JP2001506596A - ベンズアミドアルデヒドおよびシステインプロテアーゼの阻害剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘおよびｎは明細書中に記載したものを表す］の化合物を記載する。該化合物は疾患の制圧のために適切である。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンズアミドアルデヒドおよび システインプロテアーゼの阻害剤としてのその使用 本発明は、新規のベンズアミドアルデヒドおよび疾患を制圧する際のその使用 に関する。 カルパインは、いわゆるシステインプロテアーゼの群からの細胞内蛋白分解酵 素であり、数多くの細胞中で見られる。カルパインは、高められたカルシウム濃 度により活性化され、その際、μ−モルのカルシウムイオンの濃度により活性化 されるカルパインＩまたはμ−カルパインと、ｍ−モルのカルシウムイオンの濃 度により活性化されるカルパインＩＩまたはｍ−カルパインとを区別している（ P．Johnson，Int．J．Biochem．1990，22(8)，811-22）。今日ではさらに別のカ ルパイン−イソ酵素が想定されている（K．Suzuki et al.，Biol．Chem．Hoppe Seyler，1995，376(9)，523-9）。 カルパインは、種々の生理学的プロセス中で重要な役割を果たしていると思わ れる。これには、調節蛋白質、例えばプロテイン−キナーゼＣ、細胞骨格蛋白質 （例えばＭＡＰ２およびスペクトリン）、筋蛋白、血小板の活性化の際の蛋白質 、有糸分裂における蛋白質およびバレット等（M．J．Barrett et al.，Life Sci ．1991，48，1659-69）およびワン等（K．K．Wang et al.，Trends in Pharmaco l．Sci.，1994，15，412 9）に記載のその他の蛋白質の分解、リウマチ様関節炎 および神経ペプチド−代謝における蛋白分解が属する。 種々の病態生理学的なプロセス、例えば心臓の虚血（例えば心筋梗塞）、腎臓 または中枢神経系の虚血（例えば発作）、炎症、筋ジストロフィー、眼の白内障 、中枢神経系の損傷（例えば外傷）およびアルツハイマー病では、高いカルパイ ン濃度が測定された（上記のワンを参照のこと）。従ってこれらの病気と高めら れた細胞内カルシウム濃度との関連が推測される。このことによりカルシウム依 存性プロセスは、活動過剰となり、かつもはや生理学的に制御されない。このこ とに応じてカルパインの活動過剰は、病体生理学的なプロセスも誘発する。 従って、これらの疾患の治療のためのカルパイン−酵素の阻害剤が有用であり 得ることが想定される。種々の試験がこのことを証明している。例えばセウン− チュル ホン等(Seung Chyul Hong et al.，Stroke 1994，25(3)，663-9）およ びバルタス等（R．T．Bartus et al.，Neurological Res．1995，17，249-58)は 、急性の神経変性障害または虚血、例えば脳卒中の後に発現する虚血におけるカ ルパイン阻害剤の神経保護作用を提示している。実験的な脳外傷の後、カルパイ ン阻害剤は、発生した記憶機能欠損および神経運動障害を改善した（K．E．Saat man et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1996，93，3428-3433）。エーデル シュタイン等（C．L．Edelstein et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1995， 92，7662-6)は、低酸素により損傷された腎臓に対するカルパイン阻害剤の保護 作用を発見した。ヨシダ等（Yoshida，Ken Ischi et al.，Jap．Circ．J．1995 ，59(1)，40-8）は、虚血または再潅流により発生した心臓の損傷の後のカルパ イン阻害剤の有効な効果を証明することができた。カルパイン阻害剤は、β−Ａ Ｐ４−蛋白質の遊離を阻害するので、アルツハイマー病の治療薬としての潜在的 な適用が提案された（J．Higaki et al.，Neuron，1995，14，651-59）。インタ ーロイキン−１αの遊離は、同様にカルパイン阻害剤により阻害された（N．Wat anabe et al.，Cytokine 1994，6(6)，597-601）。さらに、カルパイン阻害剤は 腫瘍細胞に対する細胞毒の効果を示すことが判明した（E．Shiba et al.，20th Meeting Int．Ass．Breast Cancer Res.，Sendai Jp，1994，25-28．Sept.，Int ．J．Oncol．5(Suppl.)，1994，381）。 カルパイン阻害剤のその他の可能な適用は、ワン（K．K．Wang，Trends in Ph armacol．Sci.，1994，15，412-8）に記載されている。 カルパイン阻害剤は、文献中にすでに記載されてい る。しかしこれは主として不可逆阻害剤であるか、あるいはペプチド阻害剤であ る。不可逆阻害剤は通常、アルキル化物質であり、かつ有機体中で非選択的に反 応するか、または不安定であるという欠点を有する。従ってこれらの阻害剤は、 しばしば望ましくない副作用、例えば毒性を示し、かつこのことにより適用にお いて制限されるか、または使用不可能である。不可逆阻害剤には例えばエポキシ ドＥ６４（E．B．McGowan et al.，Biochem．Biophys．Res．Commun．1989，158 ，432-5）、α−ハロゲンケトン(H．Angliker et al.，J．Med．Chem．1992，35 ，216-20)およびジスルフィド（R．Matsueda et al.，Chem．Lett．1990，191-1 94）が数えられる。 システインプロテアーゼ、例えばカルパインの多くの公知の可逆阻害剤は、ペ プチド性のアルデヒドまたはケトンであり、特にジペプチド性およびトリペプチ ド性アルデヒド、例えばＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ２８１７０）（S．Meh di，Trends in Biol．Sci．1991，16，150-3）およびＥＰ５２０３３６からの化 合物である。生理学的条件下で、例えばペプチド性アルデヒドはしばしば、存在 する反応性に基づいて不安定であり（J．A．FehrentzおよびB．Castro，Synthes is，1983，676678）、急速に代謝されうるものであり、わずかな水溶性（静脈内 投与にとって重要である）を有するか、または緩慢に細胞膜、例えば血液−脳− 障壁およびニューロンの細胞膜を越えるのみである（カルパインは、細胞内酵素 であり、かつそれぞれの阻害剤は細胞を貫通しなくてはならない）という欠点を 有する。そこで、周知のペプチド性の阻害剤ＭＤＬ２８１７０、ＡＫ２７５およ びＡＫ２９５（Seung-Chuyl Hong et al.，Stroke 1994，25(3)，663669;R．T． Bartus et al.，J．Cerebral Blood Flow and Metabolism，1994，14，537544） は、確かに動物で薬理学的に試験されたが、しかし該物質を治療にとって慣用で はない方法、例えば脳室内または動脈内投与した場合に、その作用を観察するこ とができたにすぎない。従ってカルパイン阻害剤である公知のペプチド性アルデ ヒドまたはケトンの、病気の治療における使用は、限定的に可能であるのみであ るか、または意義がない。 さらに可逆性の非ペプチド性カルパイン阻害剤を見いだす努力が存在する。例 えばＪＰ８１８３７５９、ＪＰ８１８３７６９、ＪＰ８１８３７７１およびＥＰ ５２０３３６には、ジペプチドから誘導されたアルデヒドが記載されており、そ の際、飽和の炭素環式環、例えばシクロヘキサン、または飽和の複素環式環、例 えばピペリジンを、アミノ酸の代わりにこのペプチド性の阻害剤に組み込み、こ のことにより新規のカルパイン阻害剤が得られた。 さらに、構造 から誘導される化合物、特に、その中でアリールが単一の置換基、例えばアルキ ル基を有していてもよいフェニル環である化合物もまた記載されている（ＷＯ９ ５／０９８３８、ＷＯ９３／１４０８２、ＷＯ／１２１４０、Synthesis，1995 ，181、ＥＰ３６３２８４、Ｊ５９２０６−３４４およびＤＴ２０５０６７９） 。しかしＳｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９５年、第１８１頁に示されているように、 アリール＝フェニルを有する化合物は、酵素カルパインの弱い阻害剤でしかない 。このフェニル環の置換基が化合物の阻害作用に影響を与えるかどうかは知られ ていない。 ところで、改善された作用を有する非ペプチド性のベンズアミドアルデヒドが 判明した。 本発明の対象は、式Ｉ： のベンズアミドアルデヒドおよびその互変異性型および異性型、ならびに場合に よりその生理学的に認容性の塩であり、上記式中で変項は以下のものを表す： Ｒ¹は、フェニル、ナフタリン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノ リン、テトラヒドロイソキノ リン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キナゾリン、キノキサリ ン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、フランまたはインドールで あり、その際、芳香族およびヘテロ芳香族環は、３つまでの基Ｒ⁴により置換さ れていてもよく、 Ｒ²は、水素、塩素、臭素、フッ素、フェニル、場合によりＣ₁〜Ｃ₄−炭化水 素基により置換されているフェニル、−ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＮＨ ＣＯＰｈ、−ＮＨＣＯ−ナフチル、−ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＣＯＮ Ｈ₂、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、 −ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＯ₂またはＮＨ₂であり、 Ｒ³は、さらに１つのシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環 、シクロヘキシル環、シクロヘプチル環、インドリル環、フェニル環、ピリジン 環またはナフチル環を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆−炭化水素基であり、その際、 環自体は、１つまたは２つの基Ｒ⁴により置換されていてもよく、または−ＳＣ Ｈ₃であり、 Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、 Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ ル、−ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、−ＮＨＳＯ₂−Ｐ ｈ、ピリジン、−ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは−ＳＯ₂Ｐｈであり、 Ｘは、結合、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ＣＨ₂）_o−、−（ＣＨ₂ ）_m−Ｓ−（ＣＨ₂）_o−、−（ＣＨ₂）_m−ＳＯ−（ＣＨ₂）_o−、−（ＣＨ₂）_m− ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_o−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−（ＣＨ₂）_o−、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁵ ＣＯ−（ＣＨ₂）_o−、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＮＲ⁵−（ＣＨ₂）_o−（Ｒ⁵＝Ｈ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル）、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＳＯ₂−（ＣＨ₂）_o−、−（ＣＨ₂）_m− ＳＯ₂ＮＨ−（ＣＨ₂）_o−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ −ＮＨ−または場合により基Ｒ²により置換されているフェニルであり、 ｎは、数１または２であり、 ｍは、数０、１、２、３または４であり、かつ ｏは、数０、１、２、３または４である。 式Ｉの化合物は、ラセミ体として、またはエナンチオマー純粋な化合物として 、またはジアステレオマーとして使用することができる。エナンチオマー純粋な 化合物を所望する場合には、例えば適切な光学活性塩基または酸を用いて式Ｉの 化合物またはその中間生成物の古典的なラセミ体分割を実施することにより該化 合物が得られる。他方では、同様に市販の化合物、例えば光学活性アミノ酸の使 用によりエナンチオマー化 合物を製造することができる。 本発明の対象は、式Ｉの化合物に対してメソマーまたは互変異性体の化合物、 例えば式Ｉのケト基がエノール−互変異性体として存在する化合物である。 新規の化合物Ｉの一部は、塩基性または酸性の基を有していてもよい。この場 合、該化合物は、その生理学的に認容性の塩の形で存在していてもよく、これは 化合物と適切な酸または塩基との反応により得られるものである。 酸として、例えば塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、酢酸、ギ酸、マレ イン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、硫酸、メタンスルホン酸お よびトルエンスルホン酸が適切である。 塩基として、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアおよび単一 の有機アミンが該当する。 有利には、式中でＲ²が、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フッ素、塩素または臭 素を表し、Ｒ³が、Ｒ⁴により置換されていてもよいＣＨ₂−フェニルであり、か つＲ¹、Ｘ、ｎ、ｍおよびｏが前記のものを表す式Ｉのベンズアミドアルデヒド である。 本発明によるベンズアミドアルデヒドＩの製造は、以下の合成図式に略述され ている種々の方法で行うことができる。 安息香酸誘導体ＩＩは、適切なアミノアルコールＩＩＩと結合して相応するベ ンズアミドアルデヒドＩＶになる。この場合、例えばラロック（C．R．Larock， Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989、第972頁）ま たはホウベン−ワイル（Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie,第４ 版、E5、第Ｖ章）に記載されている通常のペプチドカップリング法を使用する。 有利には、「活性化された」 ＩＩの酸誘導体を用いて作業し、その際、酸基ＣＯＯＨは、基ＣＯＬに変換され る。Ｌは、脱離基、例えばＣｌ、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリ アゾールである。この活性化された酸を引き続きアミンと反応させてアミドＩＶ が得られる。反応は水不含の不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフ ランおよびジメチルホルムアミド中、温度−２０〜＋２５℃で行う。 このアルコール誘導体ＩＶを酸化して本発明によるアルデヒド誘導体Ｉが得ら れる。このために種々の通例の酸化反応（C．R．Larock，Comprehensive Organi c Transformations，VCH Publisher，1989、第604〜5頁を参照のこと）、例えば スウェルン(Swern)酸化またはスウェルン類似の酸化（T．T．Tidwell，Synthesi s 1990,第857〜70頁）、ナトリウムハイポクロライト／ＴＥＭＰＯ（S．L．Harb enson et al.、上記を参照のこと）またはデス−マーチン(Dess Martin)−試薬( J．Org．Chem．1983，48，4155)を利用することができる。この場合、有利には 、不活性の非プロトン溶剤、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン または塩化メチレン中で酸化剤、例えばＤＭＳＯ／ピリジン×ＳＯ₃またはＤＭ ＳＯ／塩化オキサリルを用いて、方法に応じて温度−５０〜＋２５℃で作業する （上記の文献を参照のこと）。 