HRP20000788A2 - Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect - Google Patents

Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect Download PDF

Info

Publication number
HRP20000788A2
HRP20000788A2 HR20000788A HRP20000788A HRP20000788A2 HR P20000788 A2 HRP20000788 A2 HR P20000788A2 HR 20000788 A HR20000788 A HR 20000788A HR P20000788 A HRP20000788 A HR P20000788A HR P20000788 A2 HRP20000788 A2 HR P20000788A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
hydrogen
branched
unbranched
Prior art date
Application number
HR20000788A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Lubisch
Achim Moeller
Hans-Joerg Treiber
Monika Knopp
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HRP20000788A2 publication Critical patent/HRP20000788A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na nove amide koji su inhibitori enzima, posebno cistein proteaza, kao što su kalpain (= o kalciju ovisne cistein proteaze) i njegovi izoenzimi, katepsini, na primjer В i L.
Kalpaini su intracelularni, proteolitički enzimi iz skupine takozvanih cistein proteaza i nađeni su u mnogim stanicama. Kalpaini se aktiviraju s povišenom koncentracijom kalcija, pri čemu postoji razlika između kalpaina I ili μ-kalpaina, koji se aktivira s μ-molarnim koncentracijama kalcijevih iona, i kalpaina II ili m-kalpaina, koji se aktivira s m-molarnim koncentracijama kalcijevih iona (P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22(8), 811-22). Danas se pretpostavlja da postoje i daljnji kalpainski izoenzimi (K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376(9), 523-9).
Pretpostavlja se da kalpaini imaju važnu ulogu u raznim fiziološkim procesima. Tu spada cijepanje regulacijskih proteina, kao što je protein kinaza C, cito-skeletni proteini, kao MAP 2 i spektrin, mišićni proteini, razgradnja proteina kod reumatoidnog artritisa, proteini u aktivaciji trombocita, metabolizam neuropeptida, proteini u mitozi i drugi koji su navedeni u M. J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, 1659-69 i К. К. Wang et al., Trends u Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9.
Povišene razine kalpaina izmjerene su u raznim patofiziološkim procesima, na primjer: ishemija srca (npr. kardijalni infarkt), bubrega ili središnjeg nervnog sistema (npr. udar kapi), upale, distrofije mišića, katarakti očiju, ozljede središnjeg nervnog sistema (npr. trauma), Alzheimerova bolest itd. (vidi K. K. Wang, gore). Pretpostavlja se da postoji određena povezanost tih bolesti s povišenim i trajnim unutarstaničnim razinama kalcija. Posljedica toga je da se procesi ovisni o kalciju prekomjerno aktiviraju i više se ne podvrgavaju fiziološkoj regulaciji. S tim u skladu, prekomjerno aktiviranje kalpaina također može uzrokovati patofiziološke procese.
Zbog toga se je pretpostavilo da bi se inhibitori enzima kalpaina mogli upotrijebiti za liječenje tih bolesti. To su potvrdila razna istraživanja. Tako su Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25(3), 663-9 i R. Т. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58, pokazali neuroprotektivno djelovanje inhibitora kalpaina kod akutnih neurodegenerativnih poremećaja ili ishemija, kao što su oni koji se javljaju nakon moždanog udara. Također, nakon eksperimentalne traume mozga inhibitori kalpaina poboljšavaju oporavak od gubitka sposobnosti pamćenja i neuromotornih poremećaja koji se pri tome pojavljuju (К. Е. Saatman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428-3433). С. L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6, pronašli su zaštitno djelovanje inhibitora kalpaina na bubrege oštećene hipoksijom. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59(1) 40-8, uspjeli su pokazati korisne učinke inhibitora kalpaina nakon kardijalnih oštećenja nastalih ishemijom ili reperfuzijom. Budući da inhibitori kalpaina inhibiraju oslobađanje β-AP4 proteina, preporučena je njegova moguća upotreba kao terapeutika za Alzheimerovu bolest (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59). Oslobađanje interleukina 1α također je bilo spriječeno pomoću inhibitora kalpaina (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), 597-601). Osim toga, pronađeno je da inhibitori kalpaina pokazuju citotoksične učinke na tumorske stanice (Е. Shiba et al., 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25-28 Sept., Int. J. Oncol. 5(Suppl.), 1994, 381).
Dalnje moguće upotrebe inhibitora kalpaina navedene su u К. К. Wang, Trends u Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-8.
Inhibitori kalpaina već su bili opisani u literaturi. Međutim, oni su uglavnom ireverzibilni ili peptidni inhibitori. U pravilu, ireverzibilni inhibitori su alkilirajuće tvari i imaju nedostatak da u organizmu reagiraju neselektivno ili su nestabilni. Stoga ti inhibitori često pokazuju neželjene sporedne učinke, kao što je toksičnost, i s tim u skladu oni su ograničeni u pogledu upotrebe ili su beskorisni. Među ireverzibilne inhibitore mogu se uključiti, na primjer, epoksidi E 64 (E.B. McGowan et al., Biochem. Buiphys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5), α-haloketoni (H. Angliker et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 216-20) ili disulfidi (R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191-194).
Mnogi poznati reverzibilni inhibitori cistein proteaza, kao što je kalpain, su peptidni aldehidi, posebno dipeptidni i tripeptidni aldehidi, kao na primjer, Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Trends u Biol. Sci. 1991, 16, 150-3). Pod fiziološkim uvjetima, peptidni aldehidi imaju nedostatak da su često nepostojani zbog velike reaktivnosti, mogu se brzo metabolizirati i skloni su nespecifičnim reakcijama koje mogu biti uzrokom toksičnih učinaka (J. A. Ferentz i B. Castro, Synthesis 1983, 676-78).
U JP 08183771 (CA 1996, 605307) i EP 520336 kao inhibitori kalpaina su opisani aldehidi koji su derivirani od 4-piperidinoilamida i 1-karbonilpiperidino-4-ilamida. Međutim, ovdje zahtjevani aldehidi, koji su derivirani od opće strukture I s heteroaromatski supstituiranim amidima, još nikada ranije nisu bili opisani.
Peptidni ketonski derivativi su također bili opisani kao inhibitori cistein proteaza, a posebno kalpaina. Tako, na primjer, u slučaju serinskih proteaza derivati ketona su poznati kao inhibitori, pri čemu se keto skupinu aktivira sa skupinom koja privlači elektrone kao što je CF3. U slučaju cistein proteaza, derivati s keto skupinama aktiviranim pomoću CF3 ili sličnim skupinama, nisu vrlo aktivni ili su inaktivni (M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13). Iznenađujuće, u slučaju kalpaina, do sada je pronađeno da su samo keto derivati, u kojima, s jedne strane, otpusne skupine u α položaju uzrokuju ireverzibilnu inhibiciju, a s druge strane, derivat karboksilne kiseline aktivira keto skupinu, učinkoviti inhibitori (vidi M. R. Angelastro et al., vidi gore; WO 92/11850; WO 92/12140; WO 94/00095 i WO 95/00535). Međutim, od tih keto amida i keto estera, dosad su bili opisani samo peptidni derivati kao učinkoviti (Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 i vidi gore M. R. Angelastro et al.).
Ketobenzamidi su već poznati u literaturi. Tako je ketoester PhCO-Abu-COOCH2CH3 opisan u WO 91/09801, WO 94/00095 i 92/11850. Za analogoni fenilni derivat Ph-CONH-CH(CH2Ph)-CO-COCOOCH3, koji je opisan u M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13 , pronađeno je, međutim, da je samo slabi kalpain inhibitor. Ovaj derivat je također opisan u J. P. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36. Međutim, značaj supstituiranih benzamida dosad nikada nije bio istražen.
U brojnim terapijama, kao kod udara kapi, aktivni spojevi se daju intravenski kao infuzijske otopine. U tu svrhu, potrebno je imati na raspolaganju tvari, u ovom slučaju inhibitore kalpaina, koje imaju dovoljnu topivost u vodi tako da se može pripraviti infuzijsku otopinu. Međutim, mnogi opisani inhibitori kalpaina imaju nedostatak u tome da pokazuju malu ili nikakvu topivost i vodi i stoga nisu prikladni za intravensko davanje. Aktivni sastojci ovog tipa mogu se dati samo uz upotrebu pomoćnih tvari predviđenih za poboljšanje topivosti u vodi (vidi R.T. Bartus et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994, 14, 537-544). Međutim, ove pomoćne tvari, na primjer polietilen glikol, često uzrokuju sporedne učinke ili su čak nepodnošljive. Nepeptidni inhibitor kalpaina, koji ima zadovoljavajuću topivost u vodi bez pomoćnih tvari i stoga se vjerojatno može dati s boljom podnošljivošću, ima stoga velike prednosti. Takovi inhibitori nisu do sada opisani i stoga bi bili novi.
U predloženom izumu opisani su supstituirani nepeptidni aldehidi, esteri ketokarboksilnih kiselina i derivati keto amida. Ovi spojevi su novi i iznenađujuće pokazuju mogućnost za dobivanje jakih ne-peptidnih inhibitora cistein proteaza, kao što je na primjer kalpain, ugradnjom krutih strukturnih fragmenata. K tome, svi predloženi spojevi opće formule I imaju najmanje jedan alifatski aminski radikal i stoga mogu tvoriti soli s kiselinama. Veliki broj ovih tvari je topivo u vodi s jačinom 0,5%-tne otopine pri pH 0,4-5 i stoga pokazuju profil potreban za intravensku aplikaciju koja je potrebna, na primjer, za terapiju udara kapi.
