WO2003080182A1 - Verwendung von cysteinprotease-inhibitoren zur behandlung von erkrankungen - Google Patents

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WO2003080182A1
WO2003080182A1 PCT/EP2002/003399 EP0203399W WO03080182A1 WO 2003080182 A1 WO2003080182 A1 WO 2003080182A1 EP 0203399 W EP0203399 W EP 0203399W WO 03080182 A1 WO03080182 A1 WO 03080182A1
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WO
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alkyl
phenyl
substituted
hydrogen
radicals
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PCT/EP2002/003399
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English (en)
French (fr)
Inventor
Achim Moeller
Wilfried Lubisch
Heinz Neuhof
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority to AU2002304785A priority Critical patent/AU2002304785A1/en
Publication of WO2003080182A1 publication Critical patent/WO2003080182A1/de

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Definitions

  • the present invention relates to the use of cysteine protease inhibitors, in particular calpain inhibitors, for the production of a pharmaceutical composition for the treatment of diseases of the lungs, in particular Adult Respiratory Distress Syndrome 10 (ARDS).
  • cysteine protease inhibitors in particular calpain inhibitors
  • ARDS Adult Respiratory Distress Syndrome 10
  • Calpains are a family of calcium-activated, cytosolic cysteine proteases.
  • the classic calpains consist of an isoform-specific, catalytic and mostly calcium-binding
  • Capn4 15 large subunit (80 kDa), Capnl - Capn3 and Capn5 - Capnl2, and an invariable small subunit (30 kDa) called Capn4 (N. Dear et al., Genomics 1997, 45: 175-184).
  • Calpaine cleave numerous substrates, such as protein kinase A and C, cytoskeletal proteins such as MAP 2 and spectrin, membrane proteins such as EGF-R, transcription factors, G proteins,
  • calpain enzyme inhibitors may be useful in the treatment of diseases.
  • Various possible areas of application of calpain inhibitors such as ischemia of the heart (e.g. heart attack), the
  • kidney or central nervous system e.g. stroke
  • inflammation e.g., inflammation, muscular dystrophies, cataracts of the eyes, injuries to the central nervous system, Alzheimer's disease, Huntington's disease, De yelination, epilepsy, etc.
  • the usefulness of such inhibitors for the treatment of diseases of the lungs is not mentioned.
  • Capnl ( ⁇ -calpain) and Capn2 (m-calpain) are ex-primed in the lungs.
  • Capnl or ⁇ -calpain is activated by ⁇ -molar concentrations of calcium ions
  • Capn2 or m-calpain the most abundant calpain isoenzyme in the lungs of the mouse, is activated by m-molar concentrations of calcium ions (P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22 (8): 811-22; A. Miller et al., To-15 xicology 1995, Vol. 97, 141-149).
  • Calpaine are in the lungs, among others. involved in surfactant secretion from alveolar type II cells (U. J. Zimmerman et al., Cell Calcium 1995, 18 (1): 1-8).
  • Capn2 35 in the mouse.
  • the Capn2 level rises in the first 40 minutes after BHT administration, but drops shortly afterwards below the initial level.
  • the reduced Capn2 concentration is linear with the extent of the damage.
  • the level of the pulmonary protein kinase C- ⁇ (PKC- ⁇ ) is presumably influenced by Capn2 in
  • ARDS acute lung failure
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • ARDS results in respiratory insufficiency and the resulting hypoxemia and oxygen deficiency in the organism.
  • the lungs are mostly affected first and especially after sepsis, trauma and burns.
  • PMN polymorphonucleolar granulocytes
  • the activated PMN then secrete mediators, proteases and 0 2 radicals and migrate into the interstitium and into the alveolar space. This is followed by hemodynamic changes, increased permeability and inflammatory processes, and finally to interstitial and alveolar edema and the development of ARDS.
  • the object of the present invention was to show new ways of treating (preventive and / or curative) diseases of the lungs, in particular ARDS.
  • cysteine protease inhibitors in particular calpain inhibitors
  • cysteine protease inhibitors for the production of a pharmaceutical agent for the treatment of diseases of the lungs.
  • Diseases according to the invention are in particular diseases of the lungs caused by sepsis, burns of the skin,
  • treatment encompasses the therapy of an already existing illness with pharmaceutical agents according to the invention, as well as the prophylaxis of such an illness. disease, ie the preventive administration of pharmaceutical agents according to the invention.
  • disease of the lungs includes all diseases and conditions of the lungs, i.e. all acutely triggered, acquired, chronic and genetically determined functional disorders of the lungs, in the development and / or course of which a calpain, in particular Capnl and Capn2, is involved.
  • cysteine protease inhibitors which inhibit cysteine proteases such as cathepsin B, L, S, K, F and V and in particular calpaine are suitable for use in accordance with the invention.
  • Calpain inhibitors are preferred, and particularly preferred are inhibitors of such calpains which are expressed in the lungs, such as in particular Capn1 and Capn2.
  • Calpain inhibitors which can be administered orally or parenterally in suitable pharmaceutical preparations, and in particular those which are soluble in a pharmaceutically acceptable solvent, are particularly preferably used.
  • the irreversible inhibitors include, for example, the epoxides E-64 (EB McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158: 432-5), ⁇ -halo ketones, diazoketones (H. Angliker et al ., J. Med. Chem. 1992, 35: 216-20) or disulfides (R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191-194).
  • E-64 EB McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158: 432-5
  • ⁇ -halo ketones ⁇ -halo ketones
  • diazoketones H. Angliker et al ., J. Med. Chem. 1992, 35: 216-20
  • disulfides R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191-194
  • Irreversible inhibitors are generally alkylating substances such as, for example, Z-Leu-Val-Gly-CHN 2 , Z-Gly-Leu-PhCH 2 Cl 2 and have the disadvantage that they are unstable, react non-selectively in the organism and are therefore undesirable Show side effects and the effect, as mentioned above, is difficult to control.
  • the irreversible cysteine protease inhibitors also include the peptidic ketones which carry a leaving group in the ⁇ -position, such as peptidic ketoamides or keto esters, for example the ketoester PhCO-Abu-COOCH 2 CH 3 (see MR Angelastro et al., See above) ; WO-A-92/11850; WO-A-92, 12140; WO-A-94/00095; WO-A-95/00535; Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36: 3472 -80; SL Harbenson et al., J. Med. Chem.
  • the leaving group in the ⁇ -position can be a hetero group, for example an amino or amido group (DL Flynn et al. J. Am. Chem. Soc.
  • the reversible cysteine protease inhibitors include peptidic aldehydes, in particular dipeptide and tripepidic
  • aldehydes such as Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi,
  • Calpeptin, calpain inhibitor I also belong to the peptic calpain inhibitors
  • aldehydes with saturated carbocyclic rings e.g. Cyclohexanes, or saturated heterocyclic rings, e.g. Piperidines, instead of an amino acid, can be incorporated into peptide cysteine protease inhibitors.
  • saturated carbocyclic rings e.g. Cyclohexanes
  • saturated heterocyclic rings e.g. Piperidines, instead of an amino acid
  • piperidines instead of an amino acid, can be incorporated into peptide cysteine protease inhibitors.
  • JP-A-8183771 CA 1996, 605307
  • EP-A-520336 describe aldehydes which differ from
  • 35 piperidin-4-ylcarboxamides and l-carbonylpiperidin-4-ylcarboxamides are derived as cysteine protease inhibitors.
  • Other aldehyde derivatives are described in Chatterjee et al., Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 1997, 7: 287-290, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1996, 6: 1619-1622, WO-A-97/10231 and
  • cysteine protease inhibitors for the indication according to the invention are heterocyclic substituted A ide of the general formula I, described in WO 99/61423, WO 45 99/54304, WO 99/54305, WO 99/54294, WO 99/54320, WO 99 / 54293, DE-A-19 648 793, DE-A-19 642 591 and WO 99/54310, to which express reference is made here,
  • a R1 fo r - B "" ⁇ is wherein ⁇
  • B represents phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyridyl, quinolyl, quinazyl, quinoxalyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, furanyl or indolyl,
  • a for a condensed cycle selected from
  • n 0, 1 or 2
  • R 4 for hydrogen, (CH 2 ) m NR 8 R 9 , 0 (CH 2 ) m NR 8 R 9 '
  • R8 is -C 6 alkyl, which may be substituted with a phenyl ring, where the phenyl ring itself may be substituted with one or two radicals R 10 , wherein
  • Ci-C 4 -alkyl -0-C ⁇ -C 4 -alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, CONH 2 / COOH,
  • R 9 represents Ci-C ß- alkyl, which can be substituted with a phenyl ring, where the phenyl ring itself can also be substituted with one or two radicals R 10 ;
  • R 15 represents hydrogen or R 8 as defined above.
  • n 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • Y for hydrogen, Ci-Ce-alkyl, 0-C ⁇ -C 6 alkyl,
  • R 11 represents hydrogen or Cx-Cg-alkyl
  • R 2 represents -C 6 alkyl, which can also carry a phenyl, cyclohexyl, pyridyl, thienyl, indolyl or naphthyl ring, the ring itself being substituted with up to two radicals Y as defined above can, and
  • R 3 represents hydrogen, COOR 5 or CO-Z, wherein
  • R 5 represents C 1 -C 6 -alkyl, which can be substituted by a phenyl ring, where the ring itself can also be substituted by one or two radicals R 10 ,
  • R 6 represents hydrogen or -CC 6 alkyl
  • R 7 represents hydrogen or -CC 6 alkyl, which can also be substituted with a phenyl or pyridyl ring, which can optionally carry a radical R 10 , or with
  • R 8 , R 9 and R 15 have the meaning given above.
  • p 0, 1 or 2
  • B represents an unsaturated heterocyclic ring selected from pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, imidazolyl and thiazolyl;
  • Y represents phenyl, naphthyl, quinolyl, pyridyl, pyrimidyl,
  • n and o are independently 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 5 has the meaning given above and n represents 0, 1 or 2;
  • R 2 represents -C ⁇ -C 6 alkyl and optionally a SCH 3 -,
  • R 3 represents hydrogen, COOR 6 or CO-Z, wherein
  • R 6 represents hydrogen or -CC 6 alkyl, which can be substituted with a phenyl ring, which itself can also be substituted with one or two radicals R 9 , wherein
  • R 9 for hydrogen, -C-C 4 alkyl, -0-C ⁇ -C ⁇ -alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, COO-C ⁇ -C 4th -Alkyl, -NHCO-C ⁇ -C 4 -alkyl, -NHCO-phenyl, -NHS0 2 -C ⁇ -C 4 -alkyl, -NHS0 2 -phenyl, -S0 2 -C ⁇ -C 4 -alkyl or -S0 2 - Phenyl; and
  • R 10 represents hydrogen or -CC 6 alkyl, which can be substituted with a phenyl ring, where the phenyl ring itself can be substituted with up to two radicals R 9 as defined above;
  • R 7 represents hydrogen or dC 6 alkyl
  • R 8 represents hydrogen or -CC 6 alkyl, which may also be substituted with a phenyl ring, where the phenyl ring can also carry a radical R 9 as defined above, and with
  • R i o has the meaning given above
  • R U is hydrogen or Ci-C ⁇ -alkyl, which can be substituted with a phenyl ring, the
  • Phenyl ring itself can be substituted with up to two radicals R 9 as defined above, and
  • n 0, 1, 2, 3 or 4.
  • R 1 stands for ß 2 , wherein
  • x 0, 1 or 2
  • B represents a phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl or pyridazyl ring;
  • A represents piperazyl, homopiperazyl, hexahydroazepyl, piperidyl or pyrrolidyl and can also carry a radical R 5 , where
  • R 5 represents -C 6 alkyl, which can also carry a substituent RU, or a phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazinyl, pyrazyl, naphthyl, thienyl, piperidinyl, pyrrolidinyl or I idazyl ring, which ring can also carry one or two substituents R 6 , where
  • R 9 represents hydrogen or C ⁇ -C 6 alkyl
  • R 13 represents hydrogen, a C ⁇ -C 4 alkyl chain or
  • Co-C 4 -alkylphenyl- where the phenyl ring can carry one or two radicals R 12 , wherein
  • R Ü stands for a phenyl, pyridyl, pyrimidyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyridazyl, pyrazinyl, pyrazyl, pyrrolyl or imidazyl ring, this ring also having one or two substituents R 6 according to the above Can carry definition; and
  • Y and Z independently of one another for hydrogen, C ⁇ -C 6 alkyl, 0-C ⁇ -C 6 alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, C00-C ⁇ -C 4 alkyl, NHCO-C -C 4 alkyl, NHCO-phenyl, CONHR 9 , NHS0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, NHS0 2 phenyl, S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl or
  • C ⁇ -C 6 alkyl which optionally has a SCH 3 radical or a cyclohexyl, cyclopentyl, cycloheptyl, phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazyl, indolyl, thienyl or can carry naphthyl ring, where the rings can be substituted with up to two radicals R 7 , where
  • R 7 for C -C 4 alkyl, 0-C ⁇ -C 4 alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, COO-C ⁇ -C 4 alkyl , CONHR 9 , NHCO-
  • R 9 has the meaning given above and
  • R 3 represents hydrogen or -COR 8 , where R 8 represents -OR 9 or -NR 9 R °, wherein
  • R 9 has the meaning given above and
  • R i o stands for hydrogen or C ⁇ -C 6 alkyl, which can also be substituted with a phenyl ring, where the phenyl ring can also carry a radical R 12 as defined above, and with
  • R i3 has the meaning given above.
