CN101212986B

CN101212986B - 稳定的乳化组合物

Info

Publication number: CN101212986B
Application number: CN200680023521.2A
Authority: CN
Inventors: 浅川直树; 道圆隆行
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-27
Publication date: 2015-01-14
Anticipated expiration: 2026-04-27
Also published as: CN102670503A; CR20130666A; IL186673A; AU2006241671A1; JPWO2006118329A1; RU2428204C2; PE20061437A1; AR054264A1; JP2013040215A; AU2006241671B2; MX2007013407A; EP1875926A1; JP5236287B2; BRPI0610029A2; UA97346C2; US20100016381A1; NO20075985L; ZA200710193B; NZ563225A; TWI462745B

Abstract

本发明公开一种乳化组合物，其包含(A)在酸性范围稳定的化合物，及(B)缓冲剂，其中该乳化组合物的pH被调节至约3.7～5.5。

Description

稳定的乳化组合物

技术领域

本发明涉及稳定性得到改进的乳化组合物。

背景技术

WO 99/46242记载了(i)下式的化合物：

[式中R代表任选具有取代基的脂族烃基，任选具有取代基的芳族烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR¹(其中R¹代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)所示的基团或者下式所示的基团：

(其中R^1b代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基，R^1c与R^1b相同或相异，并且为氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)，R⁰代表氢原子或脂族烃基，或者R和R⁰结合在一起形成化学键，环A为被1～4个选自下列的取代基取代的环烯：(1)任选具有取代基的脂族烃基，(2)任选具有取代基的芳族烃基，(3)式-OR¹所示的基团(其中R¹的意义同上)，及(4)卤原子，Ar代表任选具有取代基的芳族烃基，式示的基团可以为式所示的基团或者式所示的基团，及n代表1～4的整数]，以及(ii)下式所示的化合物：

式中R^a代表任选具有取代基的脂族烃基，任选具有取代基的芳族烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR^1a所示的基团(其中R^1a代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)或者下式所示的基团：

(其中R^1a的意义同上，R^1b与R^1a相同或相异并且为氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)，R^0a代表氧原子或脂族烃基，或者R^a和R^0a结合在一起形成化学键，Ar^a代表任选具有取代基的芳族烃基，式所示的基团可以为式所示的基团或者式所示的基团，及

n代表1～4的整数]，或者它们的盐和前药，其具有抑制一氧化氮(NO)产生作用并对炎性细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等的产生具有抑制效果，且可以用作预防和治疗包括心脏病、自身免疫性疾病、炎性疾病、中枢神经系统疾病、传染病、脓毒病、脓毒性休克等疾病的药物。

该申请还记载道，油性注射剂可通过溶解、悬浮或乳化该化合物于植物油或丙二醇中来制备(专利文件1)。

此外，WO 01/10826记载了下式所示的化合物：

[其中R¹代表任选具有取代基的脂族烃基，任选具有取代基的芳族烃基，任选具有取代基的杂环基，式OR^1a所示的基团(其中R^1a代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)或者下式所示的基团：

(其中R^1b和R^1c彼此相同或相异并代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)，X代表亚甲基、氮原子、硫原子或氧原子，Y代表任选取代的亚甲基或任选取代的氮原子，环A为任选被1～4个选自下列的取代基进一步取代的5～8员环：(1)任选具有取代基的脂族烃基，(2)任选具有取代基的芳族烃基，(3)式OR²所示的基团(其中R²代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)，及(4)卤原子，Ar代表任选具有取代基的芳族烃基，下式所示的基团：

可以为下面式(b1)或式(b2)所示的基团：

m代表0～2的整数，n代表1～3的整数，及m与n之和为4或更小。当X为亚甲基时，Y代表任选取代的亚甲基]，或者它们的盐和前药，其具有抑制一氧化氮(NO)产生作用并对炎性细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等的产生具有抑制效果，且可以用作预防和治疗包括心脏病、自身免疫性疾病、炎性疾病、中枢神经系统疾病、传染病、脓毒病、脓毒性休克等疾病的药物(专利文件2)。

[专利文件1]国际公开No.1999-46242小册子

[专利文件2]国际公开No.2001-10826小册子

发明内容

本发明的目的是提供包含在酸性范围稳定的化合物的乳化组合物，所述在酸性范围稳定的化合物以前述具有改进稳定性的化合物为代表。

依照本说明书，术语“在酸性范围稳定的化合物”是指在约pH6以上的中性或碱性范围容易分解或者产生类似物而在酸性范围(约pH6或更小)高度稳定的化合物。具体地，在酸性范围稳定的化合物为这样的化合物，即当处于酸性范围的化合物和处于中性或碱性范围的该化合物于相同条件(温度、湿度、期限等)下贮存并检查其质量时，该化合物在酸性范围很少分解或产生类似物。尽管这些化合物或者包含所述化合物的组合物在酸性范围条件下贮存时是稳定的，但却难以在中性或碱性范围条件下贮存或使用，因为它们在这样的条件下不稳定。例如，当将前述在酸性范围稳定的化合物制成乳化组合物时，由于乳化组合物通常在中性范围稳定，所以化合物稳定的范围与乳化组合物稳定的范围不匹配，因而难以得到稳定性良好的组合物。得不到稳定组合物的原因是当通过乳化在酸性范围稳定的化合物制备中性范围的乳化组合物时化合物的分解，当制备酸性范围的乳化组合物时，包含于乳化组合物中作为乳化剂的磷脂等主要在通过蒸汽高压灭菌或者长期贮存时分解，并因为分解而产生游离脂肪酸、降低乳化组合物的pH，进而降低乳化组合物的稳定性。另外出现的问题是，随着pH的降低，促进了乳化组合物的分解。

此外，Washington与其同事在‘Advanced Drug Delivery Reviews20，131-145，1996′中公开道，如果向乳化组合物中添加电解质，则乳化组合物的稳定性降低，因此公知的是不应该添加电解质如缓冲剂。

考虑到前述问题，通过敏锐的调查研究，本发明人发现，pH被调节至约3.7～5.5并包含上述酸性范围稳定的化合物和缓冲剂的乳化组合物在通过蒸汽高压灭菌或长期贮存时令人意想不到地不发生任何pH变化，并且表现出极其有利的稳定性，进而提供优异的功效。基于该发现，发明人进行了进一步的研究并由此实现了本发明。

因此，本发明提供：

[1]一种乳化组合物，包含(A)在酸性范围稳定的化合物和(B)缓冲剂，其中pH被调节至约3.7～5.5。

[2]项[1]的乳化组合物，其还包含阴离子型合成磷脂作为乳化剂。

[3]项[1]或[2]的乳化组合物，其中(A)在酸性范围稳定的化合物为(a)下式所示的化合物或其盐或前药：

[其中R代表任选具有取代基的脂族烃基，任选具有取代基的芳族烃基，任选具有取代基的杂环基，式OR¹所示的基团(其中R¹代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)或者下式所示的基团：

(其中R^1b代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基，R^1c与R^1b相同或相异并代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基，R⁰代表氢原子或脂族烃基，或者R和R⁰结合在一起形成化学键，环A¹为任选被1～4个选自下列的取代基取代的环烯：(1)任选具有取代基的脂族烃基，(2)任选具有取代基的芳族烃基，(3)式-OR¹所示的基团(其中R¹的意义同上)，及(4)卤原子，Ar代表任选具有取代基的芳族烃基，式所示的基团可以是式所示的基团或者式所示的基团，及

n为1～4的整数]，或者(b)下式所示的化合物或其盐或前药：

[其中R^1′代表任选具有取代基的脂族烃基，任选具有取代基的芳族烃基，任选具有取代基的杂环基，式OR^1a′所示的基团(其中R^1a′代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)或者下式所示的基团：

(其中R^1b′和R^1c′彼此相同或相异并代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)，X代表亚甲基、氮原子、硫原子或氧原子，Y代表任选取代的亚甲基或任选取代的氮原子，环A为任选被1～4个选自下列的取代基进一步取代的5～8员环：(1)任选具有取代基的脂族烃基，(2)任选具有取代基的芳族烃基，(3)式OR^2′所示的基团(其中R^2′代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)，及(4)卤原子，Ar′代表任选具有取代基的芳族烃基，下式所示的基团

可以是式所示的基团或式所示的基团，m代表0～2的整数n′代表1～3的整数，且m和n′之和为4或更小，条件是当X为亚甲基时，Y代表任选取代的亚甲基]。

[4]项[3]的乳化组合物，其中式(I)所示的化合物为(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸乙酯，d-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸乙酯，6-[N-(2-氯苯基)氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸乙酯或者6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸乙酯。

[5]项[1]或[2]的乳化组合物，其中所述缓冲剂为1、2或多种选自下列的缓冲剂：乙酸缓冲剂，乳酸缓冲剂，柠檬酸缓冲剂，及磷酸缓冲剂。

[6]项[5]的乳化组合物，其中所述乙酸缓冲剂为乙酸和乙酸钠。

[7]项[1]或[2]的乳化组合物，其中所述缓冲剂浓度为100mM或更小。

[8]项[1]的乳化组合物，其还包含选自下列的组分：油成分，乳化剂，水，及其组合。

[9]项[8]的乳化组合物，其为水包油型。

[10]项[1]或[2]的乳化组合物，其包含分散相粒子和分散相粒子分散于其中的水，所述分散相粒子包括在酸性范围稳定的化合物、油和乳化剂。

[11]项[10]的乳化组合物，其中所述分散相粒子的平均粒径为约0.025至约0.7μm。

[12]项[10]的乳化组合物，其中所述分散相粒子和分散相粒子分散于其中的水不发生相分离并且是稳定的。

[13]项[9]的乳化组合物，其不包含视觉上可识别的游离的油滴。

[14]项[8]的乳化组合物，其中所述油成分为植物油。

[15]项[14]的乳化组合物，其中所述植物油为豆油。

[16]项[8]的乳化组合物，其中所述乳化剂为磷脂。

[17]项[16]的乳化组合物，其中所述磷脂为蛋黄卵磷脂或磷脂酰甘油。

[18]项[2]的乳化组合物，其中所述阴离子型合成磷脂为磷脂酰甘油。

[19]项[8]的乳化组合物，其中所述油的比例为整个组合物的约1～30％重量。

[20]项[8]的乳化组合物，其中所述乳化剂的比例为整个组合物的约0.1～10％(W/V)。

[21]项[17]或[18]的乳化组合物，其中所述磷脂酰甘油为二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。

[22]项[8]的乳化组合物，其还包含豆油、蛋黄卵磷脂、甘油和水。

[23]项[1]或[2]的乳化组合物，其为注射剂用乳化组合物。

[24]项[1]或[2]的乳化组合物，其中所述在酸性范围稳定的化合物的比例为整个组合物的约0.001～95％重量。

[25]一种制备乳化组合物的方法，该乳化组合物包含(A)在酸性范围稳定的化合物和(B)缓冲剂，该方法包括调节乳化组合物的pH至约3.7～5.5范围的步骤。

[26]项[25]的制备方法，其中所述乳化组合物还包含阴离子型合成磷脂作为乳化剂。

[27]项[25]的制备方法，其中在高压灭菌时所述乳化组合物的pH和分散相粒子的粒径的稳定性得到提高。

[28]一种长期稳定乳化组合物的方法，其中该乳化组合物包含(A)在酸性范围稳定的化合物和(B)缓冲剂，该方法包括调节乳化组合物的pH至约3.7～5.5范围的步骤。

[29]项[28]的方法，进一步包括向乳化组合物中添加作为乳化剂的阴离子型合成磷脂的步骤。

本发明还提供下列内容：

[30]项[1]或[2]的组合物，其为一氧化氮和/或细胞因子产生抑制剂，或者TLR信号抑制剂。

[31]项[1]或[2]的组合物，其为用于治疗心脏病、自身免疫性疾病、脓毒病、脓毒性休克、重症脓毒病、器官病、败血病、内毒素休克、休克、炎性疾病、中枢神经系统疾病或传染病的药剂。

[32]一种治疗心脏病、自身免疫性疾病、脓毒病、脓毒性休克、重症脓毒病、器官病、败血病、内毒素休克、休克、炎性疾病、中枢神经系统疾病或传染病的方法，包括向需要治疗的哺乳动物给药药理学有效量的项[1]或[2]的组合物。

[33]项[1]或[2]的组合物在制备用于预防或治疗心脏病、自身免疫性疾病、脓毒病、脓毒性休克、重症脓毒病、器官病、败血病、内毒素休克、休克、炎性疾病、中枢神经系统疾病或传染病的药剂中的用途。

[34]项[3]的组合物，其中在式(I)中，R为(1)任选具有1～4个选自下组(下文中的A组取代基)的取代基的<1>直链或支链C_1-20烷基，<2>C_3-10环烷基，<3>C_4-12环烷基烷基，<4>(C_3-6)低级链烯基或<5>(C_3-6)低级炔基；(其中选自A组取代基的取代基可与<1>直链或支链(C_1-20)烷基、<2>C_3-10环烷基、<3>C_4-12环烷基-烷基、<4>(C_3-6)低级链烯基或<5>(C_3-6)低级炔基一起，形成任选具有1～4个选自A组取代基的取代基的茚满基或1，2，3，4-四氢萘基)，所述的A取代基包括(i)含有1～4个选自氮原子(任选被氧化)、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员环基或其稠环基，其任选被1～3个选自C_1-4烷基、羟基、氧代基和C_1-4烷氧基的取代基所取代，(ii)氧代基，(iii)羟基，(iv)C_1-6烷氧基，(v)C_3-10环烷氧基，(vi)C_6-10芳氧基，(vii)C_7-19芳烷氧基，(viii)含有1～4个选自氮原子(任选被氧化)、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员环基或其稠环-氧基，其任选被1～3个选自C_1-4烷基、羟基、氧代基和C_1-4烷氧基的取代基所取代，(ix)C_1-6烷硫基(硫原子可被氧化)，(x)C_3-10环烷硫基(硫原子可被氧化)，(xi)C_6-10芳硫基(硫原子可被氧化)，(xii)C_7-19芳烷硫基(硫原子可被氧化)，(xiii)含有1～4个选自氮原子(任选被氧化)、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员环基或其稠环-硫基，其任选被1～3个选自C_1-4烷基、羟基、氧代基和C_1-4烷氧基的取代基所取代，(xiv)含有1～4个选自氮原子(任选被氧化)、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员环基或其稠环-亚磺酰基，其任选被1～3个选自C_1-4烷基、羟基、氧代基和C_1-4烷氧基的取代基所取代，(xv)含有1～4个选自氮原子(任选被氧化)、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员环基或其稠环-磺酰基，其任选被1～3个选自C_1-4烷基、羟基、氧代基和C_1-4烷氧基的取代基所取代，(xvi)硝基，(xvii)卤原子，(xviii)氰基，(xix)羧基，(xx)C_1-10烷氧基-羰基，(xxi)C_3-6环烷氧基-羰基，(xxii)C_6-10芳氧基-羰基，(xxiii)C_7-19芳烷氧基-羰基，(xxiv)含有1～4个选自氮原子(任选被氧化)、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员环基或其稠环-氧基羰基，其任选被1～3个选自C_1-4烷基、羟基、氧代基和C_1-4烷氧基的取代基所取代，(xxv)C_6-10芳基羰基，(xxvi)C_1-6烷酰基，(xxvii)C_3-5链烯酰基，(xxviii)C_6-10芳基-羰氧基，(xxix)C_2-6烷酰氧基，(xxx)C_3-5链烯酰氧基，(xxxi)任选被1或2个选自C_1-4烷基、苯基、C_1-7酰基和C_1-4烷氧基-苯基的取代基取代的氨甲酰基或环状氨基羰基，(xxxii)任选被1或2个选自C_1-4烷基和苯基的取代基取代的硫代氨甲酰基，(xxxiii)任选被1或2个选自C_1-4烷基和苯基的取代基取代的氨甲酰氧基，(xxxiv)C_1-6烷酰基氨基，(xxxv)C_6-10芳基-羰基氨基，(xxxvi)C_1-10烷氧基-甲酰胺基，(xxxvii)C_6-10芳氧基-甲酰胺基，(xxxviii)C_7-19芳烷氧基-甲酰胺基，(xxxix)C_1-10烷氧基-羰氧基，(xxxx)C_6-10芳氧基-羰氧基，(xxxxi)C_7-19芳烷氧基-羰氧基，(xxxxii)C_3-10环烷氧基-羰氧基，(xxxxiii)任选被1～3个选自C_1-4烷基和苯基的取代基取代的脲基，及(xxxxiv)任选具有1～4个选自前述(i)～(xxxxiii)构成的组的取代基的C_6-10芳基，

(2)C_6-14芳烃基，其任选具有1～5个选自下列的取代基：卤原子，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基-羰基，羧基，硝基，氰基，羟基，C_1-4烷酰基氨基，C_3-6环烷基，C_6-10芳基，卤代C_1-4烷基，卤代C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4烷基磺酰基，C_1-4烷酰基，5-员芳杂环基，氨甲酰基，C_1-4烷基-氨甲酰基，C_1-4烷氧基-羰基-C_1-4烷基-氨甲酰基，及1，3-二酰基胍基-C_1-4烷基，

(3)含有1～4个选自氮原子(任选被氧化)、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员环基或其稠环基，其任选具有1～3个选自C_1-4烷基、羟基、氧代基和C_1-4烷氧基的取代基，

(4)式-OR¹的基团(其中R¹为(i)氢原子或(ii)任选具有1～4个选自A组取代基的取代基的<1>直链或支链C_1-20烷基，<2>C_3-10环烷基，<3>C_4-12环烷基烷基，<4>(C_3-6)低级链烯基或<5>(C_3-6)低级炔基(其中选自A组取代基的取代基可与<1>直链或支链C_1-20烷基、<2>C_3-10环烷基、<3>C_4-12环烷基烷基、<4>(C_3-6)低级链烯基或<5>(C_3-6)低级炔基一起形成任选具有1～4个选自A组取代基的取代基的茚满基或1，2，3，4-四氢萘基)，或者

(5)下式所示的基团

(其中R^1b为(i)氢原子或(ii)任选具有1～4个选自A组取代基的取代基的<1>直链或支链C_1-20烷基，<2>C_3-10环烷基，<3>C_4-12环烷基烷基，<4>(C_3-6)低级链烯基或<5>(C_3-6)低级炔基(其中选自A组取代基的取代基可与<1>直链或支链C_1-20烷基、<2>C_3-10环烷基、<3>C_4-12环烷基烷基、<4>(C_3-6)低级链烯基或<5>(C_3-6)低级炔基一起形成任选具有1～4个选自A组取代基的取代基的茚满基或1，2，3，4-四氢萘基)，及

R^1c与R^1b相同或相异并且为(i)氢原子或(ii)任选具有1～4个选自A组取代基的取代基的<1>直链或支链C_1-20烷基，<2>C_3-10环烷基，<3>C_4-12环烷基烷基，<4>(C_3-6)低级链烯基或<5>(C_3-6)低级炔基(其中选自A组取代基的取代基可与<1>直链或支链C_1-20烷基、<2>C_3-10环烷基、<3>C_4-12环烷基烷基、<4>(C_3-6)低级链烯基或<5>(C_3-6)低级炔基一起形成任选具有1～4个选自A组取代基的取代基的茚满基或1，2，3，4-四氢萘基)，

R⁰代表氢原子，直链或支链C_1-20烷基，C_3-10环烷基，C_4-12环烷基-烷基，低级(C_3-6)链烯基或低级(C_3-6)炔基，

或者R和R⁰结合在一起形成化学键，

环A¹代表环烯，其任选被1～4个选自以下的取代基所取代：

(1)任选具有1～4个选自A组取代基的取代基的<1>直链或支链C_1-20烷基，<2>C_3-10环烷基，<3>C_4-12环烷基烷基，<4>(C_3-6)低级链烯基或<5>(C_3-6)低级炔基(其中选自A组取代基的取代基可与<1>直链或支链C_1-20烷基、<2>C_3-10环烷基、<3>C_4-12环烷基-烷基、<4>低级(C_3-6)链烯基或<5>低级(C_3-6)炔基一起形成任选具有1～4个选自A组取代基的取代基的茚满基或1，2，3，4-四氢萘基)，

(3)式-OR¹的基团(其中R¹定义同上)，或者

(4)卤原子，及

Ar代表C_6-14芳烃基，其任选具有1～5个选自下列的取代基：卤原子，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基羰基，羧基，硝基，氰基，羟基，C_1-4烷酰基氨基，C_3-6环烷基，C_6-10芳基，卤代C_1-4烷基，卤代C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4烷基磺酰基，C_1-4烷酰基，5-员芳杂环基，氨甲酰基，C_1-4烷基-氨甲酰基，C_1-4烷氧基-羰基-C_1-4烷基-氨甲酰基，及1，3-二酰基胍基-C_1-4烷基。

[35]项[3]的组合物，其中式(I)所示的化合物为(i)下式所示的化合物：

[其中R代表任选具有取代基的脂族烃基，任选具有取代基的芳族烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR¹所示的基团(其中R¹代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)，或者下式所示的基团：

(其中R^1b代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基，R^1c与R^1b相同或相异，并且为氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)，R⁰代表氢原子或脂族烃基，或者R和R⁰结合在一起形成化学键，环A²为被1～4个选自下列的取代基取代的环烯：(1)任选具有取代基的脂族烃基，(2)任选具有取代基的芳族烃基，(3)式-OR¹所示的基团(其中R¹的意义同上)，及(4)卤原子，Ar代表任选具有取代基的芳族烃基，下式所示的基团：

可以是下式所示的基团：

或者下式所示的基团：

及n代表1～4的整数]，或者(ii)下式所示的化合物：

[其中R^a代表任选具有取代基的脂族烃基，任选具有取代基的芳族烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR^1a所示的基团(其中R^1a代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)，或者下式所示的基团：

(其中R^1a的意义同上，R^1b与R^1a相同或相异，并且为氢原子或任选具有取代基的脂族烃基，R^0a代表氢原子或脂族烃基，或者R^a和R^0a连接在一起形成化学键，Ar^a代表任选具有取代基的芳族烃基，下式所示的基团：

可以为下式所示的基团：

或者下式所示的基团：

及n代表1～4的整数]。

[36]项[35]的组合物，其中式(Iaa)所示的化合物为下式所示的化合物：

[其中各符号的意义如上面项[35]中所定义的]。

[37]项[35]的组合物，其中环A²为被低级烷基、苯基或卤素取代的环烯，R¹为低级烷基，Ar为任选具有取代基的苯基，及n为2。

[38]项[35]的组合物，其中式(Ie)所示的化合物为下式所示的化合物：

(其中R^1b代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基，R^1c与R^1b相同或相异，并且为氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)，R⁰代表氢原子或脂族烃基，或者R和R⁰结合在一起形成化学键，Ar代表任选具有取代基的芳族烃基，下式所示的基团：

