um grupo fenila substituída por heterociclo aromático de 5 membros, um grupo (C1-4) alcóxi inferior-carbonil-(C1-4)alquila inferior-carbamoilfenila, 1,3-diacil guanidino- (C1-4)alquila inferior-fenila, um grupo fenila substituída por halogeno- e (C1- 4)alquila inferior, um grupo fenila substituída por halogeno- e (C1-4) alcóxi inferior-carbonila, um grupo fenila substituída por halogeno- e ciano, um grupo fenila substituída ou halogeno- e heterociclo aromático de 5 membros, um grupo fenila substituída por halogeno- e (C1-4) alcoxicarbonil inferior-(C1- 4)alquila inferior-carbamoila e semelhantes são usados.

Como o grupo halogenofenila, por exemplo, um grupo 2,3- difluorofenila, um grupo 2,3-diclorofenila, um grupo 2,4-difluorofenila, um grupo 2,4-diclorofenila, um grupo 2,5-difluorofenila, um grupo 2,5- diclorofenila, um grupo 2,6-difluorofenila, um grupo 2,6-diclorofenila, um grupo 3,4-difluorofenila, um grupo 3,4-diclorofenila, um grupo 3,5- difluorofenila, um grupo 3,5-diclorofenila, um grupo 2-fluorofenila, um grupo 2-clorofenila, um grupo 3-fluorofenila, um grupo 3-clorofenila, um grupo 4- fluorofenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 2-fluoro-4-clorofenila, um grupo 2-cloro-4-fluorofenila, um grupo 4-bromo-2-fluorofenila, um grupo 2,3,4-trifluorofenila, um grupo 2,4,5-trifluorofenila, um grupo 2,4,6- trifluorohenila e semelhantes são usados.

Como o grupo (C].4)alquila inferior-fenila, por exemplo, um grupo 2-etilfenila, um grupo 2,6-diisopropilfenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo (Cm) alcóxi inferior-fenila, por exemplo, um grupo 4-metoxifenil e semelhantes são preferivelmente usados.

Como o grupo (Ch) alcóxi inferior-carbonilfenila, um grupo 2-etoxicarbonilfenila, um grupo 2-metoxicarbonilfenila, um grupo A- metoxicarbonilfenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo halogeno-(Ci.4)alquila inferior-fenila, por exemplo, um grupo 2- trifluorometilfenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo halogeno-(Ci_4) alcóxi inferior-fenila, um grupo 2-trifluorometoxifenila, um grupo 4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenila e semelhantes são preferivelmente usados.

Como o grupo (C1.4) alcanoíla inferior -fenila, por exemplo, um grupo 2-acetilfenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como o heterociclo aromático de fenila substituída de 5 membros, por exemplo, um grupo 4-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenila, um grupo 4-(2H-tetrazol-2-il)fenila, um grupo 4-(lH-tetrazol-l-il)fenila, um grupo 4-(lH-l,2,3-triazol-l-il)fenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo (C1.4) alcóxi inferior-carbonil-(Ci_4)alquila inferior-carbamoilfenila, por exemplo, um grupo 4-(N-etoxicarbonilmetilcarbamoil) fenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo 1,3-diacil guanidino-(Ci.4)alquila inferior-fenila, por exemplo, um grupo 4-(l,3-bis-terc- butoxicarbonilguanidinometil)fenila e semelhantes são preferivelmente usados.

Como o grupo fenila substituído por halogênio e (Ci_4)alquila inferior, por exemplo, um grupo 2-fluoro-4-metilfenila, um grupo 2-cloro-4- metilfenila, um grupo 4-fluoro-2-metilfenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo fenila substituído por halogênio e (C1-4) alcoxicarbonila inferior, por exemplo, um grupo 2-cloro-4- metoxicarbonilfenila e semelhantes são preferivelmente usados, e o grupo fenila substituído por halogênio e ciano, por exemplo, um grupo 2-cloro-4- cianofenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo fenila substituído por halogênio e heterociclo aromático de 5 membros, por exemplo, um grupo 2-fluoro-4-(lH-l,2,4-triazol-l-il)fenila e semelhantes são preferivelmente usados, e como o grupo fenila substituído por halogênio e grupo (C1-4) alcoxicarbonil inferior-(C1-4)alquila inferior-carbamoíla, por exemplo, um grupo 2-cloro-4-(N-terc-butoxicarbonilmetilcarbamoil)fenila, um grupo 2-cloro-4-(N-etoxicarbonilmetilcarbamoil) fenila e semelhantes são preferivelmente usados.

Como Ar, um grupo halogenofenila, um grupo (C1-4)alquila inferior-fenila, um grupo fenila substituída por halogeno- e (C1-4) alcóxi inferior-carbonila e semelhantes são preferivelmente usados.

Mais especificamente, como Ar, um grupo fenila, um grupo fenila substituído com 1 a 3 (particularmente 1 a 2) átomo de halogênios (por exemplo, um grupo 2,3-difluorofenila, um grupo 2,3-diclorofenila, um grupo 2,4-difluorofenila, um grupo 2,4-diclorofenila, um grupo 2,5-difluorofenila, um grupo 2,5-diclorofenila, um grupo 2,6-difluorofenila, um grupo 2,6- diclorofenila, um grupo 3,4-difluorofenila, um grupo 3,4-diclorofenila, um grupo 3,5-difluorofenila, um grupo 3,5-diclorofenila, um grupo 4-bromo-2- fluorofenila, um grupo 2-fluorofenila, um grupo 2-clorofenila, um grupo 3- fluorofenila, um grupo 3-clorofenila, um grupo 4-fluorofenila, um grupo 4- clorofenila, um grupo 2-fluoro-4-clorofenila, um grupo 2-cloro-4-fluorofenila, um grupo 2,3,4-trifluorofenila, um grupo 2,4,5-trifluorofenila e semelhantes), um grupo fenila substituído por halogênio e (C1-4)alquila inferior (por exemplo, um grupo 2-cloro-4-metilfenila, um grupo 4-fluoro-2-metilfenila e semelhantes), etc. são preferidos. Dentre estes, um grupo fenila substituído com 1 a 3 (particularmente 1 a 2) átomos de halogênios (por exemplo, um grupo 2,3-diclorofenila, um grupo 2,4-difluorofenila, um grupo 2,4- diclorofenila, um grupo 2,6-diclorofenila, um grupo 2-fluorofenila, um grupo 2-clorofenila, um grupo 3-clorofenila, um grupo 2-cloro-4-fluorofenila, um grupo 2,4,5-trifluorofenila e semelhantes), um grupo fenila substituído por halogênio e (C1-4)alquila inferior (por exemplo, um grupo 2-cloro-4- metilfenila, um grupo 4-fluoro-2-metilfenil grupo e semelhantes), etc. são preferidos. Particularmente, como Ar', um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 73</formula>

é preferido, e um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 73</formula>

é mais preferido.

Como um átomo de halogênio que é um substituinte de um anel B e representado por R3 na fórmula (c ), e um átomo de halogênio representado por R3a e R3b na fórmula (cl'), um átomo de flúor ou um átomo de cloro é preferido. Exemplo de um grupo alquila inferior representado por R3 na fórmula (c') inclui um grupo C1-4 alquila tais como metila, etila, propila ou semelhantes. Dentre os grupos representados pela fórmula (c'), grupo 2,4- difluorofenila, grupo 2-cloro-4-fluorofenila, um grupo 2-metil-4-clorofenila e semelhantes são preferidos, e dentre os grupos representados pela fórmula (cl'), grupo 2,4-difluorofenila, grupo 2-cloro-4-fluorofenila e semelhantes são preferidos.

X representa um grupo metileno, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, ou um átomo de oxigênio, e dentre estes, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre ou um átomo de oxigênio é particularmente preferido.

O anel A é substituído pelos grupos representados pela fórmula: -CO-R1 (em que, R1 é como definido acima) e a fórmula: -SO2-Y- Ar' (em que, Y e Ar' são como definidos acima), e particularmente representa um anel de 5 a 8 membros opcionalmente ainda substituído por 1 a 4 substituinte(s) selecionados dentre o grupo consistindo de (1) um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, (2) um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, (3) um grupo representado pela fórmula: -OR (em que R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes) e (4) um átomo de halogênio, e particularmente um anel de 5 a 8 membros opcionalmente substituído por 1 a 4 substituinte(s) selecionados dentre o grupo consistindo de (1) um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, (2) um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes e (4) um átomo de halogênio é preferido.

Como o "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes" representado por R2' , por exemplo, alguns como o "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes" representado por R1' descrito acima podem ser usados.

Estes substituintes são substituídos em porções substituíveis no anel A. Quando X formando um anel é um átomo de nitrogênio ou um grupo metileno, o átomo de nitrogênio ou o grupo metileno também pode ser substituído. Quando anel A é substituído por número no plural de substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Também, o mesmo átomo de carbono pode ser substituído por dois substituintes.

Exemplos do "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes", e "grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes" como o substituinte no anel A, incluem os mesmos como o "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes" e "grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes" representado por R1 descrito acima. Como os substituintes de anel A, 1 ou 2 de grupo C1-6 alquila (por exemplo um grupo C1-4 alquila tais como um grupo metila, um grupo terc-butila, etc.), um grupo fenila, átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de boro, um átomo de iodo, etc.), são preferivelmente usados.

m representa um inteiro de 0 a 2, n' representa um inteiro de 1 a 3, soma de m e n' é 4 ou menos, e m é preferido para ser 1 e n' é também preferido para ser 1.

Como um composto representado pela fórmula (II), por exemplo, compostos seguintes e semelhantes são preferidos.

• um composto (II) em que R é um grupo representado pela fórmula ORla" (Rla" representa um grupo C1-6 alquila), um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 75</formula>

é um grupo representado pela fórmula:

X é metileno ou um átomo de oxigênio, Y é metileno ou -NH-, e Ar' é um grupo fenila opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de um átomo de halogênio e C1-6 alcoxi.

• um composto (II) em que R1 é um grupo representado pela fórmula ORla" (Rla" representa um grupo C1-C6 alquila), um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 75</formula>

é um grupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 75</formula>

XeY são metileno, ou X é um átomo de oxigênio e Y é -NH-, e Ar' é um grupo fenila (por exemplo um grupo 2-cloro-4-fluorofenila, etc.) opcionalmente tendo 2 átomo de halogênios.

(3) 6-(benzilsulfonil)-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 86), 6-[(4-metoxibenzil)sulfonil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 87), 6-[(2,4-difluorobenzil)sulfonil]-l-ciclo-hexeno-l- carboxilato de etila (composto 88), 6-[(2-cloro-4-fluorobenzil)sulfonil]-l- ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 89), (-)-6-[(2-cloro-4- fluorobenzil)sulfonil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 90), (+)-6-[(2-cloro-4-fluorobenzil) sulfonil]-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 91), 3 - [(2,4-difluorofenil)sulfamoil] -3,6-dihidro-2H-piran-4- carboxilato de etila (composto 92) ou 3-[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]- 3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (composto 93).

(4) 6-[(2-cloro-4-fluorobenzil)sulfonil]-1 -ciclo-hexeno-1 - carboxilato de etila (composto 89), (+)-6-[(2-cloro-4-fluorobenzil)sulfonil]-l- ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 91) ou 3-[(2-cloro-4- fluorofenil)sulfamoil]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (composto 93).

Um sal do composto representado pela fórmula (II), inclui um sal com uma base inorgânica, base orgânica, ácido inorgânico, ácido orgânico, aminoácido básico ou ácido. Um sal com uma base inorgânica pode, por exemplo, ser um sal de metal alcalino tais como sais de sódio e potássio, um sal de metal alcalino terroso, tais como sai de cálcio e magnésio, sais de alumínio e amônio, e um sal com uma base orgânica pode, por exemplo, ser um sal com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina ou N,N'- dibenziletilenodiamina. Um sal com um ácido inorgânico pode, por exemplo, ser um sal com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico, e um sal com um ácido orgânico pode, por exemplo, ser um sal com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico. Um sal com um aminoácido básico pode, por exemplo, ser um sal com arginina, lisina ou ornitina, e um sal com aminoácido ácido pode, por exemplo, ser um sal com ácido aspártico ou ácido glutâmico.

Quando um composto e um sal do mesmo representado pela fórmula (II) tem estereoisômeros, qualquer um destes estereoisômeros e suas misturas são incluídos na invenção .

Além disso, quando um composto e um sal do mesmo representado pela fórmula (II) tem isômeros ópticos, qualquer um destes isômeros ópticos e suas misturas são incluídos na invenção .

O composto acima mencionado pode ser produzido de acordo com um método conhecido, por exemplo, um método de produção descrito em W001/10826.

Uma pró-droga para um composto inventivo ou um sal do mesmo é um composto que é convertido no composto inventivo sob uma condição fisiológica dentro do corpo vivo como um resultado de uma reação com uma enzima ou ácido gástrico, assim um composto sofrendo de uma oxidação enzimática, redução ou hidrolisação para formar um composto inventivo e um composto hidrolisado por ácido gástrico para formar um composto inventivo. Uma pró-droga para um composto inventivo pode, por exemplo, ser um composto obtido ao se submeter um grupo amino em um composto inventivo a uma acilação, alquilação ou fosforilação (por exemplo, um composto obtido ao se submeter um grupo amino em um composto inventivo a uma eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5- metil-2-οχο-1,3 -dioxolen-4-il)metoxicarbonilação, tetrahidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação e terc-butilação); um composto obtido ao se submeter um grupo hidróxi em um composto inventivo a uma acilação, alquilação, fosforilação e boração (por exemplo, um composto obtido ao se submeter um grupo hidróxi em um composto inventivo a uma acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação e dimetilaminometilcarbonilação); um composto obtido ao se submeter um grupo carboxila em um composto inventivo a uma esterificação ou amidação (por exemplo, um composto obtido ao se submeter um grupo carboxila em um composto inventivo a uma etilesterificação, fenilesterificação, carboximetil esterificação, dimetilaminometilesterificação, pivaloiloximetilesterificação, etoxicarboniloxietilesterificação,

ftalidilesterificação, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilesterificação, ciclo-hexiloxicarboniletilesterificação e metilamidação) e semelhantes. Estes compostos podem ser produzidos a partir de composto inventivos de acordo com um método conhecido por si.

Também, uma pró-droga para um composto inventivo pode ser também um que é convertido em um composto inventivo sob uma condição fisiológica, tais como os descritos em "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol.7, Design of Molecules, p. 163-198, Publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).

O composto inventivo, um sal do mesmo e uma pró-droga do mesmo podem ser produzidos de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, um método de produção descrito in W099/46242 ou um método análogo ao mesmo.

O composto inventivo, um sal do mesmo e uma pró-droga do mesmo podem ser um hidrato ou não hidrato.

O composto inventivo, um sal do mesmo e uma pró-droga do

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mesmo podem ser rotulados com um isótopo (por exemplo, H, C, S, I etc.) e semelhantes.

De acordo com a composição da presente invenção, um composto estável em uma faixa ácida tais como do composto inventivo, ou um sal do mesmo e uma pró-droga do mesmo tendo uma fraca solubilidade em água podem ser usados efetivamente como um componente da composição constituída por um emulsificador.

Um composto estável em uma faixa ácida, especificamente o composto inventivo ou um sal do mesmo e uma pró-droga do mesmo podem existir em um estado de líquido ou sólido em uma fase de óleo, e a composição da presente invenção é uma composição em emulsão de tipo óleo-em-água (tipo O/W) ou tipo S/O/W.

A composição da presente invenção, por exemplo, pode ser produzida usando um emulsificador.

A composição da presente invenção especificamente consiste de partículas em fase dispersa contendo componente óleo, emulsificador, e um composto estável em uma faixa ácida (especificamente o composto inventivo ou um sal do mesmo e uma pró-droga do mesmo), e água em que as partícula em fase dispersas são dispersas e emulsificador está contido. A partícula em fase dispersa é uma fase dispersa em que um de dois líquidos não se mistura com cada outro, e existe no outro lado do líquido como uma partícula fina.

Como o componente óleo, quaisquer gorduras e óleos farmaceuticamente aceitáveis geralmente usados para a preparação de emulsão de gordura no campo de tecnologia farmacêutica podem ser usados. Exemplos das gorduras e óleos incluem óleo vegetal, gorduras e óleos obteníveis por hidrogenação parcial de óleos vegetais, óleos obteníveis por transesterificação (glicerídeos simples e glicerídeos mistos), e ésteres de glicerol de ácidos graxos de cadeia média.

As gorduras e óleos acima mencionados incluem, por exemplo, um grupo éster de glicerol de um ácido graxo tendo cerca de 6 a 30 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 a 22 átomos de carbono. Exemplos dos acima mencionados ácidos graxos incluem ácidos graxos saturados, tais como ácido capróico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido beênico e semelhantes; ácidos graxos insaturados tais como ácido palmitooleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido araquidonico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, e semelhantes.

Preferidos exemplos do componente de óleo incluem óleo vegetais tais como óleo de soja, óleo de semente de algodão, óleo de semente de colza, óleo de amendoim, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de farelo de arroz, óleo de germe de milho, óleo de girassol, óleo de papoula, azeite de oliva e semelhantes. Dentre estes óleos vegetais, óleo de soja e semelhantes são preferivelmente usados.

Como as gorduras e óleos, triglicerídeos de um ácido graxo de cadeia média, tendo cerca de 6 a 14 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 8 a 12 átomos de carbono, pode ser também usado. O éster de glicerina de preferido de um ácido graxo de cadeia média é, por exemplo, triglicerídeos caprílico/cáprico, tais como "Migriol 810" e "Migriol 812" (ambos nomes registrados, fabricados por Huls Co., Ltd., disponíveis de Mitsuba Trading Co., Ltd.), um tricaprilato de glicerila (tricaprilina) tais como "Panasate 800" (nome registrado, fabricado por NOF Corporação, Japan), e semelhantes.

A composição da presente invenção contém um componente óleo em uma proporção de, por exemplo, cerca de 1 a cerca de 30 % em peso por peso, preferivelmente cerca de 2 a cerca de 25 % em peso, e mais preferivelmente cerca de 2,5 a cerca de 22,5 % em peso, da composição completa.

Como o emulsificador, qualquer emulsificador permitido na medicina pode ser usado. Especificamente, fosfolipídeos e tensoativos não iônicos permitidos na medicina são preferidos. O emulsificador pode ser usado sozinho ou como uma mistura de dois ou mais tipos dos mesmos.

O fosfolipídeo contém, por exemplo, fosfolipídeos naturalmente ocorrendo (por exemplo, lecitina de gema de ovo, lecitina de soja, e semelhantes), um produto de hidrogenação dos mesmos, fosfolipídeo sinteticamente obtido (por exemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolaminas, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, ou fosfatidilglicerol, e semelhantes). Dentre estes, lecitina de gema de ovo, lecitina de soja e fosfatidilcolina originados de gema de ovo e soja são preferidos. O fosfolipídeo o mais preferível é lecitina. Além disso, fosfolipídeo aniônico é preferido dentre o fosfolipídeo sintético, e exemplos específicos do fosfolipídeo aniônico sintético incluem dimiristoilfosfatidilglicerol, dipalmitoilfosfatidilglicerol,distearoilfosfatidilglicerol, dioleoilfosfatidilglicerol,oleoilpalmitoilfosfatidilglicerol, dioctanoilfosfatídico, ácido didecanoilfosfatídico, ácido dilauroilfosfatídico, ácido dimiristoilfosfatídico, ácido dipalmitoilfosfatídico, ácido diheptadecanoilfosfatídico, ácido distearoilfosfatídico, ácido dioleoilfosfatídico, ácido araquidonilstearoilfosfatídico, ácido dipalmitoilfosfatidilserina,dioleoilfosfatidilserina, dimiristoilfosfatidilinositol,dipalmitoilfosfatidilinositol, distearoilfosfatidilinositol,dioleoilfosfatidilinositol, dimiristoilfosfatidilserina, distearoilfosfatidilserina e semelhantes, e exemplo preferível inclui dimiristoilfosfatidilglicerol.

Este fosfolipídeo sintético aniônico pode ser quimicamente sintetizado de acordo com um método conhecido por si ou pode ser obtido por purificação.

O tensoativo não iônico é exemplificado por tensoativos polímeros tendo um peso molecular de cerca de 800 - 20000, tais como copolímero polioxietileno-polioxipropileno, éter polioxietileno alquila, éter polioxietileno alquila arila, derivado de polioxietileno de óleo de rícino hidrogenado, derivado de polioxietileno sorbitano, derivado de polioxietileno sorbitol, polioxietileno alquila éter sulfato e semelhantes. O fosfolipídeo e o tensoativo não iônico como um emulsificador podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais tipos. Também é possível usar um fosfolipídeo comercialmente possível.

A quantidade total do emulsificador em uma composição da presente invenção relativa à completa composição da presente invenção é geralmente cerca de 0,1 a cerca de 10% (P/V), preferivelmente cerca de 0,2 a cerca de 7% (PA/"), e mais preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de 5% (P/V). O fosfolipídeo sintético aniônico com relação à completa composição está em uma proporção de cerca de 0,0001 a cerca de 5%(P/V).

Em uma composição da presente invenção, a proporção do emulsificador relativa ao componente de óleo é, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 150 % em peso, preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de 125 % em peso, mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 100 % em peso. O emulsificador é com freqüência usado em uma proporção de geralmente cerca de 1 a cerca de 15 % em peso, particularmente cerca de 1 a cerca de 10 % em peso, relativo ao componente óleo.

Agua a ser usada na presente invenção não é particularmente limitada desde que seja permitida como um material médico, e um exemplo inclui água purificada, água para injeção (água destilada para injeção). Quando preparando um produto diferente de medicações, ela não é particularmente limitada.

A quantidade de água a ser usada na presente invenção relativa com a composição completa é geralmente cerca de 40 a 99% (P/V), e preferivelmente cerca de 55 a 98,8% (P/V).

A composição da presente invenção pode ser preparada por misturação de um componente em fase dispersa consistindo do composto inventivo, um sal do mesmo e uma pró-droga do mesmo (fármaco principal), o componente de óleo e emulsificador para água de modo a ser emulsificada, e um agente tamponante podem ser adicionados a uma fase aquosa antes de uma emulsificação ou podem ser adicionados a uma composição emulsificada após uma emulsificação. Onde necessário, um estabilizador para melhorar a estabilidade do acima mencionado fármaco principal, um agente isotônico para ajustar a pressão osmótica, auxiliares de emulsificação para melhorar a capacidade de emulsificação, um estabilizador de emulsificação para melhorar a estabilidade do emulsificador e semelhantes podem ser adicionados.

Exemplos do estabilizador incluem, por exemplo, antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, tocoferol, ácido sórbico, retinol e semelhantes), agentes quelantes (por exemplo, ácido edético, ácido cítrico, ácido tartárico e semelhantes, e o sal dos mesmos) e semelhantes. O estabilizador é usado em uma quantidade de geralmente cerca de 0,00001 - cerca de 10% (P/V), preferivelmente cerca de 0,0001 - cerca de 5% (P/V), relativo à composição completa da presente invenção.

Exemplos do agente isotônico incluem glicerina, álcoois de açúcar, monossacarídeos, dissacarídeos, aminoácido, dextrano, albumina e semelhantes. Estes agentes isotônicos podem ser usados sozinhos ou em combinação de dois ou mais tipos.

Exemplos de auxiliares de emulsificação incluem ácido graxos tendo cerca de 6 a 30 átomos de carbono, sais destes ácidos graxos, monoglicerídeos de ácido graxos. Exemplos dos acima mencionados ácidos graxos incluem ácido capróico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido beênico, ácido palmitooléico, ácido oléico, ácido linolico, ácido arachidonico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico e semelhantes. Exemplos de sais de ácido graxos incluem sais de metal alcalino tais como sal de sódio e sal de potássio, sal de cálcio semelhantes.

Exemplos de estabilizador de emulsificação incluem colesterol, ésteres de colesterol, tocoferol, albumina, derivados de amida de ácido graxo, polissacarídeos, derivados de ésteres ácido graxo de polissacarídeos e semelhantes.

A concentração de composto estável em uma faixa ácida (a seguir, simplesmente referidos como um composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo) em composição da presente invenção varia dependendo das atividades farmacológicas ou cinética no sangue do composto, e é geralmente cerca de 0,001 a cerca de 5% (P/V), preferivelmente cerca de 0,01 a cerca de 2% (P/V), mais preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 1,5% (P/V). Também é possível fixar o teor do composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo em uma composição da presente invenção a cerca de 1 a cerca de 5000 mg, preferivelmente cerca de 10 a cerca de 2000 mg, mais preferivelmente cerca de 100 a cerca de 1500 mg, por 100 ml da composição. Além disso, o teor do composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo em uma composição da presente invenção pode ser ajustado a cerca de 0,001 a cerca de 95 % em peso, preferivelmente cerca de 0,01 a cerca de 30 % em peso, mais preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 3 % em peso, com base no volume total da composição.

A proporção (% em peso) do composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo relativo à fase dispersa compreendendo um componente óleo e um emulsificador é geralmente cerca de 0,0047 a cerca de 24%, e preferivelmente cerca de 0,047 a cerca de 9.4%.

A composição da presente invenção é ajustada para ter um pH de cerca de 3,7 a cerca de 5,5, mais preferivelmente cerca de 3,7 a cerca de 5,0, e mais preferivelmente cerca de 4,0 a cerca de 5,0.

O agente de ajuste do pH é exemplificado por ácido fosfórico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e semelhantes, com particular preferência dada a ácido clorídrico, hidróxido de sódio e semelhantes. Como o agente tamponante acima mencionado, quaisquer agentes tamponantes permitidos em medicina podem ser usados. Agente tamponante consistindo de componentes seguintes é preferido, os exemplos de componentes incluindo ácido acético, ácido glacial acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido carbônico, histidina, glicina, barbital, ácido itálico, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido glutâmico, ácido benzóico, ácido aspártico, e sais dos mesmos (por exemplo, potássio, sódio, etc.), e exemplos específicos incluem acetato de sódio, lactato de sódio, citrato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, mono di-hidrogenofosfato de sódio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio ou outros. Também agentes tamponantes respectivos podem ser usados em combinação. Particularmente, um, dois ou mais agentes tamponantes selecionados dentre tampão acetato, tampão acetato glacial, tampão lactato, tampão citrato, e tampão fosfato, são preferivelmente usados.

Como o agente tamponante combinações de (i) ácido acético ou ácido glacial acético, e acetato de sódio (tampão acetato ou tampão acetato glacial), (ii) ácido láctico e lactato de sódio (tampão lactato) e semelhantes são usados de modo favorável.

Concentração de agente tamponante é geralmente 100 mM ou menos, especificamente cerca de 0,1 a cerca de 100 mM, preferivelmente cerca de 0,2 a cerca de 50 mM, e mais preferivelmente cerca de 5 mM a cerca de 40 mM.

O agente de ajuste de pH é um composto alcalino ou ácido a ser adicionado para ajustar o pH a um pH desejado da solução.

Em geral, a quantidade de misturação do agente de ajuste do pH a ser adicionado a uma injeção é muito pequena, e em um lote de emulsificador de gordura comercialmente disponível no Japão, a quantidade misturada de hidróxido de sódio composto como um agente de ajuste do pH em emulsificador de gordura é de 5 mM ou menor. No momento de ajustar uma solução, é possível ajustar em um pH visado, mas é difícil manter o pH porque o pH varia facilmente por adição de ácido ou álcali.

O agente tamponante está atuando para liberar a variação de pH devido à adição de ácido ou álcali, significando que ele é um composto tendo uma ação tamponante. Principalmente, ele é uma solução de mistura de ácido fraco ou um sal do mesmo, ou uma base fraca e um sal da mesma.

A composição emulsificada da presente invenção não é afetada pela geração de ácidos graxos livres de acordo com a misturação do agente tamponante e é possível manter constantemente o pH da composição emulsificada no momento da esterilização em autoclave de pressão elevada por vapor e armazenamento a longo prazo.

A quantidade de misturação do agente tamponante a ser usado em uma injeção geral é grande como está visando uma ação tamponante, e por exemplo, a quantidade do tampão acetato em uma solução de injeção comercialmente disponível no Japão é cerca de 0,2 mM a cerca de 100 mM.

A composição da presente invenção é preferida a usada por exemplo como uma composição para uma injeção.

A composição da presente invenção pode ser produzida principalmente de acordo com um método conhecido ou um método análogo ao mesmo. A emulsificação pode ser conduzida em uma técnica de emulsificação convencional. E preferível dispersar ou dissolver o composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo em componente de óleo antes. Isto é, uma mistura de (1) uma fase dispersa contendo o componente de óleo e emulsificador, e (2) o composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo é dispersa em água para dar a composição consistindo de uma emulsão de tipo O/W ou tipo S/O/W. O agente tamponante pode ser adicionado a uma fase aquosa antes de uma emulsificação ou pode ser adicionado a uma composição emulsificada após uma emulsificação. A mistura a ser emulsificada pode ser produzida por misturação de uma fase aquosa e uma fase de óleo ou misturação de uma fase de óleo com uma fase aquosa. Além disso, aditivos como estabilizador, agente isotônico etc podem ser adicionados a qualquer uma dentre a fase aquosa e uma fase de óleo.

Preferidos exemplos do método incluem um método compreendendo homogeneizar uma mistura heterogênea contendo uma mistura líquida do fármaco principal, componente óleo, um emulsificador, um aditivo como um agente isotônico, onde necessário e semelhantes, e água contendo um agente tamponante em um aparelho de emulsificação para dar uma emulsão grosseiramente emulsificada, seguido por, se necessário, adição de água, ainda homogeneizando a emulsão grosseira resultante usando um aparelho de emulsificação e removendo partículas grandes para um meio de filtração como um filtro e semelhantes para dar composição óleo-em-água. A mistura acima mencionada é geralmente aquecida a, por exemplo, cerca de 30 a cerca de 90°C, preferivelmente cerca de 40 a cerca de 80°C para dissolver ou dispersar o fármaco principal. Exemplos de aparelho de emulsificação para a emulsificação da mistura heterogênea contendo a mistura acima mencionada e água incluem um aparelho convencional tais como um homogenizador incluindo homogenizador de jato de pressão, homogenizador ultrassônico e semelhantes, e homomisturador tais misturador de taxa elevada e semelhantes. Para remover partículas grandes no emulsificador, a emulsão homogeneizada pode ser submetida a um meio de filtração como um filtro. O diâmetro de poro do filtro a ser usado é, por exemplo, cerca de 0,8 - cerca de 20 μm, preferivelmente cerca de 1 - cerca de 10 μm.

Em uma composição da presente invenção, a distribuição de tamanho médio de partícula da fase dispersa em que o composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo é dissolvido, por exemplo, é principalmente cerca de 0,01 a cerca de 7 μm, e preferivelmente cerca de 0,02 a cerca de 5 μm. em vista da estabilidade da emulsão e biodistribuição após administração, o tamanho médio de partícula da partícula em fase dispersa em que o composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo é dissolvido, é, por exemplo, cerca de 0,025 a cerca de 0,7 μm, e preferivelmente cerca de 0,05 a cerca de 0.4 μm.

O tamanho médio de partícula usado no relatório indica um tamanho médio de partícula com base na distribuição de volume, e é um tamanho de partícula em fase dispersa medido por um analisador de tamanho de partícula de difração a laser com base em difração de laser. Método de confusão como um princípio de medida.

Um pirogênio pode ser removido da composição da presente invenção de acordo com um método conhecido por si.

A composição da presente invenção é esterilizada e selada após o deslocamento do gás nitrogênio como necessário.

A composição em emulsão da presente invenção é ajustada a cerca de pH 3,7 - cerca de pH 5,5 por adição de um agente tamponante. Assim, o pH da composição em emulsão e tamanho médio de partícula da partícula em fase dispersa no mesmo raramente varia mesmo após esterilização em autoclave etc. ou após a conservação a longo prazo, e a composição é estável. Conseqüentemente, a composição em emulsão da presente invenção e um composto, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, que é ingrediente ativo da composição em emulsão, demonstrando superior estabilidade. Além disso, esterilização da composição em emulsão da presente invenção em autoclave etc. e a conservação a longo prazo da mesma não resulta na produção de gotícuias de óleos livres visualmente observáveis. Em outras palavras, a partícula em fase dispersa e água, em que a partícula em fase dispersa foi dispersa, não mostram separação de fase e são estáveis.

Além disso, porque a composição em emulsão da presente invenção pode ser ajustada a pH cerca de 3,7 - cerca de 5,5 por adição de um agente tamponante para dar uma composição em emulsão estável, um pH ótimo pode ser determinado dependendo de várias outras condições, tais como as características do emulsificador e estabilidade do composto e semelhantes. Assim, mesmo quando outras condições que podem ser superadas por ajuste do pH a cerca de 3,7 - cerca de 5,5 estão presentes, tais como o caso onde a estabilidade da composição em emulsão é influenciada, e semelhantes, uma composição em emulsão atendendo a várias condições pode ser obtida por adoção do ajuste do pH.

A composição em emulsão da presente invenção além disso mostra estabilidade de conservação a longo prazo durante 24 meses. Isto excede um período geral de uso de 18 meses de preparações de emulsão.

Além disso, na composição em emulsão da presente invenção, a concentração do composto estável em uma faixa ácida (particularmente o composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo) pode ser aumentada. Ao combinar, como um projeto ótimo de preparação, seleção ótima de um componente óleo e emulsificador, adição de tensoativo não iônico (composto polioxietileno (como polietileno glicol, polisorbato e semelhantes) e semelhantes) e semelhantes, modificação de superfície de uma partícula em fase dispersa, controle do tamanho de partícula da partícula em fase dispersa e semelhantes, capacidade de retenção em sangue, permeabilidade em vaso sangüíneo e desempenho de migração em sítio inflamatório podem ser melhorados. Assim, a farmacocinética e biodistribuição do composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo podem ser melhoradas, assim permitindo atingir o alvo, que por sua vez leva a uma administração mais efetiva de um fármaco e menor efeito lateral.Assim, a composição em emulsão da presente invenção é utilizável para o tratamento de uma doença alvo particularmente por administração intravenosa.

Quando o composto estável em uma faixa ácida é um composto inventivo, ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, porque um composto inventivo, um sal do mesmo e uma pró-droga do mesmo tem baixa toxicidade, um efeito de inibição da produção de óxido nítrico (NO) e um efeito inibidor sobre a produção de citocinas inflamatórias tais como TNF-α, IL-I e IL-6, a composição da presente invenção é utilizável para a profilaxia/tratamento de sepsia incluindo a sepsia severa assim como em um mamífero (por exemplo, gato, gado, cachorro, cavalo, cabra, macaco, humano e semelhantes) contra doença cardíaca, doença autoimune, doença inflamatória, doença do sistema nervoso central, doença infecciosa, choque séptico, função imune comprometida e semelhantes, exemplos incluindo icorremia, choque de endotoxina, choque de exotoxina, síndrome resposta inflamatória sistêmica (SIRS), síndrome de resposta anti-inflamatória compensatória(CARS), dano de queimaduras, trauma, complicação pós operativa, deficiência cardíaca, choque, hipotensão, artrite reumatóide, osteoartrite, gastrite, colite ulcerativa, úlcera péptica, úlcera gástrica induzida por estresse, Doença de Crohn, doença autoimune, falha de tecido pós- transplante e rejeição, falha de reperfusão pós-isquêmica, embolismo microvascular agudo coronário, embolismo vascular induzido por choque (coagulação intravascular disseminada (DIC) e semelhantes), distúrbio cerebral isquêmico, esclerose arterial, anemia maligna, anemia de Fanconi's, drepanocitemia, pancreatite, síndrome nefrose, nefrite, falha renal, diabetes dependente de insulina, - diabetes independente de insulina, porfiria hepatica, alcoolismo, mal de Parquinson, leucemia crônica, leucemia aguda, tumor, mieloma, síndrome da falta de ar infantil e adulto, enfizema pulmonar, demência, mal de Alzheimer, esclerose múltipla, deficiencia de vitamina E, envelhecimento, queimadura solar, distrofia muscular, miocardite, cardiomiopatia, infarto miocardio, seqüela de infarto do miocardio, osteoporose, pneumonia, hepatite, psoriase, dor, catarata, infecção por influenza, malaria, infecção por vírus imuodeficiência humana (HIV), falha induzida por radiação, queimadura, eficiência fertilização em vitro, hipercalcemia, espondilite tônica, osteopenia, doença óssea de Behcet, osteomalacia, fractura, meningite bacteriana adulta, infecção Helicobactor pilori, infecção estafilococcal invasiva, tuberculose, micose sistêmica, infecção vírus de herpes simplex, infecção por vírus varicela-herpes zoster, infecção por vírus papiloma humano, encefalite viral aguda, encefalite, meningite cerebral, função imune comprometida induzida por induzida por infecção, asma, dermatite atópica, rinite alérgica, esofagite de refluxo, febre, hiper colesteremia, hiperglicemia, hiperlipidemia, complicação diabética, doença renal diabética, neuropatia diabética, retinopatia diabética, gota, atonia gástrica, hemorróida, lupus eritematoso sistêmico, dano espinhal, insonia, esquizofrenia, epilepsia, cirrose, falha hepática, angina instável, doença valvular, trombocitopenia induzida por diálise, apoplexia cerebral isquêmica aguda, trombose cerebral aguda, metástase de câncer, câncer de bexiga urinária, câncer de mama, câncer cervical uterino, câncer de cólon, câncer gástrico, câncer ovariano, câncer prostático, câncer pulmonar parvicelular, câncer pulmonar não parvicelular, melanoma maligno, doença de Hodgquina, doença não de Hodgquina, efeitos laterais de administração de agentes anti- câncer ou agentes de controle de imunidade e semelhantes.

Além disso, uma composição da presente invenção é utilizável como um agente inibidor de signal TLR. 'Sinal TLR significa um receptor semelhante a Toll opcional transmitindo um sinal para induzir uma resposta de defesa biológica por reconhecimento de componente fungoso ou outro do microorganismo, e exemplos incluem geralmente a transmissão de sinal conhecida através de TLR 1 a TLR 10.

O composto inventivo, um sal do mesmo e uma pró-droga do mesmo tem baixa toxicidade e um efeito inibidor do sinal TLR, e assim ele controle um mediador inflamatório tais como a produção de NO e/ou citocina, a composição da presente invenção é utilizável para profilaxia/tratamento de doenças causando a variação de sinal, por exemplo, organopatia e semelhantes. Aqui, o órgão refere-se a cada um dos sistemas do sistema nervoso central, sistema circulatório, sistema respiratório, sistema osteoarto, sistema alimentar, ou sistema rim - urinário.

A composição da presente invenção é utilizável para profilaxia/tratamento de seguintes doenças causados por uma variação de sinal TLR como um agente inibidor de signal TLR.

(1) doença do sistema nervoso central [(i) doença neurodegenerativa (por exemplo, demência geriátrica, mal de Alzheimer, síndrome de Down, doença de Parquinson, doença de Creutzfeldt-Jakob, esclerose lateral espinhal amiotrófica, neuropatia diabética, etc.,), (ii) distúrbio nervoso no momento do distúrbio cerebral vascular (por exemplo, insuficiência cerebrovascular tais como infração cerebral, hemorragia cerebral, arteriosclerose do cérebro e semelhantes), trauma da cabeça - dano da medula espinhal, seqüelas de encefalite, ou paralisia cerebral, (iii) distúrbio da memória (por exemplo, demência geriátrica, amnésia), ou outros], particularmente, mal de Alzheimer,

(2) doença sistema circulatório [(i) síndromes isquêmicas de infarto de miocárdio agudo, angina instável, ou outros, (ii) doença obliterativa arterial periférica, (iii) intervenção pós-coronária (angioplastia percutanea transluminal coronária (PTCA), aterectomia (DCA), colocação de stent ou outros) restenose, (iv) restenose de cirurgia de desvio pós-coronária-artéria (v) pós-intervenção de outra artéria periférica (angioplastia, aterectomia, stenting ou outros) e restenose de cirurgia de desvio, (vi) doenças de coração isquêmicas tais como infração cardíaca, angina, e semelhantes, (vii) claudicatio intermittens (viii) apoplexia (por exemplo, infração cerebral, embolia cerebral, hemorragia cerebral ou semelhantes), (ix) infarto de lacuner, (x) demência cerebrovascular, (xi) arteriosclerose (por exemplo, aterosclerose ou outros) e doenças causados por esta (por exemplo, doença cardíaca isquêmica tais como infarto cardíaco ou outros, e doenças cerebrovasculares tais como infarto do cérebro · apoplexia cerebral ou outros), (xii) deficiencia cardíaca, (xiii) arritmia, (xiv) desenvolvimento de arteriosclerose nidal, (xv) formação de trombos, (xvi) hipotensão, (xvii) choque, (xviii) embolos do vaso causados por choque (por exemplo, coagulação intravascular disseminada (DIC) ou outros)], particularmente arteriosclerose,

(3) doença respiratória [síndrome da falta de ar, falha respiratória, enfizema pulmonar, pneumonia, infecção dos brônquios, bronquiolite ou outros],

(4) doença do sistema osteo- arto- [artrite reumatoida, osteoporose, osteomalacia, osteopenia, doença osteo-Behcet ou outros], particularmente artrite reumatoide,

(5) alimentar · doença do sistema fígado ,bexiga, e pâncreas [colite ulcerativa, gastrite, ulcera péptica, cirrose, falha hepatica, hepatite, colecistite, pancreatite, ou outros] particularmente, colite ulcerativa,

(6) rim · doença sistema urinário [nefrite, falha renal, cistite ou outros], ou combinação destas doenças (falha de múltiplos órgãos, etc.). Também a composição da presente invenção é utilizável para evitar e/ou tratar infecções, e particularmente a sepsia (sepsia severa) envolvendo organopatia causada por uma variação do sinal TLR como um agente inibidor de signal TLR.

Apesar da dose da composição da presente invenção poder variar dependendo do tipo do composto estável em uma faixa ácida (particularmente, um composto inventivo, um sal do mesmo e uma pró-droga do mesmo), idade, peso do corpo e condição, a forma de dosagem, o modo e o período da administração, ela pode, por exemplo, ser geralmente cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg/kg, preferivelmente cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, mais preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg, o mais preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, e particularmente cerca de 1,0 a cerca de 30 mg/kg, como o composto inventivo (Iaa) ou (Ie), por dia em um paciente tendo sepsia (adulto pesando cerca de 60 kg), referida dose diária sendo dada intravenosamente toda de uma vez ou em várias porções durante um dia. Alternativamente, ela pode ser continuamente administradas

por um gotejador intravenoso. E uma questão evidente que a menor dose diária pode ser uma dose suficiente ou uma dose excessiva pode ser requerida porque a dose pode variar dependendo de vários fatores como discutido acima.

A composição da presente invenção, por exemplo, pode ser usada concorrentemente com um fármaco diferente do composto inventivo, ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.

Os fármacos que podem ser usados concorrentemente com o composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo (a seguir às vezes brevemente referidos como um fármaco de combinação) são, por exemplo, agente antibacteriano, agente antifungico, fármaco antiinflamatório não esteroidal, esteróida, anticoagulante, inibidor de agregação de plaquetas, fármaco trombolítico, imunomodulador, antiprotozoário, antibiótico, antitosse e expectorante, sedativo, anestésico, fármaco antiulcera, antiarrítmico hipotensivo diuretico, tranqüilizante, antipsicótico, fármaco antitumor, fármaco hipolipidêmico, relaxante muscular, anticonvulsivo, antidepressivo, fármaco antialérgico, droga cardíaca, antiarrítmico, vasodilator, vasoconstritor, hipotensivo diuretico, antidiabetico, antinarcotico, vitamina, derivado de vitamina, agente terapêutico para artrite, antireumatico, antiasmático, agente terapêutico para polaciúria/aniscuria, agente terapêutico para dermatite atópica, agente terapêutico para rinite alérgica, fármaco hipertensivo, endotoxina-antagonista ou anticorpo, inibidor de transdução de sinal, inibidor de atividade de mediador inflamatório, anticorpo para inibir atividade de mediador inflamatório, inibidor de atividade de mediador anti- inflamatório, anticorpo para inibir atividade de mediador anti-inflamatório e semelhantes. Dentre estes, o antibacteriano, o agente antifungal, a droga não esteroidal antiinflamatória, esteroida, anticoagulante e semelhantes são preferidos. Os seus exemplos específicos incluem os seguintes

(1) agente antibacteriano

<1> fármaco de sulfa

sulfametizol, sulfisoxazol, sulfamonometoxina, sulfametizol, salazosulfapiridina, sulfadiazina de prata e semelhantes.

<2> agente antibacteriano quinolina

ácido nalidixico, ácido pipemidico triidrato, enoxacina, norfloxacina, ofloxacina, tosilato de tosufloxacina, cloridrato de ciprofloxacina, cloridrato de lomefloxacina, esparfloxacina, fleroxacina e semelhantes.

<3> antiftísico

isoniazid, etambutol (cloridrato de etambutol), ácido p- aminosalicilico (p-aminosalicilato de cálcio), pirazinamida, etionamida, protionamida, rifampicina, sulfato de estreptomicina, sulfato de canamicina, cicloserina e semelhantes.

<4> fármaco bacteriano antiácido rápido

diafenilsulfona, rifampicina e semelhantes.

<5> fármaco antiviral

idoxuridina, aciclovir, vidarabina, ganciclovir e semelhantes.

<6> agente anti-HTV

zidovudina, didanosina, zalcitabina, sulfato de etanolato de indinavir, ritonavir e semelhantes.

<7> antispiroquetele

<8> antibiótico

Cloridrato de tetraciclina, ampicilina, piperacilina, gentamicina, dibecacina, canendomicina, lividomicina, tobramicina, amicacina, fradiomicina, sisomicina, tetraciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina, doxiciclina, ampicilina, piperacilina, ticarcilina, cefalotina, cefapirina, cefaloridina, cefaclor, cefalexina, cefroxadina, cefadroxil, cefamandol, cefotoam, cefuroxima, cefotiam, cefotiam hexetil, cefuroxime axetil, cefdinir, cefditoren piboxil, ceftazidima, cefpiramida, cefsulodina, cefmenoxima, cefpodoxima proxetil, cefpiroma, cefozopran, cefepima, cefsulodina, cefmenoxima, cefmetazol, cefminox, cefoxitina, cefbuperazona, latamoxef, flomoxef, cefazolina, cefotaxima, cefoperazona, ceftizoxima, moxalactam, tienamicina, sulfazecina, aztreonam ou um sal do mesmo, griseofulvina, antibióticos do grupo de lanaacidina (J. Antibiotics,38,877- 885(1985)) e semelhantes.

(2) agente antifungico

<1> antibiótico de polietileno (por exemplo, amfotericina B, nistatina, tricomicina)

<2> griseofulvina, pirrolnitrina e semelhantes

<3> antagonista metabolismo de citosina (por exemplo, flucitosina)

<4> derivado imidazol (por exemplo, econazol, clotrimazol, nitrato miconazol, bifonazol, croconazol)

<5> derivado triazol (por exemplo fluconazol, itraconazol, composto azol [2-[( 1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)propil]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenil]-3(2H,4H)- 1,2,4-triazolona]

<6> derivado ácido tiocarbamico (por exemplo trinaftol)

<7> derivado equinocandina (por exemplo, caspofungina, micafungina, anidulafungina) e semelhantes.

(3) fármaco antiinflamatório não esferoidal Cetaminofeno, fenacetina, etenzamida, sulpirina, antipirina, migrenina, aspirina, ácido mefenamico, ácido flufenamic, diclofenac de sódio, loxoprofeno de sódio, fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina, flurbiprofeno, fenbufeno, pranoprofeno, floctafenina, epirizol, tiaramida cloridrato, zaltoprofeno, mesilato de gabexato, mesilato de camostat, urinastatina, colquicina, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, alopurinol, ouro, tiomalato de sódio, hialuronato de sódio, salicilato de sódio, cloridrato de morfina, ácido salicilico, atropina, escopolamina, morfina, petidina, levorfanol, cetoprofeno, naproxeno, oximorfona ou um sal do mesmo, e semelhantes.

4) esteróide

dexametasona hexestrol, metimazol, betametasona, triamcinolona, triamcinolona acetonida, fluocinonida, fluocinolona acetonida, prednisolona, metilprednisolona, acetato de cortisona, hidrocortisona, fluorometolona, beclometasone dipropionato, estriol e semelhantes.

(5) anticoagulante heparina de sódio, citrato de sódio, proteína ativada C, inibidor da via de fator de tecido, antitrombina III, dalteparina de sódio, warfarina de potássio, argatroban, gabexato, citrato de sódio e semelhantes.

(6) inibidor de agregação de plaquetas ozagrel de sódio, icosapentato de etila, beraprost de sódio, alprostadil, cloridrato de ticlopidina, pentoxifilina, dipiridamol e semelhantes.

(7) fármaco trombolítico tisoquinase, uroquinase, streptoquinase e semelhantes.

(8) imunomodulador ciclosporina, tacrolimus, gusperimus, azatioprina, soro antilinfócitos, imunoglobulina sulfonada seca, eritropoietina, fator estimulante de colônia, interleucina, interferon e semelhantes.

(9) antiprotozoários metronidazol, tinidazol, citrato de dietilcarbamazina, cloridrato quinino, sulfato de quinino e semelhantes.

(10) fármaco anti-tosse e expectorante

cloridrato de efedrina, cloridrato de noscapina, fosfato de codeina, fosfato dihidrocodeina, cloridrato de isoproterenol, cloridrato de efedrina, cloridrato metilefedrina, cloridrato de noscapina, aloclamida, clofedianol, picoperidamina, cloperastina, protoquilol, isoproterenol, salbutamol, terbutalina, oximetabanol, cloridrato de morfina, dextrometorfo hidrobrometo, cloridrato de oxicodona, fosfato de dimemorfo, hibenzato de tipepidina, citrato de pentoxiverina, cloridrato de clofedanol, benzonatato, guaifenesina, cloridrato bromhexina cloridrato, de ambroxol, acetilcisteina, cloridrato de etil cisteína, carbocisteína e semelhantes.

(11) sedativo

cloridrato de clorpromazine, sulfato de atropina, fenobarbital, barbital, amobarbital, pentobarbital, tiopental de sódio, tiamilal de sódio, nitrazepam, estazolam, flurazepam, haloxazolam, triazolam, flunitrazepam, bromovaleriluréia, hidrato cloral, triclofos de sódio e semelhantes.

(12) anestésico

(12-1) anestésico local

cloridrato de cocaína, cloridrato de procaína, lidocaina, cloridrato de dibucaína, cloridrato de tetracaína, cloridrato de mepivacaína, cloridrato de bupivacaína, cloridrato de oxibuprocaína, aminobenzoato de etila, oxetazaina) e semelhantes.

(12-2) anestésico geral

<1> anestésico por inalação (por exemplo, eter, halotano, nitrous óxido, isoflurano, enflurano),

<2> anestésico intravenoso (por exemplo, cloridrato de cetamina, droperidol, tiopental de sódio, tiamilal de sódio, pentobarbital) e semelhantes.

(13) fármaco antiúlcera metoclopromida, cloridrato de histidina, lansoprazol, metoclopramida, pirenzepina, cimetidina, ranitidina, famotidina, urogastrona, oxetazaina, proglumida, omeprazol, sucralfato, sulpirida, cetraxato, gefarnato, aldioxa, teprenona, prostaglandina e semelhantes.

(14) antiarrítmico

<1> bloqueador de canal de Na (por exemplo, quinidina, procainamida, disopiramida, ajmalina, lidocaina, mexiletina, fenitoina),

<2> β- bloqueador (por exemplo, propranolol, alprenolol, bufetolol, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotinolol,

<3> bloqueador de canal K (por exemplo, amiodarona),

<4> bloqueador de canal de Ca (por exemplo, verapamil, diltiazem) e semelhantes.

(15) diurético hipotensivo

brometo hexametonio, cloridrato de clonidina, hidroclorotiazida, triclormetiazida, furosemida, ácido etacrinico, bumetanida, mefrusida, azosemida, spironolactona, canrenoato de potássio, triamterena, amilorida, acetazolamida, D-mannitol, isosorbida, aminofilina e semelhantes.

(16) tranqüilizante

diazepam, lorazepam, oxazepam, clordiazepóxido, medazepam, oxazolam, cloxazolam, clotiazepam, bromazepam, etizolam, fludiazepam, hidroxizina e semelhantes.

(17) antipsicótico

cloridrato de clorpromazine, proclorperazina, trifluoperazina, cloridrato de tioridazina, maleato de perfenazina, enantato de flufenazina, maleato de proclorperazina, maleato de levomepromazina, cloridrato de prometazina, haloperidol, bromperidol, espiperona, reserpina, dicloridrato de clocapramina, sulpirida, zotepina e semelhantes.

(18) fármaco antitumor 6-O-(N-cloroacetilcarbamoil)fumagilol, bleomicina, metotrexato, actinomicina D, mitomicina C, daunorubicina, adriamicina, neocarzinostatina, citosina arabinosida, fluorouracil, tetrahidrofuril-5- fluorouracil, picibanil, lentinan, levamisol, bestatina, azimexon, glicirrhizina, cloridrato de doxorubicina, cloridrato de aclarubicina, cloridrato de bleomicina, sulfato de peplomicina, sulfato vincristina, sulfato de vinblastina, cloridrato de irinotecum, ciclofosfamida, melfalan, bussulfan, tiotepa, cloridrato de procarbazina, cisplatina, azatioprina, mercaptopurina, tegafur, carmofur, citarabina, metiltestosterona, propionato de testosterona, enantato de testosterona, mepitiostane, fosfestol, acetato de clormadinona, acetato de leuprorelin, acetato de buserelina e semelhantes.

(19) fármaco hipolipidêmico

clofibrato, etila 2-cloro-3-[4-(2-metil-2-fenilpropoxi)fenil] propionato (Chem. Pharm. Bul, 38, 2792-2796 (1990)), pravastatina, simvastatina, probucol, bezafibrato, clinofibrato, nicomol, colestiramina, dextrano sulfato de sódio e semelhantes.

(20) relaxante muscular

pridinol, tubocurarina, pancuronium, cloridrato de tolperisona, carbamato declorfenesin, baclofeno, clormezanona, mefenesina, clorzoxazona, eperisona, tizanidina e semelhantes.

(21) anticonvulsivo

fenitoina, etosuximida, acetazolamida, clordiazepóxido, trimetadiona, carbamazepina, fenobarbital, primidona, sultiama, valproato de sódio, clonazepam, diazepam, nitrazepam e semelhantes.

(22) antidepressivo

imipramina, clomipramina, noxiptilina, fenelzina, cloridrato de amitriptilina, cloridrato de nortriptilina, amoxapina, cloridrato de mianserina, cloridrato de maprotilina, sulpirida, maleato de fluvoxamina, cloridrato de trazodona e semelhantes. (23) fármaco antialérgico

difenhidramina, clorfeniramina, tripelennamina, metodilamina, clemizol, difenilpiralina, metoxifenamina, dicromoglicato de sódio, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, cetotifeno, terfenadina, mequitazina, azelastina, epinastina, cloridrato de ozagrel, hidrato de pranlkast, seratrodast e semelhantes.

(24) cardíaco

trans-bioxocamfor, terefilol, aminofilina, etilefrina, dopamina, dobutamina, denopamina, aminofilina, vesnarina, amrinona, pimobendan, ubidecarenona, digitoxina, digoxina, metildigoxina, lanatosídeo C, G- estrofantin e semelhantes.

(25) vasodilatador

oxifedrina, diltiazem, tolazolina, hexobendina, bametan, clonidina, metildopa, guanabenz e semelhantes.

(26)vasoconstritor

dopamina, dobutamina, denopamina e semelhantes.

(27) hipotensivo diuretico

brometo de hexametônio, pentolinio, mecamilamina, ecarazina, clonidina, diltiazem, nifedipina e semelhantes.

(28) fármaco antidiabético

tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida, glibenclamida, tolazamida, acarbose, epalrestat, troglitazona, glucagon, glimidina, glipzida, fenformina, buformina, metformin e semelhantes.

(29) antinarcótico

levalorfan, nalorfina, naloxona ou um sal do mesmo e semelhantes.

(30) vitamina solúvel em gordura

<1> vitamina A:vitamina A1, vitamina A2 e palmitato de retinol <2> vitamina Divitamina Di, D2, D3, D4 e D5 <3> vitamina E:a-tocoferol, β-tocoferol, γ-tocoferol, δ- tocoferol, dl-a-tocoferol nicotinate

<4> vitamina K:vitamina K1, K2, K3 e K4 <5> ácido fólico (vitamina M) e semelhantes.

(31) derivado de vitamina

Vários derivados de vitaminas, por exemplo, vitamina D3 derivados tais como 5,6-trans-colecalciferol, 2,5-hidroxicolecalciferol, 1-ot- hidroxicolecalciferol e semelhantes, derivados de vitamina D2 tais como 5,6- trans-ergocalciferol e semelhantes.

(32) antiasmático

Cloridrato de isoprenalina, sulfato de salbutamol, cloridrato de procaterol, sulfato de terbutalina, cloridrato de trimetoquinol, cloridrato de tulobuterol, sulfato de orciprenalina, hidrobrometo de fenoterol, cloridrato de efedrina, brometo de ipratropium, brometo de oxitropium, brometo de flutropium, teofilina, aminofilina, dicromoglicato de sódio, tranilast, repirinast, anrexanona, ibudilast, cetotifeno, terfenadina, mequitazina, azelastina, epinastina, cloridrato de ozagrel, hidrato de pranlkast, seratrodast, dexametasona, prednisolona, hidrocortisona, dipropionato de beclometasona e semelhantes.

(33) agente terapêutico para polaciurina/aniscuria cloridrato de flavoxato e semelhantes.

(34) dermatite atópica dicromoglicato de sódio e semelhantes.

(35) agente terapêutico para rinite alérgica Dicromoglicato de sódio, maleato de clorfeniramina, tartrato

de alimemazina, fumarato de clemastina, cloridrato de homoclorciclizina, terfenadina, mequitazina e semelhantes.

(36) fármaco hipertensivo dopamina, dobutamina, denopamina, digitoxina, digoxina, metildigoxina, lanatosídeo C, G-strofantina e semelhantes.

(37) Outros

hidroxicam, diaserina, acetato de megestrol, nicerogolina, prostaglandinas e semelhantes.

Um uso combinado do composto inventivo, ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo e um fármaco de combinação proporciona os seguintes efeitos.

(1) A dose do composto inventivo, um sal do mesmo e uma pró-droga do mesmo pode ser reduzida a uma única administração do composto inventivo, ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.

(2) um efeito terapêutico sinergístico pode ser obtido contra os acima mencionados sepsia, choque séptico, doenças inflamatórias, doenças infecciosas e semelhantes.

(3) Uma ampla faixa de efeito terapêutico pode ser obtida contra várias doenças desenvolvidas em associação com infecção viral e semelhantes.

Com relação ao uso do composto inventivo, ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo e um fármaco de combinação, o composto inventivo, ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo e o fármaco de combinação são isentos de qualquer limitação sobre o esquema de administração, ou o composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, e o fármaco de combinação pode ser simultaneamente administrado ao objeto de administração, ou pode ser administrado com diferença no tempo. A dose de fármaco de combinação seguinte uma dose clínica e pode ser determinada de modo apropriado dependendo do objeto de administração, via de administração, doença, combinação e semelhantes.

O modo de administração do composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo e o fármaco de combinação não são particularmente limitados desde que o composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo e o fármaco de combinação sejam combinados para administração. Apesar do modo de tal administração variar dependendo do tipo do fármaco de combinação e semelhantes, por exemplo, (1) administração da preparação obtida por adição simultânea do composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo e fármaco de combinação, (2) administração simultânea de dois tipos de preparações obtidas por preparação separada da composição da presente invenção e uma composição farmacêutica do fármaco de combinação, por uma via de administração única, (3) administração escalonada no tempo de dois tipos de preparações obtido por preparação separada da composição da presente invenção e a composição farmacêutica do fármaco de combinação, por uma via de administração única, (4) administração simultânea de dois tipos de preparações obtidas por preparação separada da composição da presente invenção e a composição farmacêutica do fármaco de combinação, por vias de administração diferentes, (5) administração escalonada no tempo de dois tipos de preparações obtidas por preparação separada da composição da presente invenção e a composição farmacêutica do fármaco de combinação, por vias de administração diferentes (por exemplo, administração na ordem da composição da presente invenção e então a composição farmacêutica do fármaco de combinação, ou em uma ordem invertida, e semelhantes).

Uma composição farmacêutica do fármaco de combinação tem baixa toxicidade e pode ser administrada com segurança por misturação do fármaco de combinação com, por exemplo, um veículo do grupo farmacologicamente aceitável de acordo com um método conhecido por si para dar a composição farmacêutica, tais como comprimidos (inclusive de comprimidos revestidos com açúcar e comprimidos revestidos com película), pós, grânulos, cápsulas (inclusive cápsulas moles), líquidos, injeções, supositórios, agentes de liberação sustentada e semelhantes, para administração oral ou parenteral (por exemplo, administração tópica, retal ou intravenosa). Uma injeção pode ser administrada intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, nos órgãos ou diretamente na lesão.

Como o veículo farmacologicamente aceitável utilizável para a produção de uma composição farmacêutica do fármaco de combinação, são mencionados vários veículos orgânico ou inorgânico convencionais, como um material para a preparação. Exemplos dos mesmos incluem excipientes, lubrificantes, aglutinantes e disintegradores para preparações sólidas, e solventes, auxiliares solubilizantes, agentes de colocação em suspensão, agentes isotônicos e agentes suavizântes para preparações líquidas. Onde necessário, aditivos convencionais tais como anti-sépticos, antioxidantes, agentes colorantes, adoçantes, absorventes, agentes umectantes e semelhantes podem ser usados apropriadamente em quantidades apropriadas.

Como o excipiente, são mencionados, por exemplo, lactose, sacarose, D-mannitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e semelhantes.

Como o lubrificante, são mencionados, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e semelhantes.

Como o aglutinante, são mencionados, por exemplo, celulose cristalina, sacarose, D-mannitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e semelhantes.

Como o desintegrador, são mencionados, por exemplo, amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetila amido de sódio, L-hidroxipropilcelulose e semelhantes.

Como o solvente, são mencionados, por exemplo, água injetável, álcool, propileno glicol, Macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho, azeite de oliva e semelhantes.

Como o auxiliar solubilizante, são mencionados, por exemplo, polietileno glicol, propileno glicol, D-mannitol, benzoato de benzila, etanol, tris-aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e semelhantes.

Como o agente de colocação em suspensão, são mencionados, por exemplo, tensoativos tais como estearil trietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido lauril aminopropionico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto benzetonio, monoestearato de glicerila e semelhantes; polímeros hidrofílicos tais como álcool polivinila, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e semelhantes.

Como o agente isotônico, são mencionados, por exemplo, glucose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-mannitol e semelhantes.

Como o agente suavizante, são mencionados, por exemplo, álcool benzílico e semelhantes.

Como o anti-séptico, são mencionados, por exemplo, p- oxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzilico, álcool fenetílico, ácido hidroacético, ácido sórbico e semelhantes.

Como o antioxidante, são mencionados, por exemplo, sulfito, ácido ascórbico, α-tocoferol e semelhantes.

Quando um fármaco de combinação é adicionado a uma composição da presente invenção, a quantidade do fármaco de combinação pode ser apropriadamente determinada dependendo do objeto de administração, via de administração, doença e semelhantes, e pode ser ajustado como são o composto inventivo, um sal do mesmo e uma pró-droga do mesmo.

Quando a composição da presente invenção e a composição farmacêutica do fármaco de combinação são usadas em combinação, o teor do fármaco de combinação na composição farmacêutica do fármaco de combinação pode ser apropriadamente determinado dependendo do objeto de administração, via de administração, doença e semelhantes. Ele é geralmente cerca de 0,01 - 100 % em peso, preferivelmente cerca de 0,1 - 50 % em peso, mais preferivelmente cerca de 0,5 - 20 % em peso, com base na preparação no total.

O teor do aditivo, tais como um veículo, em uma composição farmacêutica do fármaco de combinação varia dependendo da forma da preparação. Ele é geralmente cerca de 1 - 99,99 % em peso, preferivelmente cerca de 10 - 90 % em peso, com base na preparação no total.

Composição farmacêutica do fármaco de combinação pode ser preparada por um método conhecido por si do qual um processo de preparação a geralmente conhecido é usado.

Por exemplo, um fármaco de combinação pode ser preparado em uma injeção aquosa junto com um dispersante (por exemplo, Tween 80 (ATLASPOWDER, USA), HC060 (NIKKO CHEMICALS), polietileno glicol, carboximetilcelulose, alginato de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, dextrina e semelhantes, agentes estabilizantes (por exemplo, ácido ascórbico, pirossulfito de sódio e semelhantes), um tensoativo (por exemplo, polissorbato 80, Macrogol e semelhantes), um agente solubilizante (por exemplo, glicerina, etanol e semelhantes), um agente isotônico (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, mannitol, sorbitol, glucose e semelhantes), um agente de ajuste do pH (ácido clorídrico, hidróxido de sódio e semelhantes), um conservante (p-hidroxibenzoato de etila, ácido benzóico, metilparabeno, propilparabeno, álcool benzílico e semelhantes), um solubilizador (por exemplo, glicerina conc., meglumina e semelhantes), um auxiliar solubilizante (por exemplo, propileno glicol, sacarose e semelhantes), um agente suavizante (por exemplo, glucose, álcool benzílico e semelhantes) e semelhantes, ou por dissolução, colocação em suspensão ou emulsificação em um óleo vegetal (por exemplo, azeite de oliva, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho e semelhantes) ou um auxiliar solubilizante tais como propileno glicol e semelhantes para formar uma formulação de injeção à base de óleo

Além disso, um fármaco de combinação pode ser usado em vez do composto inventivo, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo para dar uma composição em emulsão para injeção da presente invenção.

Uma formulação oral pode ser produzida por um método geralmente conhecido de compressão de um fármaco de combinação com um adição de um excipiente (por exemplo, lactose, sacarose, amido e semelhantes), um desintegrante (por exemplo, amido, carbonato de cálcio e semelhantes), um aglutinante (por exemplo, amido, goma arábica, carboximetil celulose, polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulose e semelhantes) ou um agente de deslizamento (por exemplo, talco, estearato de magnésio, polietileno glicol 6000 e semelhantes) como apropriado, seguido por um processo de revestimento conhecido por si para o fim de mascarar um sabor, formando um revestimento entérico, ou alcançando a liberação sustentada. Estes revestimento pode, por exemplo, ser hidroxipropilmetil celulose, etil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, polioxietileno glicol, Tween 80, Pluronic F68, acetato de celulose ftalato, hidroxipropilmetil celulose ftalato, hidroximetil celulose acetato succinato, Eudragid (ROHME, Germany, um copolímero de ácido metacrílico e ácido acrílico), um corante (por exemplo, colcothar, óxido de titânio e semelhantes) como apropriado. A preparação para administração oral pode ser ou a preparação de liberação rápida ou a preparação de liberação sustentada.

Por exemplo, quando a supositório é produzido, um fármaco de combinação pode ser formulado também como um supositório a base de óleo ou sólido aquoso ou semi-sólido ou líquido por um método conhecido por si. Uma base de supositório à base de óleo pode, por exemplo, ser um glicerídeo graxo superior (por exemplo, manteiga de cacau, WITEPSOL (DYNAMIT NOBEL, Germany) e semelhantes), ácido graxo médio (por exemplo, MIGLYOL (DYNAMIT NOBEL, Germany) e semelhantes), ou um óleo vegetal (por exemplo, óleo de sésamo, óleo de soja, óleo de semente de algodão e semelhantes) e semelhantes como apropriado. Uma base aquosa pode, por exemplo, ser um polietileno glicol ou um propileno glicol, e uma base de gel aquoso pode, por exemplo, ser uma goma natural, derivado de celulose, um polímero de vinila, um polímero acrílico e semelhantes.

Exemplos da preparação de liberação sustentada acima mencionado incluem microcápsula de liberação sustentada e semelhantes.

A microcápsula de liberação sustentada pode ser preparada por um método conhecido por si, e por exemplo, uma preparação de liberação sustentada mostrada no seguinte [2] é preferivelmente formada e administrada.

Um fármaco de combinação pode ser formado na preparação para administração oral tais como um preparação sólida (por exemplo, pó, grânulo, comprimido, e cápsula) e semelhantes, ou uma preparação para administração retal tais como um supositório e semelhantes, dependendo do tipo de fármaco.

No seguinte, [1] uma injeção do fármaco de combinação e preparação do mesmo, [2] uma preparação de liberação sustentada ou de preparação liberação rápida do fármaco de combinação e sua preparação, e [3] um comprimido sublingual, desintegrador rápido na cavidade bucal ou oral do fármaco de combinação e sua preparação são concretamente explicados.

[1] Injeção e sua preparação

Uma injeção contendo um fármaco de combinação dissolvido em água é preferível. A injeção pode conter benzoato e/ou salicilato.

A injeção é obtida por dissolução tanto de um fármaco de combinação e, onde desejado, benzoato e/ou salicilato em água.

O sal de ácido benzóico e ácido salicilico acima mencionados inclui, por exemplo, sais de metal alcalino tais como sódio, potássio e semelhantes, sais de metal alcalino terroso, tais como cálcio, magnésio e semelhantes, sal de amônio, sal meglumina, e sal de ácido orgânico tais como trometamol e semelhantes, e semelhantes.

A concentração do fármaco de combinação na injeção é cerca de 0,5 a 50 %p/v, preferivelmente cerca de 3 a 20 peso/v%. A concentração de benzoato e/ou salicilato é preferivelmente 0,5 a 50 %p/v, mais preferivelmente 3 a 20 %p/v.

A injeção pode conter aditivos geralmente usados para injeção, tais como agente estabilizante (por exemplo, ácido ascórbico, pirossulfíto de sódio e semelhantes), um tensoativo (por exemplo, polisorbate 80, Macrogol e semelhantes), um agente solubilizante (por exemplo, glicerina, etanol e semelhantes), um agente isotônico (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio e semelhantes), um agente dispersantes (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, dextrina), um agente de ajuste de pH(ácido clorídrico, hidróxido de sódio e semelhantes), um conservante (p-oxibenzoato de etila, ácido benzóico e semelhantes), um solubilizador (por exemplo, glicerina conc., meglumina e semelhantes), um auxiliar solubilizante (por exemplo, propileno glicol, sacarose e semelhantes), um agente suavizante (por exemplo, glucose, álcool benzilico e semelhantes) e semelhantes como apropriado. Estes aditivos são adicionados em uma proporção geralmente empregada para injeções.

A injeção pode ser obtida por dissolução tanto do fármaco de combinação e, onde desejado, benzoato de e/ou salicilato, e onde necessário, os aditivos mencionados em água. Estes podem ser dissolvidos em qualquer ordem em um modo apropriado como em uma produção convencional de injeções.

A solução aquosa injetável é preferivelmente aquecida e, no mesmo modo que com injeções convencionais, submetida, por exemplo, a esterilização por filtração, esterilização em pressão elevada por aquecimento e semelhantes para dar uma injeção.

A solução aquosa injetável é preferivelmente submetida a esterilização em pressão elevada por aquecimento a, por exemplo, IOO0C a 121°C durante 5 min a 30 min.

Ela pode ser preparada em uma solução antibacteriana, de modo que pode ser usada como uma preparação para múltiplas administrações subdivididas.

[2] preparação de liberação sustentada ou preparação de liberação rápida e sua preparação

A preparação de liberação sustentada em que um núcleo contendo um fármaco de combinação é coberto em demanda com um agente de formação de película, tais como um material insolúvel em água, um polímero intumescível e semelhantes, é preferível. Por exemplo, a preparação de liberação sustentada para administração oral uma vez por dia é preferível.

O material insolúvel em água a ser usado para o agente de formação de película é, por exemplo, éteres de celulose tais como etilcelulose, butilcelulose e semelhantes; ésteres de celulose tais como acetato de celulose, propionato de celulose e semelhantes; ésteres de polivinila tais como poli(acetato de vinila), poli(butirato de vinila) e semelhantes; polímeros acrílicos tais como copolímero ácido acrílico / ácido metacrílico, copolímero metacrilato de metila metacrilato de etoxietila / metacrilato de cinnamoetila / metacrilato de aminoalquila copolímero ácido poliacrílico, copolímero ácido polimetacrílico, ácido metacrílico alquilamida poli(metila metacrilato), polimetacrilato, polimetacrílico amida, copolímero metacrilato de aminoalquila poli(anidrido metacrílico) e copolímero metacrilato de glicidila particularmente Eudragits (Rohm Pharma) tais como Eudragit RS-100, RL- 100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (copolímero acrilato de etila, .metacrilato de metila.metacrilato de etila.cloreto de trimetilamônio), Eudragit NE-30D (copolímero metacrilato de metila. acrilato de etila) e semelhantes, e semelhantes; óleos hidrogenados tais como óleo de rícino hidrogenado (por exemplo, Cera Lowely (Freund Inc.)) e semelhantes) e semelhantes; ceras tais como carnaúba, éster de glicerina de ácido graxo, parafina e semelhantes; éster de ácido graxo poliglicerina e semelhantes.

Como o polímero intumescível, um polímero tendo um grupo dissociável ácido, que mostra intumescimento dependente de pH-, é preferível, e um polímero tendo um grupo dissociável ácido, que mostra menor intumescimento em uma faixa ácida, tais como no estômago, mas de outra forma em uma faixa neutra, tais como em intestino delgado e intestino grosso, é preferível.

Exemplos do polímero tendo um grupo dissociável ácido que mostra intumescimento dependente de pH, incluem polímero de ácido poliacrílico de tipo de reticulação tais como Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 e semelhantes, policarbofil, cálcio policarbofil (todos mencionados acima são produto de BF Goodrich), HI-BIS-WAKO 103, 104, 105, 304 (todos sendo produtos de Waco Pure Chemicals Industries, Ltd.) e semelhantes.

O agente de formação de película a ser usado para a preparação de liberação sustentada pode ainda conter um material hidrofílico.

Exemplos de material hidrofílico incluem polissacarídeos opcionalmente tendo um grupo ácido sulfurico tais como pululano, dextrina, sal de metal alcalino de ácido alginico e semelhantes; polissacarídeos tendo um grupo hidróxi alquila ou grupo carbóxi alquila tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e semelhantes; metilcelulose, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, polietileno glicol e semelhantes.

O teor do material insolúvel em água do agente formador de película para uma preparação de liberação sustentada é cerca de 30 a cerca de 90% (p/p), preferivelmente cerca de 35 a cerca de 80% (p/p), mais preferivelmente cerca de 40 a 75% (p/p), e o teor do polímero intumescível é cerca de 3 a cerca de 30% (p/p), preferivelmente cerca de 3 a cerca de 15% (p/p). O agente de formação de película pode ainda conter um material hidrofílico, neste caso o teor do material hidrofílico para o agente de formação de películas não é maior do que cerca de 50% (p/p), preferivelmente cerca de 5 a cerca de 40% (p/p), mais preferivelmente cerca de 5 a cerca de 35% (p/p). Como usado aqui, a % (p/p) acima-mencionada é uma % em peso relativa ao agente de formação de película e composição em que o solvente (por exemplo, água, álcool inferior tais como metanol, etanol e semelhantes) foi removido do agente líquido de formação de película.

A preparação de liberação sustentada é produzida por preparação de um núcleo contendo um fármaco e revestindo o resultante núcleo com um agente líquido de formação de película preparado por dissolução por aquecimento ou dissolução ou dispersão em um solvente de um material insolúvel em água, um polímero intumescível e semelhantes, como mencionado em exemplos abaixo.

I. Preparação de núcleo contendo um fármaco

A forma do núcleo contendo um fármaco (a seguir às vezes apenas referido como um núcleo) a ser revestido com um agente de formação de película não é particularmente limitada, mas é preferivelmente formada em partículas tais como grânulos, grânulos subtilizados e semelhantes.

Quando o núcleo é feito de grânulos ou grânulos subtilizados, o seu tamanho médio de partícula é preferivelmente cerca de 150 a 2,000 μm, mais preferivelmente cerca de 500 a cerca de 1,400 μm.

O núcleo pode ser preparado por um método típico de produção. Por exemplo, um fármaco é misturado com apropriados excipientes, aglutinantes, disintegradores, lubrificantes, estabilizadores e semelhantes, e submetido a granulação com extrusão úmida, granulação em leito fluidizado e semelhantes. O teor de fármaco do núcleo é cerca de 0,5 a cerca de 95% (p/p), preferivelmente cerca de 5,0 a cerca de 80% (p/p), mais preferivelmente cerca de 30 a cerca de 70% (p/p).

Exemplos de excipiente para estares contido no núcleo incluem sacarídeos tais como sacarose, lactose, mannitol, glucose e semelhantes, amido, celulose cristalina, cálcio fosfato, amido de milho e semelhantes. Dentre estes, celulose cristalina e amido de milho são preferíveis.

Exemplos de aglutinante incluem álcool polivinílico, hidroxipropilcelulose, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, Pluronic F68, goma arábica, gelatina, amido e semelhantes. Exemplos de desintegrador incluem carboximetilcelulose de cálcio (ECG505), croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol), polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidone), hidroxipropilcelulose substituída inferior (L-HPC) e semelhantes. Dentre estes, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona e hidroxipropilcelulose substituída inferior são preferíveis. Exemplos de lubrificante e preventivo de coagulação incluem talco, estearato de magnésio e seus sais inorgânicos, e exemplos de lubrificante incluem polietileno glicol e semelhantes. Exemplos de estabilizador incluem ácidos tais como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico e semelhantes.

O núcleo pode ser também preparado, além do métodos de produção acima mencionados, por, por exemplo, granulação com laminação em que um fármaco ou uma mistura do fármaco e um excipiente, lubrificante e semelhantes é adicionado por porções pequenas enquanto pulverizando um aglutinante dissolvido em solvente apropriado tais como água, álcool inferior (por exemplo, metanol, etanol e semelhantes) e semelhantes sobre partículas de veículo inerte de modo a ser o centro do núcleo, e um método de revestimento, um método de revestimento de leito fluidizado e um método de granulação em fusão. Exemplos de partículas de veículo inerte incluem as preparadas de sacarose, lactose, amido, celulose cristalina e ceras, que preferivelmente tem um tamanho médio de partícula de cerca de 100 μπι a cerca de 1,500 μπι.

Para separar o fármaco contido no núcleo do agente de formação de película, a superfície do núcleo pode ser revestida com um agente de proteção. Exemplos de agente de proteção incluem o acima mencionado material hidrofílico, material insolúvel em água, e semelhantes. Como o agente de proteção, preferivelmente polietileno glicol, polissacarídeos tendo um grupo hidróxi alquila ou um grupo carbóxi alquila, mais preferivelmente hidroxipropil metilcelulose e hidroxipropil celulose são usados. O agente de proteção pode conter, como um estabilizador, um ácido tais como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico e semelhantes, e um lubrificante tais como talco e semelhantes. Quando o agente de proteção é usado, uma quantidade a ser revestida é cerca de 1 a cerca de 15% (p/p), preferivelmente cerca de 1 a cerca de 10% (p/p), mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 8% (p/p), relativa ao núcleo.

O agente de proteção pode ser revestido por um método de revestimento típico. Especificamente, o agente de proteção é, por exemplo, revestido por pulverização em um núcleo por método de revestimento em leito fluidizado, e um método de revestimento, e semelhantes.

II. Revestimento de núcleo com um agente de formação de película

O núcleo obtido em acima mencionado I é revestido com um agente líquido de formação de película preparado por dissolução por aquecimento ou dissolução ou dispersão em um solvente do material insolúvel em água acima mencionado, um polímero intumescível dependente de pH e um material hidrofílico para prover a preparação de liberação sustentada.

Para o revestir um agente líquido de formação de película em um núcleo, por exemplo, um método de revestimento por pulverização e semelhantes pode ser empregado.

A relação de composição de material insolúvel em água, polímero intumescível ou material hidrofílico no agente líquido de formação de película é determinada de modo apropriado de modo que o teor de cada componente de película de revestimento se torna o teor acima mencionado.

A quantidade de revestimento do agente de formação de película é cerca de 1 a cerca de 90% (p/p), preferivelmente cerca de 5 a cerca de 50% (p/p), mais preferivelmente cerca de 5 a 35% (p/p), relativo ao núcleo (exclusive a quantidade de revestimento de agente de proteção).

Como o solvente para o agente líquido de formação de película, água e solventes orgânicos podem ser usados sozinhos ou em uma mistura de ambos. A relação de misturação (relação água/ solvente orgânico: peso) de água e do solvente orgânico em uma mistura pode variar na faixa de 1 a 100%, que é preferivelmente 1 a cerca de 30%. O solvente orgânico não é submetido a qualquer limitação particular desde que ele dissolva o material insolúvel em água. Por exemplo, álcoois inferiores tais como álcool metila, álcool etila, álcool isopropila, álcool n-butila e semelhantes, alcanona inferior tais como acetona e semelhantes, acetonitrila, clorofórmio, cloreto de metileno e semelhantes são usados. Dentre estes, álcool inferior é preferível, e álcool etila e álcool isopropila são particularmente preferíveis. Agua e uma mistura de água e um solvente orgânico são preferivelmente usados como um solvente de agente de formação de película. Onde necessário, o agente líquido de formação de película pode conter um ácido tais como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico e semelhantes para a estabilização de agente líquido de formação de película.

Quando revestimento por pulverização é empregado. O método segue um método convencional de revestimento, que é especificamente revestimento por pulverização do agente líquido de formação de película para o núcleo por, por exemplo, um método de revestimento em leito fluidizado, um método de revestimento em recipiente e semelhantes. Onde necessário, talco, óxido de titânio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido silícico anidro leve e semelhantes podem ser adicionados como um lubrificante, e glicerina éster de ácido graxo, óleo de rícino hidrogenado, citrato de trietila, álcool de cetila, álcool de estearila e semelhantes podem ser adicionados como um plastificante.

Após revestimento do agente formador de película, um agente antistatico tais como talco e semelhantes podem ser adicionados como necessário.

A preparação de liberação rápida pode ser um líquido (solução, suspensão, emulsão e semelhantes) ou um sólido (partículas, pílulas, comprimidos e semelhantes). Apesar de um agente de administração oral, e um agente de administração parenteral, tais como injeção e semelhantes, serem usados, preferência é dada a um agente para administração oral.

A preparação de liberação rápida pode geralmente conter, além do fármaco que é um ingrediente ativo, veículos, aditivos e excipientes (a seguir às vezes simplesmente referidos como um excipiente) convencionalmente usados no campo de preparação. O excipiente para a preparação não é submetido a qualquer limitação particular desde que seja convencionalmente empregado como um excipiente para a preparação. Por exemplo, o excipiente para preparação sólida oral inclui lactose, amido, amido de milho, celulose cristalina (Asahi Kasei Corporation, Avicel PHlOl e semelhantes), açúcar em pó, açúcar granulado, mannitol, ácido silícico anidro leve, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, L-cisteina e semelhantes, preferivelmente amido de milho e mannitol e semelhantes. Estes excipientes podem ser usados sozinhos ou em combinação. O teor do excipiente é, por exemplo, cerca de 4,5 a cerca de 99,4 % p/p, preferivelmente cerca de 20 a cerca de 98,5 % p/p, mais preferivelmente cerca de 30 a cerca de 97 % p/p, relativo à quantidade total da preparação de liberação rápida. O teor de fármaco da preparação de liberação rápida é apropriadamente determinado da faixa de cerca de 0,5 a cerca de 95%, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 60%, relativa à quantidade total da preparação de liberação rápida.

Quando a preparação de liberação rápida é uma preparação sólida oral, ela geralmente contém um desintegrador além dos componentes acima mencionados. Exemplos do desintegrador incluem carboximetilcelulose de cálcio (fabricado por Gotoku Yakuhina, ECG-505), croscarmelose de sódio (por exemplo, Asahi Kasei Corporação, Actisol), Crospovidone (por exemplo, Colicone CL, BASF), hidroxipropilcelulose substituída inferior (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboximetil amido (Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), carboximetila amido de sódio (fabricado por Quimura Sangyo, Exprotab), parcialmente α amido (PCS, Asahi Kasei Corporation) e semelhantes. Por exemplo, um capaz de desintegrar grânulos por absorção de água, intumescimento, formando um canal entre o ingrediente ativo constituindo o núcleo e um excipiente quando do contato com água e semelhantes pode ser usado. Estes desintegradores podem ser usados sozinhos ou em combinação. A quantidade de desintegrador é apropriadamente determinada dependendo do tipo do fármaco de combinação a ser usados e sua quantidade, projeto da preparação de liberação e semelhantes. Ela é geralmente cerca de 0,05 a cerca de 30 % p/p, preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de 15 % p/p, relativa com a quantidade total da preparação de liberação rápida.

Quando a preparação de liberação rápida é um preparação sólida oral, a preparação sólida oral pode ainda conter, além da composição acima mencionada, aditivos de rotina usados para a preparação de sólidos em demanda. Exemplos de aditivo incluem aglutinante (por exemplo, sacarose, gelatina, goma arábica em pó, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, Pululano, dextrina e semelhantes), um lubrificante (por exemplo, polietileno glicol, estearato de magnésio, talco, ácido silícico anidro leve (por exemplo, Aerosil (Nippon Aerosil)), um tensoativo (por exemplo, tensoativo aniônico tais como alquilsulfato de sódio e semelhantes, tensoativo não iônico, tais como polioxietileno éster de ácido graxo e polioxietileno sorbitano éster de ácido graxo, derivado de óleo de rícino polioxietileno e semelhantes, e semelhantes), agente colorante (por exemplo, cor sintética, caramelo, óxido de ferro vermelho óxido de titânio, riboflavinas), onde necessário, um corretor (por exemplo, um adoçante, aroma e semelhantes), um absorvente, um anti- séptico, um agente umectante, um agente antistatico e semelhantes. Como o estabilizador, um ácido orgânico tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fiimárico e semelhantes podem ser adicionados.

Exemplos de aglutinante acima mencionados preferivelmente incluem hidroxipropilcelulose, polietileno glicol, polivinilpirrolidona e semelhantes.

A preparação de liberação rápida pode ser preparada com base no método de preparação convencional, por misturação de cada um dos acima mencionados componentes, e onde necessário, ainda amassando e conformando. A misturação acima mencionada pode ser realizada por um método convencional, tais como misturação, amassamento e semelhantes. Especificamente, por exemplo, quando a preparação de liberação rápida é formada em partículas, um granulador vertical, um amassador universal (fabricado por Hata Tekkosho), um granulador de leito fluidizado FD-5S (Powrex Corporation) e semelhantes são usados para misturação, que é seguido por granulação em granulação em extrusão úmida, granulação em leito fluidizado e semelhantes, para dar a preparação, como a preparação do núcleo da preparação deliberação sustentada acima mencionada.

A preparação de liberação rápida e a preparação liberação sustentada assim obtidas podem ser usadas como elas são. Alternativamente, após preparação separada apropriada junto com um excipiente para a preparação e semelhantes de acordo com um método convencional, elas podem ser administradas simultaneamente ou em intervalos de administração opcionais. Alternativamente, elas podem ser preparadas em uma preparação única para administração oral (por exemplo, grânulo, grânulo subtilizado, comprimido, cápsula e semelhantes) como elas são ou junto com excipientes para preparação e semelhantes, como apropriado. Ambas as preparações são convertidas em grânulos ou grânulos subtilizados e carregadas em uma cápsula única e semelhantes para dar a preparação para administração oral.

[3] Um comprimido sublingual, desintegrador rápido na cavidade bucal ou oral e sua preparação

O comprimido sublingual, preparação bucal e oral e desintegrador rápido na cavidade podem ser uma preparação sólida tal como um comprimido e semelhantes ou um comprimido de adesão na membrana da mucosa da cavidade oral (película).

Como o comprimido sublingual, desintegrador rápido na cavidade bucal ou oral, a preparação contendo um fármaco de combinação e um excipiente é preferível. Ela pode conter auxiliares tais como um lubrificante, um agente isotônico, um veículo hidrofílico, um polímero dispersível em água, um estabilizador e semelhantes. Para fácil absorção e melhorada biodisponibilidade, β-ciclodextrina ou derivado de β-ciclodextrina (por exemplo, hidroxipropil-β-ciclodextrina e semelhantes) e semelhantes podem estar contidos.

Exemplos de excipientes acima mencionados incluem lactose, sacarose, D-mannitol, amido, celulose cristalina , ácido silícico anidro leve e semelhantes. Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e semelhantes, particularmente estearato de magnésio e sílica coloidal são preferíveis. Exemplos de agente isotônico incluem de cloreto de sódio, glucose, fructose, mannitol, sorbitol, lactose, sacarose, glicerina, uréia e semelhantes, particularmente mannitol é preferível. Exemplos do veículo hidrofílico incluem veículos hidrofílico intumescíveis tais como celulose cristalina , etilcelulose, polivinilpirrolidona reticulada, ácido silícico anidro leve, ácido silícico, fosfato dicálcico, carbonato de cálcio e semelhantes, particularmente celulose cristalina (por exemplo, celulose microcristalina e semelhantes) é preferível. Exemplos de polímero dispersível em água incluem goma (por exemplo, goma tragacanto, goma acacia, goma guar), alginato (por exemplo, alginato de sódio), derivado de celulose (por exemplo, metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), gelatina, amido solúvel em água, ácido poliacrílico (por exemplo, carbomero), ácido polimetacrílico, álcool polivinílico, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, policarbofil, ascorbato, palmitato e semelhantes, com preferência dada a hidroxipropilmetilcelulose, ácido poliacrílico, alginato, gelatina, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e semelhantes. Particularmente, hidroxipropilmetilcelulose é preferível. Exemplos de estabilizador incluem cisteina, tiosorbitol, ácido tartárico, ácido cítrico, carbonato de sódio, ácido ascórbico, glicina, sulfito de sódio e semelhantes, particularmente, ácido cítrico e ácido ascórbico são preferíveis.

O comprimido sublingual, desintegrador rápido da cavidade bucal e oral podem ser produzidos por misturação de um fármaco de combinação e um excipiente por um método conhecido por si. Onde desejado, os auxiliares acima mencionados tais como um lubrificante, um agente isotônico, um veículo hidrofílico, polímero dispersível em água, um estabilizador, um agente colorante, um adoçante, um anti-séptico e semelhantes podem estar contidos. Após misturação dos componentes acima mencionados simultaneamente ou em um escalonamento no tempo, a mistura é formada por compressão sob pressão para dar comprimido sublingual, comprimido bucal ou comprimido de desintegração rápida na cavidade oral. Para obter uma dureza apropriada, um solvente tal como água, álcool e semelhantes é usado para umedecer ou molhar como necessário antes e após a conformação por compressão. Após a conformação, os comprimidos são secados.

Quando um comprimido de adesão na membrana da mucosa (película) é produzido, um fármaco de combinação e o polímero dispersível em água acima mencionado (preferivelmente, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), um excipiente e semelhantes são dissolvidos em um solvente tais como água e semelhantes, e a solução obtida é moldada para dar uma película. Além disso, um aditivo tais como plastificante, um estabilizador, um antioxidante, um conservante, um agente colorante, um adoçante e semelhantes podem ser adicionados. Para conferir a apropriada elasticidade à película, glicóis tais como polietileno glicol, propileno glicol e semelhantes podem ser adicionados, e para aumentar a adesão da película ao forro da membrana da mucosa da cavidade oral, polímeros bioadesivos (por exemplo, policarbofil, carbopol) podem ser adicionados. A moldagem inclui despejar a solução em uma superfície não adesiva, espalhar a solução em uma espessura uniforme (preferivelmente cerca de 10 a 1000 μ) com uma ferramenta de revestimento tais como uma espátula e semelhantes e secando a solução para dar a película. A película assim formada pode ser secada em temperatura ambiente ou sob aquecimento e cortada em uma área de superfície desejada.

Exemplo de desintegrador rápido na cavidade oral preferível é um agente de administração sólido de difusão rápida tendo uma estrutura de rede do fármaco de combinação e veículo solúvel em água ou difundível em água que são inertes ao fármaco de combinação. A estrutura de rede pode ser obtida por evaporação do solvente a partir da composição sólida consistindo da solução obtida por dissolução de um fármaco de combinação em um solvente apropriado e o veículo. Uma composição de desintegrador rápido na cavidade oral preferivelmente contém, além do fármaco de combinação, um agente formador de matriz e um componente secundário.

Exemplos de agente formador de matriz incluem proteínas animais ou proteínas vegetais tais como gelatinas, dextrinas, soja, trigo, proteína de semente de psílio e semelhantes; substancias de borracha tais como goma arábica, goma guar, agar, xantano e semelhantes; polissacarídeos; ácidos alginico; carboximetilceluloses; carragenanos; dextranos; pectinas; polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona e semelhantes; um material derivado de um complexo gelatina-goma arábica e semelhantes. Além disso, sacarídeos tais como mannitol, dextrose, lactose, galactose, trehalose e semelhantes; sacarídeos cíclicos tais como ciclodextrina e semelhantes; sais inorgânicos tais como fosfato de sódio, cloreto de sódio, aluminossilicato e semelhantes; aminoácidos tendo 2 a 12 átomos de carbono tais como glicina, L-alanina, L-ácido aspártico, L-ácido glutâmico, L-hidroxiprolina, L- isoleucina, L-leucina, L-fenilalanina e semelhantes são exemplificados.

E possível introduzir um ou mais agentes formadores de matriz na solução ou suspensão antes da preparação Em um sólido. Este agente formador de matriz pode existir com um tensoativo ou sem um tensoativo. O agente formador de matriz pode formar uma matriz, e também pode ajudar a manter a difusão do composto inventivo ou um fármaco de combinação na solução ou suspensão.

A composição pode conter um componente secundário tais como um conservante, um antioxidante, um tensoativo, um espessante, um agente colorante, um agente de ajuste do pH, um aromatizante, um adoçante, um agente de mascaramento do gosto reagente e semelhantes. Exemplos do apropriado agente colorante incluem óxidos férricos, vermelho, preto e amarelo e corantes FD&C de Elis e Eberald, tais como FD&C azul NO. 2, FD&C vermelho No. 40 e semelhantes. Um aroma apropriado contém um aroma de hortelã, framboesa, alcaçuz, laranja, limão, toronja, caramelo, baunilha, cereja, uva, e uma combinação destes. O apropriado agente de ajuste de pH inclui ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorídrico e ácido maleico. O apropriado adoçante inclui aspartame, acesulfame K, thaumatin e semelhantes. O apropriado agente de mascaramento do gosto inclui bicarbonato de sódio, resina de troca iônica, composto de inclusão de ciclodextrina, substância adsorvente e apomorfma microencapsulada.

A preparação contém um fármaco de combinação geralmente em uma proporção de cerca de 0,1 a cerca de 50 % em peso, preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 30 % em peso, e a preparação (como o comprimido sublingual, bucal e semelhantes acima mencionados) que é capaz de dissolução de 90% ou mais do fármaco de combinação em água durante cerca de 1 min - cerca de 60 min, preferivelmente cerca de 1 min a cerca de 15 min, mais preferivelmente cerca de 2 min - cerca de 5 min, e um desintegrador rápido na cavidade oral que desintegra em 1 a 60 segundos, preferivelmente 1 a 30 s, mais preferivelmente 1 a 10 s, após ser colocado na cavidade oral é preferível.

O teor do excipiente acima mencionado na preparação completa é cerca de 10 a cerca de 99 % em peso, preferivelmente cerca de 30 a cerca de 90 % em peso. O teor da β-ciclodextrina ou derivado de β- ciclodextrina relativo para a preparação completa é 0 a cerca de 30 % em peso. O teor do lubrificante relativo para preparação completa é cerca de 0,01 a cerca de 10 % em peso, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 % em peso. O teor do agente isotônico relativo para preparação completa é cerca de 0,1 a cerca de 90 % em peso, preferivelmente cerca de 10 a cerca de 70 % em peso. O teor do veículo hidrofílico relativo para preparação completa é cerca de 0,1 a cerca de 50 % em peso, preferivelmente cerca de 10 a cerca de 30 % em peso. O teor do polímero dispersível em água relativo para preparação completa é cerca de 0,1 a cerca de 30 % em peso, preferivelmente cerca de 10 a cerca de 25 % em peso. O teor do estabilizador relativo para preparação completa é cerca de 0,1 a cerca de 10 % em peso, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 % em peso. A preparação acima mencionada pode conter aditivos tais como agente colorante, um adoçante, um anti-séptico e semelhantes como necessário.

Apesar da dose de uma composição farmacêutica do fármaco de combinação variar dependendo do tipo do fármaco de combinação, a idade do paciente, peso corporal e condição, a forma de dosagem, o modo e o período da administração, a quantidade do fármaco de combinação pode, por exemplo, ser geralmente cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg/kg, preferivelmente cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, mais preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg, o mais preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, e particularmente cerca de 1,5 a cerca de 30 mg/kg por dia em um paciente (adulto pesando cerca de 60 kg), a referida dose diária sendo dada intravenosamente toda de uma vez ou em várias porções durante um dia. É uma matéria evidente de que a dose diária menor pode ser suficiente ou uma dose excessiva pode ser requerida porque a dose pode variar dependendo dos vários fatores como discutidos acima.

O fármaco de combinação pode estar contido em qualquer quantidade desde que um efeito lateral não coloque um problema. Apesar da dose diária do fármaco de combinação poder variar dependendo do estado da doença, a idade, sexo, peso corporal e diferença na sensibilidade do objeto de administração, sincronização e intervalo de administração, características, distribuição e tipo de preparação farmacêutica, o tipo de ingrediente ativo e semelhantes e não é particularmente limitado, a quantidade do fármaco é geralmente cerca de 0,001 a 2000 mg, preferivelmente cerca de 0,01 a 500 mg, mais preferivelmente cerca de 0,1 a 100 mg, por 1 kg peso corporal de mamífero por administração oral, que é geralmente administrada toda de uma vez ou em 2 a 4 porções durante um dia.

Quando a composição da presente invenção e a composição farmacêutica do fármaco de combinação são concorrentemente administradas, elas podem ser administradas ao mesmo tempo, ou a composição farmacêutica do fármaco de combinação pode ser administrada primeiro, e então a composição da presente invenção podem ser administrada. Alternativamente, a composição da presente invenção podem ser administrada primeiro, e então a composição farmacêutica do fármaco de combinação pode ser administrada. Para uma administração escalonada no tempo, a diferença de tempo varia dependendo do ingrediente ativo a ser administrado, forma de dosagem e via de administração. Por exemplo, quando a composição farmacêutica do fármaco de combinação deve ser administrada primeiro, a composição da presente invenção é administrada em prazo de 1 min a 3 dias, preferivelmente 10 min a 1 dia, mais preferivelmente 15 min a 1 hora, após a administração da composição farmacêutica do fármaco de combinação. Quando a composição da presente invenção deve ser administrada primeiro, a composição farmacêutica do fármaco de combinação é administrada no prazo de 1 min a 1 dia, preferivelmente 10 min a 6 horas, mais preferivelmente 15 min a 1 hora, após a administração da composição da presente invenção.

[Exemplos]

A seguir, a presente invenção é ainda descrita com referência a Exemplos de referência, Exemplos e exemplos Comparativos. Os seguintes exemplos ou outros são para descrever a presente invenção e a invenção não é limitado aos mesmos.

Um espectro de 1H RMN foi determinado por um espectrômetro VARIUM GEMINI 200 (200 MHz) usando tetrametila silano como um padrão interno e representado como os valores δ completos em ppm. O número em um parêntese [()] quando uma mistura de solventes é empregada é a relação de volume de cada solvente. A% é um % por peso salvo indicado em contrário. A relação dos solventes em uma cromatografia em sílica gel é a relação em volume dos solventes a serem misturados.

Um diastereômero mais polar significa um diastereômero tendo um valor Rf menor quando determinado por uma cromatografia de camada fina de fase normal sob a mesma condição (por exemplo usando acetato de etila /hexano como um eluente), enquanto um diastereômero menos polar significa diastereômero tendo um valor Rf maior em tal determinação.

Os significados das abreviações como usadas nos Exemplos são os seguintes:

s: singleto d: dupleto t: tripleto q: quarteto

dd: duplo dupleto tt: triplo tripleto m: multipleto br: amplo J: constante de copulação

O Exemplo de referência A mencionado abaixo pode ser produzido de acordo com Exemplo de referência de W099/46424 e Exemplo de referência B pode ser produzido de acordo com Exemplo de W099/46424. [Exemplo de referência A]

Exemplo de referência Al 2-sulfo-l-ciclo-hexeno-l- carboxilato de etila

Exemplo de referência A2 2-clorosulfonil-l-ciclo-hexeno-l- carboxilato de etila

Exemplo de referência A3 2-clorosulfonil-l-ciclopentene-l- carboxilato de etila

Exemplo de referência A4 2-clorosulfonil-l-ciclo-hepteno-l- carboxilato de etila

Exemplo de referência sal de sódio de ácido A5 6-[N-(4-cloro- 2-fluorofenil)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilico

Exemplo de referência A6 l-(3-fluoro-4-nitrofenil)-lH-l,2,4- triazol Exemplo de referência A7 1-(4-amino-3-fluorofenil)-1H-1,2,4- triazol

Exemplo de referência A8 4-benziloxicarbonilamino-3- clorobenzoato de metila

Exemplo de referência A9 ácido 4-benziloxicarbonilamino-3- cloro benzóico

Exemplo de referência A1O terc-butil N-(4-benziloxi carbonilamino-3-clorobenzoil)glicinato

Exemplo de referência All N-(4-amino-3- clorobenzoil)glicinato de terc-butila

Exemplo de referência A12 ácido 6-[N-(2,4- difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1 -carboxilico

Exemplo de referência Al 3 2-mercapto-5-fenil-1-ciclo- hexeno-1-carboxilato de etila

Exemplo de referência A14 2-clorosulfonil-5-fenil-1-ciclo- hexeno-1-carboxilato de etila

Exemplo de referência Al5 5-terc-butil-2-mercapto-1-ciclo- hexeno-1-carboxilato de etila

Exemplo de referência Al6 5-terc-butil-2-clorosulfonil-1- ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila

Exemplo de referência A17 etila 5,5-dimetil-2-mercapto-1- ciclo-hexeno-1-carboxilato de

Exemplo de referência Al8 2-clorosulfonil-5,5-dimetil-1- ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila

[Exemplo de referência B]

Exemplo de referência Bl 6-[N-(4-cloro-2-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 1)

Exemplo de referência B2 6-[N-(4-cloro-2-fluorofenil)-N- metilsulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 2) Exemplo de referência B3 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 3)

Exemplo de referência B4 6-[N-(2,6-diisopropil fenil)sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 4)

Exemplo de referência B5 6-[N-(4-nitrofenil)sulfamoil]-1- ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 5)

Exemplo de referência B6 6-(N-fenilsulfamoil)-1-ciclo- hexeno-1-carboxilato de etila (composto 6)

2-(N-fenilsulfamoil)-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 7)

Exemplo de referência B7 2-[N-(4-cloro-2- fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 9)

Exemplo de referência B8 2-(4-metoxifenil)-4,5,6,7tetrahidro- 1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido (composto 67)

2-[N-(4-metoxifenil)sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 8)

Exemplo de referência B9 6-[N-(2-fluorofenil)sulfamoil]-1- ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 10)

Exemplo de referência B1O 6-[N-(3-fluorofenil)sulfamoil]-1- ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 11)

Exemplo de referência B11 2-(4-fluorofenil)-4,5,6,7- tetrahidro-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido (composto 68)

6-[N-(4-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 12)

2-[N-(4-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 18)

Exemplo de referência B12 6-[N-(2,6-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 13)

Exemplo de referência B13 6-[N-(2,3-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 14)

Exemplo de referência B14 6-[N-(2,5-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 15)

Exemplo de referência B15 6-[N-(3,4-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 16)

Exemplo de referência B16 6-[N-(3,5-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 17)

Exemplo de referência B17 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-l-carboxilato de 1-etila (composto 19) 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 - carboxilato de d-etila (6-[N-(2,4- difluorofenil)sulfamoil]ciclo-hex-l-en-l- carboxilato d-etila de)(composto 20)

Exemplo de referência Bl 8 6-[N-(2-etoxicarbonilfenil) sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 21)

Exemplo de referência B19 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de metila (composto 22)

Exemplo de referência B20 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de propila (composto 23)

Exemplo de referência B21 6-[N-(4-cloro-2- fluorofenil)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de metila (composto 24)

Exemplo de referência B22 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de isopropila (composto 25)

Exemplo de referência B23 6-[N-(2- metoxicarbonilfenil)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila (composto 26)

Exemplo de referência B24 6-[N-(2-fluoro-4- metilfenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 27)

Exemplo de referência B25 6-[N-(2-clorofenil)sulfamoil]-l- ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (6-[N-(2-clorofenil)sulfamoil]ciclo-hex-l- en-l-carboxilato de etila) (composto 28)

Exemplo de referência B26 6-[N-(2-cloro-4- fluorofenil)sulfamoil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato etila de (composto 29)

Exemplo de referência B27 6-[N-(4-clorofenil)sulfamoil]-l- ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 30)

Exemplo de referência B28 6-[N-(2,3,4- trifluorofenil)sulfamoil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 31)

Exemplo de referência B29 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-l-carboxilato de isobutila (composto 32)

Exemplo de referência B30 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-l-carboxilato de butila (composto 33)

Exemplo de referência B31 6-[N-(4-bromo-2- fluorofenil)sulfamoil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 34)

Exemplo de referência B32 6-[N-(2,4-diclorofenil)sulfamoil]- 1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila (composto 35)

Exemplo de referência B33 6-[N-(2-acetoxifenil)sulfamoil]-l- ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 36)

Exemplo de referência B34 6-[N-(3-clorofenil)sulfamoil]-l- ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila (composto 37)

Exemplo de referência B35 6-[N-(2,3-diclorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 38)

Exemplo de referência B36 6-[N-(2-etilfenil)sulfamoil]-l- ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 39)

Exemplo de referência B37 6-[N-[4-(2H-l,2,3-triazol-2- il)fenil]sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila (composto 40)

Exemplo de referência B38 6-[N-(2,5-diclorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 41)

Exemplo de referência B39 6-[N-(2- trifluorometoxifenil)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila (composto 42)

Exemplo de referência B40 6-[N-(2,4,5-trifluorofenil) sulfamoil]-l-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 43)

Exemplo de referência B41 6-[N-[4-(2H-tetrazol-2- il)fenil] sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila (composto 44)

Exemplo de referência B42 6-[N-(2-cloro-4- metilfenil)sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (6-[N-(2-cloro-4- metilfenil)sulfamoil]ciclo-hex-l-en-l-carboxilato de etila)(composto 45)

Exemplo de referência B43 6-[N-(4-fluoro-2- metilfenil)sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 46)

Exemplo de referência B44 6-[N-(2,6-diclorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 47)

Exemplo de referência B45 6-[N-[4-(lH-tetrazol-1- il)fenil]sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 48)

Exemplo de referência B46 6-[N-(4-(lH-l,2,3-triazol-1- il)fenil] sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato etila de (composto 49)

Exemplo de referência B47 6-[N-(2-trifluorometilfenil) sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 50)

Exemplo de referência B48 6-[N-(4-metoxicarbonilfenil) sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 51)

Exemplo de referência B49 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de benzila (composto 52)

Exemplo de referência B50 6-[N-[4-[2,3-bis(terc- butoxicarbonil)guanidinometil] fenil] sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 53)

Exemplo de referência B51 6-[N-(2-cloro-4- metoxicarbonilfenil)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila (composto 54)

Exemplo de referência B52 6-[N-(2-cloro-4-cianofenil) sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 55)

Exemplo de referência B53 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hexeno-l-carboxilato de 2-hidroxietila (composto 56)

Exemplo de referência B54 6-[N-[2-fluoro-4-(1H-1,2,4- triazol-l-il)fenil]sulfamoil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 57)

Exemplo de referência B55 2-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclopentene-l-carboxilato de etila (composto 66)

5-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-l-ciclopentene-l- carboxilato de etila (composto 58)

Exemplo de referência B56 [6-[N-(2,4-difluorofenil) sulfamoil]-1-ciclo-hexen-1-il]carboniloxiacetato de terc-butila (composto 59) Exemplo de referência B57 ácido [6-[N-(2,4- difluorofenil)sulfamoil]-l-ciclo-hexen-l-il]carboniloxi acético (composto 60) Exemplo de referência B58 7-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]- 1-ciclo-hepteno-l-carboxilato de etila (composto 61)

Exemplo de referência B59 6-[N-[2-cloro-4-(N-terc- butoxicarbonilmetilcarbamoil)fenil]sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila (composto 62)

Exemplo de referência B60 6-[N-[2-cloro-4-(N- etoxicarbonilmetilcarbamoil)fenil]sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila (composto 63)

Exemplo de referência B61 5-[N-(2-cloro-4- fluorofenil)sulfamoil]-l-ciclopentene-l -carboxilato de etila (composto 64)

Exemplo de referência B62 2-[4-(2,2,3,3,3- pentafluoropropoxi)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona 1,1- dióxido (composto 69)

Exemplo de referência B63 7-[N-(2-cloro-4- fluorofenil)sulfamoil]-l-ciclo-hepteno-l -carboxilato de etila (composto 65) Exemplo de referência B64 2-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,7a- tetrahidro-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido (composto 70)

Exemplo de referência B65 6-[N-(2-cloro-4- fluorofenil)sulfamoil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato etila de (composto 29)

Exemplo de referência B66 6-[N-(2-cloro-4- fluorofenil)sulfamoil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de 1-etila (composto 71)

6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 - carboxilato de d-etila ((6R)-6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]ciclo-hex- 1-en-l-carboxilato de etila)(composto 72)

Exemplo de referência B67 6-[N-(2-bromo-4- fluorofenil)sulfamoil]-l-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 73)

Exemplo de referência B68 6-[N-(4-bromo-2- clorofenil)sulfamoil]-l-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 74)

Exemplo de referência B69 diastereômero de elevada polaridade (composto 75) e diastereômero de baixa polaridade (composto 76)de 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-3-fenil-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila

Exemplo de referência B70 diastereômero de elevada polaridade (composto 77) e diastereômero de baixa polaridade (composto 78) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3-fenil-1 -ciclo-hexeno-1 - carboxilato de etila

Exemplo de referência B71 diastereômero de elevada polaridade (composto 79) e diastereômero de baixa polaridade (composto 80) de 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-3-terc-butil-1-ciclo-hexeno-1 - carboxilato de etila

Exemplo de referência B72 diastereômero de elevada polaridade (composto 81) e diastereômero de baixa polaridade (composto 82) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3-terc-butil-1 -ciclo-hexeno-1 - carboxilato de etila Exemplo de referência B73 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]- 3,3-dimetil-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 83)

Exemplo de referência B74 6-[N-(2-cloro-4- fluorofenil)sulfamoil]-3,3-dimetil-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 84)

Exemplo de referência B75 3-bromo-6-[N-(2,4- difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 85)

Exemplos específicos são mostrados nas Tabelas 1 a 5.

[Tabela 1-1]

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<table>table see original document page 135</column></row><table> <table>table see original document page 136</column></row><table>

[Tabela 1-2] <table>table see original document page 136</column></row><table>

[Tabela 1-3] <table>table see original document page 137</column></row><table> [Tabela 1-4]

<table>table see original document page 138</column></row><table> TABELA 1-5

<table>table see original document page 139</column></row><table> [Tabela 1-6]

<table>table see original document page 140</column></row><table> [Tabela 1-7] <table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table>

[Tabela 2]

<formula>formula see original document page 142</formula>

<table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table> [Tabela 5]

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<table>table see original document page 145</column></row><table>

O Exemplo de referência c mencionado abaixo pode ser produzido de acordo com Exemplo de referência de WOO1/10826 e Exemplo de referência D pode ser produzido de acordo com Exemplo de WOO1/10826.

[Exemplo de referência C]

Exemplo de referência C]

A uma solução de 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-l-ciclo- hexeno-l-carboxilato de etila (1 g, sintetizado de acordo com o método descrito em JP-A-10-056492) e fenilmetanotiol (719 mg) em N,N- dimetilformamida (20 ml) foi adicionado em gotas sob resfriamento com gelo l,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (441 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água (70 ml χ 2) e salmoura saturada (70 ml), e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash de coluna de sílica gel (eluente: tolueno) para dar 6-(benzilsulfanil)-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (673 mg) como um óleo incolor.

1H-RMN(CDCl3) δ : 1,27 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,55-2,36 (6H, m), 3,76 (1H, m), 3,86 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,95 (1H, t, J = 4,0Hz), 7,22-7,39 (5Η, m).

Exemplo de referência C2

No mesmo modo que no Exemplo de referência C1, 6-[N-(2,4- difluorofenil)sulfamoil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (1 g) e (4- metoxifenil)metano tiol (893 mg) foram reagidos para dar 6-[(4- metoxibenzil)-sulfanil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (848 mg) como um óleo incolor.

1H-RMN(CDCl3) δ : 1,28 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,57-2,32 (6H, m), 3,74 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,82 (2H, s), t 4,20 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,94 (1H, t, J = 4,0Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4Hz),

Exemplo de referência C3

No mesmo modo que no Exemplo de referência C1, 6-[N-(2,4- difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (455 mg) e (2,4-difluorofenil)-metanotiol (421 mg) foram reagidos para dar 6-[(2,4- difluorobenzil)sulfanil]-l-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (185 mg) como um óleo incolor.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,60-2,40 (6H, m), 3,78 (1H, m), 3,84 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,76-6,88 (2H, m), 6,97 (1H,t,J = 4,4Hz), 7,34-7,46 (1H, m),

Exemplo de referência C4

No mesmo modo que no Exemplo de referência C1, 6-[N-(2,4- difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (835 mg) e (2- cloro-4-fluorofenil)-metanotiol (853 mg) foram reagidos para dar 6-[(2-cloro- 4-fluorobenzil)sulfanil]-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (625 mg) como um óleo incolor.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,56-2,36 (6H, m), 3,82 (1H, m), 3,94 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,96 (1H, td, J = 8,6Hz, 2,6Hz), 6,98 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J= 8,6Hz, 2,6Hz), 7,46 (1H, dd, J= 8,6Hz, 6,0Hz). Exemplo de referência C5

3-Piranona (20,0 g) foi reagida no mesmo modo que descrito em Tetrahedron., vol. 19, p. 1625 (1963) para dar 5-hidroxi-3,6-dihidro-2H- piran-4-carboxilato de etila (7,52 g) como um óleo incolor.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,31-2,38 (2H, m), 3,79 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,14 (2H, t, J= 1,8 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 11,85 (1H, s).

SIMS:172(M+)

Exemplo de referência C6

5-hidroxi-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (12,9 g) foi reagido no mesmo modo que descrito em Tetrahedron., vol. 30, p. 3753 (1974) para dar 5-sulfanil-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (12,0 g) como um óleo azul pálido.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,42-2,50 (2H, m), 3,70 (1H, s), 3,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,22 (2H, t, J = 2,2 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz),

valor de análise elementar: como CsHi2O3S

Calculado (%):C,51,04; H,6,43; S, 17,03,

Encontrado (%):C,50,99; H,6,54; S, 16,91.

Exemplo de referência C7

Peroxoborato de sódio tetraidratado (24,5 g) foi adicionado a ácido acético (130 ml) e a mistura foi aquecida a 50-55°C. A isto foi adicionada em gotas uma solução de 5-sulfanil-3,6-dihidro-2H-piran-4- carboxilato de etila (10,0 g) em ácido acético (30 ml) durante 2 horas(h). A mistura foi agitada a 50-55°C durante 3 horas, e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetonitrila (230 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias, e o resultante material insolúvel foi removido por filtração e lavado com acetonitrila (70 ml). O filtrado e lavagens foram combinados e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila 60 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. O resultante material insolúvel foi removido por filtração, e filtrado foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, éter de diisopropila (100 ml) foi adicionado, e material insolúvel precipitado foi filtrado para dar ácido 4- (etoxicarbonil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-sulfônico como um óleo amarelo pálido (27,6 g) contendo um produto inorgânico.

1H-RMN(DMSO-d6) δ: 1,19 (3H, t, j = 7,2 Hz), 2,17-2,21 (2H, m), 3,65 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,04 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,16 (2H, t, J = 2,4 Hz),

Exemplo de referência C8

Ácido 4-(Etoxicarbonil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-sulfônico (27,5 g) foi dissolvido em cloreto de tionila (82,6 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente -> 85°C durante 3 hrs. A mistura de reação foi concentrada até secura sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 ml). A obtida solução foi dividida por adição de salmoura diluída. (120 ml). A camada de acetato de etila foi lavada duas vezes com salmoura saturada (50 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etila /hexano= 1/7-> 1/5). O 20 objetivo produto foi concentrado sob pressão reduzida e os cristais produzidos por congelamento foram lavados com hexano para dar 5-(clorosulfonil)-3,6- dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (7,81 g) como cristais amarelo-pálido.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,62-2,70 (2H, m), 3,87 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,53 (2H, t, J = 2,6 Hz),

valor de análise elementar: como C8H11C1O5S Calculado (%): C,37,73; H,4,35, Encontrado (%): C,37,64; H,4,27, [Exemplo de referência D] Exemplo de referência D1 A uma solução de 6-(benzilsulfanil)-l-ciclo-hexeno-l- carboxilato de etila (100 mg) obtida em Exemplo de referência Cl em cloreto de metileno (3 ml) foi adicionado ácido m-cloro benzóico (196 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hr. Para a solução de reação, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso, saturado, (20 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 ml χ 2). A camada de acetato de etila foi lavada com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso, saturado (20 ml), água (20 ml) e salmoura saturada (20 ml), e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente: hexano->acetato de etila /hexano = 1/30) e cristalizada de hexano para dar 6-(benzilsulfonil)-l-ciclo-hexeno-l- carboxilato de etila (composto 86, 106 mg)como cristais brancos.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1, 34 (3H, t, J = 7, 2Hz), 1, 41-2, 50 (6H, m), 4, 28 (2H, q, J = 7, 2Hz), 4, 29 (1H, d, J= 13, 8Hz), 4, 35 (1H, m), 4, 55 (1H, d, J= 13, 8Hz), 7, 37-7, 45 (4H, m) 7, 50-7, 55 (2H, m),

valor de análise elementar: como C16H20O4S, 0, 5H20

Calculado (%): C, 60, 55; H, 6, 67

Encontrado (%): C, 60, 98; H, 6, 32.

Exemplo de referência D2

No mesmo modo que no Exemplo de referência Dl, 6-[(4- metoxibenzil)sulfanil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (98 mg) obtido em Exemplo de referência C2 foi reagido para dar 6-[(4- metoxibenzil)sulfonil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 87, 88 mg) como cristais brancos.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,42-2,50 (6H, m), 3,82 (3H, s), 4,21 (1H, d, J = 13,6Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,31 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 13,6Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8Hz), 7.41 (1H, t, J = 3,6Hz), 7.47 (2H, d, J = 8,8Hz). Valor de análise elementar: como C17H22O5S Calculado (%): C, 60,33; H, 6.55 Encontrado (%): C, 60.42; H, 6,58. Exemplo de referência D3

No mesmo modo que no Exemplo de referência Dl, 6-[(2,4- difluorobenzil)sulfanil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (161 mg) obtido em Exemplo de referência C3 foi reagido para dar 6-[(2,4- difluorobenzil)sulfonil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 88, 134 mg) como cristais brancos.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,59-2,50 (6H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,35 (1H, d, J = 14,0Hz), 4,39 (1H, m), 4,51 (1H, d, J = 14,0Hz), 6,83-6,96 (2H, m), 7,42 (1H, t, J = 4,0Hz), 7,49-7,61 (1H, m), Valor de análise elementar: como CieHi8F2O4S Calculado (%) : C, 55,80; H, 5,27 Encontrado (%) : C, 55,95; H, 5,40. Exemplo de referência D4

No mesmo modo que no Exemplo de referência Dl, 6-[(2- cloro-4-fluorobenzil)sulfanil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (509 mg) obtido em Exemplo de referência C4 foi reagido para dar 6-[(2-cloro-4- fluorobenzil)-sulfonil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila (composto 89, 422 mg) como cristais brancos.

1H-RMN (CDC13)5: 1,32 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,55-2,52 (6H, m), 4,25 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,41 (1H, d, J = 5,6Hz), 4,59 (2H, s), 7,03 (1H, td, J = 8,4Hz, 2,6Hz), 7,21 (1H, dd, J= 8,4Hz, 2,6Hz), 7,42 (1H, t, J = 4,0Hz), 7,62 (1H,

dd, J = 8,4Hz, 6,2Hz),

Valor de análise elementar: como CieHigClFO4S Calculado (%): C, 53,26; H, 5,03 Encontrado (%): C, 53,08; H, 4,95, Exemplo de referência D5

6-[(2-cloro-4-fluorobenzil)sulfonil]-1 -ciclo-hexeno-1 - carboxilato de etila (composto 89, 100 mg) obtido em Exemplo de referência D4 foi resolvido em dois enanciômero por cromatografia de líquido de desempenho elevado (CHIRALPAK AD; eluente: hexano/etanol 8/2). Os eluentes foram filtrados através de um filtro de 0.45, concentrados e cristalizados de hexano para dar respectivamente (-)-6-[(2-cloro-4- fluorobenzil)sulfonil]-l-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 90, 50 mg) e (+)-6-[(2-cloro-4-fluorobenzil) sulfonil]-l-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila (composto 91, 49 mg)cada como cristais brancos.

Composto 90

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,56-2,55 (6H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,42 (1H, d, J = 5,6Hz), 4,59 (2H, s), 7,03 (1H, td, J = 8,6Hz, 2,4Hz), 7,21 (1H, dd, J= 8,6Hz, 2,4Hz), 7,42 (1H, t, J = 4,2Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,6Hz, 6,0Hz),

Valor de análise elementar: como Ci6Hi8ClFO4S

Calculado (%): C, 53,26; H, 5,03

Encontrado (%): C, 53,24; H, 4,85,

[a]D20 -97,0° (c = 0,5, em metanol).

Composto 91

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,56-2,55 (6H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,42 (1H, d, J = 6,2Hz), 4,59 (2H, s), 7,03 (1H, td, J = 8,6Hz, 2,4Hz), 7,21 (1H, dd, J= 8,6Hz, 2,4Hz), 7,42 (1H, t, J = 4,4Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,6Hz, 6,0Hz),

Valor de análise elementar: como Ci6Hi8ClFO4S

Calculado (%): C, 53,26; H, 5,03

Encontrado (%): C, 53,29; H, 4,82,

[a]D20 +95,0° (c =0,5, em metanol),

Exemplo de referência D6 2,4-Difluoroanilina (0.45g) foi dissolvida em acetato de etila (10 ml) e trietilamina (0,55 mg) foi adicionada à obtida solução sob resfriamento com gelo. Então, uma solução de 5-(clorosulfonil)-3,6-dihidro- 2H-piran-4-carboxilato de etila (0,69 g) obtida em Exemplo de referência C8 em acetato de etila (4 ml) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada sob uma corrente de nitrogênio a 0°C durante 30 min e em temperatura ambiente durante 5,8 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada sucessivamente com água (50 ml), 0,5N ácido clorídrico (50 ml), água (50 ml χ 2) e salmoura saturada (50 ml). A camada de acetato de etila foi secada sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etila /hexano=l/2). A fração objetiva foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizados de uma mistura de acetato de etila e éter de diisopropila para dar 3-[(2,4- difluorofenil)-sulfamoil]-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (composto 92; 0,57 g) como cristais brancos.

1H-RMN(DMSOd6) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 3,0 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,25 (2H, s), 4,33 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,41-4,48 (1H, m), 7,00-7,05 (1H, m), 7,12 (1H, br), 7,22-7,33 (1H, m), 7,43-7,55 (1H, m), 9,82(1H, s),

Valor de análise elementar: como ChHi5F2NO5S Calculado (%): C,48,41; H,4,35; N,4,03, Encontrado (%): C,48,47; H,4,35; N,3,96 Exemplo de referência D7

No mesmo modo que no Exemplo de referência D6, 5- (clorosulfonil)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (0,70 g) obtido em Exemplo de referência C8 foi reagido com 2-cloro-4-fluoroanilina (0,52 g) para dar 3 - [(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil] -3,6-dihidro-2H-piran-4- carboxilato de etila (composto 93; 0,54 g) como cristais brancos, 1H-RMN(DMSO-Ci6) δ: 1,11 (3Η, t, J = 7,0 Hz), 3,72 (1Η, dd, J = 12,8 Hz, 3,0 Hz), 4,07 (2Η, q, J = 7,0 Hz), 4,15-4,25 (2Η, m), 4,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,46-4,55 (1H, m), 7,15 (1H, br), 7,22-7,26 (1H, m), 7,46-7,59 (2H, m), 9,68 (1H, s),

Valor de análise elementar: como ChHi5CIFNO5S

Calculado (%): C,46,22; H,4,16; N,3,85, Encontrado (%): C,46,35; H,4,ll; N,3,73, Exemplos específicos do composto da presente invenção que podem ser sintetizados no mesmo modo que nos acima mencionados Exemplos de referências são mostrados em tabela 6 e tabela 7. No entanto, a presente invenção não é limitada aos compostos exemplares mostrados em tabela 6 e tabela 7.

[Tabela 6]

<table>table see original document page 153</column></row><table> <table>table see original document page 154</column></row><table>

[Tabela 7]

<formula>formula see original document page 154</formula>

<table>table see original document page 154</column></row><table>

Exemplo 1

<table>table see original document page 154</column></row><table>

1 Ig do composto 72 foi dissolvido em 220g de óleo de soja, e 13,2g de lecitina de gema de ovo e 2,2g de dimiristoilfosfatidilglicerol foram ainda dissolvidos. 24,7g de glicerina foram dissolvidos em água destilada, e agente tamponante de acetato é misturado e dissolvido de modo que as finais concentrações são 11,2 mM de ácido acético e 8,8 mM de acetato de sódio. Estes foram misturados e grosseiramente emulsificados, e então finamente emulsificados a uma pressão de 562 kg/cm usando um homogeneizador de pressão elevada. A obtida composição em emulsão foi carregada em 20 mL frasco por 20 mL. Após processamento um deslocamento de nitrogênio, o frasco foi firmemente vedado com uma tampa de borracha e uma cobertura de plástico. Esta composição foi esterilizada em um autoclave a 121°C ou acima por não menos que 15 min para dar um composição em emulsão tendo a acima mencionada composição da formulação 1.

A seguir, como uma comparação, 17g de composto 72 foi dissolvido em 340g de óleo de soja, e 20.4g de lecitina de gema de ovo e 3.4g de dimiristoilfosfatidilglicerol foram ainda dissolvidos. 38,25g de glicerina foram dissolvidos em água destilada. Estes foram misturados e grosseiramente emulsificados, e então finamente emulsificados a uma pressão de 562 kg/cm usando um homogeneizador de pressão elevada. A obtida composição em emulsão foi carregada em 20 mL frasco por 20 mL. Após processamento em um deslocamento de nitrogênio, a composição foi firmemente vedada com uma tampa de borracha e uma cobertura de plástico. Esta composição foi esterilizada em um autoclave a 121°C ou acima por não menos que 15 min para dar um composição em emulsão tendo a acima mencionada composição da formulação comparativa 2.

Exemplo 2

As composições em emulsão da formulação Iea formulação comparativa 2 obtida em Exemplo 1 foram conservadas a 25 °C, e aparências, valores de pH e um tamanho médio de partícula das mesmas foram medidos em intervalos de tempo. O tamanho de partícula foi medido por Malvern Mastersizer S.

Os resultados são mostrados em tabela 8.

Na formulação 1 contendo um agente tamponante acetato, o valor de pH dificilmente mudou antes e após a esterilização e no tempo de um armazenamento a longo prazo em uma condição de 25°C, e a formulação 1 tinha aparências estáveis, valor de pH, e tamanho médio de partícula. No entanto, na formulação comparativa 2, valor de pH diminuiu de 4,6 a 4,0 antes e após esterilização, e ainda diminuiu a 3,6 quando armazenado durante 3 meses a 25°C. De acordo com a diminuição em valores de pH, a falta de estabilidade da composição em emulsão ocorreu. Quando ela foi armazenada durante 6 meses a 25°C, a aparência se tornou inapropriada porque a partícula em fase dispersa e água em que a partícula em fase dispersa é dispersa da fase separaram, e assim o tamanho médio de partícula foi aumentado a 0,8 μπι. Se tornou possível melhorar a diminuição em valores de pH no momento da esterilização ou armazenamento a longo prazo por adição de um agente tamponante de acetato uma composição em emulsão contendo composto 72.

[Tabela 8]

<table>table see original document page 156</column></row><table>

aprop: apropriado

inaprop: inapropriado

1) Goticuia de óleo livre, formando creme e a separação de fase não foram observados

2) A partícula em fase dispersa e água em que a partícula em fase dispersa é dispersa foram separados em fase.

Exemplo 3

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600g de composto 72 foram dissolvidos em 12kg de óleo de soja, e 720g de lecitina de gema de ovo purificada e 120g de dimiristoilfosfatidilglicerol foram ainda dissolvidos a 50 a 60°C. 1350g de glicerina foram dissolvidos em 20 kg de água destilada, e 40,3 5g de ácido acético glacial e 71,85g de acetato de sódio triidratado foram misturados e dissolvidos a 50 a 60°C. Estes foram então misturados, água destilada foi adicionado a quantidade total de 60 L e grosseiramente emulsificados por uso de homogeneizador Politron durante 5 mina, e finamente emulsificados em condições de pressão de 562 kg/cm e 8-passes por uso de um homogeneizador de pressão elevada. A dissolução e emulsificação de composto 72 foram realizadas sob uma corrente de gás nitrogênio. A obtida composição em emulsão foi passada através de um filtro de membrana tendo um tamanho de poro de 4,5 μπι, e carregada em 20 mL frasco por 20 mL. Após processamento em um deslocamento de nitrogênio, a composição foi firmemente vedada com uma tampa de borracha e uma cobertura de plástico. Esta composição foi esterilizada em um autoclave a 121°C ou acima por não menos que 15 min para dar uma formulação 3 de composição em emulsão 3 tendo a composição acima mencionada.

A seguir, como uma comparação, 600g de composto 72 foram dissolvidos em 12kg de óleo de soja, e 720g de lecitina de gema de ovo purificada e 120g de dimiristoilfosfatidilglicerol foram ainda dissolvidos a 50 a 60°C. 1350g de glicerina foram misturados e dissolvidos em 35 kg de água destilada a 50 a 60°C. Estes foram então misturados, água destilada foi adicionado a uma quantidade total de 60 L e emulsificado grosseiramente por uso de homogeneizador Politron durante 5 min.

A seguir, eles foram finamente emulsificados em condições de pressão de 562 kg/cm e 8-passes por uso do homogeneizador de pressão elevada. A dissolução e emulsificação de composto 72 foram realizadas sob corrente de gás nitrogênio. A obtida composição em emulsão foi passada através de um filtro de membrana tendo um tamanho de poro de 5 μιη, e carregada em 20 mL frasco por 20 mL. Após processamento em um deslocamento de nitrogênio, a composição foi firmemente vedada com uma tampa de borracha e uma cobertura de plástico. Esta composição foi esterilizada em um autoclave a 121°C ou acima por não menos que 15 min para dar uma composição comparativa em formulação em emulsão 4 tendo a composição acima mencionada.

Exemplo 4

As composições em emulsão da formulação 3 e a formulação comparativa 4 que foram obtidas em Exemplo 3 foram armazenadas a 25 °C, e aparências, valores de pH e tamanho médio de partícula das mesmas foram medidos em intervalos de tempo. O tamanho médio de partícula da formulação 3 foi medido por Malvern Mastersizer 2000, e o tamanho médio de partícula da formulação comparativa 4 foi medido por Malvern Mastersizer S.

Os resultados são mostrados em tabela 9. Na formulação 3 contendo um agente tamponante de acetato, valor de pH foi estável antes e após a emulsificação-esterilização, e o valor de pH não diminuiu mesmo após um armazenamento a longo prazo de 18 meses a 25 0C e também a aparência e o tamanho médio de partícula não mudaram, assim a formulação 3 foi altamente estável.

No entanto, na formulação comparativa 4, o valor de pH diminuiu após um armazenamento de 3 meses a 25 0C, e a aparência foi inapropriada porque gotículas de óleo livres se tornaram presentes sobre a superfície da composição em emulsão, e o tamanho médio de partícula aumentou a 3,6 μπι após a 6 meses de armazenamento a 25°C. Consequentemente, uma composição em emulsão tendo um valor de pH não diminuindo no momento da preparação, esterilização, e armazenamento a longo prazo, foi possivelmente obtida por um processo de adição de 20 mM de agente tamponante de acetato a uma composição em emulsão contendo o composto 72. Deste modo, se torna possível preparar composições em emulsão tendo uma estabilidade elevada.

[Tabela 9]

<table>table see original document page 158</column></row><table> <table>table see original document page 159</column></row><table>

app: apropriada inap: inapropriada 1) Gotícula de óleo livre, formação de creme e a separação de fase não foram observados 2) Gotícula de óleo livre foi visivelmente observada.

Exemplo 5

A fim de preparar um total volume de formulações de 25 ml contendo vários tipos de agentes tamponantes com uma mesma relação que a formulação comparativa 2, agentes tamponantes de varias concentrações foram adicionados e dissolvidos em um fase aquosa composta de glicerina e água destilada. Composições de cada agente tamponante são ácido acético e acetato de sódio em no agente tamponante de acetato, ácido láctico e lactato de sódio no agente tamponante de latacto, ácido cítrico e citrato de sódio no agente tamponante de citrato, dihidrogenofosfato de sódio e ácido cítrico em agente tamponante fosfato-citrato, monodihidrogeno fosfato de sódio e dihidrogenofosfato de sódio no agente tamponante de fosfato, e carbonato de sódio e hidrogenocarbonato de sódio no agente tamponante de carbonato, e estes foram adicionados com as concentrações descritas nas tabelas 10 a 13. A seguir, o composto 72, lecitina de gema de ovo e dimiristoilfosfatidil glicerol foram dissolvidos em óleo de soja. Estes foram misturados e grosseiramente emulsificados com homogeneizador, e então composições em emulsão foram preparadas por Sonicator. As obtidas composições em emulsão foram passadas através de um filtro de membrana tendo um tamanho de poro de 5 μm, e carregadas em 20 mL frasco por 20 mL. Após processamento em um deslocamento de nitrogênio, as composições foram firmemente vedadas com uma tampa de borracha e uma cobertura de plástico, e esterilizadas em um autoclave a 121°C ou acima por não menos que 15 min para dar composições em emulsão em que vários tipos de agentes tamponantes devem ser adicionados. Cada um dos valores de pH das composições em emulsão foi examinado antes processamento em um autoclave e após o desempenho.

Os resultados são mostrados em tabelas 10 a 13. Por adição de 5mM a 32mM de agente tamponante de acetato, agente tamponante de lactato, agente tamponante de citrato e agente tamponante fosfato-citrato, às composições em emulsão compostas com o composto 72, composições em emulsão de pH 4 a 5 e não tendo quase mudanças de pH de acordo com uma esterilização de vapor em pressão elevada foram obtidas.

Também, quando o valor de pH das composições em emulsão foi ajustado a 6 por adição de um tampão líquido, apesar do agente tamponante de fosfato, agente tamponante carbonato e agente tamponante citrato serem usados, o valor de pH significantemente diminuiu pela esterilização de vapor em pressão elevada. Com o agente tamponante carbonato, valor de pH mudou a cerca de 7 antes da esterilização de vapor em pressão elevada. [Tabela 10]

<table>table see original document page 160</column></row><table> <table>table see original document page 161</column></row><table>

[Tabela 12] <table>table see original document page 161</column></row><table> <table>table see original document page 162</column></row><table>

[Tabela 13]

<table>table see original document page 162</column></row><table>

Exemplo 6

<table>table see original document page 162</column></row><table>

500g de composto 72 foram dissolvidos em 10kg de óleo de soja, e 600g de purificado lecitina de gema de ovo e 100g de dimiristoilfosfatidilglicerol foram ainda dissolvidos a 50 a 55°C. 1125g de glicerina foi dissolvido em cerca de 10 kg de água destilada, e 33,63g de ácido acético glacial e 59,88g de acetato de sódio triidratado foram misturados e dissolvidos a 50 a 55°C. Estes foram então misturados, água destilada foi adicionada a uma quantidade total de 50 L, grosseiramente emulsificados, e finamente emulsificados em condições de pressão de 562 kg/cm e 8-passes por uso de homogeneizador pressão elevada. A dissolução e emulsificação de composto 72 foram realizados sob a corrente de gás nitrogênio. A obtida composição em emulsão foi passada através de um filtro de membrana tendo um tamanho de poro de 4,5 μm, e carregada em 20 mL frasco por 20 mL. Após processamento em um deslocamento de nitrogênio, a composição foi firmemente vedada com uma tampa de borracha e uma cobertura de plástico. Similarmente, a obtida composição em emulsão foi carregada em 20 mL frasco por 10 mL, em 20 mL frasco por 5 mL, em 10 mL frasco por 10 mL, e em 5 mL frasco por 5 mL, e após processamento em um deslocamento de nitrogênio ,cada composição foi firmemente vedada com uma tampa de borracha e uma cobertura de plástico. Estas composições foram esterilizadas em um autoclave a 121°C ou acima por não menos que 15 min para dar composições em emulsão de formulação 5 tendo a composição acima mencionada e diferentes tamanho de frasco e quantidade de enchimento.

Exemplo 7

valores de pH e tamanho médio de partículas das composições em emulsão da formulação 5 obtidas em exemplo 6 foram medidas antes e após tratamento em autoclave. O tamanho de partícula foi medido por Malvern Mastersizer 2000.

Os resultados são mostrados em tabela 14.

Em uma formulação 5 contendo um agente tamponante acetato, sem levar em conta o tamanho do frasco e quantidade de enchimento, valores de pH foram constantes e o tamanho médio de partículas não mudou antes e após a esterilização, e assim a formulação 5 foi muito estável. Tabela 14

<table>table see original document page 164</column></row><table>

Exemplo 8

<table>table see original document page 164</column></row><table>

5000g de composto 72 foram dissolvidos em 100kg de óleo de soja, e 6000g de lecitina de gema de ovo purificada e 1000g de dimiristoilfosfatidilglicerol foram ainda dissolvidos a 50 a 55°C. 11250 g de glicerina foram dissolvidos em água destilada, e 336,3 g de ácido acético glacial e 598,8g de acetato de sódio triidratado foram misturados e dissolvidos a 50 a 55°C. Estes foram então misturados, água destilada foi adicionada a uma quantidade total de 500 L, grosseiramente emulsificados, e finamente emulsificados em condições de pressão de 562 kg/cm e 6-passes por uso de homogeneizador de pressão elevada. A dissolução e emulsificação de composto 72 foram realizados sob uma corrente de gás nitrogênio. A obtida composição em emulsão foi passada através de um filtro de membrana tendo um tamanho de poro de 4,5 μπι, e carregada em 10 mL frasco por 10 mL e em 10 mL frasco por 5 mL. Após processamento em um deslocamento de nitrogênio, as composições foram firmemente vedadas com uma tampa de borracha e uma cobertura de plástico. Estas composições foram esterilizadas em um autoclave a 121°C ou acima por não menos que 15 min para dar composições em emulsão de formulação 6 tendo a composição acima mencionada e uma diferente quantidade de enchimento.

Exemplo 9

Valores de pH e tamanho médio de partículas das composições em emulsão da formulação 6 obtida em Exemplo 8 foram medidos antes e após tratamento em autoclave. O tamanho da partícula foi medido por Malvern Mastersizer 2000.

Os resultados são mostrados em tabela 15.

Na formulação 6 contendo um agente tamponante de acetato, sem levar em conta a quantidade de enchimento, valores de pH foram constantes e o tamanho médio de partículas não mudou antes e após a esterilização, e assim a formulação 6 foi muito estável.

Tabela 15

<table>table see original document page 165</column></row><table>

Exemplo Comparativo 1

A fim de preparar um total volume de 25ml formulações contendo várias concentrações de hidróxido de sódio como um ajustador de pH com a mesma relação como a formulação comparativa 2, ele foi respectivamente dissolvido em uma fase aquosa composta de glicerina e água destilada de modo a fazer concentrações finais de hidróxido de sódio de 0, 0,5, 0,75, 1, 1,5 e 2,0 mM. A seguir, o composto 72, lecitina de gema de ovo e dimiristoilfosfatidilglicerol foram dissolvidos em óleo de soja. Estes foram misturados e grosseiramente emulsificados com homogenizador, e então composições em emulsão foram preparadas por Sonicator. As obtidas composições em emulsão foram passadas através de um filtro de membrana tendo um tamanho de poro de 5 μιη, e carregadas em frascos de 20 mL por 20 mL. Após processamento um deslocamento de nitrogênio, as composições foram firmemente vedadas com uma tampa de borracha e uma cobertura de plástico, e esterilizadas em um autoclave a 121°C ou acima por não menos que 15 min para dar composições em emulsão em que hidróxido de sódio tendo várias concentrações foi adicionado como o ajustador de pH. Cada um dos valores de pH das composições em emulsão foi examinado antes processamento em um autoclave e após o desempenho.

Os resultados são mostrados em tabela 16. As composições em emulsão em que o composto 72 é adicionado, ou não adicionado, tem ambos um valor de pH significantemente diminuído após esterilização quando hidróxido de sódio de todas as concentrações foi adicionado.

[Tabela 16]

<table>table see original document page 166</column></row><table>

Aplicabilidade industrial

Como é evidente da descrição acima mencionada, a composição em emulsão da presente invenção é ajustada a cerca de pH 3,7 - cerca de pH 5,5 por adição de um agente tamponante. Assim, o pH da composição em emulsão e o tamanho médio de partícula de uma partícula em fase dispersa na mesma varia raramente mesmo após a esterilização em um autoclave etc. ou após a conservação a longo prazo, e a composição é estável. Consequentemente, a composição em emulsão da presente invenção e um composto, um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, que é o ingrediente ativo da composição em emulsão, demonstra superior estabilidade. Além disso, a esterilização da composição em emulsão da presente invenção em um autoclave etc. e a conservação a longo prazo da mesma não resultam na produção de gotículas de óleo livres visualmente observáveis, Em outras palavras, uma partícula em fase dispersa e água, em que a partícula em fase dispersa foi dispersa, não mostram separação de fase e são estáveis.

Além disso, porque a composição em emulsão da presente invenção pode ser ajustada a pH cerca de 3,7 - cerca de 5,5 por adição de um agente tamponante para dar uma composição em emulsão estável, um pH ótimo pode ser determinado dependendo de várias outras condições, como as características do emulsificador e estabilidade do composto e semelhantes. Assim, mesmo quando outras condições que podem ser superadas pelo ajuste do pH a cerca de 3,7 - cerca de 5,5 estão presentes, tais como o caso onde a estabilidade da composição em emulsão é influenciada, e semelhantes, um composição em emulsão atendendo a várias condições pode ser obtida por adoção do ajuste do pH.

Este pedido é baseado em um pedido de patente No. 2005- 131807 depositado no Japão, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência.

Claims

1. Composição em emulsão, caracterizada pelo fato de compreender (A) um composto estável em uma faixa ácida, e (B) um tampão, em que o pH é ajustado de cerca de 3,7 a cerca de 5,5.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que ainda compreende fosfolipídeos sintéticos aniônicos como um emulsificador.

3. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que (A) um composto estável em uma faixa ácida é (a) um composto da fórmula: <formula>formula see original document page 168</formula> em que R representa um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo representado pela fórmula -OR1 onde R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído, ou um grupo representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 168</formula> onde R1b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído, e R1c é igual ou diferente de R1b e representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído, R0 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído, ou tomados juntos, R e R0 representam uma ligação, anel A1 é um cicloalqueno opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de (1) um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, (2) um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, (3) um grupo representado pela fórmula -OR1 onde R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, e (4) um átomo de halogênio, Ar representa um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, e um grupo representado pela formula <formula>formula see original document page 169</formula> é um grupo representado pela formula <formula>formula see original document page 169</formula> n representa um inteiro de 1 a 4, ou (b) um composto da fórmula: <formula>formula see original document page 169</formula> em que R1 representa um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo representado pela fórmula: OR1a' onde R1a' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído, ou um grupo representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 170</formula> onde R1b' e R1c' são iguais ou diferentes um do outro e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído, X representa um grupo metileno, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, ou um átomo de oxigênio, Y representa um grupo metileno opcionalmente substituído, ou um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído, anel A é um anel de 5 a 8 membros opcionalmente ainda substituído por 1 a 4 substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de (1) um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, (2) um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo substituintes, (3) um grupo representado pela fórmula: OR2 onde R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente tendo substituintes, e (4) um átomo de halogênio, Ar' representa um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, e um grupo representado pela formula é um grupo representado pela formula <formula>formula see original document page 171</formula> m representa um inteiro de 0 a 2, n' representa um inteiro de 1 a 3, e soma de m e n' é 4 ou menor, desde que quando X é um grupo metileno, Y representa um grupo metileno opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o composto representado pela fórmula (I) é selecionado dentre o grupo consistindo de (6R)-6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil]ciclo-hex-1 -en-1 -carboxilato, 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil] ciclo-hex-l-en-l-carboxilato de d-etila, 6-[N-(2-clorofenil)sulfamoil]ciclo- hex-l-en-1-carboxilato de etila ou 6-[N-(2-cloro-4-metilfenil)sulfamoil] ciclo- hex-l-en-l-carboxilato de etila.

5. Composição de qualquer de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que o tampão é 1, 2 ou mais tampões selecionados dentre o grupo consistindo de tampão acetato, tampão lactato, tampão citrato, e tampão fosfato.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o tampão acetato é ácido acético e acetato de sódio.

7. Composição em emulsão de qualquer de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que a concentração do tampão é IOOmM ou menor.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ainda compreender um componente selecionado dentre o grupo consistindo de óleo, emulsificador, água e uma combinação dos mesmos.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser um tipo óleo-em-água.

10. Composição de qualquer um de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de compreender uma partícula em fase dispersa compreendendo um composto estável em uma faixa ácida, óleo, e emulsificador, e água em que a partícula em fase dispersa é dispersa.

11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a partícula em fase dispersa tem um tamanho médio de partícula de cerca de 0,025 a cerca de 0,7 μιη.

12. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a partícula em fase dispersa e água em que a partícula em fase dispersa é dispersa não são separadas em fase e são estáveis.

13. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que não contém gotículas de óleo livres visivelmente identificáveis.

14. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o óleo é um óleo vegetal.

15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o óleo vegetal é óleo de soja.

16. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o emulsificador é fosfolipídeo.

17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o fosfolipídeo é lecitina de gema de ovo ou fosfatidilglicerol.

18. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o fosfolipídeo sintético aniônico é fosfatidilglicerol.

19. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o óleo está em uma proporção de cerca de 1 a cerca de 30 porcento, em peso, da composição no total.

20. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o emulsifícador está em uma proporção de cerca de 0,1 a 10 % (P/V) da composição no total.

21. Composição de qualquer um de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizada pelo fato de que fosfatidilglicerol é dimiristoilfosfatidilglicerol.

22. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ainda compreender um óleo de soja, lecitina de gema de ovo, glicerina, e água.

23. Composição de qualquer de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de ser uma injeção.

24. Composição de qualquer de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que o composto estável em uma região ácida está em uma proporção de cerca de 0,001 a cerca de 95 porcento, em peso, da composição no total.

25. Método de preparação de uma composição em emulsão, caracterizado pelo fato de compreender (A) um composto estável em uma faixa ácida e (B) um tampão, que compreende a etapa de ajustar o pH da composição em emulsão na faixa de cerca de 3,7 a cerca de 5,5.

26. Método de preparação de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a composição em emulsão ainda compreende um fosfolipídeo sintético aniônico como um emulsificador.

27. Método de preparação de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a estabilidade de pH da composição em emulsão e tamanho de partícula da partícula em fase dispersa durante a esterilização em autoclave é melhorada.

28. Método para a estabilização a longo prazo de uma composição em emulsão, em que a composição em emulsão compreende (A) um composto estável em uma faixa ácida, e (B) um tampão, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de ajustar o pH da composição em emulsão na faixa de cerca de 3,7 a cerca de 5,5.

29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de adicionar fosfolipídeos sintéticos aniônicos como um emulsificador a uma composição em emulsão.