あるいは、安息香酸ＩＩとアミノヒドロキサム酸誘 導体ＶＩとを反応させてベンズアミドアルデヒドＩにしてもよい。この場合、Ｉ Ｖの記載の場合と同一の反応実施を使用する。ヒドロキサム誘導体ＶＩは、保護 されたアミノ酸Ｖから、ヒドロキシルアミンとの反応により得られる。この場合 、ここでもまたすでに記載されたアミド製造方法を利用する。保護基、例えばＢ ｏｃの分離は、通常の方法で、例えばトリフルオロ酢酸を用いて行う。このよう にして得られたベンズアミド−ヒドロキサム酸ＶＩＩを、還元により本発明によ るアルデヒドＩに変換することができる。この場合、例えばリチウムアルミニウ ムヒドリドを還元剤として温度−６０〜０℃で不活性溶剤、例えばテトラヒドロ フランまたはエーテル中で使用する。 最後の方法と同様にして、ベンズアミド−カルボン酸または酸誘導体ＩＸ、例 えばエステルまたはアミドもまた製造することができ、これらは同様に還元によ り本発明によるアルデヒドＩに変換することができる。この方法は、ラロック（ R．C．Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989 、第619〜26頁）に記載されている。 ベンズアミドアルデヒドＩは、システインプロテアーゼ、例えばカルパインＩ およびＩＩならびにカテプシンＢおよびＬの阻害剤であり、ひいてはカルパイン 酵素および／またはカテプシン酵素の、高められた酵素活性と結合した疾患の制 圧のために使用することが できる。従って、本発明によるベンズアミドアルデヒドＩは、虚血、外傷、くも 膜下出血および／または発作の後に現れる神経変性疾患、および／または多発性 梗塞痴呆、アルツハイマー病および／またはハンチントン病のような神経変性疾 患の治療のために、および／またはさらに心臓虚血後の心臓の損傷、腎虚血後の 腎臓の損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋の増殖により生じる損傷、 冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、眼の白内障および／または血管形成術後の血管 の再狭窄の治療のために使用することができる。さらに、ベンズアミドアルデヒ ドＩは、腫瘍および腫瘍の転移の化学療法の際に有用である、および／または高 められたインターロイキン−１−濃度が発生する疾患、例えば炎症および／また はリウマチ性の病気の治療のために使用することができる。 ベンズアミドアルデヒドＩの阻害作用は、文献中で通例の酵素試験を用いて確 認され、その際、作用の基準として、酵素活性の５０％が阻害される（＝ＩＣ₅₀ ）場合の阻害剤の濃度を確認した。ベンズアミドアルデヒドＩをこの方法で、そ のカルパインＩ、カルパインＩＩおよびカテプシンＢの阻害作用に関して測定し た。 カテプシンＢの試験 カテプシンＢの阻害を、ハスナイン等(S．Hasnain et al.，J．Biol．Chem．1 993，268,第235〜40頁)の 方法と同様にして測定した。カテプシンＢ（ヒトの肝臓からのカテプシンＢ(Cal biochem)、緩衝液５００μＭ中で５ユニットに希釈）８８μＬに、阻害剤とＤＭ ＳＯ（最終濃度：１００μＭ〜０．０１μＭ）とからなる阻害剤溶液２μＬを添 加した。このバッチを、室温（２５℃）で６０分間、予備培養し、かつ引き続き 反応を、１０ｍＭ Ｚ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（１０％ＤＭＳＯを有する緩衝 液中）１０μＬの添加により開始した。反応を３０分間、４０５ｎｍで微量滴定 プレート読み取り装置中で追跡した。引き続き最大の勾配からＩＣ₅₀値を決定し た。 カルパインＩおよびＩＩの試験 カルパイン阻害剤の阻害特性の試験を、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５ 、０．１Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭジチオトレイトール、０．１１ｍＭ ＣａＣｌ₂ を有する緩衝液中で行い、その際、蛍光原カルパイン基質Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙ ｒ−ＡＭＣ（ＤＭＳＯ中に溶解して２５ｍＭ、Bachen／スイス）を使用する（Sa saki et al.，J．Biol．Chem．1984，Vol．259,第12489〜12494頁）。ヒトのμ −カルパインを、赤血球から、クロールとデマルチノ(Croall，DeMartineo，BBA 1984，Vol．788,第348〜355頁）およびグレイビル等（Graybill et al.，Bioor g．& Med．Lett．1995，Vol．5,第387〜392頁）の方法に準拠して単離する。複 数のクロマトグラフイー工程（ＤＥＡＥ−セファロース、 フェニル−セファロース、スーパーデックス(Superdex)２００およびブルー−セ ファロース）の後で、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ウエスタン ブロット分析（Western Blot Analyse）およびＮ−末端配列決定法により測定した、純度＜９５％を有す る酵素が得られる。分解生成物７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の蛍 光を、λ_ex＝３８０ｎｍおよびλ_em＝４６０ｎｍでスペックス−フルオロログ(S pex-Fluorolog)蛍光定量装置中で追跡する。６０分の測定範囲で、基質の分解は 線状であり、かつ試験を温度１２℃で実施する場合には、カルパインの自己触媒 活性はわずかである（Chatterjee et al.，1996，Bioorg．& Med．Chem．Lett. ，Vol．6,第1619〜1622頁を参照のこと）。阻害剤およびカルパイン基質を試験 バッチでＤＭＳＯ溶液として添加し、その際ＤＭＳＯは、最終濃度において２％ を越えてはならない。 典型的な試験バッチ中で、基質１０μｌ（最終的に２５０μｍ）および引き続 きμ−カルパイン１０μｌ（最終的に２μｇ／ｍｌ、つまり１８ｎＭ）を、緩衝 液を含有する１ｍｌキュベットに添加する。カルパインに媒介される基質の分解 を１５〜２０分測定する。引き続き阻害剤（５０または１００μＭ溶液ＤＭＳＯ ）１０μｌの添加および分解の阻害の測定をさらに４０分間行う。可逆阻害のた めの通常の方程式によりＫｉ値を測定する、つまりＫ：１（Ｖｏ／Ｖ）−１、そ の際、Ｉ＝阻害剤濃度、Ｖｏ＝阻害剤の添加前の当初の速度、Ｖｉ＝平衡におけ る反応速度を表す。 ２−フェニル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）ベンズ アミドに関して（例３０）、０．５μＭ未満のＫｉ値が測定された。従って、該 誘導体は明らかに極めて近似しているＮ−（１−３−フェニル−プロパン−１− アール−２−イル−）ベンズアミド（M．R．Angelastro et al.，J．Med．Chem ．1990，33,第11〜13頁から）よりも効果的である。血小板中でのカルパインに 媒介されるチロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃの分解 血小板の活性化の後で、チロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃをカルパインにより 分解した。これはオダ等（oda et al.，J．Biol．Chem.，1993，Vol．268,第126 03〜12608頁）から出発して調査した。この場合、カルペプチン、つまりカルパ インの阻害剤によるｐｐ６０ｓｒｃの分解を阻害することができることが判明し た。前記の刊行物に準拠して、新規の物質の細胞の有効性を試験した。クエン酸 塩を添加した新鮮なヒトの血液を、２００ｇで１５分間遠心分離した。血小板の 多い血漿をプールし、かつ血小板緩衝液を用いて１：１に希釈した（血小板緩衝 液：６８ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ₂×６Ｈ₂ Ｏ、０．２４ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄×Ｈ₂Ｏ、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、５．６ｍＭ グルコース、１ｍＭ ＥＤＴ Ａ、ｐＨ７．４）。遠心分離工程および血小板緩衝液での洗浄工程の後で、血小 板を１０⁷細胞／ｍｌに調整した。ヒトの血小板の単離は室温で行った。 試験バッチ中で、単離した血小板（２×１０⁶）を、種々の阻害剤濃度（ＤＭ ＳＯ中に溶解）で、３７℃で５分間予備培養した。引き続き１μＭイオノフォア Ａ２３１８７および５ｍＭ ＣａＣｌ₂での血小板の活性化を行った。５分間の 培養後に、血小板を短時間、１３０００ｒｐｍで遠心分離し、かつペレットをＳ ＤＳ−試料緩衝液に取った（ＳＤＳ−試料緩衝液：２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、 ５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ５ μｇ／ｍｌ ロイペプチン(Leupeptin)、１０μｍペプスタチン(Pepstatin)、１ ０％グリセリンおよび１％ＳＤＳ）。蛋白質を１２％ゲル中で離解し、かつｐｐ ６０ｓｒｃおよびその５２−ｋＤａおよび４７−ｋＤａ分解生成物をウエスタン −ブロッティング法により同定した。使用したウサギの多クローン性抗体は、Bi omol Feinchemikalien杜（ハンブルグ在）から入手した抗−Ｃｙｓ−ｓｒｃ（ｐ ｐ６０^c-Src）であった。この最初の抗体を、ヤギからのＨＲＰ−カップリング した第二の抗体（ベーリンガーマンハイム社、ドイツ）で検出した。ウエスタン −ブロッティング法の実施は、公知の方法により行った。 ｐｐ６０ｓｒｃの分解の定量化は、デンシメトリー により行い、その際、対照例として活性化していない血小板（対照例１：分解な し）ならびにイオノフォアおよびカルシウム処理した血小板（対照例２：１００ ％分解に相当）を使用した。ＥＤ₅₀値は、６０−ｋＤａバンドの呈色反応の強度 が、対照例１プラス対照例２の強度の値を２で割った値に相当する阻害剤の濃度 に相応する。 グルタミン酸塩に誘発される皮質ニューロンの細胞死 チョワ等（Choi D．W.，Maulucci Gedde M．A．and Kriegstein A．R．(1987) ，Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture，J．Neuirosci．7,第35 7〜368頁）と類似の方法で試験を実施した。発生後１５ し、かつ個々の細胞が酵素（トリプシン）により得られた。この細胞（グリアお よび皮質ニューロン）を２４ウェルのプレートに接種した。３日後（ラミニン被 覆したプレート）または７日後（オルニチン被覆したプレート）に、ＦＤＵ（５ −フルオロ−２−デスオキシウリジン）で有糸分裂処理を実施した。細胞調製の １５日後にグルタミン酸塩の添加（１５分）により細胞死が誘発された。グルタ ミン酸塩除去後に、カルパイン阻害剤を添加した。２４時間後に、細胞培養上澄 液中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の測定により、細胞損傷を確認した。 カルシウムに媒介されるＮＴ２細胞中の細胞死 ヒトの細胞系ＮＴ２（前駆物質細胞、Stratagene社製）中で、カルシウムによ りイオノフォアＡ２３１８７の存在下に細胞死を誘発した。１０⁵細胞／ウェル を微量滴定プレート中で試験前に２０時間被覆した。この時間後に種々の阻害剤 濃度を有する細胞を、２．５μＭイオノフォアおよび５ｍＭカルシウムの存在下 に培養した。反応バッチに５時間後にＸＴＴ（細胞増殖キットＩＩ、ベーリンガ ーマンハイム社）０．０５ｍｌを添加した。製造元の指示に相応して、約１７時 間後に、ＳＬＴ社製のEasy Reader ＥＡＲ４００中で光学濃度を測定した。細 胞の半分が死滅した光学濃度は、イオノフォアの不在下および存在下で培養し、 阻害剤なしで細胞を有する両方の対照例から算出される。 一連の神経性疾患または精神障害の場合、高いグルタミン酸塩の活性が現れ、 これは中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮過剰または毒効果につながる。 従ってグルタミン酸塩により媒介される効果を阻害する物質は、これらの疾患 の治療のために使用することができる。グルタミン酸塩拮抗薬（これには特にＮ ＭＤＡ拮抗薬もしくはその変調成分およびＡＭＰＡ拮抗薬が属する）は、神経変 性疾患（ハンチントン舞踏病およびパーキンソン病）、低酸素、無酸素または虚 血、例えば「発作」後に現れる神経毒性の障害に対する薬剤としての、または抗 てんかん薬、抗うつ薬およ び抗不安薬としての治療的な適用のために適切である（Arzneim．Forschung 199 0，40，511-514;TIPS，1990，11,第334〜338頁およびDrugs of the Future 1989 ，14(11),第1059〜1071頁を参照のこと）。 興奮性アミノ酸（＝ＥＡＡ＝Excitatory Amino Acids）の脳内投与により、極 めて激しい興奮過剰が誘発されるため、これは短時間で痙攣および動物の死につ ながる。中心作用性ＥＡＡ拮抗薬の系統的な、例えば腹腔内投与により、この症 状を阻害することができる。中枢神経系中でのＥＡＡレセプタの過剰な活性化は 、種々の神経性の病気の発病学において重要な役割を果たすので、検出されたＥ ＡＡ拮抗現象から生体内でのこの種のＣＮＳ疾患に対する物質の治療用の使用性 を推論することができる。このために特に局所的および全体的な虚血、外傷、て んかんならびに種々の神経変性疾患、例えばハンチントン舞踏病、パーキンソン 病などが挙げられる。 カルパイン阻害剤もまた細胞培養中でＥＡＡにより誘発される細胞死に対する 保護作用を有することはすでに示されている（H．Cauer et al.，Brain Researc h 1993，607，354356;Yu Cheg und A．Y．Sun，Neurochem．Res．1994，19,第15 57〜1564頁）。この出願に含まれているカルパイン阻害剤は、意外にもＥＡＡ（ 例えばＮＭＤＡまたはＡＭＰＡ）により誘発される痙攣に対してさえも効果的で あり、ひいては上記のＣ ＮＳ疾患における治療的な使用が指摘されている。 本発明による医薬品組成物は、通常の医薬品助剤以外に治療効果のある量の化 合物Ｉを含有している。 局所的な外用、例えば粉末、軟膏またはスプレーのために、有効成分を通常の 濃度で含有していてもよい。通常有効成分を０．００１〜１重量％、有利には０ ．０１〜０．１重量％の量で含有している。 内部の適用のためには、製剤を個別用量で投与する。個別用量では体重１ｋｇ あたり０．１〜１００ｍｇ投与する。該組成物は、疾患の種類および重度に応じ て、１日あたり１回または複数回の配量で投与することができる。 所望の適用方法に応じて、本発明による医薬品組成物は、有効成分以外に通常 の担体および希釈剤を含有している。局所的な外用のためには、医薬工業用の助 剤、例えばエタノール、イソプロパノール、オキシエチル化したヒマシ油、オキ シエチル化した硬化ヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリ エチレンコステアレート、エトキシル化脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリ ンおよびラノリンを使用することができる。内用のためには例えば乳糖、プロピ レングリコール、エタノール、デンプン、タルクおよびポリビニルピロリドンが 適切である。 さらに酸化防止剤、例えばトコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソー ルならびにブチル化ヒドロ キシトルエン、香味改良剤、安定剤、乳化剤および滑剤を含有していてもよい。 有効成分以外に組成物中に含有されている物質ならびに医薬品組成物を製造す る際に使用される物質は、毒物学的に問題がなく、かつそれぞれの有効成分と相 容性がなくてはならない。医薬品組成物の製造は、通常の方法で、例えば有効成 分とその他の通常の担体物質および希釈剤とを混合することにより行う。 医薬品組成物は、種々の適用方法で、例えば経口、非経口、例えば注入による 静脈内、皮下、腹腔内および局所的に投与することができる。従って組成物の形 は、例えば錠剤、エマルジョン、注入液および注射液、ペースト、軟膏、ゲル、 クリーム、ローション、粉末およびスプレーが可能である。 