JP2002512240A - 複素環式置換基を有する新規アミド、その製造方法およびその使用 - Google Patents

複素環式置換基を有する新規アミド、その製造方法およびその使用

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JP2002512240A JP2000544659A JP2000544659A JP2002512240A JP 2002512240 A JP2002512240 A JP 2002512240A JP 2000544659 A JP2000544659 A JP 2000544659A JP 2000544659 A JP2000544659 A JP 2000544659A JP 2002512240 A JP2002512240 A JP 2002512240A
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メラー アーヒム
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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1は、水素、分枝および非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル、フェニル、ナフチル、キノリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キナゾリル、キノキサリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、フラニルおよびインドリルであってよく、この環は、３個までのＲ6基によって置換されていてもよく、かつＲ2は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル、分枝または非分枝のＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−フェニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−フェニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル−フェニル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＣＯ−フェニル、ＣＯＮＨＲ9、ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＳＯ2−フェニル、ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよびＳＯ2−フェニルであり、かつＲ3は、ＮＲ7Ｒ8または環、例えば 【化２】 であってよく、Ｒ4は、分枝または非分枝の−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは、最大２個のＲ6基によって置換されているフェニル、ピリジル、チエニル、シクロヘキシル、インドリルまたはナフチル環を有していてよく、Ｒ5は、水素、ＣＯＯＲ11およびＣＯ−Ｚであり、その際Ｚは、ＮＲ12Ｒ13かつ 【化３】 であり、かつ、Ｒ6は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよび−ＳＯ2−フェニルであり、かつＲ7は、水素、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、かつこのアルキルは、それ自体が１個または２個のＲ2基によって置換されていてもよいフェニル環によって置換されていてもよく、かつＲ8は、水素、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは、それ自体が１個または２個のＲ10基によって置換されていてもよいフェニル環によって置換されていてもよく、かつＲ9は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、このアルキルは、置換基Ｒ16を有しているか、または１個または２個の置換基Ｒ14を有していてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジニル、ピラジルナフチル、キノリル、イミダゾリルを有してよく、かつＲ10は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよび−ＳＯ2−フェニルであってよく、Ｒ11は、水素、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、かつこのアルキルは、それ自体が１個または２個のＲ10基によって置換されていてもよいフェニル環によって置換されていてもよく、かつＲ12は、水素、分枝および非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル、および 【化４】 であり、Ｒ13は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは、Ｒ10基を有していてもよいフェニル環によって置換されていてもよく、およびによって置換されていてもよく、かつＲ14は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル、分枝または非分枝の−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、または２つのＲ14基がＯＣ（Ｒ 15）2Ｏ架橋を示していてもよく、かつＲ15は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、かつＲ16は、１個または２個の置換基Ｒ6を有していてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジニル、ピラジル、ピロリル、ナフチル、キノリル、イミダゾリル環であってよく、かつＡは、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）o−S−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）o−ＳＯ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）o−ＳＯ2−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）o−ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）m−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳＯ2−（ＣＨ2）o−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2）o−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−および 【化５】 であり、Ｒ1−Ａは、一緒になってであり、かつＢは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾールおよびチアゾールであり、かつｘは、１、２または３であり、かつｎは、数０、１または２であり、かつｍ、ｏは、相互に独立に数０、１、２、３または４である］のアミドおよびその互変異性型および異性体型、可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー型、ならびに可能な生理学的に認容性の塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、酵素、特にはシステインプロテアーゼ、例えばカルパイン（＝カル
シウム依存性システインプロテアーゼ）、その同位酵素およびカテプシン、例え
ばＢおよびＬを阻害する新規アミドに関する。
【０００２】 カルパインは、システインプロテアーゼの群からの細胞内タンパク質分解酵素
であり、また多くの細胞内で見出されている。カルパインは、カルシウム濃度の
増加によって活性化され、その際、μ−モル濃度のカルシウムイオンによって活
性化されるカルパインＩまたはμ−カルパインと、ｍ−モル濃度のカルシウムイ
オンによって活性化されるカルパインＩＩまたはｍ−カルパインとは区別される
（P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22 (8), 811〜22）。今日では、さらに
異なるカルパイン同位酵素が仮定されている（K. Suzuki et al., Biol. Chem.
Hoppe-Seyler, 1995, 376(9), 523〜9）。
【０００３】 カルパインは、種々の生理学的プロセス内で重要な役割を果たしていると推定
されている。これには、調節タンパク質、例えばプロテインキナーゼＣ、細胞骨
格タンパク質、例えばＭＡＰ２およびスペクトリン、筋タンパク質の分断（clea
vage）、慢性関節リュウマチの際のタンパク質分解、血小板活性の際のタンパク
質、神経ペプチドの代謝、有糸分裂でのタンパク質およびＭ．Ｊ．バレットら(M
.J.Barrett et al.)、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９１年、４８、第１６５９頁〜第
１６６９頁およびＫ．Ｋ．ワンら（K.K. Wang et al.）、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９４年、１５、第４１２頁〜第４１９頁で
記載されているその他のものが含まれる。
【０００４】 上昇したカルパインレベルは、種々の病理学的プロセス、例えば：心臓の虚血
（例えば心筋梗塞）、腎臓の虚血または中枢神経系の虚血（例えば脳卒中）、炎
症、筋ジストロフィー、眼の白内障、中枢神経系の損傷（例えば外傷）、アルツ
ハイマー病等などにおいて測定されている（上記のK.K. Wangを参照）。これら
の疾患と、高められかつ持続的な細胞内カルシウムレベルとの関連が推測される
。その結果、カルシウム依存性プロセスが過剰に活性化し、生理学的調節が作用
しなくなる。それに応じて、カルパインの過剰な活性化も病理生理学的プロセス
を誘発することができる。
【０００５】 したがって、カルパイン酵素のインヒビターがこれら疾患の治療のために必要
となる得ることが仮定され、種々の研究でこれを確認している。すなわち、ソン
−チュル・ホンら（Seung-Chyul Hong et al.）、Ｓｔｒｏｋｅ １９９４、２
５（３）、６６３〜９およびＲ．Ｔ．バルトスら（R.T. Bartus et al.）、Ｎｅ
ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．１９９５年、１７、第２４９頁〜第２５８頁で
は、急性の神経変性障害または、例えば、脳卒中の後に生じる虚血におけるカル
パインインヒビターの神経保護作用が示されている。同様に、カルパインインヒ
ビターは、試験的な脳外傷の後に生じる記憶障害および運動神経障害の回復を改
善させた（K.E. Saatman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 3428
〜3433）。Ｃ．Ｌ．エデルシュタインら（C.L. Edelstein et al.）、Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９５年、９２、第７６６２頁〜第
７６６６頁では、低酸素症によって障害を受けた腎臓に対するカルパインインヒ
ビターの保護作用が見出された。ヨシダ（Yosida）、ケン イシイ ら(Ken Isc
hi et al.)、Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．１９９５年、５９（１）、第４０頁〜第４
８頁では、虚血または再灌流によって生じる心臓障害の後のカルパインインヒビ
ターの有利な効果を示すことができた。カルパインインヒビターによって、β−
ＡＰ４タンパク質の放出が抑制されることから、アルツハイマー病の治療薬とし
ての使用可能性が提案されている（J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651
〜59）。インターロイキン−１αの放出は、同様にカルパインインヒビターによ
って抑制される（N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), 597〜601）。さ
らに、カルパインインヒビターが、腫瘍細胞に対する細胞毒性作用を示すことが
見出された（E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., S
endai Jp, 1994, 25〜28 Sept., Int. J. Oncol. 5 (Suppl.), 1994, 381）。
【０００６】 また、カルパインインヒビターの他の可能な使用は、Ｋ．Ｋ．ワン（K.K. Wan
g）、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９４年、１５
、第４１２頁〜第４１８頁に詳細に示されている。
【０００７】 カルパインインヒビターは、すでに文献中に記載されている。しかしながら、
これらは主に不可逆性であるか、あるいはペプチドインヒビターである。不可逆
性インヒビターは、通常アルキル化物質であり、これは生体内で非選択的に反応
するか、または不安定であるという欠点を有する。すなわち、これらのインヒビ
ターは、しばしば望ましくない副作用、例えば有毒性を示し、これによって使用
が制限されるかまたは使用できない。不可逆性インヒビターには、例えばエポキ
シドＥ６４（E.B. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 15
8, 432〜5）、α−ハロケトン（H. Angliker et al., J. Med. Chem. 1992, 35,
216〜20）またはジスルフィド（R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191
〜194）を含んでいてもよいとされている。
【０００８】 システインプロテアーゼ、例えばカルパインの多くの公知の可逆性インヒビタ
ーは、例えば、ペプチドアルデヒドであり、特にはジペプチドアルデヒドおよび
トリペプチドアルデヒド、例えばＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（MDL 28170）（S. Me
hdi, Trends in Biol. Sci. 1991, 16, 150〜3）である。生理学的条件下におい
ては、ペプチドアルデヒドは、高い反応性のためにしばしば不安定であり、迅速
に代謝されることがあり、かつ毒性作用の原因となる可能性がある非特異的な反
応を起こしやすいという欠点がある（J.A.Fehrentz and B. Castro, Synthesis
1983, 676〜78）。
【０００９】 特開平８−１８３７７１号公報 (CA 1996, 605307)）およびヨーロッパ特許第５
２０３３６号明細書には、カルパインインヒビターとして、４−ピペリジノイル
アミドおよび１−カルボニル−ピペリジノ−４−イルアミドから誘導されるアル
デヒドが記載されている。しかしながら、一般構造Ｉの複素芳香族置換アミドか
ら誘導される本特許請求のアルデヒドは、これまで記載されていない。
【００１０】 ペプチドケトン誘導体は、同様にシステインプロテアーゼ、特にはカルパイン
のインヒビターである。すなわち、例えばケト基が電子吸引性基、例えばＣＦ3
よって活性化されているケトン誘導体は、セリンプロテアーゼのインヒビターと
して公知である。システインプロテアーゼの場合には、ＣＦ3または類似の基に
よって活性化されるケトンを有する誘導体は、少ない活性であるか、あるいは不
活性である（M.R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11〜13）。驚
くべきことに、これによってα−位中の脱離基が不可逆性の阻害を引き起こし、
他方ではケト基がカルボン酸誘導体によって活性化されるケトン誘導体のみが、
カルパインの有効なインヒビターであることが見出されている（M.R. Angelastr
o et al., 前記参照； WO 92/11850; WO 92/12140; WO 94/00095およびWO 95/05
35）。しかしながら、これまで前記ケトアミドおよびケトエステルのペプチド誘
導体のみが効果的であるとされていた（Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem. 19
93, 36, 3472〜80; S.L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918〜2
9および前記のM.R. Angelastro et alを参照）。
【００１１】 ケトベンゾアミドは、すでに文献中に記載されている。したがって、ケトエス
テル ＰｈＣＯ−Ａｂｕ−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3は、ＷＯ９１／０９８０１、ＷＯ９
４／０００９５および９２／１１８５０中に記載されている。しかしながら、類
似のフェニル−誘導体Ｐｈ−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）−ＣＯ−ＣＯＣＯＯ
ＣＨ3は、Ｍ．Ｒ．アンジェラストロら（Angelastro et al.）, J. Med. Chem.
1990年、33, 第11頁〜第13頁中で、単に弱いカルパインインヒビターとして見出
されているにすぎない。また、この誘導体はＪ．Ｐ．ブルクハルト（J.P. Burkh
ardt,）, Tetrahedron Lett., 1988年、第３４３３頁〜第３４３６頁に記載され
ている。しかしながら、置換されたベンズアミドの重要性は、これまで研究され
ていない。
【００１２】 多くの治療、例えば脳卒中の治療において、有効成分は静脈内に、例えば輸液
として投与される。これを行うためには、これが可能な物質、この場合カルパイ
ンインヒビターを有することが要求され、その際、このカルパインインヒビター
は水中での十分な溶解性を有するため、輸液を製造することができる。しかしな
がら、これまで記載されているカルパインインヒビターの多くは、水中で低い溶
解性であるか、あるいは不溶性であるという欠点を有し、したがって、静脈内投
与には不適切である。この型の有効成分は、水中で溶解性を付与する傾向にある
助剤と一緒の場合にのみ投与できる（R.T. Bartus et al., J. Cereb. Blood Fl
ow Metab. 1944, 14, 537〜544参照）。これらの助剤、例えばポリエチレングリ
コールは、しばしば副作用を有するかまたは不適合でさえある。助剤を用いなく
ても水溶性の非ペプチド性カルパインインヒビターは、したがって極めて有利で
ある。このような抑制剤はこれまで記載されることなく、すなわち新規である。
【００１３】 本発明には、置換された非ペプチド性アルデヒド、ケトカルボン酸エステルお
よびケトアミド誘導体を記載した。これらの化合物は新規であり、驚くべきこと
に、剛性の構造部分を組み込むことによって、有力なシステインプロテアーゼ、
例えばカルパインの非ペプチド性の可能なインヒビターが得られる可能性を示す
。さらに、本発明の一般式Ｉの化合物は、少なくとも一種の脂肪族アミン基を有
し、酸と塩結合されることも可能である。これらの物質の多くは水中０．５％濃
度の溶液でｐＨ０．４〜５で溶解し、したがって、例えば脳卒中の治療のために
必要な静脈内投与に要求されるプロフィールを示す。
【００１４】 本発明は一般式Ｉ
【００１５】
【化６】
【００１６】 のアミドおよびその互変異性型および異性型、ならびに可能なエナンチオマー型
およびジアステレオマー型、ならびにその生理学的に許容性の塩に関し、この場
合、可変部は以下のものを表す： Ｒ1は水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル、フェニル、ナフチル、キ
ノニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キナゾリル、キノキサ
リル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、フラニルおよびインドリル
であってもよく、この環は、３個までのＲ6基によって置換されていてもよく、
かつ、 Ｒ2は水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル、分枝または非分枝のＯ−
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6 −アルキル−フェニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−フェニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニ
ル−フェニル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ
ＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＣＯ
−フェニル、ＣＯＮＨＲ9、ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＳＯ2−フェ
ニル、ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよびＳＯ2−フェニルであってもよく、かつ
、 Ｒ3はＮＲ7Ｒ8または環、例えば、
【００１７】
【化７】
【００１８】 であってもよく、 Ｒ4は、分枝または非分枝の−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは、最
大２個のＲ6基によって順に置換されているフェニル、ピリジルまたはナフチル
環を有していてよく、 Ｒ5は水素、ＣＯＯＲ11およびＣＯ−Ｚであり、その際Ｚは、ＮＲ12Ｒ13かつ
【００１９】
【化８】
【００２０】 Ｒ6は水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ
Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェ
ニル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよび−ＳＯ2−フェニルであり、かつ、 Ｒ7は水素、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、この場合、このアル
キルは、それ自身が１個または２個のＲ10基によって置換されていてもよいフェ
ニル環によって置換されていてもよく、かつ、 Ｒ8は水素、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、この場合、このアル
キルは、それ自身が１個または２個のＲ10基によって置換されていてもよいフェ
ニル環によって置換されていてもよく、かつ、 Ｒ9は水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、この場合、このア
ルキルは、置換基Ｒ16を有しているか、または１個または２個の置換基Ｒ14を有
していてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジニル、ピ
ラジル、ナフチル、キノリル、イミダゾイルを有してよく、かつ、 Ｒ10は水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ
Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェ
ニル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよび−ＳＯ2−フェニルであってもよく、 Ｒ11は水素、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、かつこのアルキルは
、それ自体が１個または２個のＲ10基によって置換されていてもよいフェニル環
によって置換されていてもよく、かつ Ｒ12は水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル、および
【００２１】
【化９】
【００２２】 であり、 Ｒ13は水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、この場合、このア
ルキルは、基Ｒ10を有していてもよいフェニル環によって置換されていてもよく
、およびによって置換されていてもよく、かつ、 Ｒ14は水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル、分枝または非分枝の−Ｏ
−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ
Ｎ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、または２つのＲ14基がＯＣ（Ｒ１
５）２Ｏ架橋を示していてもよく、かつ、 Ｒ15は水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、かつ、 Ｒ16は１個または２個の置換基Ｒ6を有していてもよいフェニル、ピリジル、ピ
リミジル、ピリダジル、ピラジニル、ピラジル、ピロリル、ナフチル、キノリル
、イミダゾリル環であってもよく、かつ Ａは、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）o−Ｓ−
（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）o−ＳＯ2−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡
Ｃ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）o−ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2
）m−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）m−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−、−（
ＣＨ2）m−ＮＨＳＯ2−（ＣＨ2）o−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2 ）m−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2）o−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−および
【００２３】
【化１０】
【００２４】
【化１１】
【００２５】 であり、 また、Ｒ1−Ａは一緒になってであり、かつ Ｂは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾールおよびチアゾ
ールであり、かつ、 ｘは、１、２または３であり、かつ、 ｎは、数０、１または２であり、かつ、 ｍ、ｏは、互いに独立して、数０、１、２、３または４である。
【００２６】 式Ｉの化合物はラセミ化合物、エナンチオマー純化化合物またはジアステレオ
マーとして使用することができる。エナンチオマー純化化合物が要求される場合
には、これを例えば、適合する光学活性塩基または酸を用いて式Ｉの化合物また
はその中間生成物と一緒にして、古典的なラセミ分割をおこなうことにより得る
ことができる。他方では、エナンチオマー化合物を同様に市販で入手可能な化合
物、例えば、光学活性アミノ酸、例えばフェニルアラニン、トリプトファンおよ
びチロシンを用いて製造することができる。
【００２７】 また、本発明は、式Ｉの化合物のメソマー（mesomar）または互変異体、例え
ば式Ｉ中のアルデヒド基またはケト基がエノール互変異体の形で存在する化合物
に関する。
【００２８】 さらに、本発明は式Ｉの化合物の生理学的に認容性の塩に関し、この場合、こ
れは化合物Ｉと適した酸または塩基との反応によって得ることができる。適した
酸および塩基は、例えば、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍ
ｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１９９６年、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ Ｖｅｒ
ｌａｇ，第１０巻、第２２４頁〜第２８５頁に示されている。これは、例えば、
塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレ
イン酸、フマル酸等、ならびに水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリ
ウムおよびトリスを含む。本発明によるアミドＩは、合成経路で略述される種々
の方法で製造されてもよい。
【００２９】 合成経路 複素環式カルボン酸ＩＩを、適したアミノアルコールＩＩＩと結合させ、相当
するアミドＩＶを生じさせる。その際、従来のペプチド結合法を用い、これは、
Ｒ．Ｃ．ラロック（Larock）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、１９８９年、
第９７２頁以降であるか、あるいはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，第４版、Ｅ５、第５節に詳
細に記載されている。「活性化された」ＩＩの酸誘導体を用いて、酸基ＣＯＯＨ
を基ＣＯＬに変換することは好ましい。Ｌは脱離基、例えば、Ｃｌ、イミダゾー
ルおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。この活性化された酸はその
後にアミンと反応しアミドＩＶとなる。反応は、無水の不活性溶剤、例えば塩化
メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド中で、−２０℃〜＋
２５℃の温度でおこなわれる。
【００３０】 このアルコール誘導体ＩＶは、本発明によるアルデヒド誘導体Ｉに酸化するこ
とができる。その際、種々の慣用の酸化反応が用いられてもよく（R.C. Larock,
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher,1989, 第604頁以降
参照）、例えばスワーン（Swern）およびスワーン類似酸化（T.T. Tidwell, Syn
thesis, 1990, 857〜70）、次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（S.L. Harbenso
n et al., 前記参照）またはデス−マーチン（Dess-Martin）（J. Org. Chem. 1
983, 48, 4155）である。この場合、不活性中性溶媒、例えばジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンならびに酸化剤、例えばＤＭＳＯ
／ｐｙ×ＳＯ3またはＤＭＳＯ／酸化オキサリルを方法に依存して（前記文献を
参照）−５０℃〜＋２５℃の温度で使用することが好ましい。
【００３１】 あるいは、カルボン酸ＩＩをアミノヒドロキサム酸誘導体ＶＩと反応させても
よく、ベンズアミドＶＩＩが生じる。この場合の反応はベンズアミドＩＶを製造
する方法と同様の方法で実施される。ヒドロキサム酸誘導体ＶＩは、ヒドロキシ
アミンと反応させることによって保護されたアミノ酸Ｖから得ることができる。
アミドの製造方法はすでにこの場合において使用される。保護基Ｘ、例えばＢｏ
ｃの除去は、例えば、トリフルオロ酢酸を有する標準的な方法で生じる。この方
法で得られるアミドヒドロキサム酸ＶＩＩは、本発明によるアルデヒドＩに還元
することによって変換されてもよい。その際使用される還元剤は、例えば−６０
℃〜０℃の温度で、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはエーテル中の
水素化リチウムアルミニウムである。
【００３２】 さらに、カルボン酸または酸誘導体、例えばエステルＩＸ（Ｐ＝ＣＯＯＲ′、
ＣＯＳＲ′）は、最終プロセスと類似の方法で製造されてもよく、かつ同様に本
発明によるアルデヒドＩに還元することによって変換されてもよい。これらの方
法は、Ｒ．Ｃ．ラロック（Larock）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒａｇａ
ｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｃｌｉｓｈｅｒ，１９
８９年、第６１９頁〜第６２６頁に記載されている。
【００３３】 本発明によるアミドＩは、この場合、複素環式置換基を有し、かつケトアミド
またはケトエステル基を有し、合成経路２および３で略述された種々の方法で製
造することができる。
【００３４】 カルボン酸エステルＩＩａは、好ましい場合には、酸または塩基、例えば水酸
化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて、水性媒体中であ
るか、あるいは水と有機溶剤、例えばアルコールまたはテトラヒドロフランとの
混合物中で、室温または高められた温度、例えば２５〜１００℃で、酸ＩＩに変
換される。
【００３５】 この酸ＩＩは、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， 第４版、 Ｅ５、第５節およびＲ
．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、１９８
９年、Ｃｈ．９に示された慣用の条件を用いてα−アミノ酸誘導体と結合される
。
【００３６】 例えば、カルボン酸ＩＩは「活性化された」酸誘導体ＩＩｂ＝Ｙ−ＣＯＬに変
換され、この場合、Ｌは脱離基、例えばＣｌ、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールであり、その後に、アミノ酸誘導体、Ｈ2Ｎ−ＣＨ（Ｒ3）
−ＣＯＯＲを添加することによって、誘導体ＸＩに変換される。この反応は、無
水の不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホル
ムアミド中で、−２０℃〜＋２５℃の温度で生じる。
【００３７】
【化１２】
【００３８】 通常、エステルである誘導体ＸＩは、前記と同様の加水分解によってケトカル
ボン酸ＸＩＩに変換される。ケトエステルＩ′は、ツアオツアオ・リーら（Zhao
Zhao Li et al.）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年、３６、第３４７２頁
〜第３４８０頁の方法を用いて、ダッキン−ウェスト−類似反応（Dakin-West-a
nalogous reaction）で製造される。この方法は、カルボン酸、例えばＸＩＩを
、シュウ酸モノエステルクロリドと、高められた温度（５０〜１００℃）で溶剤
、例えばテトラヒドロフラン中で反応させ、かつ、この方法で得られた生成物を
その後に塩基、例えばエタノレートナトリウムとエタノール中で、２５〜８０℃
の温度で反応させることを必然的に伴い、本発明によるケトエステルＩ′を生じ
る。ケトエステルＩ′は前記のように、例えば本発明によるケトカルボン酸に加
水分解されてもよい。
【００３９】 また、ケトベンズアミドＩ′を生じる反応は、ツアオツアオ・リーら（ZhaoZh
ao Li et al.）の方法と類似の方法で生じる（前記参照）。Ｉ′中のケト基を、
１，２−エタンジチオールおよびルイス酸触媒、例えば三フッ化ホウ素エーテラ
ートを、不活性溶剤、例えば塩化エチレン中で室温で添加することによって保護
することで、ジチアン（dithiane）を生じる。これらの誘導体は、極性溶剤、例
えばアルコール中で、０〜８０℃の温度でアミンＲ3−Ｈと反応させることでケ
トアミンＩを生じる（R4＝ＺまたはＮＲ7Ｒ8）。
【００４０】
【化１３】
【００４１】 別の方法を経路２に示す。ケトカルボン酸ＩＩを、慣用のペプチド結合法（前
記参照、Houben-Weeyl）により、アミノヒドロキシカルボン酸誘導体ＸＩＩＩ（
ＸＩＩＩの製造に関して、S. L. Harbenson等、J. Med. Chem. 1994, 37, 2918
〜29またはJ. P. Burkhardt等、Tetrahendron Lett. 1988, 29, 3433〜3436参照
）と反応させ、アミドＸＩＶを得る。これらのアルコール誘導体ＸＩＶを、本発
明のケトカルボン酸誘導体に酸化できる。様々な慣用の酸化反応、（C. R. Laro
ck, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 604頁以下参照
）、例えばスワーン（Swern）酸化およびスワーン−類似酸化（Swern-analogous
oxidation）には、有利に塩化メチレンまたはテトラヒドロフランのような溶剤
中のジメチルスルホキシド／ピリジン−三酸化硫黄複合体を使用でき、場合によ
り室温または−５０〜２５℃の温度範囲でジメチルスルホキシドを添加するか（
T. T. Tidwell, Synthesis 1990, 857〜70）または次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥ
ＭＰＯを添加する（S. L. Harbenson等、前記参照）。
【００４２】 α−ヒドロキシエステルＸＩＶの場合（Ｘ＝Ｏ−アルキル）、前記と類似の方
法によりカルボン酸を加水分解できるが、この際、有利に、水／テトラヒドロフ
ラン混合物中の水酸化リチウムを室温で使用する。その他のエステルまたはアミ
ドＸＶＩを、前記の結合条件下に、アルコールまたはアミンと反応させて製造す
る。アルコール誘導体ＸＶＩを酸化して、本発明のケトカルボン酸誘導体Ｉを獲
得できる。
【００４３】 カルボン酸エステルＩＩの製造については、例えば、以前から記載されている
か、または通常の化学法として実用化されている。
【００４４】 Ｘが結合手である化合物は、慣用の芳香族結合、例えばパラジウム触媒を用い
たホウ酸誘導体とハロゲン化物とのスズキカップリング（Suzuki coupling）ま
たは銅で触媒した芳香族ハロゲン化物の結合により製造できる。アルキル−架橋
基（Ｘ＝−（ＣＨ2）ｍ−）を、類似ケトンの還元または有機リチウムのアルキ
ル化、例えばオルトフェニルオキサゾリジン、またはその他の有機金属化合物か
ら製造できる（I. M. Dordor等、J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1984, 1247
〜52）。
【００４５】 エーテル−架橋された誘導体は、相当のアルコールまたはフェノールをハロゲ
ン化物と共にアルキル化することにより製造できる。
【００４６】 スルホキシドおよびスルホンは、相当のチオエーテルの酸化により獲得できる
。
【００４７】 アルケン−およびアルキン−架橋された化合物を、例えば、芳香族ハロゲン化
物と相当のアルケンおよびアルキンとのヘッケ反応（Heck reaction）により製
造する（I. Sakamoto等、Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 2754〜59参照）。
【００４８】 アセトフェノンとアルデヒドとの縮合によりカルコンを製造し、場合により、
水素化して類似アルキル誘導体へ変換してもよい。
【００４９】 アミドおよびスルホンアミドを、前記に類似した方法で、アミンおよび酸誘導
体から製造する。
【００５０】 ジアルキルアミノアルキル置換基は、ＢＨ3／ピリジン複合体またはＮａＢＨ3 ＣＮのような水素化ボロンの存在下に、アルデヒド誘導体と適当なアミンとの還
元的アミノ化により得られる（A. F. Abdel-Magid, C. A. Maryanoff, K. G. Ca
rson, Tetrahedron Lett. 10990, 31 5595; A. E. Moormann, Synth. Commun. 1
993, 23, 789）。
【００５１】 本発明のヘテロ環置換基を有するアミドＩは、システインプロテアーゼ、特に
カルパインＩおよびＩＩならびにカテプシンＢおよびＬのようなシステインプロ
テアーゼのインヒビターである。
【００５２】 ヘテロ環置換基を有するアミドＩの阻害効果は、文献公知の酵素アッセイによ
り測定され、この際、酵素活性の５０％が阻害されるインヒビター濃度（＝ＩＣ 50 ）を効果の基準として決定する。アミドＩの、カルパインＩ、カルパインＩＩ
およびカテプシンＢに対する阻害効果を、この方法で測定した。
【００５３】 カテプシンＢアッセイ カテプシンＢの阻害を、Hasnain等に類似した方法で測定した（J. Biol. Chem
. 1993, 268, 235〜40）。
【００５４】 インヒビターとＤＭＳＯとから製造したインヒビター溶液２μｌ（終濃度：１
００μＭ〜０.０１μＭ）を、カテプシンＢ８８μｌ（ヒト肝臓由来カテプシン
Ｂ（Calbiochem）、５００μＭのバッファー中で５単位に希釈）へ添加する。こ
の混合物を室温（２５℃）で６０分間プレインキュベートし、次いで、１０ｍＭ
のＺ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（１０％ＤＭＳＯ含有バッファー）１０μｌを添
加することにより反応を開始した。マイクロタイタープレートリーダーを用い、
４０５ｎＭで３０分間反応させる。次に、ＩＣ50を最大勾配から決定した。
【００５５】 カルパインＩおよびＩＩアッセイ カルパインインヒビターの阻害特性の試験を、蛍光源カルパイン基質Ｓｕｃ−
Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（ＤＭＳＯに２５ｍＭになるように溶解、Bachem/Switz
erland）を使用し、バッファー（５０ｍＭ tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.５；０.１Ｍ ＮａＣｌ；１ｍＭジチオトレイトール；０.１１ｍＭ ＣａＣｌ2）中で実施す
る。ヒトμ−カルパインを、赤血球から単離し、数回のクロマトグラフィー（Ｄ
ＥＡＥ−セファロース、フェニル−セファロース、スーパーデックス２００およ
びブルーセファロース）の後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ウェスタンブロット分析およ
びＮ−末端シークエンスによって確認し、９５％を上回る純度を有する酵素とし
て獲得する。分解生成物である７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の蛍
光をスペックスフルオロログフルオリメーター（Spex Fluorolog fluroimeter）
を用いてλex＝３８０ｎｍおよびλem＝４６０ｎｍで測定した。６０分の測定範
囲において、試験を温度１２℃で実施した場合、基質の分解は直線的であり、カ
ルパインの自己触媒活性は低い。インヒビターとカルパイン基質を試験混合物へ
ＤＭＳＯ溶液の形で添加し、この際、ＤＭＳＯの終濃度は２％を越えない。
【００５６】 バッファーの入った１ｍｌのキュベットへ基質１０μｌ（終濃度２５０μＭ）
、次いでμ−カルパイン１０μｌ（終濃度２μｇ／ｍｌ、すなわち１８ｎＭ）を
添加し、試験混合物とする。カルパイン−媒介性の基質の分解を１５〜２０分測
定する。インヒビター１０μｌ（ＤＭＳＯ中の５０〜１００μＭ溶液）を添加し
、分解の阻害をさらに４０分間測定する。
【００５７】 可逆的な阻害に関する古典的な化学反応式を用いてＫｉ値を決定する（酵素法
）： Ｋｉ＝Ｉ（ｖｏ／ｖｉ）−１；ここでＩ＝インヒビター濃度、ｖｏ＝インヒビタ
ー添加前の初速度；ｖｉ＝平衡時の反応速度。
【００５８】 速度をｖ＝ＡＭＣ遊離／時間、すなわち高さ／時間から算出する。
【００５９】 カルパインは細胞内システインプロテアーゼである。細胞内タンパク質がカル
パインによって破壊されるのを防ぐためには、カルパインインヒビターが細胞膜
を通過しなくてはならない。公知のカルパインインヒビター、例えばＥ６４およ
びロイペプチンは、好適なカルパインインヒビターであるにもかかわらず、細胞
膜をほとんど通過せず、従って細胞に対する効果は乏しい。本発明の課題は、膜
をより良好に通過できる化合物を見出すことである。カルパインインヒビターの
膜通過能の検証に、ヒト血小板を使用する。
【００６０】 血小板中でのチロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃのカルパイン−媒介性の分解 チロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃは、血小板の活性化後に、カルパインによっ
て分解される。このことはOda等によって詳細に研究されている（J. Biol. Che,
. 1993, vol. 268, 12603〜12608）。従って、ｐｐ６０ｓｒｃの分解が、カルパ
インインヒビターであるカルペプチンによって阻害できることは明かである。本
発明の物質の細胞に対する効率を、該文献に従って試験した。新鮮で、クエン酸
添加されたヒト血液を２００ｇで１５分間遠心した。血小板多血漿を貯留し、血
小板バッファーで１：１に希釈した（血小板バッファー：６８ｍＭ ＮａＣｌ、
２.７ｍＭ ＫＣｌ、０.５ｍＭ ＭｇＣｌ2×６Ｈ2Ｏ、０.２４ｍＭ ＮａＨ2Ｐ
Ｏ4×Ｈ2Ｏ、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ3、５.６ｍＭ グルコース、１ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、ｐＨ７.４）。遠心工程および血小板バッファーでの洗浄工程の後、血小板
を１０7細胞／ｍｌに調整した。ヒト血小板を室温で単離した。
【００６１】 アッセイ混合物において、単離した血小板（２×１０6）を、様々な濃度のイ
ンヒビター（ＤＭＳＯ中に溶解）と一緒に、３７℃で５分間プレインキュベート
した。次いで、血小板をイオノフォアＡ２３１８７ １μＭおよびＣａＣｌ2５
ｍＭで活性化した。５分間インキュベートした後、血小板を１３０００ｒｐｍで
短時間遠心し、ペレットをＳＤＳサンプルバッファーに回収した（ＳＤＳサンプ
ルバッファー：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＥＧ
ＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、０.５ｍＭ ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍｌ ロイペプチン、
１０μｇ／ｍｌペプスタチン、１０％ グリセロールおよび１％ ＳＤＳ）。タ
ンパク質を１２％のゲルに分注し、ｐｐ６０ｓｒｃおよびその５２ｋＤａと４７
ｋＤａの分解生成物をウェスタンブロッティングにより同定した。使用したウサ
ギポリクローナル抗体、アンチ−ｃｙｓ−ｓｒｃ（ｐｐ６０c-src）を、Biomol
Feinchemikalien（Hamburg）から購入した。この一次抗体を、２次抗体であるＨ
ＲＰ−結合ヤギ抗体を使用して検出した（Boehringer Mannheim, FRG）。ウェス
タンブロッティングを公知の方法で実施した。
【００６２】 不活性な血小板（コントロール１：分解せず）およびイオノフォアとカルシウ
ムで処理した血小板（コントロール２：１００％の分解）をコントロールとして
使用し、ｐｐ６０ｓｒｃの分解を濃度計で定量した。ＥＤ50は、呈色反応の強度
が５０％にまで低下する際のインヒビター濃度に該当する。
【００６３】 皮質ニューロン中でのグルタメート−誘導性の細胞死 試験を、Choi D. W. MaulucciGedde M. A. およびKriegstein A. R.“Glutama
te neurotoxicity in cortical cell culture”J. neurosci. 1989, 7, 357〜36
8の記載に従って実施した。
【００６４】 １５日齢のマウス胚から皮質の半分を切除し、単細胞を酵素的に（トリプシン
）獲得した。これらの細胞（グリア細胞および皮質ニューロン）を２４ウェルの
プレート中に接種した。３日後（ラミニン被覆プレート）または７日後（オルニ
チン被覆プレート）、ＦＤＵ（５−フルオロ−２−デオキシウリジン）で有糸分
裂処理する。細胞を準備して１５日後に、グルタメートを添加して（１５分）細
胞死を誘導する。グルタメートの除去後、カルパインインヒビターを添加する。
２４時間後、細胞培養液上清中のラクテートデヒドロゲナーゼを測定することに
よって、細胞の損傷を評価する。
【００６５】 カルパインがアポトーシス様の細胞死にも関連していることは自明である（M. K. T. Squier等、J. Cell. Physiol. 1994, 159, 229〜237；T. Patel等、Fase
b Journal 1996, 590, 587〜597）。このため、その他のモデルでは、カルシウ
ムイオノフォアの存在下にカルシウムでヒト細胞株に細胞死を誘導した。カルパ
インインヒビターは細胞内に到達し、そこでカルパインを阻害して細胞死の誘導
を阻止する。
【００６６】 ＮＴ２細胞中でのカルシウム−媒介性の細胞死 イオノフォアＡ２３１８７の存在下に、カルシウムによりヒトＮＴ２細胞株中
で、細胞死を誘導できる。試験の２０時間前に、１０5細胞／ウェルをマイクロ
タイタープレートに接種する。この後、イオノフォア２.５μＭおよびカルシウ
ム５ｍＭの存在下に、様々な濃度のインヒビターと一緒に細胞をインキュベート
する。５時間後、ＸＴＴ（Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim）
０.０５ｍｌを反応混合物に添加する。約１７時間後、製造元の資料に従って、
ＳＬＴイージーリーダーＥＡＲ４００中で、光学密度を測定する。細胞の半分が
死滅する光学密度を、イオノフォアを添加せずインヒビターも添加しないでイン
キュベートした細胞とイオノフォアの存在下にインヒビターを添加しないでイン
キュベートした細胞という、２つのコントロールから算出する。
【００６７】 心的障害に関する多くの神経障害において、グルタメート活性の上昇が認めら
れ、中枢神経系（ＣＮＳ）の過剰な興奮または中毒作用が誘起される。グルタメ
ートの作用は様々なレセプターで媒介されている。これらのレセプターは、特異
的な作用物質に対応して、ＮＭＤＡレセプターとＡＭＰＡレセプターの２つに分
類される。グルタメート−媒介作用は、従って、これらの障害の治療に使用でき
、特にハンチントン舞踏病およびパーキンソン病のような神経変性障害、低酸素
症、酸素欠乏症、虚血の後、ならびに脳卒中および外傷後に発症する障害の後に
起こる神経毒性機能障害の治療薬として、あるいは抗てんかん薬として使用でき
る（Arzneim. Forschung 1990, 40, 511〜514；TIPS, 1990, 11, 334〜338；Dru
gs of the Future 1989, 14, 1059〜1071参照）。
【００６８】 興奮性アミノ酸による脳の過剰興奮に対する防御（マウスにおけるＮＭＤＡ拮抗
作用およびＡＭＰＡ拮抗作用） 興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）の脳内投与は、著しい過剰興奮を引き起こし、痙攣
を誘発するとともに、動物（マウス）を短時間内に死に至らしめる。これらの症
状は、中枢作用薬（ＥＡＡ拮抗薬）の全身投与、例えば腹腔内投与により阻害で
きる。中枢神経系でのＥＡＡレセプターの過剰活性が、様々な神経障害の原因と
して重要な役割を果たすので、ｉｎ ｖｉｖｏで検出されるＥＡＡ拮抗作用から
、これらの薬物が中枢神経障害に対し治療的に使用できることが推測できる。薬
物の効果の基準として、測定物質を予め腹腔内投与したために、ＮＭＤＡまたは
ＡＭＰＡを一定量投与しても動物の５０％が症状を示さない状態、すなわちＥＤ 50 を決定した。
【００６９】 ヘテロ環置換基を有するアミドＩは、システイン誘導体、例えばカルパインＩ
およびＩＩならびにカテプシンＢおよびＬのインヒビターであり、従って、高活
性のカルパイン酵素またはカテプシン酵素に関連する疾患の制御に使用できる。
本願のアミドＩは、虚血、外傷、くも膜下出血および脳卒中後の神経変性障害、
および多発梗塞性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン病およびてんかんのよ
うな神経変性障害の治療に使用でき、さらに、心虚血後の心臓の損傷、腎虚血後
の腎臓の損傷、骨格筋の損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖による損傷
、冠血管痙攣、脳血管痙攣、目の白内障、血管形成後の血管の再狭窄による損傷
の治療に使用できる。また、アミドＩは、癌およびその転移に対する化学療法に
も有効であり、インターロイキン−１レベルの上昇した疾患、例えば、炎症およ
びリウマチ性疾患の治療にも有効である。
【００７０】 本発明の医薬品は、慣用の医薬助剤の他に、化合物Ｉを、治療に有効な量で含
有する。
【００７１】 粉剤、軟膏剤またはスプレー剤のような局所外用剤は、有効成分を、一般的な
濃度で含有してよい。原則的に、有効成分は０.００１〜１質量％、有利に０.０
０１〜０.１質量％で存在する。
【００７２】 内服の場合、医薬品は単回量を投与する。単回量として、体重１ｋｇあたり０
.１〜１００ｍｇが投与される。疾患の特性および重傷度に応じて、一日あたり
単回量またはそれ以上の量で医薬品を投与してよい。
【００７３】 本発明の医薬品は、投与形態に応じて、有効成分以外に慣用の医薬品添加物お
よび希釈剤を含有する。局所外用の場合、医薬補助物質、例えばエタノール、イ
ソプロパノール、エトキシル化ヒマシ油、エトキシル化水素化ヒマシ油、ポリア
クリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールステアレート、エ
トキシル化脂肪族アルコール、流動パラフィン、ワセリンおよび羊毛脂を使用し
てもよい。内服の場合の好適な例は、ラクトース、プロピレン、グリコール、エ
タノール、でんぷん、タルクおよびポリビニルピロリドンである。
【００７４】 トコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールのような抗酸化剤、およ
びブチル化ヒドロキシトルエン、香りを改良するための添加物、安定剤、乳化剤
および滑沢剤を含有してもよい。
【００７５】 有効成分とは別に製造物中に含まれる物質および医薬品の製造時に使用される
物質は、毒物学的に問題がなく、各有効成分に相溶性である。医薬品は慣用の方
法、例えば有効成分とその他の慣用の助剤および希釈剤との混合により、製造で
きる。
【００７６】 医薬品は、様々な経路で投与でき、例えば経口、非経口、例えば輸液による静
脈内、皮下、腹腔および局所投与が可能である。従って、可能な剤形は、錠剤、
乳剤、輸液および注射用液剤、ペースト剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ロー
ション剤、粉剤および噴霧剤である。
【００７７】 実施例 例１ ２−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−（３−フ
ェニルプロパン−１−アール−２−イル）アミド ａ）メチル２−（４−フェニル−１−ピペラジニルメチル）ベンゾエート ＤＭＦ２００ｍｌ中のメチル２−クロロメチルベンゾエート１０.０ｇ、炭酸
カリウム１５ｇ、Ｎ−フェニルピペラジン８.８ｇおよび１８−クラウン−６の
スパチュラチップ（spatula-tip of 18-crown-6）を１００℃で５時間加熱し、
次いで、室温で６０時間攪拌した。過剰の炭酸カリウムを濾別し、濾液を濃縮し
、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、溶剤を除去し、生成物１６.８ｇ（１００％）を得た。
【００７８】 ｂ）２−（４−フェニル−１−ピペラジニルメチル）安息香酸 中間生成物１ａ １６.８ｇをＴＨＦ１５０ｍｌ中に導入し、水１５０ｍｌ中
のＬｉＯＨ１.７ｇを室温で添加した。この混濁液にＭｅＯＨ１０ｍｌを添加し
て清澄化した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、等モル量の１Ｍ ＨＣｌで
加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をメタノール／トル
エン中に回収した。溶剤を除去し、生成物１５.２ｇ（８６％）を得たが、これ
はまだ塩を含有する。
【００７９】 ｃ）２−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−（３
−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド 中間生成物１ｂ ３.０ｇおよびトリエチルアミン３ｍｌをＤＭＦ５０ｍｌ中
に導入した。硫酸ナトリウム５ｇを添加し、混合物を３０分間攪拌した。フェニ
ルアラニノール１.５ｇ、ＨＯＢＴ１.４ｇおよびＥＤＣ２.１ｇを、０℃で連続
添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸留水中に注入し、ＮａＨ
ＣＯ3でアルカリ性にし、ＮａＣｌで飽和し、塩化メチレン１００ｍｌで３回抽
出した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を除
去して生成物２.５ｇ（５９％）を得た。
【００８０】 ｄ）２−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−（３
−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）アミド 中間生成物１ｃ ２.３ｇを、トリエチルアミン２.４ｇの存在下に、ＤＭＳＯ
５０ｍｌ中に導入し、ＳＯ3／ピリジン複合体２.５ｇを添加した。混合物を室温
で一晩攪拌した。混合物を蒸留水２５０ｍｌ中に注入し、ＮａＨＣＯ3でアルカ
リ性にし、ＮａＣｌで飽和し、塩化メチレン１００ｍｌで抽出し、有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥させた。溶剤の除去後、残留物をＴＨＦに溶解し、塩酸塩
を、ジオキサン中のＨＣｌで沈殿させた。沈殿物を吸引により濾別し、エーテル
で数回洗浄し、生成物１.９ｇ（７１％）を得た。
【００８１】
【外１】
【００８２】 例２ ２−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−（３−フ
ェニルプロパン−１−アール−２−イル）アミド ａ）メチル２−（（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル）ベンゾエート 例１ａ）と同様に、メチル２−クロロベンゾエート１０.０ｇおよびＮ−ベン
ジルピペラジン９.６ｇを、炭酸カリウム１５ｇの存在下に、ＤＭＦ２００ｍｌ
中で１００℃で反応させ、生成物１７.６ｇ（１００％）を得た。
【００８３】 ｂ）２−（（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル）安息香酸 例１ｂと同様に、ＴＨＦ１５０ｍｌ中の中間生成物２ａ １７.５ｇを水１５
０ｍｌ中のＬｉＯＨ１.６ｇで加水分解し、生成物９.１ｇ（５４％）を得た。
【００８４】 ｃ）２−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−（３
−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド 例１ｃと同様に、中間生成物２ｂ ３.０ｇを、トリメチルアミン３ｍｌ、フ
ェニルアラニノール１.５ｇ、ＨＯＢＴ１.３ｇおよびＥＤＣ２.０ｇを用いて、
ＤＭＦ６０ｍｌ中で反応させ、生成物２.０ｇ（４６％）を得た。
【００８５】 ｄ）２−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−（３
−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）アミド 例１ｄと同様に、中間生成物２ｃ １.５ｇを、トリエチルアミン２.３ｍｌの
存在下に、ＤＭＳＯ２０ｍｌ中のＳＯ3／ピリジン複合体１.９ｇを用いて、ＤＭ
ＳＯ４０ｍｌ中で酸化し、フマル酸塩の形をした生成物０.４ｇ（２１％）を得
た。
【００８６】
【外２】
【００８７】 例３ ２−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−（１−カ
ルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド ａ）２−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−（１
−カルバモイル−１−オール−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド 例１ｃと同様に、中間生成物２ｂ １.５ｇを、トリエチルアミン０.７ｍｌ、
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミドヒドロクロライド１.
０ｇ、ＨＯＢＴ０.６ｇおよびＥＤＣ０.９ｇを用いて、ＤＭＦ４０ｍｌ中で反応
させ、生成物０.８ｇ（３８％）を得た。
【００８８】 ｂ）２−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−（１
−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド 例１ｄと同様に、中間生成物３ａ ０.７ｇを、トリエチルアミン０.８ｇの存
在下に、ＳＯ3／ピリジン複合体０.７ｇを用いて、ＤＭＳＯ２０ｍｌ中で反応さ
せ、生成物０.１ｇ（１８％）を塩不含の形で得た。
【００８９】
【外３】
【００９０】 例４ ２−（４−（（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ア
ミド ａ）メチル２−（４−（（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル）−メチル
）ベンゾエート メチル２−クロロメチルベンゾエート４.０ｇおよび３−メチルフェニルピペ
ラジン４.４ｇを、炭酸カリウム４.５ｇの存在下に、ＤＭＦ２００ｍｌ中で、１
４０℃で３時間加熱した。反応混合物を水中に注入し、酢酸エチルで３回抽出し
た。合した有機相を飽和食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮し、生成物６.５ｇ（９２％）を得た。
【００９１】 ｂ）２−（４−（（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル）メチル）−安息
香酸 例１ｂと同様に、中間生成物４ａ ５.９ｇをＴＨＦ７５ｍｌに溶解し、水７
５ｍｌ中のＬｉＯＨ０.９ｇで加水分解し、生成物２.９ｇ（５１％）を得た。
【００９２】 ｃ）２−（４−（（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−安
息香酸 Ｎ−（１−カルバモイル−１−オール−３−フェニルプロパン−２−イ
ル）アミド 例１ｃと同様に、中間生成物４ｂ １.８ｇを、トリエチルアミン２.７ｍｌの
存在下にＤＭＦ５０ｍｌ中に導入し、ＨＯＢＴ０.８ｇ、３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチルアミドヒドロクロライド１.３ｇおよびＥＤＣ１.２
ｇを連続添加し、生成物１.４ｇ（５０％）を得た。
【００９３】 ｄ）２−（４−（（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−安
息香酸 Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イ
ル）アミド 例１ｄと同様に、中間生成物４ｃ １.２ｇを、ＤＭＳＯ３０ｍｌ中に溶解し
、トリエチルアミン１.５ｍｌの存在下に、ＳＯ3／ピリジン１.６ｇで酸化し、
生成物１.０ｇ（８３％）を得た。
【００９４】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８４（Ｍ+） 例５および６は例１と同様にして合成した。
【００９５】 例５ ３−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−（３−フ
ェニルプロパン−１−アール−２−イル）アミドフマレート
【００９６】
【外４】
【００９７】 例６ ３−（（４−２−tert−ブチル−４−トリフルオロメチルピリミジン−６−イル
）−ホモピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−（３−フェニル−プロ
パン−１−アール−２−イル）アミド ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６８（Ｍ++1） 例７ ４−（Ｎ−（３,４−ジオキソメチレン）ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
安息香酸 Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）アミド ａ）４−（Ｎ−（３,４−ジオキソメチレン）ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）安息香酸 Ｎ−（３,４−ジオキソメチレン）ベンジル−Ｎ−メチルアミン１１.５ｇおよ
びトリエチルアミン１５.５ｇを導入し、ＴＨＦ１００ｍｌ中の４−ブロモメチ
ル安息香酸１５.０ｇを添加した。反応混合物を還流させるために短時間加熱し
、室温で１５時間攪拌した。塩を濾別した後、母液を濃縮し、残留物を酢酸エチ
ルに溶解し、水で洗浄した。水相をアルカリ性にし、酢酸エチルで数回抽出し、
生成物６.６ｇ（３２％）を、白色固体として得た。
【００９８】 ｂ）４−（Ｎ−（３,４−ジオキソメチレン）ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−メ
チル）安息香酸 Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）−アミ
ド 例１ｃと同様に、中間生成物５ａ ４.４ｇを、トリエチルアミン２.９ｇの存
在下に、ＤＭＦ５０ｍｌ中に導入し、ＨＯＢＴ１.８ｇ、フェニルアラニノール
２.０ｇおよびＥＤＣ２.８ｇを連続添加し、生成物２.３ｇ（４０％）を得た。
【００９９】 ｃ）４−（Ｎ−（３,４−ジオキソメチレン）ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）安息香酸 Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−アミド 例１ｄと同様に、中間生成物５ｂ ２.０ｇを、ＤＭＳＯ６０ｍｌ中に溶解し
、トリエチルアミン１.８ｍｌの存在下にＳＯ3／ピリジン複合体２.１ｇで酸化
し、生成物１.３ｇ（６８％）を得た。
【０１００】
【外５】
【０１０１】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０（Ｍ+） 例８〜２８は、例７と同様に製造した。
【０１０２】 例８ ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）安息香酸 Ｎ−（３−フェニル
プロパン−１−アール−２−イル）アミド
【０１０３】
【外６】
【０１０４】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ+） 例９ ４−（Ｎ−（４−メトキシ）ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）安息香酸 Ｎ
−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）アミド
【０１０５】
【外７】
【０１０６】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６（Ｍ+） 例１０ ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）安息香酸 Ｎ−（３−ブタン−
１−アール−２−イル）アミド
【０１０７】
【外８】
【０１０８】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８（Ｍ+） 例１１ ４−（Ｎ−（３,４−ジオキソメチレン）ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−安息香酸 Ｎ−（３−ブタン−１−アール−２−イル）アミド
【０１０９】
【外９】
【０１１０】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２（Ｍ+） 例１２ ４−（Ｎ−（４−メトキシ）ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）安息香酸 Ｎ
−（３−ブタン−１−アール−２−イル）アミド ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８（Ｍ+） 例１３ ４−（Ｎ−（３,４−ジオキソメチレン）ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−安息香酸 Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパン−１−アール−２−イル）アミ
ド
【０１１１】
【外１０】
【０１１２】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６（Ｍ+） 例１４ ４−（Ｎ−４−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）安息香酸 Ｎ−（３−シク
ロヘキシルプロパン−１−アール−２−イル）アミド
【０１１３】
【外１１】
【０１１４】 例１５ ４−（Ｎ−（４−メトキシ）ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）安息香酸 Ｎ
−（３−シクロヘキシルプロパン−１−アール−２−イル）アミド
【０１１５】
【外１２】
【０１１６】 例１６ ４−（（２−フェニルピロリド−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−（３−シク
ロヘキシルプロパン−１−アール−２−イル）アミド ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ+） 例１７ ４−（（２−フェニルピロリド−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−（３−ブタ
ン−１−アール−２−イル）アミド ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４（Ｍ+） 例１８ ４−（（２−フェニルピロリド−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−（３−フェ
ニルプロパン−１−アール−２−イル）アミド ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２（Ｍ+） 例１９ ４−（（１,２,３,４−ジヒドロキノリン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−
（３−シクロヘキシルプロパン−１−アール−２−イル）アミド
【０１１７】
【外１３】
【０１１８】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４（Ｍ+） 例２０ ４−（（１,２,３,４−ジヒドロキノリン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−
（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）アミド
【０１１９】
【外１４】
【０１２０】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８（Ｍ+） 例２１ ４−（（１,２,３,４−ジヒドロキノリン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−
（３−ブタン−１−アール−２−イル）アミド
【０１２１】
【外１５】
【０１２２】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０（Ｍ+） 例２２ ４−（（１,２,３,４−ジヒドロイソキノリン−２−イル）メチル）安息香酸
Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパン−１−アール−２−イル）アミド
【０１２３】
【外１６】
【０１２４】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４（Ｍ+） 例２３ ４−（（１,２,３,４−ジヒドロイソキノリン−２−イル）メチル）安息香酸
Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）アミド
【０１２５】
【外１７】
【０１２６】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８（Ｍ+） 例２４ ４−（（１,２,３,４−ジヒドロイソキノリン−２−イル）メチル）安息香酸
Ｎ−（３−ブタン−１−アール−２−イル）アミドヒドロクロライド
【０１２７】
【外１８】
【０１２８】 例２５ ４−（（６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−ジヒドロイソキノリン−２−イル）
−メチル）安息香酸 Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパン−１−アール−２−イ
ル）−アミド
【０１２９】
【外１９】
【０１３０】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４（Ｍ+） 例２６ ４−（（６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−ジヒドロイソキノリン−２−イル）
−メチル）安息香酸 Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）ア
ミド
【０１３１】
【外２０】
【０１３２】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ+） 例２７ ４−（（６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−ジヒドロイソキノリン−２−イル）
−メチル）安息香酸 Ｎ−（３−ブタン−１−アール−２−イル）アミド
【０１３３】
【外２１】
【０１３４】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ+） 例２８ ２−（（１,２,３,４−ジヒドロキノリン−１−イル）メチル）安息香酸 Ｎ−
（３−ブタン−１−アール−２−イル）アミド ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１（Ｍ+）
【０１３５】
【表１】
【０１３６】
【表２】
【０１３７】
【表３】
【０１３８】
【表４】
【０１３９】
【表５】
【０１４０】
【表６】
【０１４１】
【表７】
【０１４２】
【表８】
【０１４３】
【表９】
【０１４４】
【表１０】
【０１４５】
【表１１】
【０１４６】
【表１２】
【０１４７】
【表１３】
【０１４８】
【表１４】
【０１４９】
【表１５】
【０１５０】
【表１６】
【０１５１】
【表１７】
【０１５２】
【表１８】
【０１５３】
【表１９】
【０１５４】
【表２０】
【０１５５】
【表２１】
【０１５６】
【表２２】
【０１５７】
【表２３】
【０１５８】
【表２４】
【０１５９】
【表２５】
【０１６０】
【表２６】
【０１６１】
【表２７】
【０１６２】
【表２８】
【０１６３】
【表２９】
【０１６４】
【表３０】
【０１６５】
【表３１】
【０１６６】
【表３２】
【０１６７】
【表３３】
【０１６８】
【表３４】
【０１６９】
【表３５】
【０１７０】
【表３６】
【０１７１】
【表３７】
【０１７２】
【表３８】
【０１７３】
【表３９】
【０１７４】
【表４０】
【０１７５】
【表４１】
【０１７６】
【表４２】
【０１７７】
【表４３】
【０１７８】
【表４４】
【０１７９】
【表４５】
【０１８０】
【表４６】
【０１８１】
【表４７】
【０１８２】
【表４８】
【０１８３】
【表４９】
【０１８４】
【表５０】
【０１８５】
【表５１】
【０１８６】
【表５２】
【０１８７】
【表５３】
【０１８８】
【表５４】
【０１８９】
【表５５】
【０１９０】
【表５６】
【０１９１】
【表５７】
【０１９２】
【表５８】
【０１９３】
【表５９】
【０１９４】
【表６０】
【０１９５】
【表６１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4402 Ａ６１Ｋ 31/4402 ４Ｃ０６３ 31/445 31/445 ４Ｃ０６９ 31/4453 31/4453 ４Ｃ０７２ 31/453 31/453 ４Ｃ０８６ 31/4545 31/4545 ４Ｃ２０６ 31/47 31/47 ４Ｈ００６ 31/4709 31/4709 31/472 31/472 31/495 31/495 31/496 31/496 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 9/10 9/10 13/12 13/12 21/00 21/00 25/00 25/00 25/08 25/08 25/14 25/14 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 311/08 Ｃ０７Ｃ 311/08 311/21 311/21 Ｃ０７Ｄ 207/36 Ｃ０７Ｄ 207/36 211/14 211/14 213/40 213/40 213/56 213/56 213/76 213/76 215/40 215/40 217/04 217/04 239/28 239/28 295/14 295/14 Ｚ Ａ 317/54 317/54 317/58 317/58 401/12 401/12 498/04 １０５ 498/04 １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＺＡ (72)発明者 ハンス−イェルク トライバー ドイツ連邦共和国 ブリュール シュペル バーヴェーク １ (72)発明者 モニカ クノップ ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン カール−ディリンガー−シュトラ ーセ 19 Ｆターム(参考） 4C022 BA02 4C031 KA01 4C034 AB10 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 FF04 FF20 4C055 AA01 BA01 BA02 BA06 BA16 BA27 BA28 BA52 BB01 BB02 BB04 BB10 BB11 BB16 CA01 CA02 CA06 CA16 CA27 CB02 CB04 CB10 CB11 DA01 DA06 DA16 DA28 DB04 DB08 DB11 EA01 4C063 AA01 BB07 CC14 DD12 EE01 4C069 AC06 BC19 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 DD10 EE03 FF07 GG01 HH02 HH08 UU01 4C086 AA01 AA03 BA13 BC07 BC17 BC21 BC28 BC50 BC73 CB22 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA06 ZA15 ZA16 ZA33 ZA36 ZA94 ZB07 ZB11 ZB15 4C206 AA01 AA03 JA13 MA01 MA04 MA72 MA75 NA14 ZA06 ZA15 ZA16 ZA33 ZA36 ZA94 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 4H006 AA01 AB21 AB22 AB23 AB29 【要約の続き】 であってよく、Ｒ4は、分枝または非分枝の−Ｃ1〜Ｃ6 −アルキルであり、このアルキルは、最大２個のＲ6基 によって置換されているフェニル、ピリジル、チエニ ル、シクロヘキシル、インドリルまたはナフチル環を有 していてよく、Ｒ5は、水素、ＣＯＯＲ11およびＣＯ− Ｚであり、その際Ｚは、ＮＲ12Ｒ13かつ 【化３】 であり、かつ、Ｒ6は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜 Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨ、Ｃ ｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ ＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ2 −Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−Ｓ Ｏ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよび−ＳＯ2−フェニルであ り、かつＲ7は、水素、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6−ア ルキルであり、かつこのアルキルは、それ自体が１個ま たは２個のＲ2基によって置換されていてもよいフェニ ル環によって置換されていてもよく、かつＲ8は、水 素、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、この アルキルは、それ自体が１個または２個のＲ10基によっ て置換されていてもよいフェニル環によって置換されて いてもよく、かつＲ9は、水素、分枝または非分枝のＣ1 〜Ｃ4−アルキルであり、このアルキルは、置換基Ｒ16 を有しているか、または１個または２個の置換基Ｒ14を 有していてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピ リダジル、ピラジニル、ピラジルナフチル、キノリル、 イミダゾリルを有してよく、かつＲ10は、水素、分枝ま たは非分枝のＣ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−ア ルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ Ｈ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、 −ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニ ル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2− フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよび−ＳＯ2 −フェニルであってよく、Ｒ11は、水素、直鎖または分 枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、かつこのアルキルは、 それ自体が１個または２個のＲ10基によって置換されて いてもよいフェニル環によって置換されていてもよく、 かつＲ12は、水素、分枝および非分枝のＣ1〜Ｃ6−アル キル、および 【化４】 であり、Ｒ13は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6− アルキルであり、このアルキルは、Ｒ10基を有していて もよいフェニル環によって置換されていてもよく、およ びによって置換されていてもよく、かつＲ14は、水素、 分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル、分枝または非 分枝の−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂ ｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、または２つのＲ14基がＯＣ （Ｒ 15）2Ｏ架橋を示していてもよく、かつＲ15は、水 素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、か つＲ16は、１個または２個の置換基Ｒ6を有していても よいフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピ ラジニル、ピラジル、ピロリル、ナフチル、キノリル、 イミダゾリル環であってよく、かつＡは、−（ＣＨ2）m −、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）o− S−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）o−ＳＯ−（ＣＨ2）m −、−（ＣＨ2）o−ＳＯ2−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ Ｈ2）o−ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣＯ −（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）m−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o −、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳＯ2−（ＣＨ2）o−、−ＮＨ −ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2ＮＨ− （ＣＨ2）o−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−および 【化５】 であり、Ｒ1−Ａは、一緒になってであり、かつＢは、 フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾ ールおよびチアゾールであり、かつｘは、１、２または ３であり、かつｎは、数０、１または２であり、かつ ｍ、ｏは、相互に独立に数０、１、２、３または４であ る］のアミドおよびその互変異性型および異性体型、可 能なエナンチオマーおよびジアステレオマー型、ならび に可能な生理学的に認容性の塩。

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、可変の基は以下のものを表す： Ｒ1は、水素、分枝および非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル、フェニル、ナフチル、
    キノリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キナゾリル、キノキ
    サリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、フラニルおよびインドリ
    ルであってよく、この環は、３個までのＲ6基によって置換されていてもよく、
    かつ Ｒ2は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル、分枝または非分枝のＯ
    −Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜
    Ｃ6−アルキル−フェニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−フェニル、Ｃ2〜Ｃ6−アル
    キニル−フェニル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、
    ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨ
    ＣＯ−フェニル、ＣＯＮＨＲ9、ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＳＯ2−
    フェニル、ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよびＳＯ2−フェニルであり、かつ Ｒ3は、ＮＲ7Ｒ8または環、例えば 【化２】 であってよく、 Ｒ4は、分枝または非分枝の−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは、最
    大２個のＲ6基によって置換されているフェニル、ピリジル、チエニル、シクロ
    ヘキシル、インドリルまたはナフチル環を有していてよく、 Ｒ5は、水素、ＣＯＯＲ11およびＣＯ−Ｚであり、その際Ｚは、ＮＲ12Ｒ13かつ 【化３】 であり、かつ、 Ｒ6は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アル
    キル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ
    ＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フ
    ェニル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2
    −Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよび−ＳＯ2−フェニルであり、かつ Ｒ7は、水素、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、かつこのアルキル
    は、それ自体が１個または２個のＲ10基によって置換されていてもよいフェニル
    環によって置換されていてもよく、かつ Ｒ8は、水素、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは、
    それ自体が１個または２個のＲ10基によって置換されていてもよいフェニル環に
    よって置換されていてもよく、かつ Ｒ9は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは
    、置換基Ｒ16を有しているか、または１個または２個の置換基Ｒ14を有していて
    もよいフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジニル、ピラジル ナフチル、キノリル、イミダゾリルを有してよく、かつ Ｒ10は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アル
    キル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ
    ＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フ
    ェニル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2
    −Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよび−ＳＯ2−フェニルであってよく、 Ｒ11は、水素、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、かつこのアルキル
    は、それ自体が１個または２個のＲ10基によって置換されていてもよいフェニル
    環によって置換されていてもよく、かつ Ｒ12は、水素、分枝および非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル、および 【化４】 であり、 Ｒ13は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは
    、基Ｒ10を有していてもよいフェニル環によって置換されていてもよく、および
    によって置換されていてもよく、かつ Ｒ14は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル、分枝または非分枝の−
    Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、
    ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、または２つのＲ14基がＯ
    Ｃ（Ｒ15）2Ｏ架橋を示していてもよく、かつ Ｒ15は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、かつ Ｒ16は、１個または２個の置換基Ｒ6を有していてもよいフェニル、ピリジル、
    ピリミジル、ピリダジル、ピラジニル、ピラジル、ピロリル、ナフチル、キノリ
    ル、イミダゾリル環であってよく、かつ Ａは、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−、 −（ＣＨ2）o−S−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）o−ＳＯ−（ＣＨ2）m−、 −（ＣＨ2）o−ＳＯ2−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、 −ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）o−ＣＯ−（ＣＨ2）m−、 −（ＣＨ2）m−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）m−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o −、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳＯ2−（ＣＨ2）o−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、
    −（ＣＨ2）m−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2）o−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−および 【化５】 であり、 Ｒ1−Ａは、一緒になってであり、かつ Ｂは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾールおよびチアゾ
    ールであり、かつ ｘは、１、２または３であり、かつ ｎは、数０、１または２であり、かつ ｍ、ｏは、相互に独立に数０、１、２、３または４である］ のアミドおよびその互変異性型および異性体型、可能なエナンチオマーおよびジ
    アステレオマー型、ならびに可能な生理学的に認容性の塩。
  2. 【請求項２】 複素環式置換基を有する請求項１に記載の式Ｉ ［式中、 Ｂは、ピリジンまたはフェニルであり、かつ Ｒ5は、水素であり、かつ Ｒ9は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは
    、置換基Ｒ16を有していてもよく、 Ｒ16は、１個または２個の置換基Ｒ14を有していてもよいフェニルであり、かつ
    ｎは、０および１であり、かつ ｘは、１である］ のアミド。
  3. 【請求項３】 複素環式置換基を有する請求項１に記載の式Ｉ ［式中、 Ｂは、ピリジンまたはフェニルであり、かつ Ｒ5は、ＣＯＮＲ12Ｒ13であり、かつ Ｒ9は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは
    、置換基Ｒ16を有していてもよく、 Ｒ16は、１個または２個の置換基Ｒ14を有していてもよいフェニルであり、かつ
    ｎは、０および１であり、かつ ｘは、１である］ のアミド。
  4. 【請求項４】 複素環式置換基を有する請求項１に記載の式Ｉ ［式中、 Ｂは、ピリジンまたはフェニルであり、かつ Ｒ2は、水素であり Ｒ5は、水素であり、かつ Ｒ9は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは
    、置換基Ｒ16を有していてもよく、 Ｒ16は、１個または２個の置換基Ｒ14を有していてもよいフェニルであり、かつ
    ｎは、０および１であり、かつ ｘは、１である］ のアミド。
  5. 【請求項５】 複素環式置換基を有する請求項１に記載の式Ｉ ［式中、 Ｂは、ピリジンまたはフェニルであり、かつ Ｒ2は、水素であり Ｒ5は、ＣＯＮＲ12Ｒ13であり、かつ Ｒ9は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは
    、置換基Ｒ16を有していてもよく、 Ｒ16は、１個または２個の置換基Ｒ14を有していてもよいフェニルであり、かつ
    ｎは、０および１であり、かつ ｘは、１である］ のアミド。
  6. 【請求項６】 複素環式置換基を有する請求項１に記載の式Ｉ ［式中、 Ａは、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−、 −（ＣＨ2）o−S−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、 −（ＣＨ2）m−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−、 −（ＣＨ2）m−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2）o−であり、かつ Ｂは、ピリジンまたはフェニルであり、かつ Ｒ2は、水素であり Ｒ5は、水素であり、かつ Ｒ9は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは
    置換基Ｒ16を有していてもよく、かつ Ｒ16は、フェニルであり、かつ ｍ、ｎ、oは、０および１であり、かつ ｘは、１である］ のアミド。
  7. 【請求項７】 複素環式置換基を有する請求項１に記載の式Ｉ ［式中、 Ａは、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−、 −（ＣＨ2）o−S−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、 −（ＣＨ2）m−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−、 −（ＣＨ2）m−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2）o−であり、かつ Ｂは、ピリジンまたはフェニルであり、かつ Ｒ2は、水素であり Ｒ5は、ＣＯＮＲ12Ｒ13であり、かつ Ｒ9は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは
    置換基Ｒ16を有していてもよく、かつ Ｒ16は、フェニルであり、かつ ｍ、ｎ、oは、０および１であり、かつ ｘは、１である］ のアミド。
  8. 【請求項８】 複素環式置換基を有する請求項１に記載の式Ｉ ［式中、 Ｂは、ピリジンまたはフェニルであり、かつ Ｒ1、Ｒ2は、水素であり、かつ Ｒ5は、水素であり、かつ Ｒ9は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは
    置換基Ｒ16を有していてもよく、かつ Ｒ16は、フェニルであり、かつ ｍ、ｎ、oは、０であり、かつ ｘは、１である］ のアミド。
  9. 【請求項９】 複素環式置換基を有する請求項１に記載の式Ｉ ［式中、 Ｂは、ピリジンまたはフェニルであり、かつ Ｒ1、Ｒ2は、水素であり、かつ Ｒ5は、ＣＯＮＲ12Ｒ13であり、かつ Ｒ9は、水素、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、このアルキルは
    置換基Ｒ16を有していてもよく、かつ Ｒ16は、フェニルであり、かつ ｍ、ｎ、oは、０であり、かつ ｘは、１である］ のアミド。
  10. 【請求項１０】 疾病の治療のための請求項１から５までのいずれか１項に
    記載の式Ｉのアミドの使用。
  11. 【請求項１１】 システインプロテアーゼインヒビターとしての請求項１か
    ら５までのいずれか１項に記載の式Ｉのアミドの使用。
  12. 【請求項１２】 カルパインおよびカテプシン、特にカルパインＩおよびＩ
    ＩおよびカテプシンＢおよびＬのようなシステインプロテアーゼのインヒビター
    としての請求項６記載の使用。
  13. 【請求項１３】 上昇したカルパイン活性が生じる疾病を治療するための医
    薬として製造するための請求項１から５までのいずれか１項に記載の式Ｉのアミ
    ドの使用。
  14. 【請求項１４】 神経変性疾病およびニューロン傷害を治療するための医薬
    を製造するための請求項１から５までのいずれか１項に記載の式Ｉのアミドの使
    用。
  15. 【請求項１５】 虚血、外傷または大量出血により誘発される神経変性疾病
    およびニューロン傷害を治療するための請求項９に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 脳卒中および頭蓋脳外傷を治療するための請求項１０に記
    載の使用。
  17. 【請求項１７】 アルツハイマー病およびハンチントン病を治療するための
    請求項１０に記載の使用。
  18. 【請求項１８】 てんかんを治療するための請求項１０記載の使用。
  19. 【請求項１９】 心臓虚血後の心臓傷害、腎臓虚血後の腎臓傷害、骨格筋傷
    害、筋萎縮症、平滑筋細胞の増殖により生じる傷害、環状動脈痙攣、脳血管痙攣
    、眼の白内障および血管形成術後の血管の再狭窄の治療および医薬を製造するた
    めの請求項１から５までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  20. 【請求項２０】 腫瘍およびその転移を治療するための医薬を製造するため
    の請求項１から５までのいずれか１項に記載の式Ｉのアミドの使用。
  21. 【請求項２１】 増大したインターロイキン−１−血中濃度が生じる疾病を
    治療するための医薬を製造するための請求項１から５までのいずれか１項に記載
    の式Ｉのアミドの使用。
  22. 【請求項２２】 炎症およびリュウマチ性疾病のような免疫学的疾病を治療
    するための請求項１から５までのいずれか１項に記載のアミドの使用。
  23. 【請求項２３】 １薬用量あたり、通常の医薬助剤の外に、請求項１から５
    までのいずれか１項記載の少なくとも１種のアミドＩを含有する、経口的、非経
    口的または腹膜内適用のための医薬調剤。
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