Predloženi izum odnosi se na amide opće formulu I
[image]
i njihove tautomerne i izomerne oblike, moguće enantiomerne i diastereomerne oblike, i moguće fiziološki podnošljive soli, u kojima varijable imaju slijedeća značenja:
R1 može biti vodik, C1-C6-alkil, razgranat i nerazgranat, fenil, naftil, kinolil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, kinazolil, kinoksalil, tienil, benzo-tienil, benzofuranil, furanil i indolil, pri čemu prstenovi također mogu biti supstituirani s 3 radikala R6 radikala, i
R2 je vodik, C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, O- C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C1-C6-alkil-fenil, C2-C6-alkenil-fenil, C2-C6-alkinil-fenil, OH, Cl, F, Br, J, СF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-alkil, NHCO-C1-C4-alkil, NHCO-fenil, CONHR9, NHSO2- C1-C4-alkil, NHSO2-fenil, SO2-C1-C4-alkil i SO2-fenil, i
R3 može biti NR7R8 ili prsten kao
[image]
R4 je -C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, koji može također nositi fenilni, piridilni, ili naftilni prsten koji je sa svoje strane supstituiran s najviše dva radikala R6, i
R5 je vodik, COOR11 i CO-Z u kojem Z je NR12R13 i
[image]
i
R6 je vodik, C1-C4-alkil, razgranat ili nerazgranat, -O-C1-C4-alkil, OH, Cl, F, Br, J, СF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-alkil, -NHCO-C1-C4-alkil, -NHCO-fenil, -NHSO2-C1-C4-alkil, -NHSO2-fenil, -SO2- C1-C4-alkil i –SO2-fenil, i
R7 je vodik, C1-C6-alkil, ravan ili razgranat, i koji može biti supstituiran s fenilnim prstenom koji sam također može biti supstituiran s jednim ili dva radikala R10, i
R8 je vodik, C1-C6-alkil, ravan ili razgranat, koji može biti supstituiran s fenilnim prstenom koji sam također može biti supstituiran s jednim ili dva radikala R10, i
R9 je vodik, C1-C6-alkil, ravan ili razgranat, koji također može nositi supstituent R16, ili fenil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazinil, pirazil, naftil, kinolil, imidazolil, koji također može nositi jedan ili dva supstituenta R14 i
R10 može biti vodik, C1-C4-alkil, razgranat ili nerazgranat, -O-C1-C4-alkil, OH, Cl, F, Br, J, СF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-alkil, -NHCO-C1-C4-alkil, -NHCO-fenil, -NHSO2-C1-C4-alkil, -NHSO2-fenil, -SO2-C1-C4-alkil i –SO2-fenil, i
R11 je vodik, C1-C6-alkil, ravan ili razgranat, i koji može biti supstituiran s fenilnim prstenom koji sam također može biti supstituiran s jednim ili dva radikala R10, i
R12 je vodik, C1-C6-alkil, ravan ili razgranat, i
[image]
R13 je vodik, C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, koji također može biti supstituiran s fenilnim prstenom koji također može nositi radikal R10, i
R14 je vodik, C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, -O-C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, OH, Cl, F, Br, J, СF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-alkil, ili dva radikala R14 mogu predstavljati most OC(R15)2O, i
R15 je vodik, C1-C6-alkil, razgranat i nerazgranat, i
R16 može biti a fenil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazinil, pirazil, pirolil, naftil, kinolil, imidazolilni prsten, koji također može nositi jedan ili dva supstituenta R6, i
A je –(CH2)m-, –(CH2)m-O-(CH2)o-, –(CH2)o-S-(CH2)m-, –(CH2)o-SO-(CH2)m-, –(CH2)o-SO2–(CH2)m-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-CH=CH-, -(CH2)o-СО–(CH2)m-, –(CH2)m-NНСО–(CH2)o-, –(CH2)o-CONH–(CH2)o-, –(CH2)m-NHSO2–(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH-, –(CH2)m-SO2NН–(CH2)o-, -CH=CH-CONH- i
[image]
R1-A zajedno predstavljaju također
i
В je fenil, piridine, pirimidine, pirazine, imidazole i tiazole, i
x je 1, 2 ili 3, i
n je broj 0, 1 ili 2, i
m i o, međusobno neovisno predstavljaju broj 0, 1, 2, 3 ili 4.
Spojevi formule 1 mogu se upotrijebiti kao racemati ili kao enantiomerno čisti spojevi, ili kao diastereomeri. Ako se žele enantiomerno čisti spojevi, oni se mogu dobiti, na primjer, klasičnim rastavljanjem racemata spojeva formule I ili njihovih intermedijata upotrebom prikladne optički aktivne baze ili kiseline. S druge strane, enantiomerni spojevi mogu se također proizvesti upotrebom komercijalno dostupnih spojeva, na primjer optički aktivnih amino kiselina kao što su fenilalanin, triptofan i tirozin.
Predloženi izum odnosi se također na spojeve koji su mezomerni ili tautomerni sa spojevima formule I, na primjer s onima u kojima je keto skupina formula I prisutna kao enolni tautomer.
Predloženi izum odnosi se nadalje na fiziološki podnošljive soli spojeva I, koji se mogu dobiti reakcijom spoja I s prikladnom kiselinom ili bazom. Prikladne kiseline i baze opisane su, na primjer, u “Fortschritte der Arzneimittelforschung, Svezak 10, str. 224-285, Birkhäuser Verlag, Basel i Stuttgart, 1966. One uključuju, na primjer, klorovodičnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, mliječnu kiselinu, fosfornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, octenu kiselinu, mravlju kiselinu, maleinsku kiselinu, fumarnu kiselinu itd., ili natrijev hidroksid, litijev hidroksid, kalijev hidroksid i tris.
Amidi I prema izumu, mogu se proizvesti na razne načine, koji su prikazani u shemi sinteze.
Shema sinteze
Heterociklička karboksilna kiselina II povezuje se na odgovarajući amino alkohol III, čime se dobije odgovarajući amid IV. Ovdje su primijenjene uobičajene metode povezivanja peptida, koje su opisane u C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, str. 972 i dalje, ili u Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. izdanje, E5, Pogl. V. Reakcija se provodi upotrebom “aktiviranih” derivata kiseline II, pri čemu je skupina COOH prevedena u skupinu COL. L je otpusna skupina, kao na primjer Cl, imidazol ili N-hidroksi-benzotriazol. Zatim se tu aktiviranu kiselinu prevede u amid IV upotrebom amina. Reakcija se odvija u bezvodnim, inertnim otapalima, kao što su metilen klorid, tetrahidro-furan i dimetilformamid, pri temperaturama od –20 do +25oC.
Ovi alkoholni derivati IV mogu se oksidirati u nove aldehidne derivate I prema izumu. U tu svrhu mogu se primijeniti razne uobičajene reakcije oksidacije (vidi C. R, Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, str. 604 i dalje) kao što je, na primjer, Swernova i oksidacije analogne Swernovoj (Т. Т. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70), natrijev hipoklorid/TEMPO (S. L. Harbenson et al., vidi gore) ili Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155). Povoljno, ova reakcija se provodi u inertnim aprotonskim otapalima, kao što su dimetilformamid, tetrahidrofuran ili metilen klorid, upotrebom oksidanata kao što su DMSO/piridin x SO3 ili DMSO/oksalil klorid pri temperaturama od -50 do +25°C, ovisno o metodi (vidi gornju literaturu).
Alternativno, karboksilna kiselina II može reagirati s derivatom aminohidroksamske kiseline VI, čime se dobiju benzamidi VII. U tom slučaju primjenjuje se isti reakcijski postupak kao za pripravljanje spoja IV. Derivati hidroksamske kiseline VI mogu se također dobiti i iz zaštićenih amino kiselina V reakcijom s hidroksilaminom. U tom postupku, također se može primijeniti već opisani postupak za pripravljanje amida. Odstranjivanje zaštitne skupine X, na primjer Boc, provodi se na uobičajen način, na primjer upotrebom trifluoroctene kiseline. Tako dobivena amid hidroksamska kiselina VII može se redukcijom prevesti u aldehide I prema izumu. U tom postupku, kao redukcijsko sredstvo može se upotrijebiti, na primjer, litij aluminijev hidrid pri temperaturi od -60 do 0°C u inertnim otapalima kao što su tetrahidrofuran ili eter.
Analogno posljednjem postupku, također se mogu proizvesti karboksilne kiseline ili kiselinski derivati, kao što su esteri IX (P = COOR’, COSR’), koji se također mogu prevesti redukcijom u aldehid I prema izumu. Ovi postupci popisani su u R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, str. 619-26.
Amidi I prema izumu koji imaju heterocikličke supstituente i koji nose ketoamidnu ili ketoestersku skupinu, mogu se provesti na razne načine, koji su prikazani u shemama sinteze 2 i 3.