実施例 例１ Ｎ（ブタン−１−アール−２−イル−）−２−（（Ｅ−２−フェニルエテン−１ −イル）−アミド）−ベンズアミド ａ）２−アミノ−Ｎ（ブタン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 無水イサト酸１０．０ｇ（６１ミリモル）および２−アミノ−１−ブタノール １１ｇ（１２３．６ミリモル）を、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中で還流下に ８時間煮沸した。その後、テトラヒドロフランを真空下で除去し、かつ生じた残 留物を２Ｍ苛性ソーダ溶液と酢酸エステルとに分配した。酢酸エステルを乾燥さ せ、かつ真空下で濃縮した。生成物１０．５ｇ（８２％）が得られた。 ｂ）Ｎ−（ブタン−１−オール−２−イル−）−２−（（Ｅ−２−フェニルエテ ン−１−イル）−アミド）−ベンズアミド 上記の中間生成物１ａ １ｇ（５ミリモル）およびトリエチルアミン０．６ｇ （６ミリモル）を、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解した。０℃で、少量の テトラヒドロフランに溶解したケイ皮酸塩化物０．９５ｇ（５．７ミリモル）を 、温度が５℃以下に維持されるように滴加した。すべてを１時間撹拌した。その 後、該バッチを真空下で濃縮し、かつ残留物を２Ｍ苛性ソーダ溶液と酢酸エステ ルとに分配した。有機相を乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。この粗生成物をエ ーテル中で煮沸し、かつ引き続き吸引濾過した。生成物１．１ｇ（５６％）が得 られた。 ｃ）Ｎ（ブタン−１−アール−２−イル−）−２−（（Ｅ−２−フェニルエテン −１−イル）−アミド）−ベンズアミド 塩化オキサリル０．９ｇ（７ミリモル）に、無水塩化メチレン２５ｍｌ中、温 度−６０℃〜−５０℃で、塩化メチレン５ｍｌ中に溶解したジメチルスルホキシ ド１．１ｇ（１４ミリモル）を徐々に滴加した。すべてを１５分間撹拌した。引 き続き、塩化メチレン１０ｍｌ中に溶解した中間生成物１ｂ ２ｇ（６ミリモル ）を、温度が−５０℃に維持されるように滴加した。すべてを改めて３０分間撹 拌した。その後、トリエチルアミン１．５ｇ（１５ミリモル）を添加し、かつす べてを室温に加温した。該バッチを水で洗浄し、有機相を乾燥させ、かつ真空下 で濃縮した。残留物をエーテルで処理し、かつ吸引濾過した。生成物０．４ｇ（ ２０％）が得られた。 MS:m/e=336(M⁺)。 例２ Ｎ（ブタン−１−アール−２−イル）−２−（（２−ナフチル−アミド）−ベン ズアミド ａ）Ｎ（ブタン−１−オール−２−イル−）−２−（（２−ナフチル−アミド） −ベンズアミド 中間生成物１ａ １ｇ（４．８ミリモル）および２−ナフトエ酸塩化物０．９ ５ｇ（５ミリモル）を製造 法１ｂと同様に反応させた。生成物１．０５ｇ（６２％）が得られた。 ｂ）Ｎ（ブタン−１−アール−２−イル−）−２−（（２−ナフチル−アミド） −ベンズアミド 中間生成物２ａ ０．９ｇ（２．５ミリモル）を、製造法１ｃと同様にしてジ メチルスルホキシド／塩化オキサリルを用いて酸化させた。クロマトグラフイー による精製（溶離剤：トルエン／アセトン＝１７／３）により生成物７８ｍｇ（ ９％）が得られた。 例３ Ｎ（ブタン−１−アール−２−イル）−３−（２−ナフチル−アミド）−ベンズ アミド ａ）Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）−２−ナフトエ酸アミド テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に溶解した３−アミノ安息香酸エチルエステ ル７．５ｇ（４５．５ミリモル）に、順次トリエチルアミン６．６ｍｌおよび０ 〜５℃で、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解した２−ナフトエ酸塩化物９ｇ （４７．５ミリモル）を添 加した。すべてを約１時間撹拌した。引き続き濾過し、かつ残留物を真空下で濃 縮した。得られた固体をエーテルで処理し、かつ改めて吸引濾過した。生成物９ ．３ｇ（６４％）が得られた。 ｂ）３−（２−ナフチルアミド）安息香酸 生成物３ａ ９．０ｇ（２８ミリモル）をテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に 溶解させ、、かつ水５０ｍｌ中に溶解した水酸化リチウム２．７ｇ（１１３ミリ モル）を添加した。すべてを室温で完全に反応するまで（約６時間）撹拌した。 その後、テトラヒドロフランを真空下で除去し、かつ生じる水相を２Ｍ塩酸で酸 性化した。沈殿物を吸引濾過した。生成物７．８ｇ（９５％）が得られた。 ｃ）Ｎ（ブタン−１−オール−２−イル）−３−（（２−ナフチル−アミド）− ベンズアミド 無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解した中間生成物３ｂ ２ｇ（６．９ ミリモル）およびトリエチルアミン０．８ｇ（７．９ミリモル）に、０℃で、少 量のテトラヒドロフラン中に溶解したクロロギ酸エチルエステル０．８ｇ（７． ７ミリモル）を滴加した。引き続き−２０℃〜−１０℃で、２−アミノブタノー ル０．６ｇ（６．７ミリモル）を滴加した。すべてを室温で１６時間撹拌した。 その後、テトラヒドロフランを真空下で除去し、かつ残留物を水と酢酸エステル とに分配した。有機相を乾燥させ、かつ真空下で濃縮 した。生成物をさらにエーテルと共に煮沸し、かつ吸引濾過した。生成物１．５ ｇ（５８％）が得られた。 ｄ）Ｎ（ブタン−１−アール−２−イル）−３−（２−ナフチル−アミド）−ベ ンズアミド 中間生成物３ｃ １．３ｇ（３．５ミリモル）を、製造法１ｃと同様にしてジ メチルスルホキシド／塩化オキサリルを用いて酸化させた。クロマトグラフィー による精製（溶離剤：トルエン／アセトン＝１／１）により、生成物０．２４ｇ （１８％）が得られた。 例４ （Ｓ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−２（３−ピリ ジル）アミド−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル） −ベンズアミド 生成物を製造法１ａと同様にして（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル −１−プロパノール５ｇと無水イサト酸とから製造した。生成物３．６ｇが得ら れた。 ｂ）（Ｓ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−２（３− ピリジル）アミド−ベンズアミド 中間生成物４ａ １．０ｇ（３．７ミリモル）をピリジン２５ｍｌ中に溶解し 、かつ０℃で塩化ニコチン ｇ（３．９ミリモル）を少量ずつ添加した。すべてを数時間撹拌した（ＤＣ−コ ントロール）。その後、該バッチを真空下で濃縮した。得られた粗生成物（約２ ｇ）を直接さらに反応させた。 ｃ）（Ｓ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−２（３− ピリジル）アミド−ベンズアミド 中間生成物４ｂ ２ｇを、製造法１ｃと同様にしてジメチルスルホキシド／塩 化オキサリルを用いて酸化させた。クロマトグラフィーによる精製（溶離剤：ト ルエン／アセトン＝１／１）により、生成物０．１７ｇが得られた。 MS:m/e=373(M⁺)。 例５ （Ｓ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−２（２−ナフ チル）アミド−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−２（２− ナフチル）アミド−ベンズアミド 中間生成物４ａ １．５ｇ（５．６ミリモル）を、製造法４ｂと同様にして、 ナフトエ酸塩化物１．２ｇ（６．３ミリモル）と反応させた。生成物１．４ｇ（ ５８％）が得られた。 ｂ）（Ｓ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−２（２− ナフチルアミド）−ベンズアミド 中間生成物５ａ １．２ｇ（４．７ミリモル）を、製造法１ｃと同様にして塩 化オキサリル／ジメチルスルホキシドを用いて酸化させた。生成物０．５ｇ（４ ２％）が得られた。 MS:m/e=422(M⁺)。 例６ （Ｓ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−３（２−ナフ チル）アミド−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−３（２− ナフチルアミド）−ベンズアミド 中間生成物３ｂ ２ｇ（６．８ミリモル）を製造法３ｃと同様にして、（Ｓ） −２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させた。生成物１ｇ（３ ４％）が得られた。 ｂ）（Ｓ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−３（２− ナフチル）アミド−ベンズアミド 中間生成物６ａ ０．９ｇ（２．１ミリモル）を、製造法１ｃと同様にしてジ メチルスルホキシド／塩化オキサリルを用いて酸化させた。クロマトグラフィー による精製（溶離剤：トルエン／アセトン＝３／１）により、生成物０．２ｇ（ ２２％）が得られた。 MS:m/e=422(M⁺)。 例７： （Ｓ）−２−（２−フェニル−１−エチル）アミド−Ｎ（３−フェニル−プロパ ン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−２−（２−フェニル−１−エチル）アミド−Ｎ（３−フェニル−プ ロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 塩化メチレン５０ｍｌ中の２−（２−フェニル−１−エチル）安息香酸１．５ ｇ（６．６ミリモル）、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オ ール１．０ｇ（６．６ミリモル）およびトリエチルアミン１．４ｍｌ（９．９ミ リモル）に、順次Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．３ｇ（２ ．２ミリモル）および少量ずつＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エ チル−カルボジイミド（ＥＤＣ）１．３ｇ（６．６ミリモル）を添加した。すべ てを室温で１６時間撹拌した。引き続き該バッチを大量の酢酸エステルで希釈し 、かつ順次２Ｍ塩酸で２回、２Ｍ苛性ソーダで２回および水で３回洗浄した。有 機相を乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレン／石油エーテル から沈殿させた。生成物１．８５ｇ（７９％）が得られた。 ｂ）（Ｓ）−２−（２−フェニル−１−エチル）アミド−Ｎ（３−フェニル−プ ロパン−１−アール−２− イル）−ベンズアミド 中間生成物７ａ １．６ｇ（４．５ミリモル）を、製造法１ｃと同様にして、 ジメチルスルホキシド／塩化オキサリルを用いて酸化させた。生成物０．７ｇ（ ４６％）が得られた。 例８ （Ｓ）−３−ベンゾイル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル ）−ベンズアミド ａ） （Ｓ）−３−ベンゾイル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２ −イル）−ベンズアミド ３−ベンゾイル安息香酸２ｇ（８．８ミリモル）を、製造法３ｃと同様にして 、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させた。生成物 ２．５ｇ（７９％）が得られた。 ｂ）（Ｓ）−３−ベンゾイル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２− イル）−ベンズアミド 中間生成物８ａ ２ｇ（５．６ミリモル）を製造法１ｃと同様にして酸化させ た。クロマトグラフィーによる精製（溶離剤：塩化メチレン／メタノール＝１０ ：１）後に、生成物１．２ｇ（６１％）が得られた。 MS:m/e=357(M⁺)。 例９ （Ｓ）−２−ベンゾイル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル ）−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−２−ベンゾイル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２− イル）−ベンズアミド ２−ベンゾイル安息香酸を製造法３ｃと同様にして（Ｓ）−２−アミノ−３− フェニル−１−プロパノールと反応させた。生成物２．６ｇ（８６％）が得られ た。 ｂ）（Ｓ）−２−ベンゾイル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２− イル）ベンズアミド 中間生成物９ａ ２．４ｇ（６．７ミリモル）を製造法１ｃと同様にして、ジ メチルスルホキシド／塩化オキサリルを用いて酸化させた。クロマトグラフィー による精製（溶離剤：トルエン／酢酸エステル＝２０：１）後に、０．５ｇ（２ １％）が得られた。 MS:m/e=357(M⁺)。 例１０ （Ｓ）−３−（１−ナフチル−）アミド−Ｎ（３−フ ェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミドａ）３−（１−ナフチルアミド）安息香酸 無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の３−アミノ安息香酸５ｇ（３６．５ミ リモル）およびトリエチルアミン１０ｍｌ（７３ミリモル）に、０℃で、テトラ ヒドロフラン２５ｍｌ中に溶解した１−ナフトエ酸塩化物７．３ｇ（３８ミリモ ル）を滴下した。全てを０℃で１時間撹拌した。その後、全てを真空下で濃縮し 、かつ残留物を酢酸エステルおよび２Ｍ塩酸に分配し、その際、生成物が析出し た。生成物７．８ｇ（７４％）が得られた。 ｂ）（Ｓ）−３（１−ナフチル−）アミド−Ｎ−（３−フェニル−プロパン−１ −オール−２−イル）−ペンズアミド 中間生成物１０ａ １ｇ（３．４ミリモル）を、製造法７ａと同様にして（Ｓ ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させ、その際、生成物 １．１ｇ（７６％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−３（１−ナフチル−）アミド−Ｎ−（３−フェニル−プロパン−１ −アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物１０ｂ １．０ｇ（２．３ミリモル）を製造法１ｃと同様にしてジ メチルスルホキシド／塩化オキサリルを用いて酸化させた。生成物０．３５ｇ（ ３５％）が得られた。 例１１ （Ｓ）−４（２−ナフチル−）アミド−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アー ル−２−イル）−ベンズアミドａ）４−（２−ナフチル）アミド−安息香酸 ４−アミノ安息香酸５ｇ（３６．５ミリモル）を製造法１０ａと同様にして２ −ナフトエ酸塩化物と反応させ、その際、生成物６．６ｇ（６２％）が得られた 。 ｂ）（Ｓ）−４（２−ナフチル−）アミド−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１− アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物１１ａ １ｇ（３．４ミリモル）を、製造法７ａと同様にして（Ｓ ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させた。生成物０．９ ｇ（６２％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−４−（２−ナフチル）−アミド−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１ −アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物１１ｂ ０．８ｇ（１．９ミリモル）を、製造法１ｃと同様にして ジメチルスルホキシド／塩化オキサリルを用いて酸化させた。クロマトグラフィ ーによる精製（溶離剤：塩化メチレン／メタノール＝１５／１）後に、生成物０ ．４ｇ（５３％）が得られた。 例１２ （Ｓ）−２（２−ナフチル−）スルホンアミド−Ｎ（３−フェニル−プロパン− １−アール−２−イル）ベンズアミドａ）（Ｓ）−２（２−ナフチル−）スルホンアミド−Ｎ（３−フェニル−プロパ ン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）− ベンズアミド（中間生成物４ａ）１．５ｇ（５．