可以为下式所示的基团：

或者下式所示的基团：

及n代表1～4的整数，条件是当n为1或2，并且(i)R¹为氢原子或乙基，R⁰为甲基，及Ar为苯基，或者(ii)R和R⁰结合在一起形成化学键，及Ar为苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基或2，6-二甲基苯基时，

下式所示的基团：

为下式所示的基团：

[39]项[38]的组合物，其中式(Ia)所示的化合物为下式所示的化合物：

[其中R²代表氨原子或脂族烃基，R²、Ar、n和下式所示的基团：

代表与项[38]中定义相同的意义，条件是当n为1或2，并且Ar为苯基，R¹为氢原子或乙基，及R²为甲基时，下式所示的基团：

为下式所示的基团：

[40]项[39]的组合物，其中R¹为任选具有取代基的低级烷基。

[41]项[39]的组合物，其中R¹为乙基。

[42]项[39]的组合物，其中R²为氢原子或低级烷基。

[43]项[39]的组合物，其中R²为氢原子。

[44]项[39]的组合物，其中Ar为任选具有取代基的苯基。

[45]项[39]的组合物，其中Ar为被卤素和/或低级烷基取代的苯基。

[46]项[39]的组合物，其中Ar为下式所示的基团：

[其中R⁴和R⁵彼此相同或相异并且代表卤原子或低级烷基，及n代表0～2的整数]。

[47]项[39]的组合物，其中所述卤原子为氟原子或氯原子。

[48]项[39]的组合物，其中下式所示的基团

为下式所示的基团：

[其中n代表的意义与项[39]中所述定义相同]。

[49]项[39]的组合物，其中n为1～3。

[50]项[39]的组合物，其中R¹为任选具有取代基的低级烷基，R²为氢原子或低级烷基，Ar为任选具有取代基的苯基，及n为1、2或3。

[51]项[39]的组合物，其中R¹为任选具有取代基的低级烷基，R²为氢原子，Ar为被卤原子取代的苯基，及n为2。

[52]项[38]的组合物，其中式(Ia)所示的化合物为下式所示的化合物：

[其中Ar和n的意义与项[38]中所述定义相同]。

[53]项[52]的组合物，其中Ar为任选具有取代基的苯基，及n为2。

[54]项[38]的组合物，其中式(Ia)所示的化合物为下式所示的化合物：

[其中R¹、R²和Ar的意义与项[39]中所定义的相同，下式所示的基团：

是下式所示的基团：

或者下式所示的基团：

条件是，当Ar为苯基时，R¹为氢原子或乙基，且R²为甲基时，下式所示的基团：

是下式所示的基团：

[55]项[35]的组合物，其中式(Ie)所示的化合物是下式所示的化合物：

[其中R^2a代表氢原子或脂族烃基，R^1a、Ar^a、n和下式所示的基团：

代表与项[35]中所定义的相同的意义]。

[56]项[35]的组合物，其中式(Ie)所示的化合物为下式所示的化合物：

[其中R^1a、R^2a和Ar²代表与项[55]中所定义的相同的意义，及下式所示的基团：

是下式所示的基团：

或者下式所示的基团：

[57]项[8]的组合物，其中所述油成分选自：植物油，部分氢化的植物油，单酸甘油酯，混合酸甘油酯，及中链脂肪酸甘油酯。

[58]项[8]的组合物，其中所述植物油选自：豆油，棉籽油，菜籽油，花生油，红花油，芝麻油，米糠油，玉米胚芽油，葵花油，罂粟油，及橄榄油。

[59]项[8]的组合物，其中所述乳化剂为磷脂或非离子型表面活性剂。

[60]项[8]的组合物，其中所述磷脂为蛋黄卵磷脂，大豆卵磷脂，其氢化产物，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺类，磷脂酸，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇，或者磷脂酰甘油。

[61]项[8]的组合物，其中在乳化剂中还包括比例为整个组合物的约0.0001～5％(W/V)的阴离子型磷脂。

[62]项[61]的组合物，其中所述阴离子型磷脂为二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。

[63]项[8]的组合物，其中所述乳化剂相对于油成分的比例为约0.1～150％重量。

发明效果

本发明的乳化组合物通过添加缓冲剂调节至约pH3.7至约pH5.5。因此，该乳化组合物的pH及其中分散相粒子的平均粒径即使在高压釜等中灭菌之后抑或长期保存之后也很少发生变化，而且组合物是稳定的。因此，本发明的乳化组合物以及作为所述乳化组合物的活性成分的化合物、其盐或其前药具有优异的稳定性。而且，本发明的乳化组合物在高压釜等中的灭菌之后及其长期保存后也不导致视觉可察觉的游离油滴的产生。换言之，分散相粒子和分散相粒子已分散于其中的水不出现相分离并且是稳定的。

另外，由于本发明的乳化组合物可通过添加缓冲剂调节至pH约3.7至约5.5得到稳定的乳化组合物，所以可以根据各种其它条件如乳化剂的特性和化合物的稳定性等确定最佳的pH。因此，即使存在可通过调整pH至约3.7～5.5而克服的其它条件时，例如影响乳化组合物稳定性的情形等，也可以通过采取调整pH得到满足各种条件的乳化组合物。

此外，本发明的乳化组合物显示出长达24个月的长期贮存稳定性。这超出乳剂的18个月的一般使用期限。

具体实施方式

下文中，将说明本发明的实施方式。

用于本发明的乳化组合物的化合物为前述在酸性范围稳定的化合物，特别是可以由式(I)或(II)表示的化合物，或者其盐或其前药。

(A)关于式(I)化合物

在本说明书中，R代表任选具有取代基的脂族烃基，任选具有取代基的芳族烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR¹所示的基团(其中R¹代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)或者下式所示的基团：

(其中R^1b代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基，R^1c与R^1b相同或相异并代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)，或者R与R⁰形成化学键，它们当中优选式-OR¹所示的基团[其中R¹的意义同上]。

R^a代表任选具有取代基的脂族烃基，任选具有取代基的芳族烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR^1a所示的基团(其中R^1a代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)或者下式所示的基团：

(其中R^1a的意义同上，R^1b与R^1a相同或相异并代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)，或者R^a与R^0a形成化学键，它们当中优选式-OR^1a所示的基团[其中R^1a的意义同上]。

当R和R⁰结合在一起形成化学键时，式(Iaa)所示的化合物可以由下式表示：

[其中各符号的意义同上]，具体的可以由下式所示：

[其中各符号的意义同上]，或者下式所示：

[其中各符号的意义同上]。

当R和R⁰结合在一起形成化学键时，式(Ia)所示的化合物可由下式所示：

[其中各符号的意义同上]，具体的可由下式所示：

[其中各符号的意义同上]，或者由下式所示：

[其中各符号的意义同上].

当R^a和R^0a结合在一起形成化学键时，式(Ie)所示的化合物可由下式所示：

[其中各符号的意义同上]，具体的由下式所示：

[其中各符号的意义同上]，或者由下式所示：

[其中各符号的意义同上]。

当R为式-OR¹所示的基团时[其中R¹的意义同上]，式(Iaa)所示的化合物可由下式所示.

[其中各符号的意义同上]，具体的由下式所示：

[其中各符号的意义同上]，或者由下式所示：

[其中各符号的意义同上]。

当R为式-OR¹所示的基团时[其中R¹的意义同上]，式(Ia)所示的化合物可由下式表示：

[其中各符号的意义同上]，特别是由下式表示：

[其中各符号的意义同上]，或者有下式表示：

[其中各符号的意义同上]。

当R^a为式-OR^1a所示的基团时[其中R^1a的意义同上]，式(Ie)所示的化合物可由下式表示：

[其中各符号的意义同上]，特别是由下式表示：

[其中各符号的意义同上]，或者由下式表示：

[其中各符号的意义同上]。

作为式(Iaa)所示的化合物，优选式(Icc)或式(Inn)所示的化合物；作为式(Ia)所示的化合物，优选式(Ic)或式(In)所示的化合物；及作为式(Ie)所示的化合物，优选式(Ik)或式(Ip)所示的化合物。

同样，式(Id)所示的化合物可由下式表示：

[其中各符号的意义同上]，或者由下式表示：

[其中各符号的意义同上]，及式(Ig)所示的化合物可由下式表示：

[其中各符号的意义同上]，或者由下式表示：

[其中各符号的意义同上]。

作为式(Id)所示的化合物，优选式(Ir)所示的化合物；作为式(Ig)所示的化合物，优选式(It)所示的化合物。

在式(Ia)所示的化合物中，当n为1或2，且(i)R¹为氢原子或乙基，R⁰为甲基且Ar为苯基，或者(ii)R和R⁰结合在一起形成化学键，及Ar为苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基或2，6-二甲基苯基时，

下式所示的基团：

可以为下式所示的基团：

而且，当n代表1～4，且(i)R¹为氢原子或任选具有取代基的低级烷基，R⁰为任选具有取代基的低级烷基，及Ar为任选具有取代基的苯基，或者(ii)R和R⁰结合在一起形成化学键，及Ar为任选具有取代基的苯基时，下式所示的基团：

可以为下式所示的基团：

在式(Ib)所示的化合物中，当n为1或2，R¹为氢原子或乙基，R⁰为甲基，且Ar为苯基时，下式所示的基团：

为下式所示的基团：

而且，当n为1～4，R¹为氢原子或任选具有取代基的低级烷基，R⁰为任选具有取代基的低级烷基，及Ar为任选具有取代基的苯基时，下式所示的基团：

可以为下式所示的基团：

作为R、R^a、R¹、R^1a、R^1b、R^1c所示的“任选具有取代基的脂族烃基”的“脂族烃基”，以及R⁰、R^0a、R²、R^2a所示的“脂族烃基”，例如，优选烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基等。

作为烷基，例如，优选具有1～20个碳原子的直链或支链烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十二烷基等)，等等，特别优选，例如，具有1～6个碳原子的低级烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，等)，等等。

作为环烷基，例如，优选具有3～10个碳的环烷基(如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，等)，等等，特别优选，例如，具有3～6个碳的环烷基(如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等)，等等。

作为环烷基烷基，例如，优选具有4～12个碳的环烷基烷基(如环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环庚基甲基，等)，等等，特别优选，例如，具有4～8(尤其是4～7)碳的环烷基烷基(如环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，等)，等。

作为链烯基，例如，优选具有3～6个碳的低级链烯基(如丙烯基，丁烯基，戊烯基，等)，特别优选，例如，具有3或4个碳的低级链烯基(如丙烯基，丁烯基，等)，等。

作为炔基，例如，优选具有3～6个碳的低级炔基(如丙炔基，丁炔基，戊炔基，等)，特别优选，例如，具有3或4个碳的链烯基(如丙炔基，丁炔基，等)，等。

作为前述“任选具有取代基的脂族烃基”的“取代基”，例如，使用杂环基，氧代基，羟基，C_1-6烷氧基，C_3-10(特别是C_3-6)环烷氧基，C_6-10芳氧基，C_7-19(特别是C_7-12)芳烷氧基，杂环氧基，C_1-6烷硫基(硫原子可被氧化)，C_3-10(特别是C_3-6)环烷硫基(硫原子可被氧化)，C_6-10芳硫基(硫原子可被氧化)，C_7-19(特别是C_7-12)芳烷硫基(硫原子可被氧化)，杂环硫基，杂环亚磺酰基，杂环磺酰基，硝基，卤原子，氰基，羧基，C_1-10(特别是C_1-6)烷氧基-羰基，C_3-6环烷氧基-羰基，C_6-10芳氧基-羰基，C_7-19(特别是C_7-12)芳烷氧基-羰基，杂环氧基羰基，C_6-10芳基-羰基，C_1-6烷酰基，C_3-5链烯酰基，C_6-10芳基-羰氧基，C_2-6烷酰氧基，C_3-5链烯酰氧基，任选具有取代基的氨甲酰基，任选具有取代基的硫代氨甲酰基，任选具有取代基的氨甲酰氧基，C_1-6烷酰基氨基，C_6-10芳基-羰基氨基，C_1-10(特别是C_1-6)烷氧基-甲酰胺基，C_6-10芳氧基-甲酰胺基，C_7-19(特别是C_7-12)芳烷氧基-甲酰胺基，C_1-10(特别是C_1-6)烷氧基-羰氧基，C_6-10芳氧基-羰氧基，C_7-19(特别是C_7-12)芳烷氧基-羰氧基，C_3-10(特别是C_3-6)环烷氧基-羰氧基，任选具有取代基的脲基，任选具有取代基的C_6-10芳基，等。

这些取代基在上述“脂族烃基”中于可取代位置取代，取代基不限于一个，其可以相同或相异并且可以为多个(2～4)。

作为“C_1-6烷氧基”，例如，使用甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基，等；作为“C_3-10环烷氧基”，例如，使用环丙氧基，环己氧基，等，作为“C_6-10芳氧基”，例如，使用苯氧基，萘氧基，等；作为“C_7-19芳烷氧基”，例如，使用苄氧基，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基，二苯甲基氧基，1-萘甲基氧基，等；作为“C_1-6烷硫基(硫原子可被氧化)”，例如，使用甲硫基，乙硫基，正丙基硫基，正丁基硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，等；作为“C_3-10环烷硫基(硫原子可被氧化)”，例如，使用环丙基硫基，环己基硫基，环戊基亚磺酰基，环己基磺酰基，等；作为“C_6-10芳硫基(硫原子可被氧化)”，例如，使用苯硫基，萘硫基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，等；作为“C_7-19芳烷硫基(硫原子可被氧化)”，例如，苄硫基，苯基乙硫基，二苯甲基硫基，苄基亚磺酰基，苄基磺酰基，等；作为“卤原子”，例如，使用氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，等；作为“C_1-10烷氧基-羰基”，例如，使用甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，等；作为“C_3-6环烷氧基羰基”，例如，使用环丙基氧基羰基，环戊基氧基羰基，环己基氧基羰基，降冰片基氧基羰基，等；作为“C_6-10芳氧基-羰基”，例如，使用苯氧基羰基，萘氧基羰基，等；作为“C_7-19芳烷基氧基-羰基”，例如，使用苄氧基羰基，二苯甲基氧基羰基，2-苯乙氧基羰基，等；作为“C_6-10芳基-羰基”，例如，使用苯甲酰基，萘甲酰基，苯乙酰基，等；作为“C_1-6烷酰基”，例如，使用甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，新戊酰基，等；作为“C_3-5链烯酰基”，例如，使用丙烯酰基，丁烯酰基，等；作为“C_6-10芳基-羰氧基”，例如，使用苯甲酰氧基，萘甲酰氧基，苯基乙酰氧基，等；作为“C_2-6烷酰氧基”，例如，使用乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，新戊酰氧基，等；作为“C_3-5链烯酰氧基”，例如，使用丙烯酰氧基，丁烯酰氧基，等。

作为“任选具有取代基的氨甲酰基”，例如，使用氨甲酰基或环状氨基羰基，其可被1或2个选自下列的取代基取代：C_1-4烷基(如甲基，乙基，等)，苯基，C_1-7酰基(如乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，等)，C_1-4烷氧基-苯基(如甲氧基苯基，等)，等，其具体实例有氨甲酰基，N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基，N，N-二甲基氨甲酰基，N，N-二乙基氨甲酰基，N-苯基氨甲酰基，N-乙酰基氨甲酰基，N-苯甲酰基氨甲酰基，N-(对-甲氧基苯基)氨甲酰基，1-吡咯烷基羰基，哌啶子基羰基，1-哌嗪基羰基，吗啉代羰基，等。作为“任选具有取代基的硫代氨甲酰基”，例如，使用硫代氨甲酰基，其可被1或2个选自C_1-4烷基(如甲基，乙基，等)，苯基等的取代基所取代，其具体实例有硫代氨甲酰基，N-甲基硫代氨甲酰基，N-苯基硫代氨甲酰基，等。作为“任选具有取代基的氨甲酰氧基”，例如，使用氨甲酰氧基，其可被1或2个选自C_1-4烷基(如甲基，乙基，等)，苯基等的取代基所取代，其具体实例有氨甲酰氧基，N-甲基氨甲酰氧基，N，N-二甲基氨甲酰氧基，N-乙基氨甲酰氧基，N-苯基氨甲酰氧基，等。

作为“C_1-6烷酰基氨基”，例如，使用乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基，戊酰胺基，新戊酰胺基，等；作为“C_6-10芳基-羰基氨基”，例如，使用苯甲酰胺基，萘甲酰胺基，邻苯二甲酰亚胺基，等；作为“C_1-10烷氧基-甲酰胺基”，例如，使用甲氧基甲酰胺基(CH₃OCONH-)，乙氧基甲酰胺基，叔丁氧基甲酰胺基，等；作为“C_6-10芳氧基-甲酰胺基”，例如，使用苯氧基甲酰胺基(C₆H₅OCONH-)，等；作为“C_7-19芳烷氧基-甲酰胺基”，例如，使用苄氧基甲酰胺基(C₆H₅CH₂OCONH-)，二苯甲基氧基甲酰胺基，等；作为“C_1-10烷氧基-羰氧基”，例如，使用甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基，正丙氧基羰氧基，异丙氧基羰氧基，正丁氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，正戊氧基羰氧基，正己氧基羰氧基，等；作为“C_6-10芳氧基-羰氧基”，例如，使用苯氧基羰氧基，萘氧基羰氧基，等；作为“C_7-19芳烷氧基-羰氧基”，例如，使用苄氧基羰氧基，1-苯基乙氧基羰氧基，2-苯基乙氧基羰氧基，二苯甲基氧基羰氧基，等；及作为“C_3-10环烷氧基-羰氧基”，例如，使用环丙基氧基羰氧基，环己基氧基羰氧基，等。

作为“任选具有取代基的脲基”，例如，使用任选被1～3(特别是1或2)个选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)，苯基等取代基取代的脲基，其实例有脲基，1-甲基脲基，3-甲基脲基，3，3-二甲基脲基，1，3-二甲基脲基，3-苯基脲基，等。

当使用杂环基，杂环氧基，杂环硫基，杂环亚磺酰基，杂环磺酰基或杂环氧基羰基作为“任选具有取代基的脂族烃基”的“取代基”时，该杂环基代表可以除去一个与杂环相连的氢原子的基团，其代表，例如，5-至8-员环状(优选5-至6-员环状)基团，包含一至几个、优选1～4个杂原子，如氮原子(任选被氧化)、氧原子、硫原子等，或者其稠环基团。作为这些杂环基，例如，使用吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，唑基，异唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-二唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吡喃基，硫吡喃基，二英基(dioxynyl，ジオキシニル)，间二氧杂环戊烯基，喹啉基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2，6-或2，7-二氮杂萘基，噻吩并[2，3-d]吡啶基，苯并吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氧戊环基，二氧己环基，等。

这些杂环基在可取代的位置可被1～3个选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)，羟基，氧代基，C_1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)，等的取代基所取代。

作为″任选具有取代基的C_6-10芳基″的″C_6-10芳基″，例如，使用苯基，萘基，等。C_6-10芳基在可取代的位置可被取代基取代，所述取代基选自上面作为″任选具有取代基的脂族烃基″的″取代基″而列举的那些(任选取代的C_6-10芳基除外)。取代基取代于该C_6-10芳基中的可取代位置，取代基的数目不限于一个，可以存在相同或不同的一个以上(2～4)的取代基。

另外，在″任选具有取代基的脂族烃基″中，取代基可与脂族烃基一起形成任选取代的稠环基，作为这种稠环基，使用茚满基、1，2，3，4-四氢萘基等。该稠环基在可取代的位置可被取代基取代，所述取代基选自作为上述″任选具有取代基的脂族烃基″的″取代基″而列举的那些。取代基取代于稠环基团中的可取代位置，其数目不限于一个，可以存在相同或相异并且为一个以上的(2～4)取代基。

作为R、R^a、R¹、R^1a、R^1b、R^1c，例如，使用任选具有取代基的具有1～6个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁氧基羰基甲基、羟乙基等)，它们当中优选使用甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。具体地，优选甲基、乙基、正丙基等，特别优选乙基等。

作为R²，R^2a，例如，使用氢原子，具有1～6个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁氧基羰基甲基、羟乙基等)等，优选使用氢原子、甲基等，特别优选使用氢原子等。

作为R⁰，R^0a，例如，使用氢原子，具有1～6个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁氧基羰基甲基、羟乙基等)等，优选使用氢原子、甲基等。

作为R和R^a所示的″任选具有取代基的芳烃基″的″芳烃基″，优选使用具有6～14个碳原子的芳烃基(如苯基、萘基、联苯基、蒽基、茚基等)等，更优选具有6～10个碳原子的芳基(如苯基和萘基)，特别优选苯基等。

作为R和R^a所示的″任选具有取代基的芳烃基″的″取代基″，例如，使用卤原子(如氟、氯、溴、碘等)，低级(C_1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)，低级(C_1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)，低级(C_1-4)烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)，羧基，硝基，氰基，羟基，酰基氨基(如具有1～4个碳原子的烷酰基氨基如乙酰基氨基，丙酰基氨基，丁酰基氨基等)，具有3～6个碳原子的环烷基(如环丙基、环戊基等)，具有6～10个碳原子的芳基(如苯基、萘基、茚基等)，卤代-低级(C_1-4)烷基(如三氟甲基、三氟乙基等)，卤代-低级(C_1-4)烷氧基(如三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)，低级(C_1-4)烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)，低级(C_1-4)烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)，低级(C_1-4)烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基等)，5-员芳杂环基(如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基等)，氨甲酰基，低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基(如甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、丙酰基氨甲酰基等)，低级(C_1-4)烷氧基-羰基-低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基(如丁氧基羰基甲基氨甲酰基、乙氧基羰基甲基氨甲酰基等)，1，3-二酰基胍基-低级(C_1-4)烷基(如1，3-二乙酰基胍基甲基、1，3-二-叔丁氧基羰基胍基甲基等)等；优选使用卤原子(如氟、氯、溴、碘原子等)，低级(C_1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)等；更优选使用氟原子，氯原子和甲基。

这些取代基在芳烃基中可取代的位置取代，取代基的数目优选为1～5，更优选为1～3，最优选为1～2。当存在两个或多个这种取代基时，它们可以相同或相异。

R和R^a所示的“任选具有取代基的杂环基”中的“杂环基”代表5-至8-员(优选5-至6-员)环基团，其具有一至数个(优选1～4个)杂原子如氮原子(任选被氧化)、氧原子、硫原子等，或者其稠环基团。作为这种杂环基，例如，使用吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，唑基，异唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-二唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吡喃基，硫吡喃基，二英基，间二氧杂环戊烯基，喹啉基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2，6-或2，7-二氮杂萘基，噻吩并[2，3-d]吡啶基，苯并吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氧戊环基，二氧己环基，等。

这些杂环基在可取代的位置可被1～3个取代基取代，所述取代基选自C_1-4烷基(如甲基，乙基，等)，羟基，氧代基，C_1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)，等。