Ako je to prikladno, esteri IIa karboksilne kiseline se pretvore u kiseline II upotrebom kiseline ili baze kao što je litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid u vodenoj sredini ili u mješavini vode i organskih otapala kao što su alkoholi ili tetrahidrofuran pri sobnoj temperaturi ili pri povišenoj temperaturi, kao 25-100°C.
Kiseline II povezuju se s derivatima α-amino kiselina, pri čemu se primjenjuju uobičajeni uvjeti koji su navedeni, na primjer, u Houben-Weyle, Methoden der organischen Chemie, 4. izd., E5, Pogl. V, i C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Pogl. 9.
Na primjer, karboksilnu kiselinu II se prevede u “aktivirani” derivat kiseline IIb =Y-COL, gdje L predstavlja otpusnu skupinu, kao Cl, imidazol i N-hidroksi-benzotriazol, i se zatim prevede u derivat XI dodatkom derivata amino kiseline H2N-CH(R3)-COOR. Ovu reakciju se provodi u bezvodnim, inertnim otapalima kao što je metilen klorid, tetrahidrofuran i dimetilformamid pri temperaturama od –20 do +25oC.
Shema 1
[image]
Derivati XI, koji su u pravilu esteri, prevode se u ketokarboksilne kiseline XII analogno gore opisanoj hidrolizi. Ketoesteri I’ se proizvode u reakciji koja je analogna Dakin-Westovoj reakciji, pri čemu se reakcija provodi u skladu s metodom ZhaoZhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80. U ovom postupku, karboksilna kiselina kao XII reagira s monoester kloridom oksalne kiseline pri povišenoj temperaturi (50-100oC) u otapalima, kao što je npr. tetrahidrofuran i tako dobiveni proizvod zatim reagira s bazom kao što je natrijev etanolat u etanolu i pri povišenoj temperaturi od 25-80oC, čime se dobije ketoester I’ u skladu s izumom. Ketoesteri I’ se mogu hidrolizirati kako je gore opisano, na primjer u ketokarboksilne kiseline prema izumu.
Reakciju za dobivanje ketobenzamida I’ provodi se također analogno metodi koju su opisali ZhaoZhao Li et al. (vidi gore). Keto skupinu u I’ se zaštiti dodatkom 1,2-etanditiola uz katalizator Lewisovu kiselinu, kao što je na primjer borov trifluorid eterat, u inertnom otapalu, kao što je metilen klorid, pri sobnoj temperaturi, pri čemu se dobije ditian. Ovi derivati reagiraju s aminima R3-H u polarnim otapalima, kao što su alkoholi, pri temperaturama od 0-80oC, pri čemu se dobiju ketoamidi I (R4 je Z ili NR7R8).
Shema 2
[image]
Alternativna metoda je prikazana u shemi 2. Keto karboksilne kiseline II reagiraju s derivatima amino-hidroksikarboksilnih kiselina XIII (za pripravljanje spojeva XIII vidi S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29, ili J. P. Burkhardt et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3433-3436) metodom uobičajenom za povezivanje peptida (vidi gore Houben-Weyl), čime se dobije amid XIV. Ovi alkoholni derivati XIV mogu se oksidirati u derivate I ketokarboksilne kiseline prema izumu. U tu svrhu mogu se primijeniti razne uobičajene reakcije oksidacije (vidi C. R, Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, str. 604 i dalje) kao što je, na primjer, Swernova i oksidacije analogne Swernovoj, povoljno dimetil sulfoksid/piridin-sumporni trioksidni kompleks u otapalima kao što je metilen klorid ili tetrahidrofuran, ako je prikladno s dodatkom dimetil sulfoksida, pri sobnoj temperaturi ili temperaturama od -50 do 25°C (Т. Т. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) ili natrijev hipoklorid/ TEMPO (S. L. Harbenson et al., vidi gore).
Ako su XIV α-hidroksi esteri (X = O-alkil), oni se mogu hidrolizirati u karboksilne kiseline XV, pri čemu se reakcija provodi analogno gornjim metodama, ali ponajprije upotrebom litijevog hidroksida u mješavini vode i tetrahidrofurana pri sobnoj temperaturi. Proizvodnja drugih estera ili amida XVI provodi se reakcijom s aminima pod uvjetima povezivanja koji su već opisani. Derivat alkohola XVI može se oksidirati, čime se ponovno dobiju derivati ketokarboksilne kiseline I prema izumu.
Pripravljanje estera karboksilne kiseline II već je bilo opisano u nekim slučajevima ili se provodi u skladu s uobičajenim kemijskim metodama.
Spojevi u kojima je X veza proizvode se uobičajenim aromtskim povezivanjem, na primjer Suzukijevim povezivanjem s derivatima borne kiseline i halogenida uz paladijev katalizator ili povezivanjem aromatskih halogenida s bakrenim katalizatorom. Radikali alkilnog mosta (X = -(CH2)m-) mogu se proizvesti redukcijom analognih ketona ili alkiliranjem organskog spoja litija, npr. orto-fenil-oksazolidina, ili drugih organometalnih spojeva (vidi I. M. Dordor et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1984, 1247-52).
Derivati s eterskim mostom proizvedeni su alkiliranjem odgovarajućih alkohola ili fenola s halogenidima.
Sulfoksidi i sulfoni se mogu dobiti oksidacijom odgovarajućih tioetera.
Spojevi s alkenskim i alkinskim mostom proizvedeni su, na primjer, Heckovom reakcijom iz aromatskih halogenida i odgovarajućih alkena i alkina (vidi I. Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 1986, 34, 2754-59).
Kalkoni nastaju kondenzacijom acetofenona s aldehidima i mogu se prema potrebi hidrogenacijom prevesti u analogne alkilne derivate.
Amidi i sulfonamidi su proizvedeni iz amina i kiselinskih derivata analogno gore opisanim metodama.
Dialkilaminoalkilni supstituenti dobiju se redukcijskim aminiranjem aldehidnih derivata s odgovarajućim aminima u prisutnosti bor hidrida kao što je BH3-piridin-kompleks ili NaBH3CN (A.F. Abdel-Magid, C.A. Maryanoff, K.G. Carson, Tetrahedron Lett. 10990, 31, 5595; A.E. Moormann, Synth. Commun. 1993, 23, 789).
Amidi I s heterocikličkim supstituentima predloženog izuma su inhibitori cistein proteaza, posebno cistein proteaza kao što su kalpaini I i II i katepsini B i L.
Inhibicijsko djelovanje amida I s heterocikličkim supstituentima I utvrđeno je primjenom uobičajenih enzimskih pokusa poznatih iz literature, pri čemu je kao mjerilo djelovanja utvrđena koncentracija inhibitora pri kojoj je inhibirano 50% djelovanja enzima (= IC50). Na taj način su izmjereni benzamidi I u pogledu inhibicije djelovanja kalpaina I, kalpaina II i katepsina B.
Ispitivanje katepsina B
Inhibicija katepsina B utvrđena je analogno metodi koju su opisali S. Hasnain et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 235-40.
2 μl otopine inhibitora, pripravljene od inhibitora i DMSO (krajnje koncentracije 100 μM do 0,01 μM) doda se k 88 μl katepsina B (katepsin B iz ljudske jetre, Calbiochem), razrijeđenog na 5 jedinica u 500 μM pufera). Ovu mješavinu se najprije inkubira 60 minuta pri sobnoj temperaturi (25oC) i zatim se inicira reakciju dodatkom 10 μl 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (u puferu s 10% DMSO). Reakciju se promatra 30 minuta pri 450 nM u čitaču mikrotiraske ploče. Zatim se iz maksimalnih gradijenata odrede vrijednsoti IC50.
Ispitivanje kalpaina I i II
Ispitivanje inhibicijskih svojstava kalpain inhibitora provedeno je u puferu upotrebom 50 mM tris HCl, pH 7,5; 0,1 M NaCl; 1 mM ditiotreitola; 0,11 mM CaCl2; fluorogenskog kalpain supstrata Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM otopljenog u DMSO, Bachem/Švicarska). Humani μ-kalpain je izoliran iz eritrocita i, nakon nekoliko stupnjeva kromatografije (DEAE-Sepharose, fenil-Sepharose, Superdex 200 i Blue Sepharose), enzim čistoće >95%, ispitan je prema SDS-PAGE, Western blot analizi i N-terminalnim sekvenciranjem. Fluorescencija odcijepljenog proizvoda 7-amino-4-metil-kumarina (AMC) promatrana je u Spex-Fluorolog fluorimetru pri λ = 380 nm i λ = 460 nm. U mjernom području od 60 min, cijepanje supstrata je linearno i autokatalitičko djelovanje kalpain je nisko ako se pokusi vrše pri temperaturama od 12°C. Inhibitori i kalpainski supstrat se dodaju u pokusnu mješavinu kao DMSO otopine, pri čemu DMSO ne smije prijeći krajnju koncentraciju od 2%.