６ミリモル）を製造法４ｂと同 様にして２−ナフチルスルホン酸クロリドと反応させた。生成物０．６７ｇが得 られた。 ｂ）（Ｓ）−２（２−ナフチル−）スルホンアミド−Ｎ（３−フェニル−プロパ ン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物１２ａ ０．６ｇ（１．３ミリモル）を、製造法１ｃと同様にして ジメチルスルホキシド／塩化オキサリルを用いて酸化させた。クロマトグラフィ ーによる精製（溶離剤：トルエン／アセトン＝１／２）後に、生成物０．４ｇが 得られた。 MS:m/e=458(M⁺)。 例１３ （Ｓ）−２−ベンジル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル） −ベンズアミド ａ）（Ｓ）−２−ベンジル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イ ル）−ベンズアミド 塩化メチレン３５ｍｌおよび２Ｍカセイソーダ溶液２０ｍｌ中の（Ｓ）−２− アミノ−３−フェニルプロパン−１−オールに、０℃で、少量の塩化メチレンに 溶解した２−ベンジルベンゾイルクロリド２．１ｇ（９．２ミリモル）を滴加し た。全てを約３０分間撹拌した。有機相を分離し、乾燥させ、かつ真空下で濃縮 した。生成物２．７ｇ（９１％）が得られた。 ｂ）（Ｓ）−２−ベンジル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イ ル）−ベンズアミド 中間生成物１３ａ ２ｇ（５．８ミリモル）を、製造法１ｃと同様にしてジメ チルスルホキシド／塩化オキサリルを用いて酸化させた。生成物１．５ｇ（７５ ％）が得られた。 例１４ （Ｓ）−６−メチル−２（２−ナフチル−）アミド−Ｎ（３−フェニル−プロパ ン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−２−アミノ−メチル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール− ２−イル）−ベンズアミド ５−メチルイサト酸無水物５ｇ（２８．２ミリモル）および（Ｓ）−２−アミ ノ−３−フェニル−１−プロパノール４．３ｇ（２８．５ミリモル）を、テトラ ヒドロフラン１５０ｍｌ中で約８時間、還流下で煮沸した。引き続き全てを真空 下で濃縮し、かつ残留物を酢酸エチルエステルと２Ｍ苛性ソーダ溶液とに分配し た。有機相を乾燥させ、かつ改めて真空下で濃縮した。その後、この残留物をエ ーテルで処理し、その際生成物３．２ｇ（３９％）が得られた。 ｂ）（Ｓ）−６−メチル−２（２−ナフチル−）アミド−Ｎ（３−フェニル−プ ロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物１４ａ ２ｇ（７ミリモル）を製造法１０ａと同様にして２−ナフ トエ酸塩化物と反応させた。生成物２．７ｇ（７７％）が得られた。 （Ｓ）−６−メチル−２（２−ナフチル−）アミド−Ｎ（３−フェニル−プロパ ン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物１４ｂ ２ｇ（４．６ミリモル）を、製造法１ｃと同様にしてジメ チルスルホキシド／トリフルオロ酢酸無水物を用いて酸化させた。クロマトグラ フィーによる精製（溶離剤：テトラヒドロフラン／トルエン／酢酸エステル＝５ ／１０／５）後に生成物１ｇ（５０％）が得られた。 MS:m/e=436(M⁺)。 例１５ （Ｓ）−２−フェニルオキシメチル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール −２−イル）−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−２−フェニルオキシメチル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オ ール−２−イル）−ベンズアミド ２−フェノキシメチル安息香酸２ｇ（８．８ミリモル）を、製造法７ａと同様 にして（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させた。生 成物２．７ｇ（８４％）が得られた。 ｂ）中間生成物１５ａの（Ｓ）−２−フェニルオキシメチル−Ｎ（３−フェニル −プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド２ｇ（５．５ミリモル）を 、製造法３ｃと同様にしてジメチルスルホキシド／トリフルオロ酢酸無水物を用 いて酸化させた。クロマトグラフィーによる精製（溶離剤：トルエン／酢酸エス テル＝１０／１）後に、生成物１．６ｇ（７９％）が得られた。 MS:m/e=359(M⁺)。 例１６ （Ｓ）−４−ベンゾイル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル ）−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−４−ベンゾイル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２− イル）−ベンズアミド ベンゾフェノン−４−カルボン酸３ｇ（１３ミリモル）を、製造法３ｃと同様 にして（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させた。 生成物３．２ｇ（６７％）が得られた。 ｂ）（Ｓ）−４−ベンゾイル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２− イル）−ベンズアミド 中間生成物１６ａ ２．４ｇ（６．７ミリモル）を、製造法３ｃと同様にして ジメチルスルホキシド／トリフルオロ酢酸無水物を用いて酸化させた。クロマト グラフィーによる精製（溶離剤：トルエン／テトラヒドロフラン＝１０／１）後 に、生成物０．３ｇ（１３％）が得られた。 MS:m/e=357(M⁺)。 例１７ （Ｓ）−２（Ｅ−２−フェニル−１−エテニル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン −１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）２−（Ｅ−２−フェニル−１−エテニル）−安息香酸エチルエステル ２−ブロモ安息香酸エチルエステル８．９ｇ（３８．９ミリモル）、スチレン ５．１ｇ（４９．４ミリモル）、酢酸パラジウム０．１８ｇ（０．８ミリモル） 、トリ−ｏ−トリルホスフイン０．４８ｇ（１．６ミリモル）およびトリエチル アミン５ｇ（４９．１ミリモル）を、無水アセトニトリル９０ｍｌ中、１００℃ で２３時間反応させた。引き続き濾過し、濾液を酢酸エステルで希釈し、水で洗 浄し、乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。生成物１０．２ｇ（１００％）が得ら れた。 ｂ）２−（Ｅ−２−フェニル−１−エテニル）−安息香酸 中間生成物１７ａ １０ｇ（３９．５ミリモル）を水１００ｍｌ中で水酸化ナ トリウム３．２ｇ（７９ミリモル）と共に還流下で煮沸した。引き続き全てを水 で希釈し、かつエーテルで洗浄した。水相を１Ｍ塩酸で酸性にし、その際生成物 が析出した。生成物６．２ｇ（７０％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−２（Ｅ−２−フェニル−１−エテニル） −Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物１７ｂ １．０ｇ（４．５ミリモル）および（Ｓ）−２−アミノ− ３−フェニル−１−プロパノール０．６７ｇ（４．５ミリモル）を製造法７ａと 同様にして反応させた。生成物１．５ｇ（９４％）が得られた。 ｄ）（Ｓ）−２（Ｅ−２−フェニル−１−エテニル）−Ｎ（３−フェニル−プロ パン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物１７ｃ １．５ｇ（４．２ミリモル）を、製造法１ｃと同様にして ジメチルスルホキシド／トリフルオロ酢酸無水物を用いて酸化させた。クロマト グラフィーによる精製（溶離剤：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）後に、 生成物０．８５ｇ（５８％）が得られた。 MS:m/e=355(M⁺)。 例１８ （Ｓ）−２−フェニルエチニル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２ −イル）−ベンズアミドａ）２−フェニルエチニル−安息香酸エチルエステル ２−ブロモ安息香酸エチルエステル１１．５ｇ（５０．２ミリモル）、フェニ ルアセチレン６．１５ｇ（６０．２ミリモル）、パラジウム−（ＩＩ）−ビス（ トリフェニルホスフィノ）−ジクロリド０．１６ｇおよびヨウ化銅（Ｉ）０．０ ８ｇを無水トリエチルアミン１０ｍｌ中で還流下に６時間煮沸した。引き続き該 バッチをエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。残 留物をクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ｎ−ヘプタン／酢酸エステル ＝１０／１）、その際生成物１１．３ｇ（９１％）が得られた。 ｂ）２−フェニルエチニル−安息香酸 テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の中間生成物１８ａ １１ｇ（４４ミリモル ）に、水２００ｍｌ中に溶解した水酸化カリウム４．９ｇ（８８ミリモル）を添 加し、かつ還流下に８時間煮沸した。その後、テトラヒドロフランを真空下で除 去し、かつ残留している水相をエーテルで洗浄した。希釈した塩酸で水相を酸性 化し、かつ酢酸エステルで抽出した。Ｄ乾燥および濃縮後に、生成物９．５ｇ（ ９８％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−２−フェニルエチニル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール −２−イル）−ベンズアミド 中間生成物１８ｂ ２ｇ（ミリモル）を、製造法７ａと同様にして（Ｓ）−２ −アミノ−３−フェニル− １−プロパノールと反応させ、その際、クロマトグラフィーによる精製（溶離剤 ：トルエン／アセトン＝１０／１）後に、生成物１．２ｇ（３８％）が生じた。 ｄ）（Ｓ）−２−フェニルエチニル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール −２−イル）−ベンズアミド 中間生成物１８ｃ １．０ｇ（２．８ミリモル）を、製造法１ｃと同様にして 、ジメチルスルホキシド／トリフルオロ酢酸無水物を用いて酸化させた。クロマ トグラフィーによる精製（溶離剤：塩化メチレン／酢酸エステル＝１０／１）後 に、生成物０．１４ｇ（１４％）が得られた。 MS:m/e=353(M⁺)。 例１９ （Ｓ）−２（２−ナフチルメチルオキシ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１− アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）２−（２−ナフチルメチルオキシ）−安息香酸メチルエステル ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中のサリチル酸メチルエステル５ｇ（３３ミ リモル）に、カリウム−ｔ −ブタノラート３．９ｇ（３５ミリモル）を少量ずつ添加した。約１５分後に、 さらに２−（ブロモメチル）ナフタリン７．３ｇ（３３ミリモル）を添加し、か つ全てを約３時間１００℃に加熱した。その後、反応混合物を氷水に注ぎ、かつ 酢酸エチルエステルを用いて抽出した。有機相を乾燥させ、かつ真空下で濃縮し た。生成物９．１５ｇ（９５％）が得られた。 ｂ）２−（２−ナフチルメチルオキシ）−安息香酸 中間生成物１９ａ ８ｇ（３．４ミリモル）を、製造法３ｂと同様にして加水 分解した。生成物７ｇ（６４％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−２（−ナフチルメチルオキシ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１ −オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物１９ｂ ２．４５ｇ（８．８ミリモル）を、製造法７ａと同様にし て（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させ、その際、 クロマトグラフィーによる精製（溶離剤：トルエン／テトラヒドロフラン／トリ エチルアミン＝２０／１０／１）後に、生成物１．１ｇ（２８％）が生じた。ｄ ）（Ｓ）−２（２−ナフチルメチルオキシ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１ −アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物１９ｃ １．５ｇ（３．６ミリモル）を、製造例１ｃと同様にして ジメチルスルホキシド／ト リフルオロ酢酸無水物を用いて酸化させた。生成物１．３ｇ（８７％）が得られ た。 例２０ （Ｓ）−４（２−ナフチルメチルオキシ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１− アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）４−（２−ナフチルメチルオキシ）−安息香酸メチルエステル ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中のヒドロキシ安息香酸メチルエステル５ｇ （３３ミリモル）に、少量ずつカリウム−ｔ−ブタノラート３．９ｇ（３５ミリ モル）を添加した。約１５時間後に、さらに２−（ブロモメチル）ナフタリン７ ．３ｇ（３３ミリモル）を添加し、かつ全てを約３時間１００℃に加熱した。そ の後、反応混合物を氷水に注ぎ、かつ酢酸エチルエステルを用いて抽出した。有 機相を乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。生成物８．４ｇ（８８％）が得られた 。 ｂ）４−（２−ナフチルメチルオキシ）安息香酸 中間生成物２０ａ ８ｇ（３．４ミリモル）を、製造法３ｂと同様にして加水 分解した。生成物２．３ｇ（３０％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−４（２−ナフチルメチルオキシ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン− １−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物２０ｂ ２．３ｇ（８．３ミリモル）を、製造法７ａと同様にして 、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させ、その際、 生成物２．９５ｇ（８７％）が生じた。 ｄ）（Ｓ）−２（２−ナフチルメチルオキシ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン− １−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物２０ｃ １．５ｇ（３．６ミリモル）を、製造法１ｃと同様にして ジメチルスルホキシド／トリフルオロ酢酸無水物を用いて酸化させた。生成物０ ．９６ｇ（６４％）が得られた。 例２１ （Ｓ）−４（２−ナフチルアミド）メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロパン−１ −アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）４−（２−ナフチルアミド）メチル−安息香酸 ４−アミノメチル−安息香酸２．５ｇ（１５．５ミリモル）および２−ナフト エ酸塩化物を、製造法４ｂと同様にして反応させ、その際、生成物２．１ｇ（４ ２％）が生じた。 ｂ）（Ｓ）−４（２−ナフチルアミド）メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロパン −１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物２１ａ １．４ｇ（４．６ミリモル）を、製造法３ｃと同様にして （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させ、その際、生 成物１．１ｇ（５５％）が生じた。 ｃ）（Ｓ）−４（２−ナフチルアミド）メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロパン −１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物２１ｂ ０．