ES2381879T3 - Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de carboxamida de la fórmula I en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los dos últimos radicales mencionados, puede ser reemplazado por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, en donde la porción cicloalquilo puede además tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetaril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los 6 últimos radicales mencionados, puede no estar sustituido o portar 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes R1c; en donde R1a se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, COORa1, CONRa2Ra3 , SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4, NRa6Ra7, R1b se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde las porciones alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados, pueden estar en parte o completamente halogenadas y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4, NRb6Rb4, en donde además dos radicales R1b juntos pueden formar un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o 2 radicales R1b unidos a los átomos de C adyacentes del cicloalquilo, también pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo benceno, R1c se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde las porciones alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados, pueden estar en parte o completamente halogenadas y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, en donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, en donde los últimos tres radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden portar 1, 2, 3 ó 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; en donde Ra1, Rb1 y Rc1 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo 60 de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 5 sustituyentes R1d,

Description

Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína
La presente invención se refiere a compuestos novedosos de carboxamida, y su uso para la manufactura de un medicamento. Los compuestos de carboxamida son inhibidores de calpaína (cisteína proteasas dependientes de calcio). Por lo tanto, la invención también se refiere al uso de estos compuestos de carboxamida, para tratar un trastorno asociado con una actividad elevada de la calpaína.
Las calpaínas son enzimas proteolíticas intracelulares del grupo de la cisteína proteasa, y se encuentran en muchas células. La enzima calpaína es activada por la concentración elevada de calcio, haciendo una distinción entre la calpaína I o μ-calpaína, que es activada por concentraciones μ-molares de iones de calcio, y la calpaína II o mcalpaína, que es activada por concentraciones m-molares de iones de calcio. Actualmente, también se proponen otras isoenzimas de calpaína (M. E. Saez et al.; Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), págs. 917-923; K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), págs. 523-9).
Las calpaínas desempeñan un papel importante en varios procesos fisiológicos. Estos procesos incluyen el rompimiento de diferentes proteínas regulatorias, tales como la proteína cinasa C, proteínas citoesqueléticas, tales como MAP 2 y espectrina, y proteínas musculares, degradación de proteínas en la artritis reumatoide, proteínas en la activación de plaquetas, metabolismo neuropeptídico, proteínas en la mitosis y otras que se listan en: M.J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, págs. 1659-69; K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1994, 15, págs. 412- 419.
Los niveles elevados de calpaína, se han medido en varios procesos fisiopatológicos, por ejemplo: isquemias del corazón (por ejemplo, infarto de miocardio), el sistema renal o el sistema nervioso central (por ejemplo accidente cerebrovascular), inflamaciones, distrofias musculares, cataratas de los ojos, diabetes, trastornos por VIH, lesiones al sistema nervioso central (por ejemplo trauma cerebral), enfermedades de Alzheimer, Huntington, Parkinson, esclerosis múltiple, etcétera (véase K. K. Wang, anteriormente). Se asume que existe una relación entre estas enfermedades y niveles de calcio intracelulares general o persistentemente elevados. Esto da como resultado procesos dependientes de calcio que se vuelven hiperactivados, y que dejan de estar sujetos del control fisiológico normal. Una correspondiente hiperactivación de calpaínas también puede disparar procesos fisiopatológicos.
Por esta razón, se propuso que los inhibidores de calpaína podían ser usados para tratar estas enfermedades. Esta suposición se confirmó por una variedad de investigaciones. Por lo tanto, Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), págs. 663-669, y R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, págs. 249-258, han demostrado que los inhibidores de calpaína tienen un efecto neuroprotector en las isquemias o alteraciones neurodegenerativas agudas, tales como ocurren después de un derrame cerebral. K. E. Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, págs. 3428-3433, describen que después de traumas cerebrales experimentales, los inhibidores de calpaína también mejoraron la recuperación de los déficits de rendimiento de la memoria y las alteraciones neuromotoras. C. L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, págs. 7662-6, encontraron que los inhibidores de calpaína tienen un efecto protector sobre los riñones dañados por hipoxia. Yoshida, Ken lschi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), págs. 40-48, destacan que los inhibidores de calpaína tienen efectos favorables después del daño cardiaco, el cual fue producido por isquemia o reperfusión.
Se ha demostrado en años recientes, que tanto la función y el metabolismo de varias proteínas importantes involucradas en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, son moduladas por la calpaína. Varias influencias externas, tales como por ejemplo, excitotoxinas, estrés oxidativo o de otra manera la acción de la proteína amiloide conduce a la hiperactivación de la calpaína en las células nerviosas, causando, como cascada, una desregulación de la cinasa cdk5 específica del SNC, y subsecuentemente una hiperfosforilación de la así llamada proteína tau. Aunque la tarea real de la proteína tau consiste en estabilizar los microtúbulos y, por lo tanto el citoesqueleto, la proteína tau fosforilada ya no puede cumplir esta función; el citoesqueleto colapsa, el transporte axonal de materia se ve dañado, y por lo tanto eventualmente la célula nerviosa se degenera (G. Patrick et al., Nature 1999, 402, págs. 615-622; E. A. Monaco et al.; Curr. Alzheimer Res. 2004, 1 (1), págs. 33-38). La acumulación de la proteína tau fosforilada, adicionalmente conduce la formación de la así llamada maraña neurofibrilar (NFT), la cual, junto con las bien conocidas placas amiloides, representan una importante característica de la enfermedad de Alzheimer. Cambios similares en la proteína tau, generalmente referidos como tautopatías, también se observan en otros trastornos (neuro)degenerativos, tales como por ejemplo, posterior a accidente cerebrovascular, inflamaciones cerebrales, parkinsonismo, hidrocefalia normotensiva y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Ha sido posible demostrar el involucramiento de la calpaína en procesos neurodegenerativos, en ratones transgénicos, con la ayuda de inhibidores apropiados (Higuchi et al.; J. Biol. Chem. 2005, 280 (15), págs. 1522915237). Fue posible con ayuda de un inhibidor de calpaína, reducir marcadamente los signos clínicos de la encefalomielitis autoinmunitaria aguda, en un modelo con ratones con esclerosis múltiple (F. Mokhtarian et al.; J. Neuroimmunology 2006, Vol. 180, págs. 135-146). Además se ha demostrado que los inhibidores de calpaína, por un lado bloquean la degeneración de neuronas inducida por Aβ (Park et al.; J. Neurosci. 2005, 25, págs. 5365-5375), y además reducen la liberación de la proteína precursora β-amiloide (β APP) (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, págs. 651-659). Con este antecedente, los inhibidores de calpaína que tienen suficiente disponibilidad en el SNC,
representan un principio terapéutico novedoso para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos en general, y en particular también de la enfermedad de Alzheimer.
La liberación de la interleucina-Iα, es de igual modo inhibida por los inhibidores de calpaína (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), págs. 597-601). Adicionalmente, se ha encontrado que los inhibidores de calpaína muestran efectos citotóxicos sobre las células tumorales (E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25-28. Sept., Int. J. Oncol. S(Suppl.), 1994, 381).
El involucramiento de la calpaína en los trastornos por VIH, sólo se ha demostrado recientemente. Por lo tanto, se ha demostrado que la neurotoxicidad inducida por VIH es mediada por la calpaína (O 'Donnell et al.; J. Neurosci. 2006, 26 (3), págs. 981-990). También se ha demostrado el involucramiento de la calpaína en la replicación del virus del VIH (Teranishi et al.; Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003, 303 (3), págs. 940-946).
Investigaciones recientes indican que la calpaína desempeña una parte en la denominada nocicepción, la percepción del dolor. Los inhibidores de calpaína mostraron un efecto benéfico distintivo en varios modelos relevantes preclínicos del dolor, por ejemplo en la hiperalgesia inducida térmicamente en ratas (Kunz et al.; Pain 2004, 110, págs. 409-418), en la neuropatía inducida por Taxol (Wang et al.; Brain 2004, 127, págs. 671-679) y en procesos inflamatorios agudos y crónicos (Cuzzocrea et al.; American Journal of Pathololgy 2000, 157 (6), págs. 2065-2079).
Otras posibles aplicaciones de los inhibidores de calpaína se detallan en: M. E. Saez et al.; Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), págs. 917-923; N. O. Carragher, Curr. Pharm. Design 2006, 12, págs. 615-638; K. K. Wang et al.; Drugs of the Future 1998, 23 (7), págs. 741- 749; y Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, págs. 412-419.
Con los inhibidores de calpaína descritos hasta la fecha, se hizo una distinción general entre los inhibidores irreversibles y reversibles, y los inhibidores peptídicos y no peptídicos.
Los inhibidores irreversibles generalmente son sustancias alquilantes. Éstas tienen la desventaja de que primeramente reaccionan de manera no selectiva y/o son inestables en el cuerpo. Por lo tanto, los inhibidores correspondientes a menudo muestran efectos adversos no deseados, tales como toxicidad, y la aplicación de los mismos es por lo tanto marcadamente restringida. Los inhibidores irreversibles incluyen por ejemplo epóxidos tales como E64, α-halocetonas y disulfuros.
Un gran número de inhibidores de calpaína reversibles conocidos, son los aldehídos peptídicos, que son derivados en particular de dipéptidos o tripéptidos tales como, por ejemplo, Z-Val-Phe-H (MDL 28170). También se describen derivados y profármacos estructuralmente derivados de aldehídos, especialmente que corresponden a acetales y hemiacetales (por ejemplo hidroxitetrahidrofuranos, hidroxioxazolindinas, hidroximorfolinas y similares), pero también aminas o hidrazonas. Sin embargo, bajo condiciones fisiológicas, los aldehídos peptídicos y los compuestos relacionados, generalmente tienen la desventaja de que, debido a su reactividad, éstos son frecuentemente inestables, son rápidamente metabolizados y son propensos a reacciones inespecíficas que pueden de igual modo causar efectos tóxicos (J. A. Fehrentz and B. Castro, Synthesis 1983, págs. 676-78).
En años recientes, se han descrito un número de carboxamidas no peptídicas, que tienen una función β-ceto en la porción amina, e inhiben la calpaína. Por lo tanto, la Solicitud de Patente Internacional WO-98/16512 describe derivados del ácido 3-amino-2-oxo carboxílico, en los cuales el grupo amino es amidado con un compuesto del ácido 4-piperidincarboxílico. La Solicitud de Patente Internacional WO-99/17775 describe compuestos similares, los cuales son amidados con un ácido quinolincarboxílico. Las Solicitudes de Patente Internacionales WO-98/25883, WO98/25899 y WO-99/54294, describen derivados del ácido 3-amino-2-oxo carboxílico cuyo grupo amino es amidado con un ácido benzoico sustituido. La Solicitud Internacional de Patente WO-99/61423 describe derivados del ácido 3amino-2-oxo carboxílico, cuyo grupo amino es amidado con un ácido carboxílico aromático que porta una tetrahidroquinolina/isoquinolina y un residuo 2,3-dihidroindol/isoindol. Compuestos similares en donde el residuo del ácido carboxílico aromático porta un radical heterocicloalquilo o radical (hetero)arilo, que está opcionalmente conectado a través de un ligando, se describen en las Solicitudes Internacionales de Patente WO-99/54320, WO99/54310, WO-99/54304 y WO-99/54305. La Solicitud Internacional de Patente WO-99/54293 describe benzamidas de derivados del ácido 4-amino-3-oxo carboxílico. La Solicitud Internacional de Patente WO-03/080182 describe el uso de las amidas anteriormente mencionadas, para el tratamiento de enfermedades pulmonares. Los inhibidores de calpaína no peptídicos mencionados en ese documento, también tienen un número de desventajas, en particular una selectividad baja o ausente con respecto a las cisteína proteasas relacionadas, tales como varias catepsinas, que de igual modo posiblemente conducen a efectos adversos no deseados.
La presente invención por lo tanto, se basa en el objetivo de proporcionar compuestos que inhiban en particular selectivamente, la calpaína aún a concentraciones séricas bajas. Se pretende que los compuestos en particular desplieguen una alta selectividad con relación a la inhibición de la calpaína, es decir, inhibir otras cisteína proteasas, por ejemplo catepsina, no del todo o solamente a concentraciones más elevadas.
Este objetivo y otros objetivos se logran por los compuestos de carboxamida de la fórmula general I, que se describe
a continuación, las sales farmacéuticamente adecuadas, los profármacos y los tautómeros de los mismos:
5 en donde
R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos
10 de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los dos últimos radicales mencionados, puede ser reemplazado por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, en donde la porción cicloalquilo puede además tener 1, 2 3 ó 4 radicales R1b,
arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1
15 a 4 átomos de carbono o hetaril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los 6 últimos radicales mencionados, puede no estar sustituido o portar 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes R1c; en donde
R1a se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1
20 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4, NRa6Ra7,
R1b se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de
25 carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde las porciones alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados, pueden estar en parte o completamente halogenadas y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a,
COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4, NRb6Rb7,
30 además dos radicales R1b juntos pueden formar un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o 2 radicales R1b unidos a los átomos de C adyacentes del cicloalquilo, también pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo benceno,
R1c se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O
35 CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde las porciones alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados, pueden estar en parte o completamente halogenadas y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a,
40 cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, en donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R1b,
arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, en donde los últimos tres radicales mencionados no están sustituidos en la 45 porción arilo o pueden portar 1, 2, 3 ó 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4,
NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4,
-
(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y
50 O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; en donde
Ra1, Rb1 y Rc1 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6
55 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d,
Ra2, Rb2 y Rc2 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, y
Ra3, Rb3 y Rc3 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, o
los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman, junto con el átomo de N, un heterociclo nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que opcionalmente puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como miembros del anillo,
Ra4, Rb4 y Rc4 son independientemente uno del otro alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, y
Ra5, Rb5 y Rc5 tienen independientemente uno del otro, uno de los significados mencionados de Ra1, Rb1 y Rc1;
Ra6, Rb6 y Rc6 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, hetarilo,
O-arilo, OCH2-arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-Oarilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o SO2-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, y
Ra7, Rb7 y Rc7 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, o
los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman, junto con el átomo de N, un heterociclo nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que opcionalmente puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N y S como miembros del anillo,
o dos radicales R1b y R1c unidos a los átomos de C adyacentes, forman, junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un carbociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N y S como miembros del anillo;
R1d
se selecciona de halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCHO,
NH-C(O)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R2a,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los dos últimos radicales mencionados, puede ser reemplazado por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, en donde la porción cicloalquilo puede adicionalmente tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R2b; arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetaril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 8 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o portar 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes R2c; en donde
R2a tiene uno de los significados indicados para R1a,
R2b tiene uno de los significados indicados para R1b, y
R2c tiene uno de los significados indicados para R1c;
R3a y R3b son independientemente uno del otro hidroxi o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o junto con el átomo de carbono al cual están unidos, son C=O;
X es hidrógeno o un radical de las fórmulas C(=O)-O-Rx1, C(=O)-NRx2Rx3, C(=O)-N(Rx4)-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-NRx2Rx3 o C(=O)-N(Rx4)NRx2Rx3, en donde
Rx1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 6 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd,
Rx2 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 10 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa,
arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, O-CH2-hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o SO2(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el arilo y hetarilo en los últimos 19 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd, y
Rx3 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 6 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa,
arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd, o
los dos radicales Rx2 y Rx3 forman, junto con el átomo de N, un heterociclo nitrogenado de 3 a 7 miembros que opcionalmente puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como miembros del anillo, y que pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxb,
Rx4 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 5 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 9 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-(hetaril
10 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o SO2(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd, y
en donde Rxa tiene uno de los significados indicados para R1a, Rxb tiene uno de los significados indicados para R1b, y 15 Rxd tiene uno de los significados indicados para R1d;
Y es un radical divalente aromático o heteroaromático de 6 miembros que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes Ry;
20 Ry se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rya, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4
25 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-O, en donde la porción cicloalquilo en los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales Ryb, arilo, O-arilo, CH2-arilo, O-CH2-arilo, en donde los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden portar 1, 2, 3 ó 4 radicales Ryd, COORy1, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4, NH-CO-Ry5, SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y O-(CH2)q-N Ry6Ry7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; o dos radicales Ry unidos a los átomos de C adyacentes, forman, junto con
30 los átomos de C a los cuales están unidos, un carbociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como miembros del anillo, en donde
Rya tiene uno de los significados indicados para R1a,
35 Ryb tiene uno de los significados indicados para R1b,
Ryd tiene uno de los significados indicados para R1d,
40 Ry1 tiene uno de los significados indicados para Rc1,
Ry2 tiene uno de los significados indicados para Rc2,
Ry3 tiene uno de los significados indicados para Rc3,
45 Ry4 tiene uno de los significados indicados para Rc4,
Ry5 tiene uno de los significados indicados para Rc5,
50 Ry6 tiene uno de los significados indicados para Rc6, y
Ry7 tiene uno de los significados indicados para Rc7;
W es un radical de la fórmula W1 que está ligado a través de un átomo de nitrógeno: 55
en donde
* significa el enlace a Y, y # significa el enlace a R2,
m tiene un valor de 0, 1 ó 2, y
5 Rw se selecciona de OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rwa,
10 cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, en donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales Rwb,
arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, en donde los últimos cuatro radicales mencionados no están sustituidos en la 15 porción arilo o pueden portar 1, 2, 3 ó 4 radicales Rwd,
COORw1, CONRw2Rw3, SO2NRw2Rw3, NRw2-SO2-Rw4,
NRw2-CO-Rw5, SO2-Rw4,
20 -(CH2)p-NRw6Rw7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y O-(CH2)q-NRw8Rw7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6;
25 o dos radicales Rw unidos a los átomos de C adyacentes, forman, junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un carbociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como miembros del anillo, en donde
30 Rwa tiene uno de los significados indicados para R1a, Rwb tiene uno de los significados indicados para R1b, Rwd tiene uno de los significados indicados para R1d,
35 Rw1 tiene uno de los significados indicados para Rc1, Rw2 tiene uno de los significados indicados para Rc2,
40 Rw3 tiene uno de los significados indicados para Rc3, Rw4 tiene uno de los significados indicados para Rc4, Rw5 tiene uno de los significados indicados para Rc5,
45 Rw6 tiene uno de los significados indicados para Rc6, Rw7 tiene uno de los significados indicados para Rc7,
50 o W forma junto con R2 un radical tricíclico de la fórmula W6 que está ligado a través de un átomo de nitrógeno:
en donde
* significa el enlace a Y,
m tiene un valor de 0, 1 ó 2, y Rw6* tiene, independientemente uno del otro, uno de los significados indicados para Rw,
E tiene uno de los siguientes significados: -CRE2RE3-, -CHRE2-CHRE3, CH2-CH2-CH2-, -CO-, -CO-NRE1-, -NRE1-CO-, -O-, -CH2-O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, -CH2-S-, -SO-, CH2-SO-, -SO-CH2-, -SO2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -NRE1-, -NRE1-CH2-, -CH2-NRE1, -SO2-NRE1-, -NRE1-SO2-, -CO-O-, -O-CO-, -C(=CRE2RE3)-, -CRE2=CRE3-,
RE1 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes RE1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o SO2-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el arilo y hetarilo en los últimos 16 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes RE1d, y
RE2, RE3 se seleccionan independientemente uno del otro, de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes RE1a,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-O, en donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los tres últimos radicales mencionados puede ser reemplazado por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, en donde la porción cicloalquilo adicionalmente puede tener 1, 2, 3 ó 4 radicales RE1b,
arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados puede no estar sustituido o portar 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes RE1d; y en donde
RE1a tiene uno de los significados indicados para R1a, RE1b tiene uno de los significados indicados para R1b, y RE1d tiene uno de los significados indicados para R1d,
en donde W está unido a un átomo de C de Y el cual está ubicado en la posición orto con respecto al átomo de C de Y que está conectado al grupo carbonilo.
La presente invención, por lo tanto, se refiere a los compuestos de carboxamida de la fórmula general I, sus tautómeros, las sales farmacéuticamente adecuadas de los compuestos de carboxamida de la fórmula I, los profármacos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente adecuadas de los profármacos o tautómeros de la fórmula I,
en donde los profármacos son compuestos de la fórmula I, en donde R1, R2, W, X e Y son tal como se definieron anteriormente y en donde R3a y R3b forman juntos un grupo O-alq-O, S-alq-O o S-alq-S, en donde alq es alcandiilo de 2 a 5 átomos de carbono lineal, que puede estar sustituido o no con 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, o en donde R3a y R3b junto con el átomo de carbono forman un grupo C=NR3, en donde R3 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I, sus sales, sus profármacos y sus tautómeros,inhiben de manera efectiva la calpaína, aun a concentraciones bajas. Éstos adicionalmente se distinguen por una alta selectividad en relación con la inhibición de la calpaína en comparación con otras cisteína proteasas, tales como catepsina B, catepsina K, catepsina L y catepsina S.
Los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I, sus sales, sus profármacos y sus tautómeros son, por lo tanto, particularmente adecuados para tratar trastornos y enfermedades en seres, en especial seres humanos, que estén asociados con una elevada actividad de calpaína.
La presente invención, por lo tanto, también se refiere al uso de los compuestos de carboxamida de la fórmula I, sus
tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la manufactura de un medicamento, en particular de un medicamento que sea adecuado para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que esté asociada con una elevada actividad de calpaína.
La invención además se refiere a un medicamento, en particular un medicamento que sea adecuado para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que esté asociada con una elevada actividad de calpaína. El medicamento comprende al menos un compuesto carboxamida de la fórmula I, como se describe en la presente, un tautómero o una sal farmacéuticamente adecuada del compuesto de la fórmula I, o del tautómero o un profármaco de la fórmula I, o una sal o tautómero de dicho profármaco.
Los compuestos de carboxamida de la fórmula I, pueden estar en forma de compuestos β-ceto, es decir, los radicales R3a y R3b en los compuestos de la fórmula I, forman junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo carbonilo como el que se muestra en la fórmula de la izquierda en el esquema A. Los compuestos de la invención pueden también estar en forma de hidrato, es decir, los radicales R3a y R3b son cada uno OH, como se muestra en la fórmula de la derecha del esquema A. R1, R2, W, X e Y en el esquema A, tienen los significados anteriormente mencionados.
Esquema A:
En presencia de agua, especialmente bajo condiciones fisiológicas, generalmente tanto la forma β-ceto como la forma hidrato, están presentes en una mezcla.
Cuando sólo se indica la forma β-ceto en las siguientes fórmulas y descripciones y se pretende incluir también el hidrato y las mezclas del mismo con la forma β-ceto, a menos que se indique de otra manera. Las formas hidrato y β-ceto son igualmente adecuados como inhibidores de calpaína.
Los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I, también son capaces de formar tautómeros, cuando
R3a
y R3b forman un grupo carbonilo junto con el átomo de carbono al cual están unidos. Los tautómeros son igualmente adecuados como inhibidores de calpaína. Ejemplos particulares de tautómeros para mencionarse son los compuestos de la fórmula I-T:
R1, R2, W, X e Y en la fórmula I-T tienen los significados anteriormente mencionados.
Los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I, también pueden formar hemiacetales, hemicetales, acetales o cetales con alcanoles. Estos compuestos son igualmente adecuados como inhibidores de calpaína, ya que son profármacos de los compuestos de la fórmula I, en donde CR3aR3b es un grupo carbonilo (es decir C=O) o C(OH)2. De conformidad con esto, los compuestos en donde uno o ambos radicales R3a y R3b son un radical derivado de un alcanol, y especialmente alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, también se pueden utilizar de conformidad con la invención.
El término “profármaco”, tal como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones, se refiere a un compuesto que es transformado bajo condiciones metabólicas, en un compuesto de la fórmula I. Independientemente de los profármacos de hemiacetales, hemicetales, acetales y cetales anteriormente mencionados de los compuestos de la fórmula I, se incluyen los compuestos de la fórmula I, en donde R3a y R3b juntos forman un grupo O-alq-O, S-alq-O o S-alq-S, en donde alq es un alcandiilo de 2 a 5 átomos de carbono lineal, que puede estar sustituido o no con 1, 2, 3
ó 4 radicales que se seleccionan de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, ejemplos de tales grupos incluyen O-(CH2)2O, O-(CH2)5O, O-(CH2)4O, S(CH2)2O, S(CH2)5O, S(CH2)4O, etcétera. Los profármacos o los compuestos de la fórmula I adicionales incluyen los compuestos de la fórmula I, en donde R3a y R3b junto con el átomo de carbono, forman un grupo C=NR3, en donde R3 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 32 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono. Bajo condiciones metabólicas, los profármacos anteriormente mencionados son transformados en los correspondientes compuestos β-ceto de la fórmula I (CR3aR3b es C=O) o en los hidratos del mismo (CR3aR3b es C(OH)2). Por lo tanto, dichos profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables, también forman parte de la invención.