U pokusnoj mješavini, 10 μl supstrata (250 μM krajnje) i zatim 10 μl μ-kalpaina (2 μg/ml krajnje, tj. 18 nM) doda se u kivetu od 1 ml koja sadrži pufer. Cijepanje supstrata posredovano kalpainom mjeri se 15 – 20 minuta. Zatim se doda 10 μl inhibitora (50 – 100 μM otopina u DMSO) i inhibiciju cijepanja mjeri se tijekom 40 minuta.
Ki vrijednosti su određene prema slijedećoj jednadžbi za reverzibilnu inhibiciju:
(Methods in Enzymology, )
Ki = I/(v0/vi) - 1; gdje I = koncentracija inhibitora, v0 je početna brzina prije dodatka inhibitora; vi je brzina reakcije u ravnoteži.
Brzina je izračunata iz v = oslobađanje AMC/vrijeme, tj. visina/vrijeme.
Kalpain je intracelularna cistein proteaza. Kalpain inhibitori moraju proći kroz staničnu membranu da bi spriječili razgradnju intracelularnih proteina s kalpainom. Neki poznati kalpain inhibitori, kao na primjer, E 64 i leupeptin, teško prevladavaju stanične membrane, i iako su dobri kalpain inhibitori, u stanicama pokazuju skromno djelovanje. Cilj je pronaći spojeve koji bolje prolaze kroz membrane. Kao dokaz da inhibitori kalpaina prolaze kroz membranu, upotrijebljeni su humani trombociti.
Razgradnja tirozin kinaze pp60src u trombocitima posredstvom kalpaina
Nakon aktiviranja trombocita, tirozin kinaza pp60src je odcijepljena s kalpainom. Ovo ispitivanje istražili su u pojedinostima Oda et al. u J. Biol. Chem., 1993, Vol 268, 12603-12608. Pri tome, pokazano je da se cijepanje pp60src može učinkovito spriječiti s kalpeptinom, inhibitorom kalpaina. Učinkovitost naših tvari u stanici ispitana je prema ovoj publikaciji. Svježa krv pomiješana sa citratom centrifugira se 15 min pri 200 g. Plazma bogata s trombocitima se skupi i razrijedi 1:1 s puferom za trombocite (pufer za trombocite: 68 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,5 mM MgCl2 x 6 H2O, 0,24 mM NaH2PO4 x Н2О, 12 mM НаНСО3, 5,6 mM glukoze, 1 mM EDTA, pH 7,4). Nakon centrifugiranja i ispiranja s puferom za trombocite, trombociti se namjeste na 107 stanica/ml. Izolacija humanih trombocita izvršena je pri sobnoj temperaturi.
U ispitnoj mješavini, izolirani trombociti (2 x 106) su prethodno inkubirani 5 minuta pri 37°C s različitim koncentracijama inhibitora (otopljenog u DMSO). Zatim su trombociti aktivirani s 1 μM ionoforom A23187 i 5 mM CaCl2. Nakon 5 min inkubacije, trombociti su kratko centrifugirani pri 13000 okr./min i talog je preuzet u SDS pufer za uzorke (SDS pufer za uzorke: 20 mM tris-HCl, 5mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,5 mM PMSF, 5 μg/ml leupeptina, 10 μg/ml pepstatina, 10% glicerola i 1% SDS). Proteini su odvojeni u 12%-tni gel i pp60src i njegovi proizvodi cijepanja 52 kDa i 47 kDa su identificirani pomoću Western blot-a. Upotrijebljeno poliklonsko zečje antitijelo anti-Cis-src (рр600-src) bilo je od tvrtke Biomol Feinchemikalien (Hamburg). To primarno antitijelo detektirano je upotrebom HRP-povezanog drugog antitijela iz koze (Boehringer Mannheim, FRG). Western blot ispitivanje je provedeno na poznati način.
Brojčano utvrđivanje cijepanja pp60src provedeno je denzitometrijom, a za kontrolu su upotrijebljeni neaktivirani trombociti (kontrola 1: nema odcjeljenja) i trombociti su pomiješani s ionoforom i kalcijem (kontrola 2: odgovora 100%-tnom odcjepljenju). Vrijednosti ED50 odgovaraju koncentraciji inhibitora pri kojoj je intenzitet obojene reakcija smanjen za 50%.
Smrt stanica u kortikalnim neuronima inducirana glutamatom
Ovo ispitivanje provedeno je kako su opisali Choi D. W., Maulucci-Gedde M. A, i Kriegstein A. R., "Glutamate neurotoksicity in cortical cell culture". J. Neurosci. 1989, 7, 357-368.
Polovice korteksa izvađene su iz 15 dana starih mišjih embrija i pojedinačne stanice su dobivene enzimatski (tripsin). Te stanice (glia i kortikalni neuroni) su inokulirane u pločicama s 24 jamice. Nakon tri dana (pločice premazane s lamininom) ili sedam dana (pločice premazane s ornitinom), izvršena je obrada s mitozom upotrebom FDU (5-fluor-2-deoksiuridin). 15 dana nakon pripravljanja stanica, smrt stanica inducirana je dodatkom glutamata (15 minuta). Nakon odstranjivanja glutamata, dodaju se inhibitori kalpaina. 24 sata kasnije, oštećenje stanica utvrđeno je određivanjem laktat dehidrogenaze (LDH) u supernatantu stanične kulture.
Polazi se od toga da kalpain također ima ulogu u apoptičkoj smrti stanice (M. K. T. Squier et al. J. Cell. Physiol. 1994, 159, 229-237; T. Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Zbog toga je u slijedećem modelu smrt stanice inducirana s kalcijem u prisutnosti kalcijevog ionofora u humanoj staničnoj liniji. Kalpain inhibitori moraju ući u stanicu i tamo inhibirati kalpain kako bi spriječili induciranu smrt stanice.
Smrt stanice u NT2 stanicama posredovana s kalcijem
Smrt stanice može se inducirati u humanoj staničnoj liniji NT2 (Stratagene GmbH) pomoću kalcija u prisutnosti ionofora A 23187. 105 stanica/jamici stavi se u mikrotitarske pločice 20 sati prije pokusa. Po isteku tog perioda, stanice se inkubiraju s raznim koncentracijama inhibitora u prisutnosti 2,5 uM ionofora i 5 mM kalcija. Nakon 5 sati u reakcijsku mješavinu doda se 0,05 ml XTT (garnitura II za proliferaciju stanica, Boehringer Mannheim). Optičku gustoću utvrdi se približno 17 sati kasnije u skladu s uputama proizvođača, u Easy Reader-u EAR 400 tvrtke SLT. Optička gustoća pri kojoj je umrlo pola stanica izračuna se iz dviju kontrola sa stanicama bez inhibitora, koje su bile incubirane u odsutnosti i u prisutnosti ionofora.
U brojnim neurološkim bolestima ili psihološkim poremećajima dolazi do povišenog djelovanje glutamata, koje dovodi do stanja prekomjerne stimulacije ili toksičkih učinaka u središnjem nervnom sistemu (CNS). Glutamat posreduje svoje učinke pomoću raznih receptora. Dva od ovih receptora klasificirani su prema specifičnim agonistima kao MMDA receptor i AMPA receptor. Antagonisti protiv tih glutamatom posredovanih učinaka mogu se stoga upotrijebiti za liječenje tih bolesti, posebno za terapeutsku aplikaciju protiv neurodegenerativnih bolesti kao što su Huntingtonova bolest i Parkinsonova bolest, neurotoksički poremećaji nakon hipoksije, anoksije, ishemije i nakon lezija, kao što su one koje nastaju nakon udara i trauma, ili alternativno kao antiepileptici (vidi Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of Future 1989, 14. 1059-1071).
Zaštita protiv cerebralne prekomjerne stimulacije s ekscitatorskim amino kiselinama (NMDA ili AMPA antagonizam na miševima)
Intracerebralnom aplikacijom ekscitatorskih amino kiselina (EAA) iducirana je masivna prekomjerna stimulacija tako da u kratkom vremenu dovodi do spazmi i smrti životinja (miševa). Ti simptomi se mogu inhibirati sistemskim, npr. intraperitonealnim, davanjem središnje aktivnih spojeva (EAA antagonista). Budući da prekomjerno aktiviranje EAA receptora središnjeg nervnog sistema ima važnu ulogu u patogenezi raznih neuroloških poremećaja, iz pokazanog EAA antagonizma in vivo može se zaključiti o mogućoj terapeutskoj upotrebi tvari protiv CNS poremećaja toga tipa. Kao mjera učinkovitosti tvari, određena je vrijednost ED50 pri kojoj je 50% životinja bilo bez simptoma kao rezultat prethodne i.p. aplikacije fiksne doze NMDA ili AMPA ispitne tvari.
Heterociklički supstituirani amidi I su inhibitori cisteinskih derivativa kao što su kalpain I ili II i katepsin B ili L i stoga se mogu upotrijebiti za suzbijanje bolesti koje su povezane s povišenim enzimskim djelovanjem kalpain enzima ili katepsin enzima. Predloženi amidi I mogu se, s tim u skladu, upotrijebiti za liječenje neuro-degenerativnih procesa koji se javljaju nakon ishemije, traume, subarahnoidnih krvarenja i udara, i neurodegenerativnih boelsti kao što je multipla infarktna demencija, Alzheimerova bolest, Huntingtonova bolest i epilepsije, te osim toga za liječenje ozljede srca nakon kardijalne ishemije, ozljeda i reperfuzija nakon vaskularne okluzije, ozljede bubrega nakon bubrežne ishemije, distrofije mišića, ozljede koja se javlja zbog proliferacije glatkih mišićnih stanica, koronarnih vazospazmi, cerebralnih vaospazmi, katarakta očiju, restenoza krvnih struja nakon angioplastije. Osim toga, amidi I mogu se upotrijebiti u kemoterapiji tumora i njihovih metastaza i za liječenje bolesti u kojima dolazi do povišene razine interleukina 1, kao što su upale i reumatski poremećaji.