８ｇ（１．８ミリモル）およびトリエチルアミン１． ０ｍｌ（７．３ミリモル）を、無水ジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解し、 かつジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解した三酸化硫黄−ピリジン−錯体１ ．１６ｇ（７．３ミリモル）を添加した。全てを室温で１６時間撹拌した。引き 続き全てを水に注ぎ、かつ沈殿物を吸引濾過した。生成物０．６５ｇ（８２％） が得られた。 例２２ （Ｓ）−３（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１ −アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）３（２−ナフチルスルホンアミド）−安息香酸 ３−アミノ安息香酸５ｇ（３５．５ミリモル）および２−ナフチルスルホン酸 塩化物８．３ｇ（３６．５ミリモル）を、製造法４ｂと同様にして反応させ、そ の際、生成物１０．５ｇ（８９％）が生じた。 ｂ）（Ｓ）−３（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（３−フェニル−プロパン −１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物２２ａ １ｇ（３．１ミリモル）を製造法７ａと同様にして（Ｓ） −２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させ、その際、生成物１ ．２ｇ（８６％）が生じた。 ｃ）（Ｓ）−３（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ （３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物２２ｂ １．０ｇ（２．２ミリモル）を、製造法１ｃと同様にして ジメチルスルホキシド／塩化オキサリルを用いて酸化させた。 MS:m/e=458(M⁺)。 例２3: （Ｓ）−２（２−ナフチル）アミド−４−ニトロ−Ｎ（３−フェニル−プロパン −１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）２（２−ナフチルアミド）−４−ニトロ−安息香酸 ２−アミノ−４−ニトロ安息香酸２０ｇ（０．１１ミリモル）を、製造法４ｂ と同様にして２−ナフチル安息香酸塩化物と反応させ、その際、生成物２２．３ ｇ（６１％）が生じた。 ｂ）（Ｓ）−２（２−ナフチル）アミド−４−ニトロ−Ｎ（３−フェニル−プロ パン−１−オール−２−イル）ベンズアミド 中間生成物２３ａ ２ｇ（５９．５ミリモル）を、製造法３ｃと同様にして（ Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させ、その際、生成 物２．５ｇ（９０％）が生じた。 ｃ）（Ｓ）−２（２−ナフチル）アミド−４−ニトロ−Ｎ（３−フェニル−プロ パン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物２３ｂ １．１ｇ（２．３ミリモル）を、製造法２１ｃと同様にし て酸化させ、その際、生成物１．０ｇ（９２％）が得られた。 MS:m/e=467(M⁺)。 例２４ （Ｓ）−４（８−キノリニルスルホンアミド）−Ｎ（３−フェニループロパン− １−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）４−（８−キノリンスルホニルアミド）−安息香酸エチルエステル ４−アミノ安息香酸エチルエステル２ｇ（１２ミリモル）を、製造法１０ａと 同様にして８−キノリンスルホン酸クロリドと反応させ、その際、生成物３．５ ｇ（８２％）が生じた。 ｂ）４−（８−キノリンスルホニルアミド）−安息香酸 中間生成物２４ａ ３．３ｇ（９．３ミリモル）を 水酸化カリウム１．６ｇ（２７．８ミリモル）と共に水１００ｍｌ中で４５分間 ９５℃に加熱した。その後酢酸で中和し、かつ生じる沈殿物を吸引濾過した。生 成物１．７ｇ（５７％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−４（８−キノリニルスルホンアミド）−Ｎ（３−フェニル−プロパ ン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物２４ｂ １．５ｇ（４．６ミリモル）を、製造法７ａと同様にして （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させ、その際、生 成物１．２ｇ（５８％）が生じた。 ｄ）（Ｓ）−４（８−キノリニルスルホンアミド）−Ｎ（３−フェニループロパ ン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物 １ｇ（２．２ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして酸化させ、 その際、生成物０．８ｇが生じた。例２５ （Ｓ）−４（２−ナフチル）チオメチル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−ア ール−２−イル）−ベンズアミド ａ）４−（２−ナフチルチオメチル）−安息香酸メチルエステル チオナフト−２−オール１６．８ｇ（０．１モル）およびトリエチルアミン２ １．３ｇ（０．２１モル）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解した。０ ℃で、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の４−（ブロモメチル）−安息香酸メチ ルエステル２４ｇ（０．１モル）からなる溶液を滴下した。全てを２時間撹拌し た。その後、濾過し、かつ濾液を真空下で濃縮した。残留物をｎ−ヘプタンから 再結晶させ、その際、生成物２７．２ｇ（８４％）が生じた。 ｂ）４−（２−ナフチルチオメチル）−安息香酸 中間生成物 ２５ａ ２５．９ｇを、製造法３１ｂと同様にしてエタノール中 ２Ｍ苛性ソーダを用いて加水分解した。生成物１１．９ｇ（９６％）が得られた 。 ｃ）（Ｓ）−４（２−ナフチル）チオメチル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１ −アール−２−イル）−ベンズアミド （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパナール５．７ｇ（３７ミリモ ル）を、製造法７ａと同様 にして中間生成物２５ｂ １１ｇ（３７ミリモル）と反応させた。生成物９．５ ｇ（６０％）が得られた。 ｄ）（Ｓ）−４（２−ナフチル）チオメチル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１ −アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物２５ｃ ５ｇ（２．３ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして酸化 させた。生成物０．９ｇ（１８％）が得られた。 例２６ （Ｓ）−２−フェニル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル） ベンズアミド ａ）（Ｓ）−２−フェノキシ−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２− イル）−ベンズアミド （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール７．３ｇ（４８ミリモ ル）を製造法３ｃと同様にして、２−フェノキシ安息香酸１０．７ｇ（５０ミリ モル）と反応させた。生成物１７．３ｇ（１００％）が得られた。 （Ｓ）−２−フェノキシ−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル ）−ベンズアミド 中間生成物２６ａ １６．１ｇ（４６ミリモル）を、製造法２１ｃと同様にし て酸化した。生成物１０．３ｇ（６４％）が得られた。 例２７ （Ｓ）−４（２−ナフチルメチル）アミド−Ｎ（３−フェニループロパン−１− アール−２−イル）ベンズアミド ａ）４（２−ナフチルメチル）アミド−安息香酸エチルエステル 無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中のナフチル酢酸１０ｇ（５３ミリモル） に、カルボニルジイミダゾール９ｇ（５６ミリモル）を添加し、かつ全てを還流 下に１時間煮沸した。その後、４−アミノ安息香酸エチルエステル８．９ｇ（３ ミリモル）を添加し、かつ全てを改めて還流下に３時間煮沸した。引き続き全て を真空下で濃縮した。残留物を水６００ｍｌで処理し、その際、生成物が析出し た。生成物１６．６ｇ（９２％）が得られた。 ｂ）４（２−ナフチルメチル）アミド−安息香酸 中間生成物２７ａ １５．２ｇ（４６ミリモル）を 製造法３ｂと同様にして水酸化リチウムを用いて加水分解した。生成物１３．７ ｇ（９８％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−４（２−ナフチルメチル）アミド−Ｎ（３−フェニル−プロパン− １−オール−２−イル）ベンズアミド 中間生成物２７ｂ １０．３ｇ（３４ミリモル）を、製造法２７ａと同様にし て（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させた。生成物 ７．９ｇ（５３％）が得られた。 ｄ）（Ｓ）−４（２−ナフチルメチル）アミド−Ｎ（３−フェニル−プロパン− １−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物２７ｃ ７．４ｇ（１７ミリモル）を、製造法２１ｃと同様にして 酸化した。生成物２．１ｇ（２８％）が得られた。 例２８ ４（ナフチ−２−イルスルホキシメチル）−Ｎ（（Ｓ）−３−フェニル−プロパ ン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）４−（ナフチ−２−イルスルホキシメチル）−安息香酸メチルエステル メタノール８５０ｍｌ中の中間生成物２５ａ １３ｇ（４２ミリモル）に、０ ℃で、水３００ｍｌ中に溶解したオキソン(Oxone)２５．８ｇ（４２ミリモル） を滴加した。全てを約１時間撹拌した。その後、さらに水約１１を添加し、かつ 析出した生成物を吸引濾過した。生成物１３．２ｇ（９２％）が得られた。 ｂ）４−（ナフチ−２−イルースルホキシメチル）−安息香酸 中間生成物２８ａ １２．７ｇ（３９ミリモル）を、製造法３１ｂと同様にし てエタノール／水中の苛性ソーダを用いて加水分解した。生成物１１．５ｇ（９ ４％）が得られた。 ｃ）４（２−ナフチル）スルホキシメチル−Ｎ（（Ｓ）−３−フェニル−プロパ ン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物２８ｂ １０．２ｇ（３１ミリモル）を、製造法７ａと同様にして （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させた。生成物８ ．７ｇ（６１％）が得られた。 ｄ）４（２−ナフチル）スルホキシメチル−Ｎ（（Ｓ）−３−フェニル−プロパ ン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物２７ｃ ７．６ｇ（１７ミリモル）を、製造法２１ｃと同様にして 酸化させた。生成物４．２ｇ（５５％）が得られた。例２９ （Ｓ）−４−（ナフチ−２−イル）スルホニルメチル−Ｎ（−フェニル−プロパ ン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−４−（ナフチ−２−イル）スルホニルメチル−Ｎ（−フェニル−プ ロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 塩化メチレン５００ｍｌ中の（Ｓ）−４−ナフチル−２−チオメチル−Ｎ（３ −フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド（中間生成物２ ５ｃ）３．４５ｇ（８．１ミリモル゛）に、冷却下で５５％（１６．１ミリモル ）３−クロロ過安息香酸５．１ｇを少量ずつ添加した。全てを室温で１６時間撹 拌した。引き続き反応溶液を20％亜硝酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機 相を乾燥させ、かつ真空下で吸引濾過した。生成物０．５ｇ（１４％）が得られ た。 ｂ）（Ｓ）−４−（ナフチ−２−イル）スルホニルメチル−Ｎ（３−フェニル− プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物２９ａ ０．４ｇ（０．９ミリモル）を、製造法２１ｃと同様にし て酸化させた。生成物０．３６ｇ（８８％）が得られた。 例３０ （Ｓ）−２−フェニル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル） −ベンズアミド ａ）（Ｓ）−２−フェニル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イ ル）−ベンズアミド ２−フェニル安息香酸２ｇ（１０ミリモル）を、製造法３ａと同様にして（Ｓ ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させ、その際、生成物 ２．１ｇ（６４％）が生じた。 ｂ）（Ｓ）−２−フェニル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イ ル）−ベンズアミド 中間生成物３０ａ １．０ｇ（３ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして酸化 させた。生成物０．４ｇ（４０％）が得られた。 例３１ （Ｓ）−２（Ｅ−２−（ナフチ−２−イル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フ ェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）２−（Ｅ−２−（ナフチ−２−イル）−エテン−１−イル）−安息香酸エチ ルエチル、エステル ２−ビニルナフタリン２９．７ｇ（０．１３モル）、２−ブロモ安息香酸エチ ルエステル２５ｇ（０．１６モル）、トリエチルアミン２２．５ｍｌ（０．１６ モル）、二酢酸パラジウム０．５４ｇおよびトリフェニルホスフィン１．４４ｇ を、アセトニトリル２００ｍｌ中で２０時間１００℃に加熱した。その後、全て を水に注ぎ、かつ数回酢酸エチルエステルで抽出した。有機相を真空下で濃縮し 、かつ残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した。生成物３４ｇ （７１％）が得られた。 ｂ）２−（Ｅ−２−（ナフチ−２−イル）−エテン−１−イル）−安息香酸 中間生成物３１ａ ３４ｇ（１１２．５ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ ０ｍｌ中に溶解し、かつ水１５Ｏｍｌ中に溶解した８０％水酸化カリウム９．５ ｇ（１６８．７ミリモル）を添加した。全てを還流下で１０時間加熱した。引き 続き反応混合物を濃塩酸で酸性化し、かつ酢酸エチルエステルで抽出した。有機 相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。残留物をさらに少量の酢酸 エステルで処理し、かつ吸引濾過した。生成物２３．８ｇ（７８％）が得られた 。 ｃ）（Ｓ）−２（Ｅ−２−（ナフチ−２−イル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３ −フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３１ｂ １ｇ（３．６ミリモル）および（Ｓ）−２−アミノ−２− フェニル−１−プロパノール０．５５ｇ（３．６ミリモル）を、製造法３ｃと同 様にして反応させた。生成物１．１ｇ（７５％）が得られた。 ｄ）（Ｓ）−２（Ｅ−２−（ナフチ−２−イル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３ −フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３１ｃ ０．９ｇ（２．２ミリモル）を、製造法２１ｃと同様にし て酸化させた。生成物０．５７ｇ（６６％）が得られた。 MS(ESI):m/e=405(M⁺)。 例３２ （Ｓ）−２（Ｅ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エテン−１−イル）− Ｎ（３−フェニル−プロパ ン−１−アール−２−イル）−ベンズアミドａ）２−（Ｅ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エテン−１−イル）−安 息香酸エチルエステル ３，４−ジメトキシスチレン５ｇ（３０．５ミリモル）を、製造法３１ａと同 様にして、ジメチルホルムアミド中１２０℃で２−ブロモ安息香酸エチルエステ ルと反応させた。生成物１．２ｇ（４％）が得られた。 ｂ）２−（Ｅ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エテン−１−イル）−安 息香酸 中間生成物３２ａ ７ｇ（２２ミリモル）を製造法３１ｂと同様にして４Ｍカ セイソーダ溶液を用いて鹸化した。生成物６．２ｇ（９８％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−２（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エテン−１−イル）− Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３２ｂ １ｇ（３．５ミリモル）を製造法７ａと同様にして、（Ｓ ）−２−アミノ−フェニル−１−プロパノールと反応させた。生成物１．３ｇ（ ９０％）が得られた。 ｄ）（Ｓ）−２（Ｅ−２−（３，４−ジメトキシフェ ニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２− イル）−ベンズアミド 中間生成物３２ｃ １ｇ（２．４ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして酸化 させた。生成物１ｇ（１００％）が得られた。 例３３ （Ｓ）−６−メチル−３（２−ナフチル）アミド−Ｎ（３−フェニル−プロパン −１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−２−メチル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル ）−５−ニトロ−ベンズアミド ２−メチル−５−ニトロ安息香酸５ｇ（２７．６ミリモル）を、製造法３ｃと 同様にして（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール４．２ｇ（２ ７．６ミリモル）と反応させた。生成物７．５ｇ（８７％）が得られた。 ｂ）（Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オー ル−２−イル）−ベンズア ミド 中間生成物３３ａ ６．３ｇ（２０ミリモル）をエタノール１５０ｍｌ中に溶 解させ、かつパラジウム／活性炭（１０％）０．５ｇの添加後に水素添加した。 引き続き全てを濾過し、かつ濾液を真空下で濃縮した。生成物４．９ｇが得られ た。 ｃ）（Ｓ）−６−メチル−３（２−ナフチル）アミド−Ｎ（３−フェニル−プロ パン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３３ｂ １ｇ（３．５ミリモル）を、製造法３ａと同様にして２− ナフトエ酸塩化物と反応させた。生成物１．２ｇ（７８％）が得られた。 ｄ）（Ｓ）−６−メチル−３（２−ナフチル）アミド−Ｎ（３−フェニループロ パン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３３ｃ １ｇ（２．３ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして酸化 させた。生成物１．０ｇ（１００％）が得られた。例３４ （Ｓ）−３−メチル−４（２−ナフチル）アミド−Ｎ（３−フェニル−プロパン −１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−３−メチル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル ）−４−ニトロ−ベンズアミド ３−メチル−４−ニトロ安息香酸５ｇ（２７．６ミリモル）を、製造法３ｃと 同様にして（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール４．２ｇ（２ ７．６ミリモル）と反応させた。生成物７．１ｇ（８２％）が得られた。 ｂ）（Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オー ル−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３４ａ ７ｇ（２２．３ミリモル）を製造法３３ｂと同様にして水 素添加した。生成物５．６ｇ（８９％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−３−メチル−４（２−ナフチル）アミド−Ｎ（３−フェニル−プロ パン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３４ｂ １ｇ（３．５ミリモル）を、製造法３ａと同様にして２− ナフトエ酸塩化物と反応させた。生成物１．３ｇ（８３％）が得られた。 ｄ）（Ｓ）−３−メチル−４（２−ナフチル）アミド−Ｎ（３−フェニル−プロ パン−１−アール−２−イ ル）−ベンズアミド 中間生成物３４ｃ １ｇ（２．３ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして酸化 させた。生成物０．９５ｇ（９６％）が得られた。 MS(ESI):m/e=436(M⁺)。 例３５ （Ｓ）−４−フェニルスルホンアミド−Ｎ−（３−フェニル−プロパン−１−ア ール−２−イル）−ベンズアミド ａ）４−フェニルスルホンアミド安息香酸エチルエステル ４−アミノ安息香酸エチルエステル５ｇ（３０．３ミリモル）を、ピリジン１ ００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃でベンゾスルホン酸クロリド４．１ｍｌ（３１ ．８ミリモル）を添加した。全てを３時間撹拌した。引き続き全てを真空下で濃 縮し、かつ残留物をエタノールから再結晶させた。生成物７．３ｇ（８５％）が 得られた。 ｂ）４−フェニルスルホンアミド安息香酸 中間生成物３５ａ ７ｇ（２２．９ミリモル）を製造法３１ｂと同様にして４ Ｍ苛性ソーダ溶液を用いて 加熱沸騰させて鹸化した。生成物５．９ｇ（９４％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−４−フェニルスルホンアミド−Ｎ−（３−フェニループロパン−１ −オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３５ｂ ２ｇ（７．２ミリモル）を、製造法７ａと同様にして（Ｓ ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させた。生成物１．９ ｇ（６５％）が得られた。 ｄ）（Ｓ）−４−フェニルスルホンアミド−Ｎ−（３−フェニル−プロパン−１ −アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３５ｃ １ｇ（２．４ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして酸化 させた。生成物０．９ｇ（９４％）が得られた。 例３６ （Ｓ）−２−メチル−５（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（３−フェニル− プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）２−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロパン−１ −オール−２−イル）−５−ニトロ−ベンズアミド ２−メチル−５−ニトロ安息香酸５ｇ（２７．６ミリモル）を、製造法３ｃと 同様にして（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させた 。生成物７．５ｇ（８７％）が得られた。 ｂ）５−アミノ−２−メチル−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２− イル）−ベンズアミド 中間生成物３６ａ ６．３ｇ（２０．４ミリモル）を製造法３３ｂと同様にし て水素添加した。生成物４．９ｇ（８６％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−２−メチル−５（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（３−フェニ ル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３６ｂ １ｇ（３．５ミリモル）を、製造法４ｂと同様にして２− ナフトエ酸塩化物と反応させた。生成物１．２ｇ（７３％）が得られた。 ｄ）（Ｓ）−２−メチル−５（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（３−フェニ ループロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３６ｃ １ｇ（２．１ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして酸化 させた。生成物０．６５ｇ（６６％）が得られた。例３７ （Ｓ）−４−メチル−３（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（３−フェニル− プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）３−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−４ −ニトロ−ベンズアミド ３−メチル−４−ニトロ安息香酸５ｇ（２７．６ミリモル）を、製造法３ｃと 同様にして（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させた 。生成物７．１ｇ（８２％）が得られた。 ｂ）４−アミノ−３−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロパン−１−オール−２ −イル）−ベンズアミド 中間生成物３７ａ ７ｇ（２２．３ミリモル）を製造法３３ｂと同様にして水 素添加した。生成物５．６ｇ（８９％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−４−メチル−３（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（３−フェニ ル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３７ｂ １．５ｇ（５．３ミリモル）を、製造法３５ａと同様にし て２−ナフトエ酸塩化物と反応させた。生成物１．４ｇ（５６％）が得られた。 ｄ）（Ｓ）−４−メチル−３（２−ナフチル）スルホ ンアミド−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミ ド 中間生成物３７ｃ １．１ｇ（２．３ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして 酸化させた。生成物１．０ｇ（９２％）が得られた。 例３８ （Ｓ）−６−メチル−３−フェニルスルホンアミド−Ｎ（３−フェニル−プロパ ン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−６−メチノレ−３−フェニルスノレホンアミド−Ｎ−（３−フェニ ル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３６ｂ １ｇ（３．５ミリモル）を製造法３５ａと同様にしてベン ゼンスルホン酸塩化物と反応させた。生成物１．２ｇ（８３％）が得られた。 ｂ）（Ｓ）−６−メチル−３−フェニルスルホンアミド−Ｎ−（３−フェニル− プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３８ｃ １ｇ（２．４ミリモル）を製造 法２１ｃと同様にして酸化させた。生成物０．８ｇが得られた。 例３９ （Ｓ）−３−フェニルスルホンアミド−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アー ル−２−．イル）−ベンズアミドａ）（Ｓ）−Ｎ−（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−４−ニ トロ−ベンズアミド （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール５ｇ（３３ミリモル） を、製造法１０ａと同様にして３−ニトロベンゾイル塩化物６．１ｇ（３３ミリ モル）と反応させた。生成物９．２ｇ（９３％）が得られた。 ｂ）（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イ ル）−ベンズアミド 中間生成物３９ａ ９．１ｇ（３０．３ミリモル）を製造法３３ｂと同様にし て水素添加した。生成物８．４ｇ（１００％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−３−フェニルスルホンアミド−Ｎ−（３ −フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３９ｂ １ｇ（３．７ミリモル）を、製造法３５ａと同様にしてベ ンゼンスルホン酸塩化物と反応させた。生成物０．７２ｇ（４８％）が得られた 。 ｄ）（Ｓ）−３−フェニルスルホンアミド−Ｎ−（３−フェニル−プロパン−１ −アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物３９ｃ ０．６ｇ（１．５ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして 酸化させた。生成物０．５５ｇ（９３％）が得られた。 MS:m/e=408(M⁺)。 例４０ （Ｓ）−４（Ｅ−２−ナフト−２−イル−１−エテニル）−Ｎ（３−フェニル− プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミドａ）４（Ｅ−２−ナフト−２−イル−１−エテニル）−安息香酸 ２−アセチルナフタリン４．５ｇ（２６．４ミリモル）および４−ホルミル安 息香酸メチルエステル４． ３ｇ（２６．４）を、メタノール１００ｍｌ中に溶解させ、かつ４Ｍ苛性ソーダ 溶液１６ｍｌを添加した。全てを約１時間撹拌した。引き続き多量の水を添加し 、かつさらに７２時間撹拌した。その後、該混合物を濃塩酸で酸性にし、その際 、沈殿物が析出した。これを吸引濾過し、かつエタノールから再結晶させた。生 成物７．２ｇ（９０％）が得られた。 ｂ）（Ｓ）−４（Ｅ−２−ナフト−２−イル−１−エテニル）−Ｎ（−３−フェ ニル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール １．２ｇ（７．６ミ リモル）を製造法７ａと同様にして中間生成物４０ａ ２．３ｇ（７．６ミリモ ル）と反応させた。生成物２．１ｇ（６４％）が得られた。 （Ｓ）−４（Ｅ−２−ナフト−２−イル−１−エテニル）−Ｎ（−３−フェニル −プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物４０ｂ ０．７ｇ（１．６５ミリモル）を製造法２１ｃと同様にし て酸化させた。生成物０．６６ｇ（９２％）が得られた。 MS:m/e=4３3(M⁺)。 例４１ （Ｓ）−３（Ｅ−２−ナフト−２−イル−１−エテニル）−Ｎ（３−フェニル− プロパン−１−アール−２ −イル）−ベンズアミドａ）４（Ｅ−２−ナフト−２−イル−１−エテニル）−安息香酸 ２−アセチルナフタリン４．５ｇ（２６．４ミリモル）を、製造法４０ａと同 様にして３−ホルミル安息香酸４ｇ（２６．４ミリモル）と反応させた。生成物 ７．４ｇ（９３％）が得られた。 ｂ）（Ｓ）−３（Ｅ−２−ナフト−２−イル−１−エテニル）−Ｎ（３−フェニ ル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール０．６ｇ（４ミリモル ）を製造法７ａと同様にして中間生成物４１ａ １．２ｇ（４ミリモル）と反応 させた。生成物１．５ｇ（８７％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−３（Ｅ−２−ナフト−２−イル−１−エテニル）−Ｎ（−３−フェ ニループロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物４１ｂ １ｇ（２．３ミリモル）を、製造法２１ｃと同様にして酸 化させた。生成物０．９１ｇが得られた。 MS:m/e=433(M⁺)。 例４２ （Ｓ）−Ｎ（４−メチルチオ−１−ブタナール−２−イル）−３（２−ナフチル −スルホンアミド）−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−Ｎ（４−メチルチオ−１−ブタノール−２−イル）−３（２−ナフ チルスルホンアミド）−ベンズアミド ３（２−ナフチルスルホンアミド）−安息香酸（中間生成物２２ａ）２ｇ（３ ．１ミリモル）を、製造法７ａと同様にして（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルチ オ−１−ブタノールと反応させ、その際、生成物１．６ｇ（５９％）が生じた。 ｂ）（Ｓ）−Ｎ（４−メチルチオ−１−ブタノール−２−イル）−３（２−ナフ チルスルホンアミド）−ベンズアミド 中間生成物４２ａ １．０ｇ（２．５ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして 酸化させた。生成物０．７４ｇ（７５％）が得られた。 MS:m/e=442(M⁺)。 例４３ （Ｓ）−４（２−ナフチル）アミド−２−（Ｅ−２−フェニルエテン−１−イル ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）２−ブロモ−４−ニトロ−安息香酸 ２−ブロモ−４−ニトロトルエン７５ｇ（０．３５モル）、アリクアート(Ali quat)３３６ １２ｍｌおよび硫酸水素ナトリウム３９ｇ（０．４７モル）を、 水１．５１中で８０℃に加熱した。その後、良好に撹拌しながら過マンガン酸カ リウム１８３ｇ（１．１６モル）を少量ずつ添加した。その後、全てを還流下で ４５分間煮沸した。バッチをセライトを介して濾過し、かつ濾液を真空下で約７ ００ｍｌに濃縮した。濃塩酸を用いて水溶液を酸性化し、その際、生成物が生じ た。生成物４５ｇ（５３％）が得られた。 ｂ）２−ブロモ−４−ニトロ−安息香酸エチルエステル 中間生成物４３ａ ４４．５ｇ（０．１８モル）を、エタノール４５０ｍｌ中 に添加し、、かつ慎重に濃硫酸４５ｍｌを添加した。引き続き全てを還流下で４ 時間煮沸した。次いで混合物を氷水に注ぎ、かつ酢酸エチルエステルを用いて抽 出した。有機相を水性の硫酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥させ、 かつ真空下で濃縮した。生成物５０．４ｇ（１００％）が得られた。 ｃ）４−ニトロ−２（Ｅ−２−フェニルエテン−１−イル）安息香酸エチルエス テル 中間生成物４３ｂ ５０ｇ（０．１８モル）を、製造法３１ａと同様にしてジ メチルホルムアミド中、還流温度でスチレンと反応させた。生成物３５ｇ（６５ ％）が得られた。 ｄ）４−ニトロ−２（Ｅ−２−フェニルエテン−１−イル）安息香酸 中間生成物４３ｃ ３５ｇ（０．１２モル）を、製造法３１ｂと同様にして苛 性ソーダ溶液で鹸化した。生成物２９ｇ（９２％）が得られた。 ｅ）（Ｓ）−４−ニトロ−２−（Ｅ−２−フェニルエテン−１−イル）−Ｎ（３ −フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール５．６ｇ（３７．１ミ リモル）を製造法７ａと同様にして中間生成物４３ｄ １０ｇ（３７．１ミリモ ル）と反応させた。生成物１１．３ｇ（７６％）が得られた。 ｆ）（Ｓ）−４−アミノ−２（Ｅ−２−フェニルエテン−１−イル）−Ｎ（３− フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物 ４３ｅ １０ｇ（２４．９ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ ０ｍｌ中、ラネーニッケル３ｇの存在下で水素添加した。その後、濾過し、かつ 濾液を真空下で濃縮した。エタノールからの再結晶の後で生成物６．２ｇ（６９ ％）が得られた。 ｇ）（Ｓ）−４（２−ナフチル）アミド−２−（Ｅ−２−フェニルエテン−１− イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物４３ｆ １ｇ（２．７ミリモル）を製造法１０ａと同様にして２− ナフトエ酸塩化物と反応させた。生成物１．２ｇ（８６％）が得られた。 ｈ）（Ｓ）−４（２−ナフチル）アミド−２−（Ｅ−２−フェニルエテン−１− イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）［−ベンズアミ ド 中間生成物４３ｇ １．０ｇ（１．９ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして 酸化させた。生成物０．７５ｇ（７６％）が得られた。 MS:m/e=524(M⁺)。 例４４ （Ｓ）−３（２−ナフチル）スルホニルアミド−Ｎ−（ペンタン−１−アール− ２−イル）−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−３（２−ナフチル）スルホニルアミド−Ｎ−（ペンタン−１−オー ル−２−イル）−ベンズアミド ３（２−ナフチルスルホンアミド）−安息香酸（中 間生成物２２ａ）２ｇ（６．１ミリモル）を製造法７ａと同様にしてＤ,Ｌ−２ −アミノ−１−ペンタノールと反応させ、その際、生成物１．９ｇ（７６％）が 生じた。 ｂ）（Ｓ）−３（２−ナフチル）スルホニルアミド−Ｎ−（ペンタン−１−アー ル−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物４４ａ １．３ｇ（３．２ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして 酸化させた。生成物１．３ｇ（１００％）が得られた。 例４５ ３（２−ナフチル）スルホニルアミド−Ｎ−（ブタン−１−アール−２−イル） −ベンズアミド ａ）３（２−ナフチル）スルホニルアミド−Ｎ−（ブタン−１−オール−２−イ ル）−ベンズアミド ３（２−ナフチルスルホンアミド）−安息香酸（中間生成物２２ａ）２ｇ（６ ．１ミリモル）を製造法７ａと同様にしてＤ,Ｌ−２−アミノ−１−ブタノール と反応させ、その際、生成物１．３ｇ（５４％）が生じた。 ｂ）３（２−ナフチル）スルホニルアミド−Ｎ−（ブタン−１−アール−２−イ ル）−ベンズアミド 中間生成物４５ａ １ｇ（２．５ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして酸化 させた。生成物０．５５ｇが得られた。 例４６ ３（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ−（３−インドール−３−イループロパ ン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）３（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ−（３−インドール−３−イル−プ ロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド ３（２−ナフチルスルホンアミド）−安息香酸（中間生成物２２ａ）１ｇ（３ ．１ミリモル）を製造法７ａと同様にしてＤ,Ｌ−３−インドール−３−イル− プロパン−１−オールと反応させ、その際、生成物０．９ｇ（６０％）が生じた 。 ｂ）３（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ−（３− インドール−３−イル−プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物４６ａ ０．８ｇ（１．６ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして 酸化させた。生成物０．７１ｇ（９０％）が得られた。 MS:m/e:497(M⁺)。 例４７ （Ｓ）−Ｎ−（３−シクロヘキシル−プロパン−１−アール−２−イル）−３（ ２−ナフチル）スルホンアミド−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−Ｎ−（３−シクロヘキシル−プロパン−１−アール−２−イル）− ３（２−ナフチル）スルホンアミド−ベンズアミド ３（２−ナフチルスルホンアミド）−安息香酸（中間生成物２２ａ）１．５ｇ （４．６ミリモル）を製造法７ａと同様にして（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ ヘキシル−プロパン−１−オールと反応させ、その際、生成物１．８ｇ（７７％ ）が生じた。 ｂ）（Ｓ）Ｎ−（３−シクロヘキシル−プロパン−１−アール−２−イル）−３ （２−ナフチル）スルホンアミド−ベンズアミド 中間生成物４７ａ １．４ｇ（３ミリモル）を製造 法２１ｃと同様にして酸化させた。生成物１．３５ｇ（１００％）が得られた。 例４８ （Ｓ）−４−ニトロ−２（Ｅ−フェニル−１−エテニル）−Ｎ（３−フェニル− プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド （Ｓ）−４−ニトロ−２−（Ｅ−２−フェニルエテン−１−イル）−Ｎ（３− フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド（中間生成物４３ ｅ）０．４ｇ（１ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして酸化させた。生成物０ ．３５ｇ（８８％）が得られた。 MS:m/e=(M⁺)。 例４９ （Ｓ）−４（２−ナフチルスルホンアミド）メチル−Ｎ（３−フェニル−プロパ ン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）４（２−ナフチルスルホンアミド）メチル安息香酸 ４−（アミノメチル）安息香酸３．８ｇ（２５ミリモル）を製造法４ｂと同様 にして２−ナフタリンスルホン酸クロリドと反応させ、その際、生成物６．１ｇ （７２％）が生じた。 ｂ）（Ｓ）−４（２−ナフチルスルホンアミド）メチル−Ｎ（３−フェニル−プ ロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物４９ａ ３．１ｇ（９ミリモル）を製造法７ａと同様にして（Ｓ） −２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロパン−１−オールと反応させ、その際 、生成物２．４ｇ（６２％）が生じた。 ｃ）（Ｓ）−４（２−ナフチルスルホンアミド）メチル−Ｎ（３−フェニル−プ ロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物４９ｂ １．６ｇ（３．６ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして 酸化させた。生成物１．０ｇ（６４％）が得られた。 例５０ （Ｓ）−６−ブロモ−３（２−ナフチル）スルホニルアミド−Ｎ（３−フェニル −プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸エチルエステル ２−ブロモ安息香酸エチルエステル２２．９ｇ（０．１モル）を、慎重に硫酸 ５５ｍｌに導入した。引き続き０℃でニトロ化用混酸（９８％硝酸５．５ｍｌお よび９７％硫酸１１ｍｌから０℃で製造）１６．５ｍ１を滴下し、かつ全てを約 １時間撹拌した。その後、反応混合物を慎重に氷水に注いだ。析出した沈殿物を さらにエタノールから再結晶させ、その後、生成物１７．７ｇ（６４％）が生じ た。 ｂ）５−アミノ−２−ブロモ安息香酸エチルエステル 中間生成物５０ａ １０ｇ（３６ミリモル）を、氷酢酸２００ｍｌ中に溶解さ せ、かつ８０℃に加温した。その後、鉄粉１２ｇ（２１．５ミリモル）を慎重に （激しい反応）少量ずつ添加した。生じた沈殿物を吸引濾過し、かつ濾液を真空 下で濃縮した。この残留物を塩酸で酸性化し、かつ酢酸エチル、エステルで抽出 した。有機相を乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。生成物６ｇ（６８％）が得ら れた。 ｃ）６−ブロモ−３（２−ナフチル）スルホニルアミ ド−安息香酸エチルエステル 中間生成物５０ｂ ５．５ｇ（２２．５ミリモル）を、製造法４ｂと同様にし て２−ナフチルスルホン酸塩化物と反応させた。クロマトグラフイーによる精製 （溶離剤：トルエン／エタノール＝１７／３）により生成物７ｇ（７２％）が得 られた。 ｄ）６−ブロモ−３（２−ナフチル）スルホニルアミド−安息香酸 中間生成物５０ｃ ３ｇ（６．９ミリモル）を、製造法３ｂと同様にして加水 分解した。生成物２．５ｇ（８９％）が得られた。 ｅ）（Ｓ）−６−ブロモ−３（２−ナフチル）スルホニルアミド−Ｎ（３−フェ ニル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物５０ｄ １ｇ（２．５ミリモル）を製造法７ａと同様にして（Ｓ） −２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールと反応させ、その際、クロ マトグラフィーによる精製（溶離剤：酢酸エチルエステル／ｎ−ヘプタン＝２／ １）により生成物０．８７ｇ（８７％）が生じた。 ｆ）（Ｓ）−６−ブロモ−３（２−ナフチル）スルホニルアミド−Ｎ（３−フェ ニル−プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物 ５０ｅ ０．７２ｇ（１．３ミリモル）を製造法２１ｃと同様に して酸化させた。生成物０ ．６ｇ（８６％）が得られた。 例５１ （Ｓ）−４（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１ −アール−２−イル）−ベンズアミドａ）４（２−ナフチルスルホンアミド）−安息香酸エチルエステル ４−アミノ安息香酸エチルエステル１０ｇ（６０．５ミリモル）および２−ナ フチルスルホン酸クロリド１３．７ｇ（６０．５ミリモル）を、製造法４ｂと同 様にして反応させ、その際、生成物１３．６ｇ（６４％）が生じた。 ｂ）４（２−ナフチルスルホンアミド）−安息香酸 中間生成物５１ａ １３．２ｇ（３７．１ミリモル）を製造法３ｂと同様にし て水酸化リチウムで加水分解した。生成物１１．１ｇ（９５％）が得られた。 ｃ）（Ｓ）−４（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（３−フェニループロパン −１−オール−２−イル） ベンズアミド 中間生成物５１ｂ １．５ｇ（４．６ミリモル）を、製造法７ｂと同様にして （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させ、その際、生 成物１．７ｇ（８１％）が生じた。 ｄ）（Ｓ）−３（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（３−フェニル−プロパン −１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物２２ｂ １．４ｇ（３ミリモル）を、製造法１ｃと同様にしてジメ トスルホキシド／トリフルオロ酢酸無水物で酸化させた。クロマトグラフィーに よる精製（溶離剤：トルエン／アセトン＝１／１）により生成物０．１２ｇが得 られた。 例５２ （Ｓ）−２（２−ナフチルメチル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アール −２−イル）ベンズアミド ａ）４，４−ジメチル−２−（２−（ナフチ−２−イル−ヒドロキシメチル）フ ェニル）−２−オキサゾリ ン 無水テトラヒドロフラン４００ｍｌ中の４，４−ジメチル−２−フェニル−２ −オキサゾリン２５ｇ（０．１４モル）およびトリフェニルメタン０．１ｇに、 −７８℃で徐々に１．６Ｍブチルリチウム溶液１０４ｍｌを滴加した。全てを１ 時間撹拌した。その後、−３０℃に加温し、かつ無水テトラヒドロフラン２００ ｍｌ中の２−ナフトアルデヒド２０．３ｇ（０．１３モル）を滴加した。−２０ 〜−３０℃で約１時間撹拌した。引き続き反応溶液を室温に加温し、かつ真空下 で溶剤を除去した。残留物を氷水に添加し、これを引き続きエーテルで抽出した 。有機相を乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。新たな残留物を：クロマトグラフ ィーにより精製し（溶離剤：ｎ−ヘプタン／アセトン＝４０／３）、その後、生 成物２５．３ｇ（５４％）が得られた。 ｂ）３−ナフチ−２−イル−フタリド 中間生成物５２ａ ２２ｇ（６６ミリモル）を、エタノール２５０ｍｌおよび １Ｍ塩酸１００ｍｌからなる混合物中で還流下に２時間煮沸した。その後、真空 下でエタノールを除去し、かつ生じた沈殿物を吸引濾過した。生成物１６．４ｇ （９５％が得られた。 ｃ）２−ナフチ−２−イル−安息香酸 中間生成物５２ｂ １６ｇ（６１．５ミリモル）を、テトラヒドロフラン１０ ０ｍｌおよびエタノール２ ５０ｍｌからなる混合物中に溶解させ、かつパラジウム／硫酸バリウム５ｇを添 加した後で水素添加した。その後、濾過し、かつ濾液を真空下で濃縮した。残留 物をトルエンから再結晶させ、その後、生成物１３．６ｇ（８５％）が生じた。 ｄ）（Ｓ）−２（２−ナフチルメチル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オ ール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物５１ｃ １ｇ（３．８ミリモル）を、製造法７ａと同様にして（Ｓ ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールと反応させ、その際、生成物 １．２ｇ（８０％）が生じた。 ｅ）（Ｓ）−２（２−ナフチルメチル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−ア ール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物５１ｄ １ｇ（２．５ミリモル）を製造法２１ｃと同様にして酸化 させた。生成物１．０ｇ（８９％）が得られた。 例５３ （Ｓ）−４−アセトアミド−２Ｅ−２−フェニル−１−エテニル）−Ｎ（３−フ ェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−４−アセトアミド−２（Ｅ−２−フェニル−１−エテニル）−Ｎ（ ３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド （Ｓ）−４−アミノ−２（Ｅ−２−フェニルエテン−１−イル）−Ｎ（３−フ ェニルプロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド（中間生成物４３ｆ） １ｇ（２．７ミリモル）を、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に懸濁させ、かつ１ ００℃で無水酢酸０．２５ｍｌ（２．７ミリモル）を添加した。全てを１６時間 撹拌した。その後、バッチを真空下で濃縮し、かつ残留物をエタノールから再結 晶させた。生成物０．７８ｇ（７１％）が得られた。 ｂ）（Ｓ）−４−アセトアミド−２（Ｅ−２−フェニル−１−エテニル）−Ｎ（ ３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物５３ａ ０．６５ｇ（１．６ミリモル）を製造法２１ｃと同様にし て酸化させた。生成物０．５ｇ（７７％）が得られた。 例５４ （Ｓ）−３（８−キノリニルスルホンアミド）−Ｎ（３−フェニル−プロパン− １−アール−２−イル）−ベンズアミド ａ）（Ｓ）−３ （８−キノリニルスルホンアミド）−Ｎ（３−フェニル−プロ パン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド （Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル ）−ベンズアミド（中間化合物３９ｂ）１．２ｇ（４．６ミリモル）を製造法１ ０ａと同様にして８−キノリンスルホン酸塩化物と反応させた。生成物１ｇが得 られた。 ｂ）（Ｓ）−３（８−キノリニルスルホンアミド）−Ｎ（３−フェニル−プロパ ン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 中間生成物５４ａ ０．９ｇ（１．９５ミリモル）を、製造法２１ｃと同様に して酸化させた。生成物０．６９ｇ（７７％）が得られた。 上記の例と同様にしてさらに本発明による別の化合 物を製造した： 例５５ （Ｓ）−４（２−フルオロ−４−ピリジル−フェニル）アミド−Ｎ−（３−フェ ニル−プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 例５６ （Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル ）−４（４−ピリジル）−ベンズアミド 例５７ Ｎ−（ブタン−１−アール−２−イル）−３（８−キノリニル）スルホンアミド −ベンズアミド MS:m/e：441(M⁺)。 例５８ Ｎ−（ブタン−１−アール−２−イル）−４（８−キノリニル）スルホンアミド −ベンズアミド MS:m/e=397(M⁺)。 例５９ ３（８−キノリニル）スルホンアミド−Ｎ−（ペンタン−１−アール−２−イル ）−ベンズアミド 例６０ ４（８−キノリニル）スルホンアミド−Ｎ−（ペンタン−１−アール−２−イル ）−ベンズアミド 例６１ Ｎ−（ペンタン−１−アール−２−イル）−２（Ｅ−２−ピリド−２−イル−エ テン−１−イル）−ベンズアミド−ヒドロクロリド 例６２ （Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−ペンタン−１−アール−２−イル）−２（Ｅ−２− ピリド−２−イル−エテン−１−イル）−ベンズアミド−ヒドロクロリド 例６３ （Ｓ）−Ｎ−（４−メチルチオ−ブタン−１−アール−２−イル）−２（Ｅ−２ −ピリド−２−イル−エテン−１−イル）−ベンズアミド−ヒドロクロリド 例６４ Ｎ−（ブタン−１−アール−２−イル）−２（Ｅ−２−ピリド−２−イル−エテ ン−１−イル）−ベンズアミド−ヒドロクロリド MS:m/e=294(M⁺)。 例６５ （Ｓ）−Ｎ−（３−フェニル−プロプ−１−アール− ２−イル）−２（Ｅ−２−ピリド−４−イル−エテン−１−イル）−ベンズアミ ド 例６６ （Ｓ）−Ｎ−（３−フェニル−プロポ−１−アール−２−イル）−４−（２−ピ リジル）ベンズアミド 例６７ （Ｓ）−Ｎ−（３−フェニル−プロポ−１−アール−２−イル）−２（Ｅ−２− ピリド−２−イル−エテン−１−イル）−ベンズアミド 例６８ （Ｓ）−Ｎ−（３−フェニル−プロポ−１−アール−２−イル）−３（３−ピリ ジルスルホンアミド）−ベンズアミド 例６９ （Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロポ−１−アール−２−イル）− ５（３−ピリジルスルホンアミド）−ベンズアミド 例７０ Ｎ−（ブタン−１−アール−２−イル）−２（Ｅ−２−ピリド−２−イル−エテ ン−１−イル）−ベンズアミド−ヒドロクロリド 例７１ （Ｓ）−４−メタンスルホンアミド−２−（Ｅ−２−フェニルエテン−１−イル ）−Ｎ−（３−フェニル−プロポ−１−アール−２−イル）−ベンズアミド MS:m/e=448(M⁺)。 例７２ ６−メチル−Ｎ−（ペンタン−１−アール−２−イル）−３−（３−ピリジルス ルホンアミド）−ベンズアミド MS:m/e=375(M⁺)。 例７３ （Ｓ）−Ｎ−（３−フェニル−プロポ−１−アール−２−イル）−４（４−ピリ ジル）−ベンズアミド 例７４ Ｎ−（ペンタン−１−アール−２−イル）−２（２−ピリジルメトキシ）−ベン ズアミド×メタンスルホン酸 例７５ Ｎ−（ペンタン−１−アール−２−イル）−２（３−ピリジルメトキシ）ベンズ アミド×メタンスルホン酸 MS:m/e=312(M⁺)。 例７６ Ｎ−（ペンタン−１−アール−２−イル）−２（Ｅ−２−ピリド−４−イル−エ テン−１−イル）−ベンズアミド 例７７ Ｎ−（ブタン−１−アール−２−イル）−２（４−ピリジルメトキシ）−ベンズ アミド 例７８ Ｎ−（ヘキサン−１−アール−２−イル）−２（Ｅ−２−ピリド−２−イル−エ テン−１−イル）−ベンズアミド−ヒドロクロリド MS:m/e=322(M⁺)。 例７９ （Ｓ）−４−（キノリン−２−イル）チオメチル−Ｎ−（３−フェニル−プロパ ン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド×フマル酸 例８０ ４−（キノリン−２−イル）チオメチル−Ｎ−（３−ペンタン−１−アール−２ −イル）−ベンズアミド 例８１ ２（２−キノリニルメトキシ）−Ｎ−（ペンタン−１−アール−２−イル）−ベ ンズアミド 例８２ Ｎ−（３−ペンタン−１−アール−２−イル）−４−（７−トリフルオロメチル −キノリン−４−イル）チオメチル−ベンズアミド 例８３ （Ｓ）−４（Ｅ−２−イソニコチノイル−１−エテニル）−Ｎ−（３−フェニル −プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド×フマル酸 例８４ （Ｓ）−４−メトキシ−３（Ｅ−２−フェニル−１−エテニル）アミド−Ｎ−（ ３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド 例８５ ４（Ｅ−２−イソニコチノイル−１−エテニル）−Ｎ−（ペンタン−１−アール −２−イル）−ベンズアミド 例８６ （Ｓ）−４−メトキシ−３（Ｅ−２−フェニル−１−エテニル）アミド−Ｎ−（ ペンタン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4406 Ａ６１Ｋ 31/4406 31/4409 31/4409 31/47 31/47 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 21/00 21/00 25/08 25/08 25/28 25/28 27/00 27/00 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 235/42 Ｃ０７Ｃ 235/42 235/58 235/58 235/84 235/84 237/42 237/42 311/08 311/08 311/21 311/21 317/44 317/44 323/42 323/42 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 209/14 Ｃ０７Ｄ 209/14 213/30 213/30 213/56 213/56 213/71 213/71 215/36 215/36 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ハンス―イェルク トライバー ドイツ連邦共和国 Ｄ―68782 ブリュー ル シュパーバーヴェーク １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、変項は以下のものを表す： Ｒ¹は、フェニル、ナフタリン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノ リン、テトラヒドロイソキノリン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジ ン、キナゾリン、キノキサリン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン 、フランまたはインドールであり、その際、芳香族およびヘテロ芳香族環は、３ つまでの基Ｒ⁴により置換されていてもよく、 Ｒ²は、水素、塩素、臭素、フッ素、フェニル、場合によりＣ₁〜Ｃ₄−炭化水 素基により置換されているフェニル、−ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＮＨ ＣＯＰｈ、−ＮＨＣＯ−ナフチル、−ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＣＯ Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＣＯＮＨ₂、ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル 、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＯ₂またはＮＨ₂であり、 Ｒ³は、さらに１つのシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環 、シクロヘキシル環、シクロ ヘプチル環、インドリル環、フェニル環、ピリジン環またはナフチル環を有して いてもよいＣ₁〜Ｃ₆−炭化水素基であり、その際、環自体は、１つまたは２つの 基Ｒ⁴により置換されていてもよく、または−ＳＣＨ₃であり、 Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、 Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ ル、−ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、−ＮＨＳＯ₂−Ｐｈ、ピリジン、−ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルま たは−ＳＯ₂Ｐｈであり、 Ｘは、結合、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ＣＨ₂）_o−、−（ＣＨ₂ ）_m−Ｓ−（ＣＨ₂）_o−、−（ＣＨ₂）_m−ＳＯ−（ＣＨ₂）_o−、−（ＣＨ₂）_m− ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_o−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−（ＣＨ₂）_o−、−（ＣＨ₂）_m−Ｎ Ｒ⁵ＣＯ−（ＣＨ₂）_o−（Ｒ⁵＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ ＮＲ₅−（ＣＨ₂）_o−、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＳＯ₂−（ＣＨ₂）_o−、−（ＣＨ₂）_m −ＳＯ₂ＮＨ−（ＣＨ₂）_o−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ Ｏ−ＮＨ−または場合により基Ｒ²により置換されているフェニルであり、 ｎは、数１または２であり、 ｍは、数０、１、２、３または４であり、かつ ｏは、数０、１、２、３または４である］のベンズアミドアルデヒドおよびそ の互変異性型および異性型ならびに場合によりその生理学的に認容性の塩。 ２．式中で、 Ｒ²が、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、メトキシ、フッ素、塩素または臭素を表 し、 Ｒ³が、Ｒ⁴により置換されていてもよい−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−シクロ ヘキシルまたは−ＣＨ₂−インドリルであり、かつ Ｒ¹、Ｘ、ｎ、ｍおよびｏが、請求項１に記載のものを表す、請求項１記載の 式Ｉのベンズアミドアルデヒド。 ３．疾患を制圧する際に使用するための請求項１記載の式Ｉのベンズアミドア ルデヒド。 ４．システイン−プロテアーゼの阻害剤としての請求項１記載の式Ｉのベンズ アミドアルデヒドの使用。 ５．システインプロテアーゼ、例えばカルパインおよび／またはカテプシンＢ およびＬの阻害剤としての請求項１記載の式Ｉのベンズアミドアルデヒドの使用 。 ６．高いシステインプロテアーゼの活性により引き起こされる疾患の治療のた めの薬剤を製造するための請求項１記載の式Ｉのベンズアミドアルデヒドの使用 。 ７．神経変性疾患および／またはニューロン損傷の治療のための薬剤を製造す るための請求項１記載の式Ｉのベンズアミドアルデヒドの使用。 ８．虚血、外傷または大量出血により誘発される神経変性疾患および／または ニューロン損傷に対する薬剤を製造するための請求項１記載の式Ｉのベンズアミ ドアルデヒドの使用。 ９．脳卒中および／または頭蓋−脳外傷の治療のための薬剤を製造するための 請求項１記載の式Ｉのベンズアミドアルデヒドの使用。 １０．アルツハイマー病および／またはハンチントン病の治療のための薬剤を 製造するための請求項１記載の式Ｉのベンズアミドアルデヒドの使用。 １１．てんかんの治療のための薬剤を製造するための請求項１記載の式Ｉのベ ンズアミドアルデヒドの使用。 １２．心臓虚血後の心臓の損傷、腎虚血後の腎臓の損傷、骨格筋損傷、筋ジス トロフィー、平滑筋細胞の増殖により生じる損傷、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙 攣、眼の白内障および／または血管形成術後の血管の再狭窄の治療のための薬剤 を製造するための請求項１記載の式Ｉのベンズアミドアルデヒドの使用。 １３．腫瘍およびその転移の治療のための薬剤を製造するための請求項１記載 の式Ｉのベンズアミドアルデヒドの使用。 １４．高いインターロイキン−１の濃度が発生する疾患の治療のための薬剤を 製造するための請求項１記載の式Ｉのベンズアミドアルデヒドの使用。 １５．免疫学的な病気、例えば炎症およびリウマチ性の病気の治療のための薬 剤を製造するための請求項１記載の式Ｉのベンズアミドアルデヒドの使用。 １６．請求項１記載の式Ｉのベンズアミドアルデヒド少なくとも１種を含有し ている、経口、非経口または腹腔内投与のための医薬品組成物。