Es igualmente posible utilizar las sales farmacéuticamente adecuadas de los compuestos de carboxamida de la fórmula I de sus tautómeros o de sus profármacos, especialmente las sales de adición de ácido con ácidos fisiológicamente tolerados, orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerados, son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos orgánicos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo ácidos alquilsulfónicos de 1 a 4 átomos de carbono, tal como ácido metansulfónico, ácidos sulfónicos cicloalifáticos tales como ácidos S-(+)-10canforosulfónicos, y ácidos sulfónicos aromáticos tales como ácido bencensulfónico y ácido toluensulfónico, ácidos dicarboxílicos y tricarboxílicos y ácidos hidroxicarboxílicos que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido múcico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico y ácido adípico, así como ácido cis-cinámico y trans-cinámico, ácido furan-2-carboxílico y ácidobenzoico. Ácidos adicionalmente adecuados se describen en Fortschritte der Arzneimittelforschung, Volumen 10, páginas 224 et seq., Birkhäuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966. Las sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de la fórmula I, pueden estar en forma de mono-, di-, tri- o tetrasales, lo que significa que pueden comprender 1, 2, 3 ó 4 de las moléculas de ácido anteriormente mencionadas por molécula de la fórmula I. Las moléculas de ácido pueden estar presentes en su forma ácida o como anión.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma de una mezcla de diastereoisómeros, o de una mezcla de diastereoisómeros en la cual uno de los dos diastereoisómeros está enriquecido, o de compuestos esencial y diastereoisoméricamente puros (exceso diastereomérico de >90%). Los compuestos de preferencia están en forma de compuestos esencial y diastereoméricamente puros (exceso diastereomérico de >90%). Los compuestos de la fórmula I de la invención, además pueden estar en forma de una mezcla de enantiómeros (por ejemplo en forma de racemato), de una mezcla de enantiómeros en la cual uno de los dos enantiómeros está enriquecido, o de compuestos esencial y enantioméricamente puros (exceso enantiomérico ee >90%). Sin embargo, los compuestos de la invención frecuentemente son propensos a la racemización con respecto a la estereoquímica del átomo de carbono que porta el radical R1, de modo que frecuentemente se obtienen mezclas en relación con este átomo de carbono, o compuestos que exhiben una estereoquímica uniforme con relación a este átomo de carbono forman mezclas bajo condiciones fisiológicas. Sin embargo, en relación con otros estereocentros y la aparición de enantiómeros y diastereoisómeros asociados con los mismos, se prefiere emplear los compuestos enantioméricamente puros o diastereoisoméricamente puros.
En el contexto de la presente descripción, a menos que se establezca de otra manera, los términos “alquilo”, “alcoxi”, “alquiltio”, “haloalquilo”, “haloalcoxi”, “haloalquiltio”, “alquenilo”, “alquinilo”, “alquileno” y radicales derivados de los mismos siempre incluyen tanto “alquilo”, “alcoxi”, “alquiltio”, “haloalquilo”, “haloalcoxi”, “haloalquiltio”, “alquenilo”, “alquinilo” y “alquileno” ramificado como no ramificado, respectivamente.
El prefijo Cn-Cm indica el número respectivo de carbonos en la unidad hidrocarburo. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes halogenados de preferencia tienen de uno a cinco átomos de halógeno idénticos o diferentes, especialmente átomos de flúor o cloro. C0-alquileno o (CH2)0 o expresiones similares en el contexto de la descripción, designan, a menos que se indique de otra manera, un enlace simple.
El término “halógeno” designa en cada caso, flúor, bromo, cloro o yodo, específicamente flúor, cloro o bromo.
Ejemplos de otros significados son:
Alquilo, y las porciones alquilo por ejemplo en alcoxi, alquiltio, arilalquilo, hetarilalquilo, cicloalquilalquilo o alcoxialquilo: radicales hidrocarburo saturados, de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más átomos de C, por ejemplo de 1 a 4, de 1 a 6 o de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1etil-2-metilpropilo. En una modalidad de la invención, alquilo significa grupos alquilo pequeños tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad de la invención, alquilo significa grupos alquilo más grandes tal como alquilo de 5 a 10 átomos de carbono.
Haloalquilo: un radical alquilo que tiene comúnmente 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de C como se mencionó anteriormente, cuyos átomos de hidrógeno son reemplazados en parte o completamente por átomos de halógeno tal como flúor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2tricloroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 2-cloropropilo, 3cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, 2,2,3,3,3pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 1-(fluorometil)-2-fluoroetilo, 1-(clorometil)-2-cloroetilo, 1-(bromometil)-2bromoetilo, 4-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo y nonafluorobutilo.
Cicloalquilo, y las porciones cicloalquilo, por ejemplo en cicloalcoxi o cicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: grupos hidrocarburo saturados, monocíclicos que tienen tres o más átomos de C, por ejemplo 3 a 7 carbonos en el anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
Alquenilo, y porciones alquenilo, por ejemplo en aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono: radicales hidrocarburo monoinsaturados de cadena lineal o ramificada que tienen dos o más átomos de C, por ejemplo 2 a 4, 2 a 6 ó 2 a 10 átomos de carbono y un doble enlace en cualquier posición, por ejemplo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-1-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-1-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo, 1-etil-2-metil2-propenilo.
Alquinilo: grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen dos o más átomos de C, por ejemplo 2 a 4, 2 a 6 ó 2 a 10 átomos de carbono y uno o dos triples enlaces en cualquier posición, pero no adyacentes, por ejemplo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3metil-1-butinilo, 1,1-dimetil-2-propinilo, 1-etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-1-pentinilo, 3metil-4-pentinilo, 4-metil-1-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1,1-dimetil-2-butinilo, 1,1-dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo, 1-etil-1-metil-2propinilo.
Alcoxi o porciones alcoxi, por ejemplo en alcoxialquilo:
Alquilo como se definió anteriormente, que tiene de preferencia 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de C, que está ligado a través de un átomo de O: por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi o 1,1dimetiletoxi, pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi o 1-etil-2-metilpropoxi.
Haloalcoxi: alcoxi como se describió anteriormente, en donde los átomos de hidrógeno de estos grupos son reemplazados en parte o completamente por átomos de halógeno, es decir, por ejemplo haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tal como clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 2-yodoetoxi, 2,2difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2tricloroetoxi, pentafluoroetoxi, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 2,3-difluoropropoxi, 2cloropropoxi, 3-cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 2-bromopropoxi, 3-bromopropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 3,3,3tricloropropoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, 1-(fluorometil)-2-fluoroetoxi, 1-(clorometil)-2cloroetoxi, 1-(bromometil)-2-bromoetoxi, 4-fluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4-bromobutoxi, nonafluorobutoxi, 5-fluoro-1pentoxi, 5-cloro-1-pentoxi, 5-bromo-1-pentoxi, 5-yodo-1-pentoxi, 5,5,5-tricloro-1-pentoxi, undecafluoropentoxi, 6fluoro-1-hexoxi, 6-cloro-1-hexoxi, 6-bromo-1-hexoxi, 6-yodo-1-hexoxi, 6,6,6-tricloro-1-hexoxi o dodeca-fluorohexoxi, específicamente clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi o 2,2,2trifluoroetoxi.
Alcoxialquilo: un radical alquilo que comúnmente tiene 1 a 4 átomos de C, en donde un átomo de hidrógeno es
reemplazado por un radical alcoxi que comúnmente tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de C. Ejemplos de los mismos son CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-propoximetilo, CH2-OCH(CH3)2, n-butoximetilo, (1-metilpropoxi)metilo, (2metilpropoxi)metilo, CH2-OC(CH3)3, 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo, 2-(n-propoxi)etilo, 2-(1-metiletoxi)etilo, 2-(nbutoxi)etilo, 2-(1-metilpropoxi)etilo, 2-(2-metilpropoxi)etilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)etilo, 2-(metoxi)propilo, 2-(etoxi)propilo, 2-(n-propoxi)propilo, 2-(1-metiletoxi)propilo, 2-(n-butoxi)propilo, 2-(1-metilpropoxi)propilo, 2-(2-metilpropoxi)-propilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 3-(metoxi)propilo, 3-(etoxi)propilo, 3-(n-propoxi)propilo, 3-(1-metiletoxi)propilo, 3-(nbutoxi)propilo, 3-(1-metil-propoxi)propilo, 3-(2-metilpropoxi)propilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 2-(metoxi)-butilo, 2(etoxi)butilo, 2-(n-propoxi)butilo, 2-(1-metiletoxi)butilo, 2-(n-butoxi)butilo, 2-(1-metilpropoxi)butilo, 2-(2metilpropoxi)butilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 3-(metoxi)butilo, 3-(etoxi)butilo, 3-(n-propoxi)butilo, 3-(1-metiletoxi)butilo, 3-(n-butoxi)butilo, 3-(1-metilpropoxi)butilo, 3-(2-metilpropoxi)butilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 4-(metoxi)butilo, 4(etoxi)butilo, 4-(n-propoxi)butilo, 4-(1-metiletoxi)butilo, 4-(n-butoxi)butilo, 4-(1-metilpropoxi)butilo, 4-(2metilpropoxi)butilo, 4-(1,1-dimetiletoxi)butilo, etcétera.
Alquiltio: alquilo como se definió anteriormente de preferencia teniendo 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de C, el cual está ligado a través de un átomo de S, por ejemplo metiltio, etiltio, n-propiltio y similares.
Haloalquiltio: haloalquilo como se definió anteriormente de preferencia teniendo 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de C, el cual está ligado a través de un átomo de S, por ejemplo fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, pentafluoroetiltio, 2-fluoropropiltio, 3-fluoropropiltio, 2,2-difluoropropiltio, 2,3difluoropropiltio, y heptafluoropropiltio.
Arilo: un radical hidrocarburo aromático mono-, bi- o tricíclico, tal como fenilo o naftilo, especialmente fenilo.
Heterociclilo: un radical heterocíclico que puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático, y que comúnmente tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos en el anillo, en donde comúnmente 1, 2, 3 ó 4, en particular 1, 2 ó 3 de los átomos en el anillo son heteroátomos, tal como N, S u O, además de los átomos de carbono del anillo.
Ejemplos de heterociclos saturados son, en particular:
Heterocicloalquilo: i.e. un radical heterocíclico saturado que comúnmente tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos en el anillo, en donde comúnmente 1, 2 ó 3 de los átomos en el anillo son heteroátomos tal como N, S u O, además de los átomosde carbono del anillo. Éstos incluyen por ejemplo:
Anillos saturados de 3-4 miembros unidos a C tal como 2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 2-aziridinilo, 3-tietanilo, 1-azetidinilo, 2-azetidinilo.
Anillos saturados de 5 miembros unidos a C tal como:
tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidropirrol-2-ilo, tetrahidropirrol3-ilo, tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidro-pirazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetrahidroisoxazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1,2-oxatiolan-3-ilo, 1,2-oxatiolan-4-ilo, 1,2-oxatiolan-5-ilo, tetrahidroisotiazol-3-ilo, tetrahidroisotiazol-4-ilo, tetrahidroisotiazol-5-ilo, 1,2-ditiolan-3-ilo, 1,2-ditiolan-4-ilo, tetrahidroimidazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2-ilo, tetrahidrooxazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-5-ilo, tetrahidrotiazol-2-ilo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetrahidrotiazol-5-ilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, 1,3-oxatiolan-2-ilo, 1,3-oxatiolan-4-ilo, 1,3-oxatiolan-5-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo, 1,3-ditiolan-4-ilo, 1,3,2-dioxatiolan-4-ilo.
Anillos saturados de 6 miembros unidos a C, tal como:
tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo, 1,3-dioxan-5ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 1,3-ditian-2-ilo, 1,3-ditian-4-ilo, 1,3-ditian-5-ilo, 1,4-ditian-2-ilo, 1,3-oxatian-2-ilo, 1,3-oxatian-4-ilo, 1,3-oxatian-5-ilo, 1,3-oxatian-6-ilo, 1,4-oxatian-2-ilo, 1,4-oxatian-3-ilo, 1,2-ditian-3-ilo, 1,2-ditian-4-ilo, hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4-ilo, hexahidropirimidin-5-ilo, hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-6-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-5-ilo, tetrahidro1,3-tiazin-6-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-3ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-6-ilo.
Anillos saturados de 5 miembros unidos a N, tal como:
tetrahidropirrol-1-ilo, tetrahidropirazol-1-ilo, tetrahidroisoxazol-2-ilo, tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-1-ilo, tetrahidrooxazol-3-ilo, tetrahidrotiazol-3-ilo.
Anillos saturados de 6 miembros unidos a N, tal como:
piperidin-1-ilo, hexahidropirimidin-1-ilo, hexahidropirazin-1-ilo, hexahidropiridazin-1-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-3-ilo,
tetrahidro-1,3-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-2-ilo.
Radicales heterocíclicos insaturados que comúnmente tienen 4, 5, 6 ó 7 átomos en el anillo, en donde comúnmente 1, 2 ó 3 de los átomos en el anillo son heteroátomos tal como N, S u O, además de los átomos de carbono del anillo.Éstos incluyen, por ejemplo:
anillos parcialmente insaturados de 5 miembros unidos a C, tal como:
2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-dihidro-furan-3-ilo, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 4,5dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidrotien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrotien-3-ilo, 4,5-dihidrotien2-ilo, 4,5-dihidrotien-3-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,5-dihidro1H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-4-ilo, 4,5dihidro-1H-pirazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo, 4,5dihidroisoxazol-3-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,5-dihidroisoxazol4-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-5-ilo, 4,5dihidroisotiazol-3-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,5-dihidroisotiazol4-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4ilo, 4,5-dihidrooxazol-2-ilo, 4,5-dihidrooxazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,5-dihidrooxazol-2-ilo, 2,5-dihidrooxazol4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidrooxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol2-ilo, 4,5-dihidrotiazol-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,5-dihidrotiazol-2-ilo, 2,5-dihidrotiazol-4-ilo, 2,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3-dihidrotiazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-5-ilo, 1,3-dioxol-2-ilo, 1,3-dioxol-4-ilo, 1,3-ditiol-2-ilo, 1,3-ditiol-4-ilo, 1,3-oxatiol-2-ilo, 1,3-oxatiol-4-ilo, 1,3-oxatiol-5-ilo.
anillos parcialmente insaturados de 6 miembros unidos a C, tal como:
2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H-3,4dihidropiran-2-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-3,4dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,4tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidropiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-2-ilo, 2H-5,6dihidropiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5,6dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-5,6dihidrotiopiran-6-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3-ilo, 2,3,4, 5-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-piridin-6-ilo, 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-ilo, 4Hpiran-4-ilo, 4H-tiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo, 1,4-dihidropiridin-2-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1,4dihidropiridin-4-ilo, 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-piran-5-ilo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran-2-ilo, 2Htiopiran-3-ilo, 2H-tiopiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-ilo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1,2-dihidropiridin-2-ilo, 1,2-dihidropiridin-3-ilo, 1,2dihidropiridin-4-ilo, 1,2-dihidropiridin-5-ilo, 1,2-dihidropiridin-6-ilo, 3,4-dihidropiridin-2-ilo, 3,4-dihidropiridin-3-ilo, 3,4dihidropiridin-4-ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo, 3,4-dihidropiridin-6-ilo, 2,5-dihidropiridin-2-ilo, 2,5-dihidropiridin-3-ilo, 2,5dihidropiridin-4-ilo, 2,5-dihidropiridin-5-ilo, 2,5-dihidropiridin-6-ilo, 2,3-dihidropiridin-2-ilo, 2,3-dihidropiridin-3-ilo, 2,3dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidropiridin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-5,6dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2tiazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,6dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-6ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2tiazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,4dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5tetrahidropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidro-piridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-5-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridazin-6-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-2ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro1,3-tiazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-6-ilo, 3,4,5-6tetrahidropirimidin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, 3,4,5,6-tetra-hidropirimidin-5-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-6ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-2-ilo, 2,3dihidro-1,4-tiazin-3-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-6-ilo, 2H-1,3-oxazin-2-ilo, 2H-1,3-oxazin-4-ilo, 2H-1,3-oxazin-5-ilo, 2H-1,3-oxazin-6-ilo, 2H-1,3-tiazin-2-ilo, 2H-1,3-tiazin-4-ilo, 2H-1,3-tiazin-5-ilo, 2H-1,3-tiazin-6-ilo, 4H-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-1,3-oxazin-4-ilo, 4H-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-1,3-tiazin-4ilo, 4H-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-1,3-tiazin-6-ilo, 6H-1,3-oxazin-2-ilo, 6H-1,3-oxazin-4-ilo, 6H-1,3-oxazin-5-ilo, 6H-1,3oxazin-6-ilo, 6H-1,3-tiazin-2-ilo, 6H-1,3-oxazin-4-ilo, 6H-1,3-oxazin-5-ilo, 6H-1,3-tiazin-6-ilo, 2H-1,4-oxazin-2-ilo, 2H
1,4-oxazin-3-ilo, 2H-1,4-oxazin-5-ilo, 2H-1,4-oxazin-6-ilo, 2H-1,4-tiazin-2-ilo, 2H-1,4-tiazin-3-ilo, 2H-1,4-tiazin-5-ilo, 2H-1,4-tiazin-6-ilo, 4H-1,4-oxazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-3-ilo, 4H-1,4-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-tiazin-3-ilo, 1,4dihidropiridazin-3-ilo, 1,4-dihidro-piridazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-5-ilo, 1,4-dihidropiridazin-6-ilo, 1,4-dihidro-pirazin2-ilo, 1,2-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-3-ilo, 1,2-dihidropirazin-5-ilo, 1,2-dihidropirazin-6-ilo, 1,4dihidropirimidin-2-ilo, 1,4-dihidropirimidin-4-ilo, 1,4-dihidropirimidin-5-ilo, 1,4-dihidropirimidin-6-ilo, 3,4-dihidropirimidin2-ilo, 3,4-dihidropirimidin-4-ilo, 3,4-dihidropirimidin-5-ilo o 3,4-dihidropirimidin-6-ilo.
Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros unidos a N, tal como:
2,3-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,3dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3dihidroisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,3dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo.
Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros unidos a N, tal como:
1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,4-dihidropiridin-1-ilo, 1,2-dihidropiridin-1-ilo, 2H-5,6dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-2-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-3ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-ilo, 2,3-dihidro-1,4tiazin-4-ilo, 2H-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-1,2-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-4-ilo, 4H-1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-1-ilo, 1,4-dihidropirazin-1-ilo, 1,2-dihidropirazin-1-ilo, 1,4-dihidropirimidin-1-ilo o 3,4-dihidropirimidin-3-ilo.
Hetarilo: un radical heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que comúnmente tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno o un heteroátomo que se selecciona de oxígeno y azufre y, si es apropiado, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo además de los átomos de carbono del anillo: por ejemplo
radicales heteroaromáticos de 5 miembros unidos a C que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno o un heteroátomo que se selecciona de oxígeno y azufre y, si es apropiado, que tienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, tal como:
2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4,-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazolil-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo.
radicales heteroaromáticos de 6 miembros unidos a C, que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, tal como:
piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3,5-triazin-2-ilo, 1,2,4-triazin-3-ilo, 1,2,4-triazin-5-ilo, 1,2,4-triazin-6-ilo, 1,2,4,5-tetrazin-3-ilo.
radicales heteroaromáticos de 5 miembros unidos a N, que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, tal como:
pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, tetrazol-1-ilo.
El heterociclilo también incluye heterociclos bicíclicos que tienen uno de los anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros anteriormente mencionados, y un carbociclo adicional saturado, insaturado o aromático fusionado al mismo, por ejemplo un anillo benceno, ciclohexano, ciclohexeno o ciclohexadieno, o un anillo adicional heterocíclico de 5 ó 6 miembros fusionado al mismo, en donde éste último puede igualmente estar saturado, insaturado o ser aromático.Éstos incluyen, por ejemplo quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzo[b]tiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y bencimidazolilo.
Ejemplos de compuestos heteroaromáticos de 5 a 6 miembros que comprenden un anillo benceno fusionado incluyen dihidroindolilo, dihidroindolizinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, cromenilo y cromanilo.
Arilalquilo: un radical arilo como se definió anteriormente, el cual está ligado a través de un grupo alquileno, en particular a través de un grupo metileno, 1,1-etileno o 1,2-etileno, por ejemplo bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo.
Arilalquenilo: un radical arilo como se definió anteriormente, el cual está ligado a través de un grupo alquenileno, en particular a través de un grupo 1,1-etenilo, 1,2-etenilo o 1,3-propenilo, por ejemplo 2-fenileten-1-ilo y 1-fenileten-1-ilo.
Cicloalcoxi: un radical cicloalquilo como se definió anteriormente el cual está ligado a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
Cicloalquilalquilo: un radical cicloalquilo como se definió anteriormente el cual está ligado a través de un grupo alquileno, en particular a través de un grupo metileno, 1,1-etileno o 1,2-etileno, por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo.
Heterociclilalquilo y hetarilalquilo: un radical heterociclilo o hetarilo como se definió anteriormente el cual está ligado a través de un grupo alquileno, en particular a través de un grupo metileno, 1,1-etileno o 1,2-etileno.
La expresión “opcionalmente sustituido” significa en el contexto de la presente invención, que la respectiva porción es sustituida o tiene 1, 2 ó 3, en particular 1, sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, SO2N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-fenilo, O-CH2-fenilo, CONHfenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NH-CO-fenilo, NH-SO2-hetarilo y NH-CO-hetarilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Con relación a su uso como inhibidores de calpaína, las variables R1, R2, W, X e Y de preferencia tienen los siguientes significados, en donde éstos representan, tanto considerados por sí solos, como considerados en combinación con otro, configuraciones especiales de los compuestos de la fórmula I:
R1 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, el cual puede estar en parte o completamente halogenado y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, en particular alquilo no sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, específicamente alquilo no sustituido de 3 a 8 átomos de carbono,
cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, específicamente cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-metilo, 1-(cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono)etilo o 2-(cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono)etilo, en donde la porción cicloalquilo puede tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R1b, muy específicamente ciclohexilmetilo,
fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular bencilo, 1feniletilo, 2-feniletilo, hetarilmetilo, 1-hetariletilo, 2-hetariletilo tal como tienilmetilo, piridinilmetilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos radicales mencionados pueden no estar sustituidos o portar 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes R1c.
Compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los cuales el átomo de carbono que porta el grupo R1 tiene una configuración S.
En este sentido, R1a, R1b y R1c cuando están presentes, tienen los significados anteriormente mencionados. En particular:
R1a es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
R1b es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y
R1c es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, SO2N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-fenilo, O-CH2-fenilo, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NHCO-fenilo, NH-SO2-hetarilo, NH-CO-hetarilo, en donde el fenilo y hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -(CH2)p-NRc6SRc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en particular 0, y -O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6, en particular 2, en donde Rc6, Rc7 son independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un residuo morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, en donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden portar 1, 2, 3 ó 4 radicales que se seleccionan de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. R1c es en particular halógeno, alquilo de
1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R2 en particular: alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el cual puede estar en parte o completamente halogenado y/o portar 1, 2 ó 3 sustituyentes R2a, arilo o hetarilo, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 2 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o portar 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes R2c, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 3 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o portar 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes R2c.
Los preferidos de entre éstos, son aquellos compuestos de la fórmula general I, en donde R2 se selecciona de arilo y hetarilo, específicamente de fenilo, tienilo y piridilo, en donde el arilo y hetarilo (o fenilo, tienilo y piridilo), pueden no estar sustituidos o portar 1, 2, 3 ó 4, en particular 1 ó 2 radicales idénticos o diferentes R2c.
En este sentido, R2a, R2b y R2c cuando están presentes, tienen los significados anteriormente mencionados. En particular:
R2a es OH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2NHalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, SO2N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NHCO-fenilo, NH-SO2-hetarilo, NH-CO-hetarilo, NRa6Ra7, en donde
Ra6, Ra7 son independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un residuo morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, en donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden portar 1, 2, 3 ó 4 radicales que se seleccionan de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
R2b es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONHalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, SO2N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NH-CO-fenilo, NH-SO2-hetarilo, NH-CO-hetarilo o NRb6Rb7, en donde Rb6, Rb7 son independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un residuo morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, en donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden portar 1, 2, 3 ó 4 radicales que se seleccionan de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y
R2c es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, SO2N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-fenilo, O-CH2-fenilo, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NHCO-fenilo, NH-SO2-hetarilo, NH-CO-hetarilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
-
(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en particular 0, y -O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6, en particular 2, en donde Rc6, Rc7 son independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un residuo morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, en donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden portar 1, 2, 3 ó 4 radicales que se seleccionan de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R3a, R3b en particular OH o el grupo CR3aR3b es un grupo carbonilo.
W es un radical de la fórmula W1 o el grupo W-R2 es un radical de la fórmula W6.
En la fórmula W1, R2 de preferencia está unido al carbono en la posición 3 ó 4, como se muestra en las siguientes fórmulas W1a, W1b y W2a:
En las fórmulas W1a y W1b, el significado de *, #, m y Rw son los mencionados anteriormente. En particular, m tiene un valor de 0 ó 1 y específicamente 0. Cuando m tiene un valor de 1, Rw de preferencia se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual es sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rwa, u OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, SO2N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-fenilo, O-CH2-fenilo, CONHfenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NH-CO-fenilo, NH-SO2-hetarilo, NH-CO-hetarilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Rw en particular se selecciona de OH, F, Cl, CN, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que no está sustituido o pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rwa, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. En este sentido, Rwa tiene los significados anteriormente mencionados y es en particular alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Particularmente Rw de preferencia se selecciona de F, Cl, CN, CF3, CH3, C2H5 y OCH3.
Cuando el grupo W-R2 es un radical de la fórmula W6, m de preferencia tiene un valor de 0 ó 1 y específicamente 0. Cuando m tiene un valor de 1, Rw6* de preferencia se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual es sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rwa, u OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, SO2N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-fenilo, O-CH2-fenilo, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NHhetarilo, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NH-CO-fenilo, NH-SO2-hetarilo, NH-CO-hetarilo, en donde el fenilo y hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Rw6* en particular se selecciona de OH, F, Cl, CN, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que no está sustituido o puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rwa, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. En este sentido, Rwa tiene los significados anteriormente mencionados y es en particular alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. E en W6 de preferencia tiene uno de los siguientes significados: CH2, CH2CH2, CO, CO-NH, O, CH=CH, CH2O, OCH2, SO2, SO2NRE1 o NRE1SO2, y es en particular CH2, CH2CH2, O, CH=CH, CH2O, OCH2, SO2, SO2NRE1 o NRE1SO2. En este sentido, RE1 tiene uno de los significados anteriormente mencionados y es en particular hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos de la fórmula I, que se prefieren particularmente de entre los compuestos de la invención de la fórmula general I, son aquellos en donde W es un radical W1a, y particularmente preferidos de entre éstos, son aquellos en donde m tiene un valor de 0 ó 1 y específicamente 0.
Los compuestos de la fórmula I, que se prefieren particularmente de entre los compuestos de la invención de la fórmula general I, son aquellos en donde W-R2 es un radical W6, y particularmente preferidos de entre éstos, son aquellos en donde m tiene un valor de 0 ó 1 y específicamente 0.
X es un radical C(=O)-NRx2Rx3 en donde Rx2 y Rx3 tienen uno de los significados anteriormente mencionados. Los compuestos preferidos entre éstos, son aquellos en donde:
Rx2 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a
6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd. En particular, Rx2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1 ó 2 sustituyentes Rxa, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Rx2 es muy particularmente de preferencia, hidrógeno.
Rx3 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa. En particular, Rx3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1 ó 2 sustituyentes Rxa. Muy particularmente, Rx3 es de preferencia, hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula I, que son igualmente preferidos, son aquellos en donde el grupo NRx2Rx3 es un heterociclo nitrogenado de las siguientes fórmulas:
en donde Rx5 es hidrógeno o tiene el significado indicado para Rxb. En particular, Rx5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 2 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd, o COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, SO2N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NHSO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, Rx5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En una modalidad particularmente preferida de la invención, X es C(O)-NH2.
En otra modalidad de la invención, X es hidrógeno.
En otra modalidad de la invención, X es C(O)ORx1 en donde Rx1 tiene los significados anteriormente mencionados. En particular, R1 es parte de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbonoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd.
En este sentido, Rxa tiene los significados anteriormente mencionados y es en particular alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En este sentido, Rxd tiene los significados anteriormente mencionados y es de preferencia F, Cl, OH, COOH, C(O)NH2, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH-C(O)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o SO2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Y es un radical heteroaromático divalente de 6 miembros, que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo y que de preferencia se selecciona de piridindiilo y pirimidindiilo, y que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes Ry. Y es en particular piridindiilo que no está sustituido o tiene 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes Ry. Y en particular no está sustituido o tiene un sustituyente Ry.
W de preferencia está unido a un átomo de C de Y el cual está ubicado en la posición orto con respecto al átomo de C de Y que está conectado al grupo carbonilo. De conformidad con esto, Y de preferencia se selecciona de piridin2,3-diilo, piridin-3,4-diilo y pirimidin-5,6-diilo. Un átomo de nitrógeno de preferencia está presente en la otra posición orto con respecto al átomo de C de Y, al cual W está unido.
Cuando Ry está presente, Ry de preferencia se selecciona de OH, F, Cl, NH2, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, NH-SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7, NH-CO-Ry5, en donde p tiene un valor de 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y en donde Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7 tienen los significados anteriormente mencionados, de preferencia el significado mencionado como se prefiere más adelante, y son en particular H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo y O-bencilo, en donde el anillo fenilo en los últimos 3 grupos mencionados, puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, COalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCHO, NH-C(O)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En particular, Ry es OH, F, Cl, NH2, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (CH2)p-N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, en donde p tiene un valor de 2, 3 ó 4.
Ry particularmente de preferencia es F, Cl, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Por otro lado, los radicales Rx4, Rya, Rwa, RE1a, Ryb, Rwb, RE1b, Ryd, Rwd, RE1d, Ra1, Rb1, Rc1, Ry1, Rw1, Ra2, Rb2, Rc2, Ry2, Rw2, Ra3, Rb3, Rc3, Ry3, Rw3, Ra4, Rb4, Rc4, Ry4, Rw4, Ra5, Rb5, Rc5, Ry5, Rw5, Ra6, Rb6, Rc6, Ry6, Rw6, Ra7, Rb7, Rc7, Ry7 y Rw7 tienen, a menos que se indique de otra manera, independientemente uno de otro, de preferencia uno de los siguientes significados:
Rx4: hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Rya, Rwa, RE1a independientemente uno de otro: alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ryb, Rwb, RE1b independientemente uno de otro: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ryd, Rwd, RE1d independientemente uno de otro: F, Cl, OH, COOH, C(O)NH2, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NHC(O)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o SO2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra1, Rb1, Rc1, Ry1, Rw1 independientemente uno de otro: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra2, Rb2, Rc2, Ry2, Rw2 independientemente uno de otro: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra3, Rb3, Rc3, Ry3, Rw3 independientemente uno de otro: hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
o Ra2 con Ra3 (e igualmente Rb2 con Rb3, Rc2 con Rc3, Ry2 con Ry3 y Rw2 con Rw3) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un residuo morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, en donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden portar 1, 2, 3 ó 4 radicales que se seleccionan de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra4, Rb4, Rc4, Ry4, Rw4 independientemente uno de otro: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra5, Rb5, Rc5, Ry5, Rw5 independientemente uno de otro: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están 5 sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra6, Rb6, Rc6, Ry6, Rw6 independientemente uno de otro: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están
10 sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra7, Rb7, Rc7, Ry7, Rw7 independientemente uno de otro: hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
15 o Ra6 con Ra7 (e igualmente Rb6 con Rb7, Rc6 con Rc7, Ry6 con Ry7 y Rw6 con Rw7) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un residuo morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, en donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden portar 1, 2, 3 ó 4 radicales que se seleccionan de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
20 Los compuestos preferidos entre los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I, son aquellos que corresponden a la fórmula general I-A,
25 en donde X, W, R1, R2, R3a, R3b, Ry tienen los significados anteriormente mencionados, en particular los significados mencionados como preferidos, n tiene un valor de 0, 1 ó 2, en particular 0 ó 1, una de las variables Y1, Y2, Y3 e Y4 es un átomo de nitrógeno y las variables restantes Y1, Y2, Y3 o Y4 son CH (o C-Ry si n es diferente de 0). También se prefieren los tautómeros de la fórmula I-A, las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos y los tautómeros
30 de las mismas.
Los compuestos preferidos, a su vez, entre los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I-A, son aquellos que corresponden a las fórmulas generales I-A' o I-A”,
en donde m, X, E, R1, R2, R3a, R3b, Ry, Rw y Rw6 tienen los significados anteriormente mencionados, en particular los significados mencionados como preferidos, n tiene un valor de 0, 1 ó 2, en particular 0 ó 1, una de las variables Y1,
5 Y2, Y3 e Y4 es un átomo de nitrógeno y las variables restantes Y1, Y2, Y3 o Y4 son CH (o C-Ry si n es diferente de 0). También se prefieren los tautómeros de I-A' y I-A”, las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos y los tautómeros de las mismas.
Los compuestos preferidos, a su vez, entre los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I-A, son 10 aquellos que corresponden a la fórmula general I-A.a,
en donde X, W, R1, R2, R3a, R3b, Ry tienen los significados anteriormente mencionados, especialmente aquellos
15 mencionados como preferidos, y n tiene un valor de 0, 1 ó 2, en particular 0 ó 1. También se prefieren los tautómeros de I-A.a, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los tautómeros de las mismas.
Los compuestos preferidos, a su vez, entre los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I-A.a son aquellos que corresponden a las fórmulas generales I-A.a' o I-A.a”,
en donde m, E, R1, R3a, R3b, R2, Ry, Rw y Rw6 tienen los significados anteriormente mencionados, especialmente aquellos mencionados como preferidos, y n tiene un valor de 0, 1 ó 2, en particular 0 ó 1. También se prefieren los 5 tautómeros de las fórmulas I-A.a' y I-A.a”, las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos y los tautómeros de las mismas.
Los compuestos de la fórmula general I-A.a que se indican en las tablas 1 a 20 más adelante, y en donde CR3aR3b es un grupo funcional carbonilo o un grupo C(OH)2, y sus tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente
10 aceptables, representan per se, modalidades preferidas de la presente invención. Los significados para R1, R2 y W que se indican en la tabla A más adelante, representan modalidades de la invención que son igualmente preferidas, independientemente unas de otras y especialmente en combinación.
15 Tabla 1
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, n = 0, i.e. (Ry)n está ausente, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 20 Tabla 2
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-F, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 25 Tabla 3
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-Cl, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 30 Tabla 4
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-CN, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 35 Tabla 5
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-CH3, y la
combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 6 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, n = 0, i.e. (Ry)n está
ausente, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 7 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-F, y la
combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 8 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-Cl, y la
combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 9 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-CN, y la
combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 10 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-CH3, y la
combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 11 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, n = 0, i.e. (Ry)n está
ausente, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 12 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-F, y la
combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 13 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-Cl, y la
combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 14 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-CN, y la
combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 15 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-CH3, y la
combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 16 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, n = 0, i.e. (Ry)n está
ausente, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 17 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-F, y la
combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 18 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-Cl, y la
combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A.
Tabla 19
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-CN, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 5 Tabla 20
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-CH3, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 10 Tabla A
No.
R1 R2 W
A-1
n-butilo Fenilo W1a (m = 0)
A-2
n-butilo 2-metilfenilo W1a (m = 0)
A-3
n-butilo 2-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-4
n-butilo 2-clorofenilo W1a (m = 0)
A-5
n-butilo 2-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-6
n-butilo 2-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-7
n-butilo 3-metilfenilo W1a (m = 0)
A-8
n-butilo 3-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-9
n-butilo 3-clorofenilo W1a (m = 0)
A-10
n-butilo 3-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-11
n-butilo 3-trifluorometilo W1a (m = 0)
A-12
n-butilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1a (m = 0)
A-13
n-butilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-14
n-butilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-15
n-butilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-16
n-butilo 4-metilfenilo W1a (m = 0)
A-17
n-butilo 4-(1-metiletil)fenilo W1a (m = 0)
A-18
n-butilo 4-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-19
n-butilo 4-clorofenilo W1a (m = 0)
A-20
n-butilo 4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-21
n-butilo 4-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-22
n-butilo 4-dietilaminofenilo W1a (m = 0)
A-23
n-butilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1a (m = 0)
A-24
n-butilo 4-cianofenilo W1a (m = 0)
A-25
n-butilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-26
n-butilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-27
n-butilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-28
n-butilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-29
n-butilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-30
n-butilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-31
n-butilo 2,4-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-32
n-butilo 2,6-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-33
n-butilo 3,5-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-34
n-butilo 2,4-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-35
n-butilo 2,6-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-36
n-butilo 3,5-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-37
n-butilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-38
n-butilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-39
n-butilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-40
n-butilo Piridin-2-ilo W1a (m = 0)
A-41
n-butilo Piridin-4-ilo W1a (m = 0)
A-42
n-butilo Tien-2-ilo W1a (m = 0)
A-43
n-butilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1a (m = 0)
A-44
Isobutilo Fenilo W1a (m = 0)
A-45
Isobutilo 2-metilfenilo W1a (m = 0)
A-46
Isobutilo 2-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-47
Isobutilo 2-clorofenilo W1a (m = 0)
A-48
Isobutilo 2-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-49
Isobutilo 2-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-50
Isobutilo 3-metilfenilo W1a (m = 0)
A-51
Isobutilo 3-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-52
Isobutilo 3-clorofenilo W1a (m = 0)
A-53
Isobutilo 3-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-54
Isobutilo 3-trifluorometilo W1a (m = 0)
A-55
Isobutilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1a (m = 0)
A-56
Isobutilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-57
Isobutilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-58
Isobutilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-59
Isobutilo 4-metilfenilo W1a (m = 0)
A-60
Isobutilo 4-(1-metiletil)fenilo W1a (m = 0)
A-61
Isobutilo 4-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-62
Isobutilo 4-clorofenilo W1a (m = 0)
A-63
Isobutilo 4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-64
Isobutilo 4-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-65
Isobutilo 4-dietilaminofenilo W1a (m = 0)
A-66
Isobutilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1a (m = 0)
A-67
Isobutilo 4-cianofenilo W1a (m = 0)
A-68
Isobutilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-69
Isobutilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-70
Isobutilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-71
Isobutilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-72
Isobutilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-73
Isobutilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-74
Isobutilo 2,4-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-75
Isobutilo 2,6-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-76
Isobutilo 3,5-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-77
Isobutilo 2,4-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-78
Isobutilo 2,6-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-79
Isobutilo 3,5-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-80
Isobutilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-81
Isobutilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-82
Isobutilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-83
Isobutilo Piridin-2-ilo W1a (m = 0)
A-84
Isobutilo Piridin-4-ilo W1a (m = 0)
A-85
Isobutilo Tien-2-ilo W1a (m = 0)
A-86
Isobutilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1a (m = 0)
A-87
bencilo Fenilo W1a (m = 0)
A-88
bencilo 2-metilfenilo W1a (m = 0)
A-89
bencilo 2-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-90
bencilo 2-clorofenilo W1a (m = 0)
A-91
bencilo 2-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-92
bencilo 2-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-93
bencilo 3-metilfenilo W1a (m = 0)
A-94
bencilo 3-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-95
bencilo 3-clorofenilo W1a (m = 0)
A-96
bencilo 3-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-97
bencilo 3-trifluorometilo W1a (m = 0)
A-98
bencilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1a (m = 0)
A-99
bencilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-100
bencilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-101
bencilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-102
bencilo 4-metilfenilo W1a (m = 0)
A-103
bencilo 4-(1-metiletil)fenilo W1a (m = 0)
A-104
bencilo 4-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-105
bencilo 4-clorofenilo W1a (m = 0)
A-106
bencilo 4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-107
bencilo 4-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-108
bencilo 4-dietilaminofenilo W1a (m = 0)
A-109
bencilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1a (m = 0)
A-110
bencilo 4-cianofenilo W1a (m = 0)
A-111
bencilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-112
bencilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-113
bencilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-114
bencilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-115
bencilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-116
bencilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-117
bencilo 2,4-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-118
bencilo 2,6-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-119
bencilo 3,5-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-120
bencilo 2,4-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-121
bencilo 2,6-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-122
bencilo 3,5-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-123
bencilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-124
bencilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-125
bencilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-126
bencilo Piridin-2-ilo W1a (m = 0)
A-127
bencilo Piridin-4-ilo W1a (m = 0)
A-128
bencilo Tien-2-ilo W1a (m = 0)
A-129
bencilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1a (m = 0)
A-130
4-clorobencilo Fenilo W1a (m = 0)
A-131
4-clorobencilo 2-metilfenilo W1a (m = 0)
A-132
4-clorobencilo 2-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-133
4-clorobencilo 2-clorofenilo W1a (m = 0)
A-134
4-clorobencilo 2-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-135
4-clorobencilo 2-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-136
4-clorobencilo 3-metilfenilo W1a (m = 0)
A-137
4-clorobencilo 3-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-138
4-clorobencilo 3-clorofenilo W1a (m = 0)
A-139
4-clorobencilo 3-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-140
4-clorobencilo 3-trifluorometilo W1a (m = 0)
A-141
4-clorobencilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1a (m = 0)
A-142
4-clorobencilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-143
4-clorobencilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-144
4-clorobencilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-145
4-clorobencilo 4-metilfenilo W1a (m = 0)
A-146
4-clorobencilo 4-(1-metiletil)fenilo W1a (m = 0)
A-147
4-clorobencilo 4-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-148
4-clorobencilo 4-clorofenilo W1a (m = 0)
A-149
4-clorobencilo 4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-150
4-clorobencilo 4-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-151
4-clorobencilo 4-dietilaminofenilo W1a (m = 0)
A-152
4-clorobencilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1a (m = 0)
A-153
4-clorobencilo 4-cianofenilo W1a (m = 0)
A-154
4-clorobencilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-155
4-clorobencilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-156
4-clorobencilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-157
4-clorobencilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-158
4-clorobencilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-159
4-clorobencilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-160
4-clorobencilo 2,4-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-161
4-clorobencilo 2,6-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-162
4-clorobencilo 3,5-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-163
4-clorobencilo 2,4-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-164
4-clorobencilo 2,6-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-165
4-clorobencilo 3,5-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-166
4-clorobencilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-167
4-clorobencilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-168
4-clorobencilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-169
4-clorobencilo Piridin-2-ilo W1a (m = 0)
A-170
4-clorobencilo Piridin-4-ilo W1a (m = 0)
A-171
4-clorobencilo Tien-2-ilo W1a (m = 0)
A-172
4-clorobencilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1a (m = 0)
A-173
4-metoxibencilo Fenilo W1a (m = 0)
A-174
4-metoxibencilo 2-metilfenilo W1a (m = 0)
A-175
4-metoxibencilo 2-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-176
4-metoxibencilo 2-clorofenilo W1a (m = 0)
A-177
4-metoxibencilo 2-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-178
4-metoxibencilo 2-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-179
4-metoxibencilo 3-metilfenilo W1a (m = 0)
A-180
4-metoxibencilo 3-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-181
4-metoxibencilo 3-clorofenilo W1a (m = 0)
A-182
4-metoxibencilo 3-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-183
4-metoxibencilo 3-trifluorometilo W1a (m = 0)
A-184
4-metoxibencilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1a (m = 0)
A-185
4-metoxibencilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-186
4-metoxibencilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-187
4-metoxibencilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-188
4-metoxibencilo 4-metilfenilo W1a (m = 0)
A-189
4-metoxibencilo 4-(1-metiletil)fenilo W1a (m = 0)
A-190
4-metoxibencilo 4-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-191
4-metoxibencilo 4-clorofenilo W1a (m = 0)
A-192
4-metoxibencilo 4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-193
4-metoxibencilo 4-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-194
4-metoxibencilo 4-dietilaminofenilo W1a (m = 0)
A-195
4-metoxibencilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1a (m = 0)
A-196
4-metoxibencilo 4-cianofenilo W1a (m = 0)
A-197
4-metoxibencilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-198
4-metoxibencilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-199
4-metoxibencilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-200
4-metoxibencilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-201
4-metoxibencilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-202
4-metoxibencilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-203
4-metoxibencilo 2,4-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-204
4-metoxibencilo 2,6-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-205
4-metoxibencilo 3,5-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-206
4-metoxibencilo 2,4-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-207
4-metoxibencilo 2,6-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-208
4-metoxibencilo 3,5-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-209
4-metoxibencilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-210
4-metoxibencilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-211
4-metoxibencilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-212
4-metoxibencilo Piridin-2-ilo W1a (m = 0)
A-213
4-metoxibencilo Piridin-4-ilo W1a (m = 0)
A-214
4-metoxibencilo Tien-2-ilo W1a (m = 0)
A-215
4-metoxibencilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1a (m = 0)
A-216
ciclohexilmetilo Fenilo W1a (m = 0)
A-217
ciclohexilmetilo 2-metilfenilo W1a (m = 0)
A-218
ciclohexilmetilo 2-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-219
ciclohexilmetilo 2-clorofenilo W1a (m = 0)
A-220
ciclohexilmetilo 2-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-221
ciclohexilmetilo 2-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-222
ciclohexilmetilo 3-metilfenilo W1a (m = 0)
A-223
ciclohexilmetilo 3-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-224
ciclohexilmetilo 3-clorofenilo W1a (m = 0)
A-225
ciclohexilmetilo 3-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-226
ciclohexilmetilo 3-trifluorometilo W1a (m = 0)
A-227
ciclohexilmetilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1a (m = 0)
A-228
ciclohexilmetilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-229
ciclohexilmetilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-230
ciclohexilmetilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-231
ciclohexilmetilo 4-metilfenilo W1a (m = 0)
A-232
ciclohexilmetilo 4-(1-metiletil)fenilo W1a (m = 0)
A-233
ciclohexilmetilo 4-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-234
ciclohexilmetilo 4-clorofenilo W1a (m = 0)
A-235
ciclohexilmetilo 4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-236
ciclohexilmetilo 4-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-237
ciclohexilmetilo 4-dietilaminofenilo W1a (m = 0)
A-238
ciclohexilmetilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1a (m = 0)
A-239
ciclohexilmetilo 4-cianofenilo W1a (m = 0)
A-240
ciclohexilmetilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-241
ciclohexilmetilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-242
ciclohexilmetilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-243
ciclohexilmetilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-244
ciclohexilmetilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-245
ciclohexilmetilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-246
ciclohexilmetilo 2,4-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-247
ciclohexilmetilo 2,6-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-248
ciclohexilmetilo 3,5-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-249
ciclohexilmetilo 2,4-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-250
ciclohexilmetilo 2,6-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-251
ciclohexilmetilo 3,5-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-252
ciclohexilmetilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-253
ciclohexilmetilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-254
ciclohexilmetilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-255
ciclohexilmetilo Piridin-2-ilo W1a (m = 0)
A-256
ciclohexilmetilo Piridin-4-ilo W1a (m = 0)
A-257
ciclohexilmetilo Tien-2-ilo W1a (m = 0)
A-258
ciclohexilmetilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1a (m = 0)
A-259
2-tienilmetilo Fenilo W1a (m = 0)
A-260
2-tienilmetilo 2-metilfenilo W1a (m = 0)
A-261
2-tienilmetilo 2-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-262
2-tienilmetilo 2-clorofenilo W1a (m = 0)
A-263
2-tienilmetilo 2-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-264
2-tienilmetilo 2-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-265
2-tienilmetilo 3-metilfenilo W1a (m = 0)
A-266
2-tienilmetilo 3-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-267
2-tienilmetilo 3-clorofenilo W1a (m = 0)
A-268
2-tienilmetilo 3-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-269
2-tienilmetilo 3-trifluorometilo W1a (m = 0)
A-270
2-tienilmetilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1a (m = 0)
A-271
2-tienilmetilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-272
2-tienilmetilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-273
2-tienilmetilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-274
2-tienilmetilo 4-metilfenilo W1a (m = 0)
A-275
2-tienilmetilo 4-(1-metiletil)fenilo W1a (m = 0)
A-276
2-tienilmetilo 4-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-277
2-tienilmetilo 4-clorofenilo W1a (m = 0)
A-278
2-tienilmetilo 4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-279
2-tienilmetilo 4-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-280
2-tienilmetilo 4-dietilaminofenilo W1a (m = 0)
A-281
2-tienilmetilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1a (m = 0)
A-282
2-tienilmetilo 4-cianofenilo W1a (m = 0)
A-283
2-tienilmetilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-284
2-tienilmetilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-285
2-tienilmetilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-286
2-tienilmetilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-287
2-tienilmetilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-288
2-tienilmetilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-289
2-tienilmetilo 2,4-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-290
2-tienilmetilo 2,6-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-291
2-tienilmetilo 3,5-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-292
2-tienilmetilo 2,4-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-293
2-tienilmetilo 2,6-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-294
2-tienilmetilo 3,5-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-295
2-tienilmetilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-296
2-tienilmetilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-297
2-tienilmetilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-298
2-tienilmetilo Piridin-2-ilo W1a (m = 0)
A-299
2-tienilmetilo Piridin-4-ilo W1a (m = 0)
A-300
2-tienilmetilo Tien-2-ilo W1a (m = 0)
A-301
2-tienilmetilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1a (m = 0)
A-302
piridin-3-il-metilo Fenilo W1a (m = 0)
A-303
piridin-3-il-metilo 2-metilfenilo W1a (m = 0)
A-304
piridin-3-il-metilo 2-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-305
piridin-3-il-metilo 2-clorofenilo W1a (m = 0)
A-306
piridin-3-il-metilo 2-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-307
piridin-3-il-metilo 2-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-308
piridin-3-il-metilo 3-metilfenilo W1a (m = 0)
A-309
piridin-3-il-metilo 3-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-310
piridin-3-il-metilo 3-clorofenilo W1a (m = 0)
A-311
piridin-3-il-metilo 3-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-312
piridin-3-il-metilo 3-trifluorometilo W1a (m = 0)
A-313
piridin-3-il-metilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1a (m = 0)
A-314
piridin-3-il-metilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-315
piridin-3-il-metilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-316
piridin-3-il-metilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-317
piridin-3-il-metilo 4-metilfenilo W1a (m = 0)
A-318
piridin-3-il-metilo 4-(1-metiletil)fenilo W1a (m = 0)
A-319
piridin-3-il-metilo 4-metoxifenilo W1a (m = 0)
A-320
piridin-3-il-metilo 4-clorofenilo W1a (m = 0)
A-321
piridin-3-il-metilo 4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-322
piridin-3-il-metilo 4-trifluorometilfenilo W1a (m = 0)
A-323
piridin-3-il-metilo 4-dietilaminofenilo W1a (m = 0)
A-324
piridin-3-il-metilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1a (m = 0)
A-325
piridin-3-il-metilo 4-cianofenilo W1a (m = 0)
A-326
piridin-3-il-metilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-327
piridin-3-il-metilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-328
piridin-3-il-metilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1a (m = 0)
A-329
piridin-3-il-metilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1a (m = 0)
A-330
piridin-3-il-metilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-331
piridin-3-il-metilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1a (m = 0)
A-332
piridin-3-il-metilo 2,4-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-333
piridin-3-il-metilo 2,6-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-334
piridin-3-il-metilo 3,5-difluorofenilo W1a (m = 0)
A-335
piridin-3-il-metilo 2,4-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-336
piridin-3-il-metilo 2,6-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-337
piridin-3-il-metilo 3,5-diclorofenilo W1a (m = 0)
A-338
piridin-3-il-metilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1a (m = 0)
A-339
piridin-3-il-metilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-340
piridin-3-il-metilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1a (m = 0)
A-341
piridin-3-il-metilo Piridin-2-ilo W1a (m = 0)
A-342
piridin-3-il-metilo Piridin-4-ilo W1a (m = 0)
A-343
piridin-3-il-metilo Tien-2-ilo W1a (m = 0)
A-344
piridin-3-il-metilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1a (m = 0)
A-345
n-butilo Fenilo W1b (m = 0)
A-346
n-butilo 2-metilfenilo W1b (m = 0)
A-347
n-butilo 2-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-348
n-butilo 2-clorofenilo W1b(m = 0)
A-349
n-butilo 2-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-350
n-butilo 2-trifluorometilfenilo W1b(m = 0)
A-351
n-butilo 3-metilfenilo W1b (m = 0)
A-352
n-butilo 3-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-353
n-butilo 3-clorofenilo W1b (m = 0)
A-354
n-butilo 3-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-355
n-butilo 3-trifluorometilo W1b (m = 0)
A-356
n-butilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1b (m = 0)
A-357
n-butilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-358
n-butilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-359
n-butilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-360
n-butilo 4-metilfenilo W1b (m = 0)
A-361
n-butilo 4-(1-metiletil)fenilo W1b (m = 0)
A-362
n-butilo 4-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-363
n-butilo 4-clorofenilo W1b (m = 0)
A-364
n-butilo 4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-365
n-butilo 4-trifluorometilfenilo W1b (m = 0)
A-366
n-butilo 4-dietilaminofenilo W1b (m = 0)
A-367
n-butilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1b (m = 0)
A-368
n-butilo 4-cianofenilo W1b (m = 0)
A-369
n-butilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-370
n-butilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-371
n-butilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-372
n-butilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-373
n-butilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-374
n-butilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-375
n-butilo 2,4-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-376
n-butilo 2,6-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-377
n-butilo 3,5-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-378
n-butilo 2,4-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-379
n-butilo 2,6-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-380
n-butilo 3,5-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-381
n-butilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-382
n-butilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-383
n-butilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-384
n-butilo Piridin-2-ilo W1b (m = 0)
A-385
n-butilo Piridin-4-ilo W1b (m = 0)
A-386
n-butilo Tien-2-ilo W1b (m = 0)
A-387
n-butilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1b (m = 0)
A-388
Isobutilo Fenilo W1b (m = 0)
A-389
Isobutilo 2-metilfenilo W1b (m = 0)
A-390
Isobutilo 2-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-391
Isobutilo 2-clorofenilo W1b (m = 0)
A-392
Isobutilo 2-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-393
Isobutilo 2-trifluorometilfenilo W1b (m = 0)
A-394
Isobutilo 3-metilfenilo W1b (m = 0)
A-395
Isobutilo 3-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-396
Isobutilo 3-clorofenilo W1b (m = 0)
A-397
Isobutilo 3-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-398
Isobutilo 3-trifluorometilo W1b (m = 0)
A-399
Isobutilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1b (m = 0)
A-400
Isobutilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-401
Isobutilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-402
Isobutilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-403
Isobutilo 4-metilfenilo W1b (m = 0)
A-404
Isobutilo 4-(1-metiletil)fenilo W1b (m = 0)
A-405
Isobutilo 4-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-406
Isobutilo 4-clorofenilo W1b (m = 0)
A-407
Isobutilo 4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-408
Isobutilo 4-trifluorometilfenilo W1b (m = 0)
A-409
Isobutilo 4-dietilaminofenilo W1b (m = 0)
A-410
Isobutilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1b (m = 0)
A-411
Isobutilo 4-cianofenilo W1b (m = 0)
A-412
Isobutilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-413
Isobutilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-414
Isobutilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-415
Isobutilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-416
Isobutilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-417
Isobutilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-418
Isobutilo 2,4-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-419
Isobutilo 2,6-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-420
Isobutilo 3,5-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-421
Isobutilo 2,4-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-422
Isobutilo 2,6-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-423
Isobutilo 3,5-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-424
Isobutilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-425
Isobutilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-426
Isobutilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-427
Isobutilo Piridin-2-ilo W1b (m = 0)
A-428
Isobutilo Piridin-4-ilo W1b (m = 0)
A-429
Isobutilo Tien-2-ilo W1b (m = 0)
A-430
Isobutilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1b (m = 0)
A-431
bencilo Fenilo W1b (m = 0)
A-432
bencilo 2-metilfenilo W1b (m = 0)
A-433
bencilo 2-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-434
bencilo 2-clorofenilo W1b (m = 0)
A-435
bencilo 2-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-436
bencilo 2-trifluorometilfenilo W1b (m = 0)
A-437
bencilo 3-metilfenilo W1b (m = 0)
A-438
bencilo 3-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-439
bencilo 3-clorofenilo W1b (m = 0)
A-440
bencilo 3-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-441
bencilo 3-trifluorometilo W1b (m = 0)
A-442
bencilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1b (m = 0)
A-443
bencilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-444
bencilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-445
bencilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-446
bencilo 4-metilfenilo W1b (m = 0)
A-447
bencilo 4-(1-metiletil)fenilo W1b (m = 0)
A-448
bencilo 4-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-449
bencilo 4-clorofenilo W1b (m = 0)
A-450
bencilo 4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-451
bencilo 4-trifluorometilfenilo W1b (m = 0)
A-452
bencilo 4-dietilaminofenilo W1b (m = 0)
A-453
bencilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1b (m = 0)
A-454
bencilo 4-cianofenilo W1b (m = 0)
A-455
bencilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-456
bencilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-457
bencilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-458
bencilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-459
bencilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-460
bencilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-461
bencilo 2,4-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-462
bencilo 2,6-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-463
bencilo 3,5-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-464
bencilo 2,4-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-465
bencilo 2,6-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-466
bencilo 3,5-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-467
bencilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-468
bencilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-469
bencilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-470
bencilo Piridin-2-ilo W1b (m = 0)
A-471
bencilo Piridin-4-ilo W1b (m = 0)
A-472
bencilo Tien-2-ilo W1b (m = 0)
A-473
bencilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1b (m = 0)
A-474
4-clorobencilo Fenilo W1b (m = 0)
A-475
4-clorobencilo 2-metilfenilo W1b (m = 0)
A-476
4-clorobencilo 2-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-477
4-clorobencilo 2-clorofenilo W1b (m = 0)
A-478
4-clorobencilo 2-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-479
4-clorobencilo 2-trifluorometilfenilo W1b (m = 0)
A-480
4-clorobencilo 3-metilfenilo W1b (m = 0)
A-481
4-clorobencilo 3-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-482
4-clorobencilo 3-clorofenilo W1b (m = 0)
A-483
4-clorobencilo 3-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-484
4-clorobencilo 3-trifluorometilo W1b (m = 0)
A-485
4-clorobencilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1b (m = 0)
A-486
4-clorobencilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-487
4-clorobencilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-488
4-clorobencilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-489
4-clorobencilo 4-metilfenilo W1b (m = 0)
A-490
4-clorobencilo 4-(1-metiletil)fenilo W1b (m = 0)
A-491
4-clorobencilo 4-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-492
4-clorobencilo 4-clorofenilo W1b (m = 0)
A-493
4-clorobencilo 4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-494
4-clorobencilo 4-trifluorometilfenilo W1b (m = 0)
A-495
4-clorobencilo 4-dietilaminofenilo W1b (m = 0)
A-496
4-clorobencilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1b (m = 0)
A-497
4-clorobencilo 4-cianofenilo W1b (m = 0)
A-498
4-clorobencilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-499
4-clorobencilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-500
4-clorobencilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-501
4-clorobencilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-502
4-clorobencilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-503
4-clorobencilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-504
4-clorobencilo 2,4-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-505
4-clorobencilo 2,6-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-506
4-clorobencilo 3,5-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-507
4-clorobencilo 2,4-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-508
4-clorobencilo 2,6-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-509
4-clorobencilo 3,5-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-510
4-clorobencilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-511
4-clorobencilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-512
4-clorobencilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-513
4-clorobencilo Piridin-2-ilo W1b (m = 0)
A-514
4-clorobencilo Piridin-4-ilo W1b (m = 0)
A-515
4-clorobencilo Tien-2-ilo W1b (m = 0)
A-516
4-clorobencilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1b (m = 0)
A-517
4-metoxibencilo Fenilo W1b (m = 0)
A-518
4-metoxibencilo 2-metilfenilo W1b (m = 0)
A-519
4-metoxibencilo 2-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-520
4-metoxibencilo 2-clorofenilo W1b (m = 0)
A-521
4-metoxibencilo 2-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-522
4-metoxibencilo 2-trifluorometilfenilo W1b (m = 0)
A-523
4-metoxibencilo 3-metilfenilo W1b (m = 0)
A-524
4-metoxibencilo 3-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-525
4-metoxibencilo 3-clorofenilo W1b (m = 0)
A-526
4-metoxibencilo 3-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-527
4-metoxibencilo 3-trifluorometilo W1b (m = 0)
A-528
4-metoxibencilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1b (m = 0)
A-529
4-metoxibencilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-530
4-metoxibencilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-531
4-metoxibencilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-532
4-metoxibencilo 4-metilfenilo W1b (m = 0)
A-533
4-metoxibencilo 4-(1-metiletil)fenilo W1b (m = 0)
A-534
4-metoxibencilo 4-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-535
4-metoxibencilo 4-clorofenilo W1b (m = 0)
A-536
4-metoxibencilo 4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-537
4-metoxibencilo 4-trifluorometilfenilo W1b (m = 0)
A-538
4-metoxibencilo 4-dietilaminofenilo W1b (m = 0)
A-539
4-metoxibencilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1b (m = 0)
A-540
4-metoxibencilo 4-cianofenilo W1b (m = 0)
A-541
4-metoxibencilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-542
4-metoxibencilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-543
4-metoxibencilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-544
4-metoxibencilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-545
4-metoxibencilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-546
4-metoxibencilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-547
4-metoxibencilo 2,4-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-548
4-metoxibencilo 2,6-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-549
4-metoxibencilo 3,5-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-550
4-metoxibencilo 2,4-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-551
4-metoxibencilo 2,6-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-552
4-metoxibencilo 3,5-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-553
4-metoxibencilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-554
4-metoxibencilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-555
4-metoxibencilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-556
4-metoxibencilo Piridin-2-ilo W1b (m = 0)
A-557
4-metoxibencilo Piridin-4-ilo W1b (m = 0)
A-558
4-metoxibencilo Tien-2-ilo W1b (m = 0)
A-559
4-metoxibencilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1b (m = 0)
A-560
ciclohexilmetilo Fenilo W1b (m = 0)
A-561
ciclohexilmetilo 2-metilfenilo W1b (m = 0)
A-562
ciclohexilmetilo 2-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-563
ciclohexilmetilo 2-clorofenilo W1b (m = 0)
A-564
ciclohexilmetilo 2-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-565
ciclohexilmetilo 2-trifluorometilfenilo W1b (m = 0)
A-566
ciclohexilmetilo 3-metilfenilo W1b (m = 0)
A-567
ciclohexilmetilo 3-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-568
ciclohexilmetilo 3-clorofenilo W1b (m = 0)
A-569
ciclohexilmetilo 3-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-570
ciclohexilmetilo 3-trifluorometilo W1b (m = 0)
A-571
ciclohexilmetilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1b (m = 0)
A-572
ciclohexilmetilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-573
ciclohexilmetilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-574
ciclohexilmetilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-575
ciclohexilmetilo 4-metilfenilo W1b (m = 0)
A-576
ciclohexilmetilo 4-(1-metiletil)fenilo W1b (m = 0)
A-577
ciclohexilmetilo 4-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-578
ciclohexilmetilo 4-clorofenilo W1b (m = 0)
A-579
ciclohexilmetilo 4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-580
ciclohexilmetilo 4-trifluorometilfenilo W1b (m = 0)
A-581
ciclohexilmetilo 4-dietilaminofenilo W1b (m = 0)
A-582
ciclohexilmetilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1b (m = 0)
A-583
ciclohexilmetilo 4-cianofenilo W1b (m = 0)
A-584
ciclohexilmetilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-585
ciclohexilmetilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-586
ciclohexilmetilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-587
ciclohexilmetilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-588
ciclohexilmetilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-589
ciclohexilmetilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-590
ciclohexilmetilo 2,4-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-591
ciclohexilmetilo 2,6-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-592
ciclohexilmetilo 3,5-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-593
ciclohexilmetilo 2,4-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-594
ciclohexilmetilo 2,6-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-595
ciclohexilmetilo 3,5-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-596
ciclohexilmetilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-597
ciclohexilmetilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-598
ciclohexilmetilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-599
ciclohexilmetilo Piridin-2-ilo W1b (m = 0)
A-600
ciclohexilmetilo Piridin-4-ilo W1b (m = 0)
A-601
ciclohexilmetilo Tien-2-ilo W1b (m = 0)
A-602
ciclohexilmetilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1b (m = 0)
A-603
2-tienilmetilo Fenilo W1b (m = 0)
A-604
2-tienilmetilo 2-metilfenilo W1b (m = 0)
A-605
2-tienilmetilo 2-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-606
2-tienilmetilo 2-clorofenilo W1b (m = 0)
A-607
2-tienilmetilo 2-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-608
2-tienilmetilo 2-trifluorometilfenilo W1b (m = 0)
A-609
2-tienilmetilo 3-metilfenilo W1b (m = 0)
A-610
2-tienilmetilo 3-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-611
2-tienilmetilo 3-clorofenilo W1b (m = 0)
A-612
2-tienilmetilo 3-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-613
2-tienilmetilo 3-trifluorometilo W1b (m = 0)
A-614
2-tienilmetilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1b (m = 0)
A-615
2-tienilmetilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-616
2-tienilmetilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-617
2-tienilmetilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-618
2-tienilmetilo 4-metilfenilo W1b (m = 0)
A-619
2-tienilmetilo 4-(1-metiletil)fenilo W1b (m = 0)
A-620
2-tienilmetilo 4-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-621
2-tienilmetilo 4-clorofenilo W1b (m = 0)
A-622
2-tienilmetilo 4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-623
2-tienilmetilo 4-trifluorometilfenilo W1b (m = 0)
A-624
2-tienilmetilo 4-dietilaminofenilo W1b (m = 0)
A-625
2-tienilmetilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1b (m = 0)
A-626
2-tienilmetilo 4-cianofenilo W1b (m = 0)
A-627
2-tienilmetilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-628
2-tienilmetilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-629
2-tienilmetilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-630
2-tienilmetilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-631
2-tienilmetilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-632
2-tienilmetilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-633
2-tienilmetilo 2,4-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-634
2-tienilmetilo 2,6-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-635
2-tienilmetilo 3,5-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-636
2-tienilmetilo 2,4-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-637
2-tienilmetilo 2,6-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-638
2-tienilmetilo 3,5-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-639
2-tienilmetilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-640
2-tienilmetilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-641
2-tienilmetilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-642
2-tienilmetilo Piridin-2-ilo W1b (m = 0)
A-643
2-tienilmetilo Piridin-4-ilo W1b (m = 0)
A-644
2-tienilmetilo Tien-2-ilo W1b (m = 0)
A-645
2-tienilmetilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1b (m = 0)
A-646
piridin-3-il-metilo Fenilo W1b (m = 0)
A-647
piridin-3-il-metilo 2-metilfenilo W1b (m = 0)
A-648
piridin-3-il-metilo 2-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-649
piridin-3-il-metilo 2-clorofenilo W1b (m = 0)
A-650
piridin-3-il-metilo 2-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-651
piridin-3-il-metilo 2-trifluorometilfenilo W1b (m = 0)
A-652
piridin-3-il-metilo 3-metilfenilo W1b (m = 0)
A-653
piridin-3-il-metilo 3-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-654
piridin-3-il-metilo 3-clorofenilo W1b (m = 0)
A-655
piridin-3-il-metilo 3-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-656
piridin-3-il-metilo 3-trifluorometilo W1b (m = 0)
A-657
piridin-3-il-metilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W1b (m = 0)
A-658
piridin-3-il-metilo 3-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-659
piridin-3-il-metilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-660
piridin-3-il-metilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-661
piridin-3-il-metilo 4-metilfenilo W1b (m = 0)
A-662
piridin-3-il-metilo 4-(1-metiletil)fenilo W1b (m = 0)
A-663
piridin-3-il-metilo 4-metoxifenilo W1b (m = 0)
A-664
piridin-3-il-metilo 4-clorofenilo W1b (m = 0)
A-665
piridin-3-il-metilo 4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-666
piridin-3-il-metilo 4-trifluorometilfenilo W1b (m = 0)
A-667
piridin-3-il-metilo 4-dietilaminofenilo W1b (m = 0)
A-668
piridin-3-il-metilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W1b (m = 0)
A-669
piridin-3-il-metilo 4-cianofenilo W1b (m = 0)
A-670
piridin-3-il-metilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-671
piridin-3-il-metilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-672
piridin-3-il-metilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W1b (m = 0)
A-673
piridin-3-il-metilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W1b (m = 0)
A-674
piridin-3-il-metilo 4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-675
piridin-3-il-metilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W1b (m = 0)
A-676
piridin-3-il-metilo 2,4-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-677
piridin-3-il-metilo 2,6-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-678
piridin-3-il-metilo 3,5-difluorofenilo W1b (m = 0)
A-679
piridin-3-il-metilo 2,4-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-680
piridin-3-il-metilo 2,6-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-681
piridin-3-il-metilo 3,5-diclorofenilo W1b (m = 0)
A-682
piridin-3-il-metilo 2-cloro-4-fluorofenilo W1b (m = 0)
A-683
piridin-3-il-metilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-684
piridin-3-il-metilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W1b (m = 0)
A-685
piridin-3-il-metilo Piridin-2-ilo W1b (m = 0)
A-686
piridin-3-il-metilo Piridin-4-ilo W1b (m = 0)
A-687
piridin-3-il-metilo Tien-2-ilo W1b (m = 0)
A-688
piridin-3-il-metilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W1b (m = 0)
A-1033
n-butilo 4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-2-ilo
A-1036
n-butilo Cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-ilo
A-1037
Isobutilo 4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-2-ilo
A-1040
Isobutilo Cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-ilo
A-1041
bencilo 4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-2-ilo
A-1044
bencilo Cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-ilo
A-1045
4-clorobencilo 4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-2-ilo
A-1048
4-clorobencilo Cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-ilo
A-1049
4-metoxibencilo 4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-2-ilo
A-1052
4-metoxibencilo Cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-ilo
A-1053
ciclohexilmetilo 4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-2-ilo
A-1056
ciclohexilmetilo Cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-ilo
A-1057
2-tienilmetilo 4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-2-ilo
A-1060
2-tienilmetilo Cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-ilo
A-1061
piridin-3-il-metilo 4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-2-ilo
A-1064
piridin-3-il-metilo Cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-ilo
Los compuestos de la invención de la fórmula general I y las materias primas utilizadas para prepararlos, se pueden preparar de manera análoga a procesos conocidos en la química orgánica, como se describen en los trabajos estándar de la química orgánica, por ejemplo Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie”, Thieme-Verlag,
5 Stuttgart, Jerry March “Advanced Organic Chemistry”, 5ª edición, Wiley & Sons y la literatura citada en la misma, y R. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2ª edición, Weinheim, 1999 y la literatura citada en la misma. Los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula general I, ventajosamente se preparan mediante los métodos descritos a continuación y/o en la sección experimental.
10 Los compuestos de la fórmula I, se pueden preparar de manera análoga a los esquemas de reacción y métodos descritos en la Solicitud Internacional de Patente WO 99/54305, págs. 6-10. Un importante acceso a los compuestos de la fórmula I, se presenta en el esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1
En el esquema de reacción 1, R1, R2, W, Y y X tienen los significados anteriormente mencionados.
20 En un primer paso i), un ácido carboxílico II es transformado mediante la reacción con un aminoalcohol III, en la correspondiente hidroxiamida IV. A este respecto, los métodos de acoplamiento de péptidos convencionales, se utilizan de manera ordinaria como se describe por ejemplo en R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, páginas 972-976, o en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4ª edición, E5, Cap. V. Primeramente, puede ser ventajoso activar el ácido carboxílico II. Para este propósito, por
25 ejemplo, el ácido carboxílico II, se hace reaccionar con una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), en presencia de hidroxibenzotriazol (HOBt), nitrofenol, pentafluorofenol, 2,4,5-triclorofenol o N-hidroxisuccinimida, para obtener un éster IIa activado. Además puede ser ventajoso preparar el éster activado IIa, en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria. El éster IIa activado, subsecuente se hace reaccionar con el aminoalcohol de la fórmula III, o su sal hidrohaluro, para obtener la
30 hidroxiamida IV. La reacción normalmente se lleva a cabo en disolventes inertes anhidros, tal como hidrocarburos clorados, por ejemplo diclorometano o dicloroetano, éteres, por ejemplo tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o
carboxamidas, por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona. El paso i) generalmente se lleva a cabo a temperaturas en el rango de -20°C a +25°C.
Subsecuentemente, en un segundo paso ii), el compuesto hidroxiamida IV es oxidado en el compuesto carboxamida
5 I de la invención. Diversas reacciones de oxidación convencionales, son adecuadas para esto (véase R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, página 604 et seq.) tal como, por ejemplo, oxidación de Swern y oxidaciones análogas de Swern (T. T. Tidwell, Synthesis 1990, págs. 857-870) u oxidación de Pfitzner-Moffatt. Los agentes oxidantes adecuados son dimetilsulfóxido (DMSO) en combinación con diciclohexilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, dimetilsulfóxido en combinación con complejo piridina-SO3 o
10 dimetilsulfóxido en combinación con cloruro de oxalilo, hipocloruro de sodio/TEMPO (S. L. Harbenson et al., J. MED: Chem. 1994, 37, 2918-2929) o el reactivo de Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155). Dependiendo del agente oxidante utilizado, la oxidación del compuesto hidroxiamida IV, se lleva a cabo a temperaturas desde -50 a +25°C.
Los compuestos de la fórmula I, en donde X es -C(O)N(Rx4)-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-NRx2Rx3 o es
15 -C(O)N(Rx4)NRx2Rx3, en donde Rx2, Rx3 y Rx4, tienen los significados anteriormente mencionados, pueden ser preparados adicionalmente haciendo reaccionar compuestos de la fórmula I, en donde X es COOH, con compuestos hidrazina de la fórmula NH(Rx4)NRx2Rx3 o diaminas de la fórmula NH(Rx4)-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-NRx2Rx3. La reacción se puede llevar a cabo de manera análoga al paso i), en el Esquema de reacción 1.
20 Los aminoalcoholes III, se pueden obtener en el comercio, o se pueden preparar por procesos descritos en la literatura (para derivados del ácido amino hidroxicarboxílico, véase por ejemplo S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-2929 o J. P. Burkhardt et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3433-3436), o de manera análoga a los procesos descritos en los ejemplos de preparaciones.
25 El ácido carboxílico II, se puede preparar al hidrolizar el éster carboxílico V, con ácidos o bases bajo condiciones generalmente rutinarias. La hidrólisis de preferencia se lleva a cabo con bases, tales como hidróxidos de metales alcalinos o hidróxidos de metales alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en medio acuoso o en una mezcla de agua y disolventes orgánicos, por ejemplo alcoholes tales como metanol o etanol, éteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano, a temperatura ambiente o a temperatura elevada,
30 tal como de 25 a 100°C.
En las fórmulas II y V, R2, W e Y tienen los significados anteriormente mencionados. En la fórmula V, R' es alquilo, 35 de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
El éster carboxílico de la fórmula V, ventajosamente se puede obtener haciendo reaccionar el éster carboxílico de la fórmula general VI, con un compuesto imidazol o pirazol VII, véase el esquema de reacción 2.
40 Esquema de reacción 2
En el esquema de reacción 2, LG representa un grupo saliente nucleofílicamente desplazable. Ejemplos de grupos
45 salientes adecuados nucleofílicamente desplazables, son halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o tosilato. R' es alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. R2, Y y W tienen los significados anteriormente mencionados.
Como se muestra en el esquema de reacción 2, un éster VI se hace reaccionar con un compuesto imidazol o pirazol 50 apropiado de la fórmula VII. La reacción comúnmente es llevada a cabo bajo condiciones convencionales, en
presencia de una base en un disolvente inerte a temperatura elevada. Puede ser ventajoso, cuando sea apropiado, llevar a cabo la reacción en presencia de cantidades catalíticamente activas de un metal de transición, en particular de un metal del grupo 10 u 11 de la tabla periódica de los elementos.
En el caso en donde Y es un radical heteroaromático divalente, en particular un radical heteroaromático que contiene nitrógeno divalente, la reacción de preferencia se lleva a cabo a temperatura elevada sin diluyente o en un disolvente inerte tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, carboxamidas tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, o un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno u o-xileno, m-xileno o p-xileno. La reacción se lleva a cabo en presencia de bases inorgánicas u orgánicas, y de un éter corona. Las bases inorgánicas adecuadas son amidas de metales alcalinos o amidas de metales alcalinotérreos, tales como amida de sodio, carbonatos de metales alcalinos o carbonatos de metales alcalinotérreos, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, o hidruros de metales alcalinos, tal como hidruro de sodio. Las bases orgánicas adecuadas son aminas terciarias tales como, por ejemplo, trimetilamina o trietilamina. Un éter corona adecuado es 18-corona-6. Una sal de Cu(I) tal como, por ejemplo, CuI, CuCN, Cu2O, es agregada cuando sea apropiado como catalizador (véase por ejemplo la Patente Norteamericana US 4,826,835 y la Solicitud Internacional de Patente WO 88/00468).
En el caso en donde Y es un radical aromático divalente, la reacción del éster carboxílico VI con el compuesto pirazol o imidazol VII, de preferencia se lleva a cabo mediante N-arilación catalizada por un metal de transición, como se describe por ejemplo por H.J. Cristeau et al., Eur. J. Org. Chem. 2004, págs. 695-709, y S. L. Buchwald et al.; J. Org. Chem. 2004, 69, páginas 5578-5587. La reacción frecuentemente se lleva a cabo en presencia de cantidades catalíticamente activas de un metal del grupo 10 de la tabla periódica de los elementos, especialmente en presencia de un compuesto de níquel(II), compuesto de Ni(0), compuesto de Pd(II) o compuesto de Pd(0). Un ejemplo de un método adecuado es el acoplamiento cruzado de Buchwald.
El acoplamiento cruzado de Buchwald normalmente se lleva a cabo en presencia de un ligando que contiene fósforo, especialmente un ligando fosfina monodentado o bidentado. Los ligandos preferidos en el paladio son fosfinas voluminosas monodentadas o bidentadas, tales como trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, tri(ciclohexil)fosfina, BINAP (2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo), o las fosfinas de Buchwald. El ligando puede estar presente en el compuesto de paladio o ser agregado por separado. Los compuestos de paladio adecuados incluyen tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), cloruro de paladio(II) bis(o-tolil)fosfina y acetato de paladio(II). El acoplamiento cruzado de Buchwald normalmente se lleva a cabo en un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos adecuados son hidrocarburos aromáticos, tal como benceno o tolueno, hidrocarburos aromáticos halogenados, tal como clorobenceno, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, triclorometano, dicloroetano; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, etilenglicol dimetiléter, metil terc-butil éter, o amidas tal como dimetilformamida o Nmetilpirrolidona, y mezclas de los mismos. La reacción de acoplamiento de Buchwald se puede llevar a cabo bajo condiciones normales o con el uso de microondas.
Los compuestos imidazol o pirazol VII, pueden ser adquiridos en el comercio o se pueden preparar por métodos convencionales, los cuales se señalan brevemente más adelante, a partir de precursores que puedan obtenerse en el comercio.
Una revisión general de la preparación de imidazoles se encuentra en W. M. Menge, Pharmacochemistry Library 1998, 30, páginas 145-158. Los compuestos imidazol VII utilizados, en particular son ventajosamente preparados por el método descrito por Bredereck et al. (Chem. Ber. 1953, 86, páginas 88-96), en donde las alfa-halo-cetonas o alfa-hidroxi-cetonas se hacen reaccionar con formamida -comúnmente con calentamiento- para obtener los imidazoles VII.
Los métodos generales para preparar pirazoles de la fórmula general VII, se describen por ejemplo en R. Fusco in “The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings”, Wiley, R. H., editor; Wiley: New York, 1967; Vol. 22, páginas 1-174; o J. Elguero, in “Comprehensive Heterocyclic Chemistry”; Potts, K. T., Ed.; Pergamon: Oxford 1984; Vol. 5, páginas 291-298. Uno de los métodos más comúnmente utilizados es la ciclocondensación de los compuestos 1,3-dicarbonilo, o análogos correspondientemente reactivos con hidrazina o derivados de hidrazina sustituidos.
Los pirazoles 3-aril-sustituidos o 3-hetaril-sustituidos VII, en particular son ventajosamente preparados haciendo reaccionar compuestos 1-aril- o 1-hetaril-3-dimetilamino-2-propeno con hidrazina, de manera análoga a los procesos descritos por ejemplo en M.A. Halcrow et al.; J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1997, páginas 4025-4035. El 1-aril- o 1hetaril-3-dimetilamino-2-propeno requerido como materia prima, puede ser fácilmente preparado al condensar los compuestos acetilo aromáticos análogos con N,N-dimetilformamida dimetil acetal (o de manera análoga utilizando el correspondiente dietil acetal). La reacción normalmente se lleva a cabo sin diluyente o en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, dimetilformamida o tolueno, a temperatura elevada. Es particularmente ventajoso introducir la energía de activación necesaria para la reacción en la mezcla de reacción, también por medio de microondas y para llevar a cabo la reacción a presión elevada, tal como se describe en A.K. Pleier, Synthesis 2001, 1, páginas 55-62.
Los análogos pirazoles 4-sustituidos de la fórmula general VII, se preparan por ejemplo partiendo de los ácidos aril
o hetarilacéticos, los cuales son transformados por medio del reactivo de Vilsmeier en los correspondientes gammadimetilamino-2-propenales, con ciclización subsecuente con hidrazina, véase por ejemplo la Patente Norteamericana US 4,888,352.
Una posibilidad general adicional para preparar pirazoles sustituidos de la fórmula VII, es el acoplamiento de Suzuki de ácidos pirazolborónicos apropiados o ésteres pirazolborónicos, como se describe por ejemplo en: N. Zhe et al.; J. Med. Chem. 2005, 48 (5), páginas 1569-1609; Young et al.; J. Med. Chem. 2004, 47 (6), págs. 1547-1552; C. Slee et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, páginas 3243-3253. Una alternativa apropiada también es el acoplamiento de Stille de derivados pirazol halogenados con organilos de estaño apropiados, como se describe por ejemplo por J. Eluguero et al.; Synthesis 1997, 5, págs. 563-566.
La preparación de los 1,4-dihidrobenzopiranopirazoles, se puede realizar de conformidad con los métodos descritos por Chandrasekhar, S. et al.; Tetrahedron Letters 2001, 42(37), 6599-6601.
Las mezclas de reacción se procesan de una manera convencional, por ejemplo mezclando con agua, separando las fases y, cuando sea apropiado, purificando los productos crudos por cromatografía. Los intermediarios y productos finales, en algunos casos dan como resultado la forma de aceites viscosos incoloros o de color café pálido, que son liberados de compuestos volátiles o purificados a presión reducida, a temperatura elevada moderada. Si los intermediarios y productos finales se obtienen como productos sólidos, la purificación también se puede llevar a cabo por recristalización o digestión.
Si los compuestos individuales I no pueden obtenerse mediante las rutas descritas anteriormente, éstos se pueden preparar mediante derivación de otros compuestos I.
Los compuestos de la invención exhiben valores Ki extremadamente bajos en relación con la inhibición de la calpaína y, de este modo, permiten la inhibición de la calpaína, especialmente la calpaína I, a concentraciones séricas bajas. Los compuestos de la invención comúnmente exhiben valores Ki en relación con la inhibición de calpaína in vitro de <500 nM, en particular <100 nM y específicamente :40 nM. Los compuestos de la invención son por lo tanto, particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos asociados con una actividad elevada de calpaína.
Además, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de calpaína, es decir la inhibición de otras cisteína proteasas, tales como catepsina B, catepsina K, catepsina L o catepsina S tiene lugar sólo a concentraciones que son distintivamente más elevadas que las concentraciones necesarias para la inhibición de la calpaína. De conformidad con esto, los compuestos de la invención deberían mostrar distintivamente menos efectos adversos que los compuestos de la técnica anterior, que son comparativamente no selectivos con relación a la inhibición de la calpaína e igualmente inhiben otras cisteína proteasas.
De conformidad con esto, los compuestos preferidos según la invención, tienen una selectividad en relación con la inhibición con la catepsina B, expresada en la forma de la relación del valor Ki para la inhibición de la catepsina B con respecto al valor Ki para la inhibición de la calpaína de �10, en particular �30.
De conformidad con esto, los compuestos preferidos según la invención, tienen una selectividad en relación con la inhibición con la catepsina K, expresada en la forma de la relación del valor Ki para la inhibición de la catepsina K con respecto al valor Ki para la inhibición de la calpaína de �10, en particular �30.
De conformidad con esto, los compuestos preferidos según la invención, tienen una selectividad en relación con la inhibición con la catepsina L, expresada en la forma de la relación del valor Ki para la inhibición de la catepsina L con respecto al valor Ki para la inhibición de la calpaína de �30, en particular �50.
De conformidad con esto, los compuestos preferidos según la invención, tienen una selectividad en relación con la inhibición con la catepsina S, expresada en la forma de la relación del valor Ki para la inhibición de la catepsina S con respecto al valor Ki para la inhibición de la calpaína de �50, en particular �100.
Debido a su efecto inhibitorio sobre la calpaína y su selectividad para la calpaína, en comparación con otras cisteína proteasas, los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas, son particularmente apropiados para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad que se asocie con una actividad elevada de calpaína, como se describe por ejemplo en la técnica anterior citada anteriormente.
Los trastornos asociados con una actividad elevada de calpaína, en particular son trastornos neurodegenerativos, especialmente aquellos trastornos degenerativos que ocurren como resultado de un déficit crónico de suministro de sangre al cerebro, de una isquemia (accidente cerebrovascular), o de un trauma tal como trauma cerebral, y los trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Huntington, también la esclerosis múltiple y el daño al sistema nervioso asociado con la misma, especialmente daño al nervio óptico (neuritis óptica) y los nervios que controlan el movimiento de los ojos. De conformidad con esto, las modalidades preferidas de la invención se refieren al tratamiento de trastornos
neurodegenerativos, especialmente de los trastornos neurodegenerativos anteriormente mencionados en seres humanos, y al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Los trastornos asociados con una actividad elevada de calpaína, también incluyen epilepsia. De conformidad con ello, las modalidades preferidas de la invención se refieren al tratamiento de la epilepsia en seres humanos, y al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia.
Los trastornos o enfermedades asociados con una actividad elevada de calpaína, también incluyen dolor y enfermedades dolorosas. De conformidad con esto, las modalidades preferidas de la invención se refieren al tratamiento del dolor y enfermedades dolorosas en mamíferos, especialmente en seres humanos, y al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del dolor y enfermedades dolorosas.
Los trastornos o enfermedades asociados con una actividad elevada de calpaína, también incluyen daño al corazón posterior a isquemias cardiacas, daño renal posterior a isquemias renales, daño del músculo esquelético, distrofias musculares, daño que surge por la proliferación de células del músculo liso, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas de los ojos, o reestenosis de vasos sanguíneos posterior a angioplastia. De conformidad con esto, las modalidades preferidas de la invención se refieren al tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con daño al corazón posterior a isquemias cardiacas, daño renal posterior a isquemias renales, daño del músculo esquelético, distrofias musculares, daño que surge por la proliferación de células del músculo liso, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas de los ojos, o reestenosis de vasos sanguíneos posterior a angioplastia en mamíferos, especialmente en seres humanos, y al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I sus tautómeros, profármacos y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Ha tomado auge adicionalmente, que la inhibición de la calpaína provoca efectos citotóxicos sobre las células tumorales. De conformidad con esto, los compuestos de la invención son adecuados para la quimioterapia de tumores y metástasis de los mismos. Las modalidades preferidas de la invención, por lo tanto, se refieren al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas en la terapia de tumores y metástasis, y a su uso para la manufactura de un medicamento para la terapia de tumores y metástasis.
Se ha encontrado adicionalmente, que diversos daños asociados con un trastorno por VIH, especialmente alteraciones a los nervios (neurotoxicidad inducida por VIH), son mediados por la calpaína y, por lo tanto, la inhibición de la calpaína permite que tales alteraciones sean tratadas o aliviadas. De conformidad con esto, los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros, sus profármacos y sus sales farmacéuticamente adecuadas, son apropiados para el tratamiento de pacientes con VIH. Las modalidades preferidas de la invención, por lo tanto, se refieren al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para el tratamiento de pacientes infectados con VIH, especialmente el tratamiento de aquellas alteraciones causadas por una neurotoxicidad inducida por VIH, y a su uso para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de pacientes con VIH.
Adicionalmente, se ha encontrado que la liberación de la interleucina-I, FNT o péptidos beta-amiloides (Aβ o Aβpéptidos), pueden ser reducidos o completamente inhibidos por los inhibidores de calpaína. De conformidad con ello, las alteraciones o trastornos asociados con un nivel elevado de interleucina-I, FNT o Aβ, pueden ser tratados utilizando los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas. Las modalidades preferidas de la invención, por lo tanto, se refieren al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros, sus profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de alteraciones o trastornos asociados con un nivel elevado de interleucina-I, FNT o Aβ, tal como reumatismo, artritis reumatoide, y a su uso para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de tales alteraciones o trastornos.
Los compuestos de la fórmula general (I), se distinguen en particular también por una buena estabilidad metabólica. La estabilidad metabólica de un compuesto, se puede medir por ejemplo incubando una solución de este compuesto con microsomas hepáticos de especies particulares (por ejemplo ratas, perros o seres humanos), y determinando la vida media del compuesto bajo estas condiciones (RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44). Es posible concluir a partir de vidas medias más largas, que la estabilidad metabólica del compuesto se ve mejorada. La estabilidad en presencia de microsomas hepáticos humanos es de interés particular, debido a que hace posible predecir la degradación metabólica del compuesto en el hígado humano. Los compuestos con estabilidad metabólica incrementada son, por lo tanto, probablemente también degradados más lentamente en el hígado (medido por la prueba de microsomas hepáticos). La degradación metabólica más lenta en el hígado, puede causar concentraciones más elevadas y/o duraderas (niveles efectivos) del compuesto en el cuerpo, por lo que la vida media de eliminación de los compuestos de la invención se ve incrementada. Los niveles efectivos aumentados y/o
duraderos, pueden causar una mejor eficacia del compuesto en el tratamiento o profilaxis de diversas enfermedades dependientes de calpaína. Una estabilidad metabólica mejorada, puede adicionalmente causar una biodisponibilidad aumentada después de la administración oral, debido a que el compuesto es sometido, después de ser absorbido en el intestino, a una menor degradación metabólica en el hígado (denominado “el efecto de primer paso”). Un aumento
5 en la biodisponibilidad oral puede, debido a que la concentración (nivel efectivo) del compuesto es aumentada, conducir a una mejor eficacia del compuesto después de la administración oral.
Los compuestos de la invención de la fórmula I, se distinguen adicionalmente al exhibir una mejorada actividad farmacológica, en comparación con los compuestos de carboxamida de la fórmula I descritos en la técnica anterior, 10 en pacientes o en modelos animales relevantes, lo cual permite hacer pronósticos de su uso en tratamientos.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas (es decir medicamentos), que comprenden al menos un compuesto de la invención de la fórmula I, o un tautómero o una sal farmacéuticamente adecuada del mismo y, cuando sea apropiado, uno o más vehículos farmacéuticos adecuados.
15 Estos vehículos farmacéuticos son seleccionados de conformidad con la forma farmacéutica, y la vía de administración deseada.
Los compuestos de la invención de la fórmula general I, sus tautómeros y las sales farmacéuticamente adecuadas
20 de estos compuestos, se pueden utilizar para la manufactura de composiciones farmacéuticas para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, y ser administrados a animales o seres humanos en formas farmacéuticas unitarias, mezcladas con vehículos farmacéuticos convencionales, para la profilaxis o tratamiento de las alteraciones o enfermedades anteriores.
25 Las formas farmacéuticas unitarias adecuadas incluyen formas para administración oral, tales como tabletas, cápsulas de gelatina, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones para la ingesta oral, formas para administración sublingual, bucal, intratraqueal, o intranasal; aerosoles, implantes, formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y formas para administración rectal.
30 Los compuestos de la invención se pueden utilizar en forma de cremas, ungüentos o lociones para administración tópica.
Con el fin de alcanzar el efecto profiláctico o terapéutico deseado, la dosis del ingrediente básico activo, puede variar entre 0,01 y 50 mg por kg de peso corporal, y por día.
35 Cada dosis unitaria puede comprender de 0,05 a 5000 mg, de preferencia 1 a 1000 mg, del ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéutico. Esta dosis unitaria puede ser administrada 1 a 5 veces al día, para que se administre una dosis diaria de 0,5 a 25000 mg, de preferencia 1 a 5000 miligramos.
40 Si una composición sólida se prepara en forma de tabletas, el ingrediente principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio o similares.
Las tabletas pueden estar recubiertas con sacarosa o un derivado de celulosa u otra sustancia adecuada, o ser tratadas de otra manera, con el fin de mostrar una actividad prolongada o retardada, y con el fin de liberar una 45 cantidad predeterminada del ingrediente básico activo de manera continua.
Una preparación en forma de cápsulas de gelatina, se obtiene al mezclar el ingrediente activo con un extendedor y recogiendo la mezcla resultante en cápsulas de gelatina blanda o dura.
50 Una preparación en la forma de un jarabe o elixir, o para administración en forma de gotas, puede comprender ingredientes activos junto con un edulcorante, el cual de preferencia esté libre de calorías, metilparabeno o propilparabeno como antisépticos, un saborizante y un colorante adecuado.
Los polvos o gránulos dispersables en agua pueden comprender los ingredientes activos mezclados con 55 dispersantes, agentes humectantes o agentes suspensores, tales como polivinilpirrolidonas, y edulcorantes o mejoradores del sabor.
La administración rectal se logra mediante el uso de supositorios, los cuales se preparan con aglutinantes que se funden a temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles. La administración parenteral se lleva
60 a cabo utilizando suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables, que comprendan los dispersantes y/o agentes humectantes farmacológicamente adecuados, por ejemplo propilenglicol o polietilenglicol.
El ingrediente básico activo también se puede formular como microcápsulas o liposomas/centrosomas, si es 65 adecuado, con uno o más vehículos o aditivos.
Además de los compuestos de la fórmula general I, sus tautómeros o sus sales farmacéuticamente adecuadas, las composiciones de la invención pueden comprender otros ingredientes básicos activos, que pueden ser benéficos para el tratamiento de las alteraciones o enfermedades indicadas anteriormente.
La presente invención por lo tanto, se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas en donde una pluralidad de ingredientes básicos activos están presentes juntos, en donde al menos uno de los mismos es un compuesto de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin restringirla. Dependiendo del manejo de la reacción y procesamiento, los compuestos de la fórmula general I, resultan en mezclas de la forma carbonilo y los correspondientes hidratos. La transformación a los compuestos carbonilo puros, generalmente se lleva a cabo al tratar las sustancias con HCl en un disolvente inerte.
Ejemplos de preparación
Ejemplo 1: (no según la invención)
N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
1.1 2-(4-Fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 5,0 g de 2-cloronicotinato de etilo (26,94 mmol), 3,4 g de 4-fenilimidazol (23,58 mmol), 7,6 g de K2CO3 y 80 mg de 18-corona-6 en 18 mL de N,N-dimetilformamida se calentó en un horno de microondas a 160ºC durante aproximadamente 1 hora. Esto fue seguido por concentración, recogida del residuo con diclorometano, lavado con agua y solución saturada de NaCl, secado sobre MgSO4, filtrado y evaporación. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/metanol 2%-5%) dio como resultado 2 g de un aceite oscuro, que inmediatamente se hizo reaccionar; IEA-EM [M+H]+ = 294,15.
1.2 Ácido 2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxílico
Se agregaron 15 mL de una solución de NaOH 2N a una solución de 2,0 g de 2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3carboxilato de etilo (6,82 mmol) en 30 mL de metanol, y posteriormente la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción posteriormente se evaporó hasta sequedad, se mezcló con 10 mL de H2O y se neutralizó agregando HCl 2N. La filtración con succión y el secado del precipitado formado dio como resultado 1,3 g del ácido, en forma de un sólido amorfo de color café.
IEA-EM [M+H]+ = 266,05.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 13,99-13,45 (s amplio, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,25 (m, 1H).
1.3 N-[3-Amino-2-hidroxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxamida
0,75 g de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), 0,51 g de hidroxil-benzotriazol (HOBt) y 0,55 mL de trietilamina (Et3N) se agregaron sucesivamente a una solución de 1,0 g de ácido 2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3carboxílico (3,77 mmol) en 50 mL de diclorometano a 0-4ºC, y la mezcla se agitó a 0-4ºC durante 1 hora. Posteriormente se agregaron 0,9 g de clorhidrato de 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanamida (3,9 mmol) y 0,55 mL de Et3N y, después de aproximadamente 5 minutos, se ajustó a un pH de 8-9 agregando 0,5 mL de Et3N. La mezcla se agitó a 0-4ºC durante 1 hora y posteriormente a temperatura ambiente durante una noche. Después se añadieron 50 mL de una solución saturada de NaHCO3 a la mezcla, y la fase orgánica se separó. El secado y la evaporación del disolvente dieron como resultado 620 mg de un aceite rojizo, que adicionalmente se hizo reaccionar inmediatamente sin mayor purificación.
IEA-EM [M+H]+ = 442,15.
1.4 N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
2,7 g de EDC y 0,5 mL de ácido dicloroacético se agregaron a 620 mg de N-[3-amino-2-hidroxi-3-oxo-1(fenilmetil)propil]-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxamida (1,45 mmol) en 15 mL de dimetilsulfóxido anhidro, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Para procesar la mezcla de reacción, se mezcló con 40 mL de solución de NaCl y solución saturada de NaHCO3 (1:1), y el sólido resultante se filtró con succión, se secó y agitó con metil terc-butil éter. El residuo obtenido de esta manera se purificó adicionalmente agitando con HCl 2N y posteriormente con 10 mL de acetonitrilo/agua 1:1. El residuo restante se filtró con succión y se secó. 50 mg del compuesto objetivo se obtuvieron en forma de un sólido amorfo pálido, de esta manera.
IEA-EM [M+H2O+H]+= 458,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,51 (d, 1H), 8,72 (dd, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 3,24 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H).
5 Ejemplo 2: (no según la invención)
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
2.1 N-[1-(2-Amino-1-hidroxi-2-oxoetil)pentil]-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxamida
10 La preparación se llevó a cabo de manera análoga a 1.3, utilizando 0,23 g de clorhidrato de 3-amino-2hidroxiheptanamida (1,17 mmol). Durante el procesamiento acostumbrado, el producto objetivo precipitó en forma de un sólido de color blanco a partir de la fase acuosa. El sólido se filtró con succión y se secó a 40ºC en un horno de secado al vacío. Se obtuvieron 219 mg del compuesto del título.
15 IEA-EM [M+H]+= 408,15.
2.2 N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
20 200 mg de N-[1-(2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil)pentil]-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxamida (0,49 mmol) se oxidaron de manera análoga al ejemplo 1.4. El producto crudo obtenido después del procesamiento se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/metanol 0%-7%). La evaporación del disolvente dio como resultado 37 mg del compuesto del título.
25 IEA-EM [M+H]+= 406,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,15 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 1,77 y 1,50 (cada m, H), 1,26 (m, 4H), 0,77 (m, 3H).
Ejemplo 3:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
35 3.1 2-(4-Fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 3,6 g de 2-cloronicotinato de etilo (19,4 mmol), 1,3 g de 4-fenilpirazol (8,12 mmol), 4,4 g de K2CO3, 40 mg de 18-corona-6 y 30 mg de Kl in 30 mL de N,N-dimetilformamida se agitó a 130ºC durante 6 horas. Para el procesamiento, se agregó H2O y, después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con H2O y
40 solución saturada de NaCl. El producto crudo obtenido después de secar y concentrar la solución se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/metanol 1-10%). En total, se obtuvieron 1,9 g de un aceite, que cristalizó por completo al reposar en un refrigerador.
IEA-EM [M+H]+ = 294,15. 45
3.2 Ácido 2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxílico
La hidrólisis de 1,0 g de 2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxilato de etilo (6,48 mmol) se llevó a cabo de manera análoga a 1.2. Se obtuvieron 0,8 g del ácido carboxílico en forma de un sólido amorfo de color blanco.
50 IEA-EM [M+H]+ = 266,1
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,64 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (m, 1H).
3.3 N-[1-(2-Amino-1-hidroxi-2-oxoetil)pentil]-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida
La preparación se llevó a cabo de manera análoga a 1.3, utilizando 0,19 g de clorhidrato de 3-amino-2hidroxiheptanamida (1,0 mmol). La conclusión de la reacción fue seguida por concentración, adición de H2O y
60 filtración del precipitado resultante con succión y secado. La cristalización del producto crudo en etanol produjo 290 mg del compuesto del título, en forma de un sólido amorfo de color blanco.
IEA-EM [M+H]+= 408,3.
65 3.4 N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
0,47 g de EDC y 0,08 mL de ácido dicloroacético se agregaron a 100 mg de N-[1-(2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil)pentil]2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida (0,25 mmol) en 4 mL de dimetilsulfóxido, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Para el procesamiento, la mezcla de reacción se vertió en H2O, y el precipitado resultante se filtró con succión y se secó en un horno de secado al vacío a 40ºC. Se obtuvieron 77 mg del
5 compuesto del título, en forma de un sólido amorfo de color blanco.
IEA-EM [M+H]+= 406,2
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,87 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H),
10 7,76 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,35-1,25 (m, 4H), 0,85-0,82 (m, 3H).
Ejemplo 4:
15 N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
4.1 N-[3-Amino-2-hidroxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida
0,23 g de clorhidrato de 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanamida (1,0 mmol) se hicieron reaccionar con ácido 2-(4-fenil
20 1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxílico de manera análoga al ejemplo 3.3, dando como resultado 280 mg del compuesto del título de un sólido amorfo de color blanco.
IEA-EM [M+H]+= 442,4.
25 4.2 N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
250 mg de N-[3-amino-2-hidroxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida (0,57 mmol) se oxidaron de manera análoga al ejemplo 3.4, dando como resultado 228 mg del compuesto del título, en forma de un sólido de color blanco.
30 IEA-EM [M+H]+= 440,1.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,92 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H). 35
Ejemplo 5:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
40 5.1 2-(3-Fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxilato de etilo
La reacción de 4,3 g de 3-fenil-1H-pirazol (29,82 mmol) de una manera análoga al ejemplo 3.1 y la cromatografía del producto crudo resultante en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2), produjo 9,7 g del compuesto del título, en forma de un aceite pálido.
45 IEA-EM [M+H]+= 294,0.
5.2 Ácido 2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxílico
50 La hidrólisis se llevó a cabo de manera análoga al ejemplo 1,2. Después de que la reacción concluyó, la mezcla de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo, y la fase acuosa se acidificó con HCl 2N y se sometió a extracción con diclorometano. Lavando con H2O y solución saturada de NaCl, el secado y la evaporación produjeron 5,1 g del ácido en forma de un sólido pálido.
55 IEA-EM [M+H]+= 266,0.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 13,2 (s amplio, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,527,39 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,08 (m, 1H).
60 5.3 N-[1-(2-Amino-1-hidroxi-2-oxoetil)pentil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida El acoplamiento y procesamiento de una manera análoga al ejemplo 3.3, produjeron 5,1 g del compuesto del título,
en forma de un sólido de color blanco. 65 IEA-EM [M+H]+= 442,1.
5.4 N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
La oxidación de 5,1 g de N-[1-(2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil)pentil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida (11,55 mmol) de una manera análoga al ejemplo 3.4, y la purificación del producto crudo por recristalización en acetato de etilo, produjeron 3,5 g del compuesto del título, en forma de un sólido de color blanco con un punto de fusión de 190ºC.
IEA-EM [M+H]+= 440,0.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,93 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,19 (m, 5H), 7,02 (d, 1H), 5,58 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H).
Ejemplo 6:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
La preparación de manera análoga al ejemplo 5 por acoplamiento del ácido 2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxílico y clorhidrato de 3-amino-2-hidroxiheptanamida y posterior oxidación produjeron 40 mg del compuesto del título, en forma de un sólido de color blanco.
IEA-EM [M+H]+= 406,1
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,73 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90-7,85 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,15 (m, 4H), 0,70 (m, 3H).
Ejemplo 7: (no según la invención)
N-{1-[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
7.1 N-[1-(2-Amino-1-hidroxi-2-oxoetil)-3-metilbutil]-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxamida
El acoplamiento de 0,39 g del clorhidrato de 3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanamida (1,0 mmol) con ácido 2-(4-fenil1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxílico de una manera análoga al ejemplo 3.3 produjo 280 mg del compuesto del título, en forma de un sólido amorfo de color blanco.
IEA-EM [M+H]+= 442,4.
7.2 N-{1-[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
La oxidación de 200 mg de N-[3-amino-2-hidroxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxamida (0,49 mmol) produjo 102 mg del compuesto del título, en forma de un sólido pálido. IEA-EM [M+H]+= 406,24. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,18 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,01 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (m, 3H),
7,61 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,53 (dd, 1H), 1,44 (dd, 1H). Los compuestos de los Ejemplos 8 a 13 se pueden preparar de una manera análoga a los ejemplos anteriores.
Ejemplo 8: (no según la invención)
N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 458,15. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,34 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91-7,75 (m, 5H), 7,56 (m,
1H), 7,31-7,20 (m, 7H), 5,50 (m, 1H), 3,22 (m solapado por H2O), 2,83 (dd, 1H).
Ejemplo 9: (no según la invención)
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 474,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,38 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,31-7,21 (m, 5H), 5,45 (m, 1H), 3,23 (m solapado por H2O), 2,82 (dd, 1H).
Ejemplo 10: (no según la invención)
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 440,2. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,20 (m, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,89 (m, 3H),
7,61 (dd, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 1,78 y 1,52 (cada dd, 1H), 1,26 (m, 4H), 0,79 (m, 3H).
Ejemplo 11: (no según la invención)
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 424,2. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,17 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,97 (s, 1H),
7,91-7,86 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 5,17 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,27 (m, 4H), 0,79 (m, 3H).
Ejemplo 12: (no según la invención)
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 436,25. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,19 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,71 (m, 2H),
7,58 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,19 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,29 (m, 4H), 0,80 (m, 3H).
Ejemplo 13: (no según la invención)
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,45 (d, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 5H), 7,01 (d, 1H), 5,46 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H).
Ejemplo 14: (no según la invención)
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida
14.1 4-[4-(1H-Imidazol-4-il)fenil]morfolina
3,0 g de 2-bromo-1-(4-morfolin-4-il-fenil)etanona y 8 mL de formamida se calentaron en un horno de microondas a 180ºC durante aproximadamente 30 minutos. Posteriormente, la mezcla se vertió en 150 mL de H2O, el pH se ajustó a 10-12, agregando una solución de NaOH 2N, y el sólido resultante se filtró con succión y se secó, dando como resultado 2,2 g del compuesto del título.
IEA-EM [M+H]+= 230,1.
14.2 2-[4-(4-Morfolin-4-il-fenil)-1H-imidazol-1-il]piridin-3-carboxilato de etilo
Partiendo de 0,9 g de 4-[4-(1H-imidazol-4-il)fenil]morfolina (3,93 mmol) y reacción de manera análoga al ejemplo 3,2, dio como resultado 0,6 g del compuesto del título en forma de un aceite oscuro. IEA-EM [M+H]+= 379,15. Otras reacciones se llevaron a cabo de manera análoga a los ejemplos anteriores, dando como resultado 78 mg de
N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida. IEA-EM [M+H2O+H+]= 543,2.
Ejemplo 15: (no según la invención)
Clorhidrato de N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 491,29.
Ejemplo 16: (no según la invención)
Clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(dietilamino)-fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida
16.1 N,N-Dietil-4-(1H-imidazol-4-il)anilina
La preparación se llevó a cabo de una manera análoga al ejemplo 14.1. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/metanol 2-7%) dio como resultado 1,1 g del compuesto del título en forma de un sólido oscuro.
IEA-EM [M+H]+= 216,15.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores, dando como resultado 32 mg de clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(dietilamino)fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,43 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68-7,52 (m, 5H), 7,35-7,17 (m, 7H), 6,72 (s amplio, 2H), 5,47 (m, 1H), 3,38 y 3,28 (solapado por H2O), 2,86 (dd, 1H), 1,14 (m, 6H).
Ejemplo 17: (no según la invención)
Clorhidrato de N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-{4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 474,21. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,24 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15-8,12 (m, 4H), 7,88 (s,
1H), 7,90 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 6,13 (s amplio), 5,17 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,25 (m, 4H), 0,77 (m, 3H).
Ejemplo 18: (no según la invención)
Clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 508,26. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,46 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 7,95 (s, 1H),
7,86 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,27 (s amplio), 3,26 y 2,86 (cada dd, 1H).
Ejemplo 19: (no según la invención)
Clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(2-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H2O+H+]= 492,17. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,46 (m, 1H), 8,71 (m, 2H), 8,14 (s, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H),
7,58 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 5H), 7,14 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 3,23 y 2,84 (cada dd, 1H).
Ejemplo 20: (no según la invención)
Clorhidrato de N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(2-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/metanol 1-10%) y se liofilizó después de la adición de 1 equivalente de HCl, para obtener 50 mg del compuesto del título, en forma de un sólido de color blanco.
IEA-EM [M+H]+= 440,21.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,17 (d, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,09 (s amplio), 1,75 y 1,49 (cada m, 1H), 1,21 (m, 4H), 0,74 (m, 3H).
Ejemplo 21: (no según la invención)
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 440,21. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,16 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,14-8,03 (m, 4H), 7,91-7,82 (m, 3H), 7,62 (m, 1H),
7,44 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,25 (m, 4H), 0,79 (m, 3H).
Ejemplo 22: (no según la invención)
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H3O]+= 492,14. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,40 (dd, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (s, 1H),
7,78 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 3,26 (dd, solapado por H2O), 2,84 (dd, 1H).
Ejemplo 23: (no según la invención)
Clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-5-cloro-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
5,4 g de 2,5-dicloronicotinato de metilo (26,2 mmol) y 2,8 g de 4-fenilimidazol se hicieron reaccionar de una manera análoga al ejemplo 3,1. La purificación por cromatografía dio como resultado 1,7 g de 5-cloro-2-(4-fenil-1H-imidazol1-il)piridin-3-carboxilato de metilo, en forma de un aceite oscuro.
IEA-EM [M+H]+= 314,05.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores partiendo de 5-cloro-2-(4-fenil-1Himidazol-1-il)piridin-3-carboxilato de metilo. Se obtuvieron 110 mg del compuesto del título, en forma de un sólido pálido.
IEA-EM [M+H2O+H+]= 492,11.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,54 (dd, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,97 (s amplio), 3,26 y 2,89 (cada dd, 1H).
Ejemplo 24: (no según la invención)
Clorhidrato de N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-5-cloro-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 440,19. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,26 (m, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,89-7,84 (m,
3H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 1,79 y 1,54 (cada m, 1H), 1,28 (m, 4H), 0,80 (m, 3H).
Ejemplo 25: (no según la invención)
N-{1-[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-5-cloro-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores.
IEA-EM[M+H]+= 440,2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,26 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,13 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 5 7,28 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 0,87 (m, 6H).
Ejemplo 26: (no según la invención)
Clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(morfolin-4-il-metil)fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida 10
26.1 1-[4-(Morfolin-4-il-metil)fenil]etanona
4,7 g de carboxilato de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridina y 1,3 g de triflato de escandio se agregaron a 2,75 g de 4acetilbenzaldehído (18,56 mmol), 1,7 mL de morfolina y 3 g de tamices moleculares de 4Å en 100 mL de
15 tetrahidrofurano bajo argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentró. El residuo se mezcló con acetato de etilo y lavó con solución saturada de NaHCO3 y solución saturada de NaCl. El secado y evaporación de la mezcla dio como resultado un producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 40-80%). Se obtuvieron 1,85 g de un aceite amarillento.
20 IEA-EM [M+H]+= 220,1.
26.2 4-{[4-(1H-Imidazol-4-il)fenil]metil}morfolina
0,55 mL de bromo (disueltos en 5 mL de HBr al 47%) se agregaron por goteo a 1,76 g de 1-[4-(morfolin-4-il
25 metil)fenil]etanona (8,03 mmol) en 15 mL de HBr al 47% a 5ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Posteriormente se agregó agua a la mezcla de reacción, y ésta se neutralizó agregando NaHCO3 y se sometió a extracción con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron y se evaporaron. El aceite amarillento resultante (2,7 g) se mezcló con 8 mL de formamida y calentó en un horno de microondas a 185ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se procesó
30 diluyendo con H2O, ajustando el pH a 11-12 agregando NaOH 2N, extrayendo con diclorometano y lavando las fases orgánicas combinadas nuevamente, con una solución saturada de NaCl. El secado de la fase orgánica y la evaporación del disolvente, fue seguido por un tratamiento del residuo restante con metil terc-butil éter, dando como resultado 1,3 g del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón.
35 IEA-EM [M+H]+= 244,15.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. Se obtuvieron 115 mg de N-(3amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(morfolin-4-il-metil)fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida, en forma de clorhidrato.
40 IEA-EM [M+H]+= 541,1.
Ejemplo 27:
45 N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-5-cloro-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores.
IEA-EM [M+H]+= 474,2.
50 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,02 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,21 (m, 6H), 5,59 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H).
Ejemplo 28:
55 N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-5-cloro-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores.
60 IEA-EM [M+H]+= 440,2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,84 (dd, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,19 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,17 (m, 4H), 0,71 (m, 3H).
65 Ejemplo 29:
Clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida
29.1 4-[4-(1H-Pirazol-3-il)fenil]morfolina
Una mezcla de 2,05 g de 4-morfolinoacetofenona (10 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal se calentó a reflujo durante 7 horas. La mezcla posteriormente se mezcló con 30 mL de metanol y, después de la adición de 0,57 mL de hidrato de hidrazina, se calentó de nuevo a reflujo durante aproximadamente 6 horas. El sólido formado al enfriar la mezcla se filtró con succión y se lavó meticulosamente con metanol, dando como resultado 3,8 g del compuesto del título.
IEA-EM [M+H]+= 230,1.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. Se obtuvieron 82 mg de clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida.
IEA-EM [M+H]+= 525,3.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,93 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 7,30 (m, 8H), 6,94 (d, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,86 (s amplio), 3,87 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 3,16 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H).
Ejemplo 30:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 406,02. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,73 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,85 (m, 2H),
7,78 (s amplio, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,79 y 0,76 (cada d, 3H).
Ejemplo 31:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-5-cloro-2-[3-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 559,2. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,96 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H),
7,18 (m, 5H), .89 (m, 3H), 5,57 (m, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,14 (m, 5H), 2,81 (dd, 1H).
Ejemplo 32:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-5-cloro-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M + H+]= 440,04. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,34 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (m, 3H),
7,40-7,37 (3H), 7,07 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 0,80 (m, 6H).
Ejemplo 33:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M + H+]= 491,1. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,70 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,80 (s, 1H),
7,72 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,85 (s amplio, solapado por H2O), 3,19 (m,
4H), 1,72 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,25-1,15 (m, 4H), 0,82 (m, 3H).
Ejemplo 34:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-2-[3-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 491,2. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,71 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (s, 1H),
7,71 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 3,78 (m amplio, 4H), 3,20 (m, 4H), 1,63 (m, 1H),
1,48 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,81 (m, 6H).
Ejemplo 35:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(3-piridin-2-il-1H-pirazol-1-il)nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,97 (d, 1H), 8,60 (m, 2H), 8,49 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80-7,69 (m,
3H), 7,51 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 5H), 7,04 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,79 (m, 1H).
Ejemplo 36:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3-piridin-2-il-1H-pirazol-1-il)nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 407,2. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,73 (d, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,79 (s, 1H),
7,54 (dd, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,18 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,11 (m, 4H), 0,67 (m, 3H).
Ejemplo 37:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 440,05. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,71 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,52 (s amplio, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98-7,88 (m, 3H),
7,81 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,12 (m, 4H), 0,69 (m, 3H).
Ejemplo 38:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 458,1. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,93 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (m, 2H),
7,71 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,20-7,16 (m, 7H), 7,0 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,79 (m, 1H).
Ejemplo 39:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 474,05. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,94 (dd, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (m, 2H),
7,72 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,19 (m, 5H), 7,04 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 3,15 y 2,78 (cada dd, 1H).
Ejemplo 40:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(2-tienilmetil)propil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida
40.1 [2-Hidroxi-1-(2-tienilmetil)etil]carbamato de fenilmetilo
24,8 g de 3-(2-tienil)alanina (144,8 mmol) se agregaron por porciones a 11,0 g de LiAlH4 en 550 mL de tetrahidrofurano, se calentó a reflujo. Posteriormente la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas y posteriormente se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregaron 17,6 mL de una solución de NaOH al 10% y posteriormente se agregaron lentamente 22 mL de H2O, por goteo, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Después, se agregaron primero 391 mL de solución de NaOH al 10% y posteriormente, a -5ºC, 22,2 g de cloroformiato de bencilo (130,32 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Para el procesamiento, la mezcla se sometió a extracción con diclorometano, la fase orgánica se secó, el disolvente se evaporó y el residuo restante se filtró a través de gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/metanol 2,5%). Se obtuvieron 36,8 g del compuesto del título, en forma de un aceite amarillento.
IEA-EM [M+H]+= 292.
40.2 [3-Amino-2-hidroxi-3-oxo-1-(2-tienilmetil)propil]carbamato de fenilmetilo
Se agregaron por porciones 40,2 g de complejo de piridina-SO3 a una mezcla de 36,8 g de [2-hidroxi-1-(2tienilmetil)etil]carbamato de fenilmetilo (126,3 mmol) y 51,2 g de trietilamina en 220 mL de dimetilsulfóxido a aproximadamente 16ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se vertió en agua con hielo (1,5 L) y se sometió a extracción con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con HCl 1N y solución saturada de NaCl, se secó y evaporó. El aceite resultante (38 g) se disolvió en 150 mL de tetrahidrofurano, y se agregó por goteo una solución de 44,4 g de NaCN en 225 mL de solución saturada de NaHCO3. Después de 2 horas, las fases se separaron, la fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O y solución saturada de NaCl, se secaron y concentraron. El residuo obtenido de esta manera se disolvió de nuevo en 400 mL de tetrahidrofurano y, en el transcurso de 30 minutos, se agregaron por goteo 65 mL de HCl concentrado y 150 mL de H2SO4 conc., a la vez que se enfriaba en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de que la reacción concluyó, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se sometió a extracción con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con NaOH 1N y solución saturada de NaCl, se secó y concentró. El residuo oleoso resultante se agitó con dietil éter, y el sólido resultante se filtró con succión y se secó, dando como resultado 16,3 g del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color gris blanquecino.
IEA-EM [M+H]+= 335.
40.3 3-Amino-2-hidroxi-4-(2-tienil)butanamida
70 mL de HBr al 30% en ácido acético glacial se agregaron a 11 g de [3-amino-2-hidroxi-3-oxo-1-(2tienilmetil)propil]carbamato de fenilmetilo (29,66 mmol) en 30 mL de ácido acético glacial. Después de aproximadamente 2 horas, la mezcla se concentró y el residuo resultante se agitó primero con ciclohexano y posteriormente con diclorometano. Se obtuvieron 7,8 g del compuesto del título, en forma de bromhidrato.
IEA-EM [M+H]+= 201.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores, dando como resultado 25 mg de N[3-amino-2,3-dioxo-1-(2-tienilmetil)propil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, en forma de un sólido de color blanco.
IEA-EM [M+H]+= 446,05.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,01 (d, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,84-7,78 (m, 4H), 7,50 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,52 (m, 1H), 3,38 y 3,12 (cada dd, 1H).
Ejemplo 41:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores.
IEA-EM [M+H]+= 424,05.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,71 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,80 (s, 1H),
7,51 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,13 (m, 4H), 0,70 (m, 3H).
Ejemplo 42:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-(dietilamino)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 511,3. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (d, 1H),
7,56 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,21 (m, 5H), 6,82 (d, 1H), 6,66 y 6,63 (cada s, 1H), 5,57 (m, 1H), 3,39 (m, 4H), 3,17 y 2,84 (cada dd, 1H), 1,15 (m, 6H).
Ejemplo 43:
Clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(3-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
43.1 1-{4-[(Dietilamino)metil]fenil}etanona
Se agregaron 5,3 g de dietilamina a 10 g de 4-[clorometil]benzonitrilo (65,96 mmol), 18,24 g de K2CO3 y 1,1 g de Kl en 150 mL de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completar la reacción. Posteriormente la mezcla se vertió en agua con hielo y se sometió a extracción con dietil éter, y la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaCl, se secó y evaporó, dando como resultado 12,1 g de 4[dietilaminometil]benzonitrilo, en forma de un aceite.
IEA-EM [M+H]+= 189,05.
Una solución de 12,1 g de 4-[dietilaminometil]benzonitrilo en 40 mL de tolueno se agregó a una solución de bromuro de metilmagnesio (43 mL de una solución en dietil éter 3 M) en 40 mL de tolueno, y la mezcla se calentó a reflujo. Al concluir la reacción, se procedió a verterla en agua con hielo, extrayendo con terc-butiléter de metilo, ajustando la fase acuosa a pH 11-12 agregando NaOH, y extrayendo de nuevo con metil terc-butil. La fase orgánica se secó y el disolvente se evaporó. Se obtuvieron 12,1 g del compuesto del título.
IEA-EM [M+H]+= 206,15.
Fue posible de manera análoga a los ejemplos anteriores preparar clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3dioxopropil)-2-(3-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-1H-pirazol-1-il)nicotinamida.
IEA-EM [M+H]+= 525,35.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 10,02 (s amplio, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86-7,81 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 5H), 7,07 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 3,10 (m, 5H), 2,80 (dd, 1H), 1,29 (m, 6H).
Fue posible preparar los compuestos de los Ejemplos 44 a 105, de manera análoga a los ejemplos anteriores.
Ejemplo 44:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-1H-pirazol-1-il)nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 491,35.
Ejemplo 45:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-{3-[4-(morfolin-4-il-metil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 505,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,72 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82-7,78 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,71 y 1,43 (cada m, 1H), 1,26-1,11 (m, 4H), 0,69 (m, 1H).
Ejemplo 46:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-(morfolin-4-il-metil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 539,35
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,92 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,17 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 5,56 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,39 (m, 4H).
Ejemplo 47:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-{3-[4-(dietilamino)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 477,15
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,71 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,69 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 1,74 y 1,50 (cada m, 1H), 1,301,12 (m, 10H), 0,75 (m, 3H).
Ejemplo 48:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 470,45. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,92 (d, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72-7,68 (m,
3H), 7,45 (dd, 1H), 7,21 (m, 5H), 6,96 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 5,59 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,16 y 2,81 (cada dd, 1H).
Ejemplo 49:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 436,45.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,72 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,79-7,70 (m, 3H), 7,49 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,73 y 1,47 (cada m, 1H), 1,17 (m, 4H), 0,72 (m, 3H).
Ejemplo 50:
N-[3-Amino-1-(4-clorobencil)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 474,13. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,57 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,74 (m, 2H),
7,49 (dd, 1H), 7,41-7,30 (m, 3H), 7,18 (m, 4H), 7,0 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 3,12 y 2,77 (cada m, 1H). La 3-amino-4-(4-clorofenil)-2-hidroxibutanamida se preparó de manera análoga a la preparación de la 3-amino-2hidroxi-4-(2-tienil)butanamida en el ejemplo 40.
Ejemplo 51:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-5-fluoro-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 458,6.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,01 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,23-7,17 (m, 5H), 7,02 (d, 1H), 5,58 (m, 1H), 3,17 y 2,83 (cada dd, 1H).
Ejemplo 52:
Clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[3-(morfolin-4-il-metil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 539,35. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 10,89 (s amplio, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,84
(m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,15 (5H), 7,03 (d, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,38 (s amplio, 2H), 3,95 y 3,77 (cada m, 2H), 3,26 (dd, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,80 (dd, 1H).
Ejemplo 53:
5 Clorhidrato de N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-{3-[3-(morfolin-4-il-metil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 505,35.
10 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 11,03 (s amplio, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,96 y 3,81 (cada m, 2H), 3,3 (m, solapado por H2O), 3,15 (m, 2H), 1,67 y 1,43 (cada m, 1H), 1,14 (m, 4H), 0,68 (m, 3H).
Ejemplo 54:
15 N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 474,06.
20 1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,94 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,13 (s, 5H), 7,02 (s, 1H), 5,48-5,53 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H).
Ejemplo 55:
25 N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-tienil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 446,0.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,94 (d, 0,5H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,04 (s, 0,5H), 7,75-7,86 (m, 2H), 7,46
30 7,52 (m, 3H), 7,22-7,264 (m, 5H), 7,12 (s, 1H), 6,89 (s, 0,5H), 6,70 (s, 0,5H), 6,39 (s, 0,5H), 6,11 (s, 0,5H) 5,50-5,56 (m, 0,5H), 4,46-4,52 (m, 0,5H), 3,18 (dd, 0,5H), 3,06 (dd, 0,5H), 2,85-2,92 (m, 0,5H), 2,71-2,77 (m, 0,5H). El compuesto es una mezcla de las formas carbonilo e hidrato.
Ejemplo 56:
35 N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3-piridin-4-il-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
IEA-EM [M+H]+ = 407,15.
40 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,75 (d, 1H), 8,65-8,58 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,17 (m, 1H), 1,71 y 1,43 (cada m, 1H), 1,12 (m, 4H), 0,69 (m, 3H).
Ejemplo 57:
45 N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(2-tienilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 464,45. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,75 (d, 1H), 8,65-8,58 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,56 (dd,
50 1H), 7,22 (d, 1H), 5,17 (m, 1H), 1,71 y 1,43 (cada m, 1H), 1,12 (m, 4H), 0,69 (m, 3H).
Ejemplo 58:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(3-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida 55 IEA-EM [M+H]+= 525,25.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,90 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,12 (m, 5H), 7,03 (d, 1H), 6,99 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 3,13 y 60 2,80 (cada dd, 1H).
Ejemplo 59:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(3-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida 65
IEA-EM [M+H]+= 491,25.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,68 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,14 (m, 1H), 3,81 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 1,67 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,14 (m, 4H), 0,67 (m, 3H).
Ejemplo 60:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 508,0.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,95 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,14-7,16 (m, 4H), 7,11-7,13 (m, 2H), 5,51-5,56 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H).
Ejemplo 61:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 454,1
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,83 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,34 (dd, 2H), 7,27 (dd, 1H), 7,10-7,17 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,26-5,31 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,49 (s, 3H).
Ejemplo 62:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 465,1. 1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,96 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,82-7,92 (m, 5H), 7,72 (d,
1H), 7,50 (dd, 1H), 7,17 (s, 5H), 7,14 (s, 1H), 5,51-5,56 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H)
Ejemplo 63:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-2-il)nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 466,09
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,94 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,13-7,24 (m, 7H), 5,50-5,55 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,90 (t, 2H), 2,80 (dd, 1H), 2,73-2,79 (m, 2H).
Ejemplo 64:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-piperidin-1-il-fenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 523,18.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,91 (m, 3H), 5,58 (m, 1H), 3,23 (m, 4H), 3,15 (m solapado, 1H), 1,66-1,60 (m, 6H).
Ejemplo 65:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(3-piridin-4-il-1H-pirazol-1-il)nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 441,16. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,98 (m, 1H), 8,62-8,53 (m, 4H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,67 (m,
2H), 7,54 (m, 1H), 7,18 (m, 6H), 5,56 (m, 1H), 3,15 y 2,78 (cada m, 1H).
Ejemplo 66:
N-[3-Amino-1-(ciclohexilmetil)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 446,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,77 (d, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,54-1,24 (m, 7H), 1,01 (m, 2H), 0,89-0,68 (m, 3H).
Ejemplo 67:
N-[3-Amino-1-(4-clorobencil)-2,3-dioxopropil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 492,09. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (m, 3H),
7,50 (m, 1H), 7,19 (m, 6H), 6,98 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,75 (m, 1H).
Ejemplo 68:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 538,24.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,92 (m, 3H), 5,58 (m, 1H), 3,20 (m, 5H), 2,81 (m, 1H), 2,49 (m solapado por DMSO), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 69:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 509,25.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,22 (m, 5H), 6,83 (m, 1H), 6,54 (m, 2H), 5,59 (m, 1H), 3,29 (m solapado por H2O), 3,10 y 2,83 (cada dd, 1H), 2,01 (m, 4H).
Ejemplo 70:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 474,05. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H),
7,73 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,16 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 3,15 y 2,80 (cada dd, 1H).
Ejemplo 71:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 492,05 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,93 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (d, 1H),
7,67 (dd, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,01 (d, 1H), 5,51 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H).
Ejemplo 72:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 508,06. 1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,94 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75-7,83 (m, 3H), 7,46-7,74
(m, 4H), 7,09 (s, 5H), 6,67 (s, 1H), 5,40-5,45 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,74-2,80 (dd, 1H).
Ejemplo 73:
N-[1-Bencil-3-(etilamino)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
5 IEA-EM [M+H]+= 468,10.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,92 (d, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,31-7,39 (m, 3H), 7,13-7,21 (m, 5H), 6,99(d, 1H), 5,56-5,61 (m, 1H), 3,10-3,20 (m, 3H), 2,76-2,81 (dd, 1H), 1,05 (t, 3H).
Ejemplo 74:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida 15 IEA-EM [M+H]+= 509,15.
Ejemplo 75:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida 20 IEA-EM [M+H]+= 482,1.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,87 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,15-7,21 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,56-5,62 (m, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,11-3,20 25 (m, 3H), 2,81 (dd, 1H).
Ejemplo 76:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida 30 IEA-EM [M+H]+= 458,07.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,15 (s, 5H ), 6,85 (dd, 1H), 5,50-5,56 (m, 35 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H)
Ejemplo 77: (no según la invención)
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(1H-indazol-1-il)nicotinamida 40
77.1 2-(1H-Indazol-1-il)piridin-3-carboxilato de etilo y 2-(2H-indazol-2-il)piridin-3-carboxilato de etilo
La reacción de 4,7 g de 2-cloronicotinato de etilo (25,39 mmol) con 2,5 g de indazol (21,16 mmol) produjo una mezcla de los isómeros que fueron separados por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de 45 etilo 5-40%).
Fracción 1: 2-(1H-indazol-1-il)piridin-3-carboxilato de etilo aproximadamente 80%, contaminada con la fracción 2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,74 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 50 7,36 (m, 1H), 4,23 (q, 2H), 1,12 (t, 3H).
Fracción 2: 2-(2H-indazol-2-il)piridin-3-carboxilato de etilo
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,11 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 55 7,15 (m, 1H), 4,26 (q, 2H), 1,05 (t, 3H).
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(1H-indazol-1-il)nicotinamida:
IEA-EM [M+H]+= 414,05.
60 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,93 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,26 (m, 5H), 5,36 (m, 1H), 3,15 y 2,19 (cada dd, 1H).
Ejemplo 78: (no según la invención)
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(2H-indazol-2-il)nicotinamida IEA-EM [M + H+]= 414,05. 5 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,07 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86-7,79 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32-7,19 (m, 6H), 7,12 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 3,18 y 2,92 (cada dd, 1H).
Ejemplo 79:
10 N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 508,03
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,93 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 15 7,68 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,13 (s, 5H), 7,03 (s, 1H), 5,46-5,51 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H).
Ejemplo 80:
20 N-[3-Amino-1-(4-metoxibencil)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 470,25.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,89 (m, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,80-7,58 (m, 4H), 7,49 (m, 25 1H), 7,40-7,37 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,06 y 2,76 (cada dd, 1H).
Ejemplo 81:
30 N-[3-Amino-1-(4-metoxibencil)-2,3-dioxopropil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 488,25.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,89 (dd, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 35 7,48 (dd, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,51 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,07 y 2,73 (cada dd, 1H).
Ejemplo 82:
40 N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-5-ciano-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida IEA-EM [M+H]+= 465,3. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,03 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H),
45 7,87 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,18 (m, 5H), 6,91 (m, 1H), 5,67 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H).
Ejemplo 83:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida 50 IEA-EM [M+H]+= 508,05.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,09 (s, 5H), 5,42-5,47 (m, 1H), 55 3,11 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H).
Ejemplo 84:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(4-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida 60 IEA-EM [M+H]+= 454,08.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,88 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,33-7,43 (m, 4H), 7,15 (s, 5H), 5,50-5,55 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,29 (s, 3H). 65
Ejemplo 85:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida
5 IEA-EM [M+H]+= 476,05.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,81 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,11 (s, 5H), 6,77 (s, 1H), 5,36-5,41 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H).
Ejemplo 86:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida
15 IEA-EM [M+H]+= 454,07.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 2H ), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 5H), 7,19 (dd, 1H), 5,39-5,44 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 87:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-(1-metiletil)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida
25 IEA-EM [M+H]+= 482,09
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,92 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 5H), 6,95 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H), 1,26 (d, 6H).
Ejemplo 88:
Clorhidrato de N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(piridin-3-il-metil)propil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida
35 IEA-EM [M+H]+= 441,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,16 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 5,39 (m, 1H), 3,36 y 3,03 (cada dd, 1H).
Ejemplo 89:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(3,5-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida
45 IEA-EM [M + H+]= 581,09. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,90 (d, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,17-7,05 (m, 6H), 7,49 (m, 1H), 3,15 y 2,79 (cada dd, 1H).
50 Ejemplo 90: N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 470,13.
55 1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,90 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,15 (m, 5H ), 7,10 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,52-5,57 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H).
60 Ejemplo 91: N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 476,16.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,14 (m, 7H), 5,47 (m, 1H), 3,14 y 2,77 (cada dd, 1H).
Ejemplo 92:
5 N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 488,15.
10 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 3,86 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (m, 2H), 5,47 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,04 y 2,72 (cada dd, 1H).
Ejemplo 93:
15 N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 454,10.
20 1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,87 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,11 (m, 5H ), 6,81 (m, 1H), 5,48-5,42 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 94:
25 N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 476,05.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,89 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 30 7,73 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,15 (s, 5H), 7,06 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 5,48-5,53 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H).
Ejemplo 95:
35 N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 508,05.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,92 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 40 7,67 (s, 1H), 7,47-7,53 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,08 (s, 5H), 6,60 (s, 1H), 5,22-5,27 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H).
Ejemplo 96:
45 N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{3-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 546,17.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,88 (d, 1H), 8,54-8,56 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,73-7,78(m, 2H), 7,4550 7,50 (m, 4H), 7,27-7,41 (m, 5H), 7,10-7,20 (m, 6H), 6,97-7,01 (d, 1H), 5,49-5,54 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,12 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H).
Ejemplo 97:
55 N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M + H]+= 506,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,85 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 60 7,51 (dd, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,83 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,46 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,04 y 2,70 (cada dd, 1H).
Ejemplo 98:
65 N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 538,05.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,87 (d, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,44 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,03 y 2,70 (cada dd, 1H).
Ejemplo 99:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2-cloro-4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 559,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,90 (d, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,17 (m, 5H), 7,04 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,56 (m, 1H), 3,77 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 3,15 y 2,81 (cada dd, 1H).
Ejemplo 100:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il-piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 468,1.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,97 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,24 (s, 5H), 7,18 (dd, 1H), 6,97 dd, 2H), 5,43-5,54 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,16 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H).
Ejemplo 101:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 506,1.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,94 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65-7,71 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 7,13-7,19 (m, 6H), 7,06 (d, 1H), 5,56-5,60 (m, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H).
Ejemplo 102:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 543,2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,99 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,84-6,75 (m, 3H), 5,59 (m, 1H), 3,77 (m, 4H), 3,22-3,15 (m, 5H), 2,78 (dd, 1H).
Ejemplo 103:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 480,5. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,77 (s, 1H),
7,49 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,21 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,51 (m, 1H), 3,17 y 2,86 (cada dd, 1H).
Ejemplo 104:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[4-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida
4-(2-Fluorofenil)-1H-pirazol
11,08 mL de N,N-dimetilformamida se agregaron lentamente por goteo a 11,03 mL de POCl3 a 0-5ºC mientras se agitaba y, después de aproximadamente 5 minutos, se agregó por goteo una solución de ácido 2-fluorofenilacético (6 g, 38,9 mmol) en 20 mL de N,N-dimetilformamida. Posteriormente la mezcla se calentó a 70ºC durante aproximadamente 17 horas. Posteriormente, la mezcla se extinguió con hielo-agua y la mezcla se alcalinizó agregando NaOH. El sólido resultante se filtró, la solución se sometió a extracción con diclorometano, y la fase orgánica se secó y concentró. El aceite obtenido de esta manera se disolvió directamente en 50 mL de etanol. Se agregaron 7,3 mL de hidrato de hidrazina, y la mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 3 horas. Después de que la reacción concluyó, el disolvente se evaporó y el sólido restante se agitó con agua y después se secó. Se obtuvieron 2,65 g de 4-(2-fluorofenil)-1H-pirazol.
IEA-EM [M+H]+= 163,1.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 13,07 (s, 1H), 8,10 (s amplio, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,24 (m, 3H).
El 4-(2-fluorofenil)-1H-pirazol obtenido de esta manera posteriormente se hizo reaccionar de manera análoga a los ejemplos anteriores, para obtener N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)-propil]-2-[4-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin3-carboxamida.
IEA-EM [M+H]+= 458,2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,79 (s amplio, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,35-7,20 (m, 7H), 7,18 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 3,18 y 2,90 (cada dd, 1H).
Ejemplo 105:
N-[(1S)-1-Formil-2-feniletil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida
N-[(1S)-2-Hidroxi-1-(fenilmetil)etil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida
El acoplamiento de 1,0 g del ácido 2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxílico (3,77 mmol) con 0,63 g de Lfenilalaninol produjo 1,14 g de N-[(1S)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-etil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, en forma de un sólido de color blanco.
IEA-EM [M+H] += 399,2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,54 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,01 (1H), 4,70 (t, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,35 (m, solapado por H2O), 2,91 y 2,71 (cada dd, 1H).
La oxidación de N-[(1S)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)etil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida de manera análoga a los ejemplos anteriores y el tratamiento posterior del producto crudo resultante con HCl en dioxano y agitación del residuo resultante con éter produjeron 71 mg del compuesto del título, en forma de un sólido de color blanco.
IEA-EM [M+H]+
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,58 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,27-7,19 (m, 5H), 7,05 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,13 y 2,87 (cada dd, 1H).
Ejemplo 106:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)benzamida
IEA-EM [M+H]+= 439.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 9,01 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,34 (dd, 2H ), 7,23-7,28 (m, 5H), 6,81 (d, 1H), 5,35-5,41 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H).
Los compuestos de los ejemplos 107 y 108 se pueden preparar de manera análoga al ejemplo 5 utilizando (3S)amino-2-(R/S)-hidroxi-4-fenil-butiramida (por ejemplo preparada de conformidad con la publicación internacional de patente WO 98/29401 o la patente DE 19642591):
Ejemplo 107:
N-[(1S)-3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 440,1;
[α]D20: +71º (c: 1% en DMF; solución recién preparada)
Ejemplo 108:
N-[(1S)-3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 458,2; [α]D20: +62,5º (c: 1% en dimetilformamida (DMF); solución recién preparada). Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga a los ejemplos anteriores.
Ejemplo 109:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(3-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 480,2
Ejemplo 110:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-naftalen-1-il-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 490,0
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,90 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,75 (dd, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48-7,63 (m, 4H), 6,91-6,96 (m, 2H), 6,82-6,88 (m, 4H), 5,47-5,53 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H).
Ejemplo 111:
N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 522,1
Ejemplo 112:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,5-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 508,1. 1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,88 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,76 (s, 1H),
7,64 (d, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,02-7,10 (m, 6H), 5,35-5,41 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H).
Ejemplo 113:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)propil]-2-[3-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 615,2.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,87 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,30-7,43 (m, 6H), 7,04 (d, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 5,39-5,45 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H).
Ejemplo 114:
N-{-3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 526,1
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,13 (dd, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,90 (dd, 2H), 5,38-5,44 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H).
Ejemplo 115:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 508,1
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,92 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,12 (s, 5H), 7,02 (d, 1H), 5,44-5,50 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H).
Ejemplo 116:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,4,6-trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 494,04
Ejemplo 117:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2,4-bis(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 500,2.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,88 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,17 (s, 5H), 6,88 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 5,54-5,59 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,16 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H).
Ejemplo 118:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 520,1.
Ejemplo 119:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 520,1.
Ejemplo 120:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,3-dicloro-6-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 526,1. 1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,96 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,69 (s, 1H),
7,45-7,58 (m, 3H), 7,03-7,13 (m, 5H), 6,64 (d, 1H), 5,21-5,27 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H).
Ejemplo 121:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[3,5-dimetil-2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 498,02.
Ejemplo 122:
N-{3-Amino-1-[(4-bromofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 518,1.
Ejemplo 123:
N-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 458,1.
Ejemplo 124:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 524,2.
Ejemplo 125:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 488,1.
Ejemplo 126:
N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 537,5.
Ejemplo 127:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)propil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 546,3.
Ejemplo 128:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-5-fenil-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 516,25.
Ejemplo 129:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(1,3-benzoxazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H2O+H]+= 499,1.
Ejemplo 130:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 488,1.
Ejemplo 131:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[5-cloro-2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 504,1.
Ejemplo 132:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 542,1.
Ejemplo 133:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 524,1.
Ejemplo 134:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 592,1.
Ejemplo 135:
N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-(3-naftalen-1-il-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 520,2.
Ejemplo 136:
N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 518,2.
Ejemplo 137:
N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 550,1.
Ejemplo 138:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-(3-naftalen-1-il-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 573,5.
Ejemplo 139:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-cloro-2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 504,1.
Ejemplo 140:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-clorocromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 502,2.
Ejemplo 141:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4,5-dihidro-2H-[1]benzoxepino[5,4-c]pirazol-2-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 482,1.
Ejemplo 142:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[7-(metiloxi)cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 498,1.
Ejemplo 143:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-cloro-9-metilcromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 516,2.
Ejemplo 144:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[8-(1-metiletil)cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 510,2.
Ejemplo 145:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2-cloro-3-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 492,1.
Ejemplo 146:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluoronaftalen-1-il)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 508,1.
Ejemplo 147:
N-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 526,2.
Ejemplo 148:
Metansulfonato de N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{4-[(dietilamino)metil]-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1il}piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 543,20 (base libre).
Ejemplo 149:
Metansulfonato de N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-4-(morfolin-4-il-metil)-1H-pirazol-1il]piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 557,2 (base libre)
Ejemplo 150:
Metansulfonato de N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-fluoro-2-(morfolin-4-il-metil)fenil]-1H-pirazol-1il}piridin-3-carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 557,2 (base libre)
Ejemplo 151:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2,5-bis(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 500,1.
Ejemplo 152:
N-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 542,1.
Ejemplo 153:
N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 538,2.
Ejemplo 154:
N-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(2-cloro-3-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 511,1.
Ejemplo 155:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 542,2.
Ejemplo 156:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-isoquinolin-5-il-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 491,1.
Ejemplo 157:
N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-cloro-3-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 522,2.
Ejemplo 158:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-5-[(metilsulfonil)amino]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 533,2.
Ejemplo 159:
N-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 526,2.
Ejemplo 160:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-quinolin-8-il-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 491,1.
Ejemplo 161:
N-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 607,2.
Ejemplo 162:
N-{3-Amino-1-[(3-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 542,2.
Ejemplo 163:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2-(morfolin-4-il-metil)-5-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 607,25.
Ejemplo 164:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 482,1.
Ejemplo 165:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-4-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 571,2.
Ejemplo 166:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-[(difluorometil)oxi]fenil}-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 506,1.
Ejemplo 167:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-[(dietilamino)metil]-4-fluorofenil}-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 543,25.
Ejemplo 168:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 524,15.
Ejemplo 169:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-4-(pirrolidin-1-il-metil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 541,25.
Ejemplo 170:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-(4-fluorofenil)-4-[(metiloxi)metil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 502,2.
Ejemplo 171:
N-{3-Amino-1-[(4-bromofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 536,1.
Ejemplo 172:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-5-(dimetilamino)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 483,25.
Ejemplo 173:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-tiocromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il-piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 484,2.
Ejemplo 174:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(5,5-dioxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 516,2.
Ejemplo 175:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(6-clorocromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 502,3.
Ejemplo 176:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{4-[(dimetilamino)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 565,2.
Ejemplo 177:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{4-(morfolin-4-il-metil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 607,25.
Ejemplo 178:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{4-(pirrolidin-1-il-metil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 591,25.
Ejemplo 179:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-(4-fluorofenil)-4-[(feniloxi)metil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 564,15.
Ejemplo 180:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-[(dietilamino)metil]-3-(trifluorometil)fenil}-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 593,15.
Ejemplo 181:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-fluorocromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+ = 486,2.
Ejemplo 182:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[6-(etiloxi)cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 512,3.
Ejemplo 183:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[8-(metiloxi)cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+ = 498,2.
Ejemplo 184:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[4-cloro-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+ = 492,1.
Ejemplo 185:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[4-(dimetilamino)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 483,55.
Ejemplo 186:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-metilcromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 482,1.
Ejemplo 187:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-4-{[(metilsulfonil)amino]metil}-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida
IEA-EM [M+H]+= 565,15.
Ejemplo 188:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-5-ciano-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 483,15.
Ejemplo 189:
3-[({2-[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}carbonil)amino]-2-oxo-4-fenilbutanoato de etilo
3-Amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo se preparó de conformidad con la publicación internacional de patente WO 2005/124673. El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 487,14.
Ejemplo 190:
2-[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N-[3-(metilamino)-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 472,15.
Ejemplo 191:
2-[3-(5-Fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-[3-(metilamino)-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 459,1. El 3-alquil- y 3-cicloalquil-1H-pirazol utilizado en los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al método
descrito anteriormente para 3-isopropil-1H-pirazol (Trofimenko et al.; Inorganic Chemistry 1989, 28(6), 1091-1101).
Ejemplo 192:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-ciclohexil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 446,2.
Ejemplo 193:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 498,2.
Ejemplo 194:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,2-dimetilpropil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 434,2.
Ejemplo 195:
N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(1,1-dimetiletil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida IEA-EM [M+H]+= 420,2. Investigación biológica de la inhibición de calpaína y catepsinas Se emplearon las siguientes soluciones y soluciones reguladoras: -HBS (para 40 mL): 800 μL de HEPES 1M; 2,16 mL de KCl 100 mM; 4,8 mL de NaCl 1M; 3,59 mL de glucosa
al 5%; 60 μL de MgSO4 1M; 400 μL de piruvato de Na 100 mM, 28,19 mL de agua; pH 7,2-7,5. -solución de lisis (para 20 mL): 400 μL de Tris 1M, pH 8,2; 2,74 mL de NaCl 1M; 250 μL de AEDT 0,5M; 2 mL de Triton X-100 al 10%; 0,8 mL (= 1:25) de CompletePlus (1 comprimido/2 mL de H2O); 200 μL de Pefabloc 100 Mm; 13,34 mL de agua, pH 8,2.
-
TBST (10x) (para 1 L): Tris 100 mM (12,1 g); NaCl 1,5M (87 g); Tween 20 al 1% (10 g), ajustado a pH 8.
Inhibición de enzimas in vitro
La prueba para bloquear las correspondientes actividades enzimáticas se llevó a cabo por medio de ensayos de fluorescencia cinética (excitación 390 nm, emisión 460 nm).
Los valores de Ki aparentes se calcularon a partir de los valores de CI50 determinados experimentalmente mediante la relación de Cheng-Prussoff, suponiendo una inhibición enzimática competitiva reversible. Los valores de Km de los sustratos utilizados bajo las condiciones de ensayo indicadas anteriormente fueron: 90 μM (Z-Phe-Arg-AMC, catepsina B), 10 μM (Z-Gly-Pro-Arg-AMC, catepsina K), 2 μM (Z-Phe-Arg-AMC, catepsina L), y 30 μM (Z-Val-Val-Arg-AMC, catepsina S9).
Los valores de Ki indicados son los promedios de las constantes de inhibición calculadas basándose en de 2 a 4 gráficas independientes de dosis-efecto.
Se utilizaron los siguientes ensayos:
1.
Calpaína I:
Calpaína-I 20 nM - aislada de eritrocitos humanos (Calbiochem n.º 208713), Suc-Leu-Tyr-AMC 100 μM (Bachem n.º I-1355) como sustrato en solución reguladora con imidazol 62 mM, CaCl2 0,3 mM, CHAPS al 0,10%, ASB al 0,05%, DTT 1 mM a pH 7,3 y temperatura ambiente.
2.
Catepsina B:
Catepsina B 0,25 nM - aislada de hígado humano (Calbiochem n.º 219362), Z-Phe-Arg-AMC 100 μM (Bachem n.º I1160) como sustrato en MES 50 mM, AEDT 2 mM, Brij 35 al 0,05%, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, temperatura ambiente.
3.
Catepsina K:
Catepsina K 3 nM - activada a partir de procatepsina K humana recombinante de E. coli (Calbiochem n.º 342001), Z-Gly-Pro-Arg-AMC 10 μM (Biomol n.º P-142) como sustrato en MES 50 mM, AEDT 2 mM, Brij 35 al 0,05%, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, temperatura ambiente.
4.
Catepsina L:
Catepsina L 1 nM - aislada de hígado humano (Calbiochem n.º 219402), Z-Phe-Arg-AMC 2 μM (Bachem n.º I-1160) como sustrato en MES 50 mM, AEDT 2 mM, Brij 35 al 0,05%, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, temperatura ambiente.
5.
Catepsina S:
Catepsina S humana recombinante 0,5 nM de E. coli (Calbiochem n.º 219343), Z-Val-Val-Arg-AMC 20 μM (Bachem n.º I-1540) como sustrato en MES 50 mM, AEDT 2 mM, Brij 35 al 0,05%, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, temperatura ambiente.
Los resultados de la determinación in vitro se indican en la tabla 1. Se utilizaron las siguientes abreviaturas en la Tabla 1:
En la columna “actividad de calpaína“, ++ representa una Ki de calpaína (Ki(calpaína)) de :40 nM y + significa: 40 nM < Ki(calpaína) : 100 nM.
La columna “Sel. cat. B” indica la relación Ki(catepsina B)/Ki(calpaína). En este sentido, ++ significa una relación Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) de 30 y + significa 10 : Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) <30.
La columna “Sel. cat. K” indica la relación Ki(catepsina K)/Ki(calpaína). En este sentido, ++ significa una relación Ki(catepsina K)/Ki(calpaína) de 30 y + significa 10 : Ki(catepsina K)/Ki(calpaína) <30.
La columna “Sel. cat. L” indica la relación Ki(catepsina L)/Ki(calpaína). En este sentido, ++ significa una relación Ki(catepsina L)/Ki(calpaína) de 50 y + significa 30 : Ki(catepsina L)/Ki(calpaína) <50.
La columna “Sel. cat. S” indica la relación Ki(catepsina S)/Ki(calpaína). En este sentido, ++ significa una relación Ki(catepsina S)/Ki(calpaína) de 100 y + significa 50 : Ki(catepsina S)/Ki(calpaína) <100.
Tabla 1: (continuación) (continuación)
Ejemplo
Actividad de calpaína Sel cat. B Sel cat. K Sel cat. L Sel cat. S
2*
++ ++
4
++
5
++ + + ++ ++
6
++ +
9*
++ + ++
10*
++
12*
++
13*
+ ++ +
14*
+ ++
15*
++ ++ +
16*
+ + +
17*
++ ++ +
18*
++ + ++
19*
++
20*
++
21*
++
22*
++ + ++
23*
++ +
24*
++ +
25*
++
26*
++ ++
27
++ ++ + +
28
++ +
29
++ + ++ ++
31
++ ++ + +
32
++ +
33
++ + +
35
+ + + ++ ++
38
+ + + ++ ++
39
+ ++ ++
40
++ + ++ ++
42
++ ++
43
+ ++
44
++ +
45
++ +
46
+ ++
47
++ ++
48
+ + + ++ ++
49
+ + ++
50
+ + + + +
52
+ ++
54
+ ++ ++ ++ ++
55
++ + + ++ ++
57
+ ++ ++
58
++ + + ++ ++
59
++ ++ +
60
+ + + ++ +
61
+ ++
62
+ ++ ++
63
++ + + ++ ++
64
++ + ++
65
++
66
++ + + ++
67
+ + + ++ ++
68
+ + ++
69
+ + + ++ ++
70
++ + + ++ ++
71
+ ++ ++ ++ ++
72
+ + + + ++
Ejemplo
Actividad de calpaína Sel cat. B Sel cat. K Sel cat. L Sel cat. S
74
++ ++ ++ ++
75
+ + ++ ++
76
++ ++ + ++ ++
77*
++
78*
+ ++ +
79
+ ++ ++ ++ ++
80
+ ++ + ++ ++
81
++ + + ++ ++
82
+ ++ ++ ++
83
++ + ++ ++ ++
84
++ + ++ ++
85
++ + ++ ++ ++
86
++ ++
87
++ ++ ++ ++ ++
88
+ + ++ ++ ++
89
+ + + ++ ++
90
++ ++ + ++ ++
91
++ ++ + ++ ++
92
+ ++ + ++ ++
93
++ ++ + ++ ++
94
+ ++ + ++ ++
95
++ ++ ++ ++ ++
96
++ ++ ++ ++ ++
97
++ ++ + ++ ++
98
++ ++ ++ ++ ++
99
++ ++ ++ ++ ++
100
++ + ++ ++ ++
101
++ ++
102
++ + ++ ++ ++
103
++ + + ++ ++
104
++ +
105
++ ++ ++ ++
106
++ + ++
107
++ + + ++ ++
109
++ ++ ++ ++ ++
110
++ ++ ++ ++ ++
111
++ ++ ++ ++ ++
112
++ ++ ++ ++ ++
114
+ ++ ++ ++ ++
115
++ ++ ++ ++ ++
116
++ ++ + ++ ++
117
++ ++ ++ ++ ++
118
++ ++ + ++ ++
119
++ ++ ++ ++ ++
120
++ ++ ++ + ++
121
++ ++ ++ ++ ++
122
++ ++ ++ ++
123
++ ++ ++ ++ ++
124
++ ++ ++ ++ ++
125
++ ++ ++ ++ ++
126
++ ++ ++ ++ ++
127
++ ++ ++ ++ ++
129
+ ++
130
++ ++ ++ ++ ++
131
++ ++ ++ ++ ++
132
+ + ++ ++ ++
133
+ ++ ++ ++ ++
134
++ ++ + +
135
++ ++ ++ ++ ++
Ejemplo
Actividad de calpaína Sel cat. B Sel cat. K Sel cat. L Sel cat. S
136
++ ++ ++ ++ ++
137
+ + + ++ ++
138
++ ++ ++ ++
139
+ + ++ ++ ++
140
++ + ++ ++ ++
141
+ ++ ++
142
++ + + ++ ++
143
+ ++ ++ ++ ++
144
++ + ++ ++
151
+ ++ ++ ++
152
++ ++ ++ ++ ++
153
++ ++ ++ ++ ++
154
++ ++ ++ ++
155
+ ++ ++ ++ ++
156
+ + ++
157
++ ++ ++ ++ ++
158
+ ++ ++ ++ ++
160
+ ++ ++ ++ ++
161
+ + ++
162
+ ++ ++ ++ ++
163
+ + + + ++
164
++ + ++ ++ ++
165
+ ++
166
++ + ++ ++ ++
168
++ + + ++ ++
170
+ +
173
++ + + ++ ++
174
++ + + ++ ++
175
++ ++ ++ ++ ++
176
++
177
+ ++
178
+ ++
179
+ ++
183
++ + + ++ ++
184
+ + + ++ ++
187
+ + ++
188
+ ++ ++
192
+ + ++ ++
193
++ ++ ++ ++ ++
*no según la invención
Ensayo de espectrina en células Molt-4, para determinar la inhibición de calpaína a nivel celular
5 El diseño y procedimiento del ensayo fueron tal como se describe por Chatterjee; BMC 1998, 6, págs. 509-522; los valores CE50 se calcularon a partir del porcentaje de degradación de la espectrina como función de la dosis.
Condiciones de cultivo celular: las células Molt-4 se mantuvieron en medio RPMI 1640 + Glutamax™ I (Gibco), con 10 SFT al 10% y 50 μg/mL de gentamicina a 37ºC, CO2 al 5% y divididos en una relación de 1:15, dos veces a la semana.
Preparación de las células Molt-4: las células se lavaron, se contaron y se recogieron en solución reguladora HBS a una concentración de 2 x 107 células/mL.
15 Dilución de las sustancias inhibitorias: todos los inhibidores se disolvieron en una concentración de DMSO 10-2M. La solución madre posteriormente se diluye 1:15 en DMSO (= 6,67 x 10-4M). Después, estas tres soluciones madre adicionalmente se diluyeron en solución reguladora HBS 1:50, para obtener soluciones que tienen una concentración de 1,33 x 10-5M, 3,36 x 10-6M y 8,34 x 10-7M.
20 Mezcla de prueba: para cada mezcla, se introdujeron 106 células (véase anteriormente) en un tubo Eppendorf de 1,5 mL A estos se les agregó, en cada caso, 150 μL de las sustancias diluidas (conc. final 10-5M; 2,5 x 10-6M y 6,25 x 10-7M), y se mezcló meticulosamente. Se utilizaron como controles un control negativo y uno positivo. En este caso, inicialmente sólo 150 μL de solución reguladora HBS se pipetearon a las células. Todas las mezclas se incubaron a 37ºC, CO2 al 5%, en una incubadora durante 10 minutos. Posteriormente, excepto para el control negativo, en cada caso se agregaron CaCl2 (conc. final 5 mM) y ionomicina (conc. final 5 μM), se mezcló meticulosamente y se incubó a 37ºC, CO2 al 5% en una incubadora durante 30 minutos. Posteriormente, se centrifugó a 700 g durante 5 minutos. Los sobrenadantes se desecharon y los sedimentos se recogieron en 20 μL de solución de lisis. Las mezclas posteriormente se colocaron en hielo durante 30-60 min., y después se centrifugaron a 15000 g durante 15 minutos. Los sobrenadantes se separaron y se colocaron en nuevos tubos Eppendorf. La determinación de proteínas se llevó a cabo posteriormente, por ejemplo mediante un ensayo MicroBCA (Pierce).
Electroforesis en EGPA-DSS: 10 μg de proteína total de cada mezcla se colocaron en un nuevo tubo Eppendorf y, después de pipetear en el mismo volumen de 2x solución reguladora de muestra Tris-glicina DSS (Invitrogen) y 1/10 volúmenes de DTT 1M, se mezcló meticulosamente y se calentó a 95ºC durante 15 minutos. Las soluciones se centrifugaron brevemente y se cargaron en un gel de DSS al 6% (Invitrogen). El gel se corrió a 100V con 1x de solución reguladora de Laemmli Tris-glicina (Biomol), hasta que la banda inferior del marcador haya alcanzado la base del gel.
Método de Western blot: el gel se retiró del aparato y se realizó la transferencia de manchas a nitroceluosa en 1x de solución reguladora de transferencia Tris-glicina (Invitrogen) + metanol al 20% con 1,5 A/cm2 en una cámara FastBlot (Biometra), durante 30 minutos. El filtro de nitrocelulosa se retiró, se lavó brevemente en solución reguladora TBST y se bloqueó en TBST/leche en polvo al 5% durante 1 h a TA (temperatura ambiente). La nitrocelulosa bloqueada se incubó posteriormente con un Ab contra espectrina (Chemicon) (1:10000 en TBST/leche en polvo al 5%) a TA, durante 3 h ó a 4ºC toda la noche. La nitrocelulosa se lavó 3x en solución reguladora TBST. Posteriormente se incubó con anticuerpo contra IgG de ratón (POD) (Sigma) (1:10000 en TBST/leche en polvo al 5%) a temperatura ambiente, durante 1 hora.
La nitrocelulosa posteriormente se lavó 5x en solución reguladora TBST. En la siguiente etapa, 5 mL de solución preparada del sustrato de quimioluminiscencia SuperSignal® West Pico (Pierce) se colocaron en el filtro y se incubó durante 5 minutos. Entonces la nitrocelulosa se recogió de la solución, se secó suavemente y se insertó en una placa para revelado de película (Tropix). Se utilizó un sistema de análisis de imagen digital (VersaDoc, Biorad), para registrar y cuantificar la ECL (QuantityOne), y se calculó el porcentaje de degradación de la espectrina a partir de los datos. Se utilizó el software Graph-pad Prism para ajustar el porcentaje de degradación del espectro como función de la dosis a una gráfica sigmoidea de dosis-efecto (el extremo superior se fija al 100% y el inferior al 0%), y se calculó la CE 50%.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de carboxamida de la fórmula I
    en donde
    R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a,
    cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los dos últimos radicales mencionados, puede
    15 ser reemplazado por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, en donde la porción cicloalquilo puede además tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R1b,
    arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetaril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los 6 últimos radicales mencionados, puede no estar sustituido o portar 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes R1c; en donde
    R1a se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono,
    25 alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4, NRa6Ra7,
    R1b se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde las porciones alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados, pueden estar en parte o completamente halogenadas y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4, NRb6Rb4, en donde
    35 además dos radicales R1b juntos pueden formar un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o 2 radicales R1b unidos a los átomos de C adyacentes del cicloalquilo, también pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo benceno,
    R1c se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde las porciones alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados, pueden estar en parte o completamente halogenadas y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a,
    45 cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, en donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R1b,
    arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, en donde los últimos tres radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden portar 1, 2, 3 ó 4 radicales R1d,
    COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4,
    -
    (CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y
    55 O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; en donde
    Ra1, Rb1 y Rc1 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d,
    Ra2, Rb2 y Rc2 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, y
    Ra3, Rb3 y Rc3 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, o
    los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman, junto con el átomo de N, un heterociclo nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que opcionalmente puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como miembros del anillo,
    Ra4, Rb4 y Rc4 son independientemente uno del otro alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Ra5 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, y Rb5 y Rc5 tienen independientemente uno del otro, uno de los significados mencionados de Ra1, Rb1 y Rc1;
    Ra6, Rb6 y Rc6 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-Oalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, COhetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), COO-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o SO2-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, y
    Ra7, Rb7 y Rc7 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, o
    los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman, junto con el átomo de N, un heterociclo nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que opcionalmente puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N y S como miembros del anillo,
    o dos radicales R1b y R1c unidos a los átomos de C adyacentes, forman, junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un carbociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N y S como miembros del anillo;
    R1d se selecciona de halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCHO, NH-C(O)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
    R2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R2a,
    cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los dos últimos radicales mencionados, puede ser reemplazado por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, en donde la porción cicloalquilo puede adicionalmente tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R2b;
    arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetaril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 8 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o portar 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes R2c; en donde
    R2a tiene uno de los significados indicados para R1a,
    R2b tiene uno de los significados indicados para R1b, y
    R2c tiene uno de los significados indicados para R1c;
    R3a y R3b son independientemente uno del otro hidroxi o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o junto con el átomo de carbono al cual están unidos, son C=O;
    X es hidrógeno o un radical de las fórmulas C(=O)-O-Rx1, C(=O)-NRx2Rx3, C(=O)-N(Rx4)-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-NRx2Rx3 o C(=O)-N(Rx4)NRx2Rx3, en donde
    Rx1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 6 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo
    o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd,
    Rx2 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 10 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa,
    Rx3
    arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, O-CH2-hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o SO2-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el arilo y hetarilo en los últimos 19 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd, y es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 6 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa,
    arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd, o
    los dos radicales Rx2 y Rx3 forman, junto con el átomo de N, un heterociclo nitrogenado de 3 a 7 miembros que opcionalmente puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como miembros del anillo, y que pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxb,
    Rx4 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 9 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa,
    arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o SO2-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd, y
    en donde Rxa tiene uno de los significados indicados para R1a, Rxb tiene uno de los significados indicados para R1b, y Rxd tiene uno de los significados indicados para R1d;
    Y es un radical divalente aromático o heteroaromático de 6 miembros que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes Ry;
    Ry se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rya, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-O, en donde la porción cicloalquilo en los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales Ryb,
    arilo, O-arilo, CH2-arilo, O-CH2-arilo, en donde los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden portar 1, 2, 3 ó 4 radicales Ryd,
    COORy1, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4,
    NH-CO-Ry5, SO2-Ry4,
    -
    (CH2)p-NRy6Ry7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y
    O-(CH2)q-NRy6Ry7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6;
    o dos radicales Ry unidos a los átomos de C adyacentes, forman, junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un carbociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como miembros del anillo, en donde
    Rya tiene uno de los significados indicados para R1a,
    Ryb tiene uno de los significados indicados para R1b,
    Ryd tiene uno de los significados indicados para R1d, Ry1 tiene uno de los significados indicados para Rc1, 5 Ry2 tiene uno de los significados indicados para Rc2, Ry3 tiene uno de los significados indicados para Rc3, Ry4 tiene uno de los significados indicados para Rc4,
    Ry5 tiene uno de los significados indicados para Rc5, Ry6 tiene uno de los significados indicados para Rc6, y 15 Ry7 tiene uno de los significados indicados para Rc7; W es un radical de la fórmula W1 que está ligado a través de nitrógeno:
    20 en donde
    * significa el enlace a Y, y # significa el enlace a R2,
    25 m tiene un valor de 0, 1 ó 2, y
    Rw se selecciona de OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los 30 últimos 4 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rwa, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, en donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales Rwb, arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, en donde los últimos cuatro radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o 35 pueden portar 1, 2, 3 ó 4 radicales Rwd, COORw1, CONRw2Rw3, SO2NRw2Rw3, NRw2-SO2-Rw4, NRw2-CO-Rw5, SO2-Rw4, -(CH2)p-NRw6Rw7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y O-(CH2)q-NRw6Rw7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; o dos radicales Rw unidos a los átomos de C adyacentes, forman, junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un carbociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como
    40 miembros del anillo, en donde
    Rwa tiene uno de los significados indicados para R1a,
    Rwb tiene uno de los significados indicados para R1b, 45 Rwd tiene uno de los significados indicados para R1d,
    Rw1 tiene uno de los significados indicados para Rc1,
    50 Rw2 tiene uno de los significados indicados para Rc2,
    Rw3 tiene uno de los significados indicados para Rc3,
    Rw4 tiene uno de los significados indicados para Rc4, 55 Rw5 tiene uno de los significados indicados para Rc5,
    Rw6 tiene uno de los significados indicados para Rc6, Rw7 tiene uno de los significados indicados para Rc7, 5 o W forma junto con R2 un radical tricíclico de la fórmula W6 que está ligado a través de nitrógeno:
    10 en donde
    * significa el enlace a Y,
    15 m tiene un valor de 0, 1 ó 2, y
    Rw6* tiene, independientemente uno del otro, uno de los significados indicados para Rw,
    E tiene uno de los siguientes significados: -CRE2RE3-, -CHRE2-CHRE3, CH2-CH2-CH2-, -CO-, -CO-NRE1-,
    20 NRE1-CO-, -O-, -CH2-O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, -CH2-S-, -SO-, CH2-SO-, -SO-CH2-, -SO2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -NRE1-, -NRE1-CH2-, -CH2-NRE1, -SO2-NRE1-, -NRE1-SO2-, -CO-O-, -O-CO-, -C(=CRE2RE3)-, -CRE2=CRE3-, en donde
    RE1 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6
    25 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes RE1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
    30 arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o SO2-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el arilo y hetarilo en los últimos 16 radicales mencionados no
    35 están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes RE1d, y
    RE2, RE3 se seleccionan independientemente uno del otro, de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente
    40 halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes RE1a,
    cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-O, en donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los tres últimos radicales mencionados puede ser reemplazado por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes
    45 pueden formar un doble enlace, en donde la porción cicloalquilo adicionalmente puede tener 1, 2, 3 ó 4 radicales RE1b,
    arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados puede no estar sustituido o portar 1, 2, 3 ó
    50 4 radicales idénticos o diferentes RE1d; y en donde
    RE1a tiene uno de los significados indicados para R1a, RE1b tiene uno de los significados indicados para R1b, y RE1d tiene uno de los significados indicados para R1d;
    55 en donde W está unido a un átomo de C de Y, el cual está ubicado en la posición orto con respecto al
    átomo de C de Y, el cual está conectado al grupo carbonilo;
    y los tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos, en donde los profármacos son compuestos de la fórmula I, en donde R1, R2, W, X e Y son tal como se definieron anteriormente y en donde R3a y R3b forman juntos un grupo O-alq-O, S-alq-O o S-alq-S, en donde alq es alcandiilo de 2 a 5 átomos de carbono lineal, que puede estar sustituido o no con 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, o en donde R3a y R3b junto con el átomo de carbono forman un grupo C=NR3, en donde R3 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbonoalquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono.
  2. 2.
    El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en la reivindicación 1, en donde m tiene un valor de 0 ó 1 y, cuando m = 1, Rw se selecciona de entre OH, F, Cl, CN, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede no estar sustituido o pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rwa, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.
  3. 3.
    El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X en la fórmula I es un radical C(=O)-NRx2Rx3, en donde Rx2 y Rx3 tienen uno de los significados anteriormente mencionados.
  4. 4.
    El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en la reivindicación 3, en donde X es C(O)-NH2.
  5. 5.
    El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 se selecciona de:
    alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el cual puede estar en parte o completamente halogenado y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a,
    cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde la porción cicloalquilo puede tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R1b,
    fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde fenilo y hetarilo en los 2 últimos radicales mencionados pueden no estar sustituidos o portar 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes R1c.
  6. 6. El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 se selecciona de:
    alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el cual puede estar en parte o completamente halogenado y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R2a,
    arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 5 radicales mencionados, pueden no estar sustituidos o portar 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes R2c.
  7. 7.
    El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en la reivindicación 6, en donde R2 se selecciona de arilo y hetarilo, en donde el arilo y hetarilo pueden no estar sustituidos o portar 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes R2c.
  8. 8.
    El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ry se selecciona de OH, F, Cl, NH2, CN, CF3, -CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7, NH-CO-Ry5, en donde p tiene un valor de 1, 2, 3, 4 ó 5, y Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7 son H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo y O-bencilo, en donde el anillo fenilo en los últimos 3 grupos mencionados, puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, COalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCHO, NH-C(O)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  9. 9.
    El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual corresponde a las fórmulas I-A' o I-A”,
    10
    en donde m, E, X, R1, R2, R3a, R3b, Ry, Rw y Rw6* tienen los significados anteriormente mencionados, n tiene un valor de 0, 1 ó 2, una de las variables Y1, Y2, Y3 e Y4 es un átomo de nitrógeno, y las variables restantes Y1, Y2, Y3 e Y4 son CH, los tautómeros, los profármacos y las sales farmacéuticamente adecuadas de los
    mismos.
  10. 10.
    El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en la reivindicación 9, que corresponde a las fórmulas
    15
    I-A.a' o I-A.a”
    en donde m, E, R1, R3a, R3b, R2, Ry, Rw y Rw6* tienen los significados anteriormente mencionados, n tiene un valor de 0, 1 ó 2, los tautómeros, los profármacos y las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos.
  11. 11. Los compuestos de la fórmula I que se seleccionan de N-{1-[Amino(oxo)acelil]pentil}-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-5-cloro-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}5-cloro-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-5-cloro-2-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-5-cloro-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-2-[-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(3-piridin-2-il-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3-piridin-2-il-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil}-2-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(2-tienilmetil)propil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-(dietilamino)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(3-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-{1-[Amino(axo)acetil]pentil}-2-(3-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}2-{3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida
    N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-{morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida
    N-{1-(Amino(oxo)acetil]pentil}-2-{3-[4-{dietilamino)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-[3-Amino-1-(4-clorobencil)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-5-fluoro-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-{3-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-tienil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3-piridin-4-il-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(2-tienilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(3-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(3-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-2-il)nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-piperidin-1-ilfenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(3-piridin-4-il-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-[3-Amino-1-(ciclohexilmetil)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-[3-Amino-1-(4-clorobencil)-2,3-dioxopropil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida N-[1-Bencil-3-(etilamino)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(3-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida N-[3-Amino-1-(4-metoxibencil)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
    N-[3-Amino-1-(4-metoxibencil)-2,3-dioxopropil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida
    N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-5-ciano-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(4-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-(1-metiletil)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(piridin-3-ilmetil)propil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(3,5-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3
    carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{3-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3
    carboxamida
    N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2-cloro-4-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3
    carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-ilpiridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3
    carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[4-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[(1S)-1-Formil-2-feniletil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)benzamida N-[(1S)-3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-[(1S)-3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(3-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-naftalen-1-il-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,5-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)propil]-2-[3-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida N-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3
    carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil-2-[3-(2,4,6-trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2,4-bis(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirazol-1-il]piridin-3
    carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil}-2-[3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,3-dicloro-6-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[3,5-dimetil-2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3
    carboxamida N-{3-Amino-1-[(4-bromofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-(trifluorometil)oxi]fenil}-1H-pirazol-1-il)piridin-3
    carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3carboxamida N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3
    carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(fenilmetil)oxilfenil}metil)propil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-5-fenil-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(1,3-benzoxazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3
    carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil}-2-{3-{5-cloro-2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3
    carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[{trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1
    il}piridin-3-carboxamida N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-(3-naftalen-1-il-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-{3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3
    carboxamida N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirazol-1il]piridin-3-carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-(3-naftalen-1-il-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-cloro-2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1il}piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-clorocromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il)piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4,5-dihidro-2H-[1]benzoxepino[5,4-c]pirazol-2-il)piridin-3
    carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[7-(metiloxi)cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-cloro-9-metilcromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il)piridin-3
    carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[8-(1-metiletil)cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il]piridin-3carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2-cloro-3-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluoronaftalen-1-il)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3
    carboxamida
    Metansulfonato de N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{4-[(dietilamino)metil]-3-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-1-il}piridin-3-carboxamida Metansulfonato de N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-4-(morfolin-4-ilmetil)-1H
    pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida
    Metansulfonato de N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-fluoro-2-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1Hpirazol-1-il}piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2,5-bis(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3-carboxamida N-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-{2-[{trifluorometil)oxi}fenil}-1H-pirazol-1-il)piridin-3
    carboxamida
    N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida N-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(2-cloro-3-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3
    carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-isoquinolin-5-il-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-(3-Amino-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-cloro-3-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3
    carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-5-[(metilsulfonil)amino]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxamida N-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3
    carboxamida N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-quinolin-8-il-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3
    carboxamida N-{3-Amino-1-[(3-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1H-pirazol-1-il)piridin-3
    carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2-(morfolin-4-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1il}piridin-3-carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-1H-pirazol-1-il]piridin-3
    carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-4-(2-morfolin-4-iletil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-[(difluorometil)oxi]fenil}-1H-pirazol-1-il)piridin-3
    carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-[(dietilamino)metil]-4-fluorofenil}-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1H-pirazol-1-il)piridin-3
    carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-(4-fluorofenil)-4-[(metiloxi)metil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3carboxamida N-{3-Amino-1-[(4-bromofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-5-(dimetilamino)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-tiocromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-ilpiridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(5,5-dioxidotiocromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il)piridin-3carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(6-clorocromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il)piridin-3-carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{4-[(dimetilamino)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1il}piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{4-(morfolin-4-ilmetil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1
    il}piridin-3-carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{4-(pirrolidin-1-ilmetil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1il}piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-(4-fluorofenil)-4-[(feniloxi)metil]-1H-pirazol-1-il}piridin-3
    carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-[(dietilamino)metil]-3-(trifluorometil)fenil}-1H-pirazol-1il)piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-fluorocromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il)piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[6-(etiloxi)cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[8-(metiloxi)cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[4-cloro-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[4-(dimetilamino)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3
    carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-metilcromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il)piridin-3-carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-4-{[(metilsulfonil)amino]metil}-1H-pirazol-1il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-5-ciano-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida 3-[({2-[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}carbonil)amino]-2-oxo-4-fenilbutanoato de etilo
    2-[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N-[3-(metilamino)-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]piridin-3-carboxamida 2-[3-(5-Fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-[3-(metilamino)-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]piridin-3carboxamida
    N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-ciclohexil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,2-dimetilpropil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(1,1-dimetiletil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida y las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos.
  12. 12.
    Un medicamento que comprende al menos un compuesto de carboxamida, según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, un tautómero, un profármaco o una sal farmacéuticamente adecuada del mismo.
  13. 13.
    Los compuestos de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para utilizarse en la terapia de un trastorno, una alteración o enfermedad que esté asociada con una elevada actividad de calpaína.
  14. 14.
    Los compuestos de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para utilizarse en la terapia de un trastorno, una alteración o enfermedad que se seleccionan de trastornos o alteraciones neurodegenerativas, epilepsia, dolor, daño al corazón posterior a isquemias cardiacas, daño renal posterior a isquemias renales, daño del músculo esquelético, distrofias musculares, daño que surge por la proliferación de células del músculo liso, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas de los ojos, reestenosis de vasos sanguíneos posterior a angioplastia, y un trastorno o una alteración asociada con un nivel elevado de interleucina-I, FNT o Aβ.
  15. 15.
    Los compuestos de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para utilizarse en la quimioterapia de tumores y metástasis de los mismos.
  16. 16.
    Los compuestos de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para utilizarse en el tratamiento de pacientes con VIH.
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