作为Ar、Ar^a所示的″任选具有取代基的芳烃基″的″芳烃基″，使用具有6～14个碳原子的芳烃基(如苯基、萘基、联苯基、蒽基、茚基等)等，特别是，例如，具有6～10个碳原子的芳基(如苯基和萘基)等，特别优选苯基等。

作为Ar、Ar^a所示的″任选具有取代基的芳烃基″的″取代基″，例如，优选使用卤原子(如氟、氯、溴、碘等)，低级(C_1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)，低级(C_1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)，低级(C_1-4)烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)，羧基，硝基，氰基，羟基，酰基氨基(如具有1～4个碳原子的烷酰基氨基如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基等)，具有3～6个碳原子的环烷基(如环丙基、环戊基等)，具有6～10个碳原子的芳基(如苯基、萘基、茚基等)，卤代-低级(C_1-4)烷基(如三氟甲基、三氟乙基等)，卤代-低级(C_1-4)烷氧基(如三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)，低级(C_1-4)烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)，低级(C_1-4)烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)，低级(C_1-4)烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基等)，5-员芳杂环基(如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基等)，氨甲酰基，低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基(如甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、丙酰基氨甲酰基等)，低级(C_1-4)烷氧基-羰基-低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基(如丁氧基羰基甲基氨甲酰基、乙氧基羰基甲基氨甲酰基等)，1，3-二酰基胍基-低级(C_1-4)烷基(如1，3-二乙酰基胍基甲基、1，3-二-叔丁氧基羰基胍基甲基等)等；优选使用卤原子(如氟、氯、溴、碘原子等)，低级(C_1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)等；更优选使用氟原子，氯原子和甲基。

这些取代基取代于芳烃基中可取代的位置，取代基的数目优选为1～5，更优选为1～3，最优选为1～2。当存在两个或多个这种取代基时，它们可以相同或相异。

作为Ar或Ar^a，具体地例如，使用苯基，卤代苯基，低级(C_1-4)烷基苯基，低级(C_1-4)烷氧基苯基，低级(C_1-4)烷氧基羰基苯基，羧基苯基，硝基苯基，氰基苯基，卤代-低级(C_1-4)烷基苯基，卤代-低级(C_1-4)烷氧基苯基，低级(C_1-4)烷酰基苯基，被5-员芳杂环取代的苯基，低级(C_1-4)烷氧基-羰基-低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基苯基，1，3-二酰基胍基-低级(C_1-4)烷基苯基，被卤素和低级(C_1-4)烷基取代的苯基，被卤素和低级(C_1-4)烷氧基羰基取代的苯基，被卤素和氰基取代的苯基，被卤素和5-员芳杂环取代的苯基，被卤素和低级(C_1-4)烷氧基羰基-低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基取代的苯基等。

作为Ar或Ar^a，优选使用卤代苯基，低级(C_1-4)烷基苯基，被卤素和低级(C_1-4)烷氧基羰基取代的苯基等。

作为Ar或Ar^a，特别优选下式所示的基团：

[其中R⁴和R⁵相同或相异且各自代表卤原子或低级烷基，及n代表0～2的整数]，更优选其中R⁴和R⁵中至少一个为卤原子的基团。

作为R⁴和R⁵所示的卤原子，优选氟原子或氯原子。

作为卤代苯基，例如，使用2，3-二氟苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氟苯基，2，5-二氯苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，3，4-二氟苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二氯苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，4-溴-2-氟苯基，2，3，4-三氟苯基，2，4，5-三氟苯基，2，4，6-三氟苯基等。

作为低级(C_1-4)烷基苯基，优选使用2-乙基苯基，2，6-二异丙基苯基等；及作为低级(C_1-4)烷氧基苯基，例如，优选使用4-甲氧基苯基等。

作为低级(C_1-4)烷氧基羰基苯基，优选使用2-乙氧基羰基苯基，2-甲氧基羰基苯基，4-甲氧基羰基苯基等；作为卤代低级(C_1-4)烷基苯基，例如，优选使用2-三氟甲基苯基等；及作为卤代低级(C_1-4)烷氧基苯基，例如，优选使用2-三氟甲氧基苯基，4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基等。

作为低级(C_1-4)烷酰基苯基，例如，优选使用2-乙酰基苯基等；作为被5-员芳杂环取代的苯基，例如，优选使用4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基，4-(2H-四唑-2-基)苯基，4-(1H-四唑-1-基)苯基，4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基等；作为低级(C_1-4)烷氧基-羰基-低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基苯基，例如，优选使用4-(N-乙氧基羰基甲基氨甲酰基)苯基等；及作为1，3-二酰基胍基-低级(C_1-4)烷基苯基，例如，优选使用4-(1，3-二-叔丁氧基羰基胍基甲基)苯基等。

作为被卤素和低级(C_1-4)烷基取代的苯基，例如，优选使用2-氟-4-甲基苯基，2-氯-4-甲基苯基，4-氟-2-甲基苯基等；作为被卤素和低级(C_1-4)烷氧基羰基取代的苯基，例如，优选使用2-氯-4-甲氧基羰基苯基等；作为被卤素和氰基取代的苯基，例如，优选使用2-氯-4-氰基苯基等；作为被卤素和5-员芳杂环取代的苯基，例如，优选使用2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基等；作为被卤素和低级(C_1-4)烷氧基-羰基-低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基取代的苯基，例如，优选使用2-氯-4-(N-叔丁氧基羰基甲基氨甲酰基)苯基，2-氯-4-(N-乙氧基羰基甲基氨甲酰基)苯基等。

更具体地，作为Ar或Ar^a，优选苯基，被1～3个(特别是1～2个)卤原子取代的苯基(如2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、4-溴-2-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基等)，被卤素和低级(C_1-4)烷基取代的苯基(如2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等)，等。它们当中，优选被1～3个(特别是1～2个)卤原子取代的苯基(如2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4，5-三氟苯基等)，被卤素和低级(C_1-4)烷基取代的苯基(如2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等)，等。特别地，优选2，4-二氟苯基，2-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氯-4-甲基苯基等，更优选2，4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基等。

在本说明书中，环A¹代表任选具有1～4个选自下列的取代基的环烯：(1)任选具有取代基的脂族烃基，(2)任选具有取代基的芳族烃基，(3)式-OR¹所示的基团(其中R¹代表与上述相同的含义)，及(4)卤原子，优选任选具有1～4个选自下列的取代基的环烯：(1)任选具有取代基的脂族烃基，(2)任选具有取代基的芳族烃基，及(4)卤原子。

在本说明书中，环A²代表被1～4个选自下列的取代基取代的环烯：(1)任选具有取代基的脂族烃基，(2)任选具有取代基的芳族烃基，(3)式-OR¹所示的基团(其中R¹代表与上述相同的含义)，及(4)卤原子，并且优选被1～4个选自下列的取代基取代的环烯：(1)任选具有取代基的脂族烃基，(2)任选具有取代基的芳族烃基，及(4)卤原子。

这些取代基取代于环A¹和环A²中可取代的碳原子上，且当环A¹和A²被多个取代基取代时，取代基可以相同或相异。一个碳原子可以被两个取代基取代，不同的碳原子可以被两个或多个取代基取代。

作为环A¹和环A²上的取代基的″任选具有取代基的脂族烃基″，例如，可以使用与上述R、R^a、R¹、R^1a、R^1b、R^1c所示的″任选具有取代基的脂族烃基″相同的基团。

作为环A¹和环A²上的取代基的″任选具有取代基的芳烃基″，例如，可以使用与前述Ar或Ar^a所示的″任选具有取代基的芳烃基″相同的基团。

作为环A¹和环A²的取代基，优选使用1或2个C_1-6烷基(如C_1-4烷基如甲基、叔丁基等)，苯基，卤原子(如氟、氯、溴、碘等)，等。

下式所示的基团：

[其中n的意义同上]，可以为下式所示的基团：

或者为下式所示的基团：

[其中n的意义同上]，及更优选下式所示的基团：

[其中n的意义同上]。

下式所示的基团：

[其中n的意义同上]，可以为下式所示的基团：

或者为下式所示的基团：

[其中n的意义同上]，及更优选下式所示的基团：

[其中n的意义同上]。

下式所示的基团：

可以为下式所示的基团：

或者为下式所示的基团：

及更优选下式所示的基团：

作为n所示的1～4的整数，优选1～3，更优选2。

作为式(Iaa)所示的化合物，优选式(Ibb)所示的化合物；作为式(Ia)所示的化合物，优选式(Ib)所示的化合物。

作为式(Ibb)所示的化合物，优选式(Inn)所示的化合物；作为式(Ib)所示的化合物，优选式(In)所示的化合物。

作为式(Ibb)、(Ib)表示的化合物，优选其中R¹为任选具有取代基的低级烷基，R²为氢原子或低级烷基，Ar为任选具有取代基的苯基，n为1、2或3的化合物；及更优选其中R¹为任选具有取代基的低级烷基，R²为氢原子，Ar为卤原子取代的苯基，n为2的化合物；作为式(Icc)、(Ic)所示的化合物，优选其中Ar为任选具有取代基的苯基，n为2的化合物。

作为X¹所示的离去基团，例如，优选卤原子(如氯、溴、碘等)，等；更优选氯原子。

当式(I)，(Iaa)，(Ibb)，(Icc)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)和(Ig)所示的化合物具有立体异构体时，任何该立体异构体及其混合物均包括在本发明中。

另外，当式(Iaa)所示的化合物为式(Icc)或(Inn)所示的化合物时，当式(Ia)所示的化合物为式(Ic)或(In)所示的化合物时，当式(Ie)所示的化合物为式(Ik)或(Ip)所示的化合物时，当式(Id)所示的化合物为式(Ir)所示的化合物时，及当式(Ig)所示的化合物为式(It)所示的化合物时，各化合物可以就环烯或环己烯环中的不对称碳原子以旋光异构体的形式存在，任何这种旋光异构体及其混合物均包括在本发明中。

具体地，作为式(I)或(Ia)所示的化合物，使用得自后面所述的参考例B中的化合物等，它们当中，优选

<1>d-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(d-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸乙酯)，

<2>6-[N-(2-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(6-[N-(2-氯苯基)氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸乙酯)，

<3>6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸乙酯)，或

<4>d-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯((6R)6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸乙酯)，或其盐。

用于本发明的组合物中的化合物(I)，(Iaa)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ibb)和(Icc)(下文中称之为本发明的化合物)可以，例如，用无机碱、有机碱、无机酸、有机酸、碱性或酸性氨基酸转化成盐。与无机碱的盐可以是，例如，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，铝和铵盐；与有机碱的盐可以是，例如，与三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺或N，N′-二苄基乙二胺的盐。与无机酸的盐可以是，例如，与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸或磷酸的盐；与有机酸的盐可以是，例如，与甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸或对甲苯磺酸的盐。与碱性氨基酸的盐可以是，例如，与精氨酸，赖氨酸或鸟氨酸的盐；与酸性氨基酸的盐可以是，例如，与天冬氨酸或谷氨酸的盐。

本发明的化合物可以根据本身已知的方法，例如，WO99/46242中所述的制备方法制备。

(B)关于式(II)化合物

在本说明书中，R^1′代表任选具有取代基的脂族烃基，任选具有取代基的芳族烃基，任选具有取代基的杂环基，式OR^1a′所示的基团或者为下式所示的基团：

它们当中，优选式OR^1a′所示的基团。

作为R^1′所示的“任选具有取代基的脂族烃基”的“脂族烃基”，例如，优选烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，等。

作为烷基，例如，优选具有1～20个碳的直链或支链烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十二烷基，等)，等；特别优选，例如，具有1～6个碳的低级烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，等)，等。

作为环烷基，例如，优选具有3～10个碳的环烷基(如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，等)，等；特别优选，例如，具有3～6个碳的环烷基(如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等)，等。

作为环烷基烷基，例如，优选具有4～12个碳的环烷基烷基(如环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环庚基甲基，等)，等；特别优选，例如，具有4～8(特别是4～7)个碳的环烷基烷基(如环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，等)，等。

作为链烯基，例如，优选具有3～6个碳低级链烯基(如丙烯基，丁烯基，戊烯基，等)；特别优选，例如，具有3或4个碳的链烯基(如丙烯基，丁烯基，等)，等。

作为炔基，例如，优选具有3～6个碳的低级炔基(如丙炔基，丁炔基，戊炔基，等)；特别优选，例如，具有3或4个碳的低级炔基(如丙炔基，丁炔基，等)，等。

作为上述“任选具有取代基的脂族烃基”的“取代基”，例如，使用杂环基，氧代基，羟基，C_1-6烷氧基，C_3-10(特别是C_3-6)环烷氧基，C_6-10芳氧基，C_7-19(特别是C_7-12)芳烷氧基，杂环氧基，C_1-6烷硫基(硫原子可被氧化)，C_3-10(特别是C_3-6)环烷硫基(硫原子可被氧化)，C_6-10芳硫基(硫原子可被氧化)，C_7-19(特别是C_7-12)芳烷硫基(硫原子可被氧化)，杂环硫基，杂环亚磺酰基，杂环磺酰基，硝基，卤原子，氰基，羧基，C_1-10(特别是C_1-6)烷氧基-羰基，C_3-6环烷氧基-羰基，C_6-10芳氧基-羰基，C_7-19(特别是C_7-12)芳烷氧基-羰基，杂环氧基羰基，C_6-10芳基-羰基，C_1-6烷酰基，C_3-5链烯酰基，C_6-10芳基-羰氧基，C_2-6烷酰氧基，C_3-5链烯酰氧基，任选具有取代基的氨甲酰基，任选具有取代基的硫代氨甲酰基，任选具有取代基的氨甲酰氧基，C_1-6烷酰基氨基，C_6-10芳基-羰基氨基，C_1-10(特别是C_1-6)烷氧基-甲酰胺基，C_6-10芳氧基-甲酰胺基，C_7-19(特别是C_7-12)芳烷氧基-甲酰胺基，C_1-10(特别是C_1-6)烷氧基-羰氧基，C_6-10芳氧基-羰氧基，C_7-19(特别是C_7-12)芳烷氧基-羰氧基，C_3-10(特别是C_3-6)环烷氧基-羰氧基，任选具有取代基的脲基，任选具有取代基的C_6-10芳基，等。

这些取代基取代于上述“脂族烃基”的可取代位置，取代基不限于一个，其可以相同或相异并且可以为数个(2～4)。

作为“C_1-6烷氧基”，例如，使用甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基，等；作为“C_3-10环烷氧基”，例如，使用环丙氧基，环己氧基，等；作为“C_6-10芳氧基”，例如，使用苯氧基，萘氧基，等；作为“C_7-19芳烷氧基”，例如，使用苄氧基，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基，二苯甲基氧基，1-萘甲基氧基，等；作为“C_1-6烷硫基(硫原子可被氧化)”，例如，使用甲硫基，乙硫基，正丙基硫基，正丁基硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，等；作为“C_3-10环烷硫基(硫原子可被氧化)”，例如，使用环丙基硫基，环己基硫基，环戊基亚磺酰基，环己基磺酰基，等；作为“C_6-10芳硫基(硫原子可被氧化)”，例如，使用苯硫基，萘硫基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，等；作为“C_7-19芳烷硫基(硫原子可被氧化)”，例如，使用苄硫基，苯基乙硫基，二苯甲基硫基，苄基亚磺酰基，苄基磺酰基，等；作为“卤原子”，例如，使用氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，等；作为“C_1-10烷氧基-羰基”，例如，使用甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，等；作为“C_3-6环烷氧基羰基”，例如，使用环丙基氧基羰基，环戊基氧基羰基，环己基氧基羰基，降冰片基氧基羰基，等；作为“C_6-10芳氧基-羰基”，例如，使用苯氧基羰基，萘氧基羰基，等；作为“C_7-19芳烷基氧基-羰基”，例如，使用苄氧基羰基，二苯甲基氧基羰基，2-苯乙氧基羰基，等；作为“C_6-10芳基-羰基”，例如，使用苯甲酰基，萘甲酰基，苯乙酰基，等；作为“C_1-6烷酰基”，例如，使用甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，新戊酰基，等；作为“C_3-5链烯酰基”，例如，使用丙烯酰基，丁烯酰基，等；作为“C_6-10芳基-羰氧基”，例如，使用苯甲酰氧基，萘甲酰氧基，苯基乙酰氧基，等；作为“C_2-6烷酰氧基”，例如，使用乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，新戊酰氧基，等；作为“C_3-5链烯酰氧基”，例如，使用丙烯酰氧基，丁烯酰氧基，等。

作为“任选具有取代基的氨甲酰基”，例如，使用氨甲酰基或环状氨基羰基，其可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)，苯基，C_1-7酰基(如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等)，C_1-4烷氧基-苯基(如甲氧基苯基等)等，具体实例有氨甲酰基，N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基，N，N-二甲基氨甲酰基，N，N-二乙基氨甲酰基，N-苯基氨甲酰基，N-乙酰基氨甲酰基，N-苯甲酰基氨甲酰基，N-(对-甲氧基苯基)氨甲酰基，1-吡咯烷基羰基，哌啶子基羰基，1-哌嗪基羰基，吗啉代氨甲酰基，等。作为“任选具有取代基的硫代氨甲酰基”，例如，使用硫代氨甲酰基，其可被1或2个取代基取代，所述取代基选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)，苯基，等，其具体实例有硫代氨甲酰基，N-甲基硫代氨甲酰基，N-苯基硫代氨甲酰基，等。作为“任选具有取代基的氨甲酰氧基”，例如，使用氨甲酰氧基，其可被1或2个取代基取代，所述取代基选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)，苯基，等，其具体实例有氨甲酰氧基，N-甲基氨甲酰氧基，N，N-二甲基氨甲酰氧基，N-乙基氨甲酰氧基，N-苯基氨甲酰氧基，等。

作为“C_1-6烷酰基氨基”，例如，使用乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基，戊酰胺基，新戊酰胺基，等；作为“C_6-10芳基-羰基氨基”，例如，使用苯甲酰胺基，萘甲酰胺基，邻苯二甲酰亚胺基，等；作为“C_1-10烷氧基-甲酰胺基”，例如，使用甲氧基甲酰胺基(CH₃OCONH-)，乙氧基甲酰胺基，叔丁氧基甲酰胺基，等；作为“C_6-10芳氧基-甲酰胺基”，例如，使用苯氧基甲酰胺基(C₆H₅OCONH-)，等；作为“C_7-19芳烷氧基-甲酰胺基”，例如，使用苄氧基甲酰胺基(C₆H₅CH₂OCONH-)，二苯甲基氧基甲酰胺基，等；作为“C_1-10烷氧基-羰氧基”，例如，使用甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基，正丙氧基羰氧基，异丙氧基羰氧基，正丁氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，正戊氧基羰氧基，正己氧基羰氧基，等；作为“C_6-10芳氧基-羰氧基”，例如，使用苯氧基羰氧基，萘氧基羰氧基，等；作为“C_7-19芳烷氧基-羰氧基”，例如，使用苄氧基羰氧基，1-苯基乙氧基羰氧基，2-苯基乙氧基羰氧基，二苯甲基氧基羰氧基，等；作为“C_3-10环烷氧基-羰氧基”，例如，使用环丙基氧基羰氧基，环己基氧基羰氧基，等。

作为“任选具有取代基的脲基”，例如，使用任选被1～3(特别是1或2)个取代基取代的脲基，所述取代基选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)，苯基，等，其具体实例有脲基，1-甲基脲基，3-甲基脲基，3，3-二甲基脲基，1，3-二甲基脲基，3-苯基脲基，等。

当使用杂环基，杂环氧基，杂环硫基，杂环亚磺酰基，杂环磺酰基或杂环氧基羰基作为“任选具有取代基的脂族烃基”的“取代基”时，该杂环基代表可去除一个与杂环相连的氢原子的基团，其代表，例如，5-至8-员(优选5-至6-员)环基，该环基包含一至数个(优选1～4个)选自氮原子(任选被氧化)、氧原子、硫原子等的杂原子，或者其稠合环基。作为这些杂环基，例如，使用吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，唑基，异唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-二唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吡喃基，硫吡喃基，二英基，间二氧杂环戊烯基，喹啉基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2，6-或2，7-二氮杂萘基，噻吩并[2，3-d]吡啶基，苯并吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氧戊环基，二氧己环基，等。

这些杂环基在可取代的位置可以被1～3个取代基取代，所述取代基选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)，羟基，氧代基，C_1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)，等。

作为″任选具有取代基的C_6-10芳基″的″C_6-10芳基″，例如，使用苯基，萘基，等。C_6-10芳基的可取代位置可以被取代基取代，所述取代基选自作为上述″任选具有取代基的脂族烃基″的“取代基”而列举的那些(任选取代的C_6-10芳基除外)。该取代基取代于C_6-10芳基的可取代位置，该取代基的数目不限于一个，可以存在相同或相异的多于一个(2～4)的取代基。

另外，在″任选具有取代基的脂族烃基″中，取代基与脂族烃基可一起形成任选取代的稠环基团，作为这种稠环基团，为茚满基，1，2，3，4-四氢萘基，等。该稠环基团在可取代位置可以被取代基取代，所述取代基选自作为上述″任选具有取代基的脂族烃基″的“取代基”而列举的那些。取代基取代于稠环基团中的可取代位置，这种取代基的数目不限于一个，可以存在相同或相异的多于一个(2～4)的取代基。

作为R^1′所示的″任选具有取代基的芳烃基″的″芳烃基″，优选具有6～14个碳原子的芳烃基(如苯基，萘基，联苯基，蒽基，茚基等)等，特别是具有6～10个碳原子的芳基(如苯基和萘基)等，特别优选苯基等。

作为R^1′所示的″任选具有取代基的芳烃基″的“取代基”，例如，使用卤原子(如氟、氯、溴、碘等)，低级(C_1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)，低级(C_1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)，低级(C_1-4)烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)，羧基，硝基，氰基，羟基，酰基氨基(如具有1～4个碳原子的烷酰基氨基如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基等)，具有3～6个碳原子的环烷基(如环丙基、环戊基等)，具有6～10个碳原子的芳基(如苯基、萘基、茚基等)，卤代-低级(C_1-4)烷基(如三氟甲基、三氟乙基等)，卤代-低级(C_1-4)烷氧基(如三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)，低级(C_1-4)烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)，低级(C_1-4)烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)，低级(C_1-4)烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基等)，5-员芳杂环基(如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基等)，氨甲酰基，低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基(如甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、丙酰基氨甲酰基等)，低级(C_1-4)烷氧基-羰基-低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基(如丁氧基羰基甲基氨甲酰基、乙氧基羰基甲基氨甲酰基等)，1，3-二酰基胍基-低级(C_1-4)烷基(如1，3-二乙酰基胍基甲基、1，3-二-叔丁氧基羰基胍基甲基等)等，优选使用卤原子(如氟、氯、溴、碘原子等)，低级(C_1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)等，更优选使用氟原子，氯原子和甲基。

这些取代基取代于芳烃基的可取代位置，取代基的数目优选为1～5个，更优选为1～3个，最优选为1～2个。当存在两个或多个这种取代基时，它们可以相同或相异。

R^1′所示的“任选具有取代基的杂环基”中的“杂环基”代表5-至8-员(优选5-至6-员)环基团，其具有一至几个、优选1～4个杂原子如氮原子(任选被氧化)、氧原子、硫原子等，或者其稠环基团。作为这些杂环基团，例如，使用吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，唑基，异唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-二唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吡喃基，硫吡喃基，二英基，间二氧杂环戊烯基，喹啉基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2，6-或2，7-二氮杂萘基，噻吩并[2，3-d]吡啶基，苯并吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氧戊环基，二氧己环基，等。这些杂环基团的可取代位置可被1～3个选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)，羟基，氧代基，C_1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)，等的取代基取代。

作为R^1a′所示的“任选具有取代基的脂族烃基”，例如，可以使用与R^1′所示的相同的“任选具有取代基的脂族烃基”。作为R^1a′，例如，使用具有1～6个碳原子的任选具有取代基的低级烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁氧基羰基甲基，羟乙基等)，它们当中，例如，优选使用甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，等。具体地，优选甲基，乙基，正丙基等，等；特别优选乙基。

作为R^1b′、R^1c′所示的“任选具有取代基的脂族烃基”，例如，可以使用与R^1′所示相同的“任选具有取代基的脂族烃基”。作为R^1b′和R^1c′，例如，使用具有1～6个碳原子的任选具有取代基的低级烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁氧基羰基甲基，羟乙基等)，它们当中，例如，优选使用甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，等。具体地，例如，优选甲基，乙基，正丙基等，等；特别优选乙基。

作为R^1′，例如，使用具有1～6个碳原子的任选具有取代基的低级烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁氧基羰基甲基，羟乙基等)，它们当中，例如，优选使用甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，等。具体地，优选甲基，乙基，正丙基等，等；特别优选乙基。

Y所示的任选具有取代基的亚甲基的取代基的实例，包括C_1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等)，羟基取代的C_1-6烷基(如羟甲基、羟乙基等)，及C_1-4烷氧基-羰基-C_1-4烷基(如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基等)，等。它们当中，优选氢原子和甲基，特别优选氢原子。

Y所示任选具有取代基的氮原子的取代基的实例，包括C_1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等)，羟基取代的C_1-6烷基(如羟甲基、羟乙基等)，及C_1-4烷氧基-羰基-C_1-4烷基(如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基等)，等。它们当中，优选氢原子和甲基，特别优选氢原子。

作为Ar′所示的″任选具有取代基的芳烃基″的″芳烃基″，使用具有6～14个碳原子的芳烃基(如苯基，萘基，联苯基，蒽基，茚基等)等，具体地，优选具有6～10个碳原子的芳基(如苯基和萘基)等，特别优选苯基等。

作为Ar′所示的″任选具有取代基的芳烃基″的“取代基”，例如，使用卤原子(如氟、氯、溴、碘等)，低级(C_1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)，低级(C_1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)，低级(C_1-4)烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)，羧基，硝基，氰基，羟基，酰基氨基(如具有1～4个碳原子烷酰基氨基如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基等)，具有3～6个碳原子的环烷基(如环丙基、环戊基等)，具有6～10个碳原子的芳基(如苯基、萘基、茚基等)，卤代-低级(C_1-4)烷基(如三氟甲基、三氟乙基等)，卤代-低级(C_1-4)烷氧基(如三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)，低级(C_1-4)烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)，低级(C_1-4)烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)，低级(C_1-4)烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基等)，5-员芳杂环基(如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基等)，氨甲酰基，低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基(如甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、丙酰基氨甲酰基等)，低级(C_1-4)烷氧基-羰基-低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基(如丁氧基羰基甲基氨甲酰基、乙氧基羰基甲基氨甲酰基等)，1，3-二酰基胍基-低级(C_1-4)烷基(如1，3-二乙酰基胍基甲基、1，3-二-叔丁氧基羰基胍基甲基等)等，优选使用卤原子(如氟、氯、溴、碘原子等)，低级(C_1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)等，更优选使用氟原子，氯原子和甲基。

这些取代基取代于芳烃基的可取代位置，取代基的数目优选为1～5个，更优选为1～3个，特别优选为1～2个。当存在两个或多个这种取代基时，它们可以相同或相异。

具体地，作为Ar′，例如，使用苯基，卤代苯基，低级(C_1-4)烷基苯基，低级(C_1-4)烷氧基-苯基，低级(C_1-4)烷氧基-羰基苯基，羧基苯基，硝基苯基，氰基苯基，卤代-低级(C_1-4)烷基-苯基，卤代-低级(C_1-4)烷氧基-苯基，低级(C_1-4)烷酰基-苯基，被5-员芳杂环取代的苯基，低级(C_1-4)烷氧基-羰基-低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基苯基，1，3-二酰基胍基-低级(C_1-4)烷基-苯基，被卤素和低级(C_1-4)烷基取代的苯基，被卤素和低级(C_1-4)烷氧基-羰基-取代的苯基，被卤素和氰基取代的苯基，被卤素和5-员芳杂环取代的苯基，被卤素和低级(C_1-4)烷氧基羰基-低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基取代的苯基等。

作为低级(C_1-4)烷基-苯基，例如，优选使用2-乙基苯基，2，6-二异丙基苯基等；作为低级(C_1-4)烷氧基-苯基，例如，优选使用4-甲氧基苯基等。

作为低级(C_1-4)烷氧基-羰基苯基，优选使用2-乙氧基羰基苯基，2-甲氧基羰基苯基，4-甲氧基羰基苯基等；作为卤代-低级(C_1-4)烷基-苯基，例如，优选使用2-三氟甲基苯基等；作为卤代-低级(C_1-4)烷氧基-苯基，优选使用2-三氟甲氧基苯基，4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基等。

作为低级(C_1-4)烷酰基-苯基，例如，优选使用2-乙酰基苯基等；作为被5-员芳杂环取代的苯基，例如，优选使用4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基，4-(2H-四唑-2-基)苯基，4-(1H-四唑-1-基)苯基，4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基等；作为低级(C_1-4)烷氧基-羰基-低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基苯基，例如，优选使用4-(N-乙氧基羰基甲基氨甲酰基)苯基等；作为1，3-二酰基胍基-低级(C_1-4)烷基-苯基，例如，优选使用4-(1，3-二-叔丁氧基羰基胍基甲基)苯基等。

作为被卤素和低级(C_1-4)烷基取代的苯基，例如，优选使用2-氟-4-甲基苯基，2-氯-4-甲基苯基，4-氟-2-甲基苯基等；作为被卤素和低级(C_1-4)烷氧基羰基取代的苯基，例如，优选使用2-氯-4-甲氧基羰基苯基等；作为被卤素和氰基取代的苯基，例如，优选使用2-氯-4-氰基苯基等；作为被卤素和5-员芳杂环取代的苯基，例如，优选使用2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基等；作为被卤素和低级(C_1-4)烷氧基羰基-低级(C_1-4)烷基-氨甲酰基取代的苯基，例如，优选使用2-氯-4-(N-叔丁氧基羰基甲基氨甲酰基)苯基，2-氯-4-(N-乙氧基羰基甲基氨甲酰基)苯基等。

作为Ar′，优选使用卤代苯基，低级(C_1-4)烷基-苯基，被卤素和低级(C_1-4)烷氧基-羰基取代的苯基等。

更具体地，作为Ar′，优选苯基，被1～3(特别是1～2)个卤原子取代的苯基(如2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、4-溴-2-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基等)，被卤素和低级(C_1-4)烷基取代的苯基(如2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等)，等。它们当中，优选被1～3(特别是1～2)个卤原子取代的苯基(如2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4，5-三氟苯基等)，被卤素和低级(C_1-4)烷基取代的苯基(如2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等)，等。具体地，作为Ar′，优选下式所示的基团：

及更优选下式所示的基团：

作为环B的取代基和式(c′)中的R³所示的卤原子，以及式(c1′)中的R^3a和R^3b所示的卤原子，优选氟原子或氯原子。式(c′)中的R³所示的低级烷基的实例包括C_1-4烷基如甲基，乙基，丙基等。在式(c′)所示的基团中，优选2，4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基，2-甲基-4-氯苯基等；在式(c1′)所示的基团中，优选2，4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基等。

X代表亚甲基、氮原子、硫原子或氧原子，它们当中，特别优选氮原子、硫原子或氧原子。

环A被式-CO-R^1′(其中R^1′定义同上)和式-SO₂-Y-Ar′(其中Y和Ar′定义同上)所示的基团取代，并具体地代表任选进一步被1～4个选自下列的取代基取代的5～8员环：(1)任选具有取代基的脂族烃基，(2)任选具有取代基的芳族烃基，(3)式-OR^2′(其中R^2′代表氢原子或任选具有取代基的脂族烃基)所示的基团，及(4)卤原子；特别优选任选进一步被1～4个选自下列的取代基取代的5～8员环：(1)任选具有取代基的脂族烃基，(2)任选具有取代基的芳族烃基，及(4)卤原子。

作为R^2′所示的“任选具有取代基的脂族烃基”，例如，可以使用与上述R^1′所示相同的“任选具有取代基的脂族烃基”。

这些取代基可取代于环A的可取代位置。当构成环的X为氮原子或亚甲基时，该氮原子或亚甲基也可以被取代。当环A被多个取代基取代时，该取代基可以相同或相异。此外，同一碳原子可以被两个取代基取代。

作为环A的取代基的″任选具有取代基的脂族烃基″以及″任选具有取代基的芳烃基″的实例，包括与上述R^1′所示相同的″任选具有取代基的脂族烃基″和″任选具有取代基的芳烃基″。

作为环A的取代基，优选使用1或2个C_1-6烷基(例如C_1-4烷基如甲基、叔丁基等)，苯基，卤原子(如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)。

m代表0～2的整数，n′代表1～3的整数，m和n′之和为4或更小，及优选m为1，同时优选n′为1。

作为式(II)所示的化合物，例如，优选下列化合物等。

·其中R^1′为式OR^1a″(R^1a″代表C_1-6烷基)所示的基团的式(II)化合物，下式所示的基团：

为下式所示的基团：

X为亚甲基或氧原子，Y为亚甲基或-NH-，及Ar′为任选具有1或2个取代基的苯基，所述取代基选自卤原子和C_1-6烷氧基。

·其中R^1′为式OR^1a″(R^1a″代表C_1-6烷基)所示基团的式(II)化合物，下式所示基团：

为下式所示的基团：

X和Y为亚甲基，或者X为氧原子和Y为-NH-，及Ar′为任选具有两个卤原子的苯基(如2-氯-4-氟苯基等)。

(3)6-(苄基磺酰基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物86)，6-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物87)，6-[(2，4-二氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物88)，6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物89)，(-)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物90)，(+)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物91)，3-[(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物92)或者3-[(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物93)。

(4)6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物89)，(+)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物91)或者3-[(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物93)。

式(II)所示化合物的盐，包括与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸、碱性或酸性氨基酸的盐。与无机碱的盐可以是，例如，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，铝和铵盐；与有机碱的盐可以是，例如，与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺或N，N′-二苄基乙二胺的盐。与无机酸的盐可以是，例如，与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸的盐；与有机酸的盐可以是，例如，与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的盐。与碱性氨基酸的盐可以是，例如，与精氨酸、赖氨酸或鸟氨酸的盐；与酸性氨基酸的盐可以是，例如，与天冬氨酸或谷氨酸的盐。

当式(II)所示化合物及其盐具有立体异构体时，任何立体异构体及其混合物均包括在本发明中。

另外，当式(II)所示化合物及其盐具有旋光异构体时，任何旋光异构体及其混合物包括在本发明中。

前述化合物可用本身已知的方法，例如，WO01/10826中所述的制备方法制备。

本发明的化合物或其盐的前药是这样的化合物，其在活体内的生理条件下，因为与酶或胃酸反应而转化成本发明的化合物，因而是经受酶氧化、还原或水解而形成本发明的化合物的化合物和通过胃酸水解形成本发明的化合物的化合物。本发明的化合物的前药可以是，例如，本发明的化合物中的氨基经过酰化、烷基化或磷酸化而得到的化合物(如本发明的化合物中的氨基经过二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化，吡咯烷甲基化、新戊酰氧基甲基化和叔丁基化而得到的化合物)；本发明的化合物中的羟基经过酰化，烷基化，磷酸化和硼酸化而得到的化合物(如本发明的化合物中的羟基经过乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化和二甲氨基甲基羰基化而得到的化合物)；本发明的化合物中的羧基经过酯化或酰胺化而得到的化合物(如本发明的化合物中的羧基经过乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己氧基羰基乙酯化和甲基酰胺化而得到的化合物)等。这些化合物可根据本身已知的方法由本发明的化合物制备。

此外，本发明的化合物的前药还可以是在″医药品的开发(Developmentof Pharmaceuticals)″，Vol.7，分子设计，p.163-198，广川书店出版(1990)中所述的在生理条件下转化成本发明的化合物的前药。

本发明的化合物、其盐和其前药可根据本身已知的方法制备，例如，WO99/46242中所述的方法或与之类似的方法。

本发明的化合物、其盐及其前药可以是水合物或非水合物。

本发明的化合物、其盐及其前药可用同位素(如³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I等)标记。

根据本发明的组合物，在酸性范围稳定的化合物，如水中溶解性差的本发明的化合物或其盐及其前药，可以有效地用作包含乳化剂的组合物的组分。

在酸性范围稳定的化合物，特别是本发明的化合物或其盐及其前药在油相中可以液态或固态存在，本发明的组合物为水包油型(O/W型)或S/O/W型乳化组合物。

本发明的组合物，例如，可利用乳化剂制备。

具体地，本发明的组合物包括分散相粒子和分散相粒子分散于其中且乳化剂包含于其中的水，所述分散相粒子包含油成分、乳化剂和在酸性范围稳定的化合物(特别是本发明的化合物或其盐及其前药)。分散相粒子是两种彼此不混合的液体之一以微粒形式存在于另一液体中的分散相。

作为油成分，可以使用制药工艺领域脂肪乳剂常用的任何药学上可接受的油脂类。油脂类的实例包括植物油、通过植物油的部分氢化得到的油，通过酯交换得到的油脂(单酸甘油酯或混合酸甘油酯)，及中链脂肪酸的甘油酯。

前述油脂包括，例如，具有约6～30个碳原子、优选约6～22个碳原子的脂肪酸的甘油酯。前述脂肪酸的实例包括饱和脂肪酸如己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，二十二酸等；不饱和脂肪酸如棕榈油酸，油酸，亚油酸，花生四烯酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸等。

油成分的优选实例包括植物油如豆油，棉籽油，菜籽油，花生油，红花油，芝麻油，米糠油，玉米胚芽油，葵花油，罂粟油，橄榄油等。这些植物油中优选使用豆油等。

作为油脂类，还可以使用具有约6～14个碳原子(优选8～12个碳原子)的中链脂肪酸的甘油三酸酯。优选的中链脂肪酸甘油酯为，例如，辛酸/癸酸三甘油三酸脂如“Migriol810”和“Migriol812”(二者均为商品名，由Huls Co.，Ltd.制造，得自Mitsuba Trading Co.，Ltd.)，甘油三辛酸酯(tricaprylin)如“Panasate800”(商品名，由NOF Corporation，Japan制造)，等。

举例来说，本发明的组合物包含的油成分的比例按重量计为整个组合物的约1～30％重量，优选为约2～25％重量，更优选为约2.5～22.5％重量。

作为乳化剂，可以使用药学上允许的任何乳化剂。具体地，优选药学上允许的磷脂和非离子型表面活性剂。乳化剂可以单独使用，也可以两种或多种的混合物的形式使用。

磷脂包括，例如，天然存在的磷脂(如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂等)，它们的氢化产物，或者合成得到的磷脂(如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺类、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇或磷脂酰甘油等)。它们当中，优选源于蛋黄和大豆的蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和磷脂酰胆碱。最优选的磷脂为卵磷脂。另外，在合成磷脂中优选阴离子型磷脂，阴离子型合成磷脂的具体实例包括二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，二棕榈酰磷脂酰甘油，二硬脂酰磷脂酰甘油，二油酰磷脂酰甘油，油酰棕榈酰磷脂酰甘油，二辛酰磷脂酸，二癸酰磷脂酸，二月桂酰磷脂酸，二肉豆蔻酰磷脂酸，二棕榈酰磷脂酸，二(十七烷酰)磷脂酸，二硬脂酰磷脂酸，二油酰磷脂酸，花生四烯酰硬脂酰磷脂酸，二棕榈酰磷脂酰丝氨酸，二油酰磷脂酰丝氨酸，二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇，二棕榈酰磷脂酰肌醇，二硬脂酰磷脂酰肌醇，二油酰磷脂酰肌醇，二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸，二硬脂酰磷脂酰丝氨酸等，且优选的实例包括二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。

这些阴离子型合成磷脂可根据本身已知的方法化学合成，也可以通过提纯得到。

非离子型表面活性剂的例子是分子量为约800～20000的聚合物表面活性剂，如聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，聚氧化乙烯烷基醚，聚氧化乙烯烷基芳基醚，氢化蓖麻油聚氧化乙烯衍生物，聚氧化乙烯山梨聚糖衍生物，聚氧化乙烯山梨醇衍生物，聚氧化乙烯烷基醚硫酸酯等。

作为乳化剂，可以单独使用磷脂和非离子型表面活性剂，可以使用其两种或多种的混合物。还可以使用商业上可得到的磷脂。

相对于本发明的整个组合物，乳化剂在本发明的组合物中的总量为约0.1～10％(W/V)，优选为约0.2～7％(W/V)，更优选为约0.5～5％(W/V)。其中阴离子型合成磷脂相对于整个组合物的比例为约0.0001～5％(W/V)。

在本发明的组合物中，乳化剂相对于油成分的比例为，例如约0.1～150％重量，优选为约0.5～125％重量，更优选为约1～100％重量。相对于油成分，乳化剂一般常以约1～15％重量，特别是约1～10％重量的比例使用。

对用于本发明的水没有特殊的限制，只要其允许作为医药材料，其实例包括纯净水，注射用水(注射用蒸馏水)。当制备药物以外的其它产品时，对其没有具体的限制。

相对于整个组合物，用于本发明的水量一般为约40～99％(W/V)，优选为约55～98.8％(W/V)。

本发明的组合物可制备如下：将由本发明的化合物、其盐或其前药(主药)，油成分和乳化剂构成的分散相组分混合于水中以便乳化，并且可以在乳化之前向水相中添加缓冲剂，也可以在乳化之后向乳化的组合物中加入乳化剂。需要时，可以添加改进前述主药稳定性的稳定剂，调整渗透压的等渗剂，增强乳化能力的乳化助剂，增强乳化剂稳定性的乳化稳定剂。

稳定剂的实例包括，例如，抗氧化剂(如抗坏血酸、生育酚、山梨酸、视黄醇等)，螯合剂(如依他酸、柠檬酸、酒石酸等及其盐)等。相对于本发明的整个组合物，稳定剂的用量一般为约0.00001～10％(W/V)，优选为约0.0001～5％(W/V)。

等渗剂的实例包括甘油，糖醇，单糖，二糖，氨基酸，糊精，白蛋白等。这些等渗剂可单独使用或以其两种或多种的混合物使用。

乳化助剂的实例包括具有约6～30个碳原子的脂肪酸，这些脂肪酸的盐，这些脂肪酸的甘油一酸酯。前述脂肪酸的实例包括己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，二十二酸，棕榈油酸，油酸，亚油酸，花生四烯酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸等。脂肪酸盐的实例包括碱金属盐如钠盐和钾盐、钙盐等。

乳化稳定剂的实例包括胆固醇，胆固醇酯，生育酚，白蛋白，脂肪酸酰胺衍生物，多糖，多糖的脂肪酸酯衍生物等。

在本发明的组合物中，在酸性范围稳定的化合物(下文中简称为本发明的化合物、其盐或其前药)的浓度依据药理活性或化合物的血液动力学而变化，通常为约0.001～5％(W/V)，优选为约0.01～2％(W/V)，更优选为约0.1～1.5％(W/V)。也可以设定本发明的化合物、其盐或其前药在本发明的组合物中的含量为约1～5000mg，优选为约10～2000mg，更优选为约100～1500mg，按100ml的组合物计。而且，本发明的化合物、其盐或其前药在本发明的组合物中的含量可以调整至约0.001～95％重量，优选为约0.01～30％重量，更优选为约0.1～3％重量，基于组合物的总量。

本发明的化合物、其盐或其前药相对于包含油成分和乳化剂的分散相的比例(重量％)一般为约0.0047～24％，优选为约0.047～9.4％。

调整本发明的组合物使之具有约3.7～约5.5，优选为约3.7～约5.0，更优选为约4.0～约5.0的pH。

pH调节剂的例子有磷酸，碳酸，柠檬酸，盐酸，氢氧化钠等，特别优选盐酸、氢氧化钠等。

作为前述缓冲剂，可以使用医药上允许的任何缓冲剂。优选由下列组分构成的缓冲剂，构成组分的实例包括乙酸，冰乙酸，乳酸，柠檬酸，磷酸，碳酸，组氨酸，甘氨酸，巴比妥，酞酸，己二酸，抗坏血酸，马来酸，琥珀酸，酒石酸，谷氨酸，苯甲酸，天冬氨酸，及其盐(如钾、钠等)，其具体的实例包括乙酸钠，乳酸钠，柠檬酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，碳酸钠，碳酸氢钠，盐酸，氢氧化钠等。而且，各缓冲剂可组合使用。具体地，优选使用一种、两种或多种选自乙酸缓冲剂，冰乙酸缓冲剂，乳酸缓冲剂，柠檬酸缓冲剂，及磷酸缓冲剂的缓冲剂。

作为缓冲剂，优选使用(i)乙酸或冰乙酸与乙酸钠的组合(乙酸缓冲剂或冰乙酸缓冲剂)，(ii)乳酸和乳酸钠(乳酸缓冲剂)组合等。

缓冲剂的浓度一般为100mM或更小，具体为约0.1～约100mM，优选为约0.2～约50mM，更优选为约5～约40mM。

pH调节剂为酸或碱性化合物，将其加入以调整溶液的pH至目标pH。

一般地，混合到注射剂中的pH调节剂的混合量非常小，而且在可于日本市售的脂肪乳剂中，作为pH调节剂混合于脂肪乳剂中的氢氧化钠的混合量多为0.5mM或更小。在调整溶液时，可以调整至目标pH，但是难于保持pH，因为pH容易通过加入酸或碱而变化。

缓冲剂的作用是缓和因加入酸或碱而导致的pH变化，这意味着它是具有缓冲作用的化合物。通常其为弱酸与其盐的混合物，或者弱碱与其盐的混合物。

因为混入了缓冲剂，本发明的乳化组合物不受所产生的游离脂肪酸的影响，在通过蒸汽的高压釜灭菌和长期贮存时其可以保持乳化组合物的pH恒定不变。

用于普通注射剂的缓冲剂的混合量随其目的的缓冲作用，大多为例如，乙酸缓冲剂在日本的市售注射液中的量为约0.2～约100mM。

优选本发明的组合物用作例如用于注射的组合物。

基本上，本发明的组合物可根据已知的方法或与之类似的方法制备。乳化可在常规的乳化设备中进行。优选事先将本发明的化合物、其盐或其前药分散或溶解于油成分中。也就是说，将(1)包含油成分和乳化剂的分散相与(2)本发明的化合物、其盐或其前药的混合物分散于水中，得到O/W型或S/O/W型乳剂的组合物。缓冲剂可在乳化之前加到水相中，也可以在乳化之后加到乳化的组合物中。待乳化的混合物可通过用油相混合水相或者用水相混合油相而制备。而且，添加剂如稳定剂、等渗剂等可添加到水相和油相中任何一相中。

该方法的优选实例包括这样的方法，该方法包括将包含主药、油成分、乳化剂和需要时的添加剂如等渗剂等的混合液，以及含有缓冲剂的水的不均匀混合液，在乳化设备中均质化，得到粗乳化的乳液，接着根据需要添加水，利用乳化设备进一步均质化所得到的粗乳液，并根据需要通过过滤设备如过滤器等除去大颗粒，进而得到水包油型组合物。一般将前述混合液加热至例如约30～90℃，优选为约40～80℃，以溶解或分散主药。用于乳化包含前述混合物和水的不非均匀混合液的乳化设备的实例包括常规设备如均质器，包括高压喷射均质器、超声波均质器等，以及均质混合器如高速旋转混合器等。为了除去乳化剂中的大颗粒，均质化了的乳液可经过过滤设备如过滤器。要使用的过滤器的孔径为例如约0.8～20μm，优选为约1～10μm。

在本发明的组合物中，本发明的化合物、其盐或其前药溶解于其中的分散相的粒径分布为，例如，通常约0.01～7μm，优选为约0.02～5μm。考虑到乳液的稳定性及给药之后的生物体内分布，本发明的化合物、其盐或其前药溶解于其中的分散相粒子的平均粒径为，例如，约0.025～0.7μm，优选为约0.05～0.4μm。

用于本说明书的平均粒径是指基于体积分布的平均粒径，并且是根据激光衍射·混乱法测量原理通过激光衍射粒径分析仪测量的分散相粒子尺寸。

可以根据已知的方法从本发明的组合物中除去致热原。

根据需要，在氮气置换后将本发明的组合物灭菌和密封。

通过添加缓冲剂，将本发明的乳化组合物调节至约pH3.7至约pH5.5。因此，乳化组合物的pH及其中的分散相粒子的平均粒径，即使在高压釜中灭菌或长期贮存之后也很少发生变化，该组合物是稳定的。因此，本发明的乳化组合物及在酸性范围稳定的化合物(尤其是本发明的化合物或其盐或其前药)具有优异的稳定性。而且，本发明的乳化组合物在高压釜中的灭菌等及其长期保存不导致视觉可察觉的游离油滴的产生。换言之，分散相粒子和其中已经分散有分散相粒子的水不表现出相分离并且是稳定的。

另外，由于本发明的乳化组合物可通过加入缓冲剂调整至pH约3.7至约5.5进而得到稳定的乳化组合物，因此可以依据各种其它条件如乳化剂的特性和化合物的稳定性等确定最佳的pH。因此，即使存在可通过调整pH约3.7至约5.5而克服的其它条件，如乳化组合物的稳定性受到影响的情形等，仍可以通过采取调整pH得到满足各种条件的乳化组合物。

而且，本发明的乳化组合物具有24个月的长期保存稳定性。这超出乳剂18个月的通常使用期限。

另外，在本发明的乳化组合物中，在酸性范围稳定的化合物(特别是本发明的化合物、其盐或其前药)的浓度可以增加。通过调整作为最佳的制剂设计，油成分和乳化剂的最佳选择，非离子表面活性剂(聚氧化乙烯化合物(如聚乙二醇、聚山梨醇酯等)等)等的添加，分散相粒子的表面改性，分散相粒子的粒径控制等，可以增强在血液中的保持力、血管渗透性和到炎性部位的迁移性能。因此，本发明的化合物、其盐或其前药的药物动力学和生物体内分布可以得到提高，因而使其可靶向(targeting)，从而产生更有效的给药，而且副作用很小。因此，本发明的乳化组合物可用于治疗目标疾病，特别是通过静脉内给药。

当在酸性范围稳定的化合物为本发明的化合物、其盐或其前药时，由于本发明的化合物、其盐及其前药具有低毒性，一氧化氮(NO)产生抑制作用以及抑制炎性细胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6产生的效果，所以本发明的组合物可用于预防/治疗脓毒病，包括重症脓毒病，以及哺乳动物(如猫、牛、狗、马、山羊、猴、人等)的心脏病，自身免疫性疾病，炎性疾病，中枢神经系统疾病，传染病，脓毒性休克，缺乏免疫功能等，其实例包括败血病，内毒素休克，外毒素休克，全身炎症反应综合症(SIRS)，代偿性抗炎反应综合症(CARS)，烧伤，外伤，手术后并发症，心脏虚弱，休克，低血压，类风湿性关节炎，骨关节炎，胃炎，溃疡性结肠炎，消化性溃疡，紧张引起的胃溃疡，克罗恩(Crohn)病，自身免疫性疾病，移植后组织衰竭和排斥，坐骨后再灌注衰竭，急性冠状微血管栓塞，休克引起的血管栓塞(弥散性血管内凝固(DIC)等)，缺血性大脑功能障碍，动脉硬化，恶性贫血，范康尼(Fanconi)氏贫血，镰状细胞性贫血，胰腺炎，肾病综合症，肾炎，肾衰竭，胰岛素依赖性糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，肝卟啉病，酒精中毒，帕金森(Parkinson)氏病，慢性白血病，急性白血病，肿瘤，骨髓瘤，婴儿和成人呼吸窘迫综合症，肺气肿，痴呆，阿耳茨海默(Alzheimer)氏病，多发性硬化症，维生素E缺乏病，衰老，晒伤，肌肉萎缩症，心肌炎，心肌病，心肌梗塞，心肌梗塞后遗症，骨质疏松症，肺炎，肝炎，牛皮癣，疼痛，白内障，流行性感冒，疟疾，人免疫缺陷症病毒(HIV)感染，辐射诱发的衰竭，灼伤，体外受精效能，高钙血(特发性)综合征，强直性脊椎炎，骨量减少，骨贝切特(Behcet)氏病，骨软化症，骨折，急性细菌性脑膜炎，幽门螺杆菌感染，侵入性葡萄球菌感染，肺结核，全身性真菌病，单纯疱疹病毒感染，水痘-带状疱疹病毒感染，人乳头瘤病毒感染，急性病毒性脑炎，脑炎，脑膜炎，感染引起的免疫功能缺乏，哮喘，特应性皮炎，过敏性鼻炎，反流性食管炎，发烧，高胆固醇血症，高血糖，高脂血症，糖尿病并发症，糖尿病性肾病，糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，痛风，胃无力，痔，全身性红斑狼疮，脊柱损伤，失眠，精神分裂症，癫痫，肝硬化，肝衰竭，不稳定的心绞痛，心瓣膜病，透析引起的血小板减少，急性缺血性脑中风，急性脑血栓形成，癌症转移，膀胱癌，乳腺癌，子宫颈癌，结肠癌，胃癌，卵巢癌，前列腺癌，小细胞性肺癌，非小细胞性肺癌，恶性黑素瘤，何杰金(Hodgkin)氏病，非何杰金氏淋巴瘤，抗癌剂或免疫控制剂给药的副作用等。

另外，本发明的组合物可用作TLR信号的抑制剂。′TLR信号′是指任意的Toll样受体通过识别微生物的真菌组分等而传递信号引起生物防护反应，其实例包括公知的通过TLR1至TLR10的信号传递。

本发明的化合物、其盐及其前药具有低毒性和TLR信号抑制作用，而且由于其控制炎症介质如NO和/或细胞因子产生，所以本发明的组合物可用于预防/治疗信号变化引起的疾病如器官病等。这里，器官是指中枢神经系统、循环系统、呼吸系统、骨·关节系统、消化系统或者肾·泌尿系统中的各系统。

本发明的组合物，作为TLR信号的抑制剂，可用于预防/治疗下列由TLR信号变化引起的疾病。

(1)中枢神经系统疾病[(i)神经变性疾病(如老年痴呆，阿耳茨海默(Alzheimer)氏病，Down氏综合症，帕金森(Parkinson)氏病，克罗伊茨费尔特-雅各布(Creutzfeldt-Jakob)氏病，肌萎缩性脊柱侧索硬化，糖尿病性神经病等)，(ii)脑血管病时的神经性障碍(如脑血管功能不全如脑骨折，脑出血，脑动脉硬化等)，头部创伤·脊髓损伤，脑炎后遗症，或大脑性麻痹，(iii)记忆障碍(如老年痴呆，健忘症)等]，特别是阿耳茨海默氏病；

(2)循环系统疾病[(i)缺血性急性心肌梗塞综合症，不稳定心绞痛等，(ii)末稍动脉闭塞疾病，(iii)冠状介入后(经皮的冠状动脉血管成形术(PTCA)、经皮腔内斑块旋切术(DCA)、支架留置等)再狭窄，(iv)冠状动脉分流手术后再狭窄，(v)其它末稍动脉介入(血管成形术、经皮腔内斑块旋切术、支架术等)和分流手术后再狭窄，(vi)缺血性心脏病如心脏梗死、心绞痛等，(vii)间歇性跛行，(viii)中风(如脑梗死、脑栓塞、脑出血等)，(ix)腔隙梗塞，(x)脑血管性痴呆，(xi)动脉硬化(如动脉粥样硬化等)及由它导致的疾病(如缺血性心脏病如心脏梗塞等，及脑血管疾病如脑梗死·脑中风等)，(xii)心脏虚弱，(xiii)心律不齐，(xiv)动脉硬化病灶发展，(xv)血栓形成，(xvi)低血压，(xvii)休克，(xviii)休克导致的血管栓塞(如弥散性血管内凝血(DIC)等)]，特别是动脉硬化；

(3)呼吸疾病[呼吸窘迫综合症，呼吸衰竭，肺气肿，肺炎，支气管感染，细支气管炎等]；

(4)骨·关节系统疾病[类风湿性关节炎，骨质疏松症，骨软化症，骨量减少，骨贝切特病等]，特别是类风湿性关节炎；

(5)消化·肝脏、胆囊及胰脏系统疾病[溃疡性结肠炎，胃炎，消化性溃疡，肝硬化，肝衰竭，肝炎，胆囊炎，胰腺炎等]特别是溃疡性结肠炎；

(6)肾·泌尿系统疾病[肾炎，肾衰竭，膀胱炎等]，或者这些疾病的组合(多器官衰竭等)。此外，本发明的组合物，作为TLR信号抑制剂，还可用于预防和/或治疗传染病，特别是脓毒病(重症脓毒病)，包括TLR信号变化引起的器官病。

尽管本发明的组合物的剂量可以根据在酸性范围稳定的化合物(特别是本发明的化合物、其盐及其前药)的种类，年龄，体重和状况，剂型，给药方式和周期而变化，但是就本发明的化合物(Iaa)或(Ie)和患脓毒病的患者(体重约60kg的成人)而言，其一般可以为每天，例如，约0.01～1000mg/kg，优选为约0.01～100mg/kg，更优选为约0.1～100mg/kg，最优选为约0.1～50mg/kg，特别是约1.0～30mg/kg，所述日剂量可一次全部地或者每日分几份地静脉给药。作为选择，其可以通过静脉滴注连续地给药。当然，较低的日剂量可能就足够了，也可能需要过量的剂量，因为剂量依据上述因素而变化。

本发明的组合物，例如，可与除本发明的化合物、其盐或其前药之外的药物组合使用。

可与本发明的化合物、其盐或其前药组合使用的药物(下文中有时称为联用药物)为，例如，抗菌剂，抗真菌剂，非类固醇抗炎药，类固醇，抗凝血剂，血小板聚集抑制剂，溶栓药，免疫调节剂，抗原虫药，抗生素，止咳剂and祛痰药，镇静剂，麻醉剂，抗溃疡药，抗心律不齐药，低血压利尿剂，安定药，抗紧张剂，抗肿瘤药，低脂血药，肌肉松弛剂，抗惊厥剂，抗抑郁剂，抗过敏药，强心药，抗心律不齐药，血管舒张剂，血管收缩药，低血压利尿剂，抗糖尿病药，抗麻醉药，维生素，维生素衍生物，关节炎治疗剂，抗风湿剂，止喘药，尿频/尿失禁治疗剂，特应性皮炎治疗剂，过敏性鼻炎治疗剂，高血压药，内毒素拮抗剂或抗体，信号转导抑制剂，炎性介质活性抑制剂，抑制炎性介质活性的抗体，抗炎性介质活性的抑制剂，抑制抗炎性介质活性的抗体等。这些当中，优选抗菌剂，抗真菌剂，非类固醇抗炎药，类固醇，抗凝血剂等。其具体实例如下。

(1)抗菌剂

<1>磺胺药

磺胺甲二噻唑，磺胺异唑，磺胺间甲氧嘧啶，磺胺甲二唑，柳氮磺胺吡啶，磺胺嘧啶银等。

<2>喹啉抗菌剂

萘啶酸，吡哌酸三水合物，氟啶酸，氟哌酸，嗪氟哌酸，托西酸托舒沙星，盐酸环丙沙星，盐酸洛美沙星，司帕沙星，氟罗沙星等。

<3>抗结核药

异烟肼，乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇)，p-氨基水杨酸(p-氨基水杨酸钙)，异烟酰胺，乙硫异烟胺，丙硫异烟胺，利福平，硫酸链霉素，硫酸卡那霉素，环丝氨酸等。

<4>抗酸性菌药

氨苯砜，利福平等。

<5>抗病毒药

碘苷，阿昔洛维，阿糖腺苷，更昔洛韦等。

<6>抗-HIV药剂

齐多夫定，去羟肌苷，扎西他滨，乙醇酸硫酸茚地那韦，利托那韦等。

<7>抗螺旋体药

<8>抗生素

盐酸四环素，氨苄西林，哌拉西林，庆大霉素，地贝卡星，卡那霉素B，利维霉素，妥布霉素，阿米卡星，新霉素，西索米星，四环素，土霉素，罗利环素，多西环素，氨卡青霉素，哌拉西林，替卡西林，先锋霉素，头孢匹林，头孢噻啶，头孢克洛，头孢氨苄，头孢沙定，头孢羟氨苄，头孢孟多，cefotoam，头孢呋辛，头孢替安，头孢替安己酯，头孢呋肟酯，头孢地尼，头孢托仑，头孢他啶，头孢匹胺，头孢磺啶，头孢甲肟，头孢泊肟，头孢匹罗，头孢唑兰，头孢吡肟，头孢磺啶，头孢甲肟，头孢美唑，头孢米诺，头孢西丁，头孢拉宗，拉氧头孢，氟氧头孢，头孢唑林，头孢噻肟，头孢哌酮，头孢唑肟，羟羧氧酰胺菌素，沙纳霉素，磺酰胺菌素，氨曲南或其盐，灰黄霉素，兰卡杀菌素类抗生素(J.Antibotics，38，877-885(1985))等。

(2)抗真菌剂

<1>聚乙烯抗生素(如两性霉素B，制霉菌素，曲古霉素)

<2>灰黄霉素，吡咯尼群等

<3>胞嘧啶代谢拮抗剂(如氟胞嘧啶)

<4>咪唑衍生物(如益康唑，克霉唑，咪康唑硝酸盐，联苯苄唑，氯康唑)

<5>三唑衍生物(如氟康唑，伊曲康唑，唑化合物[2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮]

<6>硫代氨甲酸衍生物(如三萘酚)

<7>棘球白素衍生物(如卡泊芬净，micafungin，阿尼芬净)等。

(3)非甾体抗炎药

扑热息痛，非那西丁，乙水杨胺，安乃近，安替比林，米格来宁，阿斯匹林，甲灭酸，氟芬那酸，双氯酚酸钠，洛索洛芬钠，保泰松，吲哚美辛，布洛芬，酮洛芬，萘普生，奥沙普秦，氟吡洛芬，芬布芬，普拉洛芬，夫洛非宁，依匹唑，盐酸羟哌苯噻酮，扎托洛芬，加贝酯，甲磺酸卡莫司他，尿抑制素，秋水仙碱，丙磺舒，磺吡酮，苯溴马隆，别嘌醇，硫代苹果酸金钠，透明质酸钠，水杨酸钠，盐酸吗啡，水杨酸，阿托品，东莨菪碱，吗啡，哌替啶，左啡诺，酮洛芬，萘普生，羟吗啡酮或其盐，等。

(4)类固醇

地塞米松，己烷雌酚，甲巯咪唑，倍他米松，氟羟泼尼松龙，曲安奈德，醋酸氟轻松，氟轻松，泼尼松龙，甲泼尼龙，醋酸可的松，氢化可的松，氟米龙，二丙酸倍氯米松，雌三醇等。

(5)抗凝血剂

肝素钠，柠檬酸钠，激活蛋白C，组织因子通道抑制剂，抗凝血酶III，达特肝素钠，苄丙酮香豆素钾，阿加曲班，加贝酯，柠檬酸钠等。

(6)血小板聚集抑制剂

奥扎格雷钠，二十烯酸乙酯(ethylicosapentate)，贝拉普罗钠，前列地尔，盐酸塞氯匹定，己酮可可碱，双嘧达莫等。

(7)溶栓药

替来激酶，尿激酶，链激酶等。

(8)免疫调节剂

环孢霉素，他克莫司，胍立莫司，硫唑嘌呤，抗淋巴细胞血清，干磺化免疫球蛋白，促红细胞生成素，集落刺激因子，白(细胞)介素，干扰素等。

(9)抗原虫药

甲硝唑，替硝唑，枸橼酸乙胺嗪，盐酸奎宁，硫酸奎宁等。

(10)止咳剂和祛痰药

盐酸麻黄碱，盐酸诺司卡品，磷酸可待因，磷酸双氢可待因，盐酸异丙肾上腺素，盐酸麻黄素，盐酸甲基麻黄碱，盐酸诺司卡品，阿洛拉胺，盐酸氯酚，哌吡苯胺，氯哌啶，普罗托醇，异丙肾上腺素，沙丁胺醇，特布他林，oxymetabanol，盐酸吗啡，氢溴酸右美沙芬，盐酸氧可酮，磷酸二甲吗喃，双噻哌啶，枸橼酸喷托维林，盐酸氯苯胺丙醇，苯佐那酯，愈创甘油醚，必嗽平，盐酸氨溴醇，乙酰基半胱氨酸，盐酸乙基半胱氨酸，羧甲半胱氨酸等。

(11)镇静剂

盐酸氯丙嗪，硫酸阿托品，苯巴比妥，巴比妥，异戊巴比妥，戊巴比妥，硫喷妥钠，硫戊巴比妥钠，硝西泮，艾司唑仑，氟西泮，卤沙唑仑，三唑仑，氟硝西泮，溴戊酰脲，水合氯醛，三氯乙磷酸钠等。

(12)麻醉剂

(12-1)局部麻醉剂

盐酸可卡因，盐酸普鲁卡因，利多卡因，盐酸奴白卡因，盐酸潘妥卡因，盐酸甲哌卡因，盐酸布比卡因，盐酸丁氧普鲁卡因，苯佐卡因，羟乙卡因)等。

(12-2)全身麻醉剂

<1>吸入性麻醉剂(如乙醚，三氟氯溴乙烷，一氧化二氮，异氟烷，恩氟烷)，

<2>静脉注射麻醉剂(如盐酸氯胺酮，达哌啶醇，硫喷妥钠，硫戊巴比妥钠，戊巴比妥)等。

(13)抗溃疡药

甲氧氯普胺，盐酸组氨酸，兰索拉唑，甲氧氯普胺，哌仑西平，西咪替丁，甲胺呋硫，法莫替丁，抗溃疡素，羟乙卡因，丙谷胺，奥美拉唑，硫糖铝，舒必利，西曲酸酯，吉法酯，尿囊素铝，替普瑞酮，前列腺素等。

(14)抗心律不齐药

<1>Na通道阻滞剂(如奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺，阿马林，利多卡因，美西律，phenitoin)，

<2>β-阻滞剂(如普萘洛尔，阿普洛尔，布非洛尔，氧烯洛尔，阿替洛尔，醋丁洛尔，美托洛尔，比索洛尔，吲哚洛尔，卡替洛尔，阿罗洛尔，

<3>K通道阻滞剂(如胺碘酮)，

<4>Ca通道阻滞剂(如维拉帕米，地尔硫卓)等。

(15)降压利尿剂

六甲溴铵，盐酸可乐定，氢氯噻嗪，三氯噻嗪，呋塞米，依他尼酸，布美他尼，美夫西特，阿佐塞米，螺旋内酯固醇，烯睾丙酸钾，氨苯蝶啶，阿米洛利，乙酰唑胺，D-甘露醇，异山梨醇，氨茶碱等。

(16)神经安定药

地西泮，劳拉西泮，奥沙西泮，氯氮卓，美达西泮，奥沙唑仑，氯噁唑仑，氯噻西泮，溴西泮，依替唑仑，氟地西泮，羟嗪等。

(17)抗精神病药

盐酸氯丙嗪，丙氯拉嗪，三氟拉嗪，盐酸硫利达嗪，马来酸羟哌氟丙嗪，庚酸氟酚嗪，马来酸丙氯拉嗪，马来酸甲氧异丁嗪，盐酸异丙嗪，氟哌啶醇，溴哌利多，螺哌隆，利舍平，双盐酸氯卡比米嗪，舒必利，佐替平等。

(18)抗肿瘤药

6-O-(N-氯乙酰基氨甲酰基)烟曲霉素，博来霉素，甲氨蝶呤，放线菌素D，丝裂霉素C，柔红霉素，阿霉素，新制癌菌素，阿糖胞苷，氟尿嘧啶，四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶，溶血链球菌素，蘑菇多糖，左旋咪唑，苯丁抑制素，叠氮美克，甘草甜素，盐酸阿霉素，盐酸阿柔比星，盐酸博来霉素，硫酸培来霉素，硫酸长春新碱，长春碱，盐酸依立替康，环磷酰胺，美法仑，白消安，塞替派，盐酸甲基苄肼，顺铂，硫唑嘌呤，巯嘌呤，替加氟，卡莫氟，阿糖胞苷，甲睾酮，丙酸睾丸酮，庚酸睾酮，美雄烷，磷雌酚，醋酸氯地孕酮，醋酸亮丙瑞琳，醋酸布舍瑞林等。

(19)抗高脂血症药

氯贝丁酯，2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯(Chem.Pharm.Bull，38，2792-2796(1990))，普伐他汀，辛伐他汀，普罗布考，苯扎贝特，克利贝特，尼可莫尔，考来烯胺，右旋糖酐硫酸酯钠等。

(20)肌肉松弛剂

哌二苯丙醇，筒箭毒碱，双哌雄双酯，盐酸甲哌酮，氨甲酸氯苯甘油醚，巴氯芬，氯美扎酮，美芬辛，氯唑沙宗，乙哌立松，替扎尼定等。

(21)抗惊厥剂

苯妥英，乙琥胺，乙酰唑胺，甲氨二氮卓，三甲双酮，卡马西平，苯巴比妥，去氧苯巴比妥，舒噻嗪，丙戊酸钠，氯硝西泮，地西泮，硝西泮等。

(22)抗抑郁剂

丙米嗪，氯米帕明，诺昔替林，苯乙肼，盐酸阿米替林，盐酸地昔帕明，阿莫沙平，盐酸米安舍林，盐酸麦普替林，舒必利，马来酸氟伏沙明，盐酸曲唑酮等。

(23)抗过敏药

苯海拉明，氯苯那敏，曲吡那敏，metodilamine，克立咪唑，二苯拉林，甲氧那明，色甘酸二钠，色甘酸二钠，瑞吡司特，氨来呫诺，异丁司特，酮替芬，特非那定，美喹他嗪，氮卓斯汀，依匹斯汀，盐酸奥扎格雷，水合普仑司特，塞曲司特等。

(24)强心药

trans-bioxocamphor，terephyllol，氨茶碱，依替福林，多巴胺，多巴酚丁胺，地诺帕明，茶碱乙烯双胺，维纳啉酮，氨吡酮，匹克苯丹，泛癸利酮，洋地黄毒苷，地高辛，甲基地高辛，毛花苷C，G-毒毛旋花素等。

(25)血管舒张剂

麻黄苯丙酮，地尔硫卓，妥拉唑林，海索苯定，巴美生，可乐定，甲基多巴，胍那苄等。

(26)血管收缩药

多巴胺，多巴酚丁胺，地诺帕明等。

(27)降压利尿药

溴化己烷双胺，血安定，美卡拉明，乙肼苯哒嗪，可乐定，地尔硫卓，硝苯地平等。

(28)糖尿病治疗药

甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，醋酸己脲，格列本脲，妥拉磺脲，阿卡波糖，依帕司他，曲格列酮，高血糖素，降糖嘧啶，格列吡嗪，苯乙双胍，丁双胍，二甲双胍等。

(29)抗麻醉药

左洛啡烷，烯丙吗啡，纳洛酮或其盐等。

(30)脂溶性维生素

<1>维生素A：维生素A₁，维生素A₂和棕榈酸视黄醇

<2>维生素D：维生素D₁，D₂，D₃，D₄和D₅

<3>维生素E：α-生育酚，β-生育酚，γ-生育酚，δ-生育酚，烟酸dl-α-生育酚

<4>维生素K：维生素K₁，K₂，K₃和K₄

<5>叶酸(维生素M)等。

(31)维生素衍生物

维生素的各种衍生物，例如，维生素D₃衍生物如5，6-反式-胆骨化醇，2，5-羟胆骨化醇，1-α-羟胆骨化醇等，维生素D₂衍生物如5，6-反式-麦角钙化醇等。

(32)止喘药

盐酸异丙肾上腺素，硫酸沙丁胺醇，美咳清，硫酸叔丁喘宁，盐酸曲托喹酚，盐酸妥洛特罗，间羟异丙肾上腺素，非诺特罗，盐酸麻黄碱，异丙托溴铵，溴乙东莨菪碱，氟托溴铵，茶碱，氨茶碱，色甘酸二钠，曲尼司特，瑞吡司特，anrexanone，异丁司特，酮替芬，特非那定，美喹他嗪，氮卓斯汀，依匹斯汀，盐酸奥扎格雷，水合普仑司特，塞曲司特，地塞米松，泼尼松龙，氢化可的松，二丙酸倍氯米松等。

(33)尿频/尿失禁治疗剂

黄酮哌酯盐酸盐等。

(34)特异性皮炎

色甘酸二钠等。

(35)过敏性鼻炎治疗剂

色甘酸二钠，马来酸氯苯那敏，酒石酸阿利马嗪，富马酸氯苯苄咯，盐酸高氯环秦，特非那定，美喹他嗪等。

(36)升压药

多巴胺，多巴酚丁胺，地诺帕明，洋地黄毒苷，地高辛，甲基地高辛，毛花苷C，G-毒毛旋花素等。

(37)其它

hydroxicam，diaserine，醋酸甲地孕酮，nicerogolin，前列腺素等。

本发明的化合物、其盐或其前药与联用药的组合使用提供下列效果：

(1)本发明的化合物、其盐或其前药的剂量可以比单独使用本发明的化合物、其盐或其前药时的剂量降低。

(2)对上述脓毒病、脓毒性休克、炎性疾病、传染病等，可以实现协同治疗效果。

(3)对与菌感染等并发的各种疾病，可以实现广泛的治疗效果。

关于本发明的化合物、其盐或其前药以及联用药的使用，本发明的化合物、其盐或其前药和联用药在给药时间上没有限制，本发明的化合物、其盐或其前药与联用药可同时给药于给药对象，也可以相隔时间差给药。联用药的剂量遵循临床剂量，并且可以根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当地确定。

对本发明的化合物、其盐或其前药和联用药的给药方式没有具体的限制，只要本发明的化合物、其盐或其前药和联用药组合给药即可。这种给药的方式依据联用药的种类等而变化，例如，(1)将通过同时配制本发明的化合物、其盐或其前药和联用药而得到的制剂给药；(2)通过同一给药途径，将通过单独制备的本发明的组合物和联用药的药物组合物而得到的两种制剂同时给药；(3)通过同一给药途径，将通过单独制备的本发明的组合物和联用药的药物组合物而得到的两种制剂时间交错地给药；(4)通过不同给药途径，将通过单独制备的本发明的组合物和联用药的药物组合物而得到的两种制剂同时给药；(5)通过不同给药途径，将通过单独制备的本发明的组合物和联用药的药物组合物而得到的两种制剂时间交错地给药(如按照本发明的组合物然后联用药的药物组合物的顺序或者相反的顺序等给药)。

联用药的药物组合物具有低毒性并且可以安全地给药如下，例如，根据已知的方法通过混合联用药与药学上可接受的载体得到药物组合物，如片剂(包括糖衣片剂和膜衣片剂)，粉剂，粒剂，胶囊(包括软胶囊)，液体剂型，注射剂，栓剂，缓释剂等用于经口或胃肠外给药(如局部、直肠或静脉内给药)。注射剂可静脉内、肌肉内、皮下给药于器官或直接给药于伤口。

作为制备联用药的药物组合物的药学上可接受的载体，可以提及作为制备材料的各种有机或无机载体。其实例包括用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，以及用于液体制剂的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂和安抚剂。需要时，可以合适的量适当使用常规添加剂如杀菌剂、抗氧剂、着色剂、增甜剂、吸收剂、湿润剂等。

作为赋形剂，可以提及，例如，乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸等。

作为润滑剂，可以提及，例如，硬脂酸镁，硬脂酸钙，talc，胶体二氧化硅等。

作为粘合剂，可以提及，例如，结晶纤维素，蔗糖，D-甘露醇，糊精，羟丙纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，蔗糖，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等。

作为崩解剂，可以提及，例如，淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基淀粉钠，L-羟丙纤维素等。

作为溶剂，可以提及，例如，注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇(Macrogol)，芝麻油，玉米油，橄榄油等。

作为助溶剂，可以提及，例如，聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠等。

作为悬浮剂，可以提及，例如，表面活性剂如硬脂基三乙醇胺，月桂基硫酸钠，月桂基氨基丙酸，卵磷脂，苯扎氯铵，苯索氯铵，甘油单硬脂酸酯等；亲水聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙纤维素等。

作为等渗剂，可以提及，例如，葡萄糖，D-山梨糖醇，氯化钠，甘油，D-甘露醇等。

作为无痛剂，可以提及，例如，苄醇等。

作为防腐剂，可以提及，例如，p-羟苯甲酸酯，氯丁醇，苄醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸等。

作为抗氧化剂，可以提及，例如，亚硫酸盐，抗坏血酸，α-生育酚等。

当联用药添加到本发明的组合物时，联用药的量可以根据给药对象、给药途径、疾病等适当地确定，并且可以根据随本发明的化合物、其盐及其前药而调整。

当本发明的组合物和联用药的药物组合物组合使用时，联用药在联用药的药物组合物中的含量可根据给药对象、给药途径、疾病等适当地确定。其通常为约0.01～100％重量，优选为约0.1～50％重量，更优选为约0.5～20％重量，基于整个制剂。

添加剂如载体在联用药的药物组合物中的含量随制剂的形式而变化。其通常为约1～99.99％重量，优选为约10～90％重量，基于整个制剂。

联用药的药物组合物可以根据采用公知制备工艺的已知方法制备。

例如，联用药可与下列添加剂一起制成水性注射剂：分散剂(如Tween80(ATLASPOWDER，USA)、HCO60(NIKKO CHEMICALS)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、海藻酸钠(sodium arginate)、羟丙基甲基纤维素、糊精等)，稳定剂(如抗坏血酸、焦亚硫酸钠等)，表面活性剂(如聚山梨醇酯80、聚乙二醇等)，增溶剂(如甘油、乙醇等)，等渗剂(如氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖等)，pH调节剂(盐酸、氢氧化钠等)，防腐剂(尼泊金乙酯、苯甲酸、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苄醇等)，增溶剂(如浓甘油、葡甲胺等)，助溶剂(如丙二醇、蔗糖等)，安抚剂(如葡萄糖、苄醇等)等；或者通过通解、悬浮或乳化于植物油(如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等)或者助溶剂如丙二醇等中，形成油性注射剂。

另外，可以使用联用药代替本发明的化合物、其盐或其前药，得到本发明的用于注射的乳化组合物。

可以根据公知的方法制备口服剂型，对于联用药，例如该方法包括将联用药与添加的赋形剂(如乳糖、蔗糖、淀粉等)，崩解剂(如淀粉碳酸钙等)，粘合剂(如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)或者合适时的助流剂(如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)一起压制；接着根据需要，是公知包衣过程，用于掩饰味道、形成肠溶衣、或者实现缓释。这种包衣可以是，例如，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚氧乙烯二醇，吐温80，普朗尼克F68，醋酞纤维素，酞酸羟丙基甲基纤维素，醋酞羟甲基纤维素，Eudragid(ROHME，Germany，甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物)，合适时的染料(如铁丹、二氧化钛等)。口服给药的制剂可以是迅速释放的制剂或缓释制剂。

例如，当制备栓剂时，联用药也可以通过已知的方法配制成油性或水性固体或者半固体或液体栓剂。油性栓剂的基质可以是，例如，高级脂肪酸甘油酯(如可可脂，WITEPSOL(DYNAMIT NOBEL，Germany)等)，中链脂肪酸(如MYGLYOL(DYNAMIT NOBEL，Germany)等)，或者合适时的植物油(如芝麻油、豆油、棉籽油等)等。水性基质可以为，例如，聚乙二醇或丙二醇，水基凝胶基质可以为，例如，天然胶，纤维素衍生物，乙烯基聚合物，丙烯酸类聚合物等。

上述缓释制剂的实例包括缓释微囊等。

缓释微囊可根据已知的方法制备，例如，优选形成并给药下面[2]中所示的缓释制剂。

联用药可以形成口服给药的制剂如固体制剂(如粉剂、颗粒、片剂和胶囊)等，或者直肠给药的制剂如栓剂等，这取决于药物的类型。

在下文中具体地解释：[1]联用药的注射剂及其制备，[2]联用药的缓释制剂或迅速释放制剂及其制备，及[3]联用药的舌下片剂、口含剂或口腔迅速崩解剂及其制备。

[1]注射剂及其制备

优选包含溶解于水中的联用药的注射剂。注射剂可以包含苯甲酸盐和/或水杨酸盐。

注射剂是通过溶解联用药和需要时的苯甲酸盐和/或水杨酸盐于水中而得到的。

上述苯甲酸和水杨酸的盐包括，例如，碱金属盐如钠、钾等，碱土金属盐如钙、镁等，铝盐，葡甲胺盐，以及有机酸盐如缓血酸胺(romethamol)，等。

联用药在注射液中的浓度为约0.5～50w/v％，优选为约3～20w/v％。苯甲酸盐和/或水杨酸盐的浓度优选为0.5～50w/v％，更优选为3～20w/v％。

注射剂可以包含注射剂常用的添加剂，如稳定剂(如抗坏血酸、焦亚硫酸钠等)，表面活性剂(如聚山梨醇酯80、聚乙二醇等)，增溶剂(如甘油、乙醇等)，等渗剂(如氯化钠、氯化钾等)，分散剂(如羟丙基甲基纤维素、糊精)，pH调节剂(盐酸、氢氧化钠等)，防腐剂(对羟苯甲酸乙酯、苯甲酸等)，增溶剂(如浓甘油、葡甲胺等)，助溶剂(如丙二醇、蔗糖等)，合适时的安抚剂(如葡萄糖、苄醇等)等。这些添加剂以注射剂常用的比例添加。

注射剂可通过下列方法得到：将联用药和需要时的苯甲酸盐和/或水杨酸盐溶解于以及需要时的上述添加剂溶解于水中。它们可以任何顺序以常规注射剂制备中的适宜方式溶解。

优选可注射的水溶液按与常规注射液相同的方式加热，并经受，例如，过滤灭菌，加热高压灭菌等，以得到注射剂。

可注射的水溶液优选经受在，例如，100～121℃加热5～30分钟的高压灭菌。

其可以制成抗菌溶液，以便能够用作多次再分给药的制剂。

[2]缓释制剂或迅速释放制剂及其制备

优选这样的缓释制剂，其中含有联用药的核心根据需要被覆成膜剂，如非水溶性物质，可溶胀的聚合物等。例如，优选每日一次的口服给药的缓释制剂。

用于成膜剂的非水溶性材料为，例如，纤维素醚如乙基纤维素，丁基纤维素等；纤维素酯如乙酸纤维素，丙酸纤维素等；聚乙烯基酯如聚(乙酸乙烯)酯，聚(丁酸乙烯)酯等；丙烯酸类聚合物如丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯/甲基丙烯酸肉桂酰乙酯/甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物，特别是Eudragits(Rohm Pharma)如Eudragit RS-100，RL-100，RS-30D，RL-30D，RL-PO，RS-PO(丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸乙酯·三甲基氯化铵共聚物)，Eudragit NE-30D(甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸乙酯共聚物)等，等；氢化油如氢化蓖麻油(如Lovely Wax(Freund Inc.))等)等；蜡如巴西棕榈蜡，脂肪酸甘油酯，石蜡等；多甘油脂肪酸酯等。

作为可溶胀聚合物，优选表现出pH-依赖的溶胀性的具有酸性可解离基团的聚合物，并且优选在酸性范围(如在胃中)很少表现出溶胀但在中性范围(如在小肠和大肠中)却表现出溶胀的具有酸性可解离基团的聚合物。

表现出pH-依赖的溶胀性的具有酸性可解离基团的聚合物包括交联型聚丙烯酸聚合物如Carbomer934P，940，941，974P，980，1342等，聚卡波非(polycarbophil)，多羧钙(calcium polycarbophil)(上面所述均为BFGoodrich产品)，HI-BIS-WAKO103，104，105，304(均为Waco Pure ChemicalsIndustries，Ltd.产品)等。

用于缓释制剂的成膜剂可进一步包含亲水物质。

亲水物质的实例包括任选具有硫酸基团的多糖如支链淀粉，糊精，海藻酸的碱金属盐等；具有羟基烷基或羧基烷基的多糖如羟丙纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等；甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙二醇等。

用于缓释制剂的非水溶性物质的含量为约30～约90％(w/w)，优选为约35～约80％(w/w)，更优选为约40～75％(w/w)，及可溶胀聚合物的含量为约3～30％(w/w)，优选为约3～15％(w/w)。成膜剂还可以包含亲水物质，这种情况下，成膜剂中的的亲水物质的含量不大于约50％(w/w)，优选为约5～40％(w/w)，更优选为约5～35％(w/w)。如本文中使用的，上述“％(w/w)”为相对于从成膜剂液中除去溶剂(如水、低级醇如甲醇、乙醇等)的成膜剂组合物的重量百分数。

缓释制剂是这样制备的：制备含药物的核心，并用成膜液涂布所得到的核心，所述成膜液是通过加热溶解、溶解或分散非水溶性物质、可溶胀的聚合物等于溶剂中制备的，见下面所示例的。

I.含有药物的核心的制备

对要用成膜剂涂布的含有药物的核心(下文中简称为核心)的形状没有特别的限制，但是优选形成粒状如颗粒、细粒等。

如果核心是由颗粒或细粒制成的，则其平均粒径优选为约150～2000μm，更优选为约500～1400μm。

核心可通过通常的制备方法制备。例如，将药物与适当的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂等混合，并经湿法挤出造粒、流化床造粒等。

核心的药物含量为约0.5～95％(w/w)，优选为约5.0～80％(w/w)，更优选为约30～70％(w/w)。

核心中所包含的赋形剂的实例包括糖类如蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖等，淀粉，结晶纤维素，磷酸钙，玉米淀粉等。其中，优选结晶纤维素和玉米淀粉。

粘合剂的实例包括聚乙烯醇，羟丙纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，Pluronic F68，阿拉伯胶，明胶，淀粉等。崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙(ECG505)，交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)，交联的聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone)，低取代的羟丙纤维素(L-HPC)等。其中，优选羟丙纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羟丙纤维素。润滑和凝固防止剂的实例包括滑石，硬脂酸镁及其无机盐，及润滑剂的实例包括聚乙二醇等。稳定剂的实例包括酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等。

除了上述制备方法之外，核心还可以通过例如转动造粒法、衣锅包衣法熔融造粒或流化床造粒法制备，其中在辊压造粒法中，小份地添加药物或者药物与赋形剂、润滑剂等的混合物，同时将溶解于合适溶剂如水、低级醇(如甲醇、乙醇等)中的粘合剂喷雾在作为核心之中心的惰性载体颗粒上。惰性载体颗粒的实例包括由蔗糖，乳糖，淀粉，结晶纤维素和蜡制成的载体颗粒，优选其平均粒径为约100～1500μm。

为了核心中所包含的药物与成膜剂隔离，可以用保护剂涂布核心的表面。该保护剂的实例包括前述亲水物质、非水溶性物质等。作为保护剂，优选使用聚乙二醇、具有羟基烷基或羧基烷基的多糖，更优使用选羟丙基甲基纤维素和羟丙纤维素。保护剂，作为稳定剂，可以包含酸如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等，以及润滑剂如滑石等。当使用保护剂时，涂布量为约1～15％(w/w)，优选为约1～10％(w/w)，更优选为约2～8％(w/w)，相对于核心而言。

保护剂可以通过常规的涂布方法涂布。具体地，保护剂通过流化床涂布法、衣锅包衣法等喷涂在核心上。

II.用成膜剂涂布核心

将得自前述I的核心用成膜液涂布，以得到缓释制剂，该成膜液是通过加热溶解、溶解或分散前述非水溶性物质、pH-依赖的可溶胀聚合物和亲水物质于溶剂中而制备的。

为了将成膜液涂布在核心上，例如，可以采用喷涂法等。

非水溶性物质、可溶胀聚合物或亲水物质在所述成膜液体试剂中的组成比例可适当地确定，使得涂膜各组分的含量为前述的含量。

成膜剂的涂布量为约1～90％(w/w)，优选为约5～50％(w/w)，更优选为约5～35％(w/w)，相对于核心而言(不计保护剂的涂布量)。

作为成膜液的溶剂，可以单独使用水和有机溶剂或者二者的混合物。混合物中水和有机溶剂的混合比(水/有机溶剂，重量比)可在1～100％的范围内变化，优选其为1～30％。对有机溶剂没有具体的限制，只要其溶解非水溶性材料。例如，使用低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，低级酮如丙酮等，乙腈，氯仿，二氯甲烷等。它们当中，优选低级醇，特别优选乙醇和异丙醇。优选使用水以及水和有机溶剂的混合物作为成膜剂的溶剂。需要时，成膜液体试剂可包含酸如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等，用于稳定成膜液体试剂。

当采用喷涂法时，该方法遵循常规的涂布方法，具体地，其通过例如流化床涂布法、衣锅包衣法等将成膜液喷涂在核心上。需要时，可以添加滑石、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、轻质无水硅酸等作为润滑剂，并且可以加入甘油脂肪酸酯、氢化蓖麻油、柠檬酸三乙酯、鲸蜡醇、硬脂醇等作为增塑剂。

涂布成膜剂之后，可依据需要添加抗静电剂如滑石等。

快速释放制剂可以是液体(溶液、悬浮液、乳液等)或者固体(颗粒、丸剂、片剂等)。可使用口服给药药剂和胃肠外给药药剂如注射剂等，优选口服给药的药剂。

除了作为活性成分的药物之外，快速释放制剂通常可以包含制剂领域常用的载体、添加剂和赋形剂(下文中有时简称为赋形剂)。制剂的赋形剂不受任何限制，只要其常用作制剂的赋形剂。例如，经口的固体制剂的赋形剂包括乳糖，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素(Asahi Kasei Corporation，Avicel PHl01等)，粉末糖，砂糖，甘露醇，轻质无水硅酸，碳酸镁，碳酸钙，L-半胱氨酸等，优选玉米淀粉和甘露醇等。这些赋形剂可单独或组合使用。赋形剂的含量为，例如约4.5～99.4w/w％，优选为约20～98.5w/w％，更优选为约30～97w/w％，相对于快速释放制剂的总量。

快速释放制剂的药物含量适当地确定为约0.5～95％，优选为约1～60％的范围，相对于快速释放制剂的总量。

当快速释放制剂为经口的固体制剂时，其除上述组分之外通常还包含崩解剂。崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙(Gotoku Yakuhin制造，ECG-505)，交联羧甲基纤维素钠(如Asahi Kasei Corporation，Actisol)，Crospovidone(如Colicone CL，BASF)，低取代的羟丙纤维素(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，羧甲基淀粉(Matsutani Chemical Industry Co.，Ltd.)，羧甲基淀粉钠(KimuraSangyo制造，Exprotab)，部分α淀粉(PCS，Asahi Kasei Corporation)等。例如，可以使用通过吸水、溶胀、与水接触时在构成核心的活性成分与赋形剂之间形成通道等而使颗粒崩解的崩解剂。这些崩解剂可单独或组合使用。崩解剂的量可根据要使用的联用药的种类及其用量、释放制剂的设计等适当地确定。其通常为约0.05～30w/w％，优选为约0.5～15w/w％，相对于快速释放制剂的总量。