  • R 1 represents where
  • R 5 represents hydrogen, C ⁇ -C 4 alkyl or -0-C ⁇ -C 4 alkyl; and n is 0, 1 or 2;
  • R 2 represents - (CH 2 ) m -R 8 , wherein
  • R 8 represents phenyl, cyclohexyl or indolyl
  • n a number from 1 to 6
  • R 3 represents hydrogen or C0-NR 6 R 7 , wherein
  • R 6 represents hydrogen or C ⁇ -C 6 alkyl
  • R 7 represents hydrogen or C ⁇ -Cg-alkyl.
  • R 1 stands for B ⁇ ⁇ Y
  • x 1, 2 or 3
  • n and o are independently 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Y for hydrogen, C ⁇ -C 6 alkyl, phenyl, naphthyl,
  • R 6 for hydrogen, C ⁇ -C 4 alkyl, -0-C -C 4 alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, COO-C ⁇ -C 4 -alkyl, -NHCO-C ⁇ -C 4 -alkyl, -NHCO-phenyl, -NHS0 2 -C ⁇ -C -alkyl,
  • n 0, 1 or 2;
  • R 4 is hydrogen, C ⁇ -C 6 alkyl, 0-C ⁇ -C 6 alkyl,
  • NHS0 2 -phenyl, S0 2 -C ! -C is alkyl or SO 2 phenyl, where R 9 for hydrogen, C ⁇ -C 6 alkyl, another one
  • R16 represents a phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazinyl, pyrazyl, pyrrolyl, naphthyl, quinolinyl or imidazolyl ring which can also carry one or two substituents R 6 ;
  • R i4 for C -C 6 alkyl, 0-C ⁇ -C 6 alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 / N0 2 , NH 2 , CN, COOH or COO-C ⁇ -C 4 alkyl stands or two radicals R X4 can form a bridge OC (R 15 ) 2 0, wherein
  • R 15 represents hydrogen or C ⁇ -C 6 alkyl
  • R 6 and n have the meanings given above,
  • R 7 represents hydrogen or C ⁇ -C 6 alkyl, which may be substituted with a phenyl ring, which phenyl ring itself may also be substituted with one or two radicals R 10 , where Rio for C ⁇ -C 4 alkyl, -0-C ⁇ -C 4 alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, COO-C ⁇ -C-alkyl, -NHCO-C ⁇ -C 4 -alkyl, -NHCO-phenyl, -NHS0 2 -C ⁇ -C 4 -Alky1, -NHS0 2 -phenyl, -S0 2 -C ⁇ -C 4 -alkyl or -S0 2 -phenyl;
  • R 8 represents hydrogen or C ⁇ -C 6 alkyl, which may be substituted by a phenyl ring, which phenyl ring itself may also be substituted by one or two radicals R 10 as defined above,
  • R 2 represents -C ⁇ -C 6 alkyl, which can also carry a phenyl, pyridyl, thienyl, cyclohexyl, indolyl or naphthyl ring, this ring having up to two radicals R 6 according to the above Definition can be substituted, and
  • R 3 represents hydrogen, C00R n or CO-Z, where Z represents R i2 R i3 , where
  • Phenyl ring can be substituted, which phenyl ring itself can still be substituted with one or two radicals R 10 as defined above, and
  • R l2 for hydrogen, C ⁇ -C 6 alkyl
  • R 13 stands for hydrogen or C ⁇ -C 6 alkyl, which may also be substituted with a phenyl ring, this phenyl ring can also carry a radical R 10 as defined above, and with
  • R 1 stands for
  • Y for chlorine, bromine, fluorine, C -C 6 alkyl, NHCO-C ⁇ -C alkyl, NHS0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, N0 2 , -0-C ⁇ -C 4 alkyl, CN, COOH, CONH 2 , COO-C ⁇ -C 4 alkyl, S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, -S0 2 Ph, S0 2 NH-C ⁇ -C 4 - alkyl, iodine, S0 2 NH 2 or NH 2 ;
  • A represents an aromatic or heteroaromatic ring such as naphthyl, quinolyl, quinoxyl, benzimidazolyl, benzothienyl, quinazolyl, phenyl, thienyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl or pyridazyl, the ring also having at least one radical R 9 and / or with to can be substituted to two radicals R 8 , where
  • R 8 for C -C -alkyl, -0-C ⁇ -C 4 -alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, COOC ⁇ -C 4 -alkyl,
  • R 9 represents (CH 2 ) P -R 12 ,
  • R 10 denotes -C ⁇ -C 6 -alkyl, branched or unbranched, and can also carry a phenyl ring which in turn is optionally substituted by up to two R 11 radicals, where R U is hydrogen, C ⁇ -C 4 -alkyl, branched or unbranched, -0-C ⁇ -C 4 alkyl, OH, Cl, F, Br, J,
  • R L3 represents hydrogen or C ⁇ -C 6 alkyl, branched or unbranched
  • p 0, 1 or 2;
  • n and o independently of one another represent 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 8 and R 9 have the meaning given above and z is 0, 1 or 2;
  • R 2 represents -C ⁇ -C 6 alkyl, one of the C atoms in this
  • Chain can be substituted with a phenyl ring, cyclohexyl ring, indolyl ring and / or a SCH 3 group and the phenyl ring in turn can optionally be substituted with up to two radicals R 4 , where R 4 is hydrogen, C ⁇ -C 4 alkyl , -0-C ⁇ -C 4 -alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, C00-C ⁇ -C 4 -alkyl or NHCO-C -C 4 - Alkyl; and
  • R 3 represents CH 2 -NR 5 CO-R ⁇ or CH 2 -NHR 5 S0 2 -R 6 ,
  • R5 represents hydrogen or C ⁇ -C 4 alkyl
  • R 6 represents hydrogen, phenyl, naphthyl or C ⁇ -C 6 alkyl, it being possible for a C atom in the chain to be substituted with a phenyl ring, this phenyl ring itself being substituted with one or two radicals R 4 as defined above can be.
  • R 1 stands for
  • n 1 or 2
  • B stands for phenyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyridazyl, quinazolyl, quinoxalyl, thiophenyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, furanyl or aromatician bis, where three are to bisaromato bisaromato bisaromato bisaromato bis by aromatics bis to aromatics through R 4 can be substituted,
  • R 4 for C ⁇ -C 4 alkyl, -0-C ⁇ -C 4 alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, C00-C ⁇ -C alkyl , -NHC0-C ⁇ -C 4 alkyl, -NHCOPh, -NHS0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, -NHS0 2 -Ph, pyridine, -S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl or -S0 2 Ph;
  • -NH-C0-CH CH- stands where m and o are 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 2 represents a C ⁇ -C 6 hydrocarbyl radical, which can also carry a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, indolyl, phenyl, pyridyl or naphthyl ring, where these rings can in turn be substituted by one or two R 4 radicals as defined above, or for a —SCH 3 radical; and
  • R 3 represents hydrogen
  • Rl stands for N— A
  • R 4 represents -Cx-C ß- alkyl, where a chain of two or more carbon atoms is also a double bond or
  • Cyclohexyl, cyclopentyl, fluorenyl, indolyl, benzimizazolyl, oxazolyl, isooxazolyl and furanyl can be substituted, where each of the rings can itself carry up to two radicals R 5
  • R 5 for C ⁇ -C 4 alkyl, -0-C ⁇ -C alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, C00-C ⁇ -C 4 alkyl , -NHCO-C ⁇ -C 4 alkyl, -NHCOPh, -NHS02-C ⁇ -C 4 alkyl, NHS0 2 -Ph, -S0 2 -C ⁇ -C alkyl or -S0 2 Ph;
  • R 2 represents -C ⁇ -C 6 alkyl and can also carry a phenyl, pyridyl or naphthyl ring, which in turn can be substituted with up to two radicals R 5 as defined above; and R 3 represents -C00R 6 or -CONH-R 6 , where R6 represents hydrogen, a phenyl ring which can carry one or two radicals R 5 as defined above, or represents C ⁇ -C 6 alkyl which can contain a double bond or a triple bond, and a ring such as phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl , Piperidyl, pyrrolidyl, morpholyl, thiophenyl, quinolyl and isoquinolyl, the aromatic ring being able to carry up to two radicals —NR 7 R 8 or R 5 as defined above,
  • R 7 and R 8 are independently hydrogen or C ⁇ -C 6 alkyl.
  • n 0, 1 or 2;
  • B represents phenyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl or pyrazyl;
  • R 4 for chlorine, bromine, fluorine, C -C 6 alkyl, NHCO-C ⁇ -C 4 alkyl, NHS0 2 -C -C 4 alkyl, N0 2 , -0-C -C 4 alkyl or NH 2 stands,
  • z 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • X is pyrrolidyl, morpholyl, hexahydroazepyl, piperidyl, -NR 5 R 6 or
  • R i5 and R i5 represents hydrogen, C ⁇ -C 6 alkyl, 0-C ⁇ -C 4 alkyl or phenyl;
  • R 5 , R 6 and R 7 independently of one another for hydrogen
  • Y represents phenyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl or pyridazyl, it being possible for the rings to be substituted by up to two radicals R 8 , where
  • R 8 for hydrogen, C ⁇ -C 4 alkyl, -0-C ⁇ -C alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, COO-C -C 4 alkyl,
  • R 16 for hydrogen, C ⁇ -C 6 alkyl and (CH 2 ) b -phenyl with b
  • R 2 represents -C ⁇ -C 6 alkyl and a SCH 3 radical, a phenyl,
  • Imidazolyl, indolyl, cyclopentyl, cycloheptyl or cyclohexyl ring can wear, wherein the ring can be substituted with up to two radicals R 8 as defined above;
  • R 3 represents hydrogen, COOR 9 or CO-Z, wherein
  • R 9 represents hydrogen or Cx-Cg-alkyl, which with a
  • Phenyl ring can be substituted, where the phenyl ring itself can also be substituted with one or two radicals R i2 , wherein R for hydrogen, C ⁇ -C-alkyl, -0-C ⁇ -C 4 -alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, COO-C ⁇ -C 4 - Alkyl, -NHCO-C ⁇ -C 4 -alkyl, -NHCO-phenyl, -NHS0 2 -C ⁇ -C 4 -alkyl, -NHS0 2 -phenyl, -S ⁇ 2 -C ⁇ -C 4 -alkyl or -S0 2 -phenyl stands; and
  • Ri represents hydrogen or C ⁇ -Cg-alkyl, which can also be substituted with a phenyl ring, where the phenyl ring can also carry a radical R 9 as defined above, and
  • Rio stands for hydrogen or Cx-C ß- alkyl, which can be substituted with a phenyl ring, where the phenyl ring can also be substituted with one or two radicals R 12 as defined above, or for
  • R i3 represents hydrogen or C ⁇ -C 6 alkyl, which can be substituted with a phenyl ring, where the phenyl ring can also be substituted with one or two radicals R i2 as defined above;
  • R 14 represents hydrogen or C ⁇ -C 6 alkyl, which may be substituted by a phenyl ring, the phenyl ring still having one or two radicals R! 2 can be substituted as defined above.
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups given can be either straight-chain or branched.
  • suitable alkyl radicals are straight-chain or branched radicals with 1 to 6 carbon atoms , such as methyl, ethyl, i- or n-propyl, n-, i-, sec- or tert-butyl, n- or i-pentyl; in addition, n-hexyl and the one or more branched analogues thereof.
  • suitable alkenyl radicals are unsaturated analogs of the above-mentioned alkyl radicals having 2 to 6 carbon atoms, where one or more, preferably one or two, double bonds can be located in any position in the carbon chain.
  • suitable alkynyl radicals are unsaturated analogs of the above-mentioned alkyl radicals having 2 to 6 carbon atoms, where one or more, preferably one or two triple bonds can be in any position on the carbon chain.
  • R 5 , R 6 and R 7 independently represent H or C -C 4 alkyl; R 2 is C ⁇ -C 6 alkyl; and R 3 is C0-NH 2 .
  • a particularly preferred meaning of X in the radical A comprises -NR 5 R 6 , with R 5 , R 6 being C ⁇ -C 4 -alkyl.
  • R 5 , R 6 being C ⁇ -C 4 -alkyl.
  • Group IX compound can be mentioned:
  • Cysteine protease or calpain inhibitors for use in accordance with the invention also mean antisense molecules, ribozymes and other inhibitors which can inhibit the expression of cysteine proteases or calpaines, such as, for example, specific transcription suppressors.
  • inhibitors according to the invention also comprise antibodies and other molecules (such as the inhibitors mentioned above) which bind to cysteine proteases or calpains and can inhibit their activity.
  • Antisense molecules comprise nucleic acids which can bind to a mRNA encoding cysteine protease or calpain and thereby prevent the translation of the mRNA.
  • Ribozymes include enzymes that can selectively cleave cysteine protease or calpain-specific mRNAs hydrolytically.
  • Antibodies act directly on the cysteine protease or the calpain protein.
  • Corresponding protein or nucleic acid sequences can be found, for example, via sequence databases from the National Institute of Health (http://ncbi.nlm.nih.gov), the EMBL (http://www.embl.de), the DKFZ (http: // www .dkfz-heidelberg.de) and the Sanger Institute (http: //www.sanger.ac.nk).
  • cysteine protease inhibitors can be administered as such according to the invention, but in general they are administered in the form of pharmaceutical agents, i.e. as mixtures with at least one suitable pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the cysteine protease inhibitors according to the invention can be administered either as individual therapeutic agents or as mixtures with other therapeutic agents, such as those that improve the general constitution of the patient, such as vitamins, antibiotics or anti-inflammatories.
  • the cysteine protease inhibitors can be used in any way suitable for the particular therapeutic purpose, e.g. orally or parenterally.
  • the type of pharmaceutical agent and the pharmaceutical carrier or diluent depends on the desired mode of administration.
  • Oral agents can, for example, be in the form of tablets or capsules and can contain customary excipients, such as binders (for example syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth, or polyvi nylpyrrolidone), fillers (e.g. lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silicon dioxide), disintegrating agents (e.g. starch) or wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate). It can also contain antioxidants, such as tocopherol, flavor-enhancing additives or stabilizers.
  • binders for example syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth, or polyvi nylpyrrolidone
  • fillers e.g. lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbi
  • Oral liquid preparations or inhalants can be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or sprays etc. or can be in the form of dry powder for reconstitution in water or another suitable carrier.
  • Such liquid preparations can contain conventional additives, for example suspending agents, flavoring agents, diluents or emulsifiers.
  • Solutions or suspensions with conventional pharmaceutical carriers can be used for parenteral administration.
  • the parenteral application of cysteine protease inhibitors according to the invention is advantageously carried out using a liquid pharmaceutical agent which can be administered parenterally, in particular intravenously.
  • a liquid pharmaceutical agent which can be administered parenterally, in particular intravenously.
  • This preferably contains, in a pharmaceutically acceptable carrier suitable for this purpose, an effective amount of at least one cysteine protease inhibitor, preferably in dissolved form.
  • suitable pharmaceutical carriers are, in particular, aqueous solutions, such as e.g. physiological saline, phosphate buffered saline, Ringer's solution, lactated Ringer's solution and the like.
  • the agent may contain other additives such as antioxidants, chelating agents or antimicrobial agents.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain a therapeutically effective amount of at least one cysteine protease inhibitor.
  • this cysteine protease inhibitor is contained in an amount of 0.001 to 1% by weight, preferably 0.001 to 0.1% by weight.
  • cysteine protease inhibitors according to the invention are the responsibility of the treating doctor. Depending on the chosen route of administration, the effectiveness of the respective pharmaceutical agent, the type and severity of the disease to be treated, the patient's condition and his response to the therapy, the latter will select a suitable dose and a corresponding dosing schedule.
  • cysteine protease inhibitors according to the invention can be administered to a mammal (human and animal) in doses of about 0.01 mg to about 100 mg per kg of body weight. weight per day. They can be administered in a single dose or in multiple doses.
  • the substances contained in the preparation in addition to the cysteine protease inhibitor and the substances used in the manufacture of the pharmaceutical preparations are toxicologically harmless and compatible with the respective cysteine protease inhibitor.
  • the pharmaceutical preparations are produced in the customary manner, for example by mixing the cysteine protease inhibitor with other customary excipients and diluents.
  • the lung was continuously ventilated with room air by means of a Starling pump (FA.Braun, Melsungen), ventilating at 40 breaths / min, a tidal volume of 35 ml and a positive-end expiratory pressure (PEEP) of 1 cm H 2 0 , Now the abdomen was opened transversely through a costal margin incision, the diaphragm was detached ventrolaterally and the thorax opened by a sternotomy.
  • a Starling pump FA.Braun, Melsungen
  • the pulmonary artery was wrapped with a thread near the heart valve and an air-free catheter filled with perfusate was inserted into the previously incised vessel and fixed with a thread.
  • the heart was largely resected except for the region of the exit of the pulmonary artery in the right ventricle and the junction of the pulmonary veins in the left atrium.
  • the trachea was dissected and the esophagus and inferior vena cava were severed.
  • the heart-lung preparation was then carefully removed from the thorax and, together with the ventilation tubes and the pulmonary catheter, on an electronic load cell (Hottinger Baldwin measurement technology) in a humidified heating chamber (38 ° C) freely suspended.
  • a minimal perfusion of 20 ml / min was carried out immediately after the pulmonary catheter was inserted using a roller pump (Masterflex 756610, Cole Parmer Instrument Co., Chicago).
  • a Krebs-Henseleit-Haes buffer (6.5% hydroxyethyl starch) with an oncotic pressure of 25 mmHg, which was in two storage vessels heated to 38 ° C, was used as the perfusion medium.
  • the 6.5% hydroxyethyl starch was produced from HAES sterile (10%) from Fresenius AG, Bad Homburg. Driven by the roller pump, the perfusate got from the storage vessels through a tube system through a Pall Ultipor microfilter with 40 mm pore size (Pall Biotechnik GmbH, Dreieich) and a blister trap into the pulmonary catheter.
  • the perfusion fluid emerging from the pulmonary veins was collected by the heat chamber and returned to the storage vessels via a tube.
  • the circulation was started immediately after attaching the lungs to the load cell and the flow was gradually set to 200 ml / min within 20 minutes.
  • the pH value of the perfusion medium was regularly measured with an ABL2 (Radiometer, Copenhagen) and adjusted to 7.4 by means of C0 2 admixture with the ventilation air and kept constant. Without gassing, the initial pH was 7.2-7.4.
  • the perfusate volume was 200 ml and was discarded and renewed over the storage container until it was clear and bloodless.
  • the weight of the isolated lungs was recorded via the electronic load cell, with it being set to 0 g at the start of the experiment and the weight gain in g subsequently being evaluated.
  • the pressure in the pulmonary artery was recorded via an inner catheter located in the perfusion catheter and leading to the tip by means of a Statham pressure transducer. Before the start of the test, the pressure was calibrated to atmospheric pressure to 0 mm Hg.
  • the cells were then washed by resuspension in Hanks-Hepes buffer and subsequent centrifugation. After the supernatant had been aspirated, the cell pellet was resuspended in 50 ml of freshly prepared nutrient medium and added for 90 minutes at 37 ° C. in a water bath in a gas atmosphere composed of 4% CO 2 , 17% 0 2 and 79% N 2 (Messer, Griesheim) incubated with a gas flow of 2 l / min.
  • the cells were then washed again with H / H buffer and centrifuged at 530 xg. After sucking off the supernatant, the pellet was filled with the test buffer (KHHB) and could now be used in the test.
  • KHHB test buffer
  • the benzamide was produced in accordance with WO 99/54310 (example 9 there).
  • activated granulocytes according to Example 2 were injected into the pulmonary artery of a rabbit lung prepared according to Example 1 (at time 0) to induce a disturbance in pulmonary vascular permeability.
  • isolated human Granulocytes activated with heat denatured immunoglobulin 10 minutes before their injection.
  • an inhibitor cocktail (consisting of a cyclooxygenase blocker and a PAF, Hx and H 2 antagonist) was added to the perfusate before the steady state phase began in order to prevent the fluid balance from being influenced by known vasoactive metabolites.
  • pulmonary edema Triggered by polytrauma, burns, intoxication and sepsis, it can lead to shock and subsequently to an ARDS, the symptoms of which include: is characterized by the development of pulmonary edema. These pulmonary edema are mediated by activated granulocytes (PMN).
  • PMN activated granulocytes

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren, insbesondere Calpain-Inhibitoren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen der Lunge, insbesondere Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS).

Description

VERWENDUNG VON CYSTEINPROTEASE-INHIBITOREN ZUR BEHANDLUNG VON ERKRANKUNGEN DER LUNGE
Beschreibung 5
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Cysteinpro- tease-Inhibitoren, insbesondere Calpain-Inhibitoren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen der Lunge, insbesondere Adult Respiratory Distress Syndrome 10 (ARDS).
Calpaine sind eine Familie Calcium-aktivierter, zytosσlischer Cy- stein-Proteasen. Die klassischen Calpaine bestehen aus einer iso- formspezifischen, katalytischen und zumeist Calcium-bindenden
15 großen Untereinheit (80 kDa) , Capnl - Capn3 und Capn5 - Capnl2, und einer unveränderlichen kleinen Untereinheit (30 kDa), die Capn4 genannt wird (N. Dear et al., Genomics 1997, 45: 175-184). Eine Zusammenfassung der gegenwärtig bekannten Mitglieder der Genfamilie der Säugetier-Calpaine ist im Internet erhältlich
20 (http: //Ag.Arizona.Edu/calpains) .
Calpaine spalten zahlreiche Substrate, wie beispielsweise Protein Kinase A und C, Zytoskelett-Proteine, wie MAP 2 und Spektrin, Membranproteine, wie EGF-R, Transkriptionsfaktoren, G-Proteine,
25 Muskelproteine, Proteine bei rheumatoider Arthritis, bei der Aktivierung von Blutplättchen und beim Neuropeptid-Metabolismus und Proteine in der Mitose. So wird den Calpainen eine Rolle bei einer Vielzahl physiologischer Prozesse zugeschrieben, beispielsweise bei Apoptose (K. K. Wang, Trends Neurosci. 2000, 23:
30 20-26), Zellteilung und Wachstumsregulation (R. L. Mellgren, Bio- chem. Biophys. Res. Co mun. 1997, 236: 555-558), Modulation der Interaktionen des Integrin-Cytoskeletts (S. M. Schoenwaelder et al-, J- Biol. Chem. 1997, 272: 1694-1702) und synaptischer Plastizität (S. L. Chan und M. P. Mattson, J. Neurosci. Res. 1999,
35 58: 167-190).
Außerdem wurden sie mit verschiedenen pathophysiologischen Prozessen in Zusammenhang gebracht, die durch erhöhte Calcium-Spie- gel und einer möglicherweise daraus folgenden erhöhten Calpain-
40 Aktivität und/oder erhöhten Calpain-Spiegeln charakterisiert sind. Daher wurde postuliert, daß Inhibitoren der Calpain-Enzy e für die Behandlung von Krankheiten nützlich sein können. Verschiedene mögliche Anwendungsgebiete von Calpain-Inhibitoren wie beispielsweise Ischämien des Herzens (z.B. Herzinfarkt), der
45 Niere oder des Zentralnervensystems (z.B. Schlaganfall), Entzündungen, Muskeldystrophien, Katarakten der Augen, Verletzungen des Zentralnervensystems, Alzheimer Krankheit, Huntington Krankheit, De yelinisierung, Epilepsien usw. sind in K. K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sei. 1994, 15: 412-419; E. Carafoli und M. Molinari, Biochem. Biophys . Res. Commun. 1998, 247: 193-203; H. Sori achi et al., Biochem. J. 1997, 328: 721-732; und K. K. Wang 5 und P. W. Yuen, Adv. Pharmacol. 1997, 37: 117-152, beschrieben. Die Brauchbarkeit solcher Inhibitoren zur Behandlung von Erkrankungen der Lunge wird dagegen nicht erwähnt.
In der Lunge werden Capnl (μ-Calpain) und Capn2 (m-Calpain) ex- 10 primiert. Capnl oder μ-Calpain wird durch μ-molare Konzentrationen von Calcium-Ionen aktiviert wird, während Capn2 oder m-Calpain, das abundanteste Calpain-Isoenzym in der Lunge der Maus, durch m- molare Konzentrationen von Calcium-Ionen aktiviert wird (P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22(8): 811-22; A. Miller et al . , To- 15 xicology 1995, Vol. 97, 141-149). Calpaine sind in der Lunge u.a. an der Surfactant-Sekretion aus alveolären TypII-Zellen beteiligt (U. J. Zimmerman et al., Cell Calcium 1995, 18(1): 1-8).
E. J. Blumenthal und A. M. Malkinson, Arch. Biochem. Biophys.
20 1987, Vol. 256, 1: 19-28, beschreiben ein Absinken der zytosoli- schen Calpain-Aktivität in der Reparatur-Phase nach einer durch butyliertes Hydroxytoluol (BHT) induzierten, reversiblen Lungenschädigung. Obwohl die Hemmbarkeit einer membranassozierten Pro- tease durch die Calpain-Inhibitoren Calpastatin, Leupeptin und
25 E-64 beobachtet wurde, sehen die Autoren offensichtlich keinen Anlass, die Verwendung von Calpain-Inhibitoren zur Behandlung vorzuschlagen. Vielmehr sind nach Auffassung der Autoren weitere Studien erforderlich, um überhaupt die physiologische Rolle von Calpain zu bestimmen und einen Zusammenhang zwischen Veränderun-
30 gen der Calpain-Aktivität und den zellulären Regulationsmechanismen herzustellen.
A. C. K. Miller et al . , Toxicology 1995, Vol. 97, 141-149 untersuchen die Rolle von Capn2 bei BHT-induzierter Lungenschädigung
35 in der Maus. In den ersten 40 Minuten nach BHT-Gabe steigt der Capn2-Spiegel an, sinkt jedoch kurz darauf unter das Ausgangsniveau ab. Die verminderte Capn2-Konzentration verhält sich linear zum Ausmaß der Schädigung. Der Spiegel der pulmonalen Protein Ki- nase C-α (PKC-α) wird vermutlich unter dem Einfluss von Capn2 in
40 den ersten 45 Minuten nach BHT-Gabe verringert. Aus diesem Grund wurde vorgeschlagen PKC-α- und Calpain-Spiegel als frühe Biomar- ker für das Ausmaß alveolärer Schädigung zu verwenden. Die Autoren vermuten zwar, daß die beobachteten Veränderungen eine Rolle beim Auslösen der alveolären Schädigungen spielen könnten, die
45 genaue Bedeutung des transienten Anstiegs des Calpain-Spiegels und der nachfolgend unter den Ausgangswert verminderten Calpain- Konzentration bleibt jedoch unklar. Obwohl Calpain-Inhibitoren zum damaligen Zeitpunkt bereits bekannt waren, wurde deren Anwendung zur Behandlung der Schädigungen offensichtlich nicht in Erwägung gezogen.
Polytrauma, Sepsis, Intoxikation und Verbrennungen verursachen häufig Komplikationen, welche im schwersten Fall über eine Ereignis-Kaskade zum Tod durch akutes Lungenversagen (ARDS, adult respiratory distress syndrome) oder multiples Organversagen führen können. Folge eines ARDS ist eine respiratorische Insuffizienz und eine daraus resultierende Hypoxämie und Sauerstoffunterversorgung des Organismus . Die Lunge ist meist zuerst und gerade nach Sepsis, Trauma und Verbrennungen besonders betroffen. So kommt es u.a. zur Aktivierung von polymorphonukleolären Granulo- zyten (PMN) und zu deren Anheftung an die Kapillarendothelwand. Die aktivierten PMN sekretieren daraufhin Mediatoren, Proteasen und 02-Radikale und wandern ins Interstitium und in den Alveolar- rau ein. Nachfolgend kommt es zu hämodynamischen Veränderungen, erhöhter Permeabilität und Entzündungsvorgängen und schließlich zu interstitiellen und alveolären Ödemen und zur Ausprägung eines ARDS.
Durch Applikation von aktivierten PMN läßt sich auch in der isoliert perfundierten Lunge ein Ödem auslösen. Dabei spielt nach Neuhof und Fritz, Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308:305-314, die von PMN sekretierte Elastase eine wesentliche Rolle, da sich durch den Elastase-Inhibitor Eglin c im Experiment ein PMN-indu- ziertes Lungenödem verhindern läßt. Daraus läßt sich jedoch kein Hinweis auf eine mögliche Rolle von Calpainen bei der Pathogenese eines Lungenödems ableiten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, neue Wege zur Behandlung (präventiv und/oder kurativ) von Erkrankungen der Lunge, insbesondere ARDS, aufzuzeigen.
Überraschenderweise konnte vorstehende Aufgabe durch die Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren, insbesondere Calpain-Inhibitoren, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen der Lunge gelöst werden. Bei erfindungsgemäßen Erkrankungen handelt es sich insbesondere um Erkran- kungen der Lunge, die durch Sepsis, Verbrennungen der Haut,
Trauma und/oder Intoxikation ausgelöst werden, wie insbesondere ARDS.
Der Ausdruck "Behandlung", wie hier verwendet, umfasst die Thera- pie einer bereits vorhandenen Erkrankung mit erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln, sowie die Prophylaxe einer solchen Er- krankung, d.h. die vorbeugende Verabreichung erfindungsgemäßer pharmazeutischer Mittel.
Der Ausdruck "Erkrankungen der Lunge", wie hier verwendet, um- fasst alle Krankheiten und Krankheitszustände der Lunge, d.h. alle akut ausgelösten, erworbenen, chronischen und genetisch bedingten Funktionsstörungen der Lunge, an deren Entstehung und/ oder Verlauf ein Calpain, insbesondere Capnl und Capn2 beteiligt ist.
Zur erfindungsgemäßen Verwendung sind alle bekannten Cysteinpro- tease-Inhibitoren geeignet, die Cysteinproteasen wie beispielsweise Cathepsin B, L, S, K, F und V und insbesondere Calpaine hemmen. Bevorzugt sind Calpain-Inhibitoren, besonders bevorzugt sind Inhibitoren solcher Calpaine, welche in der Lunge exprimiert werden, wie insbesondere Capnl und Capn2. Besonders bevorzugt verwendet man Calpain-Inhibitoren, die sich in geeigneten Arzneimittelzubereitungen oral oder parenteral verabreichen lassen, und insbesondere solche, die in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel löslich sind.
In der Literatur werden zahlreiche Cysteinprotease-Inhibitoren beschrieben. Man unterscheidet im Allgemeinen zwischen reversiblen und irreversiblen Inhibitoren. Zu den irreversiblen Inhibitoren kann man zum Beispiel die Epoxide E-64 (E. B. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158: 432-5), α-Halo- genketone, Diazoketone (H. Angliker et al., J. Med. Chem. 1992, 35: 216-20) oder Disulfide (R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191-194) zählen. Irreversible Inhibitoren sind in der Regel alky- lierende Substanzen wie beispielsweise Z-Leu-Val-Gly-CHN2, Z-Gly- Leu-PhCH2Cl2 und haben den Nachteil, daß sie instabil sind, im Organismus unselektiv reagieren und daher unerwünschte Nebeneffekte zeigen und sich die Wirkung, wie oben erwähnt, nur schlecht kontrollieren läßt.
Zu den irreversiblen Cysteinprotease-Inhibitoren zählt man auch die peptidischen Ketone, die in α-Stellung eine Abgangsgruppe tragen, wie beispielsweise peptidische Ketoamide oder Ketoester, z.B. der Ketoester PhCO-Abu-COOCH2CH3 (siehe M. R. Angelastro et al., siehe oben; WO-A-92/11850; WO-A-92, 12140; WO-A-94/00095; WO-A-95/00535; Zhaozhao Li et al . , J. Med. Chem. 1993, 36: 3472-80; S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 2918-29; J. P. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988; 3433-36). Die Abgangsgruppe in α-Stellung kann eine Heterogruppe sein, z.B. eine Amino- oder Amidogruppe (D.L. Flynn et al . J. Am. Chem. Soc .
1997, 119: 4874-4881; S. Natarajan et al . , J. Enzym. Inhib. 1988, 2: 91-97; J.D. Godfrey et al . , J. Org. Chem. 1986, 51: 3073-3075; GB-A-2170200; EP-A-159156; EP-A-132304; US-A-4470973 und JP- A-59033260). Beispiele für Schwefel- und SauerStoff-Derivate sind in EP-A-603873, WO-A-95/15749 und R.E. Dolle et al . , J. Med. Chem. 1995, 38: 220-222 beschrieben. In Chatterjee et al. (siehe 5 oben) wird außerdem ein Xanthin-Derivat eines Ketobenzamids als Cysteinprotease-Inhibitor beschrieben.
Zu den reversiblen Cysteinprotease-Inhibitoren zählt man peptidi- sche Aldehyde, insbesondere dipeptidische und tripepidische
10 Aldehyde wie zum Beispiel Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi,
Trends in Biol. Sei. 1991, 16: 150-3), AK 275 und AK 295, sowie N-Acetyl-leucyl-leucyl-norleucinal bzw. N-Acetyl-leucyl-leucyl- methional, die selektive Capnl bzw. Capn2 hemmen. Allerdings sind peptidische Aldehyde, ebenso wie die peptidischen Keton-Derivate,
15 auf Grund ihrer Reaktivität instabil (J. A. Fehrentz und B. Castro, Synthesis, 1983, 676-678). Es sind deshalb nur wenige peptidische Aldehyde und Ketone, die als Wirkstoffe zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, bekannt. Zu den peptidischen Cal- pain-Inhibtoren zählen weiterhin Calpeptin, Calpain-Inhibitor I
20 und II und die endogenen Calpain-Inhibitoren Leupeptin und Calpa- statin, wobei nur Calpastatin selektiv Capnl und Capn2 hemmt, während die anderen peptidischen Inhibitoren vergleichsweise unselektiv sind und sich deshalb nur beschränkt zur therapeutischen Verwendung eignen (K. K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sei.
25 1994, 15: 412-419).
Reversible nicht-peptidische Cysteinprotease-Inhibitoren werden in JP-A-8183759, JP-A-8183769 , JP-A-8183771 und EP-A-520336 beschrieben. Dabei handelt es sich um von Dipeptiden abgeleitete
30 Aldehyde, wobei gesättigte carbozyklische Ringe, z.B. Cyclohe- xane, oder gesättigte heterozyklische Ringe, z.B. Piperidine, anstelle einer Aminosäure in peptidische Cysteinprotease-Inhibitoren eingebaut werden. Die JP-A-8183771 (CA 1996, 605307) und die EP-A-520336 beschreiben beispielsweise Aldehyde, die sich von
35 Piperidin-4-ylcarbonsäureamiden und l-Carbonylpiperidin-4-ylcar- bonsäureamiden ableiten als Cysteinprotease-Inhibitoren. Andere Aldehyd-Derivate werden in Chatterjee et al., Bioorganic & Medi- cinal Chemistry Letters, 1997, 7: 287-290, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1996, 6: 1619-1622, WO-A-97/10231 und
40 WO-A-97/21690 beschrieben.
Besonders bevorzugte Cysteinprotease-Inhibitoren für die erfindungsgemäße Indikation sind heterozyklische substituierte A ide der allgemeinen Formel I, beschrieben in WO 99/61423, WO 45 99/54304, WO 99/54305, WO 99/54294, WO 99/54320, WO 99/54293, DE-A-19 648 793, DE-A-19 642 591 und WO 99/54310, worauf hier ausdrücklich Bezug genommen wird,
Figure imgf000007_0001
und ihre tautomeren und isomeren Formen, enantiomeren und diastereomeren Formen, sowie deren physiologisch verträgliche Salze, worin die Variablen die in den folgenden Verbindungsgruppen definierten Bedeutungen haben.
Gruppe I gemäß WO 99/61423:
Verbindungen der Formel I, worin
A R1 für — B""^ steht, worin \
(Y)P
B für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazyl, P ri- dazyl, Chinolyl, Chinazyl, Chinoxalyl, Thienyl, Benzo- thienyl, Benzofuranyl, Furanyl oder Indolyl steht,
A für einen kondensierten Cyclus, ausgewählt unter
Figure imgf000007_0002
)n
steht, worin
n für 0, 1 oder 2 steht, und
R4 für Wasserstoff, (CH2)mNR8R9 , 0(CH2)mNR8R9'
Figure imgf000007_0003
(CH2)πrN T- 15
Figure imgf000007_0004
R8 (CH2)m-N (C 2)ts- N— R8 ( H2)rtrN | 0(CH2)m-N N— R8 0(CH2)m-N N— R8
Figure imgf000008_0001
0(CH2)m-N oder 0(CH2)m— ( N~ R8
steht,
worin R8 für Cι-C6-Alkyl steht, das mit einem Phenylring sub- stituiert sein kann, wobei der Phenylring selbst mit einem oder zwei Resten R10 substituiert sein kann, wobei
Rio für Ci-C4-Alkyl, -0-Cι-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, CONH2/ COOH,
COO-Cι-C-Alkyl, -NHCO-Cι-C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl, -NHS02-Cι-C4-Alkyl, -NHS02-Phenyl, -S02-C!-C-Alkyl oder -S02-Phenyl steht;
R9 für Ci-Cß-Alkyl steht, das mit einem Phenylring substituiert sein kann, wobei der Phenylring selbst noch mit einem oder zwei Resten R10 substituiert sein kann;
R15 für Wasserstoff oder für R8 gemäß obiger Definition steht; und
m für 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht;
Y für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl, 0-Cι-C6-Alkyl,
C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cι-C6-Alkyl-Phenyl, C2-C6-Alkenyl-Phenyl, C2-C6-Alkinyl-Phenyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-Cι-C4-Alkyl, NHCO-Cι-C4-Alkyl, NHCO-Phenyl, NHS02-Cχ-C4-Alkyl, NHS02-Phenyl, S02-Cι-C4-Alkyl, S02-Phenyl oder CONHR11, steht,
worin
R11 für Wasserstoff oder Cx-Cg-Alkyl, steht;
und p für 0, 1 oder 2 steht;
R2 für Cι-C6-Alkyl steht, das noch einen Phenyl-, Cyclohexyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Indolyl- oder Naphthyl-Ring tragen kann, wobei der Ring seinerseits mit bis zu zwei Resten Y gemäß obiger Definition substituiert sein kann, und
R3 für Wasserstoff, COOR5 oder CO-Z steht, worin
R5 für Cι-C6-Alkyl steht, das mit einem Phenylring substituiert sein kann, wobei der Ring selbst noch mit einem oder zwei Resten R10 substituiert sein kann,
Z für NR6R7
Figure imgf000009_0001
steht, worin
R6 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, das noch mit einem Phenyl- oder Pyridylring substituiert sein kann, der gegebenenfalls einen Rest R10 tragen kann, oder mit
Figure imgf000009_0002
substituiert sein kann,
o für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht und R8, R9 und R15 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Gruppe II gemäß WO 99/54304:
Verbindungen der Formel I, worin für — B / P steht, worin
^ X-Y
p für 0, 1 oder 2 steht,
B für einen ungesättigten heterocyclischen Ring, ausgewählt unter Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazyl, Imidazolyl und Thiazo- lyl steht;
A für Chlor, Brom, Fluor, Cχ-C6-Alkyl, Ci-Cö-Alkenyl,
Cι-C6-Alkinyl, Cι-C6-Alkyl-Phenyl, Cχ-C6-Alkenyl-Phenyl, Ci-Cβ-Alkinyl-Phenyl, Phenyl, NHCO-Cι-C4-Alkyl,
NHS02-Cι-C4-Alkyl, -NHCOPhenyl, -NHCO-Naphthyl, N02, -0-Cι-C4-Alkyl oder NH2 steht, wobei die aromatischen Ringe noch ein oder zwei Reste R5 tragen können, und zwei Reste A zusammen auch eine Kette -CH=CH-CH=CH- darstellen können und somit einen anellierten Benzo-Ring bilden, der seinerseits mit einem R5 substituiert sein kann,
wobei
R5 für Cι-C -Alkyl, -0-Cι-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-Cι-C4-Alkyl,
-NHCO-C1-C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl, -NHS02-Cι-C4-Alkyl, -NHS02-Phenyl, -S02-Cι-C4-Alkyl, -(CH2)n-NR12R13 oder -S02-Phenyl steht,
Y für Phenyl, Naphthyl, Chinolyl, Pyridyl, Pyrimidyl,
Pyrazyl, Pyridazyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Chinazyl, Iso- chinolyl, Chinazyl, Chinoxalyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Furanyl oder Indolyl steht, wobei die Ringe noch mit bis zu 3 Resten R5 gemäß obiger Definition sub- stituiert sein können,
X für eine Bindung, -(CH2)m-, -(CH2 )m-0-(CH2 )0-,
-(CH2)0-S-(CH2)m-, -(CH2)o-S0-(CH2)m-, -(CH2)o-S02-(CH2 )m-, -CH=CH-, -CbC-, -C0-CH=CH-, -(CH2)o-C0-(CH2)m-, -(CH2)m-NHC0-(CH2)o-, - (CH2 )m-CONH- (CH2 )0- ,
- (CH2 )m-NHS02- (CH2 ) o- , -NH-CO-CH=CH- , -(CH2)m-S02NH-(CH2)o-, -CH=CH-CONH- oder
steht,
Figure imgf000010_0001
wobei im Falle von CH=CH-Doppelbindungen sowohl die E- als auch die Z-Form vorliegen kann; und
m und o unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
oder
X und Y zusammen gegebenenfalls auch für
und stehen,
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0001
worin
R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt und n für 0, 1 oder 2 steht;
R2 für -Cι-C6-Alkyl steht und gegebenenfalls einen SCH3-,
Phenyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentyl-, Indolyl-, Pyridyl- oder Naphthyl-Rest tragen kann, der seinerseits mit bis zu zwei Resten R5 gemäß obiger Definition substituiert sein kann,
R3 für Wasserstoff, COOR6 oder CO-Z steht, worin
R6 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, das mit einem Phenylring substituiert sein kann, der selbst noch mit einem oder zwei Resten R9 substituiert sein kann, wobei
R9 für Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, -0-Cχ-Cι-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-Cι-C4-Alkyl, -NHCO-Cι-C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl, -NHS02-Cι-C4-Alkyl, -NHS02-Phenyl, -S02-Cι-C4-Alkyl oder -S02-Phenyl steht; und
für NR7R8,
Figure imgf000011_0003
worin R10 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, das mit einem Phenylring substituiert kann, wobei der Phenylring selbst noch mit bis zu zwei Resten R9 gemäß obiger Definition substituiert sein kann;
R7 für Wasserstoff oder d-C6-Alkyl steht; und
R8 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, das noch mit einem Phenylring substituiert sein kann, wobei der Phenylring noch einen Rest R9 gemäß obiger Definition tragen kann, und mit
-N_/.-R10 -. •«» ~if ,
Figure imgf000012_0001
substituiert sein kann, worin Rio die oben angegebene Bedeutung besitzt;
RU für Wasserstoff oder Ci-Cβ-Alkyl steht, das mit einem Phenylring substituiert kann, wobei der
Phenylring selbst noch mit bis zu zwei Resten R9 gemäß obiger Definition substituiert sein kann, und
n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht.
Gruppe III gemäß WO 99/54305:
Verbindungen der Formel I , worin
/ *
R1 für ß 2 steht, worin
I
(CH2)X —
x für 0, 1 oder 2 steht,
B für einen Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazyl- oder Pyridazyl-Ring steht; A für Piperazyl, Homopiperazyl, Hexahydroazepyl, Piperidyl oder Pyrrolidyl steht und noch einen Rest R5 tragen kann, wobei
R5 für Cι-C6-Alkyl steht, das noch einen Substituenten RU tragen kann, oder für einen Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyridazyl-, Pyrazinyl-, Pyrazyl-, Naph- thyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder I ida- zyl-Ring steht, wobei dieser Ring noch einen oder zwei Substituenten R6 tragen kann, wobei
R6 für Cι-C6-Alkyl, 0-Cι-C6-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-Cχ-C4-Alkyl oder Cι-C4-Alkyl-NR9R13 steht oder zwei Reste R6 eine Brücke OC(R9)20 bilden können
wobei
R9 für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl steht; und
R13 für Wasserstoff, eine Cχ-C4-Alkylkette oder
Co-C4-Alkylphenyl- steht, wobei der Phenylring noch ein oder zwei Resten R12 tragen kann, wobei
Ri2 für Cι-C6-Alkyl, 0-Cχ-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH oder C00- Cι-C4-Alkyl steht; und
RÜ für einen Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Naph- tyl, Thienyl, Furyl, Pyridazyl-, Pyrazinyl-, Pyrazyl-, Pyrrolyl- oder Imidazyl-Ring steht, wobei dieser Ring noch einen oder zwei Substituenten R6 gemäß obiger Definition tragen kann; und
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cχ-C6-Alkyl, 0-Cχ-C6-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, C00-Cχ-C4-Alkyl, NHCO-C -C4-Alkyl, NHCO-Phenyl, CONHR9 , NHS02-Cχ-C4-Alkyl, NHS02-Phenyl, S02-Cχ-C4-Alkyl oder
S02-Phenyl stehen; oder Y und Z zusammen eine Kette -CH=CH-CH=CH- bilden können, die noch ein oder zwei Substituenten R6 gemäß obiger Definition tragen kann;
für Cχ-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls einen SCH3-Rest oder einen Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyridazyl-, Pyrazyl-, Indolyl-, Thienyl- oder Naphthyl-Ring tragen kann, wobei die Ringe mit bis zu zwei Resten R7 substituiert sein können, wobei
R7 für C -C4-Alkyl, 0-Cχ-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-Cχ-C4-Alkyl, CONHR9, NHCO-
Cχ-C4-Alkyl, NHCO-Phenyl, NHS02-Cχ-C4-Alkyl, NHS02_Phenyl, S02-Cχ-C4-Alkyl oder S02-Phenyl steht,
wobei R9 die oben angegebene Bedeutung besitzt und
R3 für Wasserstoff oder -COR8 steht, wobei R8 für -OR9 oder -NR9R° steht, worin
R9 die oben angegebene Bedeutung besitzt und
Rio für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl steht, das noch mit einen Phenylring substituiert sein kann, wobei der Phenylring noch einen Rest R12 gemäß obiger Definition tragen kann, und mit
ΓΛ Γ ΓΛ ΓΛ
— N R13 ( N Ri 3 — N — N 0 v_ ' \_y ' V_Λ R 3 ' \_y /**„
~\> Ri3 °der ~\ Ri3
substituiert sein kann, worin Ri3 die oben angegebene Be- deutung besitzt.
Gruppe IV gemäß WO 99/54294:
Verbindungen der Formel I, worin
R1 für steht , worin
Figure imgf000014_0001
A für Cχ-C6-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Chinolyl, Pyridyl,
Pyrimidyl, Pyridazyl, Chinazolyl oder Chinoxalyl steht, wobei die Ringe noch mit bis zu zwei Resten R4 substituiert sein können, wobei R4 für Wasserstoff , Cχ-C -Alkyl oder -0-Cχ-C4-Alkyl steht ;
X für eine Bindung, -CH2 - , -CH2CH2- , -CH=CH- , -C--C- , -CONH- oder S02NH- steht , oder
A-X zusammen auch für
Figure imgf000015_0001
stehen, worin
R5 für Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl oder -0-Cχ-C4-Alkyl steht; und n für 0, 1 oder 2 steht;
R2 für -(CH2)m-R8 steht, worin
R8 für Phenyl, Cyclohexyl- oder Indolyl steht, und
m für eine Zahl von 1 bis 6 steht, und
R3 für Wasserstoff oder C0-NR6R7 steht, worin
R6 für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl steht, und
R7 für Wasserstoff oder Cχ-Cg-Alkyl steht.
Gruppe V, gemäß WO 99/54320:
Verbindungen der Formel I, worin
R4
R1 für B Ä~~~ Y steht ,
( CH2 ) X
\ R5
x für 1, 2 oder 3 steht,
B für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazyl, Imidazolyl oder Thiazolyl steht und A für -(CH2)m-, -(CH2)m-0-(CH2)o-, -(CH2)0-S-(CH2)m-,
Figure imgf000016_0001
-(CH2 )o-S02-(CH2 )m- , -CH=CH-, -CbC- , -C0-CH=CH-, -(CH2)o-C0-(CH2)m-, -(CH2 )m-NHC0-(CH2 )0-, -(CH2)m-C0NH-(CH2)o-, -(CH2)m-NHS02-(CH2)o-, -NH-C0-CH=CH-, -(CH2)π,-S02NH-(CH2)o- oder -CH=CH-C0NH- steht,
wobei m und o unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen;
Y für Wasserstoff, Cχ-C6-Alkyl, Phenyl, Naphthyl,
Chinolinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazyl, Pyridazyl, Chi- nazolyl, Chinoxalyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Furanyl oder Indolyl steht, wobei die Ringe noch mit zu bis 3 Resten R6 substituiert sein können;
oder
Y-A zusammen auch für
Figure imgf000016_0002
stehen, worin
R6 für Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl, -0-C -C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2 , CN, COOH, COO-Cχ-C4-Alkyl, -NHCO-Cχ-C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl, -NHS02-Cχ-C -Alkyl,
-NHS02-Phenyl, -S02-Cχ-C4-Alkyl oder -S02-Phenyl steht; und
n für 0, 1 oder 2 steht; und
R4 für Wasserstoff, Cχ-C6-Alkyl, 0-Cχ-C6-Alkyl,
C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cχ-C6-Alkyl-Phenyl, C2-C6-Alkenyl-Phenyl, C -C6-Alkinyl-Phenyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-Cχ-C4-Alkyl , NHCO-Cχ-C4-Alkyl, NHCO-Phenyl, CONHR9, NHSθ2-C!-C4-Alkyl,
NHS02-Phenyl, S02-C!-C -Alkyl oder S02-Phenyl steht, wobei R9 für Wasserstoff, Cχ-C6-Alkyl, das noch einen
Substituenten R16 tragen kann, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazyl, Pyrazinyl, Pyrazyl, Naphthyl, Chinolinyl oder Imidazolyl steht, wobei jeder dieser Ringe einen oder zwei Substituenten R14 tragen kann, wobei
R16 für einen Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyridazyl-, Pyrazinyl-, Pyrazyl-, Pyrrolyl-, Naphthyl-, Chinolinyl- oder Imidazolyl-Ring steht, der noch einen oder zwei Substituenten R6 tragen kann; und
Ri4 für C -C6-Alkyl, 0-Cχ-C6-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3/ N02, NH2, CN, COOH oder COO-Cχ-C4-Alkyl steht oder zwei Reste RX4 eine Brücke OC(R15)20 bilden können, wobei
R15 für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl steht, und
für NR7R8 oder einen Ring steht, ausgewählt unter
Figure imgf000017_0001
wobei
R6 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
R7 für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl steht, das mit einem Phenylring substituiert sein kann, wobei dieser Phenylring selbst noch mit einem oder zwei Resten R10 substituiert sein kann, wobei Rio für Cχ-C4-Alkyl, -0-Cχ-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-Cχ-C-Alkyl, -NHCO-Cχ-C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl, -NHS02-Cι-C4-Alky1, -NHS02-Phenyl , -S02-Cχ-C4-Alkyl oder -S02-Phenyl steht;
R8 für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl steht, das mit einem Phenylring substituiert sein kann, wobei dieser Phenylring selbst noch mit einem oder zwei Resten R10 gemäß obiger Definition substituiert sein kann,
R2 für -Cχ-C6-Alkyl steht, das noch einen Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Cyclohexyl-, Indolyl- oder Naphthyl-Ring tragen kann, wobei dieser Ring mit bis zu zwei Resten R6 gemäß obi- ger Definition substituiert sein kann, und
R3 für Wasserstoff, C00Rn oder CO-Z steht, worin Z für Ri2Ri3 steht, wobei
Rü für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl steht, das mit einem
Phenylring substituiert sein kann, wobei dieser Phenylring selbst noch mit einem oder zwei Resten R10 gemäß obiger Definition substituiert sein kann, und
Rl2 für Wasserstoff, Cχ-C6-Alkyl,
Figure imgf000018_0001
steht, wobei R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung besitzen; und
R13 für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl steht, das noch mit einem Phenylring substituiert sein kann, wobei dieser Phenylring noch einen Rest R10 gemäß obiger Definitiontragen kann, und mit
Figure imgf000018_0002
substituiert sein kann.
Gruppe VI gemäß WO 99/54293:
Verbindungen der Formel I, worin
R1 für steht,
Figure imgf000019_0001
worin
Y für Chlor, Brom, Fluor, C -C6-Alkyl, NHCO-Cχ-C -Alkyl, NHS02-Cχ-C4-Alkyl, N02, -0-Cχ-C4-Alkyl, CN, COOH, CONH2, COO-Cχ-C4-Alkyl, S02-Cχ-C4-Alkyl, -S02Ph, S02NH-Cχ-C4- Alkyl, Jod, S02NH2 oder NH2 steht;
A für einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring wie Naphthyl, Chinolyl, Chinoxyl, Benzimidazolyl, Benzo- thienyl, Chinazolyl, Phenyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazyl steht, wobei der Ring noch mit wenigstens einem Rest R9 und/oder mit bis zu zwei Resten R8 substituiert sein kann, wobei
R8 für C -C -Alkyl, -0-Cχ-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COOCχ-C4-Alkyl,
-NHCO-C -C -Alkyl, Phenyl, NHCO-Phenyl, -NHS02-Cχ-C4-Alkyl, -NHS02-Phenyl, -S02-C -C4-Alkyl, Pyridin oder S02-Phenyl steht, und
R9 für (CH2)P-R12 steht,
wobei
Ri2 für Pyrrolidyl, Morpholinyl, Piperidyl, Hexahydroazepyl, Homopiperazyl
-NRl°Ri3 oder —M M— Rio
steht, worin R10 -Cχ-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet und noch einen Phenylring tragen kann, der seinerseits gegebenenfalls mit bis zu zwei Resten R11 substituiert ist, wobei RU Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl, verzweigt oder un- verzweigt, -0-Cχ-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J,
CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-Cχ-C4-Alkyl , NHCO- Cχ-C4-Alkyl, -NHS02-Cχ-C4-Alkyl oder -S02-Cχ-C -Alkyl bedeutet;
RL3 für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, steht und
p für 0, 1 oder 2 steht; und
für eine Bindung, -(CH2)m-, -(CH2)m-0-(CH2)o-, -(CH2)0-S-(CH2)m-, -(CH2)o-SO-(CH2)m-, - (CH2 )o-S02- (CH2 )m-, -CH=CH-, -CbC-, -CO-CH=CH-, -(CH2 )o-C0-(CH2 )m-, -(CH2)m-NHC0-(CH2)o-, -(CH2)m-C0NH-(CH2)o-, -(CH2)m-NHS02-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH- oder -(CH2)m-S02NH-(CH2)o- steht, wobei
m und o unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen;
oder
A-B zusammen auch für
Figure imgf000020_0001
stehen, worin R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung besitzen und z für 0, 1 oder 2 steht;
R2 für -Cχ-C6-Alkyl steht, wobei eines der C-Atome in dieser
Kette mit einem Phenylring, Cyclohexylring, Indolylring und/ oder einer SCH3-Gruppe substituiert sein kann und der Phenylring seinerseits gegebenenfalls noch mit bis zu zwei Resten R4 substituiert sein kann, wobei R4 für Wasserstoff, Cχ-C4-Al- kyl, -0-Cχ-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, C00-Cχ-C4-Alkyl oder NHCO-C -C4-Alkyl steht; und
R3 für CH2-NR5CO-Rδ oder CH2-NHR5S02-R6 steht,
worin R5 für Wasserstoff oder Cχ-C4-Alkyl steht; und
R6 für Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl oder Cχ-C6-Alkyl steht, wobei ein C-Atom in der Kette mit einem Phenylring sub- stituiert sein kann, wobei dieser Phenylring selbst noch mit einem oder zwei Resten R4 gemäß obiger Definition substituiert sein kann.
Gruppe VII gemäß DE-19648793:
Verbindungen der Formel I, worin
R1 für steht,
Figure imgf000021_0001
worin n für 1 oder 2 steht,
A für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Phenyl, ein gegebenenfalls durch einen Cχ-C4-Hydrocarbylrest substituiertes Phenyl, -NHCO-C -C4-Alkyl, -NHCOPh, -NHCO-Naphthyl, -NHS02-Cχ_4-Alkyl, -COO-Cχ_ -Alkyl, -C0NH2, COOH, -0-C _4-Alkyl, -CO-NH-Cχ_4-Alkyl, N02 oder NH2; steht
B für Phenyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydro- chinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazyl, Pyridazyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Furanyl oder Indolyl steht, wobei die aromatischen und heteroaromatischen Ringe durch bis zu drei Reste R4 substituiert sein können,
wobei
R4 für Cχ-C4-Alkyl, -0-Cχ-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, C00-Cχ-C -Alkyl , -NHC0-Cχ-C4-Alkyl, -NHCOPh, -NHS02-Cχ-C4-Alkyl, -NHS02-Ph, Pyridin, -S02-Cχ-C4-Alkyl oder -S02Ph steht;
X für eine Bindung, -(CH2)m-, -(CH2 )m-0-(CH2 )0-, -S-(CH2)m-, -SO-(CH2)m-, -S02-(CH2)m-, -CH=CH-, -C5C-, -C0-CH=CH-, -C0-(CH2)m-, -(CH2)m-NHC0-(CH2)o-, - (CH2 )m-CONH-(CH2 )0-, -(CH2)m-NHS02-(CH2)o-, - (CH2 )m-S02NH- (CH2 )0- oder
-NH-C0-CH=CH-, steht wobei m und o für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen;
R2 für einen Cχ-C6-Hydrocarbylrest steht, der noch einen Cyclo- propyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclo- heptyl-, Indolyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Naphthyl-Ring tragen kann, wobei diese Ringe ihrerseits durch ein oder zwei Reste R4 gemäß obiger Definition substituiert sein können, oder für einen -SCH3-Rest; und
R3 für Wasserstoff steht.
Gruppe VIII gemäß DE-19642591:
Verbindungen der Formel I, worin
Rl für N— A steht,
worin
A für -CO-R4, -S02-R4, -CONH-R4, -C00R , -C(=N)-R4, -C(=0)-NHR4 oder -C(=S)-NHR4 steht; wobei
R4 für -Cx-Cß-Alkyl steht, wobei eine Kette aus zwei oder mehr C-Atomen auch eine Doppelbindung oder
Dreifachbindung enthalten kann und/oder mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt unter Phenyl, Naphthyl, Chinoxalyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyridyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl,
Cyclohexyl, Cyclopentyl, Fluorenyl, Indolyl, Benzimi- dazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl und Furanyl substituiert sein kann, wobei jeder der Ringe selbst noch bis zu zwei Reste R5 tragen kann
wobei
R5 für Cχ-C4-Alkyl, -0-Cχ-C -Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, C00-Cχ-C4-Alkyl, -NHCO-Cχ-C4-Alkyl, -NHCOPh, -NHS02-Cχ-C4-Alkyl, NHS02-Ph, -S02-Cχ-C -Alkyl oder -S02Ph steht;
R2 für -Cχ-C6-Alkyl steht und noch einen Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl-Ring tragen kann, der seinerseits mit bis zu zwei Resten R5 gemäß obiger Definition substituiert sein kann; und R3 für -C00R6 oder -CONH-R6 steht, wobei R6 für Wasserstoff, einen Phenylring, der einen oder zwei Reste R5 gemäß obiger Definition tragen kann, oder für Cχ-C6-Alkyl steht, das eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung enthalten kann, und einen Ring wie Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Piperidyl, Pyrroli- dyl, Morpholyl, Thiophenyl, Chinolyl und Isochinolyl tragen kann, wobei der aromatische Ring noch bis zu zwei Reste -NR7R8 oder R5 gemäß obiger Definition tragen kann,
wobei
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl stehen.
Bevorzugt verwendet man erfindungsgemäße Verbindungen der Gruppe IX gemäß WO 99/54310:
Verbindungen der Formel I, worin
(R4)n Rl fÜr B ^eht,
^ D-Y-A
worin n für 0, 1 oder 2 steht;
B für Phenyl, Pyridyl, Pyridazyl, Pyrimidyl oder Pyrazyl steht;
R4 für Chlor, Brom, Fluor, C -C6-Alkyl, NHCO-Cχ-C4-Alkyl, NHS02-C -C4-Alkyl, N02 , -0-C -C4-Alkyl oder NH2 steht,
D für eine chemische Bindung, -(CH2)z-0-(CH2)Z/ -(CH2)πι-/ -CH=CH-
oder -C≡C- steht, wobei
z für 0, 1 oder 2 steht; und
m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
A für -(CH2)p-X steht
wobei p für 1 oder 2 steht und
X für Pyrrolidyl, Morpholyl, Hexahydroazepyl, Piperidyl, -NR5R6 oder
Figure imgf000024_0001
steht, wobei die cyclischen Amine noch mit einem oder zwei Resten Ri5 substituiert sein können und Ri5 für Wasserstoff, Cχ-C6-Alkyl, 0-Cχ-C4-Alkyl oder Phenyl steht; und
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Cχ-C4-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, CH2Ph, Ph oder CH2CH2Ph stehen, wobei die Phenylringe noch mit R6 substituiert sein können;
Y für Phenyl, Pyridyl, Pyrazyl, Pyrimidyl oder Pyridazyl steht, wobei die Ringe noch mit bis zu zwei Resten R8 substituiert sein können, wobei
R8 für Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl, -0-Cχ-C -Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-C -C4-Alkyl,
NHCO-C-C -Alkyl, -NHS02-Cχ-C4-Alkyl oder -S02-Cχ-C4-Alkyl steht; oder
A und Y zusammen auch für
stehen können, wobei
Figure imgf000024_0002
R16 für Wasserstoff, Cχ-C6-Alkyl und (CH2)b-Phenyl mit b
= 1 bis 4 bedeutet, wobei der Phenylring noch mit bis zu zwei Resten R6 gemäß obiger Definition substituiert sein kann,
R2 für -Cχ-C6-Alkyl steht und einen SCH3-Rest, einen Phenyl-,
Imidazolyl-, Indolyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl- oder Cyclo- hexyl-Ring tragen kann, wobei der Ring mit bis zu zwei Resten R8 gemäß obiger Definition substituiert sein kann; und
R3 für Wasserstoff, COOR9 oder CO-Z steht, worin
R9 für Wasserstoff oder Cx-Cg-Alkyl steht, das mit einem
Phenylring substituiert sein kann, wobei der Phenylring selbst noch mit einem oder zwei Resten Ri2 substituiert sein kann, wobei R für Wasserstoff, Cχ-C -Alkyl, -0-Cχ-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-Cχ-C4-Alkyl, -NHCO-Cχ-C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl, -NHS02-Cχ-C4-Alkyl, -NHS02-Phenyl, -Sθ2-Cχ-C4-Alkyl oder -S02-Phenyl steht; und
für NRl°Ru,
Figure imgf000025_0001
steht,
worin
Ri für Wasserstoff oder Cχ-Cg-Alkyl steht, das noch mit einem Phenylring substituiert sein kann, wobei der Phenylring noch einen Rest R9 gemäß obiger Definition tragen kann, und
Rio für Wasserstoff oder Cx-Cß-Alkyl steht, das mit einem Phenylring substituiert sein kann, wobei der Phenylring noch mit einem oder zwei Resten R12 gemäß obiger Definition substituiert sein kann, oder für
Figure imgf000025_0002
R13
/ \ / \ / — 0 ( N— Rl oder (CH2)q —N ' ι \ / XR 4 steht,
worin q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
Ri3 für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl steht, das mit einem Phenylring substituiert sein kann, wobei der Phenylring noch mit einem oder zwei Resten Ri2 gemäß obiger Definition substituiert sein kann; und
R14 für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl steht, das mit einem Phenylring substituiert sein kann, wobei der Phenylring noch mit einem oder zwei Resten R!2 gemäß obiger Definition substituiert sein kann.
In den obigen Definitionen der Gruppe I bis IX können die angege- benen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen sowohl geradkettig als auch verzweigt vorliegen.Als Beispiele für geeignete Alkylreste sind zu nennen geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 C- Ato en, wie Methyl, Ethyl, i- oder n-Propyl, n-, i-, sec- oder tert.-Butyl, n- oder i-Pentyl; außerdem n-Hexyl sowie die ein- oder mehrfach verzweigten Analoga davon. Als Beispiele für geeignete Alkenylreste sind ungesättigte Analoga oben genannter Alkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zu nennen, wobei eine oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei Doppelbindung in beliebiger Position der Kohlenstoffkette liegen können. Als Beispiele für geeignete Alkinylreste sind ungesättigte Analoga oben genannter Alkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zu nennen, wobei eine oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei Dreifachbindungen in beliebiger Position der Kohlenstoffkette liegen können.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Gruppe IX sind Verbindungen der Formel I, worin jeweils unabhängig voneinander n für 0 steht; B für Phenyl oder Pyridyl, insbesondere Phenyl steht; D für -CH=CH- steht; Y für Phenyl oder Pyridyl, insbesondere Phenyl steht; A für -(CH2)p-X steht, worin p und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; R2 für Cχ-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls mit einem Phenylrest substituiert ist; und R3 für H oder CO-Z steht, worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Insbesondere bevorzugt aus der Gruppe IX sind Verbindungen der Formel I, worin jeweils unabhängig voneinander n, B, D und Y obige bevorzugte Bedeutungen besitzen; A für -(CH2)p-X steht, worin p für 1 steht und X für Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidyl, -NR5R6 oder
Figure imgf000026_0001
steht, worin R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für H oder C -C4-Alkyl stehen; R2 für Cχ-C6-Alkyl steht; und R3 für C0-NH2 steht.
Eine besonders bevorzugte Bedeutung von X im Rest A umfasst -NR5R6, mit R5, R6 gleich Cχ-C4-Alkyl. Beispielsweise kann folgende Verbindung der Gruppe IX genannt werden :
N( l-Carbamoyl-l-oxo-hexan-2-yl) -2 (E-2 ( 4 (N,N-dimethylaminome- thyl) -phenyl)-ethen-1-yl ) -benzamid Hydrochlorid.
Unter Cysteinprotease- oder Calpain-Inhibitoren zur erfindungsgemäßen Verwendung versteht man auch Antisense-Moleküle, Ribozyme und andere Hemmstoffe, die die Expression von Cysteinproteasen oder Calpainen hemmen können, wie beispielsweise spezifische Transkriptionssuppressoren. Außerdem umfassen erfindungsgemäße Inhibitoren auch Antikörper und andere Moleküle (wie oben genannte Inhibitoren), die an Cysteinproteasen oder Calpaine binden und deren Aktivität hemmen können. Antisense-Moleküle umfassen Nukleinsäuren, die an eine Cysteinprotease- oder Calpain-kodie- rende mRNA binden können und dadurch die Translation der mRNA verhindern. Ribozyme umfassen Enzyme, die selektiv Cysteinprotease- oder Calpain-spezifische mRNAs hydrolytisch spalten können. Antikörper wirken dagegen direkt auf die Cysteinprotease oder das Calpain-Protein.
Entsprechende Protein- oder Nukleinsäuresequenzen sind beispielsweise über Sequenzdatenbanken des National Institute of Health (http://ncbi.nlm.nih.gov), des EMBL (http://www.embl.de), des DKFZ (http://www.dkfz-heidelberg.de) und des Sanger-Instituts (http://www.sanger.ac.nk) erhältlich.
Die Cysteinprotease-Inhibitoren können erfindungsgemäß als solche verabreicht werden, im Allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, d.h. als Mischungen mit we- nigstens einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Die erfindungsgemäßen Cysteinprotease-Inhibitoren können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden, wie beispielsweise solche Wirkstoffe, die die Allgemeinkonstitution des Patienten verbessern, wie beispielsweise Vitamine, Antibiotika oder Entzündungshemmstoffe. Die Cysteinprotease-Inhibitoren können auf jedem für den jeweiligen therapeutischen Zweck geeigneten Weg, z.B. oral oder parenteral, verabreicht werden. Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. des Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab.
Orale Mittel können beispielsweise als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienten enthalten, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant, oder Polyvi- nylpyrrolidon) , Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Giycin) , Gleitmittel (z.B. Magnesi- umstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid) , desintegrierende Mittel (z.B. Stärke) oder Netzmittel (z.B. Natrium- laurylsulfat) . Ferner können Antioxidationsmittel, wie beispielsweise Tocopherol geschmacksverbessernde Zusatzstoffe oder Stabilisierungsmittel enthalten sein.
Orale flüssige Präparate oder Inhalationsmittel können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen oder können als Trok- kenpulver zur Rekonstitution in Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacks- Stoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren, enthalten.
Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen. Die parenterale Applikation erfindungsgemäßer Cysteinprotease-Inhibito- ren erfolgt vorteilhafterweise unter Verwendung eines parenteral, insbesondere intravenös verabreichbaren, flüssigen pharmazeutischen Mittels. Dieses enthält vorzugsweise in einem für diesen Zweck geeigneten, pharmazeutisch akzeptablen Träger, eine wirksame Menge wenigstens eines Cysteinprotease-Inhibitors, vorzugs- weise in gelöster Form. Beispiele hierfür geeigneter pharmazeutischer Träger sind insbesondere wäßrige Lösungen, wie z.B. physiologische Kochsalzlösungen, Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung, Ringerlösung, laktierte Ringerlösung und dergleichen. Außerdem kann das Mittel weitere Zusätze, wie Antioxidantien, chelatbil- dende Mittel oder antimikrobielle Mittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens eines Cysteinprotease-Inhibitors. In der Regel ist dieser Cysteinprotease-Inhibitor in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-% enthalten.
Die jeweilige Wahl der Dosierung der erfindungsgemäßen Cysteinprotease-Inhibitoren und der jeweilige Dosierungsplan obliegen der Entscheidung des behandelnden Arztes. Dieser wird in Abhängigkeit vom gewählten Verabreichungsweg, von der Wirksamkeit des jeweiligen pharmazeutischen Mittels, von der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung, vom Befinden des Patienten und dessen Ansprechen auf die Therapie eine geeignete Dosis und einen ent- sprechenden Dosierungsplan auswählen. So können z.B. erfindungsgemäße Cysteinprotease-Inhibitoren an ein Säugetier (Mensch und Tier) in Dosen von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg pro kg Körperge- wicht pro Tag verabreicht werden. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden.
Die neben dem Cysteinprotease-Inhibitor in der Zubereitung ent- haltenen Stoffe sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Cysteinprotease-Inhibitor verträglich. Die Herstellung der ArzneimittelZubereitungen erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Vermischung des Cysteinpro- tease-Inhibitor mit anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf beiliegende Figuren anhand von Ausführungsbeispielen näher beschrieben.
Figuren:
Fig. 1 zeigt das Gewicht isoliert perfundierter und ventilierter Kaninchenlungen über die Zeit nach Gabe von aktivierten Granulo- zyten und Perfusion mit Krebs-Henseleit-Haes-Puffer (6,5% Hydro- xyethylstärke) enthaltend 10 nM N( l-Carbamoyl-l-oxo-hexan-2-yl)- 2 (E-2 ( 4 (N,N-dimethylaminomethyl ) -phenyl ) -ethen-1-yl ) -benzamid Hydrochlorid bzw. ohne Calpain-Inhibitor .
Beispiel 1:
Vorbereitung einer isolierten, perfundierten und ventilierten Kaninchenlunge
1. Versuchstiere
Als Versuchstiere für die Organentnahme dienten 20 Kaninchen beiderlei Geschlechts (Bastarde aus Chinchilla und White New Zea- land), die sämtlich von der Tierzuchtanstalt Behring Werke Mar- bürg geliefert wurden. Das mittlere Körpergewicht der Kaninchen betrug 3080g.
2. Präparation der Versuchstiere und Modell der isolierten, vent- lierten und perfundierten Kaninchenlunge
Nach Einführen einer Venenverweilkanüle (Scalp-vein-set) in die Ohrvene des Versuchstieres in Lokalanästhesie wurden über diese 1000 I.E. Heparin/kg KG (Lique in, Hoffmann-La Röche AG, Gren- zach-Wyhlen) verabreicht. Anschließend wurde das Kaninchen mit einer Nembutal-1 ^-Verdünnung (Phenobarbital-Natrium, CEVA-GmbH, Bad Segeberg) narkotisiert (45-60 mg/kg Körpergewicht). Nach Erreichen einer ausreichenden Narkose und Relaxation wurde das Tier in Rückenlage fi- xiert und die Lokalanästhesie für die Tracheotomie vorgenommen. Dazu wurden 5-10 ml Xylocain 2% unterhalb des Kehlkopfes in das subkutane Fettgewebe injiziert (Astra Chemical GmbH, Wedel-Holstein) .
Anschließend erfolgte das Freipräparieren und Anschlingen der Trachea sowie die Einführung des Kunstofftubus zur Beatmung des Kaninchens.
Die kontinuierliche Beatmung der Lunge mit Raumluft erfolgte über eine Starling-Pumpe (FA. Braun, Melsungen), wobei mit 40 Atemzügen/min, einem Atemzugvolumen von 35 ml und einem positiv-endexpiratorischen Druck (PEEP) von 1 cm H20 ventiliert wurde. Nun wurde das Abdomen durch einen Rippenbogenrandschnitt quer eröffnet, das Zwerchfell ventrolateral abgelöst und der Thorax durch eine Sternotomie eröffnet.
Nach Resektion von Thymus und Perikard wurde die A. pulmonalis in Herzklappennähe mit einem Faden umschlungen und ein luftfreier, mit Perfusat gefüllter Katheter in das vorher inzidierte Gefäß eingeführt und mittels Fadens fixiert.
Das Herz wurde bis auf die Region des Abgangs der A.pulmonalis im rechten Ventrikel sowie der Einmündungsstelle der Lungenvenen im linken Vorhof weitgehend reseziert.
Danach erfolgte die Freipräparierung der Trachea und die Durchtrennung von Ösophagus und Vena cava inferior, Das Herz-Lungenpräparat wurde nun vorsichtig aus dem Thorax entfernt und zusammen mit den Beatmungsschläuchen und dem Pulmonaliskatheter an ei- ner elektronischen Wägezelle (Hottinger Baldwin Meßtechnik) in einer befeuchteten Wärmekammer (38°C) frei hängend befestigt. Eine minimale Perfusion von 20 ml/min erfolgte direkt nach Einführen des Pulmonaliskatheters durch eine Rollerpumpe (Masterflex 756610, Cole Parmer Instrument Co., Chicago).
Als Perfusionsmedium diente ein Krebs-Henseleit-Haes-Puffer (6,5% Hydroxyethylstärke) mit einem onkotischen Druck von 25 mmHg, der sich in zwei auf 38°C erwärmten Vorratsgefäßen befand.
Die 6,5%-ige Hydroxyethylstärke wurde aus HAES-Steril (10%) der Fa. Fresenius AG, Bad Homburg, hergestellt. Angetrieben durch die Rollerpumpe gelangte das Perfusat von den Vorratsgefäßen durch ein Schlauchsystem über einen Pall-Ultipor- Mikrofilter mit 40 mm Porengröße (Pall Biomedizin GmbH, Dreieich) und eine Blasenfalle in den Pulmonaliskatheter .
Die aus den Lungenvenen wieder austretende Perfusionsflüssigkeit wurde von der Wärmekammer aufgefangen und über einen Schlauch wieder den Vorratsgefäßen zugeführt.
Die Zirkulation wurde sofort nach Befestigung der Lunge an der Wägezelle gestartet und der Flow innerhalb von 20 Minuten stufenweise auf 200 ml/min eingestellt. Der pH-Wert des Perfusionsmediums wurde regelmäßig mit einem ABL2 (Radiometer, Copenhagen) gemessen und durch C02-Beimischung zur Beatmungsluft auf 7,4 einge- stellt und konstant gehalten. Ohne Begasung lag der pH-Ausgangswert bei 7,2-7,4.
Das Perfusatvolumen lag bei 200 ml und wurde über die Vorratsbehälter solange verworfen und erneuert, bis es klar und blutfrei war.
Das Gewicht der isolierten Lunge wurde über die elektronische Wägezelle erfaßt, wobei es zu Versuchsbeginn auf 0 g eingestellt und später die Gewichtszunahme in g ausgewertet wurde. Der Druck in der Arteria pulmonalis wurde über einen im Perfusionskatheter liegenden und bis zur Spitze führenden Innenkatheter mittels eines Statham-Pressure-Transducers aufgenommen. Vor Versuchsbeginn wurde der Druck gegen den atmosphärischen Druck auf 0 mm Hg geeicht.
Die Registrierung der beiden Parameter, pulmonal-arterieller Druck und Gewicht, erfolgte kontinuierlich mit einem Rikadenki- Mehrkanalschreiber (Rikadenki Electronics GmbH, Freiburg). Es wurden nur solche Lungen für die Versuche verwendet, die nach Er- reichen des Maximal-Flows von 200 ml/min kontinuierlich über 30 Minuten einen Steady-State im Verhalten des Pulmonalarteriendruk- kes und des Lungengewichtes zeigten.
Beispiel 2:
Separation von humanen Granulozyten
Die Dichtegradientenzentrifugation mit Polyvinylpyrrolidon beschichteten Silikonteilchen (Percoll, Sigma Chemie GmbH, München, Best.-Nr. P 1644) ist eine schnelle und schonende Methode zur Isolierung von humanen PMN-Leukozyten aus heparinisiertem Vollblut. Sie gewährleistet eine 55%-ige Ausbeute in 97%-iger Rein- heit bei voller Funktionsfähigkeit der isolierten Zellen. Für jede Isolierung wurden 100 ml heparinisiertes, venöses Vollblut freiwilliger, gesunder Spender verwendet, wobei im Mittel 215xl06 PMN isoliert wurden. Eine 55%-ige Percoll-Lösung (D = 1,077 g/ml) und eine 69%-ige Percoll-Lösung (D = 1,095 g/ml) wurden mit Aqua dest. und 1,5 M NaCl täglich frisch hergestellt. In 25 13-ml-Zentrifugenröhrchen (Sarstadt, Nümbrecht) wurden zunächst jeweils 4 ml der 55%-igen Percoll-Lösung gegeben, anschließend je 4 ml der 69%-igen Percoll-Lösung mit einer Kunststoffauslaufpipette vorsichtig unterschichtet. Anschließend wurden je 4 ml des heparinisierten Vollblutes vorsichtig überschichtet.
Nach 20-minütiger Zentrifugation der Röhrchen bei 350 g (Anlauf- zeit = 60 sec, Bremszeit = 2min) wurden die Plasmaphase und das obere Drittel der 55%-igen Percoll-Lösung mittels Wasserstrahlpumpe abgesaugt. Die darunter liegende Granulozyten-Bande wurde mit einer Pasteur-Pipette vorsichtig abgehoben.
Danach wurden die Zellen durch Resuspension in Hanks-Hepes Puffer und anschließende Abzentrifugation gewaschen. Nach Absaugen des Überstandes wurde das Zellpellet in 50 ml eines frisch angesetzten Nährmediums resuspendiert und 90 Minuten lang bei 37°C in einem Wasserbad in einer Gasatmosphäre aus 4% C02, 17% 02 und 79% N2 (Messer, Griesheim) bei einem Gasdurchfluß von 2 1/min inkubiert.
Danach erfolgte das erneute Waschen der Zellen mit H/H-Puffer und Zentrifugation bei 530 xg. Nach Absaugen des Überstandes wurde das Pellet mit dem Versuchspuffer (KHHB) aufgefüllt und konnte nun im Versuch eingesetzt werden.
Beispiel 3:
Prüfung der Wirkung von N( l-Carbamoyl-l-oxo-hexan-2-yl)- 2(E-2 (4 (N,N-dimethylaminomethyl) -phenyl )-ethen-l-yl) -benzamid Hydrochlorid auf das durch Granulozytenaktivierung induzierte Lungenödem
Das Benzamid wurde gemäß WO 99/54310 (dortiges Beispiel 9) herge- stellt.
Nach einem steady State von 20 Minuten zur Gewinnung von Ausgangsdaten wurden (zum Zeitpunkt 0) zur Induzierung einer Störung der pulmonalen Gefäßpermeabilität aktivierte Granulozyten gemäß Beispiel 2 in die Pulmonalarterie einer gemäß Beispiel 1 präparierten Kaninchenlunge injiziert. Hierzu wurden isolierte humane Granulozyten 10 Minuten vor ihrer Injektion mit hitzedenaturiertem Immunglobulin aktiviert.
Zur Prüfung des Inhibitors wurde dieser dem Perfusat in einer Konzentration von 10 nmol/1 bereits vor Beginn der steady State Phase zugesetzt. Als Kontrollen dienten Versuche ohne Zusatz des Inhibitors .
Bei allen Experimenten wurde bereits vor Beginn der steady State Phase ein Inhibitor-Cocktail (bestehend aus einem Cyclooxygenase- blocker sowie einem PAF-, Hx und H2-Antagonisten) dem Perfusat zugesetzt, um eine Beeinflussung der Flüssigkeitsbalance durch bekannte vasoaktive Metabolite zu verhindern.
Ausgelöst durch Polytrauma, Verbrennungen, Intoxikation und Sepsis kann es zum Schock und nachfolgend zur Ausprägung eines ARDS kommen, dessen Symptomatik u.a. durch Entstehung von Lungenödemen gekennzeichnet ist. Diese Lungenödeme werden durch aktivierte Granulozyten (PMN) vermittelt. So zeigen auch isoliert perfun- dierte und ventilierte Kaninchenlungen nach Gabe aktivierter humaner PMN eine nach 100 Minuten beginnende, schnell agravierende Ödementstehung, gemessen als Zunahme des Lungengewichts. Durch vorherige Applikation von 10 nMol N( 1-Carbamoyl-l-oxo-he- xan-2-yl ) -2 (E-2 ( 4 (N, N-dimethylaminomethyl ) -phenyl ) -ethen-1-yl ) - benzamid Hydrochlorid kann dagegen ein Lungenödem wirksam verhindert werden (vgl. Fig. 1).

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung wenigstens eines Cysteinprotease-Inhibitors zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen der Lunge .
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Inhibitor ein Calpain- Inhibitor ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Erkrankung durch Sepsis, Verbrennungen der Haut, Trauma und/oder Intoxikation ausgelöst wird.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei der Erkrankung der Lunge um ARDS handelt.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Inhibitor Capnl (μ-Calpain) und/oder Capn2 (m-Calpain) rever- sibel inhibiert.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Inhibitor ausgewählt ist unter Verbindungen der Formel I
Figure imgf000034_0001
worin
(R4)n R1 für B steht,
D-Y-A
worin n für 0, 1 oder 2 steht,
B für Phenyl, Pyridyl, Pyridazyl, Pyrimidyl oder Pyra- zyl steht;
R4 für Chlor, Brom, Fluor, Cχ-C6-Alkyl,
NHCO-C-C4-Alkyl, NHS02-C-C4-Alkyl, N02, -0-Cχ-C4-Alkyl oder NH2 steht, D für eine chemische Bindung, -(CH2)z-0-(CH2)zf -(CH2)m-, -CH=CH- oder -C--C- steht und
z für 0, 1 oder 2 steht und
m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
A für -(CH2)P-X steht
wobei p für 1 oder 2 steht und
X für Pyrrolidyl, Morpholinyl, Hexahydroazepyl, Piperidyl, -NR5R6 oder
-N N R7
steht, wobei die cyclischen A ine noch mit einem oder zwei Resten R15 substituiert sein können und R15 für Wasserstoff, Cχ-C6-Alkyl, 0-Cχ-C -Alkyl oder Phenyl steht und
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasser- stoff, Cχ-C -Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl,
CH2Ph, Ph oder CH2CH2Ph stehen, wobei die Phenylringe noch mit R6 substituiert sein können
Y für Phenyl, Pyridyl, Pyrazyl, Pyrimidyl oder Pyridazyl steht, wobei die Ringe noch mit bis zu zwei Resten R8 substituiert sein können, wobei
R8 für Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl, -0-Cχ-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH,
C00-Cχ-C4-Alkyl , NHCO-Cχ-C4-Alkyl , -NHS02-Cχ-C4-Alkyl oder -S02-Cχ-C4-Alkyl steht; oder
A und Y zusammen auch für
stehen können, wobei
Figure imgf000035_0001
Riß für Wasserstoff, Cχ-C6-Alkyl und (CH2)b-Phenyl mit b = 1 bis 4 bedeutet, wobei der Phenylring noch mit bis zu zwei Resten R6 gemäß obiger Definition substituiert sein kann,
R2 für -Cχ-C6-Alkyl steht und einen SCH3-Rest, einen Phenyl-, Imidazolyl-, Indolyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl- oder Cyclohexyl-Ring tragen kann, wobei der Ring mit bis zu zwei Resten R8 gemäß obiger Definition substituiert sein kann;
R3 für Wasserstoff, COOR9 oder CO-Z steht, worin
R9 für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl steht, das mit einem Phenylring substituiert sein kann, wobei der Phenylring selbst noch mit einem oder zwei Resten Ri2 substituiert sein kann, wobei
Rl2 für Wasserstoff, C-C4-Alkyl, -0-C -C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02 , NH2 , CN,
COOH, C00-Cχ-C4-Alkyl, -NHCO-Cχ-C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl, -NHS02-Cχ-C4-Alkyl, -NHS02-Phenyl, -S02-Cχ-C4-Alkyl oder -S02-Phenyl steht; und
Z für NRi°Riι,
Figure imgf000036_0001
steht,
worin
RU für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl steht, das noch mit einem Phenylring substituiert sein kann, wobei der Phenylring noch einen Rest R9 gemäß obiger Definition tragen kann, und
Ri° für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl steht, das mit einem Phenylring substituiert sein kann, wobei der Phenylring noch mit einem oder zwei Resten R12 gemäß obiger Definition substituiert sein kann, oder für
Figure imgf000037_0001
steht,
worin q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht und
Rl3 für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl steht, das mit einem Phenylring substituiert sein kann, wobei der Phenylring noch mit einem oder zwei Resten Ri2 gemäß obiger Definition substituiert sein kann, und
R14 für Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl steht, das mit einem Phenylring substituiert sein kann, wobei der Phenylring noch mit einem oder zwei Resten R12 gemäß obiger Definition substituiert sein kann; wobei
in den obigen Definitionen die angegebenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen sowohl geradkettig als auch verzweigt vorliegen können.
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