Dodatno uz uobičajene farmaceutske pomoćne tvari, farmaceutski pripravci prema izumu sadrže terapeutski učinkovitu količinu spojeva I.
Za lokalnu vanjsku aplikaciju, na primjer u puderima za posipavanje, pomastima ili sprejevima, aktivni spojevi mogu biti sadržani u uobičajenim koncentracijama. U pravilu, aktivni spojevi su sadržani količinom od 0,001 do 1 mas. %, ponajprije 0,001 do 0,1 mas. %.
U slučaju unutarnje aplikacije, pripravci se daju u pojedinačnim dozama. U pojedinačnoj dozi previđeno je 0,1 do 100 mg po kg tjelesne težine. Pripravak se može dati u jednoj ili više dnevnih doza, ovisno o naravi i ozbiljnosti poremećaja.
Prema željenom načinu aplikacije, farmaceutski pripravci prema izumu osim aktivnog spoja sadrže uobičajene pomoćne tvari i sredstva za razrjeđenje. Za lokalnu vanjsku aplikaciju, mogu se upotrijebiti farmaceutska pomoćna sredstva kao etanol, izopropanol, etoksilirano ricinusovo ulje, etoksilirano hidrogenirano ricinusovo ulje, poliakrilna kiselina, polietilen glikol, polietilen glikol stearat, etoksilirani masni alkoholi, parafinsko ulje, vazelin i vunena mast. Za unutarnju aplikaciju prikladna je, na primjer, laktoza, propilen glikol, etanol, škrob, talk i polivinilpirolidon.
Mogu se dodati antioksidanti kao tokoferol i butilirani hidroksianizol kao i butilatirani hidroksi-toluen, dodaci za poboljšanje okusa, stabilizatori, emulgatori i lubrikanti.
Tvari sadržane u pripravku, dodatno uz aktivan spoj i tvari koje se upotrebljavaju za proizvodnju farmaceutskih pripravaka, su toksikološki prihvatljive i kompatibilne su s dotičnim aktivnim spojem. Farmaceutski pripravci se proizvode na uobičajen način, na primjer miješanjem aktivnog spoja s uobičajenim pomoćnim dodacima i sredstvima za razrjeđivanje.
Farmaceutski pripravci mogu se dati na razne načine, na primjer, oralno, parenteralno kao intravenski ili infuzijom, subkutano, intraperitonealno, i površinski. Tako su mogući pripravci u obliku tableta, emulzija, infuzijskih i injekcijskih otopina, paste, pomasti, gelovi, kreme, losioni, puderi i sprejevi.
PRIMJERI
Primjer 1
2-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-fenil-propan-1-al-2-il)amide
a) Metil 2-(4-fenil-1-piperazinilmetil)benzoat
10,0 g metil 2-klorometilbenzoata, 15 g kalijevog karbonata, 8,8 g N-fenilpiperazina i na vrhu noža 18-kruna-6 u 200 ml DMF-a grije se 5 h pri 100°C i zatim se miješa 60 h pri sobnoj temperaturi. Suvišan kalijev karbonat se odfiltrira, filtrat se koncentrira, i ostatak se podijeli između vode i etil acetata. Sušenjem organske faze preko magnezijevog sulfata i odstranjivanjem otapala dobiveno je 16,8 g (100%) proizvoda.
b) 2-(4-fenil-1-piperazinilmetil)benzojeva kiselina
16,8 g intermedijata la stavi se u 150 ml THF-a, i pri sobnoj temperaturi doda se 1,7 g LiOH u 150 ml vode. Mutnu otopinu se izbistri dodatkom 10 ml MeOH. Reakcijsku smjesu se miješa 12 h pri sobnoj temperaturi i hidrolizira s ekvimolarnom količinom 1 M HCl. Reakcijsku smjesu se ispari do suhog i ostatak se preuzme u metanol/toluen. Odstranjivanjem otapala dobije se 15,2 g (86%) proizvoda, koji još uvijek sadrži sol.
c) 2-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)amid
3,0 g intermedijata 1b i 3 ml trietilamina se stavi u 50 ml DMF-a. Doda se 5 g natrijevog sulfata i smjesu se miješa 30 minua. Pri 0oC doda se uzastopno 1,5 g fenilalaninola, 1,4 g HOBT-a i 2,1 g EDC-a i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se prelije u destiliranu vodu, zaluži s NaНСО3, zasiti se s NaCl i ekstrahira tri puta sa 100 ml metilen klorida. Organske faze se isperu dva puta s vodom i osuše preko magnezijevog sulfata. Odstranjivanjem otapala dobije se u 2,5 g (59%) proizvoda.
d) 2-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)amid
2,3 g intermedijata 1c stavi se u 50 ml DMSO u prisutnosti 2,4 g trietilamina, i doda se 2,5 g kompleksa SO2/piridina. Smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se prelije u 250 ml destilirane vode, zaluži s NaHCO3, zasiti s NaCl i ekstrahira sa 100 ml metilen klorida, i organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata. Ostatak nakon odstranjivanja otapala se otopi u THF-u i hidroklorid se istaloži s HCl u dioksanu. Talog se odsisa i ispere nekoliko puta s eterom, čime se dobije 1,9 g (71%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (2H), 3,0-3,3 (8H), 4,1-4,5 (2H), 4,7 (1Н), 6,8-7,7 (14Н), 9,3 (1Н), 9,8 (1Н) ppm.
Primjer 2
2-((4-benzilpiperazin-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)amid
a) Metil 2-((4-benzil-1-piperazinil)metil)benzoat
10,0 g metil 2-klorobenzoat i 9,6 g N-benzilpiperazina reagira u 200 ml DMF-a u prisutnosti 15 g kalijevog karbonata pri 100°C analogno primjeru 1a, čime se dobije 17,6 g (100%) proizvoda.
b) 2-((4-benzil-1-piperazinil)metil)benzojeva kiselina
17,5 g intermedijata 2a u 150 ml THF-a hidrolizira se s 1,6 g LiOH u 150 ml vode analno primjeru 1b, čime se dobije 9,1 g (54%) proizvoda.
c) 2-((4-benzilpiperazin-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)amid
3,0 g intermedijaat 2b reagira u 60 ml DMF-a s 3 ml trietilamina, 1,5 g fenilalaninola, 1,3 g HOBT-a i 2,0 g EDC-a analogno primjeru 1c, čime se dobije 2,0 g (46%) proizvoda.
d) 2-((4-benzilpiperazin-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)amid
1,5 g intermedijata 2c oksidira se u 40 ml DMSO s 1,9 g kompleksa SО3/piridina u 20 ml DMSO u prisutnosti 2,3 ml trietilamina analogno primjeru 1d, čime se dobije 0,4 g (21%) proizvoda u obliku fumarata.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,1-2,3 (8H), 2,9-3,0 (1Н), 3,3-3,6 (6H), 4,5 (1Н), 6,6 (2H), 7,1-7,7 (14Н), 9,7 (1Н), 10,3 (1Н) ppm.
Primjer 3
2-((4-benzilpiperazin-1-il)metil)benzojeva kiselina H-(1-karbamoil-1-okso-3-fenilpropan-2-il)amid
a) 2-((4-benzilpiperazin-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(1-karbamoil-1-ol-3-fenilpropan-2-il)amid
1,5 g intermedijata 2b reagira u 40 ml DMF s 0,7 ml trietilamina, 1,0 g 3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutiramid hidroklorida, 0,6 g HOBT-a i 0,9 g EDC-a analogno primjeru 1c, čime se dobije u 0,8 g (38%) proizvoda.
b) 2-((4-benzilpiperazin-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(1-karbamoil-1-okso-3-fenilpropan-2-il)amid
0,7 g intermedijata 3а oksidira se u 20 ml DMSO s 0,7 g kompleksa SО3/piridina u prisutnosti 0,8 g trietilamina analogno primjeru 1d, čime se dobije 0,1 g (18%) proizvoda u obliku slobodne baze.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,3 (4H), 2,8-3,5 (8H), 5,3 (1Н), 6,7-7,5 (16H), 7,8 (1Н), 8,1 (1Н), 10,3 (1Н) ppm.