当快速释放制剂为经口的固体制剂时，该经口的固体制剂除上述组分外还可以包含固体制剂需要的常规添加剂。该添加剂的实例包括粘合剂(如蔗糖，明胶，阿拉伯胶粉，甲基纤维素，羟丙纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，支链淀粉，糊精等)，润滑剂(如聚乙二醇，硬脂酸镁，滑石，轻质无水硅酸(如Aerosil(Nippon Aerosil))，表面活性剂(如阴离子表面活性剂如烷基硫酸钠等，非离子型表面活性剂如聚氧化乙烯脂肪酸酯和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧化乙烯蓖麻油衍生物等，等)，着色剂(如合成色料，焦糖，氧化铁红，二氧化钛，核黄素)，以及需要时的矫正药(如增甜剂，香料等)，吸收剂，杀菌剂，湿润剂，抗静电剂等。作为稳定剂，可以添加有机酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸等。

上述粘合剂的实例优选包括羟丙纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮等。

快速释放制剂可根据常规制备方法制备：混合前述各组分，需要时进一步捏制和成形。前述混合可通过常规方法如混合、捏制等进行。具体地，例如，当快速释放制剂形成颗粒时，使用垂直造粒机、万用捏炼机(HataTekkosho制造)、流化床制粒机FD-5S(Powrex Corporation)等进行混合，然后通过湿挤出造粒法、流化床造粒法进行造粒，得到制剂，如前述缓释制剂的核心的制备一样。

由此得到的快速释放制剂和缓释制剂可以原样使用。作为选择，在根据常规方法随同制剂赋形剂等的适当单独制备之后，它们可以同时或以任选给药时间间隔给药。作为选择，它们本身或与制剂赋形剂一起可以适当地制成口服给药的单一制剂(如颗粒，细粒，片剂，胶囊等)。将两种制剂转化成颗粒或细粒并装填于一个胶囊等等，得到口服给药的制剂。

[3]舌下片剂、口含剂或口腔快速崩解剂及其制备

舌下片剂、口含剂或口腔快速崩解剂可以是固体制剂如片剂等或者口腔粘膜粘着片(膜剂)。

作为舌下片剂、口含剂或口腔快速崩解剂，优选包含联用药和赋形剂的制剂。其可以包含辅剂如润滑剂，等渗剂，亲水载体，可水分散的聚合物，稳定剂等。为了容易吸收和增强生物利用度，可以包含β-环糊精或β-环糊精衍生物(如羟丙基-β-环糊精等)等。

上述赋形剂的实例包括乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，胶体二氧化硅等，特别优选硬脂酸镁和胶体二氧化硅。等渗剂的实例包括氯化钠，葡萄糖，果糖，甘露醇，山梨糖醇，乳糖，蔗糖，甘油，脲等，特别优选甘露醇。亲水载体的实例包括可溶胀的亲水载体如结晶纤维素，乙基纤维素，交联的聚乙烯吡咯烷酮，轻质无水硅酸，硅酸，磷酸二钙，碳酸钙等，特别优选结晶纤维素(如微晶纤维素等)。可水分散的聚合物的实例包括胶(如西黄蓍胶，阿拉伯胶，瓜尔胶)，藻酸盐(如海藻酸钠)，纤维素衍生物(如甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙纤维素，羟丙基甲基纤维素)，明胶，水溶性淀粉，聚丙烯酸(如卡波姆)，聚甲基丙烯酸，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，polycarbofil，抗坏血酸盐，软脂酸盐等，优选羟丙基甲基纤维素，聚丙烯酸，藻酸盐，明胶，羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇等。特别优选羟丙基甲基纤维素。稳定剂的实例包括半胱氨酸，硫代山梨糖醇，酒石酸，柠檬酸，碳酸钠，抗坏血酸，甘氨酸，亚硫酸钠等，特别优选柠檬酸和抗坏血酸。

舌下片剂、口含剂和口腔快速崩解剂可根据已知的方法通过混合联用药和赋形剂而制备。需要时，可包含上述辅剂如润滑剂、等渗剂、亲水载体、可水分散的聚合物、稳定剂、着色剂、增甜剂、抗菌剂等。在同时或时间交错地混合上述组分之后，将该混合物压制成形，得到舌下片剂、口含剂或口腔迅速崩解片剂。为实现适宜的硬度，使用诸如水、醇类等溶剂，以在压制成形前后根据需要进行润湿。成形之后，将片剂干燥。

当制备粘膜粘着片(膜剂)时，将联用药和上述可水分散的聚合物(优选羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素)，赋形剂等溶解于诸如水等溶剂中，并将所得溶液流延，得到薄膜。另外，可以添加诸如增塑剂，稳定剂，抗氧剂，防腐剂，着色剂，增甜剂等添加剂。为了赋予薄膜以适宜的弹性，可以加入二醇如聚乙二醇、丙二醇等，而且为了增加薄膜对口腔粘膜的粘着性，可以添加生物粘附聚合物(如polycarbofil，聚羧乙烯(carbopol))。所述流延包括将溶液倒在非粘性表面，用涂布工具如刮刀等铺展该溶液至均匀厚度(优选为约10～1000微米)并干燥该溶液，得到薄膜。将由此形成的薄膜在室温或加热下干燥并切割成所需的表面积。

优选的口腔快速崩解剂的实例是固体迅速扩散给药药剂，其具有联用药和水溶性或水扩散性载体的网状结构，所述载体对联用药是惰性的。所述网状结构可通过从固体组合物中蒸发溶剂而得到，所述固体组合物包括由溶解联用药于适宜溶剂和载体中而得到的溶液。

优选口腔快速崩解剂的组合物中除了联用药之外还包含基质形成剂和第二组分。

基质形成剂的实例包括动物蛋白或植物蛋白如明胶，糊精，大豆，小麦，欧车前子蛋白等；橡胶物如阿拉伯胶，瓜尔胶，琼脂，黄原胶等；多糖；海藻酸；羧甲基纤维素；角叉藻聚糖；葡聚糖；果胶；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮等；源于明胶-阿拉伯胶复合物的材料等。另外，可举的例子有糖如甘露醇，葡萄糖，乳糖，半乳糖，海藻糖等；环状糖如环糊精等；无机盐如磷酸钠，氯化钠，硅酸铝等；具有2～12各碳原子的氨基酸如甘氨酸，L-丙氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-羟脯氨酸，L-异亮氨酸，L-亮氨酸，L-苯基丙氨酸等。

可以将一种或多种基质形成剂加到溶液或悬浮液中，然后制成固体。这种基质形成剂可与表面活性剂或不与表面活性剂一起存在。基质形成剂可形成基质，还可以有助于保持本发明的化合物或联用药在溶液或悬浮液中的扩散。

该组合物可包含第二组分如防腐剂，抗氧剂，表面活性剂，增稠剂，着色剂，pH调节剂，香料，增甜剂，味道掩蔽剂等。适宜的着色剂的实例包括红色、黑色和黄色氧化铁以及Elis and Eberald的FD&C染料，如FD&C蓝2号，FD&C红40号等。适宜的香料包括薄荷，覆盆子，甘草，桔子，柠檬，葡萄柚，焦糖，香草，樱桃，葡萄香料以及它们的组合。适宜的pH调节剂包括柠檬酸，酒石酸，磷酸，盐酸和马来酸。适宜的增甜剂包括阿司帕坦，乙酰舒泛K，索马汀等。适宜的味道掩蔽剂包括碳酸氢钠，离子交换树脂，环糊精包合物，吸附剂和微囊阿朴吗啡。

制剂包含联用药的一般比例为约0.1～50％重量，优选为约0.1～30％重量，并优选这样的制剂(如上述的舌下片剂、口含剂等)，其在置于口腔之后，能够在约1～60分钟、优选为约1～15分钟、更优选为约2～5分钟内于水中溶解90％或更多的联用药，以及口腔快速崩解剂，其在置于口腔之后，于1～60秒、优选1～30秒、更优选1～10秒内崩解。

上述赋形剂在整个制剂中的含量为约10～99％重量，优选为约30～90％重量。β-环糊精或β-环糊精衍生物相对于整个制剂的含量为0～约30％重量。润滑剂相对于整个制剂的含量为约0.01～10％重量，优选为约1～5％重量。等渗剂相对于整个制剂的含量为约0.1～90％重量，优选为约10～70％重量。亲水载体相对于整个制剂的含量为约0.1～50％重量，优选为约10～30％重量。可水分散的聚合物相对于整个制剂的含量为约0.1～30％重量，优选为约10～25％重量。稳定剂相对于整个制剂的含量为约0.1～10％重量，优选为约1～5％重量。上述制剂可根据需要包含添加剂如着色剂、增甜剂、杀菌剂等。

尽管联用药的药物组合物的剂量依联用药的种类，患者的年龄、体重和状况，剂型，给药方式和周期而变化，但是联用药给药于患者(体重约60kg的成人)的量可以为每日，例如，一般约0.01～1000mg/kg，优选为约0.01～100mg/kg，更优选为约0.1～100mg/kg，最优选为约0.1～50mg/kg，特别是约1.5～30mg/kg，所述日剂量可一次全部或每日几份地静脉内给药。当然，更低的日剂量也许已经足够了，也可能需要过量的剂量，因为剂量随上述因素而变化。

联用药可以任何量包含，只要副作用不造成问题即可。尽管联用药的日剂量依据疾病状态，年龄，性别，体重和给药对象的敏感性差异，给药的时间选择和时间间隔，药剂的特性、配方该种类，活性成分的种类等而变化，并且没有具体的限制，但是药物的用量一般为，每1kg体重的哺乳动物口服给药约0.001～2000mg，优选为约0.01～500mg，更优选为约0.1～100mg，其通常一次全部或者以每日2～4份给药。

当本发明的组合物和联用药的药物组合物共同给药时，它们可以同时给药，或者先给药联用药的药物组合物然后给药本发明的组合物。作为选择，可以先给药本发明的组合物然后给药联用药的药物组合物。对于时间交错的给药，时间差可根据要给药的活性成分、剂型和给药途径而变化。例如，当联用药的药物组合物先给药时，本发明的组合物可以在给药联用药的药物组合物之后1分钟至3天内，优选10分钟至1天内，更优选15分钟至1小时内给药。当本发明的组合物先给药时，联用药的药物组合物可以在给药本发明的组合物之后1分钟至1天内，优选10分钟至6小时内，更优选15分钟至1小时内给药。

[实施例]

下面，将参照参考例、实施例和对比例进一步地说明本发明。下面的实例等用于说明本发明而不是对本发明的限制。

¹H-NMR光谱是利用四甲基硅烷作内标通过VARIAN GEMINI200(200MHz)光谱仪测定的，并且表示为总δ值(单位ppm)。采用溶剂混合物时，括号()内的数字为各溶剂的体积比。％为重量百分比，除非另有说明。硅胶色谱中的溶剂比例是要混合的溶剂的体积比。

高极性的非对映体意指在相同条件下(例如采用乙酸乙酯/己烷等作为洗脱液)通过正相薄层色谱测量时具有较小Rf值的非对映体，而低极性的非对映体则意指在所述测量中具有较大Rf值的非对映体。

实施例中使用的缩写的含义如下：

s：一重峰 d：二重峰 t：三重峰 q：四重峰

dd：双倍二重峰 tt：三倍三重峰 m：多重峰 br：宽峰

J：耦合常数

下面提及的参考例A可根据WO99/46242的参考例制备，参考例B可根据WO99/46242的实施例制备。

[参考例A]

参考例A1 2-磺基-1-环己烯-1-羧酸乙酯

参考例A2 2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸乙酯

参考例A3 2-氯磺酰基-1-环戊烯-1-羧酸乙酯

参考例A4 2-氯磺酰基-1-环庚烯-1-羧酸乙酯

参考例A5 6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸钠盐

参考例A6 1-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑

参考例A7 1-(4-氨基-3-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑

参考例A8 4-苄氧基羰基氨基-3-氯苯甲酸甲酯

参考例A9 4-苄氧基羰基氨基-3-氯苯甲酸

参考例A10 N-(4-苄氧基羰基氨基-3-氯苯甲酰基)甘氨酸叔丁酯

参考例A11 N-(4-氨基-3-氯苯甲酰基)甘氨酸叔丁酯

参考例A12 6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸

参考例A13 2-巯基-5-苯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯

参考例A14 2-氯磺酰基-5-苯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯

参考例A15 5-叔丁基-2-巯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯

参考例A16 5-叔丁基-2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸乙酯

参考例A17 5，5-二甲基-2-巯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯

参考例A18 2-氯磺酰基-5，5-二甲基-1-环己烯-1-羧酸乙酯

[参考例B]

参考例B1

6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物1)

参考例B2

6-[N-(4-氯-2-氟苯基)-N-甲基氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物2)

参考例B3

6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物3)

参考例B4

6-[N-(2，6-二异丙基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物4)

参考例B5

6-[N-(4-硝基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物5)

参考例B6

6-(N-苯基氨磺酰基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物6)

2-(N-苯基氨磺酰基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物7)

参考例B7

2-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物9)

参考例B8

2-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(化合物67)

2-[N-(4-甲氧基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物8)

参考例B9

6-[N-(2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物10)

参考例B10

6-[N-(3-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物11)

参考例B11

2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(化合物68)

6-[N-(4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物12)

2-[N-(4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物18)

参考例B12

6-[N-(2，6-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物13)

参考例B13

6-[N-(2，3-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物14)

参考例B14

6-[N-(2，5-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物15)

参考例B15

6-[N-(3，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物16)

参考例B16

6-[N-(3，5-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物17)

参考例B17

1-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物19)

d-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(d-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸乙酯)(化合物20)

参考例B18

6-[N-(2-乙氧基羰基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物21)

参考例B19

6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸甲酯(化合物22)

参考例B20

6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸丙酯(化合物23)

参考例B21

6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸甲酯(化合物24)

参考例B22

6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸异丙酯(化合物25)

参考例B23

6-[N-(2-甲氧基羰基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物26)

参考例B24

6-[N-(2-氟-4-甲基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物27)

参考例B25

6-[N-(2-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(6-[N-(2-氯苯基)氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸乙酯)(化合物28)

参考例B26

6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物29)

参考例B27

6-[N-(4-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物30)

参考例B28

6-[N-(2，3，4-三氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物31)

参考例B29

6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸异丁酯(化合物32)

参考例B30

6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸丁酯(化合物33)

参考例B31

6-[N-(4-溴-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物34)

参考例B32

6-[N-(2，4-二氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物35)

参考例B33

6-[N-(2-乙酰氧基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物36)

参考例B34

6-[N-(3-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物37)

参考例B35

6-[N-(2，3-二氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物38)

参考例B36

6-[N-(2-乙基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物39)

参考例B37

6-[N-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物40)

参考例B38

6-[N-(2，5-二氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物41)

参考例B39

6-[N-(2-三氟甲氧基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物42)

参考例B40

6-[N-(2，4，5-三氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物43)

参考例B41

6-[N-[4-(2H-四唑-2-基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物44)

参考例B42

6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸乙酯)(化合物45)

参考例B43

6-[N-(4-氟-2-甲基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物46)

参考例B44

6-[N-(2，6-二氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物47)

参考例B45

6-[N-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物48)

参考例B46

6-[N-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物49)

参考例B47

6-[N-(2-三氟甲基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物50)

参考例B48

6-[N-(4-甲氧基羰基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物51)

参考例B49

6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸苄基酯(化合物52)

参考例B50

6-[N-[4-[2，3-二(叔丁氧基羰基)胍基甲基]苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物53)

参考例B51

6-[N-(2-氯-4-甲氧基羰基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物54)

参考例B52

6-[N-(2-氯-4-氰基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物55)

参考例B53

6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸2-羟基乙酯(化合物56)

参考例B54

6-[N-[2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物57)

参考例B55

2-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环戊烯-1-羧酸乙酯(化合物66)

5-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环戊烯-1-羧酸乙酯(化合物58)

参考例B56

[6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-基]羰氧基乙酸叔丁酯(化合物59)

参考例B57

[6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-基]羰氧基乙酸(化合物60)

参考例B58

7-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环庚烯-1-羧酸乙酯(化合物61)

参考例B59

6-[N-[2-氯-4-(N-叔丁氧基羰基甲基氨甲酰基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物62)

参考例B60

6-[N-[2-氯-4-(N-乙氧基羰基甲基氨甲酰基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物63)

参考例B61

5-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环戊烯-1-羧酸乙酯(化合物64)

参考例B62

2-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(化合物69)

参考例B63

7-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环庚烯-1-羧酸乙酯(化合物65)

参考例B64

2-(2，4-二氟苯基)-5，6，7，7a-四氢-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物70)

参考例B65

6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物29)

参考例B66

1-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物71)

d-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯((6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸乙酯)(化合物72)

参考例B67

6-[N-(2-溴-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物73)

参考例B68

6-[N-(4-溴-2-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物74)

参考例B69

6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-3-苯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的高极性非对映体(化合物75)和低极性非对映体(化合物76)

参考例B70

6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-3-苯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的高极性非对映体(化合物77)和低极性非对映体(化合物78)

参考例B71

6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-3-叔丁基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的高极性非对映体(化合物79)和低极性非对映体(化合物80)

参考例B72

6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-3-叔丁基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的高极性非对映体(化合物81)和低极性非对映体(化合物82)

参考例B73

6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-3，3-二甲基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物83)

参考例B74

6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-3，3-二甲基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物84)

参考例B75

3-溴-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物85)

具体实例示于表1～5中。

[表1-1]

[表1-2]

[表1-3]

[表1-4]

[表1-5]

[表1-6]

[表1-7]

[表1-8]

[表2]

[表3]

[表4-1]

[表4-2]

[表5]

下面提及的参考例C可根据WO01/10826的参考例制备，参考例D可根据WO01/10826的实施例制备。

[参考例C]

参考例C1

于冰冷却下，向6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(1g，根据JP-A-10-056492中所述方法合成)和苯基甲硫醇(719mg)于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中滴加1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯(441mg)，并将该混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(70ml x2)和饱和盐水(70ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，所得剩余物通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：甲苯)进行纯化，得到6-(苄基硫基(sulfanyl，スルフアニル))-1-环己烯-1-羧酸乙酯(673mg)，其为无色的油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.55-2.36(6H，m)，3.76(1H，m)，3.86(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，6.95(1H，t，J＝4.0Hz)，7.22-7.39(5H，m)。

参考例C2

按与参考例C1相同的方式，使6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(1g)和(4-甲氧基苯基)甲硫醇(893mg)反应，得到6-[(4-甲氧基苄基)-硫基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(848mg)，其为无色的油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.57-2.32(6H，m)，3.74(1H，m)，3.80(3H，s)，3.82(2H，s)，t4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，t，J＝4.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)。

参考例C3

按与参考例C1相同的方式，使6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(455mg)和(2，4-二氟苯基)-甲硫醇(421mg)反应，得到6-[(2，4-二氟苄基)硫基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(185mg)，其为无色的油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.60-2.40(6H，m)，3.78(1H，m)，3.84(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，6.76-6.88(2H，m)，6.97(1H，t，J＝4.4Hz)，7.34-7.46(1H，m)。

参考例C4

按与参考例C1相同的方式，使6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(835mg)和(2-氯-4-氟苯基)-甲硫醇(853mg)反应，得到6-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(625mg)，其为无色的油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.56-2.36(6H，m)，3.82(1H，m)，3.94(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，6.96(1H，td，J＝8.6Hz，2.6Hz)，6.98(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.6Hz，2.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.6Hz，6.0Hz)。

参考例C5

使3-吡喃酮(20.0g)按与Tetrahedron.，vol.19，p.1625(1963)中所述相同的方式反应，得到5-羟基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(7.52g)，其为无色的油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.31-2.38(2H，m)，3.79(2H，t，J＝5.6Hz)，4.14(2H，t，J＝1.8Hz)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，11.85(1H，s)。

SIMS：172(M⁺)

参考例C6

使5-羟基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(12.9g)按与Tetrahedron.，vol.30，p.3753(1974)中所述相同的方式反应，得到5-硫基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(12.0g)，其为淡蓝色的油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.42-2.50(2H，m)，3.70(1H，s)，3.84(2H，t，J＝5.6Hz)，4.22(2H，t，J＝2.2Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)。

元素分析值：为C₈H₁₂O₃S

计算值(％)：C，51.04；H，6.43；S，17.03。

测量值(％)：C，50.99；H，6.54；S，16.91。

参考例C7

将四水合过氧硼酸钠(24.5g)加到乙酸(130ml)中并将该混合物加热至50-55℃。于2小时内，向其中滴加5-硫基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(10.0g)于乙酸(30ml)中的溶液。将该混合物在50-55℃搅拌3小时，并将反应混合物减压浓缩。向剩余物中加入乙腈(230ml)并将该混合物在室温搅拌2天，滤除所生成的不溶物，将不溶物用乙腈(70ml)洗涤。合并滤液和洗涤液并将该混合物减压浓缩。将剩余物溶于乙腈(160ml)并将该混合物在室温搅拌6小时。滤除所生成的不溶物，并将滤液减压浓缩。向剩余物中，加入二异丙基醚(100ml)，并滤除沉淀的不溶物，得到4-(乙氧基羰基)-5，6-二氢-2H-吡喃-3-磺酸，其为包含无机物的淡黄色油状物(27.6g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，2.17-2.21(2H，m)，3.65(2H，t，J＝5.5Hz)，4.04(2H，q，J＝7.2Hz)，4.16(2H，t，J＝2.4Hz)。

参考例C8

将4-(乙氧基羰基)-5，6-二氢-2H-吡喃-3-磺酸(27.5g)溶解于亚硫酰二氯(82.6ml)中，并将该混合物在室温→85℃搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩至干并将剩余物溶解于乙酸乙酯(100ml)。将所得溶液通过加入稀盐水(120ml)进行分液。乙酸乙酯层用饱和盐水(50ml)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，所得剩余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/7→1/5)进行纯化。将目标产物减压浓缩，并将通过冷冻产生的结晶用己烷洗涤，得到5-(氯磺酰基)-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(7.81g)，其为淡黄色结晶。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.62-2.70(2H，m)，3.87(2H，t，J＝5.5Hz)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，4.53(2H，t，J＝2.6Hz)。

元素分析值：为C₈H₁₁ClO₅S

计算值(％)：C，37.73；H，4.35。

测量值(％)：C，37.64；H，4.27。

[参考例D]

参考例D1

在冰冷却下，向得自参考例C1的6-(苄基硫基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(100mg)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入间-氯苯甲酸(196mg)，并将该混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)，并将该混合物用乙酸乙酯(20ml x2)萃取。乙酸乙酯层用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，所得剩余物通过快速硅胶色谱(洗脱液：己烷→乙酸乙酯/己烷＝1/30)进行纯化并用己烷结晶，得到6-(苄基磺酰基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物86，106mg)，其为白色结晶。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41-2.50(6H，m)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.29(1H，d，J＝13.8Hz)，4.35(1H，m)，4.55(1H，d，J＝13.8Hz)，7.37-7.45(4H，m)7.50-7.55(2H，m)。

元素分析值：为C₁₆H₂₀O₄S.0.5H₂O

计算值(％)：C，60.55；H，6.67

测量值(％)：C，60.98；H，6.32。

参考例D2

按与参考例D1相同的方式，使得自参考例C2的6-[(4-甲氧基苄基)硫基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(98mg)反应，得到6-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物87，88mg)，其为白色结晶。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.42-2.50(6H，m)，3.82(3H，s)，4.21(1H，d，J＝13.6Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.31(1H，m)，4.50(1H，d，J＝13.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，t，J＝3.6Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)。

元素分析值：为C₁₇H₂₂O₅S

计算值(％)：C，60.33；H，6.55

测量值(％)：C，60.42；H，6.58。

参考例D3

按与参考例D1相同的方式，使得自参考例C3的6-[(2，4-二氟苄基)硫基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(161mg)反应，得到6-[(2，4-二氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物88，134mg)，其为白色结晶。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.59-2.50(6H，m)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35(1H，d，J＝14.0Hz)，4.39(1H，m)，4.51(1H，d，J＝14.0Hz)，6.83-6.96(2H，m)，7.42(1H，t，J＝4.0Hz)，7.49-7.61(1H，m)。

元素分析值：为C₁₆H₁₈F₂O₄S

计算值(％)：C，55.80；H，5.27

测量值(％)：C，55.95；H，5.40。

参考例D4

按与参考例D1相同的方式，使得自参考例C4的6-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(509mg)反应，得到6-[(2-氯-4-氟苄基)-磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物89，422mg)，其为白色结晶。

¹H-NMR(CDCl₃)6：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.55-2.52(6H，m)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，4.41(1H，d，J＝5.6Hz)，4.59(2H，s)，7.03(1H，td，J＝8.4Hz，2.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.4Hz，2.6Hz)，7.42(1H，t，J＝4.0Hz)，7.62(1H，

dd，J＝8.4Hz，6.2Hz)。

元素分析值：为C₁₆H₁₈ClFO₄S

计算值(％)：C，53.26；H，5.03

测量值(％)：C，53.08；H，4.95。

参考例D5

借助于高效液相色谱(CHIRALPAKAD；洗脱液：己烷/乙醇8/2)，将得自参考例D4的6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物89，100mg)拆分成两种对映体。将洗脱液分别通过0.45μm过滤器过滤，浓缩并用己烷结晶，得到(-)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物90，50mg)和(+)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯(化合物91，49mg)，均为白色结晶。

化合物90

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.56-2.55(6H，m)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.42(1H，d，J＝5.6Hz)，4.59(2H，s)，7.03(1H，td，J＝8.6Hz，2.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，7.42(1H，t，J＝4.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.6Hz，6.0Hz)。

元素分析值：为C₁₆H₁₈ClFO₄S

计算值(％)：C，53.26；H，5.03

测量值(％)：C，53.24；H，4.85。

[α]_D ²⁰-97.0°(c＝0.5，于甲醇中)。

化合物91

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.56-2.55(6H，m)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.42(1H，d，J＝6.2Hz)，4.59(2H，s)，7.03(1H，td，J＝8.6Hz，2.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，7.42(1H，t，J＝4.4Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.6Hz，6.0Hz)。

元素分析值：为C₁₆H₁₈ClFO₄S

计算值(％)：C，53.26；H，5.03

测量值(％)：C，53.29；H，4.82。

[α]_D ²⁰+95.0°(c＝0.5，于甲醇中)。

参考例D6

将2，4-二氟苯胺(0.45g)溶解于乙酸乙酯(10ml)并在冰冷却下向所得溶液中加入三乙胺(0.55mg)。然后，滴加得自参考例C8的5-(氯磺酰基)-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(0.69g)于乙酸乙酯(4ml)中的溶液。将反应混合物在氮气流和0℃下搅拌30分钟并在室温搅拌5.8小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并依次用水(50ml)、0.5N盐酸(50ml)、水(50ml x2)和饱和盐水(50ml)洗涤。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并减压蒸发溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/2)进行纯化。将目标馏分减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯和二异丙基醚的混合物结晶，得到3-[(2，4-二氟苯基)-氨磺酰基]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物92；0.57g)，其为白色结晶。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，3.69(1H，dd，J＝12.8Hz，3.0Hz)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.25(2H，s)，4.33(1H，d，J＝1.8Hz)，4.41-4.48(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.12(1H，br)，7.22-7.33(1H，m)，7.43-7.55(1H，m)，9.82(1H，s)。

元素分析值：C₁₄H₁₅F₂NO₅S

计算值(％)：C，48.41；H，4.35；N，4.03。

测量值(％)：C，48.47；H，4.35；N，3.96

参考例D7

按与参考例D6相同的方式，使得自参考例C8的5-(氯磺酰基)-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(0.70g)与2-氯-4-氟苯胺(0.52g)反应，得到3-[(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物93；0.54g)，其为白色结晶。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.11(3H，t，J＝7.0Hz)，3.72(1H，dd，J＝12.8Hz，3.0Hz)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，4.15-4.25(2H，m)，4.37(1H，d，J＝2.2Hz)，4.46-4.55(1H，m)，7.15(1H，br)，7.22-7.26(1H，m)，7.46-7.59(2H，m)，9.68(1H，s)。

元素分析值：C₁₄H₁₅ClFNO₅S

计算值(％)：C，46.22；H，4.16；N，3.85。

测量值(％)：C，46.35；H，4.11；N，3.73。

可按与前述参考例相同方式合成的本发明的化合物的具体实例示于表6和表7中。然而，本发明并不限于表6和表7具体示例的化合物。

[表6]

[表7]

实施例1

	配方1	对比配方2
			化合物72	11g	17g
豆油	220g	340g
			蛋黄卵磷脂	13.2g	20.4g

甘油	24.7g	38.25g
			二肉豆蔻酰磷脂酰甘油	2.2g	3.4g
乙酸	11.2mM	-
			无水乙酸钠	8.8mM	-
蒸馏水总量	1.1L	1.7L

将11g的化合物72溶解于220g的豆油中，并进一步溶解13.2g的蛋黄卵磷脂和2.2g的二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。将24.7g的甘油溶解于蒸馏水，并混合和溶解乙酸缓冲剂，使得最终的浓度为11.2mM的乙酸和8.8mM的乙酸钠。将这些物质混合并粗略地乳化，然后利用高压均质器在8000psi压力下精细乳化。将所得乳化组合物注入到20mL用的小瓶中至20mL。在氮气置换处理之后，将小瓶用橡皮塞和塑料盖紧密地密封。将该组合物在高压釜中于121℃或更高温度下灭菌不小于15分钟，得到具有前述配方1的组成的乳化组合物。

下一步，作为比较，将17g的化合物72溶解于340g的豆油，并进一步溶解20.4g的蛋黄卵磷脂和3.4g的二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。将38.25g的甘油溶解于蒸馏水。将这些物质混合和粗略地乳化，然后利用高压均质器在8000psi压力下精细地乳化。将所得乳化组合物装填在20mL用的小瓶中至20mL。在氮气置换处理之后，将该组合物用橡皮塞和塑料盖紧密地密封。将该组合物在高压釜中于121℃或更高温度下灭菌不小于15分钟，得到具有前述对比配方2的组成的乳化组合物。

实施例2

将得自实施例1的配方1和对比配方2的乳化组合物保存在25℃，并以一定的时间间隔测量其表观特征、pH值和平均粒径。粒径是通过MalvernMastersizer S测量的。

结果示于表8中。

在包含乙酸缓冲剂的配方1中，pH值在灭菌前后不变，以及在25℃长期贮存时几乎不变化，而且配方1具有稳定的表观特征、pH值和平均粒径。然而，在对比配方2中，pH值在灭菌前后由4.6降低至4.0，并且在25℃贮存3个月时进一步降低至3.6。根据pH值的降低，出现了乳化组合物的不稳定性。当其在25℃贮存6个月时，表观特征变得不合适了，因为分散相粒子和其中分散了分散相粒子的水发生相分离，平均粒径增加至0.8μm。通过添加乙酸缓冲剂至包含化合物72的乳化组合物，可以改善灭菌或长期贮存时pH值的降低。

[表8]

1)未观察到油滴、乳析和相分离。

2)分散相粒子和其中分散有分散相粒子的水出现相分离。

实施例3

	配方3	对比配方4
			化合物72	600g	600g
豆油	12000g	12000g
			蛋黄卵磷脂	720g	720g
甘油	1350g	1350g
			二肉豆蔻酰磷脂酰甘油	120g	120g
冰乙酸	40.35g	-
			乙酸钠三水合物	71.85g	-
蒸馏水总量	60L	60L

将600g的化合物72溶解于12kg的豆油，并在50～60℃下进一步溶解720g纯化的蛋黄卵磷脂和120g的二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。将1350g的甘油溶解于20kg的蒸馏水，及将40.35g的冰乙酸和71.85g的乙酸钠三水合物混合并在50～60℃下溶解。然后将这些物质混合，加入蒸馏水至60L的总量并利用均质器Polytron粗略地乳化5分钟，然后利用高压均质器在8000psi压力和8-次(8-pass，8-パス)下精细乳化。化合物72的溶解和乳化在氮气流下进行。所得乳化组合物经过孔隙尺寸为4.5μm的膜过滤器，并装填到20mL用的小瓶中至20mL。在氮气置换处理之后，将该组合物用橡皮塞和塑料盖紧密地密封。将该组合物在高压釜中于121℃或更高温度下灭菌不小于15分钟，得到具有前述配方3的组成的乳化组合物。

下一步，作为比较，将600g的化合物72溶解于12kg的豆油，并在50～60℃下进一步溶解720g纯化的蛋黄卵磷脂和120g的二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。在50～60℃下将1350g的甘油混合溶解在35kg的蒸馏水中。将这些物质混合，加入蒸馏水至60L的总量并利用均质器Polytron粗略地乳化5分钟。

接着，利用高压均质器将它们在8000psi压力和8-次下精细地乳化。化合物72的溶解和乳化在氮气流下进行。所得乳化组合物经过孔隙尺寸为4.5μm的膜过滤器，并装填到20mL用的小瓶中至20mL。在氮气置换处理之后，将该组合物用橡皮塞和塑料盖紧密地密封。将该组合物在高压釜中于121℃或更高温度下灭菌不小于15分钟，得到具有前述对比配方4的组成的乳化组合物。

实施例4

将得自实施例3的配方3和对比配方4的乳化组合物贮存在25℃，并以一定的时间间隔测量其表观特征、pH值和平均粒径。配方3的平均粒径是通过Malvern Mastersizer2000测量的，对比配方4的平均粒径是通过Malvern Mastersizer S测量的。

结果示于表9中。在包含乙酸缓冲剂的配方3中，pH值在乳化-灭菌前后是稳定的，即使在25℃长期贮存18个月pH值也不降低，且表观特征和平均粒径不发生变化，因而该配方3是高度稳定的。

然而，在对比配方4中，pH值在25℃贮存3个月之后即降低，表观特征也不合适，因为在乳化组合物表面出现游离的油滴，而且平均粒径在25℃贮存6个月之后增加至3.6μm。因此，通过向包含化合物72的乳化组合物中加入20mM的乙酸缓冲剂，可以得到pH值在制备、灭菌和长期贮存时不变化的乳化组合物。按照这种方式，可以制备具有高度稳定性的乳化组合物。

[表9]

1)未观察到油滴、乳析和相分离。

2)视觉观察到游离的油滴。

实施例5

为了制备总体积为25ml与对比配方2相同比例包含各种类型的缓冲剂的配方，将各种浓度的缓冲剂添加并溶解在包括甘油和蒸馏水的水相中。各缓冲剂的组成为，乙酸缓冲剂为乙酸和乙酸钠，乳酸缓冲剂为乳酸和乳酸钠，柠檬酸缓冲剂为柠檬酸和柠檬酸钠，磷酸-柠檬酸缓冲剂为磷酸氢二钠和柠檬酸，磷酸缓冲剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，以及碳酸缓冲剂为碳酸钠和碳酸氢钠，且这些缓冲剂按表10～13中所述的浓度添加。接下来，将化合物72、蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油溶解于豆油。将这些物质混合并用均质器粗略地乳化，然后通过Sonicator制备乳化组合物。所得乳化组合物经过孔隙尺寸为5μm的膜过滤器，并装填在20mL用的小瓶中至20mL。在氮气置换处理之后，将该组合物用橡皮塞和塑料盖紧密地密封，并在高压釜中于121℃或更高温度下灭菌不小于15分钟，得到其中添加了不同类型缓冲剂的乳化组合物。检查各乳化组合物在高压釜处理之前和处理之后的pH值。

结果示于表10～13中。通过添加5mM至32mM的乙酸缓冲剂、乳酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂及磷酸-柠檬酸缓冲剂至包含化合物72的乳化组合物中，得到pH随高压蒸汽灭菌几乎不变化的pH4～5乳化组合物。

此外，当乳化组合物的pH值通过添加缓冲液调整至6时，即使使用磷酸缓冲剂、碳酸缓冲剂和柠檬酸缓冲剂，pH值因高压蒸汽灭菌而显著地降低。对于碳酸缓冲剂，pH值在高压蒸汽灭菌之前变化至约7。

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

实施例6

	配方5
		化合物72	500g
豆油	10000g
		蛋黄卵磷脂	600g
甘油	1125g
		二肉豆蔻酰磷脂酰甘油	100g
冰乙酸	33.63g
		乙酸钠三水合物	59.88g
蒸馏水总量	50L

将500g的化合物72溶解于10kg的豆油，并在50～55℃下进一步溶解600g纯化的蛋黄卵磷脂和100g的二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。将1125g的甘油溶解于约10kg的蒸馏水，并在50～55℃下混合和溶解33.63g的冰乙酸和59.88g的乙酸钠三水合物。然后将这些物质混合，加入蒸馏水至50L的总量，粗略地乳化，并利用高压均质器在8000psi压力和8-次下进行精细乳化。化合物72的溶解和乳化是在氮气流下进行的。所得乳化组合物经过孔隙尺寸为4.5μm的膜过滤器过滤，并装填在20mL用的小瓶中至20mL。在氮气置换处理之后，将该组合物用橡皮塞和塑料盖紧密地密封。类似地，将所得乳化组合物装填在20mL用的小瓶至10mL，装填在20mL用的小瓶中至5mL，装填在10mL用的小瓶至10mL，及装填在5mL用的小瓶至5mL，并在氮气置换处理之后，将各组合物用橡皮塞和塑料盖紧密地密封。这些组合物在高压釜中于121℃或更高温度下灭菌不小于15分钟，得到具有上述组成以及不同小瓶尺寸和装填量的配方5的乳化组合物。

实施例7

测量得自实施例6的配方5的乳化组合物在高压釜处理之前和之后的pH值和平均粒径。粒径是通过Malvern Mastersizer2000测量的。

结果示于表14中。

在包含乙酸缓冲剂的配方5中，无论小瓶尺寸和装填量如何，灭菌前后的pH值均恒定且平均粒径不变，因而配方5非常稳定。

表14

实施例8

	配方6
		化合物72	5000g
豆油	100000g
		蛋黄卵磷脂	6000g

甘油	11250g
		二肉豆蔻酰磷脂酰甘油	1000g
冰乙酸	336.3g
		乙酸钠三水合物	598.8g
蒸馏水总量	500L

将5000g的化合物72溶解于100kg的豆油，并在50～55℃下进一步溶解6000g纯化的蛋黄卵磷脂和1000g的二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。将11250g的甘油、336.3g的冰乙酸和598.8g的乙酸钠三水合物在50～55℃下混合溶解溶解于蒸馏水。然后将这些物质混合，加入蒸馏水至500L的总量，粗略地乳化，并利用高压均质器在8000psi压力和6-次条件下精细乳化。化合物72的溶解和乳化在氮气流下进行。所得乳化组合物经过孔隙尺寸为4.5μm的膜过滤器，并装填在10mL用的小瓶中至10mL，以及10mL用的小瓶中至5mL。在氮气置换处理之后，将该组合物用橡皮塞和塑料盖紧密地密封。将这些组合物在高压釜中于121℃或更高温度下灭菌不小于15分钟，得到具有上述组成和不同装填量的配方6的乳化组合物。

实施例9

测量得自实施例8的配方6的乳化组合物在高压釜处理之前和之后的pH值和平均粒径。粒径是通过Malvern Mastersizer2000测量的。

结果示于表15中。

在包含乙酸缓冲剂的配方6中，不管装填量如何，灭菌处理前后的pH值恒定且平均粒径不变，因而配方6是非常稳定的。

表15

对比例1

为了制备总体积为25ml的包含比例与对比配方2相同的不同浓度的氢氧化钠作为pH调节剂，将氢氧化钠分别溶解于包括甘油和蒸馏水的水相中，使得氢氧化钠的最终浓度为0，0.5，0.75，1，1.5及2.0mM。接下来，将化合物72、蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油溶解于豆油。将这些物质混合并用均质器粗略地乳化，然后用Sonicator制备乳化组合物。所得乳化组合物经过孔隙尺寸为5μm的膜过滤器，并装填在20mL用的小瓶中至20mL。在氮气置换处理之后，将该组合物用橡皮塞和塑料盖紧密地密封，并在高压釜中于121℃或更高温度下灭菌不小于15分钟，得到其中添加了不同浓度氢氧化钠作为pH调节剂的乳化组合物。在高压釜中处理之前和处理之后，检查各乳化组合物的pH值。

结果示于表16。其中添加或未添加化合物72的乳化组合物在添加所有浓度的氢氧化钠时，在灭菌之后均具有显著降低的pH值。

[表16]

工业实用性

从上述说明可以清楚，本发明的乳化组合物通过添加缓冲剂调整至约pH3.7至约pH5.5。因此，乳化组合物的pH及其中的分散相粒子的平均粒径即使在高压釜灭菌之后或者在长期保存之后也几乎不发生变化，该组合物是稳定的。因此，本发明的乳化组合物以及作为乳化组合物的活性成分的化合物、其盐或其前药具有优异的稳定性。而且，本发明的乳化组合物在高压釜等中的灭菌及其长期保存不导致视觉可察觉的游离油滴的产生。换言之，分散相粒子和其中已经分散有分散相粒子的水不发生相分离，是稳定的。

另外，由于本发明的乳化组合物可通过添加缓冲剂调节至pH约3.7至约5.5得到稳定的乳化组合物，所以可以依据各种其它条件如乳化剂的特性和化合物的稳定性等确定最佳的pH。因此，即使存在可通过调整pH约3.7至约5.5而克服的其它条件，如乳化组合物的稳定性受到影响的情形等，仍可以通过采用pH调整得的满足各种条件的乳化组合物。

本申请基于在日本提交的专利申请No.2005-131807，该申请的内容全部引入本文作为参考。

Claims

1.一种乳化组合物，包含：

(A)在酸性范围稳定的化合物，其为(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸乙酯或其盐，

(B)缓冲剂，及

(C)阴离子型合成磷脂，其中所述阴离子型合成磷脂为磷脂酰甘油，

所述乳化组合物的pH被调节至3.7～5.5，

其中所述缓冲剂为选自下列的1、2或多种缓冲剂：乙酸缓冲剂，冰乙酸缓冲剂，乳酸缓冲剂，柠檬酸缓冲剂，及磷酸缓冲剂，其中

所述乙酸缓冲剂为乙酸和乙酸钠的组合，

所述冰乙酸缓冲剂为冰乙酸和乙酸钠的组合，

所述乳酸缓冲剂为乳酸和乳酸钠的组合，

所述柠檬酸缓冲剂为柠檬酸和柠檬酸钠的组合，且

所述磷酸缓冲剂为磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠。

2.权利要求1的组合物，其中所述缓冲剂为乙酸缓冲剂，所述乙酸缓冲剂为乙酸和乙酸钠的组合。

3.权利要求1的组合物，其中所述缓冲剂浓度为100mM或更小。

4.权利要求1的组合物，其为水包油型。

5.权利要求1的组合物，其包含分散相粒子及该分散相粒子分散于其中的水，所述分散相粒子包括在酸性范围稳定的化合物、油和阴离子型合成磷脂。

6.权利要求5的组合物，其中所述分散相粒子的平均粒径为0.025至0.7μm。

7.权利要求5的组合物，其中所述分散相粒子和分散相粒子分散于其中的水不发生相分离并且是稳定的。

8.权利要求4的组合物，其不包含视觉可以识别的游离的油滴。

9.权利要求5的组合物，其中所述油成分为植物油。

10.权利要求9的组合物，其中所述植物油为豆油。

11.权利要求5的组合物，其中所述分散相粒子还包含蛋黄卵磷脂。

12.权利要求5的组合物，其中所述油的比例为整个组合物的1～30％重量。

13.权利要求5的组合物，其中所述乳化剂的比例为整个组合物的0.1～10％(W/V)。

14.权利要求1的组合物，其中所述磷脂酰甘油为二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。

15.权利要求1的组合物，其还包含豆油，蛋黄卵磷脂，甘油，及水。

16.权利要求1的组合物，其是用于注射的组合物。

17.权利要求1的组合物，其中所述在酸性范围稳定的化合物的比例为整个组合物的0.001～95％重量。

18.一种制备乳化组合物的方法，该乳化组合物包含(A)在酸性范围稳定的化合物，其为(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸乙酯或其盐，(B)缓冲剂和(C)阴离子型合成磷脂，该方法包括将乳化组合物的pH调节至3.7～5.5的步骤，和向乳化组合物中添加作为乳化剂的阴离子型合成磷脂的步骤，

其中所述阴离子型合成磷脂为磷脂酰甘油，

所述乙酸缓冲剂为乙酸和乙酸钠的组合，

所述冰乙酸缓冲剂为冰乙酸和乙酸钠的组合，

所述乳酸缓冲剂为乳酸和乳酸钠的组合，

所述柠檬酸缓冲剂为柠檬酸和柠檬酸钠的组合，且

所述磷酸缓冲剂为磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠。

19.权利要求18的方法，其中在高压灭菌时所述乳化组合物pH的稳定性和所述分散相粒子的粒径稳定性得到提高。

20.一种长期稳定乳化组合物的方法，其中该乳化组合物包含(A)在酸性范围稳定的化合物，其为(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸乙酯或其盐，(B)缓冲剂和(C)阴离子型合成磷脂，该方法包括将所述乳化组合物的pH调节至3.7～5.5的步骤，和向乳化组合物中添加作为乳化剂的阴离子型合成磷脂的步骤，

其中所述阴离子型合成磷脂为磷脂酰甘油，

所述乙酸缓冲剂为乙酸和乙酸钠的组合，

所述冰乙酸缓冲剂为冰乙酸和乙酸钠的组合，

所述乳酸缓冲剂为乳酸和乳酸钠的组合，

所述柠檬酸缓冲剂为柠檬酸和柠檬酸钠的组合，且

所述磷酸缓冲剂为磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠。