WO1998023581A1 - Benzamidoaldehyde und deren anwendung als inhibitoren von cystein-proteasen - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to new benzamido aldehydes and their use in combating diseases.
  • Calpains are intracellular, proteolytic enzymes from the group of so-called cysteine proteases and are found in many cells. Calpains are activated by increased calcium concentration, with a distinction between Calpain I or ⁇ -calpain, which is activated by ⁇ -molar concentrations of calcium ions, and Calpain II or m-calpain, which is activated by m-molar concentrations of calcium ions , distinguishes (P.Johnson,
  • calpains play an important role in various physiological processes. These include: cleavages of regulatory proteins - such as protein kinase C, cytoskeleton proteins (such as MAP 2 and spectrin), muscle proteins, proteins in the activation of platelets, proteins in mitosis and others which are described in. MJBarrett et al . , Life Be. 1991, 48, 1659-69 and K.K. ang et al., Trends in Pharmacol. Sei. , 1994, 15, 412-9; Protein breakdown in rheumatoid arthritis and neuropeptide metabolism.
  • regulatory proteins such as protein kinase C, cytoskeleton proteins (such as MAP 2 and spectrin)
  • muscle proteins proteins in the activation of platelets
  • proteins in mitosis proteins in mitosis and others which are described in. MJBarrett et al . , Life Be. 1991, 48, 1659-69 and K.K. ang et al.,
  • Increased calpain levels were measured in various pathophysiological processes, for example: ischemia of the heart (e.g. heart attack), the kidney or the central nervous system (e.g. "stroke"), inflammation, muscular dystrophies, eye cataracts, injuries to the central nervous system (e.g. Jardina) and Alzheimer's disease (see KK ang, above). Therefore, one suspects one to ⁇ these diseases connexion with increased intracellular calcium levels. This calcium-dependent processes überakti ⁇ be archived and is no longer subject to physiological regulation. Accordingly, overactivation of calpains can also trigger pathophysiological processes.
  • Calpain inhibitors have already been described in the literature 25. However, these are predominantly either irreversible or peptide inhibitors. Irreversible inhibitors are generally alkylating substances and have the disadvantage that they react unselectively in the organism or are unstable. For example, these inhibitors often show undesirable side effects such as toxicity and are therefore restricted in use or unusable.
  • the irreversible inhibitors include, for example, the epoxides E 64 (EBMcGowan et al., Biochem.Biophys .Res .Commun. 1989, 158, 432-5), ⁇ -haloketones (H. Angliker et al., J.Med. Che. 1992, 35, 216-20) and disulfides (R. Matsueda et al., 35 Che. Lat. 1990, 191-194).
  • cysteine proteases such as calpain
  • peptide aldehydes or ketones especially dipeptide and tripepidic aldehydes
  • dipeptide and tripepidic aldehydes such as
  • JP 8183759, JP 8183769, JP 8183771 and EP 520336 have described aldehydes derived from dipeptides, with saturated carbocyclic rings, for example cyclohexanes, or saturated heterocyclic rings, for example piperidines, being incorporated into these peptic inhibitors instead of an amino acid which gave novel calpain inhibitors.
  • the present invention relates to benzamido aldehydes of formula 45 and their tautomeric and isomeric forms, and optionally their physiologically tolerable salts, in which the variables have the following meaning:
  • R 1 phenyl, naphthalene, quinoline, isoquinoline, tetrahy ⁇ roquinoline, tetrahydroisoquinoline, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, quinazoline, quinoxaline, thiophene, benzochiophene, benzofuran, furan or indole, the aromatic and heteroaromatic rings through up to three aromatic rings R 4 may be substituted ",
  • R 2 is hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, phenyl, a phenyl which is optionally substituted by a C 1 -C 4 -hydrocarbon radical, -NHCO-C ⁇ -C 4 -alkyl, -NHCOPh, -NHCO-naphthyl, -NHS0 2 -C 1- 4 -alkyl, CONH 2 , COOH, -COO-C ⁇ - 4 alkyl, -O-C ⁇ - 4 alkyl, -CO-NH-C ⁇ - 4 alkyl, N0 2 or NH 2 ,
  • R 3 is a " -CC 6 hydrocarbon radical, which is also a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl,
  • X is a bond, - (CH 2 ) m -, - (CH 2 ) m -0- (CH 2 ) o ⁇ ⁇
  • n is the number 1 or 2
  • n is the number 0, 1, 2, 3 or 4 and
  • the compounds of formula I can be used as racemates or as enantiomerically pure compounds or as diastereomers. If enantiomerically pure compounds are desired, these can be obtained, for example, that one carries out with a suitable optically active base or acid is a classical racemate cleavage with the compounds of the formula I or their products between ⁇ . On the other hand, the enantiomeric compounds can also be produced by using commercially available compounds, for example optically active amino acids.
  • the invention also relates to compounds of the formula I mesomeric or tautomeric compounds, for example those in which the keto group of the formula I is present as an enol tautomer.
  • the new compounds I can contain a basic or an acidic group.
  • the compounds can be in the form of their physiologically tolerable salts, which can be obtained by reacting the compounds with a suitable acid or base.
  • acids examples include hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, acetic acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, succinic acid, malonic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid and toluenesulfonic acid.
  • Sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia and simple organic amines are particularly suitable as bases.
  • benzamido aldehydes of the formula I in which R 2 is hydrogen, -CC 4 -alkyl, fluorine, chlorine or bromine, R 3 CH 2 -phenyl, which may be substituted by R 4 , and R 1 -, X , n, m, and o have the meanings given above.
  • benzamidoaldehydes I can be prepared in various ways, which are outlined in the following synthesis scheme. Synthesis scheme
  • Benzoic acid derivatives II are combined with suitable amino alcohols III to give the corresponding benzamido aldehydes IV.
  • Usual peptide coupling methods are used, which are described, for example, in CRLarock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, page 972f. or in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 4th edition, E5, Kap.V. It is preferred to work with "activated” acid derivatives of II, the acid group COOH being converted into a group COL.
  • L represents a leaving group such as Cl, imidazole and N-hydroxybenzotriazole. This activated acid is then reacted with amines to give the amides IV.
  • the reaction takes place in anhydrous, inert solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran and dimethylformamide at temperatures from -20 to + 25 ° C.
  • These alcohol derivatives IV can be oxidized to the aldehyde derivatives I according to the invention.
  • Various customary oxidation reactions can be used for this (see CRLarock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, page 604 f.) Such as Swern- and Swern-analogous oxidations (TTTidwell, Synthesis 1990, 857-70), sodium hypochlorite / TEMPO (S L.Harbenson et al., See above) or the Dess-Martin reagent (J.Org.Chem.
  • inert aprotic solvents such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or methylene chloride with oxidizing agents such as DMSO / pyridine x SO 3 or DMSO / oxalyl chloride at temperatures from -50 to + 25 ° C., depending on the method (see literature above).
  • benzoic acid II can be reacted with aminohydroxamic acid derivatives VI to give benzamidoaldehydes I.
  • the same reaction procedure is used as for the preparation of IV.
  • the hydroxam derivatives VI can be obtained from the protected amino acids V by conversion with a hydroxylamine.
  • the amide production processes already described are also used here.
  • the protective group for example Boc, is cleaved off in the customary manner, for example using trifluoroacetic acid.
  • the benzamide-hydroxamic acids VII thus obtained can be converted into the aldehydes I according to the invention by reduction.
  • lithium aluminum hydride is used as a reducing agent at temperatures from -60 to 0 ° C in inert solvents such as tetrahydrofuran or ether.
  • the benzamido aldehydes I are inhibitors of cysteine proteases such as calpain I and II as well as cathepsin B and L and can thus be used to combat diseases which are associated with an increased enzyme activity of the calpain enzymes and / or cathepsin enzymes.
  • the present Benzamidoaldehyde I can then be used to treat neurodegenerative diseases according to
  • Ischemia, trauma, subarachnoid hemorrhage and / or stroke occur, and / or of neurodegenerative diseases such as multiple infarct dementia, Alzheimer's disease and / or Huntington's disease and / or continue to treat damage to the heart after cardiac ischemia, damage to the Kidneys after renal ischemia, skeletal muscle damage, muscular dystrophy, damage caused by smooth muscle cell proliferation arise, serve coronary vasospasm, cerebral vasospasm, cataracts of the eyes and / or restenosis of the bloodstream after angioplasty.
  • neurodegenerative diseases such as multiple infarct dementia, Alzheimer's disease and / or Huntington's disease and / or continue to treat damage to the heart after cardiac ischemia, damage to the Kidneys after renal ischemia, skeletal muscle damage, muscular dystrophy, damage caused by smooth muscle cell proliferation arise, serve coronary vasospasm, cerebral vasospasm, cataracts of the eyes and / or restenosis of the bloodstream after
  • the benzamido aldehydes I can be useful in the chemotherapy of tumors and their metastasis 5 and / or for the treatment of diseases in which an increased level of interleukin-1 occurs, such as inflammation and / or rheumatic diseases.
  • the benzamido aldehydes I were measured in this way for their inhibitory effect on calpain I, calpain II and cathepsin B.
  • Cathepsin B inhibition was determined analogously to a method by S.Hasnain et al., J.Biol.Chem. 1993, 268, 235-40. To 88 ⁇ L Cathep
  • calpain inhibitors The inhibitory properties of calpain inhibitors are tested in buffer with 50 mM Tris-HCl, pH 7.5; 0.1 M NaCl; 1 mM dithiotreithol: 0.11 mM CaCl 2 , the fluorogenic calpain
  • tyrosine kinase pp60src was cleaved by calpain. This was done by Oda et al. in J. Biol. Chem., 1993, Vol 268, 12603-12608. It was shown that the cleavage of pp60src can be prevented by calpeptin, an inhibitor for calpain. Based on this publication, the cellular effectiveness of the new substances was tested. Fresh human blood with citrate was centrifuged at 200 g for 15 min.
  • the platelet-rich plasma was pooled and diluted 1: 1 with platelet buffer (platelet buffer: 68 mM NaCl, 2.7 mM KC1, 0.5 mM MgCl 2 ⁇ 6 H 2 O, 0.24 mM NaH 2 PO 4 ⁇ H 2 0, 12 mM NaHC0 3 , 5, 6 mM glucose, 1 mM EDTA, pH 7.4). After a centrifugation and washing step with platelet buffer, the platelets were adjusted to 10 7 cells / ml. The human platelets were isolated at RT.
  • test mixture isolated platelets (2 ⁇ 10 6 ) with different concentrations of inhibitors (dissolved in DMSO) were preincubated for 5 min at 37 ° C. The platelets were then activated with 1 ⁇ M Ionophore A23187 and 5 mM CaCl 2 . After 5 minutes of incubation, the platelets were briefly centrifuged at 13,000 rpm and the pellet was taken up in SDS sample buffer (SDS sample buffer: 20 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.5 mM PMSF, 5 ⁇ g / ml leupeptin, 10 ⁇ m pepstatin, 10% glycerol and 1% SDS).
  • SDS sample buffer 20 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.5 mM PMSF, 5 ⁇ g / ml leupeptin, 10 ⁇ m pep
  • the proteins were separated in a 12% gel and pp60src and its 52-kDa and 47-kDa cleavage products were identified by Western blotting.
  • the polyclonal rabbit antibody Anti-Cys-src (pp60 c " src ) used had been purchased from Biomol Fine Chemicals (Hamburg). This primary antibody was detected with a goat HRP-coupled second antibody (Boehringer Mannheim, FRG) Western blotting was carried out according to known methods.
  • the cleavage of pp60src was quantified densitometrically, using controls which had not been activated (control 1: no cleavage) and plates treated with ionophore and calcium (control 2: corresponds to 100% cleavage).
  • the STP 5 o-value is the concentration of inhibitor at which the intensity of the color reaction of the 60-kDa band of control 1 plus control 2 divided value corresponding to the intensity by the second
  • the Tes' t was analogous to Choi DW, Maulucci-Gedde MA and war Stein AR (1987) "Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture", J. Neurosci. 7, 357-368.
  • the cortex halves were prepared from 15-day-old mouse embryos and the individual cells were obtained enzymatically (trypsin). These cells (glia and cortical neurons) were sown in 24 well plates. After three days (laminin-coated plates) or seven days (ornithine-coated plates), mitosis treatment was carried out with FDU (5-fluoro-2-deoxyuridine). 15 days after the cell preparation, cell death was triggered by adding glutamate (15 min). After the glutamate has been removed, the calpamine inhibitors are added. 24 hours later, cell damage was determined by determining lactate dehydrogenase (LDH) in the cell culture supernatant.
  • LDH lactate dehydrogenase
  • cell death can be triggered by calcium in the presence of the ionophore A23187.
  • 10 5 cells / well were plated in microtiter plates 20 h before the experiment. After this period, the cells were incubated with various concentrations of inhibitors in the presence of 2.5 ⁇ M ionophore and 5 mM calcium.
  • the Reakti ⁇ onsansatz After 5 h, 0.05 ml of XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannnheim) added.
  • the optical density was determined approximately 17 hours later, according to the manufacturer's instructions, in the Easy Reader EAR 400 from SLT. The optical density at which half of the cells died is calculated from the two controls with cells without inhibitors which were incubated in the absence and presence of ionophore.
  • a number of neurological diseases or mental disorders result in increased glutamate activity, which leads to states of overexcitation or toxic effects in the central nervous system (CNS).
  • CNS central nervous system
  • Glutamate antagonists including in particular NMDA antagonists or their modulators and the AMPA antagonists, are suitable for therapeutic use as agents against neurodegenerative diseases (Huntington's and Parkinson's diseases), neurotoxic disorders after hypoxia, anoxia or Ischemia, as it occurs after "Stroke”, or also as anti-epileptics, antidepressants and anxiolytics (cf. Medicinal Research 1990, 40, 511 - 514; TIPS, 1990, 11, 334 - 338 and Drugs of the Future 1989, 14 (11), 1059-1071).
  • EAA Excitatory Amino Acids
  • calpain inhibitors in cell cultures also have a protective action against cell death caused by EAA (H. Cauer et al., Brain Research 1993, 607, 354-356; Yu Cheg and AY Sun, Neurochem. Res 1994, 19, 1557-1564).
  • EAA eg NMDA or AMPA
  • the calpain inhibitors contained in this application are surprisingly effective even against the cramps caused by EAA (eg NMDA or AMPA) and show that with a therapeutic use in the above-mentioned CNS diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain a therapeutically effective amount of the compounds I.
  • the active ingredients can be contained in the usual concentrations.
  • the active substances are contained in an amount of 0.001 to 1% by weight, preferably 0.01 to 0.1% by weight.
  • the preparations are administered in single doses. 0.1 to 100 mg per kg body weight are given in a single dose.
  • the preparation can be administered daily in one or more doses depending on the type and severity of the diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain, in addition to the active ingredient, the customary carriers and diluents.
  • pharmaceutical technical auxiliaries such as ethanol, isopropanol, ethoxylated castor oil, ethoxylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohols, paraffin oil, petroleum jelly and wool fat, can be used.
  • Milk sugar, propylene glycol, ethanol, starch, talc and polyvinylpyrrolidone are suitable for internal use.
  • Antioxidants such as tocopherol and butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene, taste-improving additives, stabilizers, emulsifiers and lubricants can also be present.
  • the substances contained in the preparation in addition to the active ingredient and the substances used in the manufacture of the pharmaceutical preparations are toxicologically harmless and compatible with the respective substance.
  • the pharmaceutical preparations are produced in a customary manner, for example by mixing the active ingredient with other customary excipients and diluents.
  • the pharmaceutical preparations can be administered in various modes of administration, for example orally, parenterally and intravenously by infusion, subcutaneously, intraperitoneally and topically.
  • Formulations like tablets, emulsions, Infusion and injection solutions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays possible.
  • Triethylamine dissolved in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 0.8 g (7.7 mmol) of ethyl chloroformate, dissolved in a little tetrahydrofuran, was added dropwise at 0.degree. Subsequently
  • the product was made from 5g analogously to the instruction la
  • Tetrahydrofuran was added to 9 g (56 mmol) of carbonyldiimidazole and everything was boiled under reflux for 1 h. After that you gave

Abstract

Es werden Verbindungen der Formel (I), worin R<1>, R<2>, R<3>, X und n die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, beschrieben. Die Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Krankheiten.

Description

BENZAMIDOALDEHYDE UND DEREN ANWENDUNG ALS INHIBITOREN VON CYSTEIN-PROTEASEN
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzamidoaldehyde und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Calpaine stellen intracelluläre, proteolytische Enzyme aus der Gruppe der sogenannten Cystein-Proteasen dar und werden in vielen Zellen gefunden. Calpaine werden durch erhöhte Kalziumkonzentration aktiviert, wobei man zwischen Calpain I oder μ-Calpain, das durch μ-molare Konzentrationen von Kalzium-Ionen aktiviert wird, und Calpain II oder m-Calpain, das durch m-molare Konzentrationen von Kalzium-Ionen aktiviert wird, unterscheidet (P.Johnson,
Int. J.Biochem. 1990, 22(8), 811-22). Heute werden noch weitere Calpain-Isoenzyme postuliert (K.Suzuki et al . , Biol.Chem. Hoppe- Seyler, 1995, 376 (9 ), 523-9) .
Man vermutet, daß Calpaine in verschiedenen physiologischen Prozessen eine wichtige Rolle spielen. Dazu gehören: Spaltungen von regulatorischen Proteinen - wie Protein-Kinase C, Cytoskelett- Proteine (wie MAP 2 und Spektrin) , Muskelproteine, Proteine bei der Aktivierung von Plättchen, Proteine in der Mitose und wei - tere, die in. M.J.Barrett et al . , Life Sei. 1991, 48, 1659-69 und K.K. ang et al., Trends in Pharmacol .Sei . , 1994, 15, 412-9 aufgeführt sind; Proteinabbau in rheumatoider Arthritis und Neuro- peptid-Metabolismus .
Bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen wurden erhöhte Calpain-Spiegel gemessen, zum Beispiel: Ischämien des Herzens (z.B. Herzinfarkt), der Niere oder des Zentralnervensystems (z.B. "Stroke"), Entzündungen, Muskeldystrophien, Katarakten der Augen, Verletzungen des Zentralnervensystems (z.B. rauma) und Alzheimer Krankheit (siehe K.K. ang, oben) . Man vermutet daher einen Zu¬ sammenhang dieser Krankheiten mit erhöhten intrazellulären Kalziumspiegeln. Dadurch werden Kalzium-abhängige Prozesse überakti¬ viert und unterliegen nicht mehr der physiologischen Regelung. Dementsprechend kann eine Überaktivierung von Calpainen auch pa- thophysiologische Prozesse auslösen.
Daher wurde postuliert, daß Inhibitoren der Calpain-Enzyme für die Behandlung dieser Krankheiten nützlich sein können. Verschiedene Untersuchungen bestätigen dies. So haben Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25(3), 663-9 und R.T.Bartus et al . , Neurologi- cal Res. 1995, 17, 249-58 eine neuroprotektive Wirkung von Cal- pain-Inhibitoren in akuten neurodegenerativen Störungen oder Ischämien, wie sie nach Hirnschlag auftreten, gezeigt. Nach experimentellen Gehirntraumata verbesserten Calpain-Inhibitoren die aufgetretenen Gedächtnisleistungsdefizite und neuromotorischen Störungen (K.E.Saatman et al . Proc.Natl . cad. Sei . USA, 1996, 5 93,3428-3433). C.L.Edelstein et al . , Proc.Natl .Acad. Sei . USA, 1995, 92, 7662-6, fanden eine protektive Wirkung von Calpain- Inhibitoren auf durch Hypoxie geschädigte Nieren. Yoshida, Ken Isc i et al., Jap.Circ.J. 1995, 59(1), 40-8, konnten günstige Effekte von Calpain-Inhibitoren nach cardialen Schädigungen aufzei- 0 gen, die durch Ischämie oder Reperfusion erzeugt wurden. Da Calpain-Inhibitoren die Freisetzung des ß-AP4-Proteins hemmen, wurde eine potentielle Anwendung als Therapeutikum der Alzheimer Krankheit vorgeschlagen (J.Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59). Die Freisetzung von Interleukin-lα wird ebenfalls durch Calpain- 5 Inhibitoren gehemmt (N.Watanabe et al . , Cytokine 1994, 6(6),
597-601) . Weiterhin wurde gefunden, daß Calpain-Inhibitoren cyto- toxische Effekte an Tumorzellen zeigen (E.Shiba et al . 20th Meeting Int.Ass .Breast Cancer Res . , Sendai Jp, 1994, 25. -28. Sept . , Int.J.Oncol. 5(Suppl.), 1994, 381).
20
Weitere mögliche Anwendungen von Calpain-Inhibitoren sind in K.K.Wang, Trends in Pharmacol . Sei . , 1994, 15, 412-8, aufgeführt.
Calpain-Inhibitoren sind in der Literatur bereits beschrieben 25 worden. Überwiegend sind dies jedoch entweder irreversible oder peptidische Inhibitoren. Irreversible Inhibitoren sind in der Regel alkylierende Substanzen und haben den Nachteil, daß sie im Organismus unselektiv reagieren oder instabil sind. So zeigen diese Inhibitoren oft unerwünschte Nebeneffekte, wie Toxizität, 30 und sind dadurch in der Anwendung eingeschränkt oder nicht brauchbar. Zu den irreveriblen Inhibitoren zählen zum Beispiel die Epoxide E 64 (E.B.McGowan et al . , Biochem.Biophys .Res .Commun. 1989, 158, 432-5), α-Halogenketone (H.Angliker et al., J.Med.Che . 1992, 35, 216-20) und Disulfide (R.Matsueda et al . , 35 Che .Lett. 1990, 191-194).
Viele bekannte reversible Inhibitoren von Cystein-Proteasen wie Calpain stellen peptidische Aldehyde oder Ketone dar, insbesondere dipeptidische und tripepidische Aldehyde wie zum Bei-
40 spiel Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S.Mehdi, Trends in Biol.Sci. 1991, 16, 150-3) und die Verbindungen aus EP 520336. Unter physiologischen Bedingungen haben zum Beispiel peptidische Aldehyde häufig den Nachteil, daß sie auf Grund der vorhandenen Reaktivität instabil sind (J.A. Fehrentz und B. Castro, Synthesis, 19983,
45 676-678), schnell metabolisiert werden können, geringe Wasserlöslichkeit (wichtig für intravenöse Applikation) besitzen oder nur langsam Zellmembranen, wie die Blut-Hirn-Schranke und Zellmembra- nen von Neuronen (Calpain stellt eine intracelluläres Enzym dar und jeder Inhibitor muß in Zellen penetrieren) überwinden. So wurden die bekanntesten peptidischen Inhibitoren MDL 28170, AK 275 und AK 295 (Seung-Chuyl Hong et al . , Stroke 1994, 25(3), 5 663-669; R.T. Bartus et al . , J.Cerebral Blood Flow and Metabo- lism, 1994, 14, 537-544) zwar am Tier pharmakologisch untersucht, aber man konnte nur Wirkungen beobachten, wenn die Substanzen in einer für eine Behandlung ungewöhnlichen Weise, zum Beispiel in- tracerebroventriculär oder intraarteriell, appliziert wurden. Die 10 Verwendung von den bekannten peptidischen Aldehyden oder Ketonen, die Calpain-Inhibitoren darstellen, in der Behandlung von Krankheiten ist somit nur eingeschränkt möglich oder nicht sinnvoll.
Weiter gibt es Bemühungen, reversible nicht-peptidische Calpain- 15 Inhibitoren zu finden. So sind in JP 8183759, JP 8183769, JP 8183771 und EP 520336 von Dipeptiden abgeleitete Aldehyde beschrieben worden, wobei gesättigte carbocyclische Ringe, zum Beispiel Cyclohexane, oder gesättigte heterocyclische Ringe, zum Beispiel Piperidine, anstelle einer Aminosäure in diese pepti- 20 dischen Inhibitoren eingebaut wurden, wodurch man neuartige Calpain-Inhibitoren erhielt.
Weiterhin sind auch Verbindungen beschrieben worden, die sich von der Struktur 25
Q . Phenyl
Aryl N CHO
H
30
ableiten, insbesondere Verbindungen, in denen Aryl einen Phenyl- Ring darstellt, der auch einfache Substituenten wie Alkyl-Reste tragen kann (WO 95/09838; WO 93/14082; WO/12140; Synthesis
35 1995,181; EP 363284; J 59206-344 und DT 2050679). Wie in Synthesis 1995,181 gezeigt ist, sind Verbindungen mit Aryl = Phenyl jedoch nur schwache Inhibitoren des Enzyms Calpain. Es ist nicht bekannt, ob Substituenten an diesem Phenyl-Ring die inhibitorischere Wirkung der Verbindungen beeinflussen.
40
Es wurden nun nicht-peptidische Benzamidoaldehyde mit einer verbesserten Wirkung gefunden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Benzamidoaldehyde der 45 Formel I
Figure imgf000006_0001
und ihre tautomeren und isomeren Formen, sowie gegebenenf lls deren physiologisch verträgliche Salze, worin die Variablen folgende Bedeutung haben:
R1 Phenyl, Naphthalin, Chinolin, Isochinolin, Tetrahyάro- chinolin, Tetrahydroisochinolin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Chinazolin, Chinoxalin, Thiophen, Benzochiophen, Benzofuran, Furan oder Indol, wobei die aromatischen und het- eroaromatischen Ringe durch bis zu drei Reste R4 substituiert " sein können,
R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Phenyl, ein gegebenenfalls durch einen Cι-C4-Kohlenwaserstoffrest substituiertes Phenyl, -NHCO-Cι-C4-Alkyl, -NHCOPh, -NHCO-Naphthyl , -NHS02 -C1-4 -Alkyl, CONH2, COOH, -COO-Cι-4-Alkyl, -O-Cχ-4 -Alkyl, -CO-NH-Cι-4-Alkyl, N02 oder NH2,
R3 ein" Cι-C6-Kohlenwasserstoffrest, der noch einen Cyclopropyl-, Cycϊobutyl-, Cyclopentyl - , Cyclohexyl-, Cycloheptyl- ,
Indolyl-, Phenyl-, Pyridin- oder Naphthyl-Ring tragen kann, wobei die Ringe ihrerseits durch ein oder zwei Reste R4 substituiert sein können, oder ein -SCH3-Rest,
R4 Cι-C4-Alkyl, -0-C1-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3 , 0 , NH2 , CN , COOH , COO-Cχ-C4-Alkyl, -NHCO-Cι-C4-Alkyl, -NHCOPh, -NHS02-Cι-C4-Alkyl, -NHS02-Ph, Pyridin, -S02-Cι-C4-Alkyl oder -S02Ph ,
X eine Bindung, -(CH2)m -, -(CH2)m -0-(CH2)o ~<
- (CH2)m-S-(CH2)0-, - (CH2)rn-S0-(CH2)o-, - (CH2)m-S02- (CH2 ) 0- , -CH=CH-, -C≡C-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-, - (CH2)m-CO- (CH2) Q- , -(CH2)m-NR5C0-(CH2)o-- - (CH2)m-CONR5- (CH2)0- (R5=H, C1-4 -Alkyl) , -(CH2)m-NHS02-(CH2)o-, -(CH2)m " S02NH- (CH2) D- , -NH-C0-CH=CH- , -CH=CH-CO-NH- oder gegebenenfalls durch einen Rest R2 substituiertes Phenyl,
n die Zahl 1 oder 2,
m die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 und
o die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4.
Die Verbindungen der Formel I können als Racemate oder als enantiomerenreine Verbindungen oder als Diastereomere eingesetzt werden. Werden enantiomerenreine Verbindungen gewünscht, kann man diese beispielweise dadurch erhalten, daß man mit einer geeigneten optisch aktiven Base oder Säure eine klassische Racemat- Spaltung mit den Verbindungen der Formel I oder ihren Zwischen¬ produkten durchführt. Andererseits können die enantiomeren Verbindungen ebenfalls durch Einsatz von kommerziell erwerbbaren Verbindungen, zum Beispiel optisch aktive Aminosäuren, hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch zu Verbindungen der Formel I mesomere oder tautomere Verbindungen, beispielweise solche, bei denen die Ketogruppe der Formel I als Enol-Tautomeres vorliegt.
Ein Teil der neuen Verbindungen I kann eine basische oder eine saure Gruppe enthalten. In diesen Fällen können die Verbindungen in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen, die sich durch den Umsatz der Verbindungen mit einer geeigneten Säure oder Base erhalten lassen.
Als Säuren eignen sich beispielsweise Salzsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure.
Als Basen kommen insbesondere Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak und einfache organische Amine in Betracht.
Bevorzugt sind Benzamidoaldehyde der Formel I, worin R2 Wasser- Stoff, Cι-C4-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, R3 CH2-Phenyl, das durch R4 substituiert sein kann, ist und R1-, X, n, m, und o die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Benzamidoaldehyde I kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, die im folgenden Syntheseschema skizziert sind. Syntheseschema
Figure imgf000008_0001
III IV
Oxidation
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
VIII IX
Benzoesäure-Derivate II werden mit geeigneten Aminoalkoholen III zu den entsprechenden Benzamidoaldehyden IV verknüpft. Dabei benutzt man übliche Peptid-Kupplungs-Methoden, die beispielsweise in C.R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publis- her, 1989, Seite 972f. oder im Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4.Aufl., E5, Kap.V aufgeführt sind. Bevorzugt arbeitet man mit "aktivierten" Säurederivaten von II, wobei die Säuregruppe COOH in eine Gruppe COL überführt wird. L stellt eine Abgangsgruppe wie zum Beispiel Cl, Imidazol und N-Hydroxybenzo- triazol dar. Diese aktivierte Säure wird anschließend mit Aminen zu den Amiden IV umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in wasserfreien, inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid bei Temperaturen von -20 bis +25°C. Diese Alkohol-Derivate IV können zu den erfindungsgemäßen Aldehyd-Derivaten I oxidiert werden. Dafür kann man verschiedene übliche Oxidationsreaktionen (siehe C.R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 604 f.) wie zum Beispiel Swern- und Swern-analoge Oxidationen (T.T.Tidwell, Synthesis 1990, 857-70), Natriumhypochlorit/TEMPO (S .L.Harbenson et al . , siehe oben) oder das Dess-Martin-Reagenz (J.Org.Chem. 1983, 48, 4155) benutzen. Bevorzugt arbeitet man hier in inerten aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Methylenchorid mit Oxidationsmitteln wie DMSO/Pyridin x S03 oder DMSO/Oxalylchlorid bei Temperaturen von -50 bis +25°C, je nach Methode (siehe obige Literatur) .
Alternativ kann man die Benzoesäure II mit Aminohydroxamsäure-De- rivaten VI zu Benzamidoaldehyden I umsetzen. Dabei bedient man sich der gleichen Reaktionsführung wie bei der Darstellung von IV. Die Hydroxam-Derivate VI sind aus den geschützten Aminosäuren V durch Umsatz mit einem Hydroxylamin erhältlich. Dabei benutzt auch hier die bereits beschriebenen Amidherstellungsverfah- ren. Die Abspaltung der Schutzgruppe, zum Beispiel Boc, erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel mit Trifluoressigsäure. Die so erhaltenen Benzamid-hydroxamsäuren VII können durch Reduktion in die erfindungsgemäßen Aldehyde I umgewandelt werden. Dabei benutzt man zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmit- tel bei Temperaturen von -60 bis 0°C in inerten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Ether.
Analog zum letzten Verfahren kann man auch Benzamid-Karbonsäuren oder Säure-Derivate IX, wie Ester oder Amide, herstellen, die ebenfalls durch Reduktion in die erfindungsgemäßen Aldehyde I überführt werden können. Diese Verfahren sind in R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 619-26 aufgelistet.
Die Benzamidoaldehyde I stellen Inhibitoren von Cystein-Proteasen wie Calpain I und II sowie Cathepsin B und L dar und können somit zur Bekämpfung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Enzym- aktivität der Calpain-Enzyme und/oder Cathepsin-Enzyme verbunden sind, dienen. Die vorliegenden Benzamidoaldehyde I können danach zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, die nach
Ischämie, Trauma, Subarachnoidal-Blutungen und/oder Stroke auftreten, und/oder von neurodegenerativen Krankheiten wie multipler Infarkt-Dementia, Alzheimer Krankheit und/oder Huntington Krankheit und/oder weiterhin zur Behandlung von Schädigungen des Her- zens nach cardialen Ischämien, Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, Skelettmuskelschädigungen, Muskeldystrophien, Schädigungen, die durch Proliferation der glatten Muskelzellen entstehen, coronaren Vasospasmen, cerebralen Vasospasmen, Katarakten der Augen und/oder Restenosis der Blutbahnen nach Angio- plastie dienen. Zudem können die Benzamidoaldehyde I bei der Chemotherapie von Tumoren und deren Metastasierung nützlich sein 5 und/oder zur Behandlung von Krankheiten, bei denen ein erhöhter Interleukin-1-Spiegel auftritt, wie bei Entzündungen und/oder rheumatischen Erkrankungen, dienen.
Die inhibitorische Wirkung der Benzamidoaldehyde I wurde mit in 10 der Literatur üblichen Enzymtests ermittelt, wobei als Wirkmaßstab eine Konzentration des Inhibitors ermittelt wurde, bei der 50% der Enzymaktivität gehemmt wird (= IC50) . Die Benzamidoaldehyde I wurden in dieser Weise auf ihre Hemmwirkung von Calpain I, Calpain II und Cathepsin B gemessen.
15
Cathepsin B-Test
Die Cathepsin B-Hemmung wurde analog einer Methode von S.Hasnain et al., J.Biol.Chem. 1993, 268, 235-40 bestimmt. Zu 88μL Cathep-
20 sin B (Cathepsin B aus menschlicher Leber (Calbiochem) , verdünnt auf 5 Units in 500μM Puffer) wurden 2μL einer Inhibitor-Lösung, hergestellt aus Inhibitor und DMSO (Endkonzentrationen: lOOμM bis 0,0lμM) gegeben. Dieser Ansatz wurde für 60 min bei Raumtemperatur (25°C) vorinkubiert und anschließend die Reaktion durch Zugabe
25 von lOμL lOmM Z-Arg-Arg-pNA (in Puffer mit 10% DMSO) gestartet. Die Reaktion wurde 30 min bei 405nm im Mikrotiterplattenreader verfolgt. Aus den maximalen Steigungen wurden anschließend die ICso-Werte bestimmt.
30 Calpain I und II Test
Die Testung der inhibitorischen Eigenschaften von Calpain-Inhibitoren erfolgt in Puffer mit 50 mM Tris-HCl, pH 7,5; 0,1 M NaCl; 1 mM Dithiotreithol: 0,11 mM CaCl2, wobei das fluorogene Calpain-
35 substrat Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM gelöst in DMSO, Bachern/Schweiz) verwendet wird (Sasaki et al . J. Biol . Chem. 1984, Vol. 259, 12489-12494). Humanes μ-Calpain wird aus Erythrozyten in Anlehnung an die Methoden von Croall und DeMartino (BBA 1984, Vol. 788, 348-355) und Graybill et al . (Bioorg. & Med. Lett. 1995, Vol. 5,
40 387-392) isoliert. Nach mehreren chromatographischen Schritten (DEAE-Sepharose, Phenyl -Sepharose, Superdex 200 und Blue-Sepha- rose) erhält man das Enzym mit einer Reinheit < 95 %, beurteilt nach SDS-PAGE, Western Blot Analyse und N- terminaler Sequenzierung. Die Fluoreszenz des Spaltproduktes 7 -Amino-4 -methylcou-
45 marin (AMC) wird in einem Spex-Fluorolog Fluorimeter bei λex = 380 nm und λem = 460 nm verfolgt. In einem Meßbereich von 60 min ist die Spaltung des Substrats linear und die autokataly- tische Aktivität von Calpain gering, wenn die Versuche bei Tempe- ~ raturen von 12°C durchgeführt werden (siehe Chatterjee et al. 1996, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol 6, 1619-1622). Die Inhibitoren und das Calpainsubstrat werden in den Versuchsansatz als DMSO-Lösungen gegeben, wobei DMSO in der Endkonzentration 2 % nicht überschreiten soll.
In einem typischen Versuchsansatz werden 10 μl Substrat
(250 μm final) und anschließend 10 μl an μ-Calpain (2 μg/ml final, d.h. 18 nM) in eine 1 ml Küvette gegeben, die Puffer enthält. Die Calpain-vermittelte Spaltung des Substrats wird für 15 bis 20 min gemessen. Anschließend erfolgt die Zugabe von 10 μl Inhibitor (50 oder 100 μM Lösung DMSO) und die Messung der Inhibition der Spaltung für weitere 40 min. Ki -Werte werden nach der üblichen Glei- chung für reversible Hemmung bestimmt, d.h. K: = l(v0/v)-l; wobei I - Inhibitorkonzentration, v0 = Anfangsgeschwindigkeit vor Zugabe des Inhibitors; vi = Reaktionsgeschwindigkeit im Gleichgewicht bedeutet.
Für das 2-Phenyl-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl)benzamid (Beispiel 30) wurde ein Ki von < 0,5μM ermittelt. Damit ist dieses Derivat deutlich wirksamer als das sehr nahe verwandte N- (1-3-Phenyl-pro- pan-l-al-2-yl-)benzamid (aus M.R.Angelastro et al . , J.Med. Chem. 1990, 33,11-13) .
Calpain-vermittelter Abbau der Tyrosinkinase pp60src in Plättchen
Nach der Aktivierung von Plättchen wurde die Tyrosinkinase pp60src durch Calpain gespalten. Dies wurde von Oda et al . in J. Biol. Chem., 1993, Vol 268, 12603-12608 eingehend untersucht. Hierbei wurde gezeigt, daß die Spaltung von pp60src durch Calpep- tin, einen Inhibitor für Calpain, verhindert werden kann. In Anlehnung an diese Publikation wurde die zellulare Effektivität der neuen Substanzen getestet. Frisches humanes, mit Zitrat versetz - tes Blut wurde 15 min bei 200 g zentrifugiert. Das Plättchen-reiche Plasma wurde gepoolt und mit Plättchenpuffer 1:1 verdünnt (Plättchenpuffer: 68 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 0,5 mM MgCl2 x 6 H20, 0,24 mM NaH2P04 x H20, 12 mM NaHC03 , 5 , 6 mM Glukose, 1 mM EDTA, pH 7,4). Nach einem Zentrifugations- und Waschschritt mit Plätt- chenpuffer wurden die Plättchen auf 107 Zellen/ml eingestellt. Die Isolierung der humanen Plättchen erfolgte bei RT.
Im Testansatz wurden isolierte Plättchen (2 x 106) mit unterschiedlichen Konzentrationen an Inhibitoren (gelöst in DMSO) 5 min bei 37°C vorinkubiert. Anschließend erfolgte die Aktivierung der Plättchen mit 1 μM Ionophor A23187 und 5 mM CaCl2. Nach 5 min Inkubation wurden die Plättchen kurz bei 13000 rpm zentrifugiert und das Pellet in SDS -Probenpuffer aufgenommen (SDS-Probenpuffer : 20 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0 , 5 mM PMSF, 5 μg/ml Leupeptin, 10 μm Pepstatin, 10 % Glycerin und 1 % SDS) . Die Proteine wurden in einem 12 %igen Gel aufgetrennt und pp60src und dessen 52-kDa und 47-kDa Spaltprodukte durch Western-Blotting identifiziert. Der verwendete polyklonale Kaninchen-Antikörper Anti-Cys-src (pp60c"src) war von der Firma Biomol Feinchemikalien (Hamburg) erworben worden. Dieser primäre Antikörper wurde mit einem HRP-gekoppelten zweiten Antikörper aus der Ziege (Boehringer Mannheim, FRG) nachgewiesen. Die Durchführung des Western-Blotting erfolgte nach bekannten Methoden.
Die Quantifizierung der Spaltung von pp60src erfolgte densito- metrisch, wobei als Kontrollen nicht -aktivierte (Kontrolle 1: keine Spaltung) und mit Ionophor- und Kalzium-behandelte Platt - chen (Kontrolle 2: entspricht 100 % Spaltung) verwendet wurden. Der EÜ5o-Wert entspricht der Konzentration an Inhibitor bei der die Intensität der Farbreaktion der 60-kDa Bande dem Wert Intensität der Kontrolle 1 plus Kontrolle 2 geteilt durch 2 ent- spricht.
Glutamat- induzierter Zelltod an corticalen Neuronen
Der Tes't wurde in Analogie zu Choi D. W. , Maulucci-Gedde M. A. and Kriegstein A. R. (1987) "Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture" ,J.Neurosci. 7, 357-368, durchgeführt. Aus 15 Tage alten Mäuseembryos wurden die Cortexhälften präpariert und die Einzelzellen enzymatisch (Trypsin) gewonnen. Diese Zellen (Glia und corticale Neuronen) wurden in 24 Well-Platten ausgesät. Nach drei Tagen (Laminin beschichteten Platten) oder sieben Tagen (Ornithin beschichteten Platten) wurde mit FDU (5-Fluor-2-Deso- xyuridin) die Mitosebehandlung durchgeführt. 15 Tage nach der Zellpräparation wurde durch Zugabe von Glutamat (15 min) der Zelltod ausgelöst. Nach der Glutamatentfernung werden die Calpa- ininhibitoren zugegeben. 24 h später wurde durch die Bestimmung der Lactatdehydrogenase (LDH) im Zellkulturüberstand die Zell- schädigung ermittelt.
Kalzium-vermittelter Zelltod in NT2 Zellen
In der humanen Zellinie NT2 (Vorläufer-Zellen, Stratagene GmbH) läßt sich durch Kalzium in Gegenwart des Ionophors A23187 der Zelltod auslösen. 105 Zellen/well wurden in Mikrotiterplatten 20 h vor dem Versuch ausplattiert. Nach diesem Zeitraum wurden die Zellen mit verschiedenen Konzentrationen an Inhibitoren in Gegen¬ wart von 2,5 μM Ionophor und 5 mM Kalzium inkubiert. Dem Reakti¬ onsansatz wurden nach 5 h 0,05 ml XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannnheim ) hinzugegeben. Die optische Dichte wurde ungefähr 17 h später, entsprechend den Angaben des Herstellers, in dem Easy Reader EAR 400 der Firma SLT bestimmt. Die optische Dichte, bei der die Hälfte der Zellen abgestorben sind, errechnet sich aus den beiden Kontrollen mit Zellen ohne Inhibitoren, die in Abwesenheit und Gegenwart von Ionophor inkubiert wurden.
Bei einer Reihe von neurologischen Krankheiten oder psychischen Störungen tritt erhöhte Glutamat-Aktivität auf, die zu Zuständen von Übererregungen oder toxischen Effekten im zentralen Nervensystem (ZNS) führt.
Substanzen, die die durch Glutamat vermittelten Effekte hemmen, können somit zur Behandlung dieser Krankheiten eingesetzt werden. Glutamat-Antagonisten, dazu gehören insbesondere auch NMDA-Anta- gonisten bzw. deren Modulatoren und die AMPA-Antagonisten, eignen sich zur therapeutischen Anwendung als Mittel gegen neuro- degenerative Krankheiten (Chorea Huntington und Parkinsonsche Krankheiten) , neurotoxische Störungen nach Hypoxie, Anoxie oder Ischämie, wie sie nach "Stroke" auftreten, oder auch als Anti- epileptika, Antidepressiva und Anxiolytika (vgl. Arzneim. Forschung 1990, 40, 511 - 514; TIPS, 1990, 11, 334 - 338 und Drugs of the Future 1989, 14 (11), 1059 - 1071).
Durch intrazerebrale Applikation von exzitatorischen Aminosäuren (= EAA = Excitatory Amino Acids) wird eine so massive Übererregung induziert, daß diese in kurzer Zeit zu Krämpfen und zum Tod der Tiere führt. Durch systemische - z.B. intraperitoneale - Gabe von zentral -wirksamen EAA-Antagonisten lassen sich diese Symptome hemmen. Da die exzessive Aktivierung von EAA- Rezeptoren des Zentralnervensystems in der Pathogenese verschiedener neurologischer Erkrankungen eine bedeutende Rolle spielt, kann aus dem nachgewiesenen EAA-Antagonismus in vivo auf die therapeutische Verwendbarkeit der Substanzen gegen derartige ZNS -Erkrankungen geschlossen werden. Hierzu zählen u.a. fokale und globale Ischämien, Trauma, Epilepsien sowie verschiedene neurodegenerative Erkrankungen, wie Chorea Huntington, Parkinson Krankheit u.a.
Es wurde bereits gezeigt, daß auch Calpain-Inhibitoren in Zell- kulturen protektive Wirkung gegen den durch EAA ausgelösten Zelltod zeigen (H. Cauer et al . , Brain Research 1993, 607, 354-356; Yu Cheg und A.Y. Sun, Neurochem. Res. 1994, 19, 1557-1564). Die in dieser Anmeldung enthaltenen Calpain- Inhibitoren sind überraschenderweise sogar gegen die durch EAA (z.B. NMDA oder AMPA) ausgelösten Krämpfe wirksam und zeigen da- mit auf eine therapeutische Verwendung in den oben genannten ZNS- Erkrankungen hin.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I .
Für die lokale äußere Anwendung, zum Beispiel in Puder, Salben oder Sprays, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzen- trationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 0,1 Gew.-% enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präperationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitung können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes Hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol , Poly- ethylenglykostearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Vaseline und Wollfett, verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich zum Beispiel Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacks- verbessernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleitmittel enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wikstoff verträglich. Die Herstellung der Arznei - mittelZubereitungen erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Vermischung des Wirkstoffes mit anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikati- onsweisen verabreicht werden, zum Beispiel peroral, parenteral wie intravenös durch Infusion, subkutan, intraperitoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
Beispiele
Beispiel 1
N(Butan-l-al-2-yl-) -2- ( (E- 2-phenylethen-1-yl) -amido) -benzamid
Figure imgf000015_0001
a) 2-Amino-N(butan-l-ol-2-yl) -benzamid
10,0g (61mMol) Isatosäureanhydrid und 11g (123,6mMol)
2-Amino-l-butanol wurden in 200 ml Tetrahydrofuran 8 h unter Rückfluß gekocht. Danach wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und der angefallene Rückstand zwischen 2M Natron- lauge und Essigester verteilt. Die Essigester wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 10,5g (82%) des Produktes .
b) N- (Butan-l-ol-2-yl-) -2- ( (E-2-phenylethen-l-yl) -amido) - benzamid lg (5mMol) des obigen Zwischenproduktes la und 0,6g (6mMol) Triethylamin wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0°C wurden 0,95g (5,7mMol) Zimtsäurechlorid, gelöst in wenig Tetrahydrofuran, so zugetropft, daß die Temperatur unter 5°C blieb. Alles wurde 1 h gerührt. Danach wurde der Ansatz im Vakuum eingegengt und der Rückstand zwischen 2M Natronlauge und Essigester verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dieses Rohprodukt wurde in Ether aufgekocht und anschließend abgesaugt. Man erhielt 1,1g (56%) des Produktes .
(Butan-l-al-2-yl-) -2- ( (E-2-phenylethen-l-yl) -amido) -benzamid
Zu 0,9g (7mMol) Oxalylchlorid wurden in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei einer Temperatur von -60 bis -50°C lang¬ sam 1,1g (14mMol) Dimethylsulfoxid, gelöst in 5ml Methylen¬ chlorid zugetropft. Alles wurde 15 min gerührt. Anschließend wurden 2g (6mMol) des Zwischenproduktes lb, gelöst in 10ml Methylenchlorid, so zugetropft, daß die Temperatur unter -50°C blieb. Alles wurde erneut 30 min gerührt. Danach wurde 1,5g (15mMol) Triethylamin zugegeben und alles auf Raumtempe - ratur aufgewärmt. Der Ansatz wurde mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt und abgesaugt. Man erhielt 0,4g (20%) des Produktes. MS: m/e = 336 (M+) . 0
Beispiel 2
N(Butan-l-al-2-yl) -2- ( (2-naphthyl-amido) -benzamid
Figure imgf000016_0001
a) N(Butan-l-ol-2-yl-) -2- ( (2-naphthyl-amido) -benzamid
5 lg (4,8mMol) des Zwischenproduktes la und 0,95g (5mMol)
2-Naphthoesäurechlorid wurden analog der Vorschrift lb umgesetzt. Man erhielt 1,05g (62%) des Produktes.
b) N(Butan-l-al-2-yl-) -2- ( (2-naphthyl-amido) -benzamid Q 0,9g (2,5mMol) des Zwischenproduktes 2a wurden analog der Vorschrift lc mit Dimethylsulfoxid/oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Toluol/Aceton = 17/3) 78mg (9%) des Produktes.
5 iH- MRCDe -DMSO) : δ =1.0 (3H) ; 1.6-2.0 (2H) ; 4.3 (1H) ; 7.2-8.8 (11H) ; 9.0 (1H) ; 9.7(1H) und 12.1 (1H) ppm.
0
5 Beispiel 3
N(Butan-l-al-2-yl) -3- ( (2-naphthyl-amido) -benzamid
Figure imgf000017_0001
a) N- (3-Ethoxycarbonylphenyl) -2-naphthoesäureamid
15 Zu 7,5g (45,5mMol) 3-Aminobenzoesäureethylester , das in 150ml Tetrahydrofuran gelöst war, gab man nacheinander 6,6ml Tri- ethylamin und bei 0-5°C 9g (47,5mMol) 2-Naphthoesäurechlorid, gelöst in 50ml Tetrahydrofuran. Alles wurde für ca. 1 h gerührt. Anschließend wurde filtriert und der Rückstand im Va¬
20 kuum eingeengt. Der erhaltene Festkörper wurde mit Ether behandelt und erneut abgesaugt. Man erhielt 9,3g (64%) des Produktes .
b) 3- (2-Naphthylamido)benzoesäure
25
9,0g (28mMol) des Produktes 3a wurden in 100ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,7g (113mMol) Lithiumhydroxid, gelöst in 50ml Wasser, versetzt. Alles wurde bei Raumtemperatur bis zum vollständigem Umsatz (ca. 6h) gerührt. Danach wurde das
30 Tetrahyrofuran im Vakuum entfernt und die resultierende wäßrige Phase mit 2M Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abgesaugt. Man erhielt 7,8g (95%) des Produktes.
c) N(Butan-l-ol-2-yl) -3- ( (2-naphthyl-amido) -benzamid
35
Zu 2g (6,9mMol) des Zwischenproduktes 3b und 0,8g (7,9mMol)
Triethylamin, gelöst in 50 ml wasserfreem Tetrahydrofuran, wurden bei 0°C 0,8g (7,7mMol) Chlorameisensäureethylester, gelöst in wenig Tetrahydrofuran, zugetropft. Anschließend
4Q wurden bei -20 bis -10°C 0,6g (6,7mMol) 2-Aminobutanol zugetropft. Alles wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt
^c wurde noch mit Ether ausgekocht und abgesaugt. Man erhielt 1,5g (58%) des Produktes. d) N (Butan-l-al-2-yl ) -3 - ( 2-naphthyl-amido) -benzamid
1,3g (3,5mMol) des Zwischenproduktes 3c wurden analog der Vorschrift lc mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt nach einer chromatographischen Reinigung (Fließ - mittel: Toluol/Aceton=l/l) 0,24g (18%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 1.0(3H); 1.6-2.0 (2H) ; 4.2(1H), 7.3-8.8 (10H); 8.9(1H), 9.4(1H) und 10.5 (1H) ppm.
Beispiel 4
(S) -N(3-Phenyl-propan-l-al-2-yl) -2 (3-pyridyl) amido-benzamid
Figure imgf000018_0001
a) (S) -2-Amino-N(3-phenylpropan-l-ol-2yl) -benzamid
Das Produkt wurde analog der Vorschrift la aus 5g
(S) - (-) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol und Isatosäureanhydrid hergestellt. Man erhielt 3,6g des Produktes.
b) (S) -N(3-Phenyl-propan-l-ol-2-yl) -2 (3-pyridyl) amido-benzamid
1,0g (3,7mMol) des Zwischenproduktes 4a wurden in 25ml Pyridin gelöst und bei 0°C mit 0,7g (3,9mMol) Nicotinsäure- chloridhydrochlorid portionsweise versetzt. Alles wurde mehrere Stunden gerührt (DC-Kontrolle) . Danach wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (ca. 2g) wurde direkt weiter umgesetzt.
c) (S) -N(3-Phenyl-propan-l-al-2-yl) -2 (3-pyridyl) amido-benzamid
2g des Zwischenproduktes 4b wurden analog der Vorschrift lc mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt nach einer chromatographischen Reinigung (Fließmittel: Toluol/Ace- ton = 1/1) 0,17g des Produktes. MS : m/e = 373 (M+) .
Beispiel 5 (S) - (3-Phenyl-propan-l-al-2-yl) -2 (2-naphthyl) amido-benzamid
Figure imgf000019_0001
a) (S) -N(3-Phenyl-propan-l-ol-2-yl) -2 (2-naphthyl) amido-benzamid
1,5g (5,6mMol) des Zwischenproduktes 4a wurden analog der Vorschrift 4b mit 1,2g (6,3mMol) Naphthoesäurechlorid umge- setzt. Man erhielt 1,4g (58%) des Produktes.
b) (S) -N(3-Phenyl-propan-l-al-2-yl) -2 (2-naphthylamido) -benzamid
1,2g (4,7mMol) des Zwischenproduktes 5a wurden analog der Vorschrift lc mit Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid oxidiert. Man erhielt 0,5g (42%) des Produktes. MS: m/e = 422 (M+) :
Beispiel 6
(S) -N (3-Phenyl-propan-l-al-2-yl) -3 (2-naphthyl) amido-benzamid
Figure imgf000019_0002
a) (S) -N(3-Phenyl-propan-l-ol-2-yl) -3 (2-naphthylamido) -benzamid
2g (6,8mMol) des Zwischenproduktes 3b wurden analog Vorschrift 3c mit (S) -2-Amino-3-pheyl-l-propanol umgesetzt. Man erhielt lg (34%) des Produktes.
b) (S) -N (3-Phenyl-propan-l-al-2-yl) -3 (2-naphthyl) amido-benzamid
0,9g (2,lmMol) des Zwischenproduktes 6a wurden analog der Vorschrift lc mit Dimethylsuloxid/Oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt nach einer chromatographischen Reinigung (Fließ - mittel: Toluol/Aceton= 3/1) 0,2g (22%) des Produktes. MS: m/e = 422 (M+) .
Beispiel 7
(S) -2- (2-Phenyl-l-ethyl) amido-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000020_0001
a) (S) -2- (2-Phenyl-l-ethyl)amido-N(3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Zu 1,5 (6,6mMol) 2- (2-Phenyl-l-ethyl)benzoesäure, 1,0g (6,6mMol) (S) -2-Amino-3-phenyl-propan-l-ol und 1,4 ml
(9,9mMol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid wurden nacheinander 0,3g (2,2mMol) N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) und portionsweise 1,3g (6,6mMol) N' - (3-Dimethylaminopropyl) -N-ethyl - carbodiimid (EDC) zugegeben. Alles wurde 16h bei Raumtempera- tur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit viel Essigester verdünnt und nacheinander zweimal mit 2M Salzsäure, zweimal mit 2M Natronlauge und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum einge- geengt. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Petrolether gefällt. Man erhielt 1,85g (79%) des Produktes.
b) (S)-2-(2-Phenyl-l-ethyl)amido-N(3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
1,6g (4,5mMol) des Zwischenproduktes 7a wurden analog der
Vorschrift lc mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert.
Man erhielt 0,7g (46%) des Produktes. iH-NMR (CDC13) : δ = 2.8-3.4 (6H) ; 4.9(1H); 6.1(1H);
7.0-7.6(14H) und 9.8 (lH)ppm Beispiel 8
(S) -3-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000021_0001
a) (S) -3-Benzoyl- (3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid 5
2g (8,8mMol) 3-Benzoylbenzoesäure wurden analog der Vorschrift 3c mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt. Man erhielt 2,5g (79%) des Produktes.
^ b) (S) -3-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
2g (5,6mMol) des Zwischenproduktes 8a wurden analog Vorschrift lc oxidiert. Man erhielt nach einer chromatographischen Reinigung (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 5 10:1) 1,2g (61%) des Produktes. MS: m/e = 357 (M+) .
Beispiel 9
" (S) -2-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000021_0002
0 a) (S) -2-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
2-Benzoylbenzoesäure wurde analog der Vorschrift 3c mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt. Man erhielt 2,6g (86%) des Produktes. 5 b) (S) -2-Benzoyl-N (3-phenyl-propan-l-al-2-yl ) -benzamid
2,4g (6,7mMol) des Zwischenroduktes 9a wurde analog der Vorschrift lc mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert. Nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel = Toluol/Essig- ester = 20/1) erhielt man 0,5g (21%). MS: m/e = 357 (M+) .
Beispiel 10
(S) -3 (1-Naphthyl-) amido-N (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000022_0001
a) 3- ( 1-Naphthylamido) benzoesäure
Zu 5g (36,5 mMol) 3-Aminobenzosäure und 10ml (73mMol) Tri- ethylamin in 100ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 7,3g (38mMol) 1-Naphthoesäurechlorid, gelöst in 25ml Tetrahydrofuran, getropft..Alles wurde lh bei 0°C gerührt. Danach wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und 2M Salzsäure verteilt, wobei das Produkt auskristallisierte. Man erhielt 7,8g (74%) des Produktes.
b) (S) -3 (1-Naphthyl-) amido-N- (3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
lg (3,4mMol) des Zwischenproduktes 10a wurden analog der Vorschrift 7a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt, wobei man 1,1g (76%) des Produktes erhielt.
c) (S) -3 (1-Naphthyl-) amido-N- (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
1,0g (2,3mMol) des Zwischenproduktes 10b wurden analog der
Vorschrift lc mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert.
Man erhielt 0,35g (35%) des Produktes.
1H-NMR(CDC13) : δ = 3.1(2H); 4.6(1H); 7.0-8.4(18H) und
9.6 (lH)ppm. Beispiel 11
(S) -4 (2-Naphthyl-) amido-N (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000023_0001
a) 4- (2-Naphthyl) amido-benzoesäure
5g (36,5mMol) 4-Aminobenzoesäure wurde analog der Vorschrift 10a mit 2-Naphthoesäurechlorid umgesetzt, wobei man 6,6g (62%) des Produktes erhielt.
b) (S) -4 (2-Naphthyl-) amido-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
lg (3,4mMol) des Zwischenproduktes 11a wurde analog der Vorschrift 7a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt. Man erhielt 0,9g (62%) des Produktes.
(S) -4- (2-Naphthyl) -amido-N (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
0.8g (l,9mMol) des Zwischenproduktes 11b wurden analog der Vorschrift lc mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 15/1) 0,4g (53%) des Produktes. 1H-NMR(D5-DMSO) : = 2.9 (1H); 3.3(1H); 4.5(1H); 7.0-8.3 (14H) ; 8.6 (1H); 8.8(1H); 9.6(1H) und 10.6 (1H) ppm.
Beispiel 12
(S) -2 (2-Naphthyl-) sulfonamido-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000023_0002
a) (S) -2 (2-Naphthyl-) sulfonamido-N(3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
1,5g (5,6mMol) (S) -2-Amino-N(3-phenylpropan-l-ol-2yl) -benz - amid (Zwischenprodukt 4a) wurden analog der Vorschrift 4b mit 2-Naphthylsulfonsäurechlorid umgesetzt. Man erhielt 0,67g des Produktes .
b) (S) -2 (2-Naphthyl-) sulfonamido-N(3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
0,6g (l,3mMol) des Zwischenproduktes 12a wurden analog der Vorschrift lc mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Toluol/Aceton = 1/2) 0,4g des Produktes. MS: m/e = 458 (M+) .
Beispiel 13
(S) -2-Benzyl-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000024_0001
a) (S) -2-Benzyl-N(3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
Zu 1,3g (8,6mMol) (S) -2-Amino-3-phenylpropan-l-ol in 35ml
Methylenchlorid und 20ml 2M Natronlauge wurden bei 0°C 2,1g (9,2mMol) 2-Benzylbenzoylchlorid, gelöst in wenig Methylenchlorid, tropfenweise zugegeben. Alles wurde ca. 30 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,7g (91%) des Produktes.
b) (S) -2-Benzyl-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
2g (5,8mMol) des Zwischenproduktes 13a wurden analog der Vorschrift lc mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt 1,5g (75%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.8(lH); 3.3(1H); 4.0(2H); 4.5(1H); 7.0-7.514H); 8.8(1H) und 9.5 (1H) ppm. Beispiel 14
(S)-6-Methyl-2 (2-naphthyl-) amido-N (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) - benzamid
Figure imgf000025_0001
a) ( S) -2-Amino-methyl-N ( 3 -phenyl-propan-l-al-2-yl ) -benzamid
5g (28,2mMol) 5-Methylisatosäureanhydrid und 4,3g (28,5mMol) (S)-2-Amino 3-phenyl-1-propanol wurden in 150ml Tetrahydrofuran ca. 8h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäure - ethylester und 2M Natronlauge verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und erneut im Vakuum eingegengt. Dieser
Rückstand wurde danach mit Ether behandelt, wobei 3,2g (39%) des Produktes erhalten wurden.
b) (S) -6-Methyl-2 (2-naphthyl-) mido-N (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
2g (7mMol) des Zwischenproduktes 14a wurden analog der Vorschrift 10a mit 2-Naphthoesäurechlorid umgesetzt. Man erhielt 2,7g (77%) des Produktes.
(S)-6-Methyl-2 (2-naphthyl-) amido-N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
2g (4,6mMol) des Zwischenproduktes 14b wurden analog der Vor- schrift lc mit Dimethylsulfoxid/ Trifluoressigsäureanhydrid oxidiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung
(Fließmittel: Tetrahydrofuran/ Toluol/Essigester = 5/10/5 ) lg (50%) des Produktes.
MS: m/e = 436 (M+) . Beispiel 15
(S) -2-Phenyloxymethyl-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000026_0001
a) (S) -2-Phenyloxymethyl-N(3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
2g (8,8mMol) 2-Phenoxymethylbenzoesäure wurden analog der Vorschrift 7a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt. Man erhielt 2,7g (84%) des Produktes.
b) (S) -2-Phenyloxymethyl-N (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid 2g (5,5mMol) des Zwischenproduktes 15a wurden analog der Vorschrift 3c mit Dimethylsulfoxid/Trifluressigsäureanhydrid oxidiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung
(Fließmittel: Toluol/Essigester = 10/1) 1,6g (79%) des Produktes . MS: m/e = 359 (M+) .
Beispiel 16
(S) -4-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000026_0002
a.) (S) -4-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
3g (13mMol) Benzophenon-4-carbonsäure wurden analog der Vorschrift 3c mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt. Man erhielt 3,2g (67%) des Produktes.
b) (S) -4-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
2,4g (6,7mMol) des Zwischenproduktes 16a wurden analog der Vorschrift 3c mit Dimethylsulfoxid/ Trifluressigsäureanhydrid oxidiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Toluol/Tetrahydrofuran = 10/1) 0,3g (13%) des Produktes.
MS: m/e = 357 (M+) . Bespiel 17
(S) -2 (E-2-Phenyl-l-ethenyl) -N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000027_0001
a) 2- (E-2-Phenyl-l-ethenyl) -benzoesäureethylester
8,9g (38,9mMol) 2-Brombenzoesäureethylester, 5,1g (49,4mMol) Styrol, 0,18g (0,8mMol) Palladiumdiacetat, 0,48g (l,6mMol) Tri-o-tolylphosphin und 5g (49 , ImMol) riethylamin wurden in 90 ml wasserfreiem Acetonitril 23h bei 100°C umgesetzt. Anschließend wurde filtriert, das Filtrat mit Esεigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 10,2g (100%) des Produktes.
2- (E-2-Phenyl-l-ethenyl) -benzoesäure
10g (39,5mMol) des Zwischenproduktes 17a wurden mit 3,2g (79mMol) Natriumhydroxid in 100ml Wasser 10h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde alles mit Wasser verdünnt und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit IM Salzsäure angesäuert, wobei das Produkt ausfiel. Man erhielt 6,2g (70%) des Produktes .
c) (S) -2 (E-2-Phenyl-l-ethenyl) -N(3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
1,0g (4,5mMol) des Zwischenproduktes 17b und 0,67g (4,5mMol) (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol wurden analog der Vorschrift 7a umgesetzt. Man erhielt 1,5g (94%) des Produktes.
d) (S) -2 (E-2-Phenyl-l-ethenyl)-N(3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
1,5 g (4,2mMol) des Zwischenproduktes 17c wurden analog der Vorschrift lc mit Dimethylsulfoxid/Trifluoressigsäureanhydrid oxidiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 20/1) 0,85g (58%) des Produktes . MS: m/e = 355 (M+) . Beispiel 18
(S) -2-Phenylethinyl-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000028_0001
a) 2-Phenylethinyl-benzoesäureethylester
11,5g (50,2mMol) 2-Brombenzoesäureethylester, 6,15g (60,2mMol) Phenylacetylen, 0,16g Palladium- (II) -bis (triphe- nylphosphino) -dichlorid und 0,08g Kupfer- (I) -jodid wurden in 10ml wasserfreiem Triethylamin 6h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde der Ansatz mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rücksatnd wurde chromatographisch gereinigt (Fließmittel: n-Heptan/Es- sigester = 10/1), wobei man 11,3 (91%) des Produktes erhielt.
2-Phenylethinyl-benzoesäure
Zu 11g (44mMol) des Zwischenproduktes 18a in 100ml Tetrahydrofuran wurden 4,9g (88mMol) Kaliumhydroxid, gelöst in 200ml Wasser, gegeben und alles 8h unter Rückfluß gekocht. Danach wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und die zurückbleibende wäßrige Phase mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Nah dem Trocknen und Einengen erhielt man 9,5g (98%) des Produktes.
c) (S) -2-Phenylethinyl-N(3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
2g (mMol) des Zwischenproduktes 18b wurden analog der Vorschrift 7a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgestzt, wobei nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Toluol/ Aceton = 10/1) 1,2g (38%) des Produktes anfielen.
d) (S) -2-Phenylethinyl-N (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
1,0g (2,8mMol) des Zwischenproduktes 18c wurden analog der Vorschrift lc mit Dimethylsulfoxid/Trifluoressigsäureanhydrid oxidiert. Nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Methylenchlorid/Essigester = 10/1) erhielt man 0,14 g (14%) des Produktes . MS : m/e = 353 (M+) .
Beispiel 19
(S) -2 (2-Naphthylmethyloxy) -N (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000029_0001
a) 2- (2-Naphthylmethyloxy) -benzoesäuremethylester
Zu 5g (33mMol) Salicylsäuremethylester in 200ml Dimethylform- amid wurden portionsweise 3,9g (35mMol) Kalium-tert. -butano- lat gegeben. Nach ca. 15 min gab man noch 7,3g (33mMol) 2- (Brommethyl) naphthalin zu und erwärmte alles ca. 3h auf 100°C. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 9,15g (95%) des Produktes.
b) 2- (2-Naphthylmethyloxy) -benzoesäure
8g (3,4mMol) des Zwischenproduktes 19a wurden analog der Vor- schrift 3b hydrolysiert . Man erhielt 7g (64%) des Produktes.
c) (S) -2 (2-Naphthylmethyloxy) -N(3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
2,45g (8,8mMol) des Zwischenproduktes 19b wurden analog der Vorschrift 7a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt, wobei nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Tolu- ol/Tetrahydrofuran/ Triethylamin = 20/10/1) 1,1g (28%) des Produktes anfielen.
d) (S) -2 (2-Naphthylmethyloxy) -N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
1,5g (3,6mMol) des Zwischenproduktes 19c wurden analog der Vorschrift lc mit Dimethylsulfoxid/Trifluoressigsäureanhydrid oxidiert. Man erhielt 1,3g (87%) des Produktes. 1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.9(1H); 3.2(1H); 4.6(1H); 5.3(2H) ; 6.9-8.K16H) ; 8.6(1H) und 9.6 (lH)ppm.
Beispiel 20
(S) -4 (2-Naphthylmethyloxy) -N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000030_0001
a) 4- (2-Naphthylmethyloxy) -benzoesäuremethylester
Zu 5g (33mMol) Hydroxybenzoesäuremethylester in 200ml Dimethylformamid werden portionsweise 3,9g (35mMol) Kalium- tert . -butanolat gegeben. Nach ca. 15 min gab man noch 7,3g (33mMol) 2- (Brommethyl) nap thalin zu und erwärmte alles ca. 3h auf 100°C. Danach wurde das Reaktiongemisch auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 8,4g (88%) des Produktes.
b) 4- (2-Naphthylmethyloxy)benzoesäure
8g (3,4mMol) des Zwischenproduktes 20a wurden analog der Vorschrift 3b hydrolysiert. Man erhielt 2,3g (30%) des Produktes .
c) (S) -4 (2-Naphthylmethyloxy) -N(3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
2,3g (8,3mMol) des Zwischenproduktes 20b wurden analog der Vorschrift 7a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt, wobei 2,95g (87%) des Produktes anfielen.
d) (S) -2 (2-Naphthylmethyloxy) -N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
1,5g (3,6mMol) des Zwischenproduktes 20c wurden analog der Vorschrift lc mit Dimethylsulfoxid/Trifluoressigsäureanhydrid oxidiert. Man erhielt 0,96g (64%) des Produktes. 1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.9 (1H); 3.2(1H); 4.3 (1H); 5.3(2H); 7.0-8.0 (16H) ; 8.6(1H) und 9.5 (1H) pm.
Beispiel 21
(S) -4 (2-Naphthylamido)methyl-N- (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000031_0001
a) 4- (2-Naphthylamido)methyl-benzoesäure
2,5g (15,5mMol) 4-Aminomethyl-benzoesäure und 2-Naphthoesäu- rechlorid wurden analog der Vorschrift 4b umgesetzt, wobei 2,1g (42%) des Produktes anfielen.
b) (S) -4 (2-Naphthylamido)methyl-N- (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
1,4g (4,6mMol) des Zwischenproduktes 21a wurden analog der Vorschrift 3c mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt, wobei 1,1g (55%) des Produktes anfielen.
c) (S) -4 (2-Naphthylamido)methyl-N- (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
0,8g (l,8mMol) des Zwischenproduktes 21b und 1,0ml (7,3mMol) Triethylamin wurden in 10ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst und mit 1,16g (7,3mMol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, gelöst in 10ml Dimethylsulfoxid, versetzt. Alles wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde alles auf Wasser gegossen und der Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 0,65g (82%) des Produktes. lH-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.9(lH); 3.3(1H); 4.5(1H), 4.6(2H);
7.1-8.1 (15H); 8.5(1H); 8.8(1H); 9.2(1H) und 9.6 (lH)ppm. Beispiel 22
(S) -3 (2-Naphthyl) sulfonamido-N (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000032_0001
a) 3 (2-Naphthylsulfonamido) -benzoesäure
5g (35,5 mMol) 3-Aminobenzoeεäure und 8,3g (36,5mMol) 2-Naph- thylsulfonsäurechlorid wurden analog der Vorschrift 4b um- gestzt, wobei 10,5g (89%) des Produktes anfielen.
b) (S)-3 (2-Naphthyl) sulfonamido-N (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
lg (3,lmMol) des Zwischenproduktes 22a wurden analog der Vorschrift 7a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt, wobei 1,2g (86%) des Produktes anfielen.
c) (S) -3 (2-Naphthyl) sulfonamido-N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
1,0g (2,2mMol) des Zwischenproduktes 22b wurden analog der
Vorschrift lc mit Dimethsul oxid/Oxalylchlorid oxidiert.
MS: m/e = 458 (M+) .
Beispiel 23
(S) -2 (2-Naphthyl) amido-4-nitro-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000032_0002
a) 2 (2-Naphthylamido) -4-nitro-benzoesäure
20g (0,llmMol) 2-Amino-4-nitrobenzoesäure wurden analog der Vorschrift 4b mit 2-Naphthylbenzoesäurechlorid umgesetzt, wo¬ bei 22,3g (61%) des Produktes anfielen. b) ( S) -2 (2-Naphthyl) amido-4-nitro-N ( 3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
2g (59,5mMol) des Zwischenproduktes 23a wurden analog der Vorschrift 3c mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt, wobei 2,5g (90%) des Produktes anfielen.
c) (S) -2 (2-Naphthyl) amido-4-nitro- (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
1,1g (2,3mMol) des Zwischenproduktes 23b wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert, wobei 1,0g (92%) des Produktes erhalten wurde. MS: m/e = 467 (M+) .
Beispiel 24
(S) -4 (8-Chinolinylsulfonamido) -N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000033_0001
a) 4- (8-Chinolinsulfonylamido) -benzoesäureethylester
2g (12mMol) 4-Aminobenzoesäureethylester wurden analog der Vorschrift 10a mit 8-Chinolinsulfonsäurechlorid umgesetzt, wobei 3,5g (82%) des Produktes anfielen.
b) 4- (8-Chinolinsulfonylamido) -benzoesäure
3,3g (9,3mMol) des Zwischenproduktes 24a wurden mit 1,6g
(27,8mMol) Kaliumhydroxid in 100ml Wasser 45 min auf 95°C erhitzt. Danach wurde mit Essigsäure neutralisiert und der anfallende Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 1,7g (57%) des
Produktes .
c) (S) -4 (8-Chinolinylsulfonamido) -N (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
1,5g (4,6mMol) des Zwischenproduktes 24b wurden analog der
Vorschrift 7a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt, wobei 1,2g (58%) des Produktes anfielen. d) (S) -4 (8-Chinolinylsulfonamido) -N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
lg (2,2mMol) des Zwischenproduktes wurden analog der Vor- schrift 21c oxidiert, wobei 0,8g des Produktes anfielen.
!H-NMR (D6-DMS0) : = 2.8(1H); 3.2(1H); 4.3(1H); 7.0-7.3(7H); 7.5 (2H); 7.7(3H); 8.2(1H); 8.4(2H); 8.7 (lH); 9.1(1H); 9.5 (IH) und 10.6 (lH)ppm.
Beispiel 25
(S) -4 (2-Naphthyl) thiomethyl-N (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000034_0001
a) 4- (2-Naphthylthiomethyl) -benzoesäuremethylester
16,8g(0.1Mol) Thionaphth-2-ol und 21, 3g (0,21Mol) Triethylamin wurden 300ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0°C wurde eine Lösung aus 24g (0,lMol) 4- (Brommethyl) -benzoesäuremethylester in 100ml Tetrahydrofuran zugetropft. Alles wurde 2h gerührt. Danach wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus n-Heptan umkristallisiert, wobei 27,2g (84%) des Produktes anfielen.
b) 4- (2-Naphthylthiomethyl) -benzoesäure
25,9g (42mMol) des Zwischenproduktes 25a wurden analog der Vorschrift 31b mit 2M Natronlauge in Ethanol hydrolysiert . Man erhielt 11,9g (96%) des Produktes.
c) (S) -4 (2-Naphthyl) thiomethyl-N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
5,7g (37mMol) (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol wurden analog der Vorschrift 7a mit 11g (37mMol) des Zwischenproduktes 25b umgesetzt. Man erhielt 9,5g (60%) des Produktes.
d) (S) -4 (2-Naphthyl) thiomethyl-N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
5g (2,3mMol) des Zwischenproduktes 25c wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,9g (18%) des Produktes. 1H-NMR(D6-DMS0) : δ = 2.9 (IH); 3.3 (IH); 4.4 (2H); 4.5(1H); 7.0-7.9 (16H) ; 9.8(1H) und 10.5 (IH) ppm.
Beispiel 26
(S) -2-Phenoxy-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000035_0001
a) (S) -2-Phenoxy-N(3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
7,3g (48mMol) (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol wurde analog der Vorschrift 3c mit 10,7g (50mMol) 2-Phenoxybenzoesäure umgesetzt. Man erhielt 17,3g (100%) des Produktes.
(S) -2-Phenoxy-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
16,1g (46mMol) des Zwischenproduktes 26a wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 10,3g (64%) des Produktes .
1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.9 (IH) ; 3.2 (IH); 4.5(1H); 6.7-7.7 (14H) ; 8.4(1H) und 9.4(lH)ppm.
Beispiel 27
(S) -4 (2-Naphthylmethyl) amido-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000035_0002
a) 4 (2-Naphthylmethyl) amido-benzoesäureethylester
Zu 10g (53mMol) Naphthylessigsäure in 150ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran wurden 9g (56mMol) Carbonyldiimidazol gegeben und alles lh unter Rückfluß gekocht. Danach gab man
8,9g(3mMol) 4-Aminobenzoesäureethylester zu und kochte alles erneut 3h unter Rückfluß. Anschließend wurde alles im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 600ml Wasser behandelt, wobei das Produkt ausfiel. Man erhielt 16,6g (92%) des Produktes .
b) 4 (2-Naphthylmethyl) amido-benzoesäure
15,2g (46mMol) des Zwischenproduktes 27a wurden analog der Vorschrift 3b mit Lithiumhydroxid hydrolysiert. Man erhielt 13,7g (98%) des Produktes.
c) (S) -4 (2-Naphthylmethyl) amido- (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
10,3g (34mMol) des Zwischenproduktes 27b wurden analog der Vorschrift 27a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt. Man erhielt 7,9g (53%) des Produktes.
d) (S) -4 (2-Naphthylmethyl) amido-N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
7,4g (17mMol) des Zwischenproduktes 27c wurden analog der
Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 2,1g (28%) des Produktes. 1H-NMR(D6-DMSO) : δ = MS(ESI): m/e = 436 (M+) .
Beispiel 28
4 (Naphth-2-ylsulfoxymethyl) -N( (S) -3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000036_0001
a) 4- (Naphth-2-yl - sulfoxymethyl) -benzoesäuremethylester
Zu 13g (42mMol) des Zwischenproduktes 25a in 850ml Methanol wurden bei 0°C 25,8g (42mMol) Oxone, gelöst in 300ml Wasser, zugetropft. Alles wurde ca. lh gerührt. Danach wurde noch ca. 11 Wasser zugegeben und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Man erhielt 13,2g (92%) des Produktes. b) 4- (Naphth-2-yl-sulfoxymethyl) -benzoesäure
12,7g (39mMol) des Zwischenproduktes 28a wurden analog der Vorschrift 31b mit Natronlauge in Ethanol/Wasser hydrolysiert. Man erhielt 11,5g (94%) des Produktes.
c) 4 (2-Naphthyl) sulfoxymethyl-N( (S) -3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
10,2g (31mMol) des Zwischenproduktes 28b wurden analog der
Vorschrift 7a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt. Man erhielt 8,7g (61%) des Produktes.
d) 4 (2-Naphthyl) sulfoxymethyl-N( (S) -3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
7,46 (17mMol) des Zwischenproduktes 27c wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 4,2g (55%) des Produktes . 1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.9(lH); 3.2(1H); 4.2(1H); 4.5(2H); 7.0-8.K16H) ; 8.8(1H) und 9.5 (IH) ppm.
Beispiel 29
(S)-4- (Naphth-2-yl) sulfonylmethyl- (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000037_0001
a) (S) -4- (Naphth-2-yl) sulfonylmethyl-N(-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
Zu 3,45g (8,lmMol) (S) -4-Naphthyl-2-thiomethyl-N (3-phenyl- propan-l-al-2-yl) -benzamid (Zwischenprodukt 25c) in 500ml Methylenchlorid wurden unter Kühlung 5,1g 55%ige (16,lmMol) 3-Chlorperbenzoesäure portionsweise zugegeben. Alles wurde 16 bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktions - lösung dreimal mit 20%iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum abgesaugt. Man erhielt 0,5g (14%) des Produktes. b) (S) -4- (Naphth-2-yl) sulfonylmethyl-N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
0,4g (0,9mMol) des Zwischenproduktes 29a wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,36g (88%) des Produktes .
1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.9 (IH); 3.3(1H); 4.5(1H); 4.9 (2H) ; 7.0-7.3 (6H); 7.5-7,9 (5H); 8-0-8.3 (4H) ; 8.4 (IH); 8.8 (IH) und 9.5 (lH)ppm.
Beispiel 30
(S) -2-Phenyl-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000038_0001
a) (S) -2-Phenyl-N(3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
2g (lOmMol) 2-Phenylbenzoesäure wurden analog der Vorschrift 3a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt, wobei 2,1g
(64%) des Produkts anfielen.
b) (S) -2-Phenyl-N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
1,0g (3mMol) des Zwischenproduktes 30a wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,4g (40%) des Produktes. lH-NMR(CDCl3) : δ = 2.9(lH); 3.0(1H); 4.7(1H); 5.9(1H); 6.9-7.7(14H) und 9.4(lH)ppm.
Beispiel 31
(S) -2 (E-2- (Naphth-2-yl) -ethen-1-yl) -N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000038_0002
a) 2- (E-2- (Naphth-2-yl) -ethen-1-yl) -benzoesäureethylester
29,7g (0,13Mol) 2-Vinylnaphthalin, 25g (0,16Mol) 2-Bromben- zoesäureethylester, 22,5ml (0,16Mol) Triethylamin, 0,54g Pal- ladiumdiacetat und 1,44g Triphenylphosphin wurden in 200ml Acetonitril für 20 h auf 100°C erhitzt. Danach wurde alles auf Wasser gegossen und mehrmals mit Essigsäuereethylester extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhielt 34g (71%) des Produktes.
b) 2- (E-2- (Naphth-2-yl) -ethen-1-yl) -benzoesäure
34g (112,5mMol) des Zwischenproduktes 31a wurden in 200ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 9,5g (168,7mMol) 80%iges Kaliumhydroxid, gelöst in 150ml Wasser, versetzt. Alles wurde für 10h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Reaktions - gemisch mit konzentrierter Salzsäure acidifiziert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde noch mit wenig Essigester behandelt und abgesaugt. Man erhielt 23,8g (78%) des Produktes.
c) (S) -2 (E-2- (Naphth-2-yl) -ethen-1-yl) -N (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
lg (3,6mMol) des Zwischenproduktes 31b und 0,55g (3,6mMol) (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol wurden analog der Vorschrift 3c umgesetzt. Man erhielt 1,1g (75%) des Produktes.
d) (S) -2 (E-2- (Naphth-2-yl) -ethen-1-yl) - (3 -phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
0,9g (2,2mMol) des Zwischenproduktes 31c wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,57g (66%) des Produktes . MS (ESI) : m/e = 405 (M+) . Beispiel 32
(S) -2 (E-2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -ethen-1-yl) -N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000040_0001
a) 2- (E-2- (3 , 4-Dimethoxyphenyl) -ethen-1-yl) -benzoesäureethyl- ester
5g (30,5mMol) 3 , 4-Dimethoxystyrol wurden analog Vorschrift
31a mit 2-Brombenzoesäureethylester in Dimethylformamid bei 120°C umgesetzt. Man erhielt 1,2g (4%) des Produktes.
b) 2- (E-2- (3 , 4-Dimethoxyphenyl) -ethen-1-yl) -benzoesäure
7g (22mMol) des Zwischenproduktes 32a wurden analog Vorschrift 31b mit 4M Natronlauge verseift. Man erhielt 6,2g (98%) des Produktes.
c) (S)-2 (2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-ethen-l-yl)-N(3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
lg (3,5mMol) des Zwischenproduktes 32b wurden analog der Vorschrift 7a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt. Man erhielt 1,3g (90%) des Produktes.
d) (S)-2(E-2-(3, 4-Dimethoxyphenyl) -ethen-1-yl) -N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
lg (2,4mMol) des Zwischenproduktes 32c wurden analog Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt lg (100%) des Produktes. 1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.9(lH); 3.2(1H); 3.8(6H); 4.5(1H); 6.9-7.6 (12H) ; 7.8(2H); 8.8(1H) und 9.7 (lH)ppm. Beispiel 33
(S) -6-Methyl-3 (2-naphthyl) amido-N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000041_0001
a) (S) -2-Methyl- N(3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -5-nitro-benzamid
5g (27,6mMol) 2-Methyl-5-nitrobenzoesäure wurden analog der Vorschrift 3c mit 4,2g (27,6mMol)
(S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt. Man erhielt 7,5g (87%) des Produktes.
b) (S) -5-Amino-2-methyl- N(3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
6,3g (20mMol) des Zwischenproduktes 33a wurden in 150ml
Ethanol gelöst und nach der Zugabe von 0,5g Palladium/Kohle (10%ig) hydriert. Anschließend wurde alles filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4,9g des Produktes.
c) (S) -6-Methyl-3 (2-naphthyl) amido-N (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
lg (3,5mMol) des Zwischenproduktes 33b wurden analog der Vorschrift 3a mit 2-Naphthoesäurechlorid umgesetzt. Man erhielt 1,2g (78%) des Produktes.
d) (S) -6-Methyl-3 (2-naphthyl) amido-N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
lg (2.3mMol) des Zwischenproduktes 33c wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 1,0g (100%) des Produktes. 1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.2 (3H) ; 2.8(1H); 3.3 (IH); 4.5(1H); 7.0-8.2 (13H) ; 8.6(2H); 8.8(1H); 7.7(1H) und 10.5 (IH) ppm. Beispiel 34
(S) -3-Methyl-4 (2-naphthyl) amido-N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000042_0001
a) (S) -3-Methyl- (3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -4-nitro-benzamid
5g (27,6mMol) 3-Methyl-4-nitrobenzoesäure wurden analog der Vorschrift3c mit 4,2g (27,6mMol)
(S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt. Man erhielt 7,1g (82%) des Produktes.
b) (S) -4-Amino-3-methyl-N(3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
7g (22,3 mMol) des Zwischenproduktes 34a wurden analog der Vorschrift 33b hydriert. Man erhielt 5,6g (89%) des Produktes .
c) (S)-3-Methyl-4 (2-naphthyl) amido-N (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
lg (3,5mMol) des Zwischenproduktes 34b wurden analog der Vorschrift 3a mit 2-Naphthoesäurechlorid umgesetzt. Man erhielt ι,3g (83%) des Produktes.
d) (S) -3-Methyl-4 (2-naphthyl) amido- (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
ig (2,3mMol) des Zwischenproduktes 34c wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,95g (96%) des Produktes. MS (ESI) : m/E = 436 (M+) . Beispiel 35
(S) -4-Phenylsulfonamido-N- (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000043_0001
a) 4-Phenylsulfonamidobenzoesäureethylester
5g (30,3mMol) 4-Aminobenzoesäureethylester wurden in 100ml Pyridin gelöst und bei 0°C tropfenweise mit 4,1ml (31,8mMol) Benzolsulfonsäurechlorid versetzt. Alles wurde 3h gerührt. Anschließend wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 7,3g (85%) des Produktes .
b) 4-Phenylsulfonamidobenzoesäure
7g (22,9mMol) des Zwischenproduktes 35a wurden analog der Vorschrift 31b mit 4M Natronlauge in der Siedehitze verseift. Man erhielt 5,9g (94%) des Produktes.
c) (S) -4-Phenylsulfonamido-N- (3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
2g (7,2mMol) des Zwischenproduktes 35b wurden analog der Vorschrift 7a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt. Man erhielt 1,9g (65%) des Produktes.
d) (S) -4-Phenylsulfonamido-N- (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
lg (2,4mMol) des Zwischenproduktes 35c wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,9g (94%) des Produktes. 1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.8(1H); 3.2(1H); 4.3(1H); 7.0-7.9 (14H) ; 8.7(1H); 9.5(1H) und 10.6 (lH)ppm. Beispiel 36
(S) -2-Methyl-5 (2-naphthyl) sulfonamido-N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000044_0001
2-Methyl-N- (3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -5-nitro-benzamid
5g (27,6mMol) 2-Methyl-5-nitrobenzoesäure wurden analog der Vorschrift 3c mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt. Man erhielt 7,5g (87%) des Produktes.
b) 5-Amino-2-methyl-N- (3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
6,3g (20,4 mMol) des Zwischenproduktes 36a wurden analog der Vorschrift 33b hydriert. Man erhielt 4,9g (86%) des Produktes.
c) (S) -2-Methyl-5 (2-naphthyl) sulfonamido-N (3 -phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
lg (3,5mMol) des Zwischenproduktes 36b wurden analog der Vorschrift 4b mit 2-Naphthoesäurechlorid umgesetzt. Man erhielt 1,2g (73%) des Produktes.
d) (S)-2-Methyl-5 (2-naphthyl) sulfonamido-N (3 -phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid lg (2,lmMol) des Zwischenproduktes 36c wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,65g (66%) des Produktes. 1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.0 (3H); 2.8(1H); 3.2 (IH); 4.5(1H); 6.9-7.5(8H); 7.6-7.9(3H); 7.9-8.2 (3H) ; 8.3(1H); 8,5(1H); 9.5 (IH) und 10.3(lH)ppm.
Beispiel 37
(S)-4 -Methyl-3 (2-naphthyl) sulfonamido-N ( 3-phenyl-pro - pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000045_0001
a) 3-Methyl-N- (3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -4-nitro-benzamid
5g (27,6mMol) 3-Methyl-4-nitrobenzoesäure wurden analog der Vorschrift 3c mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt. Man erhielt 7,1g (82%) des Produktes.
b) 4-Amino-3-methyl-N- (3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
7g (22,3 mMol) des Zwischenproduktes 37a wurden analog der Vorschrift 33b hydriert. Man erhielt 5,6g (89%) des Produktes .
c) (S) -4-Methyl-3 (2-naphthyl) sulfonamido-N- (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
1,5g (5,3mMol) des Zwischenproduktes 37b wurden analog der Vorschrift 35a mit 2-Naphthoesäurechlorid umgesetzt. Man erhielt 1,4g (56%) des Produktes.
d) (S) -4-Methyl-3 (2-naphthyl) sulfonamido-N- (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
1,1g (2,3mMol) des Zwischenproduktes 37c wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 1,0g (92%) des Produktes .
1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.1(3H); 2.9(1H); 3.2(1H); 4.3(1H); 7.0-8.2(13H) ; 8.2(2H); 8.7(1H); 9.5(1H) und 9.8 (IH) ppm.
Beispiel 38
(S) -6-Methyl-3-phenylsulfonamido-N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000045_0002
a) (S) -6-Methyl-3-phenylsulfonamido-N- (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
lg (3,5mMol) des Zwischenproduktes 36b wurden analog der Vorschrift 35a mit Benzolsulfonsäurechlorid umgesetzt. Man erhielt 1,2g (83%) des Produktes.
b) (S) -6-Methyl-3-phenylsulfonamido-N- (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
lg (2,4mMol) des Zwischenproduktes 38c wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,8g des Produktes. 1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.0 (3H); 2.8(1H); 3.2 (IH); 4.4 (IH); 6.9-7.8 (13H) ; 8.6(1H); 9.5(1H) und 10.2 (IH) ppm.
Beispiel 39
(S) -3-Phenylsulfonamido-N (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000046_0001
a) (S) -N- (3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -4-nitro-benzamid
5g (33mMol) (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol wurde analog der Vorschrift 10a mit 6,1g (33mMol) 3-Nitrobenzoylchlorid umge- setzt. Man erhielt 9,2g (93%) des Produktes.
b) (S) -4-Amino-N- (3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
9,1g (30,3 mMol) des Zwischenproduktes 39a wurden analog der Vorschrift 33b hydriert. Man erhielt 8,4g (100%) des Produktes .
c) (S) -3-Phenylsulfonamido-N- (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
lg (3,7mMol) des Zwischenproduktes 39b wurden analog der Vorschrift 35a mit Benzolsulfonsäurechlorid umgesetzt. Man erhielt 0,72g (48%) des Produktes. d) (S) -3-Phenylsulfonamido-N- (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
0,6g (l,5mMol) des Zwischenproduktes 39c wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,55g (93%) des Produktes. MS: m/e = 408 (M+) .
Beispiel 40
(S) -4 (E-2-Naphtho-2-yl-l-ethenyl) -N(3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000047_0001
a) 4 (E-2-Naphtho-2-yl-l-ethenyl) -benzoesäure
4,5g (26,4mMol) 2-Acetylnaphthalin und 4,3g (26,4) 4-Formyl- benzoesäuremethylester wurden in 100ml Methanol gelöst und mit 16ml 4M Natronlauge versetzt. Alles wurde ca. lh gerührt. Anschließend gab man viel Wasser zu und rührte weitere 72h. Das Gemisch wurde danach mit konzentrierter Salzsäure acidifiziert, wobei ein Niederschlag ausfiel. Dieser wurde abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 7,2g (90%) des Produktes.
b) (S) -4 (E-2-Naphtho-2-yl-l-ethenyl) -N(-3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
1,2g (7,6mMol) (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol wurde analog der Vorschrift 7a mit 2,3g (7,6mMol) des Zwischenproduktes 40a umgesetzt. Man erhielt 2,1g (64%) des Produktes.
(S)-4 (E-2-Naphtho-2-yl-l-ethenyl)-N(-3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
0,7g (l,65mMol) des Zwischenproduktes 40b wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,66g (92%) des Produktes . MS: m/e = 433 (M+) . Beispiel 41
(S) -3 (E-2-Naphtho-2-yl-l-ethenyl) -N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000048_0001
a) 4 (E-2-Naphtho-2-yl-l-ethenyl) -benzoesäsure
4,5g (26,4mMol) 2-Acetylnaphthalin wurde analog der Vorschrift 40a mit 4g (26,4mMol) 3-Formylbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt 7,4g (93%) des Produktes.
b) (S) -3 (E-2-Naphtho-2-yl-l-ethenyl) - (-3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
0,6g (4mMol) (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol wurde analog der Vorschrift 7a mit 1,2g (4mMol) des Zwischenproduktes 41a umgesetzt. Man erhielt 1,5g (87%) des Produktes.
c) (S) -3 (E-2-Naphtho-2-yl-l-ethenyl)-N(-3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid lg (2,3mMol) des Zwischenproduktes 41b wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,91g des Produktes. MS: m/e = 433 (M+) .
Beispiel 42
(S) -N(4-Methylthio-l-butanal-2-yl) -3 (2-naphthyl-sulfonamido) - benzamid
Figure imgf000048_0002
a) (S) -N(4-Methylthio-l-butanol-2-yl) -3 (2-naphthylsulfonamido) - benzamid
2g (3,lmMol) 3 (2-Naphthylsulfonamido) -benzoesäure (Zwischenprodukt 22a) wurden analog der Vorschrift 7a mit (S) -2-Amino-4-methylthio-l-butanol umgesetzt, wobei 1,6g (59%) des Produktes anfielen. b) (S)- N(4-Methylthio-l-butanol-2-yl)-3 (2-naphthylsulfonamido) - benzamid
1,0g (2,5mMol) des Zwischenproduktes 42a wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,74g (75%) des Produktes . MS: m/e = 442 (M+) .
Beispiel 43
(S) -4 (2-Naphthyl) amido-2- (E-2-phenylethen-l-yl) -N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000049_0001
a) 2-Brom-4-nitro-benzoesäure
75g (0,35Mol) 2-Brom-4-nitrotoluol, 12ml Aliquat 336 und 39g (0,47Mol) Natriumhydrogensulfat wurden in 1,51 Wasser auf 80°C erhitzt. Unter gutem Rühren gab man danach 183g
(l,16Mol) Kaliumpermanganat portionsweise zu. Danach wurde alles 45 min unter Rückfluß gekocht. Der Ansatz wurde über CELITE filtriert und das Filtrat auf ca. 700ml im Vakuum eingeengt. Mit konzentrierter Salzsäure wurde die wäßrige Lösung acidifiziert, wobei das Produkt ausfiel. Man erhielt 45g (53%) des Produktes.
b) 2-Brom-4-nitro-benzoesäureethylester
44, 5g (0, 18Mol) des Zwischenproduktes 43a wurden in 450ml
Ethanol gegeben und vorsichtig mit 45ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Anschließend wurde alles 4h unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde dann auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit wäßriger Natriumhydrogensulfat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingegengt. Man erhielt 50,4g (100%) des Produktes. c) 4-Nitro-2 (E-2-phenylethen-l-yl)benzoesäureethylester
50g (0,18Mol) des Zwischenproduktes 43b wurde analog der Vorschrift 31a mit Styrol in Dimethylformamid unter Rückfluß - temperatur umgesetzt. Man erhielt 35g (65%) des Produktes.
d) 4-Nitro-2 (E-2-phenylethen-l-yl)benzoesäure
35g (0,12Mol) des Zwischenproduktes 43c wurden analog der Vorschrift 31b mit Natronlauge verseift. Man erhielt 29g (92%) des Produktes.
e) (S) -4-Nitro-2- (E-2-phenylethen-l-yl) -N (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
5,6g (37,lmMol) (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol wurde analog der Vorschrift 7a mit 10g (37,lmMol) des Zwischenproduktes 43d umgesetzt. Man erhielt 11,3g (76%) des Produktes.
f) (S) -4-Amino-2 (E-2-phenylethen-l-yl) -N (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
10g (24,9mMol) des Zwischenproduktes 43e wurden in 200ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 3g Raney-Nickel hydriert. Danach wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 6,2g (69%) des Produktes
g) (S) -4 (2-Naphthyl) amido-2- (E-2-phenylethen-l-yl) -N(3-phenyl- propan-l-ol-2-yl) -benzamid
lg (2,7mMol) des Zwischenproduktes 43f wurden analog der Vorschrift 10a mit 2-Naphthoesäurechlorid umgesetzt. Man erhielt 1,2g (86%) des Produktes.
h) (S) -4 (2-Naphthyl) amido-2- (E-2-phenylethen-l-yl) -N(3-phenyl- propan-l-al-2-yl) -benzamid
1,0g (l,9mMol) des Zwischenproduktes 43g wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,75g (76%) des Produktes . MS: m/e = 524 (M+) . Beispiel 44
(S) -3 (2-Naphthyl) sulfonylamido-N- (pentan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000051_0001
a) (S)-3 (2-Naphthyl) sulfonylamido-N- (pentan-l-ol-2-yl) -benzamid
2g (6,lmMol) 3 (2-Naphthylsulfonamido) -benzoesäure (Zwischenprodukt 22a) wurden analog der Vorschrift 7a mit D,L-2-Amino-l-pentanol umgesetzt, wobei 1,9g (76%) des Pro- duktes anfielen.
b) (S) -3 (2-Naphthyl) sulfonylamido-N- (pentan-l-al-2-yl) -benzamid 1,3g (3,2mMol) des Zwischenproduktes 44a wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 1,3g (100%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 0.9 (3H) ; 1.1-1.9 (4H) ; 4.1(1H); 7.1-8.1 (10H) ; 8.3(1H); 8.6(1H); 9.4(1H) und 10.5 (IH) ppm.
Beispiel 45
3 (2-Naphthyl) sulfonylamido-N- (butan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000051_0002
a) 3 (2-Naphthyl) sulfonylamido-N- (butan-l-ol-2-yl) -benzamid
2g (6,lmMol) 3 (2-Naphthylsulfonamido) -benzoesäure (Zwischen- produkt 22a) wurden analog der Vorschrift 7a mit
D, -2-Amino-l-butanol umgesetzt, wobei 1,3g (54%) des Produktes anfielen.
b) 3 (2-Naphthyl) sulfonylamido-N- (butan-l-al-2-yl) -benzamid
lg (2,5mMol) des Zwischenproduktes 45a wurden analog Vor¬ schrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,55g des Produktes. 1H-NMR(D6-DMSO) : δ - 1.0(3H); 1.7 (IH); 1.9 (IH); 4.1(1H); 7.1-8.K9H); 8.3(2H); 8.6(1H); 9.5(1H) und 10.6 (IH) ppm. Beispiel 46
3 (2-Naphthyl) sulfonamido-N- (3-indol-3-yl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000052_0001
a) 3 (2-Naphthyl) sulfonamido-N- (3-indol-3-yl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
lg (3,lmMol) 3 (2-Naphthylsulfonamido) -benzoesäure (Zwischenprodukt 22a) wurden analog der Vorschrift 7a mit D, -3-Indol-3-yl-propan-l-ol umgesetzt, wobei 0,9g (60%) des Produktes anfielen.
b) 3 (2-Naphthyl) sulfonamido-N- (3-indol-3-yl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
0,8g (l,6mMol) des Zwischenproduktes 46a wurden analog der Vorschrift 21c mit oxidiert. Man erhielt 0,71g (90%) des Pro- duktes.
MS: m/e = 497 (M+) .
Beispiel 47
(S) -N- (3-Cyclohexyl-propan-l-al-2-yl) -3 (2-naphthyl) sulfonamido- benzamid
Figure imgf000052_0002
a) (S) -N- (3-Cyclohexyl-propan-l-al-2-yl) -3 (2-naphthyl) sulfon- amido-benzamid
1,5g (4,6mMol) 3 (2-Naphthylsulfonamido) -benzoesäure (Zwischenprodukt 22a) wurden analog Vorschrift 7a mit
(S) -2-Amino-3-cyclohexyl-propan-l-ol umgesetzt, wobei 1,8g
(77%) des Produktes anfielen. b) (S)N-(3-Cyclohexyl-propan-l-al-2-yl) —3 (2-naphthyl) sulfon- amido-benzamid
1,4g (3mMol) des Zwischenproduktes 47a wurden analog der Vor- schrift 21c mit oxidiert. Man erhielt 1,35g (100%) des Produktes .
1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 0.8-1.9 (13H) ; 4.2(1H); 7.0-8.1 (10H) ; 8.2UH); 8.6(1H); 9.3 (IH) und 10.5 (IH) ppm.
0 Beispiel 48
(S) -4-Nitro-2 (E-phenyl-1-ethenyl) -N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000053_0001
0,4g (ImMol) (S) -4-Nitro-2- (E-2-phenylethen-l-yl) -N (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid (Zwischenprodukt 43e) wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,35g (88%) des Produktes. 5 MS: m/e = (M+) .
Beispiel 49
(S) -4 (2-Naphthylsulfonamido)methyl-N(3-phenyl-pro- 0 pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000053_0002
a) 4 (2-Naphthylsulfonamido) methylbenzoesäure
« 3,8g (25mMol) 4- (Aminomethyl) benzoesäure wurden analog der Vorschrift 4b mit 2-Naphthalinsulfonsäurechlorid umgesetzt, wobei 6,1g (72%) des Produktes anfielen.
5 b) (S) -4 (2-Naphthylsulfonamido)methyl-N( 3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
3,1g (9mMol) des Zwischenproduktes 49a wurden analog der Vor- schrift 7a mit (S) -2-Amino-3-cyclohexyl-propan-l-ol umgesetzt, wobei 2,4g (62%) des Produktes anfielen.
c) (S) -4 (2-Naphthylsulfonamido) methyl- (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
1,6g (3,6mMol) des Zwischenproduktes 49b wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 1,0g (64%) des Produktes . 1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.9(lH); 3.3 (IH); 4.02H) ; 4.5(1H); 7.0-8.5(17H) ; 8.8 (IH) und 9.5 (IH) ppm.
Beispiel 50
(S) -6-Brom-3 (2-naphthyl) sulfonylamido-N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000054_0001
a) 2-Brom-5-nitrobenzoesäureethylester
22,9g (0,lMol) 2-Brombenzoesäureethylester wurden vorsichtig in 55ml Schwefelsäure eingetragen. Bei 0°C gab man anschließend 16,5ml Nitriersäure (aus 5,5ml 98%iger Salpetersäure und 11ml 97%iger Schwefelsäure bei 0°C hergestellt) tropfenweise zu und ließ alles ca. lh rühren. Danach wurde das Reaktions - gemisch vorsichtig auf Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wurde noch aus Ethanol umkristallisiert, wonach 17,7g (64%) des Produktes anfielen.
b) 5-Amino-2-brombenzoesäureethylester
10g (36mMol) des Zwischenproduktes 50a wurden in 200ml Eisessig gelöst und auf 80°C erwärmt. Danach wurden 12g (21,5mMol) Eisenpulver vorsichtig (heftige Reaktion) portionsweise hinzugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Dieser Rücksatnd wurde mit
Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum einge- gengt. Man erhielt 6g (68%) des Produktes.
c) 6-Brom-3 (2-naphthyl) sulfonylamido-benzoesäureethylester 5,5g (22,5mMol) des Zwischenproduktes 50b wurden analog der
Vorschrift 4b mit 2-Naphthylsulfonsäurechlorid umgesetzt. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: To- luol/Ethanol = 17/3) 7g (72%) des Produktes.
d) 6-Brom-3 (2-naphthyl) sulfonylamido-benzoesäure
3g (6,9mMol) des Zwischenproduktes 50c wurden analog der Vorschrift 3b hydrolysiert. Man erhielt 2,5g (89%) des Produktes .
e) (S) -6-Brom-3 (2-naphthyl) sulfonylamido-N (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
lg (2,5mMol) des Zwischenproduktes 50d wurden analog der Vor- schrift 7a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-propan-l-ol umgesetzt, wobei nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Essis - säureethylester/ n-Heptan = 2/1) 0,87g (87%) des Produktes anfielen.
f) (S) -6-Brom-3 (2-naphthyl) sulfonylamido-N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
0,72g (l,3mMol) des Zwischenproduktes 50e wurden analog Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,6g (86%) des Produktes. 1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.8 (IH); 3.2 (IH); 4.5(1H); 7.0-8.1 (12H) ; 8.4(1H); 8.9 (IH); 9.6(1H) und 10.8 (IH) ppm.
Beispiel 51
(S) -4 (2-Naphthyl) sulfonamido-N (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000055_0001
a) 4 (2-Naphthylsulfonamido) -benzoesäureethylester
10g (60,5 mMol) 4-Aminobenzoesäureethylester und 13,7g (60,5mMol) 2-Naphthylsulfonsäurechlorid wurden analog der Vorschrift 4b umgesetzt, wobei 13,6g (64%) des Produktes anfielen.
b) 4 (2-Naphthylsulfonamido) -benzoesäure
13 , 2g (37 , ImMol) des Zwischenproduktes 51a wurden analog der Vorschrift 3b mit Lithiumhydroxid hydrolysiert. Man erhielt 11,1g (95%) des Produktes.
c) (S) -4 (2-Naphthyl) sulfonamido- (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
1,5g (4,6mMol) des Zwischenproduktes 51b wurden analog der Vorschrift 7a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt, wobei 1,7g (81%) des Produktes anfielen.
d) (S) -3 (2-Naphthyl) sulfonamido-N (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
1,4g (3mMol) des Zwischenproduktes 22b wurden analog der Vor- schrift lc mit Dimethsulfoxid/Trifluoressigsäureanhydrid oxidiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließ - mittel: Toluol/Aceton = 1/1) 0,12g des Produktes. iH-NMR Dg-DMSO) : δ = 2.9 (IH); 3.2 (IH); 4.3 (IH); 7.0-8.1 (14H) ; 8.4(2H); 8.6(1H); 9.5(1H) und 11.7 (IH) ppm.
Beispiel 52
(S) -2 (2-Naphthylmethyl) -N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000056_0001
a) 4, 4-Dimethyl-2- (2- (naphth-2-yl-hydroxymethyl) phenyl) -2-oxa- zolin
Zu 25g (0,14Mol) 4 , 4 -Dimethyl-2-phenyl-2-oxazolin und 0,1g Triphenylmethan in 400ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -78°C langsam 104ml einer 1,6M Buthyllithium-Lösung zuge¬ tropft. Alles wurde lh gerührt. Danach ließ man auf -30°C er- wärmen und tropfte eine Lösung aus 20,3g (0,13Mol) 2-Naph- thaldehyd in 200ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Es wurde noch ca. lh bei -20 bis -30°C gerührt. Anschließend ließ man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmen und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegeben, das anschließend mit Ether extrahiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erneute Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Fließmittel: n-Heptan/Aceton = 40/3), wonach man 25,3g (54%) des Produktes erhielt.
b) 3-Napth-2-yl-phthalid
22g (66mMol) des Zwischenproduktes 52a wurden in einem Gemisch aus 250ml Ethanol und 100ml IM Salzsäure 2h unter
Rückfluß gekocht. Danach wurde das Ethanol im Vakuum entfernt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 16,4g (95%) des Produktes.
c) 2-Naphth-2-yl-benzoesäure
16g (61,5mMol) des Zwischenproduktes 52b wurden in einem Gemisch aus 100ml Tetrahydrofuran und 250ml Ethanol gelöst und, nachdem man 5g Palladium/Bariumsulfat zugegeben hatte, hydriert. Danach wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, wonach 13,6g (85%) des Produktes anfielen.
d) (S) -2 (2-Naphthylme hyl) -N (3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -benzamid
lg (3,8mMol) des Zwischenproduktes 51c wurden analog der Vorschrift 7a mit (S) -2-Amino-3-phenyl-l-propanol umgesetzt, wobei 1,2g (80%) des Produktes anfielen.
e) (S)-2 (2-Naphthylmethyl) -N(3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
lg (2,5mMol) des Zwischenproduktes 51d wurden analog der Vorschrift 21c mit oxidiert. Man erhielt 1,0g (89%) des Produktes . 1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.8(lH); 3.2(1H); 4.K12H); 4.4(1H); 7.0-8.0(16H) ; 8.8(1H) und 9.4 (IH) ppm. Beispiel 53
(S) -4-Acetamido-2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) - (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000058_0001
a) (S) -4-Acetamido-2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) -N(3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
lg (2 , 7mMol) (S) -4-Amino-2 (E- 2-phenylethen-1-yl) -N ( 3-phenyl- propan-l-ol-2-yl) -benzamid (Zwischenverbindung 43f) wurden in 50ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 100C mit 0,25ml (2,7mMol) Essigsäureanhydrid versetzt. Alles wurde 16h ge- rührt. Danach wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 0,78g (71%) des Produktes.
b) (S) -4-Acetamido-2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) -N(3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
0,65g (l,6mMol) des Zwischenproduktes 53a wurden analog der Vorschrift 21c mit oxidiert. Man erhielt 0,5g (77%) des Produktes . 1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.9(lH); 3.2(1H); 4.6 (IH); 7-7.7(14H); 8.0(1H); 8.8(1H); 9.7 (IH) undlO.l(lH) ppm.
Beispiel 54
(S) -3 (8-Chinolinylsulf onamido) -N (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000058_0002
a) (S) -3 (8-Chinolinylsulfonamido) -N (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid
1,2g (4,6mMol) (S) -4-Amino-N- (3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -benzamid (Zwischenverbindung 39b) wurde analog der Vorschrift 10a mit 8-Chinolinsulfonsäurechlorid umgesetzt. Man erhielt lg des Produktes.
b) (S) -3 (8-Chinolinylsulfonamido) - (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
0,9g (l,95mMol) des Zwischenproduktes 54a wurden analog der Vorschrift 21c mit oxidiert. Man erhielt 0,69g (77%) des Produktes . 1H-NMR(D6-DMSO) : δ = 2.9(lH); 3.2(1H); 4.3(1H); 7.0-7.9 (11H) ; 8.2 (IH); 8.3 (IH); 8.5(1H); 8.7 (IH); 9.1(1H); 9.5 (IH) und 10.2 (IH) ppm.
In Analogie zu den obigen Beispielen wurden noch weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt:
Beispiel 55
(S) -4 (2-Fluor-4-pyridyl-phenyl) amido-N- (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000059_0001
1H-NMR(CF3C00D) : δ = 3.2 (2H) ; 4.8(1H); 6.7 (IH); 7.2-8.4 (14H) ; 9.0 (2H) und 11.8 (IH) ppm.
Beispiel 56
(S) -2-Fluor-N- (3-phenyl-propan-l-al-2-yl) -4 (4-pyridyl) -benzamid
Figure imgf000059_0002
1H-NMR(CDC13) : δ = 3.3(2H); 4.95(1H); 7.2-7.6 (10H) ; 8.2(1H); 8.7 (IH) und 9.7 (IH) ppm.
Beispiel 57
N- (Butan-l-al-2-yl) -3 (8-chinolinyl) sulfonamido-benzamid
Figure imgf000060_0001
MS: m/e = 441 (M+) .
Beispiel 58
N- (Butan-l-al-2-yl) -4 (8-chinolinyl) sulfonamido-benzamid
Figure imgf000060_0002
MS: m/e = 397 (M+)
Beispiel 59
3 (8-Chinolinyl) sulf onamido-N- (pentan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000060_0003
1H-NMR(CDC13) : δ = 1.3(3H) ; 1.75(2H) ; 2.0(2H) ; 4.7(1H) ; 6.55(1H) 7.2-7.7(6H) ; 8.0(1H) ; 8.3(2H) ; 8.7 (breit) ; 9.1(1H) und 9.7(1H) ppm.
Beispiel 60
4 (8-Chinolinyl) sulf onamido-N- (pentan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000060_0004
lH-NMR(Dg-DMSO) : δ = 1.2(3H); 1.4(2H); 1.75(2H); 4.1(1H); 7.15(2H); 7.5-7.8(4H); 8.3(1H); 8.4-8.7(3H); 9.1(1H); 9.3 (IH) und 10.5 (IH) ppm.
Beispiel 61
N- (Pentan-l-al-2-yl) -2 (E-2-pyrid-2-yl-ethen-l-yl) -benzamid-hydro- chlorid
Figure imgf000061_0001
lH-NMR(Dg-DMSO) : δ = 0.9(3H); 1.4(2H); 1.6(1H); 1. [IH) ; 4.4 (IH) 7.3-8.5(9H); 8.7(1H); 8.9(1H) und 9.6(1H) ppm.
Beispiel 62
(S) -N- (4-Methyl-pentan-l-al-2-yl) -2 (E-2-pyrid-2-yl- ethen-1-yl) -benzamid-hydrochlorid
Figure imgf000061_0002
1H-NMR(D6-DMS0) : δ = 0.9(3H); 1.5-1.9(3H) ; 4.4(1H) ; 7.4-8.2(9H) ; 8.4(1H) ; 8.8(1H) ; 9.0(1H) und 9.7(lH) ppm.
Beispiel 63
(S) -N- (4-Methylthio-butan-l-al-2-yl) -2 (E-2-pyrid-2-yl- ethen-1-yl) -benzamid-hydrochlorid
Figure imgf000061_0003
1H-NMR(D6-DMS0) : δ = 2.0(1H); 2.3(1H); 2.55(3H); 2.7-3.0 (2H) ; 4.4(1H); 7.5-8.5(10H) ; 8.8(1H); 9.2(1H); und 9.7(1H) ppm.
Beispiel 64
N- (Butan-l-al-2-yl) -2 (E-2-pyrid-2-yl-ethen-l-yl) -benzamid-hy- drochlorid
Figure imgf000062_0001
MS: m/e = 294 (M+)
Beispiel 65
(S) -N- (3-Phenyl-prop-l-al-2-yl) -2 (E-2-pyrid-4-yl- ethen-1-yl) -benzamid
Figure imgf000062_0002
1H-NMR(CDC13) : δ = 3.3(2H); 5.05(1H); 6.55(1H); 6.9-7.8 (13H) ; 8.5 (2H) und 9.8 (IH) ppm.
Beispiel 66
(S) -N- (3-Phenyl-prop-l-al-2-yl) -4- (2-pyridyl) -benzamid
Figure imgf000062_0003
1H-NMR(D6-DMS0) : δ = 3.0(lH); 3.3(1H); 4.5(1H); 7.1(1H); 7.25(3H); 7.35(1H); 7.9-8.2(6H); 8.7(1H); 9.0(1H) und 9.7(1H) ppm. Beispiel 67
(S) -N- (3-Phenyl-prop-l-al-2-yl) -2 (E-2-pyrid-2-yl- ethen-1-yl) -benzamid
Figure imgf000063_0001
1H-NMR(CF3C00D) : δ = 3.25(1H); 3.4 (IH); 4.9 (IH) und 7.2-8.8 (16H) ppm.
Beispiel 68
(S) -N- (3-Phenyl-prop-l-al-2-yl) -3 (3-pyridylsulf onamido) -benzamid
Figure imgf000063_0002
1H-NMR(D6-DMS0) : δ = 2.9(lH) ; 3.05(1H); 4.6(1H); 7.0-7.7 (13H) ; 8.8 (IH) und 10.0 (IH) ppm.
Beispiel 69
(S) -2-Methyl-N- (3-phenyl-prop-l-al-2-yl) -5 (3-pyridylsulf onamido) -benzamid
Figure imgf000063_0003
1H-NMR(D6-DMS0) : δ = 2.0(3H) ; 2.8(1H) ; 3.25(1H) ; 4.5(1H) ; 6.9-7.4(7H) ; 7.6(1H) ; 8.1(1H) ; 8.6-8.9 (3H) ; 9.6(1H) und 10.5 (IH) ppm. Beispiel 70
N- (Butan-l-al-2-yl) -2 (E-2-pyrid-2-yl-ethen-l-yl) -benzamid-hy- drochlorid
Figure imgf000064_0001
1H-NMR(CDC13; : δ = 1.0(3H); 1.8(1H); 2.1(1H); 4.8(1H) 6.5 (IH) 6.9-7.9 (6H) , 8.5 (2H) und 9.7 (IH) ppm.
Beispiel 71
(S) -4-Methansulfonamido-2- (E-2-phenylethen-l-yl) -N- (3-phenyl- prop-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000064_0002
MS: m/e = 448 (M+) .
Beispiel 72
6-Methyl-N- (pentan-l-al-2-yl) -3- (3-pyridylsulfonamido) -benzamid
Figure imgf000064_0003
MS: m/e = 375 (M+) Beispiel 73
(S) -N- (3-Phenyl-prop-l-al-2-yl) -4 (4-pyridyl) -benzamid
Figure imgf000065_0001
1H-NMR(CDC13) : δ = 3.35(2H); 5.0(1H); 6.8(1H); 7.2-7.9 (11H) ; 8.7(2H) und 9.75(lH) ppm.
Beispiel 74
N- (Pentan-l-al-2-yl) -2 (2-pyridylmethoxy) -benzamid x Methansulfonsäure
Figure imgf000065_0002
1H-NMR(CDC13) : δ = 0.9(3H); 1.3(2H); 1.7(1H); 1.9(1H); 4.7(1H); 5.3(2H); 7.0-7.9(6H); 8.2(1H); 8.6(1H); 8.9(1H); und 9.6 (IH) ppm.
Beispiel 75
N- (Pentan-l-al-2-yl) -2 (3-pyridylmethoxy) -benzamid x Methansulfon¬ säure
MS: m/e = 312 (M+) Beispiel 76
N- (Pentan-l-al-2-yl) -2 (E-2-pyrid-4-yl-ethen-l-yl) -benzamid
Figure imgf000066_0001
1H-NMR(D6-DMS0) : δ = 1.0(3H); 1.4(2H); 1.7(1H); 2.1(1H); 4.5(1H); 6.5(1H); 6.9-7.8(6H); 8.5(2H) und 9.7(1H) ppm.
Beispiel 77
N- (Butan-l-al-2-yl) -2 (4-pyridylmethoxy) -benzamid
Figure imgf000066_0002
1H-NMR(CDC13) : δ = 0.8(3H); 1.7(1H); 2.0(1H); 4.7(1H); 5.25(2H); 7.0-7.6(5H); 8.2(1H); 8.3(1H); 8.6(1H) und 9.6(1H) ppm.
Beispiel 78
N- (Hexan-l-al-2-yl) -2 (E-2-pyrid-2-yl-ethen-l-yl) -benzamid hydrochlorid
Figure imgf000066_0003
MS: m/e = 322 (M+) Bei spiel 79
(S) -4- (Chinolin-2-yl) thiomethyl-N- (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid x Fumarsäure
Figure imgf000067_0001
1H-NMR(D6-DMS0) : δ = 2.8-3.0(lH); 3.2-3.4(lH); 4.5(1H); 4.6(2H) 6.6(2H); 7.0-8.2(13H) ; 8.8(1H) und 9.5(1H) ppm.
Beispiel 80
4- (Chinolin-2-yl) thiomethyl-N- (3-pentan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000067_0002
1H-NMR(D6-DMS0) : δ = 0.9(3H); 1.2-1.9(4H); 4.2(1H); 4.7(2H); 7.3-8.2 (10H) ; 8.8(1H) und 9.5(1H) ppm.
Beispiel 81
2 (2-Chinolinylmethoxy) -N- (pentan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000067_0003
1H-NMR(D6-DMS0) : δ = o.7(3H); 1.2(2H); 1.3-1.8(2H); 4.3(1H); 5.5(2H); 7.0-8.0(9H); 8.4(1H); 8.8(1H) und 9.5(1H) ppm. Beispiel 82
N- (3-Pentan-l-al-2-yl) -4- (7-trif luormethyl-chinolin-4-yl) thiome- thyl -benz amid
Figure imgf000068_0001
1H-NMR(D6-DMS0) : δ = 0.9(3H) ; 1.2-1.9(4H) ; 4.2(1H); 4.6(2H) ; 7.6(3H); 7.9(3H); 8.3(2H); 8.8(2H) und 9.5(1H) ppm.
Beispiel 83
(S) -4 (E-2-Isonicotinoyl-l-ethenyl) -N- (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid x Fumarsäure
Figure imgf000068_0002
5 1H-NMR(D6-DMS0) : δ = 2.7-3.0(2H); 4.2 (IH); 6.7 (2H); 7.25(5H); 7.75-8.K8H) ; 8.3(2H); 8.8(2H); und 9.5(1H) ppm.
Beispiel 84
Q (S) -4-Methoxy-3 (E-2-phenyl-l-ethenyl) amido-N- (3-phenyl-pro- pan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000068_0003
1H-NMR(D6-DMS0) : δ = 2.9-3.1 (IH) ; 3.25(1H); 4.0(3H); 4.5(1H) 7.1-7.7(14H) ; 8.6(1H); 8.8(1H); 9.5(1H) und 9.6(1H) ppm. 0
5 Beispiel 85
4 (E-2-Isonicotinoyl-l-ethenyl) -N- (pentan-l-al-2-yl) -benzamid
Figure imgf000069_0001
1H-NMR(D6-DMS0) : δ = 1.0(3H); 1.25-2.0 (4H) ; 4.3(1H); 7.9-8.2(8H); 8.9(2H); 9.0(1H) und 9.6(1H) ppm.
Beispiel 86
(S) -4-Methoxy-3 (E-2-phenyl-l-ethenyl) amido-N- (pentan-l-al-2-yl) benzamid
Figure imgf000069_0002
1H-NMR(D6-DMS0) : δ = 1.0(3H); 1.25-2.0 (4H) ; 4.0(3H); 4.25 (IH); 7.1-7.75 (10H) ; 8.6(1H); 8.75(1H) und 9.5(1H) ppm.

Claims

Patentansprüc.he 68
1. Benzamidoaldehyde der Formel I
R1
Figure imgf000070_0001
und ihre tautomeren und isomeren Formen, sowie gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze, worin die Variablen folgende Bedeutung haben:
R1 Phenyl, Naphthalin, Chinol-in, Isochinolin, Tetrahydro- chinolin, Tetrahydroisochiήolin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Chinazolin, Chinoxalin, Thiophen, Benzothiophen, Benzofuran, Furan oder Indol, wobei die aromarischen und heteroaromatischen Ringe durch bis zu drei Reste R4 substituiert sein können,
R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Phenyl, ein gegebenen- -falls durch einen Cχ-C -Kohlenwaserstoffrest substi- 'tuiertes Phenyl, -NHCO-Cι-C4-Alkyl, -NHCOPh, -NHCO-Naph- thyl, -NHS02-Cι-4 -Alkyl, -C00-C1-4 -Alkyl, -CONH2, COOH, -0-C1-4-Alkyl, -CO-NH-Cχ-4 -Alkyl, N02 oder NH2,
R3 ein Ci-Cβ-Kohlenwasserstoffrest, der noch einen Cyclo- propyl-, Cyciobutyl, Cyclopentyl - , Cyclohexyl-, Cyclo- heptyl-, Indolyl-, Phenyl-, Pyridin- oder Naphthyl-Ring tragen kann, wobei die Ringe ihrerseits durch ein oder zwei Reste R4 substituiert sein können, oder ein -SCH3-Rest,
R4 C1-C4-Alkyl, -0-Cι-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3 , N02 , NH2 , CN , COOH , C00-Cι-C4-Alkyl, -NHCO-Cι-C4-Alkyl , -NHCOPh, -NHS02-C1-C4-Alkyl, -NHS02-Ph, Pyridin, -S0-Cι-C4-Alkyl oder -S02Ph ,
X eine Bindung, -(CH2)m -, -(CH2)m -0-(CH2)o-,
- (CH2)m-S-(CH2)o-, - (CH2)m-S0-(CH2)o-, - (CH2)m-S02- (CH2) 0-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-C0-,
- (CH2)m-CO-(CH )0-, -(CH2)m-NR5C0-(CH2)o- (R5=H,CX.4 -Alkyl) , - (CH2)m-C0NR5- (CH2)0-, - (CH2)m-NHS02- (CH2) 0- , - (CH2)m-S02NH- (CH )o-,-NH-C0-CH=CH-, -CH=CH-CO-NH- oder gegebenenfalls durch einen Rest R2 substituiertes Phenyl,
n die Zahl 1 oder 2,
m die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 und
o die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4.
2. Benzamide der Formel I gemäß Anspruch 1 , worin
R2 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, R3 -CH2-Phenyl, -CH2-Cyclohexyl oder -CH2-Indolyl , die durch
R4 substituiert sein können, ist und R1, X, n, m, und o die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben .
3. Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
4. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß Anspruch 1 als Inhibitoren von Cystein-Proteasen.
5. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß Anspruch 1 als Inhibitoren von Cystein-Proteasen wie Calpainen und/oder der Cathepsine B und L.
6. Verwendung von Benzamidoaldehyden der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die durch erhöhte Cystein-Protease-Aktivitäten verursacht werden.
7. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten und/oder neuronalen Schädigungen.
8. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß dem An- spruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln gegen solche neurodegenerative Krankheiten und/oder neuronale Schädigungen, die durch Ischämie, Trauma oder Massenblutungen ausgelöst werden.
9. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß dem Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hirnschlag und/oder Schädel-Hirntrauma.
10. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß dem Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Alzheimersehen Krankheit und/oder der Huntington-Krankheit.
11. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß An- spruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Epilepsie.
12. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien, von Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, von Sklelettmus- kelSchädigungen, von Muskeldystrophien, von Schädigungen, die durch Proliferation der glatten Muskelzellen entstehen, von coronarem Vasospasmus, von cerebralem Vasospasmus, von Kata- rakten der Augen und/oder von Restenosis der Blutbahnen nach Angioplastie.
13. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren und deren Metastasen.
14. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Interleukin-1-Spiegel auftre- ten.
15. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß Anspruch zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von immunologischen Erkrankungen wie Entzündungen und rheumatischen Erk- rankungen.
16. ArzneimittelZubereitungen zur peroralen, parenteralen oder intraperitonalen Anwendung, enthaltend mindestens einen Ben- zamidoaldehyd der Formel I gemäß Anspruch 1.
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