Primjer 4
2-(4-((3-metilfenil)piperazin-1-il)metil)benzojeva kiselina N- (l-karbamoil-1-okso-3-fenilpropan-2-il)amid
a) Metil 2-(4-((3-metilfenil)-1-piperazinil)-metil)benzoat
4,0 g metil 2-klormetilbenzoata i 4,4 g 3-metil-fenil-piperazina grije se 3 h u 200 ml DMF-a u prisutnosti 4,5 g kalijevog karbonata pri 140°C. Reakcijsku smjesu se prelije u vodu i ekstrahira tri puta s etil acetatom. Sjedinjene organske faze se ispru tri puta sa zasićenom otopinom NaCl, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju, čime se dobije u 6,5 g (92%) proizvoda.
b) 2-(4-((3-metilfenil)-1-piperazinil)metil)-benzojeva kiselina
5,9 g intermedijata 4a otopi se u 75 ml THF i hidrolizira s 0,9 g LiOH u 75 ml vode analogno primjeru 1b, čime se dobije u 2,9 g (51%) proizvoda.
c) 2-(4-((3-metilfenil)piperazin-1-il)metil)-benzojeva kiselina N-(l-karbamoil-1-ol-3-fenilpropan-2-il)amid
1,8 g intermedijata 4b se stavi u 50 ml DMF-a u prisutnosti 2,7 ml trietilamina, i 0,8 g HOBT-a. Uzastopno se doda 1,3 g 3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutiramid hidro-klorida i 1,2 g EDC-a analogno primjeru 1c, čime se dobije 1,4 g (50%) proizvoda.
d) 2-(4-((3-metilfenil)piperazin-1-il)metil)-benzojeva kiselina N-(l-karbamoil-1-okso-3-fenilpropan-2-il)amid
1,2 g intermedijata 4c otopi se u 30 ml DMSO i oksidira s 1,6 g kompleksa SO3/piridina u prisutnosti 1,5 ml trietilamina analogno primjeru 1d, čime se dobije 1,0 g (83%) proizvoda.
MS: m/e = 484 (M+)
Primjeri 5 i 6 sintetizirani su analogno primjeru 1.
Primjer 5
3-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)amid fumarat
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,5 (4H), 2,9 (1H), 3,2 (4H), 3,3 (1Н), 3,7 (2Н), 4,5 (1H), 6,6 (2H), 6,75 (1Н), 6,9 (2H), 7,2 (2Н), 7,2-7,3 (5Н), 7,45 (1Н), 7,55 (1Н), 7,75 (1Н), 7,8 (2Н), 8,9 (1Н), 9,7 (1Н) ppm.
Primjer 6
3-((4-(2-terc-butil-4-trifluormetilpirimidin-6-il)-homopiperazin-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-fenil-
propan-1-al-2-il) amid
MS: m/e = 568 (M++l)
Primjer 7
4-(N-(3,4-dioksometilen)benzil-N-metilaminometil)-benzojeva kiselina N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)amid
a) 4-(N-(3,4-dioksometilen)benzil-N-metilaminometil)-benzojeva kiselina
11,5 g N-(3,4-dioksometilen)benzil-N-metilamina i 15,5 g trietilamina stavi se u, i doda se 15,0 g 4-brommetil-benzojeve kiseline u 100 ml THF-a. Reakcijsku smjesu se kratko zagrije do refluksa i zatim se miješa 15 h pri sobnoj temperaturi. Kad se sol odfiltrira, matičnicu se koncentrira i ostatak se otopi u etil acetatu i ispere s vodom. Vodenu fazu se zaluži i ekstrahira nekoliko puta s etil acetatom, čime se dobije 6,6 g (32%) proizvoda kao bijele krute tvari.
b) 4-(N-(3,4-dioksometilen)benzil-N-metilaminometil)-benzojeva kiselina N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)amid
4,4 g intermedijata 5a stavi se u 50 mi DMF u prisutnosti 2,9 g trietilamina i uzastopno se doda 1,8 g HOBT-a, 2,0 g fenilalaninola i 2,8 g EDC-a analogno primjeru 1c, čime se dobije 2,3 g (40%) proizvoda.
c) 4-(N-(3,4-dioksometilen)benzil-N-metilamino-metil)-benzojeva kiselina N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-amid
2,0 g intermedijata 5b otopi se u 60 ml DMSO i oksidira s 2,1 g kompleksa SО3/piridina u prisutnosti 1,8 ml trietilamina analogno primjeru 1d, čime se dobije 1,3 g (68%) proizvoda.
1H-NMR (CF3COOD): δ = 2,9 (3H), 3,2 (2H), 4,3-4,9 (5H), 6,1 (2H), 6,6 (1Н), 6,9 (3H), 7,2-7,4 (5Н), 7,8 (2H), 8,25 (2H) ppm.
MS: m/e = 430 (M+)
Primjeri 8-28 proizvedeni su analogno primjeru 7.
Primjer 8
4-(M-benzil-N-metilaminometil)benzojeva kiselina N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)amid
1H-NMR (CF3COOD): δ = 2,9 (ЗН), 3,2 (2Н), 4,3-5,0 (5Н), 6,7 (1Н), 7,25-7,5 (8H), 7,55 (2Н), 7,8 (2Н), 8,2 (2Н) ppm.
MS: m/e = 386 (M+)
Primjer 9
4-(N-(4-metoksi)benzil-N-metilaminometil)benzojeva kiselina
N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)amid
1H-NMR (CF3COOD): δ = 2,9 (3Н), 3,3 (2Н), 4,0 (ЗН), 4,3-4,9 (5Н), 6,7 (1Н), 7,1-7,4 (7Н), 7,5 (2Н), 7,8 (2Н), 8,2 (2Н) ppm.
MS: m/e = 416 (M+)
Primjer 10
4-(N-benzil-N-metilaminometil)benzojeva kiselina N-(3-butan-1-al-2-il)amid
1H-NMR (CF3COOD): δ = 1,1 (3H), 1,6 (2Н), 2,0 (2Н), 2,9 (ЗН), 4,3-4,5 (ЗН), 4,7 (1Н), 4,8 (1Н), 6,6 (1Н), 7,3-7,6 (5H), 7,8 (2Н), 8,3 (2Н) ppm.
MS: m/e = 338 (M+)
Primjer 11
4-(N-(3,4-dioksometilen)benzil-N-metilaminometil)-benzojeva kiselina N-(3-butan-1-al-2-il)amid
1H-NMR (CF3COOD): δ = 1,1 (3Н), 1,6 (2Н), 1,9 (2Н), 2,9 (3Н), 4,25-4,6 (4Н), 4,75 (1Н), 6,1 (2H), 6,6 (1Н), 6,9 (3Н), 7,8 (2Н), 8,3 (2Н) ppm.
MS: m/e = 382 (M+)
Primjer 12
4-(N-(4-metoksi)benzil-N-metilaminometil)benzojeva kiselina N-(3-butan-1-al-2-il)amid
MS: m/e = 368 (M+)
Primjer 13
4-(N-(3,4-dioksometilen)benzil-N-metilaminometil)-benzojeva kiselina N-(3-cikloheksilpropan-1-al-2-il)amid
1H-NMR (CF3COOD): δ = 1,0-2,0 (13H), 2,9 (3Н), 4,3-4,9 (4Н), 6,1 (2Н), 6,6 (1Н), 6,9 (3Н), 7,8 (2Н), 8,3 (2Н)
ppm.
MS: m/e = 436 (M+)
Primjer 14
4-(N-(4-benzil-M-metilamlnometil)benzojeva kiselina N-(3-cikloheksilpropan-1-al-2-il)amid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,0-1,8 (13H), 2,1 (3Н), 3,4 (2Н), 3,5 (2Н), 4,3 (1Н), 7,1-7,4 (5Н), 7,5 (2Н), 7,8 (2Н) , 8,8 (1Н), 9,5 (1Н) ppm.
Primjer 15
4-(N-(4-metoksi)benzil-M-metilaminometil)benzojeva kiselina N-(3-cikloheksilpropan-1-al-2-il)amid
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,0-1,8 (13H), 2,1 (3Н), 3,4 (2Н), 3,5 (2Н), 3,7 (3Н), 4,3 (1Н), 6,8 (2H), 7,25 (2Н), 7,5 (2Н), 7,9 (2Н), 8,8 (1Н), 9,5 (1Н) ppm.
Primjer 16
4-((2-fenilpirolid-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-cikloheksilpropan-1-al-2-il)amid
MS: m/e = 420 (M+)
Primjer 17
4-((2-fenilpirolid-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-butan-1-al-2-il)amid
MS: m/e = 364 (M+)
Primjer 18
4-((2-fenilpirolid-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)amid
MS: m/e = 412 (M+)
Primjer 19
4-((l,2,3,4-dihidrokinolin-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-cikloheksilpropan-1-al-2-il)amid
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,0-1,9 (13H), 2,0 (2Н), 2,8 (2Н), 3,3 (2Н), 4,5 (2Н), 4,8 (1Н), 6,4 (1Н), 6,5 (2Н), 7,0 (2Н), 7,4 (2Н), 7,8 (2Н), 9,7 (1Н) ppm.
MS: m/e = 404 (M+)
Primjer 20
4-((l,2,3,4-dihidrokinolin-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)amid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,9 (2H), 2,75 (2Н), 2,9 (1H), 3,3 (1H), 3,4 (2H), 4,4 (1Н), 4,5 (2H), 6,3 (2Н), 6,8 (2Н), 7,1-7,25 (5Н), 7,3 (2Н), 7,7 (2Н), 8,8 (1Н), 9,5 (1H) ppm.
MS: m/e = 398 (M+)
Primjer 21
4-((l,2,3,4-dihidrokinolin-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-butan-1-al-2-il)amid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 0,9 (3H), 1,2-2,0 (6H), 2,7 (2Н), 3,3 (2Н), 4,2 (1H), 4,5 (2Н), 6,4 (2Н), 6,8 (2Н), 7,3 (2Н), 7,8 (2Н), 8,8 (1H), 9,5 (1H) ppm.
MS: m/e s= 350 (M+)
Primjer 22
4-((l,2,3,4-dihidroizokinolin-2-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-cikloheksilpropan-1-al-2-il)amid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 0,9-1,8 (13H), 2,7-2,9 (4H), 3,6 (2Н), 3,75 (2Н), 4,4 (1Н), 6,9-7,1 (4H), 7,4 (2Н), 7,8 (2Н), 8,8 (1H), 9,5 (1H) ppm.
MS: m/e = 404 (M+)
Primjer 23
4-((l,2,3,4-dihidroizokinolin-2-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)amid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,7 (2H), 2,8 (2H), 2,9 (1Н), 3,2 (1H), 3,5 (2H), 3,7 (2H), 4,5 (1H), 6,9-7,1 (4H), 7,2-7,3 (5H), 7,5 (2H), 7,75 (2H), 8,8 (1H), 9,5 (1Н) ppm.
MS: m/e = 398 (M+)
Primjer 24
4-((l,2,3,4-dihidroizokinolin-2-il)metil)benzojeva kiselina M-(3-butan-1-al-2-il)amid hidroklorid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 0,9 (3H), 1,2-2,0 (4H), 3,0 (1Н), 3,3 (2H), 3,6 (1Н), 4,1-4,6 (5H), 7,2 (4H), 7,8 (2H), 8,0 (2H), 9,0 (1Н), 9,5 (1Н), 11,75 (1Н) ppm.
Primjer 25
4-((6,7-dimetoksi-l,2,3,4-dihidroizokinolin-2-il)-metil)-benzojeva kiselina N-(3-cikloheksilpropan-1-al-2-il)amid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 0,9-1,9 (13H), 2,7 (4H), 3,4 (2H), 3,6 (3H), 3,65 (2H), 3,7 (3H), 4,3 (1Н), 6,5 (1Н), 6,6 (1Н), 7,5 (2H), 7,8 (2H), 8,8 (1H), 9,5 (1Н) ppm.
MS: m/e = 464 (M+)
Primjer 26
4-((6,7-dimetoksi-l,2,3,4-dihidroizokinolin-2-il)-metil)-benzojeva kiselina N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)amid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,7 (4H), 2,9 (1Н), 3,25 (1Н), 3,6 (6H), 3,7 (2H), 4,5 (1Н), 6,6 (1Н), 6,7 (1Н), 7,2-7,3 (5H), 7,4 (2H), 7,8 (2H), 8,9 (1Н), 9,6 (1Н) ppm.
MS: m/e = 458 (M+)
Primjer 27
4-((6,7-dimetoksi-l,2,3,4-dihidroizokinolin-2-il)-metil)-benzojeva kiselina N-(3-butan-1-al-2-il)amid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 0,9 (3Н), 1,4 (2Н), 1,5-1,8 (2Н), 2,7 (4Н), 3,4 (2Н), 3,7 (3Н), 3,75 (3Н), 3,8 (2Н), 4,3 (1Н), 6,6 (1H), 6,7 (1H), 7,4 (2H), 7,8 (2Н), 8,8 (1Н), 9,5 (1H) ppm.
MS: m/e = 410 (M+)
Primjer 28
2-((1,2,3,4-dihidrokinolin-1-il)metil)benzojeva kiselina N-(3-butan-1-al-2-il)amid
MS: m/e = 441 (M+)
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]

Claims (23)

1. Amid opće formule I [image] i njegovi tautomerni i izomerni oblici, mogući enantiomerni i diastereomerni oblici, i moguće fiziološki podnošljive soli, naznačen time, da u njemu varijable imaju slijedeća značenja: R1 može biti vodik, C1-C6-alkil, razgranat i nerazgranat, fenil, naftil, kinolil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, kinazolil, kinoksalil, tienil, benzo-tienil, benzofuranil, furanil i indolil, pri čemu prstenovi također mogu biti supstituirani s 3 radikala R6 radikala, i R2 je vodik, C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, O- C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C1-C6-alkil-fenil, C2-C6-alkenil-fenil, C2-C6-alkinil-fenil, OH, Cl, F, Br, J, СF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-alkil, NHCO-C1-C4-alkil, NHCO-fenil, CONHR9, NHSO2- C1-C4-alkil, NHSO2-fenil, SO2-C1-C4-alkil i SO2-fenil, i R3 može biti NR7R8 ili prsten kao [image] R4 je -C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, koji može također nositi fenilni, piridilni, tienilni, cikloheksilni, indolilni ili naftilni prsten koji je sa svoje strane supstituiran s najviše dva radikala R6, i R5 je vodik, COOR11 i CO-Z u kojem Z je NR12R13 i [image] i R6 je vodik, C1-C4-alkil, razgranat ili nerazgranat, -O-C1-C4-alkil, OH, Cl, F, Br, J, СF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-alkil, -NHCO-C1-C4-alkil, -NHCO-fenil, -NHSO2-C1-C4-alkil, -NHSO2-fenil, -SO2- C1-C4-alkil i –SO2-fenil, i R7 je vodik, C1-C6-alkil, ravan ili razgranat, i koji može biti supstituiran s fenilnim prstenom koji sam također može biti supstituiran s jednim ili dva radikala R10, i R8 je vodik, C1-C6-alkil, ravan ili razgranat, koji može biti supstituiran s fenilnim prstenom koji sam također može biti supstituiran s jednim ili dva radikala R10, i R9 je vodik, C1-C6-alkil, ravan ili razgranat, koji također može nositi supstituent R16, ili fenil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazinil, pirazil, naftil, kinolil, imidazolil, koji također može nositi supstituent R14 i R10 može biti vodik, C1-C4-alkil, razgranat ili nerazgranat, -O-C1-C4-alkil, OH, Cl, F, Br, J, СF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-alkil, -NHCO-C1-C4-alkil, -NHCO-fenil, -NHSO2-C1-C4-alkil, -NHSO2-fenil, -SO2-C1-C4-alkil i –SO2-fenil, i R11 je vodik, C1-C6-alkil, ravan ili razgranat, i koji može biti supstituiran s fenilnim prstenom koji sam također može biti supstituiran s jednim ili dva radikala R10, i R12 je vodik, C1-C6-alkil, ravan ili razgranat, i [image] R13 je vodik, C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, koji također može biti supstituiran s fenilnim prstenom koji također može nositi radikal R10, i R14 je vodik, C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, -O-C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, OH, Cl, F, Br, J, СF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-alkil, ili dva radikala R14 mogu predstavljati most OC(R15)2O, i R15 je vodik, C1-C6-alkil, razgranat i nerazgranat, i R16 može biti a fenil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazinil, pirazil, pirolil, naftil, kinolil, imidazolil prsten, koji također može nositi jedan ili dva supstituenta R6, i A je –(CH2)m-, –(CH2)m-O-(CH2)o-, –(CH2)o-S-(CH2)m-, –(CH2)o-SO-(CH2)m-, –(CH2)o-SO2–(CH2)m-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-CH=CH-, -(CH2)o-СО–(CH2)m-, –(CH2)m-NНСО–(CH2)o-, –(CH2)o-CONH–(CH2)o-, –(CH2)m-NHSO2–(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH-, –(CH2)m-SO2NН–(CH2)o-, -CH=CH-CONH- i [image] R1-A također zajedno predstavljaju i В je fenil, piridine, pirimidine, pirazine, imidazole i tiazole, i x je 1, 2 ili 3, i n je broj 0, 1 ili 2, i m i o, međusobno neovisno predstavljaju broj 0, 1, 2, 3 ili 4.
2. Heterociklički supstituirani amid formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da В je piridine ili fenil, i R5 je vodik, i R9 je vodik, C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, koji također nosi supstituent R16, R16 je fenil koji također može nositi jedan ili dva supstituenta R14, i n je 0 i 1, i x je 1.
3. Heterociklički supstituirani amid formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da В je piridine ili fenil, i R5 je CONR12R13, i R9 vodik, C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, koji također može nositi a supstituent R16, R16 je fenil koji također može nositi jedan ili dva supstituenta R14, i n je 0 i 1, i x je 1.
4. Amid s heterocikličkim supstituentima formule I, prema zahtjevu 1, naznačen time, da В je piridin ili fenil, i R2 je hidrogen, R5 je vodik, i R9 vodik, C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, koji također može nositi supstituent R16, R16 fenil koji također može nositi jedan ili dva supstituenta R14, i n je 0 i 1, i x je 1.
5. Heterociklički supstituirani amid formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da В je piridine ili fenil, i R2 je vodik, R5 je CONR12R13, i R9 je vodik, C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, također može nositi supstituent R16, R16 je fenil koji također može nositi jedan one ili dva supstituenta R14, i n je 0 i 1, i x je 1.
6. Heterociklički supstituirani amid formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da A je –(CH2)m-, –(CH2)m-O-(CH2)o-, –(CH2)o-S-(CH2)m-, -CH=CH-, -C≡C-,–(CH2)m-NНСО–(CH2)o-, –(CH2)m-SO2NН–(CH2)o-, i B je piridine ili fenil, i R2 je vodik, i R5 je vodik, i R9 je vodik, C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, koji također može nositi supstituent R16, i R16 je fenil, i m, n, о predstavljaju 0 i 1, i x je 1.
7. Heterociklički supstituirani amid formule I, prema zahtjevu, naznačen time, da A je –(CH2)m-, –(CH2)m-O-(CH2)o-, –(CH2)o-S-(CH2)m-, -CH=CH-, -C≡C-,–(CH2)m-NНСО–(CH2)o-, –(CH2)m-SO2NН–(CH2)o-, i B je piridine ili fenil, i R2 je vodik, i R5 je CONR12R13, i R9 je vodik, C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, koji također može nositi supstituent R16, i R16 je fenil, i m, n, о predstavljaju 0 i 1, i x je 1.
8. Heterociklički supstituirani amid formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da В je piridin ili fenil, i R1, R2 predstavljaju vodik, i R5 je vodik, i R9 je vodik, C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, koji također može nositi supstituent R16, i R16 je fenil, i m, n, о predstavljaju 0, i x je 1.
9. Heterociklički supstituirani amid formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da В je piridin ili fenil, i R1, R2 predstavljaju vodi, R5 je CONR12R13, i R9 je vodik, C1-C6-alkil, razgranat ili nerazgranat, koji također može nositi supstituent R16, i R16 je fenil, i m, n, о predstavljaju 0, i x je 1.
10. Upotreba amida formula I prema zahtjevima 1-5, naznačena time, da se oni koriste za liječenje bolesti.
11. Upotreba amida formule I prema zahtjevima 1-5, naznačena time, da se oni koriste kao inhibitori cistein proteaza.
12. Upotreba prema zahtjevu 6, naznačena time, da se oni koriste kao inhibitori cistein proteaza kao što su kalpaini i katepsini, posebno kalpaini I i II i katepsini B i L.
13. Upotreba amida formule I prema zahtjevima 1-5, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova za liječenje bolesti u kojima dolazi do povišene aktivnosti kalpaina.
14. Upotreba amida formule I prema zahtjevima 1-5, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova za liječenje neurodegenerativnih bolesti i neuronskih ozljeda.
15. Upotreba prema zahtjevu 9, naznačena time, da se oni koriste za liječenje onih neurodegenerativnih bolesti i neuronskih ozljeda, koje su uzrokovane ishemijom, traumom ili obimnim krvarenjima.
16. Upotreba prema zahtjevu 10, naznačena time, da se oni koriste za liječenje moždanog udara i kraniocerebralne traume.
17. Upotreba prema zahtjevu 10, naznačena time, da se oni koriste za liječenje Alzheimerove bolesti i Huntingtonove bolesti.
18. Upotreba prema zahtjevu 10, naznačena time, da se oni koriste za liječenje epilepsije.
19. Upotreba spojeva formule I prema zahtjevima 1-5, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova i za liječenje ozljeda srca nakon kardijanih ishemija, ozljede bubrega nakon renalne ishemije, ozljede i reperfuzije nakon vaskularne okluzije, ozljeda kostura i mišića, distrofija mišića, ozljeda koje su posljedica proliferacije glatkih mišićnih stanica, koronarnih vazospazmi, cerebralnih vazospazmi, katarakta očiju i restenoza krvnih struja nakon angioplastije.
20. Upotreba amida formule I prema zahtjevima 1-5, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova za liječenje tumora i njihovih metastaza.
21. Upotreba amida formule I prema zahtjevima 1-5, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova za liječenje bolesti u kojima dolazi do povišenih razina interleukina 1.
22. Upotreba amida formule I prema zahtjevima 1-5, naznačena time, da se oni koriste za liječenje upala i reumatskih bolesti.
23. Farmaceutski pripravak za oralnu, parenteralnu i intraperitonealmu upotrebu, naznačen time, da u pojedinačnoj dozi, osim uobičajenih farmaceutskih pomoćnih tvari, sadrži najmanje jedan amid I prema zahtjevima 1-5.
HR20000788A 1998-04-20 2000-11-17 Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect HRP20000788A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817460 1998-04-20
PCT/EP1999/002620 WO1999054320A1 (de) 1998-04-20 1999-04-19 Neue heterocyclisch substituierte amide mit cystein-protease hemmender wirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000788A2 true HRP20000788A2 (en) 2001-06-30

Family

ID=7865112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000788A HRP20000788A2 (en) 1998-04-20 2000-11-17 Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1080083A1 (hr)
JP (1) JP2002512240A (hr)
KR (1) KR20010042839A (hr)
CN (1) CN1306526A (hr)
AU (1) AU3818799A (hr)
BG (1) BG104885A (hr)
BR (1) BR9909819A (hr)
CA (1) CA2328720A1 (hr)
HR (1) HRP20000788A2 (hr)
HU (1) HUP0101839A3 (hr)
ID (1) ID26728A (hr)
IL (1) IL138999A0 (hr)
NO (1) NO20005261D0 (hr)
PL (1) PL343551A1 (hr)
SK (1) SK15062000A3 (hr)
TR (1) TR200003071T2 (hr)
WO (1) WO1999054320A1 (hr)
ZA (1) ZA200006714B (hr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10114762A1 (de) * 2001-03-26 2002-10-02 Knoll Gmbh Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren
EP1389189A2 (en) 2001-05-22 2004-02-18 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
EP1465862A1 (en) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
DE60334016D1 (de) 2002-11-05 2010-10-14 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
CA2505098A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7084154B2 (en) 2003-02-11 2006-08-01 Pharmacopeia Drug Disclovery, Inc. 2-(aminomethyl) arylamide analgesics
ES2381879T3 (es) 2006-12-29 2012-06-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína
CA2677803A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
TWI453019B (zh) 2007-12-28 2014-09-21 Abbvie Deutschland 甲醯胺化合物
TWI519530B (zh) 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
US8598211B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Abbvie Inc. Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors IV
US9051304B2 (en) 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US9062027B2 (en) 2010-12-09 2015-06-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
WO2013149800A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors v
US10071584B2 (en) 2012-07-09 2018-09-11 Apple Inc. Process for creating sub-surface marking on plastic parts
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
EP3481835A4 (en) 2016-07-05 2020-02-26 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
EP3523294A4 (en) 2016-09-28 2021-01-13 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2023165334A1 (zh) * 2022-03-01 2023-09-07 成都威斯克生物医药有限公司 酮酰胺类衍生物及其制药用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0564561A4 (en) * 1990-12-28 1994-08-10 Georgia Tech Res Inst Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters
CA2071621C (en) * 1991-06-19 1996-08-06 Ahihiko Hosoda Aldehyde derivatives
JP2848232B2 (ja) * 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
CA2221684A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Athena Neurosciences, Inc. Novel cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
DE19642591A1 (de) * 1996-10-15 1998-04-16 Basf Ag Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
DE19648793A1 (de) * 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
DE19650975A1 (de) * 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung
WO1998025883A1 (de) * 1996-12-11 1998-06-18 Basf Aktiengesellschaft Ketobenzamide als calpain-inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
NO20005261L (no) 2000-10-19
TR200003071T2 (tr) 2001-04-20
SK15062000A3 (sk) 2001-05-10
JP2002512240A (ja) 2002-04-23
BG104885A (en) 2001-05-31
HUP0101839A3 (en) 2002-01-28
HUP0101839A2 (hu) 2001-11-28
NO20005261D0 (no) 2000-10-19
KR20010042839A (ko) 2001-05-25
ZA200006714B (en) 2001-11-19
AU3818799A (en) 1999-11-08
EP1080083A1 (de) 2001-03-07
PL343551A1 (en) 2001-08-27
WO1999054320A1 (de) 1999-10-28
ID26728A (id) 2001-02-01
IL138999A0 (en) 2001-11-25
CA2328720A1 (en) 1999-10-28
CN1306526A (zh) 2001-08-01
BR9909819A (pt) 2000-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU721620B2 (en) Novel ketobenzamides and their use
US6562827B1 (en) Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors
US6630493B1 (en) Heterocyclically substituted amides, their preparation and use
AU753402B2 (en) New substituted amides, their production and their use
HRP20000788A2 (en) Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect
US6172072B1 (en) Heterocyclically substituted benzamides and their use in fighting diseases
HRP20000777A2 (en) New substituted benzamides, their production and use
US6482832B1 (en) Heterocyclically substituted amides, their production and their use
US20110275615A1 (en) Novel substituted amides, their preparation and use
HRP970549A2 (en) Novel piperidineketocarboxylic acid derivatives, their preparation and use
MXPA00010274A (en) Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect
MXPA00010145A (en) Heterocyclically substituted amides, their production and their use
MXPA00009755A (en) New substituted amides, their production and their use
MXPA00009969A (en) New substituted amides, their production and their use

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn