ES2536626T3 - Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína - Google Patents

Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína Download PDF

Info

Publication number
ES2536626T3
ES2536626T3 ES11195099.4T ES11195099T ES2536626T3 ES 2536626 T3 ES2536626 T3 ES 2536626T3 ES 11195099 T ES11195099 T ES 11195099T ES 2536626 T3 ES2536626 T3 ES 2536626T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
aryl
cycloalkyl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11195099.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Kling
Wilfried Hornberger
Helmut Mack
Achim Moeller
Volker Nimmrich
Dietmar Seemann
Wilfried Lubisch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Deutschland GmbH and Co KG
Original Assignee
AbbVie Deutschland GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39226751&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2536626(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AbbVie Deutschland GmbH and Co KG filed Critical AbbVie Deutschland GmbH and Co KG
Application granted granted Critical
Publication of ES2536626T3 publication Critical patent/ES2536626T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Un compuesto de carboxamida de la fórmula I**Fórmula** en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los dos últimos radicales mencionados, puede ser reemplazado por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, en donde la porción cicloalquilo puede además tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetarilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los 6 últimos radicales mencionados, puede no estar sustituido o portar 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R1c; en donde R1a se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4, NRa6Ra7, R1b se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que opcionalmente tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde las porciones alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados, pueden estar en parte o completamente halogenadas y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4, NRb6Rb4, en donde además dos radicales R1b juntos pueden formar un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o 2 radicales R1b unidos a los átomos de C adyacentes del cicloalquilo, también pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo benceno, R1c se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde las porciones alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados, pueden estar en parte o completamente halogenadas y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, en donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, en donde los últimos tres radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p >= 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q >= 2, 3, 4, 5 o 6; en donde Ra1, Rb1 y Rc1 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbonoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d,

Description

15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
DESCRIPCIÓN
Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína
La presente invención se refiere a compuestos novedosos de carboxamida, y su uso para la manufactura de un medicamento. Los compuestos de carboxamida son inhibidores de calpaína (cisteína proteasas dependientes de calcio). Por lo tanto, la invención también se refiere al uso de estos compuestos de carboxamida, para tratar un trastorno asociado con una actividad elevada de la calpaína.
Las calpaínas son enzimas proteolíticas intracelulares del grupo de la cisteína proteasa, y se encuentran en muchas células. La enzima calpaína es activada por la concentración elevada de calcio, haciendo una distinción entre la calpaína I o -calpaína, que es activada por concentraciones -molares de iones de calcio, y la calpaína II o mcalpaína, que es activada por concentraciones m-molares de iones de calcio. Actualmente, también se proponen otras isoenzimas de calpaína (M. E. Saez et al.; Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), págs. 917-923; K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), págs. 523-9).
Las calpaínas desempeñan un papel importante en varios procesos fisiológicos. Estos procesos incluyen el rompimiento de diferentes proteínas regulatorias, tales como la proteína cinasa C, proteínas citoesqueléticas, tales como MAP 2 y espectrina, y proteínas musculares, degradación de proteínas en la artritis reumatoide, proteínas en la activación de plaquetas, metabolismo neuropeptídico, proteínas en la mitosis y otras que se listan en: M.J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, págs. 1659-69; K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1994, 15, págs. 412-419.
Los niveles elevados de calpaína, se han medido en varios procesos fisiopatológicos, por ejemplo: isquemias del corazón (por ejemplo, infarto de miocardio), el sistema renal o el sistema nervioso central (por ejemplo accidente cerebrovascular), inflamaciones, distrofias musculares, cataratas de los ojos, diabetes, trastornos por VIH, lesiones al sistema nervioso central (por ejemplo trauma cerebral), enfermedades de Alzheimer, Huntington, Parkinson, esclerosis múltiple, etcétera (véase K. K. Wang, anteriormente). Se asume que existe una relación entre estas enfermedades y niveles de calcio intracelulares general o persistentemente elevados. Esto da como resultado procesos dependientes de calcio que se vuelven hiperactivados, y que dejan de estar sujetos del control fisiológico normal. Una correspondiente hiperactivación de calpaínas también puede disparar procesos fisiopatológicos.
Por esta razón, se propuso que los inhibidores de calpaína podían ser usados para tratar estas enfermedades. Esta suposición se confirmó por una variedad de investigaciones. Por lo tanto, Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), págs. 663-669, y R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, págs. 249-258, han demostrado que los inhibidores de calpaína tienen un efecto neuroprotector en las isquemias o alteraciones neurodegenerativas agudas, tales como ocurren después de un derrame cerebral. K. E. Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, págs. 3428-3433, describen que después de traumas cerebrales experimentales, los inhibidores de calpaína también mejoraron la recuperación de los déficits de rendimiento de la memoria y las alteraciones neuromotoras. C. L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, págs. 7662-6, encontraron que los inhibidores de calpaína tienen un efecto protector sobre los riñones dañados por hipoxia. Yoshida, Ken lschi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), págs. 40-48, destacan que los inhibidores de calpaína tienen efectos favorables después del daño cardiaco, el cual fue producido por isquemia o reperfusión.
Se ha demostrado en años recientes, que tanto la función y el metabolismo de varias proteínas importantes involucradas en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, son moduladas por la calpaína. Varias influencias externas, tales como por ejemplo, excitotoxinas, estrés oxidativo o de otra manera la acción de la proteína amiloide conduce a la hiperactivación de la calpaína en las células nerviosas, causando, como cascada, una desregulación de la cinasa cdk5 específica del SNC, y subsecuentemente una hiperfosforilación de la así llamada proteína tau. Aunque la tarea real de la proteína tau consiste en estabilizar los microtúbulos y, por lo tanto el citoesqueleto, la proteína tau fosforilada ya no puede cumplir esta función; el citoesqueleto colapsa, el transporte axonal de materia se ve dañado, y por lo tanto eventualmente la célula nerviosa se degenera (G. Patrick et al., Nature 1999, 402, págs. 615-622; E. A. Monaco et al.; Curr. Alzheimer Res. 2004, 1 (1), págs. 33-38). La acumulación de la proteína tau fosforilada, adicionalmente conduce la formación de la así llamada maraña neurofibrilar (NFT), la cual, junto con las bien conocidas placas amiloides, representan una importante característica de la enfermedad de Alzheimer. Cambios similares en la proteína tau, generalmente referidos como tautopatías, también se observan en otros trastornos (neuro)degenerativos, tales como por ejemplo, posterior a accidente cerebrovascular, inflamaciones cerebrales, parkinsonismo, hidrocefalia normotensiva y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Ha sido posible demostrar el involucramiento de la calpaína en procesos neurodegenerativos, en ratones transgénicos, con la ayuda de inhibidores apropiados (Higuchi et al.; J. Biol. Chem. 2005, 280 (15), págs. 1522915237). Fue posible con ayuda de un inhibidor de calpaína, reducir marcadamente los signos clínicos de la encefalomielitis autoinmunitaria aguda, en un modelo con ratones con esclerosis múltiple (F. Mokhtarian et al.; J. Neuroimmunology 2006, Vol. 180, págs. 135-146). Además se ha demostrado que los inhibidores de calpaína, por un lado bloquean la degeneración de neuronas inducida por A (Park et al.; J. Neurosci. 2005, 25, págs. 5365-5375), y además reducen la liberación de la proteína precursora -amiloide ( APP) (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, págs. 651-659). Con este antecedente, los inhibidores de calpaína que tienen suficiente disponibilidad en el SNC,
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
E11195099
11-05-2015
representan un principio terapéutico novedoso para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos en general, y en particular también de la enfermedad de Alzheimer.
La liberación de la interleucina-I, es de igual modo inhibida por los inhibidores de calpaína (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), págs. 597-601). Adicionalmente, se ha encontrado que los inhibidores de calpaína muestran efectos citotóxicos sobre las células tumorales (E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25-28. Sept., Int. J. Oncol. S(Suppl.), 1994, 381).
El involucramiento de la calpaína en los trastornos por VIH, sólo se ha demostrado recientemente. Por lo tanto, se ha demostrado que la neurotoxicidad inducida por VIH es mediada por la calpaína (O 'Donnell et al.; J. Neurosci. 2006, 26 (3), págs. 981-990). También se ha demostrado el involucramiento de la calpaína en la replicación del virus del VIH (Teranishi et al.; Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003, 303 (3), págs. 940-946).
Investigaciones recientes indican que la calpaína desempeña una parte en la denominada nocicepción, la percepción del dolor. Los inhibidores de calpaína mostraron un efecto benéfico distintivo en varios modelos relevantes preclínicos del dolor, por ejemplo en la hiperalgesia inducida térmicamente en ratas (Kunz et al.; Pain 2004, 110, págs. 409-418), en la neuropatía inducida por Taxol (Wang et al.; Brain 2004, 127, págs. 671-679) y en procesos inflamatorios agudos y crónicos (Cuzzocrea et al.; American Journal of Pathololgy 2000, 157 (6), págs. 2065-2079).
Otras posibles aplicaciones de los inhibidores de calpaína se detallan en: M. E. Saez et al.; Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), págs. 917-923; N. O. Carragher, Curr. Pharm. Design 2006, 12, págs. 615-638; K. K. Wang et al.; Drugs of the Future 1998, 23 (7), págs. 741-749; y Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, págs. 412-419.
Con los inhibidores de calpaína descritos hasta la fecha, se hizo una distinción general entre los inhibidores irreversibles y reversibles, y los inhibidores peptídicos y no peptídicos.
Los inhibidores irreversibles generalmente son sustancias alquilantes. Éstas tienen la desventaja de que primeramente reaccionan de manera no selectiva y/o son inestables en el cuerpo. Por lo tanto, los inhibidores correspondientes a menudo muestran efectos adversos no deseados, tales como toxicidad, y la aplicación de los mismos es por lo tanto marcadamente restringida. Los inhibidores irreversibles incluyen por ejemplo epóxidos tales como E64, -halocetonas y disulfuros.
Un gran número de inhibidores de calpaína reversibles conocidos, son los aldehídos peptídicos, que son derivados en particular de dipéptidos o tripéptidos tales como, por ejemplo, Z-Val-Phe-H (MDL 28170). También se describen derivados y profármacos estructuralmente derivados de aldehídos, especialmente que corresponden a acetales y hemiacetales (por ejemplo hidroxitetrahidrofuranos, hidroxioxazolindinas, hidroximorfolinas y similares), pero también aminas o hidrazonas. Sin embargo, bajo condiciones fisiológicas, los aldehídos peptídicos y los compuestos relacionados, generalmente tienen la desventaja de que, debido a su reactividad, éstos son frecuentemente inestables, son rápidamente metabolizados y son propensos a reacciones inespecíficas que pueden de igual modo causar efectos tóxicos (J. A. Fehrentz and B. Castro, Synthesis 1983, págs. 676-78).
En años recientes, se han descrito un número de carboxamidas no peptídicas, que tienen una función -ceto en la porción amina, e inhiben la calpaína. Por lo tanto, la Solicitud de Patente Internacional WO-98/16512 describe derivados del ácido 3-amino-2-oxo carboxílico, en los cuales el grupo amino es amidado con un compuesto del ácido 4-piperidincarboxílico. La Solicitud de Patente Internacional WO-99/17775 describe compuestos similares, los cuales son amidados con un ácido quinolincarboxílico. Las Solicitudes de Patente Internacionales WO-98/25883, WO98/25899 y WO-99/54294, describen derivados del ácido 3-amino-2-oxo carboxílico cuyo grupo amino es amidado con un ácido benzoico sustituido. La Solicitud Internacional de Patente WO-99/61423 describe derivados del ácido 3amino-2-oxo carboxílico, cuyo grupo amino es amidado con un ácido carboxílico aromático que porta una tetrahidroquinolina/isoquinolina y un residuo 2,3-dihidroindol/isoindol. Compuestos similares en donde el residuo del ácido carboxílico aromático porta un radical heterocicloalquilo o radical (hetero)arilo, que está opcionalmente conectado a través de un ligando, se describen en las Solicitudes Internacionales de Patente WO-99/54320, WO99/54310, WO-99/54304 y WO-99/54305. La Solicitud Internacional de Patente WO-99/54293 describe benzamidas de derivados del ácido 4-amino-3-oxo carboxílico. La Solicitud Internacional de Patente WO-03/080182 describe el uso de las amidas anteriormente mencionadas, para el tratamiento de enfermedades pulmonares. Los inhibidores de calpaína no peptídicos mencionados en ese documento, también tienen un número de desventajas, en particular una selectividad baja o ausente con respecto a las cisteína proteasas relacionadas, tales como varias catepsinas, que de igual modo posiblemente conducen a efectos adversos no deseados.
La presente invención por lo tanto, se basa en el objetivo de proporcionar compuestos que inhiban en particular selectivamente, la calpaína aún a concentraciones séricas bajas. Se pretende que los compuestos en particular desplieguen una alta selectividad con relación a la inhibición de la calpaína, es decir, inhibir otras cisteína proteasas, por ejemplo catepsina, no del todo o solamente a concentraciones más elevadas.
E11195099
11-05-2015
Este objetivo y otros objetivos se logran por los compuestos de carboxamida de la fórmula general I, que se describe a continuación, las sales farmacéuticamente adecuadas, los profármacos y los tautómeros de los mismos:
imagen1
5 en donde
R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar en parte o
10 completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los dos últimos radicales mencionados, puede ser reemplazado por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, en donde la porción cicloalquilo puede además tener 1, 2 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de
15 carbono, aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetarilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, donde el arilo y hetarilo en los 6 últimos radicales mencionados, puede no estar sustituido o portar 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R1c; donde
R1a
se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono,
20 alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4, NRa6Ra7,
R1b
se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que opcionalmente tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde las porciones alquilo en los últimos 3
25 sustituyentes mencionados, pueden estar en parte o completamente halogenadas y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4, NRb6Rb7, además dos radicales R1b juntos pueden formar un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o 2 radicales R1b unidos a los átomos de C adyacentes del cicloalquilo, también pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo benceno,
R1c
30 se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde las porciones alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados, pueden estar en parte o completamente halogenadas y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de
35 carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, en donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, en donde los últimos tres radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4,
40 NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6; en donde Ra1, Rb1 y Rc1 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
45 cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2
o 3 sustituyentes R1d,
50 Ra2, Rb2 y Rc2 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos
55 de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2
o 3 sustituyentes R1d, y Ra3, Rb3 y Rc3 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de
60 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
E11195099
11-05-2015 E11195099
cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos
de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de
5
carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman, junto con el átomo de N, un heterociclo
nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que opcionalmente puede tener 1, 2 o 3
heteroátomos adicionales diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como miembros del anillo, Ra4, Rb4 y Rc4 son independientemente uno del otro alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2
a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos
de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de
15
carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra5, Rb5 y Rc5 tienen independientemente uno del otro, uno de los significados mencionados de Ra1, Rb1 y Rc1; Ra6, Rb6 y Rc6 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, hetarilo,
25
O-arilo, OCH2-arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO
arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-(hetaril-alquilo de
1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o SO2
(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra7, Rb7 y Rc7 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de
2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos
35
de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman, junto con el átomo de N, un heterociclo
nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que opcionalmente puede tener 1, 2 o 3
heteroátomos adicionales diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N y S como miembros del anillo, o dos radicales R1b y R1c unidos a los átomos de C adyacentes, forman, junto con los átomos de C a los
cuales están unidos, un carbociclo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo
opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo que consiste de O,
45
N y S como miembros del anillo; R1d se selecciona de halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi
de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono,
CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, NHCHO, NH-C(O)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de
55
R2 carbono; se selecciona entre arilo, y heteroarilo, en donde el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R2c idénticos o diferentes; en donde R2c tiene uno de los significados indicados para R1c; R3a y R3b son independientemente uno del otro hidroxi o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o junto con el
X
átomo de carbono al cual están unidos, son C=O; es hidrógeno o un radical de las fórmulas C(=O)-O-Rx1, C(=O)-NRx2Rx3, C(=O)-N(Rx4)-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-NRx2Rx3 o C(=O)-N(Rx4)NRx2Rx3, en donde Rx1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo,
65
alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 6 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o
hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales
11-05-2015 E11195099
mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd , Rx2 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de
5
carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a
6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O
alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo en los últimos 10 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa ,
arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, O-CH2-hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1
a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetaril
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono), CO-O-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo de 1 a
15
4 átomos de carbono) o SO2-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el arilo y hetarilo en los últimos 19 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, y Rx3 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de
2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo,
alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 6 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa ,
arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde
25
el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, o los dos radicales Rx2 y Rx3 forman, junto con el átomo de N, un heterociclo nitrogenado de 3 a 7 miembros
que opcionalmente puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como miembros del anillo, y que pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rxb , Rx4 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos
35
de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde
alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 9 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a
4 átomos de carbono), CO-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O
(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2
hetarilo, SO2-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o SO2-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en
45
donde el arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, y en donde Rxa tiene uno de los significados indicados para R1a, Rxb tiene uno de los significados indicados para R1b y Rxd tiene uno de los significados indicados para R1d;
Y
es un radical divalente aromático o un radical divalente heteroaromático de 6 miembros que tiene 1 o 2
átomos de nitrógeno en el anillo como miembros del anillo y en donde Y opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes Ry idénticos o diferentes; Ry se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2,
CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6
átomos de carbono, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rya, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7
55
átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-O, en donde la porción cicloalquilo en los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales Ryb,
arilo, O-arilo, CH2-arilo, O-CH2-arilo, en donde los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales Ryd, COORy1, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4, NHCO-Ry5, SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y O-(CH2)q-N Ry6Ry7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6; o dos radicales Ry unidos a los átomos de C adyacentes, forman, junto con los átomos de C a los cuales
están unidos, un carbociclo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente
sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como
65
miembros del anillo, en donde Rya tiene uno de los significados indicados para R1a , Ryb tiene uno de los significados indicados para R1b ,
11-05-2015
5
Ryd tiene uno de los significados indicados para R1d , Ry1 tiene uno de los significados indicados para Rc1 , Ry2 tiene uno de los significados indicados para Rc2 , Ry3 tiene uno de los significados indicados para Rc3 , Ry4 tiene uno de los significados indicados para Rc4 , Ry5 tiene uno de los significados indicados para Rc5 , Ry6 tiene uno de los significados indicados para Rc6, y Ry7 tiene uno de los significados indicados para Rc7;
W
es un radical de la fórmula W2 que está ligado a través de un átomo de nitrógeno:
10
imagen2
en donde
* significa el enlace a Y, y # significa el enlace a R2,
15 m es 0, 1o 2, y Rw se selecciona de OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes
20 Rwa, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, en donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales Rwb, arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, en donde los últimos cuatro radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales Rwd, COORw1, CONRw2Rw3, SO2NRw2Rw3, NRw2-SO2-Rw4,
25 NRw2-CO-Rw5, SO2-Rw4, -(CH2)p-NRw6Rw7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y O-(CH2)q-NRw8Rw7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6;
o dos radicales Rw unidos a los átomos de C adyacentes, forman, junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un carbociclo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como
30 miembros del anillo, en donde Rwa tiene uno de los significados indicados para R1a, Rwb tiene uno de los significados indicados para R1b, Rwd tiene uno de los significados indicados para R1d, Rw1 tiene uno de los significados indicados para Rc1,
35 Rw2 tiene uno de los significados indicados para Rc2, Rw3 tiene uno de los significados indicados para Rc3, Rw4 tiene uno de los significados indicados para Rc4, Rw5 tiene uno de los significados indicados para Rc5, Rw6 tiene uno de los significados indicados para Rc6,
40 Rw7 tiene uno de los significados indicados para Rc7, o W forma junto con R2 un radical bi o tricíclico de las fórmulas W3, W4, W5, W7 o W8 que está ligado a través de un átomo de nitrógeno:
imagen3
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
en donde
* significa el enlace a Y, m tiene un valor de 0, 1 o 2, y Rw3*, Rw4*, Rw5*, Rw7* y Rw8* tienen, independientemente uno del otro, uno de los significados indicados para Rw, E tiene uno de los siguientes significados: -CRE2RE3-, -CHRE2-CHRE3, CH2-CH2-CH2-, -CO-, -CO-NRE1-, -NRE1-CO-, -O-, -CH2-O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, -CH2-S-, -SO-, CH2-SO-, -SO-CH2-, -SO2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -NRE1-, -NRE1-CH2-, -CH2-NRE1, -SO2-NRE1-, -NRE1-SO2-, -CO-O-, -O-CO-, -C(=CRE2RE3)-, -CRE2=CRE3-, RE1 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes RE1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-Oalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o SO2-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el arilo y hetarilo en los últimos 16 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes RE1d, y RE2, RE3 se seleccionan independientemente uno del otro, de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes RE1a, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-O, en donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los tres últimos radicales mencionados puede ser reemplazado por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, en donde la porción cicloalquilo adicionalmente puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales RE1b, arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados puede no estar sustituido o portar 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes RE1d; y en donde RE1a tiene uno de los significados indicados para R1a, RE1b tiene uno de los significados indicados para R1b, y RE1d tiene uno de los significados indicados para R1d,
en donde W está unido a un átomo de C de Y el cual está ubicado en la posición orto con respecto al átomo de C de Y que está conectado al grupo carbonilo.
La presente invención, por lo tanto, se refiere a los compuestos de carboxamida de la fórmula general I, sus tautómeros, las sales farmacéuticamente adecuadas de los compuestos de carboxamida I, los profármacos de I y las sales farmacéuticamente adecuadas de los profármacos o tautómeros de I, en donde los profármacos son compuestos de la fórmula I, en donde R1, R2, W, X e Y son tal como se definieron anteriormente y en donde R3a y R3b forman juntos un grupo O-alq-O, S-alq-O o S-alq-S, en donde alq es alcanodiílo de 2 a 5 átomos de carbono lineal, que puede estar sustituido o no con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
o halógeno, o en donde R3a y R3b junto con el átomo de carbono forman un grupo C=NR3, en donde R3 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I, sus sales, sus profármacos y sus tautómeros, inhiben de manera efectiva la calpaína, aun a concentraciones bajas. Éstos adicionalmente se distinguen por una alta selectividad en relación con la inhibición de la calpaína en comparación con otras cisteína proteasas, tales como catepsina B, catepsina K, catepsina L y catepsina S.
Los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I, sus sales, sus profármacos y sus tautómeros son, por lo tanto, particularmente adecuados para tratar trastornos y enfermedades en seres, en especial seres humanos, que estén asociados con una elevada actividad de calpaína.
La invención, por lo tanto, también se refiere al uso de los compuestos de carboxamida de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la manufactura de un medicamento, en particular de un medicamento que sea adecuado para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que esté asociada con una elevada actividad de calpaína.
La invención además se refiere a un medicamento, en particular un medicamento que sea adecuado para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que esté asociada con una elevada actividad de calpaína. El medicamento comprende al menos un compuesto carboxamida de la fórmula I, como se describe en la presente, un
10
15
20
25
30
35
40
45
E11195099
11-05-2015
tautómero o una sal farmacéuticamente adecuada del compuesto de la fórmula I o del tautómero o un profármaco de la fórmula I, o una sal o tautómero de dicho profármaco.
Los compuestos de carboxamida de la fórmula I, pueden estar en forma de compuestos ß-ceto, es decir, los radicales R3a y R3b en los compuestos de la fórmula I, forman junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo carbonilo como el que se muestra en la fórmula de la izquierda en el esquema A. Los compuestos de la invención pueden también estar en forma de hidrato, es decir, los radicales R3a y R3b son cada uno OH, como se muestra en la fórmula de la derecha del esquema A. R1, R2, W, X e Y en el esquema A, tienen los significados anteriormente mencionados.
Esquema A:
imagen4
En presencia de agua, especialmente bajo condiciones fisiológicas, generalmente tanto la forma ß-ceto como la forma hidrato, están presentes en una mezcla.
Cuando sólo se indica la forma ß-ceto en las siguientes fórmulas y descripciones, esta se pretende incluir también al hidrato y las mezclas del mismo con la forma ß-ceto, a menos que se indique de otra manera. Las formas hidrato y ß-ceto son igualmente adecuados como inhibidores de calpaína.
Los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I, también son capaces de formar tautómeros, cuando
R3a
y R3b forman un grupo carbonilo junto con el átomo de carbono al cual están unidos. Los tautómeros son igualmente adecuados como inhibidores de calpaína. Ejemplos particulares de tautómeros para mencionarse son los compuestos de la fórmula I-T:
imagen5
R1, R2, W, X e Y en la fórmula I-T tienen los significados anteriormente mencionados.
Los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I, también pueden formar hemiacetales, hemicetales, acetales o cetales con alcanoles. Estos compuestos son igualmente adecuados como inhibidores de calpaína, ya que son profármacos de los compuestos de la fórmula I, en donde CR3aR3b es un grupo carbonilo (es decir C=O) o C(OH)2. En consecuencia, los compuestos en donde uno o ambos radicales R3a y R3b son un radical obtenido a partir de un alcanol, y especialmente alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, también se pueden utilizar de acuerdo con la invención.
El término "profármaco", tal como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones, se refiere a un compuesto que es transformado en condiciones metabólicas, en un compuesto de la fórmula I. Aparte de los profármacos de hemiacetales, hemicetales, acetales y cetales anteriormente mencionados de los compuestos de la fórmula I, se incluyen los compuestos de la fórmula I, en donde R3a y R3b juntos forman un grupo O-alq-O, S-alq-O o S-alq-S, en donde alq es un alcanodiílo de 2 a 5 átomos de carbono lineal, que puede estar sin sustituir o sustituido 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, ejemplos de tales grupos incluyen O(CH2)2O, O-(CH2)5O, O-(CH2)4O, S(CH2)2O, S(CH2)5O, S(CH2)4O, etc. Los profármacos adicionales o los compuestos de I incluyen los compuestos de la fórmula I, en donde R3a y R3b junto con el átomo de carbono, forman un grupo C=NR3, en donde R3 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 32 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono. En condiciones
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
metabólicas, los profármacos anteriormente mencionados son transformados en los correspondientes compuestos ß-ceto de la fórmula I (CR3aR3b es C=O) o en los hidratos del mismo (CR3aR3b es C(OH)2). Por lo tanto, dichos profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables, también forman parte de la invención.
Es igualmente posible utilizar las sales farmacéuticamente adecuadas de los compuestos de carboxamida de la fórmula I de sus tautómeros o de sus profármacos, especialmente las sales de adición de ácido con ácidos fisiológicamente tolerados, orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerados, son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos orgánicos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo ácidos alquilsulfónicos de 1 a 4 átomos de carbono, tal como ácido metansulfónico, ácidos sulfónicos cicloalifáticos tales como ácidos S-(+)-10alcanforosulfónicos, y ácidos sulfónicos aromáticos tales como ácido bencensulfónico y ácido toluensulfónico, ácidos dicarboxílicos y tricarboxílicos y ácidos hidroxicarboxílicos que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido múcico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico y ácido adípico, así como ácido cis-y trans-cinámico, ácido furan-2-carboxílico y ácido benzoico. Ácidos adicionalmente adecuados se describen en Fortschritte der Arzneimittelforschung, Volumen 10, páginas 224 et seq., Birkhäuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966. Las sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de la fórmula I, pueden estar en forma de mono-, di-, tri-o tetrasales, lo que significa que pueden comprender 1, 2, 3 o 4 de las moléculas de ácido anteriormente mencionadas por molécula de la fórmula I. Las moléculas de ácido pueden estar presentes en su forma ácida o como anión.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma de una mezcla de diastereoisómeros, o de una mezcla de diastereoisómeros en la cual uno de los dos diastereoisómeros está enriquecido, o de compuestos esencial y diastereoisoméricamente puros (exceso diastereomérico de >90%). Los compuestos están de preferencia en forma de compuestos esencial y diastereoméricamente puros (exceso diastereomérico de >90%). Los compuestos I de la invención, además pueden estar en forma de una mezcla de enantiómeros (por ejemplo en forma de racemato), de una mezcla de enantiómeros en la cual uno de los dos enantiómeros está enriquecido, o de compuestos esencial y enantioméricamente puros (exceso enantiomérico ee >90%). Sin embargo, los compuestos de la invención frecuentemente son propensos a la racemización con respecto a la estereoquímica del átomo de carbono que porta el radical R1, de modo que frecuentemente se obtienen mezclas en relación con este átomo de carbono, o compuestos que exhiben una estereoquímica uniforme con relación a este átomo de carbono forman mezclas bajo condiciones fisiológicas. Sin embargo, en relación con otros estereocentros y la aparición de enantiómeros y diastereoisómeros asociados con los mismos, se prefiere emplear los compuestos enantioméricamente puros o diastereoisoméricamente puros.
En el contexto de la presente descripción, a menos que se establezca de otra manera, los términos "alquilo", "alcoxi", "alquiltio", "haloalquilo", "haloalcoxi", "haloalquiltio", "alquenilo", "alquinilo", "alquileno" y radicales derivados de los mismos siempre incluyen tanto "alquilo", "alcoxi", "alquiltio", "haloalquilo", "haloalcoxi", "haloalquiltio", "alquenilo", "alquinilo" y "alquileno" ramificado como no ramificado, respectivamente.
El prefijo Cn-Cm indica el número respectivo de carbonos en la unidad hidrocarburo. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes halogenados de preferencia tienen de uno a cinco átomos de halógeno idénticos o diferentes, especialmente átomos de flúor o cloro. C0-alquileno o (CH2)0 o expresiones similares en el contexto de la descripción, designan, a menos que se indique de otra manera, un enlace simple.
El término "halógeno" designa en cada caso, flúor, bromo, cloro o yodo, específicamente flúor, cloro o bromo.
Ejemplos de otros significados son:
Alquilo, y las porciones alquilo por ejemplo en alcoxi, alquiltio, arilalquilo, hetarilalquilo, cicloalquilalquilo o alcoxialquilo: radicales hidrocarburo saturados, de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más átomos de C, por ejemplo de 1 a 4, de 1 a 6 o de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo. En una modalidad de la invención, alquilo significa grupos alquilo pequeños tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad de la invención, alquilo significa grupos alquilo más grandes tal como alquilo de 5 a 10 átomos de carbono.
Haloalquilo: un radical alquilo que tiene comúnmente de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de C como se mencionó anteriormente, cuyos átomos de hidrógeno son reemplazados en parte o completamente por átomos de halógeno tal como flúor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3difluoropropilo, 2-cloropropilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo, 3,3,3
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
trifluoropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 1-(fluorometil)-2-fluoroetilo, 1-(clorometil)-2-cloroetilo, 1-(bromometil)-2-bromoetilo, 4-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo y nonafluorobutilo.
Cicloalquilo, y las porciones cicloalquilo, por ejemplo en cicloalcoxi o cicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: grupos hidrocarburo saturados, monocíclicos que tienen tres o más átomos de C, por ejemplo 3 a 7 carbonos en el anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
Alquenilo, y porciones alquenilo, por ejemplo en aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono: radicales hidrocarburo monoinsaturados de cadena lineal o ramificada que tienen dos o más átomos de C, por ejemplo 2 a 4, 2 a 6 o 2 a 10 átomos de carbono y un doble enlace en cualquier posición, por ejemplo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-1-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-1-butenilo, 1-etil2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo, 1-etil-2-metil-2-propenilo.
Alquinilo: grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen dos o más átomos de C, por ejemplo 2 a 4, 2 a 6 o 2 a 10 átomos de carbono y uno o dos triples enlaces en cualquier posición, pero no adyacentes, por ejemplo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3butinilo, 1-metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2metil-3-butinilo, 3-metil-1-butinilo, 1,1-dimetil-2-propinilo, 1-etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4pentinilo, 3-metil-1-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-1-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1,1-dimetil-2-butinilo, 1,1dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 1-etil-3butinilo, 2-etil-3-butinilo, 1-etil-1-metil-2-propinilo.
Alcoxi o porciones alcoxi, por ejemplo en alcoxialquilo:
Alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene de preferencia de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de C, que está ligado a través de un átomo de O: por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1metilpropoxi, 2-metilpropoxi o 1,1-dimetiletoxi, pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1metilpropoxi o 1-etil-2-metilpropoxi.
Haloalcoxi: alcoxi como se ha descrito anteriormente, en donde los átomos de hidrógeno de estos grupos son reemplazados en parte o completamente por átomos de halógeno, es decir, por ejemplo haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tal como clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2bromoetoxi, 2-yodoetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, 2,2dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, pentafluoroetoxi, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 2,3difluoropropoxi, 2-cloropropoxi, 3-cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 2-bromopropoxi, 3-bromopropoxi, 3,3,3trifluoropropoxi, 3,3,3-tricloropropoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, 1-(fluorometil)-2fluoroetoxi, 1-(clorometil)-2-cloroetoxi, 1-(bromometil)-2-bromoetoxi, 4-fluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4-bromobutoxi, nonafluorobutoxi, 5-fluoro-1-pentoxi, 5-cloro-1-pentoxi, 5-bromo-1-pentoxi, 5-yodo-1-pentoxi, 5,5,5-tricloro-1pentoxi, undecafluoropentoxi, 6-fluoro-1-hexoxi, 6-cloro-1-hexoxi, 6-bromo-1-hexoxi, 6-yodo-1-hexoxi, 6,6,6tricloro-1-hexoxi o dodeca-fluorohexoxi, específicamente clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi.
Alcoxialquilo: un radical alquilo que comúnmente tiene de 1 a 4 átomos de C, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un radical alcoxi que comúnmente tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de C. Son ejemplos de los mismos, CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-propoximetilo, CH2-OCH(CH3)2, n-butoximetilo, (1-metilpropoxi)metilo, (2metilpropoxi)metilo, CH2-OC(CH3)3, 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo, 2-(n-propoxi)etilo, 2-(1-metiletoxi)etilo, 2-(nbutoxi)etilo, 2-(1-metilpropoxi)etilo, 2-(2-metilpropoxi)etilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)etilo, 2-(metoxi)propilo, 2(etoxi)propilo, 2-(n-propoxi)propilo, 2-(1-metiletoxi)propilo, 2-(n-butoxi)propilo, 2-(1-metilpropoxi)propilo, 2-(2metilpropoxi)-propilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 3-(metoxi)propilo, 3-(etoxi)propilo, 3-(n-propoxi)propilo, 3-(1
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
metiletoxi)propilo, 3-(n-butoxi)propilo, 3-(1-metil-propoxi)propilo, 3-(2-metilpropoxi)propilo, 3-(1,1dimetiletoxi)propilo, 2-(metoxi)-butilo, 2-(etoxi)butilo, 2-(n-propoxi)butilo, 2-(1-metiletoxi)butilo, 2-(n-butoxi)butilo, 2-(1-metilpropoxi)butilo, 2-(2-metilpropoxi)butilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 3-(metoxi)butilo, 3-(etoxi)butilo, 3-(npropoxi)butilo, 3-(1-metiletoxi)butilo, 3-(n-butoxi)butilo, 3-(1-metilpropoxi)butilo, 3-(2-metilpropoxi)butilo, 3-(1,1dimetiletoxi)butilo, 4-(metoxi)butilo, 4-(etoxi)butilo, 4-(n-propoxi)butilo, 4-(1-metiletoxi)butilo, 4-(n-butoxi)butilo, 4(1-metilpropoxi)butilo, 4-(2-metilpropoxi)butilo, 4-(1,1-dimetiletoxi)butilo, etc.
Alquiltio: alquilo como se ha definido anteriormente tiene de preferencia de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de C, el cual está ligado a través de un átomo de S, por ejemplo metiltio, etiltio, n-propiltio y similares.
Haloalquiltio: haloalquilo como se ha definido anteriormente tiene de preferencia de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de C, el cual está ligado a través de un átomo de S, por ejemplo fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, 2fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, pentafluoroetiltio, 2-fluoropropiltio, 3-fluoropropiltio, 2,2difluoropropiltio, 2,3-difluoropropiltio, y heptafluoropropiltio.
Arilo: un radical hidrocarburo aromático mono, bi o tricíclico, tal como fenilo o naftilo, especialmente fenilo.
Heterociclilo: un radical heterocíclico que puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático, y que comúnmente tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos en el anillo, en donde comúnmente 1, 2, 3 o 4, en particular 1, 2 o 3 de los átomos en el anillo son heteroátomos, tal como N, S u O, además de los átomos de carbono del anillo.
Son ejemplos de heterociclos saturados, en particular:
Heterocicloalquilo: es decir, un radical heterocíclico saturado que comúnmente tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo, en donde comúnmente 1, 2 o 3 de los átomos en el anillo son heteroátomos, tales como N, S u O, además de los átomos de carbono del anillo. Éstos incluyen por ejemplo:
Anillos saturados de 3-4 miembros unidos a C tal como, 2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 2-aziridinilo, 3tietanilo, 1-azetidinilo, 2-azetidinilo.
Anillos saturados de 5 miembros unidos a C tal como, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidropirrol-2-ilo, tetrahidropirrol-3-ilo, tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidro-pirazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetrahidroisoxazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1,2-oxatiolan-3-ilo, 1,2-oxatiolan-4-ilo, 1,2-oxatiolan-5-ilo, tetrahidroisotiazol-3-ilo, tetrahidroisotiazol-4-ilo, tetrahidroisotiazol-5-ilo, 1,2-ditiolan-3-ilo, 1,2ditiolan-4-ilo, tetrahidroimidazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2-ilo, tetrahidrooxazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-5-ilo, tetrahidrotiazol-2-ilo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetrahidrotiazol-5-ilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3dioxolan-4-ilo, 1,3-oxatiolan-2-ilo, 1,3-oxatiolan-4-ilo, 1,3-oxatiolan-5-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo, 1,3-ditiolan-4-ilo, 1,3,2dioxatiolan-4-ilo.
Anillos saturados de 6 miembros unidos a C, tal como:
tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo, 1,3dioxan-5-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 1,3-ditian-2-ilo, 1,3-ditian-4-ilo, 1,3-ditian-5-ilo, 1,4-ditian-2-ilo, 1,3-oxatian-2-ilo, 1,3-oxatian-4-ilo, 1,3-oxatian-5-ilo, 1,3-oxatian-6-ilo, 1,4-oxatian-2-ilo, 1,4-oxatian-3-ilo, 1,2-ditian-3-ilo, 1,2ditian-4-ilo, hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4-ilo, hexahidropirimidin-5-ilo, hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-6-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-6-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-6-ilo.
Anillos saturados de 5 miembros unidos a N, tal como:
tetrahidropirrol-1-ilo, tetrahidropirazol-1-ilo, tetrahidroisoxazol-2-ilo, tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol1-ilo, tetrahidrooxazol-3-ilo, tetrahidrotiazol-3-ilo.
Anillos saturados de 6 miembros unidos a N, tal como:
piperidin-1-ilo, hexahidropirimidin-1-ilo, hexahidropirazin-1-ilo, hexahidropiridazin-1-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin3-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-2ilo.
Radicales heterocíclicos insaturados que comúnmente tienen 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo, en donde comúnmente 1, 2 o 3 de los átomos en el anillo son heteroátomos tal como N, S u O, además de átomos de carbono como miembros del anillo. Éstos incluyen, por ejemplo:
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros unidos a C, tal como:
2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-dihidro-furan-3-ilo, 4,5-dihidrofuran-2ilo, 4,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidrotien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrotien-3-ilo, 4,5-dihidrotien-2-ilo, 4,5-dihidrotien-3-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidro-1Hpirrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-2Hpirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1Hpirazol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilo, 2,5-dihidro1H-pirazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-3-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 4,5dihidroisoxazol-5-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,3dihidroisoxazol-3-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-5-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 4,5dihidroisotiazol-4-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,5dihidroisotiazol-5-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5-dihidro1H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1Himidazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-2-ilo, 4,5-dihidrooxazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,5-dihidrooxazol-2-ilo, 2,5-dihidrooxazol-4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidrooxazol-4-ilo, 2,3dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidrotiazol-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,5-dihidrotiazol-2-ilo, 2,5-dihidrotiazol-4-ilo, 2,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3-dihidrotiazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-5ilo, 1,3-dioxol-2-ilo, 1,3-dioxol-4-ilo, 1,3-ditiol-2-ilo, 1,3-ditiol-4-ilo, 1,3-oxatiol-2-ilo, 1,3-oxatiol-4-ilo, 1,3-oxatiol5-ilo.
Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros unidos a C, tal como:
2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H-3,4dihidropiran-2-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-3,4dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidropiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-5ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-6-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3-ilo, 2,3,4, 5-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5tetrahidro-piridin-6-ilo, 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-ilo, 4H-piran-4-ilo, 4H-tiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4Htiopiran-4-ilo, 1,4-dihidropiridin-2-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1,4-dihidropiridin-4-ilo, 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-piran-5-ilo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran-2-ilo, 2H-tiopiran-3-ilo, 2H-tiopiran-4-ilo, 2Htiopiran-5-ilo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1,2-dihidropiridin-2-ilo, 1,2-dihidropiridin-3-ilo, 1,2-dihidropiridin-4-ilo, 1,2dihidropiridin-5-ilo, 1,2-dihidropiridin-6-ilo, 3,4-dihidropiridin-2-ilo, 3,4-dihidropiridin-3-ilo, 3,4-dihidropiridin-4ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo, 3,4-dihidropiridin-6-ilo, 2,5-dihidropiridin-2-ilo, 2,5-dihidropiridin-3-ilo, 2,5dihidropiridin-4-ilo, 2,5-dihidropiridin-5-ilo, 2,5-dihidropiridin-6-ilo, 2,3-dihidropiridin-2-ilo, 2,3-dihidropiridin-3ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidropiridin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro1,2-tiazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 4H-5,6dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,6dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2tiazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H3,4-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro1,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5tetrahidropiridazin-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidro-piridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-5-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridazin-6-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3oxazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro1,3-tiazin-6-ilo, 3,4,5-6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, 3,4,5,6-tetra-hidropirimidin-5ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-5-ilo, 1,2,3,4tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidropirimidin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilo, 1,2,3,4tetrahidropirimidin-6-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-5-ilo, 2,3dihidro-1,4-tiazin-6-ilo, 2H-1,3-oxazin-2-ilo, 2H-1,3-oxazin-4-ilo, 2H-1,3-oxazin-5-ilo, 2H-1,3-oxazin-6-ilo, 2H1,3-tiazin-2-ilo, 2H-1,3-tiazin-4-ilo, 2H-1,3-tiazin-5-ilo, 2H-1,3-tiazin-6-ilo, 4H-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-1,3-oxazin-4ilo, 4H-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-1,3-tiazin-4-ilo, 4H-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-1,3tiazin-6-ilo, 6H-1,3-oxazin-2-ilo, 6H-1,3-oxazin-4-ilo, 6H-1,3-oxazin-5-ilo, 6H-1,3-oxazin-6-ilo, 6H-1,3-tiazin-2ilo, 6H-1,3-oxazin-4-ilo, 6H-1,3-oxazin-5-ilo, 6H-1,3-tiazin-6-ilo, 2H-1,4-oxazin-2-ilo, 2H-1,4-oxazin-3-ilo, 2H1,4-oxazin-5-ilo, 2H-1,4-oxazin-6-ilo, 2H-1,4-tiazin-2-ilo, 2H-1,4-tiazin-3-ilo, 2H-1,4-tiazin-5-ilo, 2H-1,4-tiazin-6
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
ilo, 4H-1,4-oxazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-3-ilo, 4H-1,4-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-tiazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-3-ilo, 1,4-dihidro-piridazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-5-ilo, 1,4-dihidropiridazin-6-ilo, 1,4-dihidro-pirazin-2-ilo, 1,2dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-3-ilo, 1,2-dihidropirazin-5-ilo, 1,2-dihidropirazin-6-ilo, 1,4dihidropirimidin-2-ilo, 1,4-dihidropirimidin-4-ilo, 1,4-dihidropirimidin-5-ilo, 1,4-dihidropirimidin-6-ilo, 3,4dihidropirimidin-2-ilo, 3,4-dihidropirimidin-4-ilo, 3,4-dihidropirimidin-5-ilo o 3,4-dihidropirimidin-6-ilo.
Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros unidos a N, tal como:
2,3-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3dihidroisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo.
Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros unidos a N, tal como:
1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,4-dihidropiridin-1-ilo, 1,2-dihidropiridin-1-ilo, 2H5,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2tiazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 3,4,5,6tetrahidropirimidin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1-ilo, 1,2,3,4tetrahidropirimidin-3-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-4-ilo, 2H-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-1,2-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-4-ilo, 4H-1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-1-ilo, 1,4-dihidropirazin-1-ilo, 1,2-dihidropirazin-1-ilo, 1,4dihidropirimidin-1-ilo o 3,4-dihidropirimidin-3-ilo.
Hetarilo: un radical heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comúnmente tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno o un heteroátomo que se selecciona de oxígeno y azufre y, si es apropiado, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo además de los átomos de carbono del anillo: por ejemplo radicales heteroaromáticos de 5 miembros unidos a C que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno o un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre y, si es apropiado, que tienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, tal como: 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4oxadiazol-3-ilo, 1,2,4,-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazolil-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo. radicales heteroaromáticos de 6 miembros unidos a C, que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, tal como:
piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3,5-triazin-2-ilo, 1,2,4-triazin-3-ilo, 1,2,4-triazin-5-ilo, 1,2,4-triazin-6-ilo, 1,2,4,5-tetrazin-3-ilo.
radicales heteroaromáticos de 5 miembros unidos a N, que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, tal como:
pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, tetrazol-1-ilo.
El heterociclilo también incluye heterociclos bicíclicos que tienen uno de los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros anteriormente mencionados y un carbociclo adicional saturado, insaturado o aromático fusionado al mismo, por ejemplo un anillo benceno, ciclohexano, ciclohexeno o ciclohexadieno o un anillo adicional heterocíclico de 5 o 6 miembros fusionado al mismo, en donde éste último puede igualmente estar saturado, insaturado o ser aromático.Éstos incluyen, por ejemplo quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzo[b]tiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y bencimidazolilo. Ejemplos de compuestos heteroaromáticos de 5 a 6 miembros que comprenden un anillo benceno fusionado incluyen dihidroindolilo, dihidroindolizinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, cromenilo y cromanilo.
Arilalquilo: un radical arilo como se definió anteriormente, el cual está ligado a través de un grupo alquileno, en particular a través de un grupo metileno, 1,1-etileno o 1,2-etileno, por ejemplo bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo.
Arilalquenilo: un radical arilo como se definió anteriormente, el cual está ligado a través de un grupo alquenileno, en particular a través de un grupo 1,1-etenilo, 1,2-etenilo o 1,3-propenilo, por ejemplo 2-fenileten-1-ilo y 1-fenileten-1-ilo.
Cicloalcoxi: un radical cicloalquilo como se definió anteriormente el cual está ligado a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
Cicloalquilalquilo: un radical cicloalquilo como se definió anteriormente el cual está ligado a través de un grupo alquileno, en particular a través de un grupo metileno, 1,1-etileno o 1,2-etileno, por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo.
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
Heterociclilalquilo y hetarilalquilo: un radical heterociclilo o hetarilo como se definió anteriormente el cual está ligado a través de un grupo alquileno, en particular a través de un grupo metileno, 1,1-etileno o 1,2-etileno.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa en el contexto de la presente invención, que la respectiva porción es sustituida o tiene 1, 2 o 3, en particular 1, sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, SO2N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-fenilo, O-CH2-fenilo, CONHfenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NH-CO-fenilo, NH-SO2-hetarilo y NH-CO-hetarilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Con relación a su uso como inhibidores de calpaína, las variables R1, R2, W, X e Y de preferencia tienen los siguientes significados, en donde éstos representan, tanto considerados por sí solos y como considerados en combinación con otro, configuraciones especiales de los compuestos de la fórmula I:
R1 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, el cual puede estar en parte o completamente halogenado y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, en particular alquilo no sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, específicamente alquilo no sustituido de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, específicamente cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-metilo, 1-(cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono)etilo o 2-(cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono)etilo, en donde la porción cicloalquilo puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, muy específicamente ciclohexilmetilo, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, hetarilmetilo, 1-hetariletilo, 2-hetariletilo tal como tienilmetilo, piridinilmetilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos radicales mencionados pueden no estar sustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R1c.
Compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos, en los cuales el átomo de carbono que porta el grupo R1 tiene una configuración S.
En este sentido, R1a, R1b y R1c cuando están presentes, tienen los significados anteriormente mencionados. En particular:
R1a
es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
R1b
es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y
R1c
es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, SO2N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-fenilo, O-CH2-fenilo, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NH-CO-fenilo, NH-SO2-hetarilo, NH-CO-hetarilo, en donde el fenilo y hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -(CH2)p-NRc6SRc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en particular 0, y -O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6, en particular 2, en donde Rc6, Rc7 son independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un residuo morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, en donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales que se seleccionan de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. R1c es en particular halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R2 arilo o heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo en los últimos 2 radicales mencionados puede estar no sustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R2c,
Los preferidos de entre éstos, son aquellos compuestos de la fórmula general I, en donde R2 se selecciona de fenilo, tienilo y piridilo, en donde el fenilo, tienilo y piridilo pueden estar no sustituidos o portar 1, 2, 3 o 4, en particular 1 o 2 radicales idénticos o diferentes R2c,
En este sentido, R2a, R2b y R2c cuando están presentes, tienen los significados anteriormente mencionados. En particular:
E11195099
11-05-2015
R2c
es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, SO2N-(alquilo de 5 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-fenilo, O-CH2-fenilo, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NH-CO-fenilo, NH-SO2-hetarilo, NH-COhetarilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
10 haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en particular 0, y -O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6, en particular 2, en donde Rc6, Rc7 son independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un residuo morfolina, piperidina,
15 pirrolidina, azetidina o piperazina, en donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales que se seleccionan de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R3a, R3b en particular OH o el grupo CR3aR3b es un grupo carbonilo. 20 W un radical de fórmula W2.
En la fórmula W2, R2 de preferencia está unido al carbono en la posición 4, como se muestra en la siguiente fórmula W2a: 25
imagen6
En la fórmula W2a, los significados de *, #, m y Rw son los mencionados anteriormente. En particular, m es 0 o 1 y específicamente 0. Cuando m es 1, Rw de preferencia se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de 30 carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual es sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rwa, u OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, SO2N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 35 SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-fenilo, O-CH2-fenilo, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NH-CO-fenilo, NH-SO2-hetarilo, NH-CO-hetarilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Rw en particular se selecciona de OH, F, Cl, CN, CF3,
40 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que no está sustituido o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rwa, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. En este sentido, Rwa tiene los significados anteriormente mencionados y es en particular alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Particularmente Rw de preferencia se selecciona de F, Cl, CN, CF3, CH3, C2H5 y OCH3.
45 X es un radical C(=O)-NRx2Rx3 en donde Rx2 y Rx3 tienen uno de los significados anteriormente mencionados. Los compuestos preferidos entre éstos, son aquellos en donde: Rx2 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo
50 de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbonoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd. En particular, Rx2 es
55 hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1 o 2 sustituyentes Rxa, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4
15
25
35
45
55
E11195099
11-05-2015
átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Rx2 es muy particularmente de preferencia, hidrógeno. Rx3 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa. En particular, Rx3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1
o 2 sustituyentes Rxa. Muy particularmente, Rx3 es de preferencia, hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula I, que son igualmente preferidos, son aquellos en donde el grupo NRx2Rx3 es un heterociclo nitrogenado de las siguientes fórmulas:
imagen7
en donde Rx5 es hidrógeno o tiene el significado indicado para Rxb. En particular, Rx5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 2 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, o COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, SO2N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NHSO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, Rx5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En una modalidad particularmente preferida de la invención, X es C(O)-NH2.
En otra modalidad de la invención, X es hidrógeno.
En otra modalidad de la invención, X es C(O)ORx1 en donde Rx1 tiene los significados anteriormente mencionados. En particular, R1 es parte de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbonoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd. En este sentido, Rxa tiene los significados anteriormente mencionados y es en particular alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En este sentido, Rxd tiene los significados anteriormente mencionados y es de preferencia F, Cl, OH, COOH, C(O)NH2, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-Oalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH-C(O)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o SO2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Y es un radical heteroaromático divalente de 6 miembros, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno en el anillo y que de preferencia se selecciona de piridindiilo y pirimidindiilo, y que opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes idénticos o diferentes Ry. Y es en particular piridindiilo que no está sustituido o tiene 1 o 2 sustituyentes idénticos o diferentes Ry. Y en particular no está sustituido o tiene un sustituyente Ry.
W de preferencia está unido a un átomo de C de Y el cual está ubicado en la posición orto con respecto al átomo de C de Y que está conectado al grupo carbonilo. De conformidad con esto, Y de preferencia se selecciona de piridin2,3-diilo, piridin-3,4-diilo y pirimidin-5,6-diilo. Un átomo de nitrógeno de preferencia está presente en la otra posición orto con respecto al átomo de C de Y, al cual W está unido.
Cuando Ry está presente, Ry de preferencia se selecciona de OH, F, Cl, NH2, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, NH-SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7, NH-CO-Ry5, en donde p tiene un valor de 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y en donde
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
Ry2Ry3Ry4Ry5Ry6Ry7
, , , , , tienen los significados anteriormente mencionados, de preferencia el significado mencionado como se prefiere más adelante, y son en particular H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo y O-bencilo, en donde el anillo fenilo en los últimos 3 grupos mencionados, puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, COalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCHO, NH-C(O)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En particular, Ry es OH, F, Cl, NH2, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (CH2)p-N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, en donde p tiene un valor de 2, 3 o 4.
En particular, Ry es de preferencia F, Cl, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Por otro lado, los radicales Rx4, Rya, Rwa, RE1a, Ryb, Rwb, RE1b, Ryd, Rwd, RE1d, Ra1, Rb1, Rc1, Ry1, Rw1, Ra2, Rb2, Rc2, Ry2, Rw2, Ra3, Rb3, Rc3, Ry3, Rw3, Ra4, Rb4, Rc4, Ry4, Rw4, Ra5, Rb5, Rc5, Ry5, Rw5, Ra6, Rb6, Rc6, Ry6, Rw6, Ra7, Rb7, Rc7, Ry7 y Rw7 tienen, a menos que se indique de otra manera, independientemente uno de otro, de preferencia uno de los siguientes significados:
Rx4: hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Rya, Rwa, RE1a independientemente uno de otro: alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ryb, Rwb, RE1b independientemente uno de otro: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ryd, Rwd, RE1d independientemente uno de otro: F, Cl, OH, COOH, C(O)NH2, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, COalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH-C(O)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o SO2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra1 Rb1 Rc1
, , , Ry1, Rw1 independientemente uno de otro: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra2, Rb2, Rc2, Ry2, Rw2 independientemente uno de otro: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra3, Rb3, Rc3, Ry3, Rw3 independientemente uno de otro: hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
o Ra2 con Ra3 (e igualmente Rb2 con Rb3, Rc2 con Rc3, Ry2 con Ry3 y Rw2 con Rw3) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un residuo morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, en donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales que se seleccionan de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra4, Rb4, Rc4, Ry4, Rw4 independientemente uno de otro: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra5, Rb5, Rc5, Ry5, Rw5 independientemente uno de otro: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están
E11195099
11-05-2015
sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
5 Ra6, Rb6, Rc6, Ry6, Rw6 independientemente uno de otro: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, en donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
10 Ra7, Rb7, Rc7, Ry7, Rw7 independientemente uno de otro: hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
o Ra6 con Ra7 (e igualmente Rb6 con Rb7, Rc6 con Rc7, Ry6 con Ry7 y Rw6 con Rw7) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un residuo morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, en donde los últimos
15 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales que se seleccionan de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos preferidos entre los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I, son aquellos que 20 corresponden a la fórmula general I-A,
imagen8
en donde X, W, R1, R2, R3a, R3b, Ry tienen los significados anteriormente mencionados, en particular los significados
25 mencionados como preferidos, n es 0, 1 o 2, en particular 0 o 1, una de las variables Y1, Y2, Y3 e Y4 es un átomo de nitrógeno y las variables restantes Y1, Y2, Y3 o Y4 son CH (o C-Ry si n es diferente de 0). También se prefieren los tautómeros de I-A, las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos y los tautómeros de las mismas.
Los compuestos preferidos, a su vez, entre los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I-A, son 30 aquellos que corresponden a la fórmula general I-A.a,
imagen9
35 en donde m, X, W, R1, R2, R3a, R3b, Ry los significados anteriormente mencionados, especialmente los significados mencionados como preferidos, y es 0, 1 o 2, en particular 0 o 1. También se prefieren los tautómeros de I-A.a, las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos y los tautómeros de las mismas.
40 Los compuestos de la fórmula general I-A.a que se indican en las tablas 1 a 20 más adelante, y en donde CR3aR3b es un grupo funcional carbonilo o un grupo C(OH)2, y sus tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables, representan per se, modalidades preferidas de la presente invención. Los significados para R1, R2 y W que se indican en la tabla A más adelante, representan modalidades de la invención que son igualmente preferidas, independientemente unas de otras y especialmente en combinación.
45
E11195099
11-05-2015
imagen10
Tabla 1
5 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, n = 0, i.e. (Ry)n está ausente, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 2
10 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-F, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 3
15 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-Cl, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 4
20 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-CN, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 5
25 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-CH3, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 6
30 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, n = 0, i.e. (Ry)n está ausente, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 7
35 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-F, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 8
40 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-Cl, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 9
45 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-CN, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. Tabla 10
50 Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-CH3, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A.
E11195099
11-05-2015
Tabla 11
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, n = 0, i.e. (Ry)n está ausente, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 5 Tabla 12
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-F, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 10 Tabla 13
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-Cl, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 15 Tabla 14
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-CN, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 20 Tabla 15
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ry)n es 5-CH3, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 25 Tabla 16
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, n = 0, i.e. (Ry)n está ausente, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 30 Tabla 17
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-F, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 35 Tabla 18
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-Cl, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 40 Tabla 19
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-CN, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 45 Tabla 20
Los compuestos de la fórmula I-A.a en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, (Ry)n es 5-CH3, y la combinación de R1, R2 y W de un compuesto en cada caso, corresponde a un renglón de la tabla A. 50 Tabla A
Nº
R1 R2 W
A-689
n-butilo Fenilo W2a (m = 0)
A-690
n-butilo 2-metilfenilo W2a (m = 0)
A-691
n-butilo 2-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-692
n-butilo 2-clorofenilo W2a (m = 0)
A-693
n-butilo 2-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-694
n-butilo 2-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-695
n-butilo 3-metilfenilo W2a (m = 0)
A-696
n-butilo 3-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-697
n-butilo 3-clorofenilo W2a (m = 0)
A-698
n-butilo 3-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-699
n-butilo 3-trifluorometilo W2a (m = 0)
A-700
n-butilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W2a (m = 0)
A-701
n-butilo 3-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
E11195099
11-05-2015 E11195099
Nº
R1 R2 W
A-702
n-butilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-703
n-butilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
A-704
n-butilo 4-metilfenilo W2a (m = 0)
A-705
n-butilo 4-(1-metiletil)fenilo W2a (m = 0)
A-706
n-butilo 4-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-707
n-butilo 4-clorofenilo W2a (m = 0)
A-708
n-butilo 4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-709
n-butilo 4-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-710
n-butilo 4-dietilaminofenilo W2a (m = 0)
A-711
n-butilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W2a (m = 0)
A-712
n-butilo 4-cianofenilo W2a (m = 0)
A-713
n-butilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-714
n-butilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-715
n-butilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
A-716
n-butilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-717
n-butilo 4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-718
n-butilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-719
n-butilo 2,4-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-720
n-butilo 2,6-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-721
n-butilo 3,5-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-722
n-butilo 2,4-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-723
n-butilo 2,6-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-724
n-butilo 3,5-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-725
n-butilo 2-cloro-4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-726
n-butilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-727
n-butilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-728
n-butilo Piridin-2-ilo W2a (m = 0)
A-729
n-butilo Piridin-4-ilo W2a (m = 0)
A-730
n-butilo Tien-2-ilo W2a (m = 0)
A-731
n-butilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W2a (m = 0)
A-732
Isobutilo Fenilo W2a (m = 0)
A-733
Isobutilo 2-metilfenilo W2a (m = 0)
A-734
Isobutilo 2-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-735
Isobutilo 2-clorofenilo W2a (m = 0)
A-736
Isobutilo 2-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-737
Isobutilo 2-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-738
Isobutilo 3-metilfenilo W2a (m = 0)
A-739
Isobutilo 3-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-740
Isobutilo 3-clorofenilo W2a (m = 0)
A-741
Isobutilo 3-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-742
Isobutilo 3-trifluorometilo W2a (m = 0)
A-743
Isobutilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W2a (m = 0)
A-744
Isobutilo 3-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-745
Isobutilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-746
Isobutilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
A-747
Isobutilo 4-metilfenilo W2a (m = 0)
A-748
Isobutilo 4-(1-metiletil)fenilo W2a (m = 0)
A-749
Isobutilo 4-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-750
Isobutilo 4-clorofenilo W2a (m = 0)
A-751
Isobutilo 4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-752
Isobutilo 4-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-753
Isobutilo 4-dietilaminofenilo W2a (m = 0)
A-754
Isobutilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W2a (m = 0)
A-755
Isobutilo 4-cianofenilo W2a (m = 0)
A-756
Isobutilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-757
Isobutilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-758
Isobutilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
A-759
Isobutilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-760
Isobutilo 4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-761
Isobutilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-762
Isobutilo 2,4-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-763
Isobutilo 2,6-difluorofenilo W2a (m = 0)
11-05-2015 E11195099
Nº
R1 R2 W
A-764
Isobutilo 3,5-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-765
Isobutilo 2,4-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-766
Isobutilo 2,6-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-767
Isobutilo 3,5-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-768
Isobutilo 2-cloro-4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-769
Isobutilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-770
Isobutilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-771
Isobutilo Piridin-2-ilo W2a (m = 0)
A-772
Isobutilo Piridin-4-ilo W2a (m = 0)
A-773
Isobutilo Tien-2-ilo W2a (m = 0)
A-774
Isobutilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W2a (m = 0)
A-775
bencilo Fenilo W2a (m = 0)
A-776
bencilo 2-metilfenilo W2a (m = 0)
A-777
bencilo 2-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-778
bencilo 2-clorofenilo W2a (m = 0)
A-779
bencilo 2-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-780
bencilo 2-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-781
bencilo 3-metilfenilo W2a (m = 0)
A-782
bencilo 3-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-783
bencilo 3-clorofenilo W2a (m = 0)
A-784
bencilo 3-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-785
bencilo 3-trifluorometilo W2a (m = 0)
A-786
bencilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W2a (m = 0)
A-787
bencilo 3-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-788
bencilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-789
bencilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
A-790
bencilo 4-metilfenilo W2a (m = 0)
A-791
bencilo 4-(1-metiletil)fenilo W2a (m = 0)
A-792
bencilo 4-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-793
bencilo 4-clorofenilo W2a (m = 0)
A-794
bencilo 4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-795
bencilo 4-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-796
bencilo 4-dietilaminofenilo W2a (m = 0)
A-797
bencilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W2a (m = 0)
A-798
bencilo 4-cianofenilo W2a (m = 0)
A-799
bencilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-800
bencilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-801
bencilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
A-802
bencilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-803
bencilo 4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-804
bencilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-805
bencilo 2,4-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-806
bencilo 2,6-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-807
bencilo 3,5-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-808
bencilo 2,4-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-809
bencilo 2,6-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-810
bencilo 3,5-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-811
bencilo 2-cloro-4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-812
bencilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-813
bencilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-814
bencilo Piridin-2-ilo W2a (m = 0)
A-815
bencilo Piridin-4-ilo W2a (m = 0)
A-816
bencilo Tien-2-ilo W2a (m = 0)
A-817
bencilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W2a (m = 0)
A-818
4-clorobencilo Fenilo W2a (m = 0)
A-819
4-clorobencilo 2-metilfenilo W2a (m = 0)
A-820
4-clorobencilo 2-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-821
4-clorobencilo 2-clorofenilo W2a (m = 0)
A-822
4-clorobencilo 2-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-823
4-clorobencilo 2-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-824
4-clorobencilo 3-metilfenilo W2a (m = 0)
A-825
4-clorobencilo 3-metoxifenilo W2a (m = 0)
11-05-2015 E11195099
Nº
R1 R2 W
A-826
4-clorobencilo 3-clorofenilo W2a (m = 0)
A-827
4-clorobencilo 3-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-828
4-clorobencilo 3-trifluorometilo W2a (m = 0)
A-829
4-clorobencilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W2a (m = 0)
A-830
4-clorobencilo 3-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-831
4-clorobencilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-832
4-clorobencilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
A-833
4-clorobencilo 4-metilfenilo W2a (m = 0)
A-834
4-clorobencilo 4-(1-metiletil)fenilo W2a (m = 0)
A-835
4-clorobencilo 4-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-836
4-clorobencilo 4-clorofenilo W2a (m = 0)
A-837
4-clorobencilo 4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-838
4-clorobencilo 4-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-839
4-clorobencilo 4-dietilaminofenilo W2a (m = 0)
A-840
4-clorobencilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W2a (m = 0)
A-841
4-clorobencilo 4-cianofenilo W2a (m = 0)
A-842
4-clorobencilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-843
4-clorobencilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-844
4-clorobencilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
A-845
4-clorobencilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-846
4-clorobencilo 4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-847
4-clorobencilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-848
4-clorobencilo 2,4-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-849
4-clorobencilo 2,6-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-850
4-clorobencilo 3,5-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-851
4-clorobencilo 2,4-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-852
4-clorobencilo 2,6-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-853
4-clorobencilo 3,5-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-854
4-clorobencilo 2-cloro-4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-855
4-clorobencilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-856
4-clorobencilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-857
4-clorobencilo Piridin-2-ilo W2a (m = 0)
A-858
4-clorobencilo Piridin-4-ilo W2a (m = 0)
A-859
4-clorobencilo Tien-2-ilo W2a (m = 0)
A-860
4-clorobencilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W2a (m = 0)
A-861
4-metoxibencilo Fenilo W2a (m = 0)
A-862
4-metoxibencilo 2-metilfenilo W2a (m = 0)
A-863
4-metoxibencilo 2-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-864
4-metoxibencilo 2-clorofenilo W2a (m = 0)
A-865
4-metoxibencilo 2-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-866
4-metoxibencilo 2-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-867
4-metoxibencilo 3-metilfenilo W2a (m = 0)
A-868
4-metoxibencilo 3-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-869
4-metoxibencilo 3-clorofenilo W2a (m = 0)
A-870
4-metoxibencilo 3-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-871
4-metoxibencilo 3-trifluorometilo W2a (m = 0)
A-872
4-metoxibencilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W2a (m = 0)
A-873
4-metoxibencilo 3-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-874
4-metoxibencilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-875
4-metoxibencilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
A-876
4-metoxibencilo 4-metilfenilo W2a (m = 0)
A-877
4-metoxibencilo 4-(1-metiletil)fenilo W2a (m = 0)
A-878
4-metoxibencilo 4-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-879
4-metoxibencilo 4-clorofenilo W2a (m = 0)
A-880
4-metoxibencilo 4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-881
4-metoxibencilo 4-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-882
4-metoxibencilo 4-dietilaminofenilo W2a (m = 0)
A-883
4-metoxibencilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W2a (m = 0)
A-884
4-metoxibencilo 4-cianofenilo W2a (m = 0)
A-885
4-metoxibencilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-886
4-metoxibencilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-887
4-metoxibencilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
11-05-2015 E11195099
Nº
R1 R2 W
A-888
4-metoxibencilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-889
4-metoxibencilo 4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-890
4-metoxibencilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-891
4-metoxibencilo 2,4-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-892
4-metoxibencilo 2,6-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-893
4-metoxibencilo 3,5-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-894
4-metoxibencilo 2,4-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-895
4-metoxibencilo 2,6-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-896
4-metoxibencilo 3,5-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-897
4-metoxibencilo 2-cloro-4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-898
4-metoxibencilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-899
4-metoxibencilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-900
4-metoxibencilo Piridin-2-ilo W2a (m = 0)
A-901
4-metoxibencilo Piridin-4-ilo W2a (m = 0)
A-902
4-metoxibencilo Tien-2-ilo W2a (m = 0)
A-903
4-metoxibencilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W2a (m = 0)
A-904
ciclohexilmetilo Fenilo W2a (m = 0)
A-905
ciclohexilmetilo 2-metilfenilo W2a (m = 0)
A-906
ciclohexilmetilo 2-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-907
ciclohexilmetilo 2-clorofenilo W2a (m = 0)
A-908
ciclohexilmetilo 2-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-909
ciclohexilmetilo 2-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-910
ciclohexilmetilo 3-metilfenilo W2a (m = 0)
A-911
ciclohexilmetilo 3-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-912
ciclohexilmetilo 3-clorofenilo W2a (m = 0)
A-913
ciclohexilmetilo 3-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-914
ciclohexilmetilo 3-trifluorometilo W2a (m = 0)
A-915
ciclohexilmetilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W2a (m = 0)
A-916
ciclohexilmetilo 3-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-917
ciclohexilmetilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-918
ciclohexilmetilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
A-919
ciclohexilmetilo 4-metilfenilo W2a (m = 0)
A-920
ciclohexilmetilo 4-(1-metiletil)fenilo W2a (m = 0)
A-921
ciclohexilmetilo 4-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-922
ciclohexilmetilo 4-clorofenilo W2a (m = 0)
A-923
ciclohexilmetilo 4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-924
ciclohexilmetilo 4-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-925
ciclohexilmetilo 4-dietilaminofenilo W2a (m = 0)
A-926
ciclohexilmetilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W2a (m = 0)
A-927
ciclohexilmetilo 4-cianofenilo W2a (m = 0)
A-928
ciclohexilmetilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-929
ciclohexilmetilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-930
ciclohexilmetilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
A-931
ciclohexilmetilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-932
ciclohexilmetilo 4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-933
ciclohexilmetilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-934
ciclohexilmetilo 2,4-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-935
ciclohexilmetilo 2,6-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-936
ciclohexilmetilo 3,5-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-937
ciclohexilmetilo 2,4-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-938
ciclohexilmetilo 2,6-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-939
ciclohexilmetilo 3,5-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-940
ciclohexilmetilo 2-cloro-4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-941
ciclohexilmetilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-942
ciclohexilmetilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-943
ciclohexilmetilo Piridin-2-ilo W2a (m = 0)
A-944
ciclohexilmetilo Piridin-4-ilo W2a (m = 0)
A-945
ciclohexilmetilo Tien-2-ilo W2a (m = 0)
A-946
ciclohexilmetilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W2a (m = 0)
A-947
2-tienilmetilo Fenilo W2a (m = 0)
A-948
2-tienilmetilo 2-metilfenilo W2a (m = 0)
A-949
2-tienilmetilo 2-metoxifenilo W2a (m = 0)
11-05-2015 E11195099
Nº
R1 R2 W
A-950
2-tienilmetilo 2-clorofenilo W2a (m = 0)
A-951
2-tienilmetilo 2-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-952
2-tienilmetilo 2-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-953
2-tienilmetilo 3-metilfenilo W2a (m = 0)
A-954
2-tienilmetilo 3-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-955
2-tienilmetilo 3-clorofenilo W2a (m = 0)
A-956
2-tienilmetilo 3-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-957
2-tienilmetilo 3-trifluorometilo W2a (m = 0)
A-958
2-tienilmetilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W2a (m = 0)
A-959
2-tienilmetilo 3-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-960
2-tienilmetilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-961
2-tienilmetilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
A-962
2-tienilmetilo 4-metilfenilo W2a (m = 0)
A-963
2-tienilmetilo 4-(1-metiletil)fenilo W2a (m = 0)
A-964
2-tienilmetilo 4-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-965
2-tienilmetilo 4-clorofenilo W2a (m = 0)
A-966
2-tienilmetilo 4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-967
2-tienilmetilo 4-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-968
2-tienilmetilo 4-dietilaminofenilo W2a (m = 0)
A-969
2-tienilmetilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W2a (m = 0)
A-970
2-tienilmetilo 4-cianofenilo W2a (m = 0)
A-971
2-tienilmetilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-972
2-tienilmetilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-973
2-tienilmetilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
A-974
2-tienilmetilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-975
2-tienilmetilo 4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-976
2-tienilmetilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-977
2-tienilmetilo 2,4-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-978
2-tienilmetilo 2,6-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-979
2-tienilmetilo 3,5-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-980
2-tienilmetilo 2,4-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-981
2-tienilmetilo 2,6-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-982
2-tienilmetilo 3,5-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-983
2-tienilmetilo 2-cloro-4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-984
2-tienilmetilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-985
2-tienilmetilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-986
2-tienilmetilo Piridin-2-ilo W2a (m = 0)
A-987
2-tienilmetilo Piridin-4-ilo W2a (m = 0)
A-988
2-tienilmetilo Tien-2-ilo W2a (m = 0)
A-989
2-tienilmetilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W2a (m = 0)
A-990
piridin-3-il-metilo Fenilo W2a (m = 0)
A-991
piridin-3-il-metilo 2-metilfenilo W2a (m = 0)
A-992
piridin-3-il-metilo 2-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-993
piridin-3-il-metilo 2-clorofenilo W2a (m = 0)
A-994
piridin-3-il-metilo 2-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-995
piridin-3-il-metilo 2-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-996
piridin-3-il-metilo 3-metilfenilo W2a (m = 0)
A-997
piridin-3-il-metilo 3-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-998
piridin-3-il-metilo 3-clorofenilo W2a (m = 0)
A-999
piridin-3-il-metilo 3-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-1000
piridin-3-il-metilo 3-trifluorometilo W2a (m = 0)
A-1001
piridin-3-il-metilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo W2a (m = 0)
A-1002
piridin-3-il-metilo 3-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-1003
piridin-3-il-metilo 3-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-1004
piridin-3-il-metilo 3-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
A-1005
piridin-3-il-metilo 4-metilfenilo W2a (m = 0)
A-1006
piridin-3-il-metilo 4-(1-metiletil)fenilo W2a (m = 0)
A-1007
piridin-3-il-metilo 4-metoxifenilo W2a (m = 0)
A-1008
piridin-3-il-metilo 4-clorofenilo W2a (m = 0)
A-1009
piridin-3-il-metilo 4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-1010
piridin-3-il-metilo 4-trifluorometilfenilo W2a (m = 0)
A-1011
piridin-3-il-metilo 4-dietilaminofenilo W2a (m = 0)
11-05-2015
Nº
R1 R2 W
A-1012
piridin-3-il-metilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo W2a (m = 0)
A-1013
piridin-3-il-metilo 4-cianofenilo W2a (m = 0)
A-1014
piridin-3-il-metilo 4-(piperidin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-1015
piridin-3-il-metilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-1016
piridin-3-il-metilo 4-pirrolidin-1-il-fenilo W2a (m = 0)
A-1017
piridin-3-il-metilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo W2a (m = 0)
A-1018
piridin-3-il-metilo 4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-1019
piridin-3-il-metilo 4-(morfolin-4-il-metil)fenilo W2a (m = 0)
A-1020
piridin-3-il-metilo 2,4-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-1021
piridin-3-il-metilo 2,6-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-1022
piridin-3-il-metilo 3,5-difluorofenilo W2a (m = 0)
A-1023
piridin-3-il-metilo 2,4-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-1024
piridin-3-il-metilo 2,6-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-1025
piridin-3-il-metilo 3,5-diclorofenilo W2a (m = 0)
A-1026
piridin-3-il-metilo 2-cloro-4-fluorofenilo W2a (m = 0)
A-1027
piridin-3-il-metilo 2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-1028
piridin-3-il-metilo 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo W2a (m = 0)
A-1029
piridin-3-il-metilo Piridin-2-ilo W2a (m = 0)
A-1030
piridin-3-il-metilo Piridin-4-ilo W2a (m = 0)
A-1031
piridin-3-il-metilo Tien-2-ilo W2a (m = 0)
A-1032
piridin-3-il-metilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo W2a (m = 0)
A-1034
n-butilo 1-H-Indazol-1-ilo
A-1035
n-butilo 2-H-Indazol-2-ilo
A-1038
isobutilo 1-H-Indazol-2-ilo
A-1039
isobutilo 2-H-Indazol-1-ilo
A-1042
bencilo 1-H-Indazol-2-ilo
A-1043
bencilo 2-H-Indazol-2-ilo
A-1046
4-Clorobencilo 1-H-Indazol-1-ilo
A-1047
4-Clorobencilo 2-H-Indazol-2-ilo
A-1050
4-Metoxibencilo 1-H-Indazol-1-ilo
A-1051
4-Metoxibencilo 2-H-Indazol-2-ilo
A-1054
Ciclohexilmetilo 1-H-Indazol-1-ilo
A-1055
Ciclohexilmetilo 2-H-Indazol-2-ilo
A-1058
2-Tlenilmetilo 1-H-Indazol-1-ilo
A-1059
2-Tlenilmetilo 2-H-Indazol-2-ilo
A-1062
Piridin-3-ilmetilo 1-H-Indazol-1-ilo
A-1063
Piridin-3-ilmetilo 2-H-Indazol-2-ilo
Los compuestos de la invención de la fórmula general I y las materiales de partida utilizadas para prepararlos, se pueden preparar de manera análoga a procesos conocidos en la química orgánica, como se describen en los trabajos estándar de la química orgánica, por ejemplo Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme
5 Verlag, Stuttgart, Jerry March "Advanced Organic Chemistry", 5ª edición, Wiley & Sons y la literatura citada en la misma, y R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2ª edición, Weinheim, 1999 y la literatura citada en la misma. Los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula general I, ventajosamente se preparan mediante los métodos descritos a continuación y/o en la sección experimental.
10 Los compuestos de la fórmula I, se pueden preparar de manera análoga a los esquemas de reacción y métodos descritos en la Solicitud Internacional de Patente WO 99/54305, págs. 6-10. Un importante acceso a los compuestos de la fórmula I, se presenta en el Esquema 1.
Esquema 1
15
imagen11
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11195099
11-05-2015
En el esquema de reacción 1, R1, R2, W, Y y X tienen los significados anteriormente mencionados.
En un primer paso i), un ácido carboxílico II es transformado mediante la reacción con un aminoalcohol III, en la correspondiente hidroxiamida IV. A este respecto, los métodos de acoplamiento de péptidos convencionales, se utilizan de manera ordinaria como se describe por ejemplo en R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, páginas 972-976, o en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4ª edición, E5, Cap. V. Primeramente puede ser ventajoso activar el ácido carboxílico II. Para este propósito, por ejemplo, el ácido carboxílico II, se hace reaccionar con una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), en presencia de hidroxibenzotriazol (HOBt), nitrofenol, pentafluorofenol, 2,4,5-triclorofenol o N-hidroxisuccinimida, para obtener un éster IIa activado. Además puede ser ventajoso preparar el éster activado IIa, en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria. El éster IIa activado, subsecuente se hace reaccionar con el aminoalcohol de la fórmula III, o su sal hidrohaluro, para obtener la hidroxiamida IV. La reacción normalmente se lleva a cabo en disolventes inertes anhidros, tal como hidrocarburos clorados, por ejemplo diclorometano o dicloroetano, éteres, por ejemplo tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o carboxamidas, por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona. El paso i) generalmente se lleva a cabo a temperaturas en el rango de -20°C a +25°C.
Subsecuentemente, en un segundo paso ii), el compuesto hidroxiamida IV es oxidado en el compuesto carboxamida I de la invención. Diversas reacciones de oxidación convencionales, son adecuadas para esto (véase R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, página 604 et seq.) tal como, por ejemplo, oxidación de Swern y oxidaciones análogas de Swern (T. T. Tidwell, Synthesis 1990, págs. 857-870) u oxidación de Pfitzner-Moffatt. Los agentes oxidantes adecuados son dimetilsulfóxido (DMSO) en combinación con diciclohexilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, dimetilsulfóxido en combinación con complejo piridina-SO3 o dimetilsulfóxido en combinación con cloruro de oxalilo, hipocloruro de sodio/TEMPO (S. L. Harbenson et al., J. MED: Chem. 1994, 37, 2918-2929) o el reactivo de Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155). Dependiendo del agente oxidante utilizado, la oxidación del compuesto hidroxiamida IV, se lleva a cabo a temperaturas desde -50 a +25°C.
Los compuestos de la fórmula I, en donde X es -C(O)N(Rx4)-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-NRx2Rx3 o es
Rx3
-C(O)N(Rx4)NRx2Rx3, en donde Rx2, y Rx4, tienen los significados anteriormente mencionados, pueden ser preparados adicionalmente haciendo reaccionar compuestos de la fórmula I, en donde X es COOH, con compuestos hidrazina de la fórmula NH(Rx4)NRx2Rx3 o diaminas de la fórmula NH(Rx4)-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-NRx2Rx3. La reacción se puede llevar a cabo de manera análoga al paso i), en el Esquema 1.
Los aminoalcoholes III, se pueden obtener en el comercio, o se pueden preparar por procesos descritos en la literatura (para derivados del ácido amino hidroxicarboxílico, véase por ejemplo S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-2929 o J. P. Burkhardt et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3433-3436), o de manera análoga a los procesos descritos en los ejemplos de preparaciones.
El ácido carboxílico II, se puede preparar al hidrolizar el éster carboxílico V, con ácidos o bases bajo condiciones generalmente rutinarias. La hidrólisis de preferencia se lleva a cabo con bases, tales como hidróxidos de metales alcalinos o hidróxidos de metales alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en medio acuoso o en una mezcla de agua y disolventes orgánicos, por ejemplo alcoholes tales como metanol o etanol, éteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano, a temperatura ambiente o a temperatura elevada, tal como de 25 a 100°C.
imagen12
En las fórmulas II y V, R2, W e Y tienen los significados anteriormente mencionados. En la fórmula V, R' es alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
El éster carboxílico de la fórmula V, ventajosamente se puede obtener haciendo reaccionar el éster carboxílico de la fórmula general VI, con un compuesto imidazol o pirazol VII, véase el Esquema 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E11195099
11-05-2015
Esquema 2
imagen13
En el esquema 2, LG representa un grupo saliente nucleofílicamente desplazable. Ejemplos de grupos salientes adecuados nucleofílicamente desplazables, son halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o tosilato. R' es alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. R2, Y y W tienen los significados anteriormente mencionados.
Como se muestra en el Esquema 2, un éster VI se hace reaccionar con un compuesto imidazol o pirazol apropiado de la fórmula VII. La reacción comúnmente es llevada a cabo bajo condiciones convencionales, en presencia de una base en un disolvente inerte a temperatura elevada. Puede ser ventajoso, cuando sea apropiado, llevar a cabo la reacción en presencia de cantidades catalíticamente activas de un metal de transición, en particular de un metal del grupo 10 u 11 de la tabla periódica.
En el caso en donde Y es un radical heteroaromático divalente, en particular un radical heteroaromático que contiene nitrógeno divalente, la reacción de preferencia se lleva a cabo a temperatura elevada sin diluyente o en un disolvente inerte tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, carboxamidas tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, o un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno u o-xileno, m-xileno o p-xileno. La reacción se lleva a cabo en presencia de bases inorgánicas u orgánicas, y de un éter de corona. Las bases inorgánicas adecuadas son amidas de metales alcalinos o amidas de metales alcalinotérreos, tales como amida de sodio, carbonatos de metales alcalinos o carbonatos de metales alcalinotérreos, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, o hidruros de metales alcalinos, tal como hidruro de sodio. Las bases orgánicas adecuadas son aminas terciarias tales como, por ejemplo, trimetilamina o trietilamina. Un éter de corona adecuado es 18-corona-6. Una sal de Cu(I) tal como, por ejemplo, CuI, CuCN, Cu2O, es agregada cuando sea apropiado como catalizador (véase por ejemplo la Patente Norteamericana US 4,826,835 y la Solicitud Internacional de Patente WO 88/00468).
En el caso en donde Y es un radical aromático divalente, la reacción del éster carboxílico VI con el compuesto pirazol o imidazol VII de preferencia se lleva a cabo mediante N-arilación catalizada por un metal de transición, como se describe por ejemplo por H.J. Cristeau et al., Eur. J. Org. Chem. 2004, págs. 695-709, y S. L. Buchwald et al.; J. Org. Chem. 2004, 69, páginas 5578-5587. La reacción frecuentemente se lleva a cabo en presencia de cantidades catalíticamente activas de un metal del grupo 10 de la tabla periódica, especialmente en presencia de un compuesto de níquel(II), compuesto de Ni(0), compuesto de Pd(II) o compuesto de Pd(0). Un ejemplo de un método adecuado es el acoplamiento cruzado de Buchwald.
El acoplamiento cruzado de Buchwald normalmente se lleva a cabo en presencia de un ligando que contiene fósforo, especialmente de un ligando fosfina monodentado o bidentado. Los ligandos preferidos en el paladio son fosfinas voluminosas monodentadas o bidentadas, tales como trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, tri(ciclohexil)fosfina, BINAP (2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo), o las fosfinas de Buchwald. El ligando puede estar presente en el compuesto de paladio o ser agregado por separado. Los compuestos de paladio adecuados incluyen tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), cloruro de paladio(II) bis(o-tolil)fosfina y acetato de paladio(II). El acoplamiento cruzado de Buchwald normalmente se lleva a cabo en un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos adecuados son hidrocarburos aromáticos, tal como benceno o tolueno, hidrocarburos aromáticos halogenados, tal como clorobenceno, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, triclorometano, dicloroetano; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, etilenglicol dimetiléter, metil terc-butil éter, o amidas tal como dimetilformamida o Nmetilpirrolidona, y mezclas de los mismos. La reacción de acoplamiento de Buchwald se puede llevar a cabo bajo condiciones normales o con el uso de microondas.
Los compuestos imidazol o pirazol VII, pueden ser adquiridos en el comercio o se pueden preparar por métodos convencionales, los cuales se señalan brevemente más adelante, a partir de precursores que puedan obtenerse en el comercio.
Una revisión general de la preparación de imidazoles se encuentra en W. M. Menge, Pharmacochemistry Library 1998, 30, páginas 145-158. Los compuestos imidazol VII utilizados, en particular son ventajosamente preparados por el método descrito por Bredereck et al. (Chem. Ber. 1953, 86, páginas 88-96), en donde las alfa-halo-cetonas o alfa-hidroxi-cetonas se hacen reaccionar con formamida -comúnmente con calentamiento-para obtener los
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
imidazoles VII.
Los métodos generales para preparar pirazoles de la fórmula general VII, se describen por ejemplo en R. Fusco in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings", Wiley, R. H., editor; Wiley: New York, 1967; Vol. 22, páginas 1-174; o J. Elguero, en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry"; Potts, K. T., Ed.; Pergamon: Oxford 1984; Vol. 5, páginas 291-298. Uno de los métodos más comúnmente utilizados es la ciclocondensación de los compuestos 1,3-dicarbonilo, o análogos correspondientemente reactivos con hidrazina o derivados de hidrazina sustituidos.
Los pirazoles 3-aril-sustituidos o 3-hetaril-sustituidos VII, en particular son ventajosamente preparados haciendo reaccionar compuestos 1-aril-o 1-hetaril-3-dimetilamino-2-propeno con hidrazina, de manera análoga a los procesos descritos por ejemplo en M.A. Halcrow et al.; J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1997, páginas 4025-4035. El 1-aril-o 1hetaril-3-dimetilamino-2-propeno requerido como material de partida, puede ser fácilmente preparado al condensar los compuestos acetilo aromáticos análogos con N,N-dimetilformamida dimetil acetal (o de manera análoga utilizando el correspondiente dietil acetal). La reacción normalmente se lleva a cabo sin diluyente o en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, dimetilformamida o tolueno, a temperatura elevada. Es particularmente ventajoso introducir la energía de activación necesaria para la reacción en la mezcla de reacción, también por medio de microondas y para llevar a cabo la reacción a presión elevada, tal como se describe en A.K. Pleier, Synthesis 2001, 1, páginas 55-62.
Los análogos pirazoles 4-sustituidos de la fórmula general VII, se preparan por ejemplo partiendo de los ácidos aril
o hetarilacéticos, los cuales son transformados por medio del reactivo de Vilsmeier en los correspondientes gammadimetilamino-2-propenales, con ciclización subsecuente con hidrazina, véase por ejemplo la Patente Norteamericana US 4,888,352.
Una posibilidad general adicional para preparar pirazoles sustituidos de la fórmula VII, es el acoplamiento de Suzuki de ácidos pirazolborónicos apropiados o ésteres pirazolborónicos, como se describe por ejemplo en: N. Zhe et al.; J. Med. Chem. 2005, 48 (5), páginas 1569-1609; Young et al.; J. Med. Chem. 2004, 47 (6), págs. 1547-1552; C. Slee et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, páginas 3243-3253. Una alternativa apropiada también es el acoplamiento de Stille de derivados pirazol halogenados con organilos de estaño apropiados, como se describe por ejemplo por J. Eluguero et al.; Synthesis 1997, 5, págs. 563-566.
La preparación de los 1,4-dihidrobenzopiranopirazoles, se puede realizar de conformidad con los métodos descritos por Chandrasekhar, S. et al.; Tetrahedron Letters 2001, 42(37), 6599-6601.
Las mezclas de reacción se procesan de una manera convencional, por ejemplo mezclando con agua, separando las fases y, cuando sea apropiado, purificando los productos crudos por cromatografía. Los intermediarios y productos finales, en algunos casos dan como resultado la forma de aceites viscosos incoloros o de color pasdusco pálido, que son liberados de compuestos volátiles o purificados a presión reducida, a temperatura elevada moderada. Si los intermediarios y productos finales se obtienen en forma de sólidos, la purificación también se puede llevar a cabo por recristalización o digestión.
Si los compuestos individuales I no pueden obtenerse mediante las rutas descritas anteriormente, éstos se pueden preparar mediante derivación de otros compuestos I.
Los compuestos de la invención exhiben valores Ki extremadamente bajos en relación con la inhibición de la calpaína y, de este modo, permiten la inhibición de la calpaína, especialmente la calpaína I, a concentraciones séricas bajas. Los compuestos de la invención comúnmente exhiben valores Ki en relación con la inhibición de calpaína in vitro de <500 nM, en particular <100 nM y específicamente ≤40 nM. Los compuestos de la invención son por lo tanto, particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos asociados con una actividad elevada de calpaína.
Además, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de calpaína, es decir la inhibición de otras cisteína proteasas, tales como catepsina B, catepsina K, catepsina L o catepsina S tiene lugar sólo a concentraciones que son distintivamente más elevadas que las concentraciones necesarias para la inhibición de la calpaína. De conformidad con esto, los compuestos de la invención deberían mostrar distintivamente menos efectos adversos que los compuestos de la técnica anterior, que son comparativamente no selectivos con relación a la inhibición de la calpaína e igualmente inhiben otras cisteína proteasas.
De conformidad con esto, los compuestos preferidos según la invención, tienen una selectividad en relación con la inhibición con la catepsina B, expresada en la forma de la relación del valor Ki para la inhibición de la catepsina B con respecto al valor Ki para la inhibición de la calpaína de ≥10, en particular ≥30.
De conformidad con esto, los compuestos preferidos según la invención, tienen una selectividad en relación con la inhibición con la catepsina K, expresada en la forma de la relación del valor Ki para la inhibición de la catepsina K con respecto al valor Ki para la inhibición de la calpaína de ≥10, en particular ≥30.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
E11195099
11-05-2015
De conformidad con esto, los compuestos preferidos según la invención, tienen una selectividad en relación con la inhibición con la catepsina L, expresada en la forma de la relación del valor Ki para la inhibición de la catepsina L con respecto al valor Ki para la inhibición de la calpaína de ≥30, en particular ≥50.
De conformidad con esto, los compuestos preferidos según la invención, tienen una selectividad en relación con la inhibición con la catepsina S, expresada en la forma de la relación del valor Ki para la inhibición de la catepsina S con respecto al valor Ki para la inhibición de la calpaína de ≥50, en particular ≥100.
Debido a su efecto inhibitorio sobre la calpaína y su selectividad para la calpaína, en comparación con otras cisteína proteasas, los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas, son particularmente apropiados para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad que se asocie con una actividad elevada de calpaína, como se describe por ejemplo en la técnica anterior citada anteriormente.
Los trastornos asociados con una actividad elevada de calpaína, en particular son trastornos neurodegenerativos, especialmente aquellos trastornos degenerativos que ocurren como resultado de un déficit crónico de suministro de sangre al cerebro, de una isquemia (accidente cerebrovascular), o de un trauma tal como trauma cerebral, y los trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Huntington, también la esclerosis múltiple y el daño al sistema nervioso asociado con la misma, especialmente daño al nervio óptico (neuritis óptica) y los nervios que controlan el movimiento de los ojos. De conformidad con esto, las modalidades preferidas de la invención se refieren al tratamiento de trastornos neurodegenerativos, especialmente de los trastornos neurodegenerativos anteriormente mencionados en seres humanos, y al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Los trastornos asociados con una actividad elevada de calpaína, también incluyen epilepsia. De conformidad con ello, las modalidades preferidas de la invención se refieren al tratamiento de la epilepsia en seres humanos, y al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia.
Los trastornos o enfermedades asociados con una actividad elevada de calpaína, también incluyen dolor y enfermedades dolorosas. De conformidad con esto, las modalidades preferidas de la invención se refieren al tratamiento del dolor y enfermedades dolorosas en mamíferos, especialmente en seres humanos, y al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del dolor y enfermedades dolorosas.
Los trastornos o enfermedades asociados con una actividad elevada de calpaína, también incluyen daño al corazón posterior a isquemias cardiacas, daño renal posterior a isquemias renales, daño del músculo esquelético, distrofias musculares, daño que surge por la proliferación de células del músculo liso, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas de los ojos, o reestenosis de vasos sanguíneos posterior a angioplastia. De conformidad con esto, las modalidades preferidas de la invención se refieren al tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con daño al corazón posterior a isquemias cardiacas, daño renal posterior a isquemias renales, daño del músculo esquelético, distrofias musculares, daño que surge por la proliferación de células del músculo liso, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas de los ojos, o reestenosis de vasos sanguíneos posterior a angioplastia en mamíferos, especialmente en seres humanos, y al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I sus tautómeros, profármacos y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Ha tomado auge adicionalmente, que la inhibición de la calpaína provoca efectos citotóxicos sobre las células tumorales. De conformidad con esto, los compuestos de la invención son adecuados para la quimioterapia de tumores y metástasis de los mismos. Las modalidades preferidas de la invención, por lo tanto, se refieren al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas en la terapia de tumores y metástasis, y a su uso para la manufactura de un medicamento para la terapia de tumores y metástasis.
Se ha encontrado adicionalmente, que diversos daños asociados con un trastorno por VIH, especialmente alteraciones a los nervios (neurotoxicidad inducida por VIH), son mediados por la calpaína y, por lo tanto, la inhibición de la calpaína permite que tales alteraciones sean tratadas o aliviadas. De conformidad con esto, los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros, sus profármacos y sus sales farmacéuticamente adecuadas, son apropiados para el tratamiento de pacientes con VIH. Las modalidades preferidas de la invención, por lo tanto, se refieren al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para el tratamiento de pacientes infectados con VIH, especialmente el tratamiento de aquellas alteraciones causadas por una neurotoxicidad inducida por VIH, y a su uso para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de pacientes con VIH.
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
Adicionalmente, se ha encontrado que la liberación de la interleucina-I, FNT o péptidos beta-amiloides (Aß o Aßpéptidos), pueden ser reducidos o completamente inhibidos por los inhibidores de calpaína. De conformidad con ello, las alteraciones o trastornos asociados con un nivel elevado de interleucina-I, FNT o Aß, pueden ser tratados utilizando los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas. Las modalidades preferidas de la invención, por lo tanto, se refieren al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros, sus profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de alteraciones o trastornos asociados con un nivel elevado de interleucina-I, FNT o Aß, tal como reumatismo, artritis reumatoide, y a su uso para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de tales alteraciones o trastornos.
Los compuestos de la fórmula general (I), se distinguen en particular también por una buena estabilidad metabólica. La estabilidad metabólica de un compuesto, se puede medir por ejemplo incubando una solución de este compuesto con microsomas hepáticos de especies particulares (por ejemplo ratas, perros o seres humanos), y determinando la vida media del compuesto bajo estas condiciones (RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44). Es posible concluir a partir de vidas medias más largas, que la estabilidad metabólica del compuesto se ve mejorada. La estabilidad en presencia de microsomas hepáticos humanos es de interés particular, debido a que hace posible predecir la degradación metabólica del compuesto en el hígado humano. Los compuestos con estabilidad metabólica incrementada son, por lo tanto, probablemente también degradados más lentamente en el hígado (medido por la prueba de microsomas hepáticos). La degradación metabólica más lenta en el hígado, puede causar concentraciones más elevadas y/o duraderas (niveles efectivos) del compuesto en el cuerpo, por lo que la vida media de eliminación de los compuestos de la invención se ve incrementada. Los niveles efectivos aumentados y/o duraderos, pueden causar una mejor eficacia del compuesto en el tratamiento o profilaxis de diversas enfermedades dependientes de calpaína. Una estabilidad metabólica mejorada, puede adicionalmente causar una biodisponibilidad aumentada después de la administración oral, debido a que el compuesto es sometido, después de ser absorbido en el intestino, a una menor degradación metabólica en el hígado (denominado "el efecto de primer paso"). Un aumento en la biodisponibilidad oral puede, debido a que la concentración (nivel efectivo) del compuesto es aumentada, conducir a una mejor eficacia del compuesto después de la administración oral.
Los compuestos de la invención de la fórmula I, se distinguen adicionalmente al exhibir una mejorada actividad farmacológica, en comparación con los compuestos de carboxamida de la fórmula I divulgados en la técnica anterior, en pacientes o en modelos animales relevantes, lo cual permite hacer pronósticos de su uso en tratamientos.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas (es decir medicamentos), que comprenden al menos un compuesto de la invención de la fórmula I, o un tautómero o una sal farmacéuticamente adecuada del mismo y, cuando sea apropiado, uno o más vehículos farmacéuticos adecuados.
Estos vehículos farmacéuticos son seleccionados de conformidad con la forma farmacéutica y la vía de administración deseada.
Los compuestos de la invención de la fórmula general I, sus tautómeros y las sales farmacéuticamente adecuadas de estos compuestos, se pueden utilizar para la manufactura de composiciones farmacéuticas para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, y ser administrados a animales o seres humanos en formas farmacéuticas unitarias, mezcladas con vehículos farmacéuticos convencionales, para la profilaxis o tratamiento de las alteraciones o enfermedades anteriores.
Las formas de dosis unitarias adecuadas incluyen formas para administración oral, tales como tabletas, cápsulas de gelatina, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones para la ingesta oral, formas para administración sublingual, bucal, intratraqueal, o intranasal; aerosoles, implantes, formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y formas para administración rectal.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en forma de cremas, ungüentos o lociones para administración tópica.
Con el fin de alcanzar el efecto profiláctico o terapéutico deseado, la dosis del ingrediente básico activo, puede variar entre 0,01 y 50 mg por kg de peso corporal, y por día.
Cada dosis unitaria puede comprender de 0,05 a 5000 mg, de preferencia 1 a 1000 mg, del ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéutico. Esta dosis unitaria puede ser administrada 1 a 5 veces al día, para que se administre una dosis diaria de 0,5 a 25000 mg, de preferencia 1 a 5000 miligramos.
Si una composición sólida se prepara en forma de tabletas, el ingrediente principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio o similares.
Las tabletas pueden estar recubiertas con sacarosa, un derivado de celulosa u otra sustancia adecuada o ser tratadas de otra manera, con el fin de mostrar una actividad prolongada o retardada, y con el fin de liberar una cantidad predeterminada del ingrediente básico activo de manera continua.
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
Una preparación en forma de cápsulas de gelatina, se obtiene al mezclar el ingrediente activo con un extendedor y recogiendo la mezcla resultante en cápsulas de gelatina blanda o dura.
Una preparación en la forma de un jarabe o elixir, o para administración en forma de gotas, puede comprender ingredientes activos junto con un edulcorante, el cual de preferencia esté libre de calorías, metilparabeno o propilparabeno como antisépticos, un saborizante y un colorante adecuado.
Los polvos o gránulos dispersables en agua pueden comprender los ingredientes activos mezclados con dispersantes, agentes humectantes o agentes suspensores, tales como polivinilpirrolidonas, y edulcorantes o mejoradores del sabor.
La administración rectal se logra mediante el uso de supositorios, los cuales se preparan con aglutinantes que se funden a temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles. La administración parenteral se lleva a cabo utilizando suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables, que comprendan los dispersantes y/o agentes humectantes farmacológicamente adecuados, por ejemplo propilenglicol o polietilenglicol.
El ingrediente básico activo también se puede formular como microcápsulas o liposomas/centrosomas, si es adecuado, con uno o más vehículos o aditivos.
Además de los compuestos de la fórmula general I, sus tautómeros o sus sales farmacéuticamente adecuadas, las composiciones de la invención pueden comprender otros ingredientes básicos activos, que pueden ser benéficos para el tratamiento de las alteraciones o enfermedades indicadas anteriormente.
La presente invención por lo tanto, se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas en donde una pluralidad de ingredientes básicos activos está presentes juntos, en donde al menos uno de los mismos es un compuesto de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin restringirla. Dependiendo del manejo de la reacción y procesamiento, los compuestos de la fórmula general I, resultan en mezclas de la forma carbonilo y los correspondientes hidratos. La transformación a los compuestos carbonilo puros, generalmente se lleva a cabo al tratar las sustancias con HCl en un disolvente inerte.
Ejemplos de preparación
Ejemplo 1:
N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il) nicotinamida
1.1 2-(4-Fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 5,0 g de 2-cloronicotinato de etilo (26,94 mmol), 3,4 g de 4-fenilimidazol (23,58 mmol), 7,6 g de K2CO3 y 80 mg de 18-corona-6 en 18 ml de N,N-dimetilformamida se calentó en un microondas a 160ºC durante aproximadamente 1 hora. Esto fue seguido por concentración, recogida del residuo con diclorometano, lavado con agua y solución saturada de NaCl, secado sobre MgSO4, filtrado y evaporación. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/metanol 2%-5%) dio como resultado 2 g de un aceite oscuro, que inmediatamente se hizo reaccionar adicionalmente; IEA-EM [M+H]+ = 294,15.
1.2 Ácido 2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxílico
Se agregaron 15 ml de una solución de NaOH 2N a una solución de 2,0 g de 2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3carboxilato de etilo (6,82 mmol) en 30 ml de metanol, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción posteriormente se evaporó hasta sequedad, se mezcló con 10 ml de H2O y se neutralizó agregando HCl 2N. La filtración con succión y el secado del precipitado formado dio como resultado 1,3 g del ácido, en forma de un sólido amorfo de color pardo. IEA-EM [M+H]+ = 266,05. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 13,99-13,45 (s amplio, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,25 (m, 1H).
1.3 N-[3-Amino-2-hidroxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxamida
0,75 g de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), 0,51 g de hidroxil-benzotriazol (HOBt) y 0,55 ml de trietilamina (Et3N) se agregaron sucesivamente a una solución de 1,0 g de ácido 2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3carboxílico (3,77 mmol) en 50 ml de diclorometano a 0-4ºC, y la mezcla se agitó a 0-4ºC durante 1 hora. Posteriormente se agregaron 0,9 g de clorhidrato de 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanamida (3,9 mmol) y 0,55 ml de Et3N y, después de aproximadamente 5 minutos, se ajustó a un pH de 8-9 agregando 0,5 ml de Et3N. La mezcla se
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
agitó a 0-4ºC durante 1 hora y posteriormente a temperatura ambiente durante una noche. Después se añadieron 50 ml de una solución saturada de NaHCO3 a la mezcla, y la fase orgánica se separó. El secado y la evaporación del disolvente dieron como resultado 620 mg de un aceite rojizo, que adicionalmente se hizo reaccionar inmediatamente sin purificación adicional. IEA-EM [M+H]+ = 442,15.
1.4 N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
2,7 g de EDC y 0,5 ml de ácido dicloroacético se agregaron a 620 mg de N-[3-amino-2-hidroxi-3-oxo-1(fenilmetil)propil]-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxamida (1,45 mmol) en 15 ml de dimetilsulfóxido seco, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Para procesar la mezcla de reacción, se mezcló con 40 ml de solución de NaCl y solución saturada de NaHCO3 (1:1), y el sólido resultante se filtró con succión, se secó y agitó con metil terc-butil éter. El residuo obtenido de esta manera se purificó adicionalmente agitando con HCl 2N y posteriormente con 10 ml de acetonitrilo/agua 1:1. El residuo restante se filtró con succión y se secó. 50 mg del compuesto objetivo se obtuvieron en forma de un sólido amorfo pálido, de esta manera. IEA-EM [M+H2O+H]+= 458,15. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,51 (d, 1H), 8,72 (dd, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 3,24 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H).
Ejemplo 2:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
2.1 N-[1-(2-Amino-1-hidroxi-2-oxoetil)pentil]-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxamida
La preparación se llevó a cabo de manera análoga a 1.3, utilizando 0,23 g de clorhidrato de 3-amino-2hidroxiheptanamida (1,17 mmol). Durante el procesamiento acostumbrado, el producto objetivo precipitó en forma de un sólido de color blanco a partir de la fase acuosa. El sólido se filtró con succión y se secó a 40ºC en un horno de secado al vacío. Se obtuvieron 219 mg del compuesto del título. IEA-EM [M+H]+= 408,15.
2.2 N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
200 mg de N-[1-(2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil)pentil]-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxamida (0,49 mmol) se oxidaron de manera análoga al ejemplo 1.4. El producto crudo obtenido después del procesamiento se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/metanol 0%-7%). La evaporación del disolvente dio como resultado 37 mg del compuesto del título. IEA-EM [M+H]+= 406,15. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,15 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 1,77 y 1,50 (cada m, H), 1,26 (m, 4H), 0,77 (m, 3H).
Ejemplo 3: (no según la invención)
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
3.1 2-(4-Fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 3,6 g de 2-cloronicotinato de etilo (19,4 mmol), 1,3 g de 4-fenilpirazol (8,12 mmol), 4,4 g de K2CO3, 40 mg de 18-corona-6 y 30 mg de Kl in 30 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 130ºC durante 6 horas. Para el procesamiento, se agregó H2O y, después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con H2O y solución saturada de NaCl. El producto crudo obtenido después de secar y concentrar la solución se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/metanol 1-10%). En total, se obtuvieron 1,9 g de un aceite, que cristalizó por completo al reposar en un refrigerador. IEA-EM [M+H]+ = 294,15.
3.2 Ácido 2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxílico
La hidrólisis de 1,0 g de 2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxilato de etilo (6,48 mmol) se llevó a cabo de manera análoga a 1.2. Se obtuvieron 0,8 g del ácido carboxílico en forma de un sólido amorfo de color blanco. IEA-EM [M+H]+ = 266,1 RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 8,64 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (m, 1H).
3.3 N-[1-(2-Amino-1-hidroxi-2-oxoetil)pentil]-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
La preparación se llevó a cabo de manera análoga a 1.3, utilizando 0,19 g de clorhidrato de 3-amino-2hidroxiheptanamida (1,0 mmol). La conclusión de la reacción fue seguida por concentración, adición de H2O y filtración del precipitado resultante con succión y secado. La cristalización del producto crudo en etanol produjo 290 mg del compuesto del título, en forma de un sólido amorfo de color blanco. IEA-EM [M+H]+= 408,3.
3.4 N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
0,47 g de EDC y 0,08 ml de ácido dicloroacético se agregaron a 100 mg de N-[1-(2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil)pentil]2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida (0,25 mmol) en 4 ml de dimetilsulfóxido, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Para el procesamiento, la mezcla de reacción se vertió en H2O, y el precipitado resultante se filtró con succión y se secó en un horno de secado al vacío a 40ºC. Se obtuvieron 77 mg del compuesto del título, en forma de un sólido amorfo de color blanco. IEA-EM [M+H]+= 406,2 RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 8,87 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,35-1,25 (m, 4H), 0,85-0,82 (m, 3H).
Ejemplo 4 (no según la invención)
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
4.1 N-[3-Amino-2-hidroxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida
0,23 g de clorhidrato de 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanamida (1,0 mmol) se hicieron reaccionar con ácido 2-(4-fenil1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxílico de manera análoga al ejemplo 3.3, dando como resultado 280 mg del compuesto del título de un sólido amorfo de color blanco. IEA-EM [M+H]+= 442,4.
4.2 N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
250 mg de N-[3-amino-2-hidroxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida (0,57 mmol) se oxidaron de manera análoga al ejemplo 3.4, dando como resultado 228 mg del compuesto del título, en forma de un sólido de color blanco. IEA-EM [M+H]+= 440,1. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 8,92 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H).
Ejemplo 5: (no según la invención)
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
5.1 2-(3-Fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxilato de etilo
La reacción de 4,3 g de 3-fenil-1H-pirazol (29,82 mmol) de una manera análoga al Ejemplo 3.1 y la cromatografía del producto crudo resultante en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2), produjo 9,7 g del compuesto del título, en forma de un aceite pálido. IEA-EM [M+H]+= 294,0.
5.2 Ácido 2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxílico
La hidrólisis se llevó a cabo de manera análoga al Ejemplo 1.2. Después de que la reacción concluyó, la mezcla de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo, y la fase acuosa se acidificó con HCl 2N y se sometió a extracción con diclorometano. Lavando con H2O y solución saturada de NaCl, el secado y la evaporación produjeron 5,1 g del ácido en forma de un sólido pálido. IEA-EM [M+H]+= 266,0. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 13,2 (s amplio, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,527,39 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,08 (m, 1H).
5.3 N-[1-(2-Amino-1-hidroxi-2-oxoetil)pentil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida
El acoplamiento y procesamiento de una manera análoga al Ejemplo 3.3, produjeron 5,1 g del compuesto del título, en forma de un sólido de color blanco. IEA-EM [M+H]+= 442,1.
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
5.4 N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
La oxidación de 5,1 g de N-[1-(2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil)pentil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida (11,55 mmol) de una manera análoga al Ejemplo 3.4, y la purificación del producto crudo por recristalización en acetato de etilo, produjeron 3,5 g del compuesto del título, en forma de un sólido de color blanco con un punto de fusión de 190ºC. IEA-EM [M+H]+= 440,0. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 8,93 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,19 (m, 5H), 7,02 (d, 1H), 5,58 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H).
Ejemplo 6: (no según la invención)
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
La preparación de manera análoga al Ejemplo 5 por acoplamiento del ácido 2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxílico y clorhidrato de 3-amino-2-hidroxiheptanamida y posterior oxidación produjeron 40 mg del compuesto del título, en forma de un sólido de color blanco. IEA-EM [M+H]+= 406,1 RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 8,73 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90-7,85 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,15 (m, 4H), 0,70 (m, 3H).
Ejemplo 7:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
7.1 N-[1-(2-Amino-1-hidroxi-2-oxoetil)-3-metilbutil]-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxamida
El acoplamiento de 0,39 g del clorhidrato de 3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanamida (1,0 mmol) con ácido 2-(4-fenil1H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxílico de una manera análoga al Ejemplo 3.3 produjo 280 mg del compuesto del título, en forma de un sólido amorfo de color blanco. IEA-EM [M+H]+= 442,4.
7.2 N-{1-[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
La oxidación de 200 mg de N-[3-amino-2-hidroxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxamida (0,49 mmol) produjo 102 mg del compuesto del título, en forma de un sólido pálido. IEA-EM [M+H]+= 406,24. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,18 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,01 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,53 (dd, 1H), 1,44 (dd, 1H).
Los compuestos de los Ejemplos 8 a 13 se pueden preparar de una manera análoga a los ejemplos anteriores.
Ejemplo 8:
N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 458,15. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,34 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91-7,75 (m, 5H), 7,56 (m, 1H), 7,31-7,20 (m, 7H), 5,50 (m, 1H), 3,22 (m solapado por H2O), 2,83 (dd, 1H).
Ejemplo 9:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 474,15. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,38 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,31-7,21 (m, 5H), 5,45 (m, 1H), 3,23 (m solapado por H2O), 2,82 (dd, 1H).
Ejemplo 10:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
IEA-EM [M+H]+= 440,2. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,20 (m, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,89 (m, 3H), 7,61 (dd, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 1,78 y 1,52 (cada dd, 1H), 1,26 (m, 4H), 0,79 (m, 3H).
Ejemplo 11:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 424,2. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,17 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91-7,86 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 5,17 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,27 (m, 4H), 0,79 (m, 3H).
Ejemplo 12:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida
IEA-EM [M+H]+= 436,25. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,19 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,19 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,29 (m, 4H), 0,80 (m, 3H).
Ejemplo 13:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida
RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,45 (d, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 5H), 7,01 (d, 1H), 5,46 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H).
Ejemplo 14:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida
14.1 4-[4-(1H-Imidazol-4-il)fenil]morfolina
3,0 g de 2-bromo-1-(4-morfolin-4-ilfenil)etanona y 8 ml de formamida se calentaron en un microondas a 180ºC durante aproximadamente 30 minutos. Posteriormente, la mezcla se vertió en 150 ml de H2O, el pH se ajustó a 1012, agregando una solución de NaOH 2N, y el sólido resultante se filtró con succión y se secó, dando como resultado 2,2 g del compuesto del título. IEA-EM [M+H]+= 230,1.
14.2 2-[4-(4-Morfolin-4-il-fenil)-1H-imidazol-1-il]piridin-3-carboxilato de etilo
Partiendo de 0,9 g de 4-[4-(1H-imidazol-4-il)fenil]morfolina (3,93 mmol) y reacción de manera análoga al Ejemplo 3.2, dio como resultado 0,6 g del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. IEA-EM [M+H]+= 379,15.
Otras reacciones se llevaron a cabo de manera análoga a los ejemplos anteriores, dando como resultado 78 mg de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida. IEA-EM [M+H2O+H+]= 543,2.
Ejemplo 15:
Clorhidrato de N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 491,29.
Ejemplo 16:
Clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(dietilamino)fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida
16.1 N,N-Dietil-4-(1H-imidazol-4-il)anilina
La preparación se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 14.1. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/metanol 2-7%) dio como resultado 1,1 g del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. IEA-EM [M+H]+= 216,15.
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores, dando como resultado 32 mg de clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(dietilamino)fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,43 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68-7,52 (m, 5H), 7,35-7,17 (m, 7H), 6,72 (s amplio, 2H), 5,47 (m, 1H), 3,38 y 3,28 (solapado por H2O), 2,86 (dd, 1H), 1,14 (m, 6H).
Ejemplo 17:
Clorhidrato de N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-{4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 474,21. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,24 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15-8,12 (m, 4H), 7,88 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 6,13 (s amplio), 5,17 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,25 (m, 4H), 0,77 (m, 3H).
Ejemplo 18:
Clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 508,26. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,46 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,27 (s amplio), 3,26 y 2,86 (cada dd, 1H).
Ejemplo 19:
Clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(2-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H2O+H+]= 492,17. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,46 (m, 1H), 8,71 (m, 2H), 8,14 (s, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 5H), 7,14 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 3,23 y 2,84 (cada dd, 1H).
Ejemplo 20:
Clorhidrato de N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(2-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/metanol 1-10%) y se liofilizó después de la adición de 1 equivalente de HCl, para obtener 50 mg del compuesto del título, en forma de un sólido de color blanco. IEA-EM [M+H]+= 440,21. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,17 (d, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,09 (s amplio), 1,75 y 1,49 (cada m, 1H), 1,21 (m, 4H), 0,74 (m, 3H).
Ejemplo 21:
N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 440,21. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,16 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,14-8,03 (m, 4H), 7,91-7,82 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,25 (m, 4H), 0,79 (m, 3H).
Ejemplo 22:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H3O]+= 492,14. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,40 (dd, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 3,26 (dd, solapado por H2O), 2,84 (dd, 1H).
Ejemplo 23:
Clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-5-cloro-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
5,4 g de 2,5-dicloronicotinato de metilo (26,2 mmol) y 2,8 g de 4-fenilimidazol se hicieron reaccionar de una manera análoga al Ejemplo 3,1. La purificación por cromatografía dio como resultado 1,7 g de 5-cloro-2-(4-fenil-1H-imidazol1-il)piridin-3-carboxilato de metilo, en forma de un aceite de color pardo.
E11195099
11-05-2015
IEA-EM [M+H]+= 314,05.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores partiendo de 5-cloro-2-(4-fenil-1Himidazol-1-il)piridin-3-carboxilato de metilo. Se obtuvieron 110 mg del compuesto del título, en forma de un sólido
5 pálido. IEA-EM [M+H2O+H+]= 492,11. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,54 (dd, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,97 (s amplio), 3,26 y 2,89 (cada dd, 1H).
10
Ejemplo 24:
Clorhidrato de N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-5-cloro-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
15 El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM [M+H]+= 440,19. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,26 (m, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 1,79 y 1,54 (cada m, 1H), 1,28 (m, 4H), 0,80 (m, 3H).
Ejemplo 25:
20 N-{1-[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-5-cloro-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. IEA-EM[M+H]+= 440,2. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,26 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,13 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 25 7,28 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 0,87 (m, 6H).
Ejemplo 26:
Clorhidrato de N-(3-amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(morfolin-4-il-metil)fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida 30
26.1 1-[4-(Morfolin-4-il-metil)fenil]etanona
4,7 g de carboxilato de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridina y 1,3 g de triflato de escandio se agregaron a 2,75 g de 4acetilbenzaldehído (18,56 mmol), 1,7 ml de morfolina y 3 g de tamices moleculares de 4Å en 100 ml de
35 tetrahidrofurano bajo atmósfera de argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentró. El residuo se mezcló con acetato de etilo y lavó con solución saturada de NaHCO3 y solución saturada de NaCl. El secado y evaporación de la mezcla dio como resultado un producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 40-80%). Se obtuvieron 1,85 g de un aceite de color amarillento. IEA-EM [M+H]+= 220,1.
40
26.2 4-{[4-(1H-Imidazol-4-il)fenil]metil}morfolina
0,55 ml de bromo (disueltos en 5 ml de HBr al 47%) se agregaron por goteo a 1,76 g de 1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etanona (8,03 mmol) en 15 ml de HBr al 47% a 5ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 aproximadamente 2 horas. Posteriormente se agregó agua a la mezcla de reacción, y ésta se neutralizó agregando NaHCO3 y se sometió a extracción con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron y se evaporaron. El aceite de color amarillento resultante (2,7 g) se mezcló con 8 ml de formamida y calentó en un microondas a 185ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se procesó diluyendo con H2O, ajustando el pH a 11-12 agregando NaOH 2N, extrayendo con diclorometano y lavando las fases orgánicas
50 combinadas nuevamente, con una solución saturada de NaCl. El secado de la fase orgánica y la evaporación del disolvente, fue seguido por un tratamiento del residuo restante con metil terc-butil éter, dando como resultado 1,3 g del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón. IEA-EM [M+H]+= 244,15.
55 El compuesto del título se preparó de manera análoga a los ejemplos anteriores. Se obtuvieron 115 mg de N-(3amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(morfolin-4-il-metil)fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida, en forma de clorhidrato. IEA-EM [M+H]+= 541,1.
60 Fue posible preparar los compuestos de los Ejemplos 77 y 78 de una manera análoga a los ejemplos anteriores.
Ejemplo 77:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(1H-indazol-1-il)nicotinamida 65
15
25
35
45
55
65
E11195099
11-05-2015
77.1 2-(1H-Indazol-1-il)piridin-3-carboxilato de etilo y 2-(2H-indazol-2-il)piridin-3-carboxilato de etilo
La reacción de 4,7 g de 2-cloronicotinato de etilo (25,39 mmol) con 2,5 g de indazol (21,16 mmol) produjo una mezcla de los isómeros que fueron separados por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5-40%). Fracción 1: 2-(1H-indazol-1-il)piridin-3-carboxilato de etilo aproximadamente 80%, contaminada con la fracción 2. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 8,74 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 4,23 (q, 2H), 1,12 (t, 3H). Fracción 2: 2-(2H-indazol-2-il)piridin-3-carboxilato de etilo RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,11 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,26 (q, 2H), 1,05 (t, 3H).
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(1H-indazol-1-il)nicotinamida:
IEA-EM [M+H]+= 414,05. RMN-1H(500 MHz DMSO)  ppm: 8,93 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,26 (m, 5H), 5,36 (m, 1H), 3,15 y 2,19 (cada dd, 1H).
Ejemplo 78:
N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(2H-indazol-2-il)nicotinamida IEA-EM [M + H+]= 414,05. RMN-1H (500 MHz DMSO)  ppm: 9,07 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86-7,79 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32-7,19 (m, 6H), 7,12 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 3,18 y 2,92 (cada dd, 1H).
Investigación biológica de la inhibición de calpaína y catepsinas
Se emplearon las siguientes soluciones y soluciones reguladoras:
-HBS (para 40 ml): 800 l de HEPES 1M; 2,16 ml de KCl 100 mM; 4,8 ml de NaCl 1M; 3,59 ml de glucosa al 5%; 60 l de MgSO4 1M; 400 l de piruvato de Na 100 mM, 28,19 ml de agua; pH 7,2-7,5.
-solución de lisis (para 20 ml): 400 l de Tris 1M, pH 8,2; 2,74 ml de NaCl 1M; 520 l de AEDT 0,5M; 2 ml de triton X-100 al 10%; 0,8 ml (= 1:25) de CompletePlus (1 comprimido/2 ml de H2O); 200 l de Pefabloc 100 Mm; 13,34 ml de agua, pH 8,2.
-TBST (10x) (para 1 l): Tris 100 mM (12,1 g); NaCl 1,5M (87 g); Tween 20 al 1% (10 g), ajustado a pH 8.
I Inhibición de enzimas in vitro
La prueba para bloquear las correspondientes actividades enzimáticas se llevó a cabo por medio de ensayos de fluorescencia cinética (excitación 390 nm, emisión 460 nm).
Los valores de Ki aparentes se calcularon a partir de los valores de CI50 determinados experimentalmente mediante la relación de Cheng-Prussoff, asumiendo una inhibición enzimática competitiva reversible. Los valores de Km de los sustratos utilizados bajo las condiciones de ensayo indicadas anteriormente fueron: 90 M (Z-Phe-Arg-AMC, catepsina B), 10 M (Z-Gly-Pro-Arg-AMC, catepsina K), 2 M (Z-Phe-Arg-AMC, catepsina L), y 30 M (Z-Val-Val-Arg-AMC, catepsina S9).
Los valores de Ki indicados son los promedios de las constantes de inhibición calculadas basándose en de 2 a 4 gráficas independientes de dosis-efecto.
Se utilizaron los siguientes ensayos:
1.
Calpaína I:
Calpaína-I 20 nM -aislada de eritrocitos humanos (Calbiochem n.º 208713), Suc-Leu-Tyr-AMC 100 M (Bachem n.º I-1355) como sustrato en solución reguladora con imidazol 62 mM, CaCl2 0,3 mM, CHAPS al 0,10%, ASB al 0,05%, DTT 1 mM a pH 7,3 y temperatura ambiente.
2.
Catepsina B:
Catepsina B 0,25 nM -aislada de hígado humano (Calbiochem n.º 219362), Z-Phe-Arg-AMC 100 M (Bachem n.º I-1160) como sustrato en MES 50 mM, AEDT 2 mM, Brij 35 al 0,05%, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, temperatura ambiente.
E11195099
11-05-2015
3. Catepsina K:
Catepsina K 3 nM -activada a partir de procatepsina K humana recombinante de E. coli (Calbiochem n.º 342001), Z-Gly-Pro-Arg-AMC 10 M (Biomol n.º P-142) como sustrato en MES 50 mM, AEDT 2 mM, Brij 35 al 5 0,05%, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, temperatura ambiente.
4. Catepsina L:
Catepsina L 1 nM -aislada de hígado humano (Calbiochem n.º 219402), Z-Phe-Arg-AMC 2 M (Bachem n.º I10 1160) como sustrato en MES 50 mM, AEDT 2 mM, Brij 35 al 0,05%, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, temperatura ambiente.
5. Catepsina S:
15 Catepsina S humana recombinante 0,5 nM de E. coli (Calbiochem n.º 219343), Z-Val-Val-Arg-AMC 20 M (Bachem n.º I-1540) como sustrato en MES 50 mM, AEDT 2 mM, Brij 35 al 0,05%, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, temperatura ambiente.
Los resultados de la determinación in vitro se indican en la Tabla 1. Se utilizaron las siguientes abreviaturas en la 20 Tabla 1:
La columna "actividad de calpaína", ++ representa una Ki de calpaína (Ki(calpaína)) de ≤40 nM y + significa: 40 nM < Ki(calpaína) ≤ 100 nM.
25 La columna "Sel. cat. B" indica la relación Ki(catepsina B)/Ki(calpaína). En este sentido, ++ significa una relación Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) de ≥ 30 y + significa 10 ≤ Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) <30.
La columna "Sel. cat. K" indica la relación Ki(catepsina K)/Ki(calpaína). En este sentido, ++ significa una relación Ki(catepsina K)/Ki(calpaína) de ≥ 30 y + significa 10 ≤ Ki(catepsina K)/Ki(calpaína) <30.
30 La columna "Sel. cat. L" indica la relación Ki(catepsina L)/Ki(calpaína). En este sentido, ++ significa una relación Ki(catepsina L)/Ki(calpaína) de ≥ 50 y + significa 30 ≤ Ki(catepsina L)/Ki(calpaína) <50.
La columna "Sel. cat. S" indica la relación Ki(catepsina S)/Ki(calpaína). En este sentido, ++ significa una relación 35 Ki(catepsina S)/Ki(calpaína) de ≥ 100 y + significa 50 ≤ Ki(catepsina S)/Ki(calpaína) <100.
Tabla 1:
Ejemplo
Actividad de calpaína Sel cat. B Sel cat. K Sel cat. L Sel cat. S
2
++ ++
9
++ ++
10
++
12
++
13
+ ++ +
14
+ ++
15
++ ++ +
16
+ + +
17
++ ++ +
18
++ + ++
19
++
20
++
21
++
22
++ + ++
23
++ +
24
++ +
25
++
26
++ ++
77
++
78
+ ++ +
Ensayo de espectrina en células Molt-4, para determinar la inhibición de calpaína a nivel celular:
El diseño y procedimiento del ensayo fueron tal como se describe por Chatterjee; BMC 1998, 6, págs. 509-522; los valores CE50 se calcularon a partir del porcentaje de degradación de la espectrina como función de la dosis.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11195099
11-05-2015
Condiciones de cultivo celular: las células Molt-4 se mantuvieron en medio RPMI 1640 + Glutamax™ I (Gibco), con SFT al 10% y 50 g/ml de gentamicina a 37ºC, CO2 al 5% y divididos en una relación de 1:15, dos veces a la semana.
Preparación de las células Molt-4: las células se lavaron, se contaron y se recogieron en solución reguladora HBS a una concentración de 2 x 107 células/ml.
Dilución de las sustancias inhibitorias: todos los inhibidores se disolvieron en una concentración de DMSO 10-2M. La solución madre posteriormente se diluye 1:15 en DMSO (= 6,67 x 10-4M). Después la solución madre diluida 1:15 se diluyó 1:4 en DMSO en dos etapas (= 1.67 x 10-4 M y 4.17 x 10-5 M). Después, estas tres soluciones madre adicionalmente se diluyeron en solución reguladora HBS 1:50, para obtener soluciones que tienen una concentración de 1,33 x 10-5M, 3,36 x 10-6M y 8,34 x 10-7M.
Mezcla de prueba: para cada mezcla, se introdujeron 106 células (véase anteriormente) en un tubo Eppendorf de 1,5 ml. A estos se les agregó, en cada caso, 150 l de las sustancias diluidas (conc. final 10-5M; 2,5 x 10-6M y 6,25 x 10-7M), y se mezcló meticulosamente. Se utilizaron como controles un control negativo y uno positivo. En este caso, inicialmente sólo 150 l de solución reguladora HBS se pipetearon a las células. Todas las mezclas se incubaron a 37ºC, CO2 al 5%, en una incubadora durante 10 minutos. Posteriormente, excepto para el control negativo, en cada caso se agregaron CaCl2 (conc. final 5 mM) y ionomicina (conc. final 5 M), se mezcló meticulosamente y se incubó a 37ºC, CO2 al 5% en una incubadora durante 30 minutos. Posteriormente, se centrifugó a 700 g durante 5 minutos. Los sobrenadantes se desecharon y los sedimentos se recogieron en 20 l de solución de lisis. Las mezclas posteriormente se colocaron en hielo durante 30-60 min., y después se centrifugaron a 15000 g durante 15 minutos. Los sobrenadantes se separaron y se colocaron en nuevos tubos Eppendorf. La determinación de proteínas se llevó a cabo posteriormente, por ejemplo mediante un ensayo MicroBCA (Pierce).
Electroforesis en EGPA-DSS: 10 g de proteína total de cada mezcla se colocaron en un nuevo tubo Eppendorf y, después de pipetear en el mismo volumen de 2x solución reguladora de muestra Tris-glicina DSS (Invitrogen) y 1/10 volúmenes de DTT 1M, se mezcló meticulosamente y se calentó a 95ºC durante 15 minutos. Las soluciones se centrifugaron brevemente y se cargaron en un gel de DSS al 6% (Invitrogen). El gel se corrió a 100V con 1x de solución reguladora de laemmli Tris-glicina (Biomol), hasta que la banda inferior del marcador haya alcanzado la base del gel.
Método de Western blot: el gel se retiró del aparato y se realizó la transferencia de manchas a nitroceluosa en 1x de solución reguladora de transferencia Tris-glicina (Invitrogen) + metanol al 20% con 1,5 A/cm2 en una cámara FastBlot (Biometra), durante 30 minutos. El filtro de nitrocelulosa se retiró, se lavó brevemente en solución reguladora TBST y se bloqueó en TBST/leche en polvo al 5% durante 1 h a TA (temperatura ambiente). La nitrocelulosa bloqueada se incubó posteriormente con un Ab contra espectrina (Chemicon) (1:10000 en TBST/leche en polvo al 5%) a TA, durante 3 h o a 4ºC toda la noche. La nitrocelulosa se lavó 3x en solución reguladora TBST. Posteriormente se incubó con anticuerpo contra IgG de ratón (POD) (Sigma) (1:10000 en TBST/leche en polvo al 5%) a temperatura ambiente, durante 1 hora.
La nitrocelulosa posteriormente se lavó 5x en solución reguladora TBST. En la siguiente etapa, 5 ml de solución preparada del sustrato de quimioluminiscencia SuperSignal® West Pico (Pierce) se colocaron en el filtro y se incubó durante 5 minutos. Entonces la nitrocelulosa se recogió de la solución, se secó suavemente y se insertó en una placa para revelado de película (Tropix). Se utilizó un sistema de análisis de imagen digital (VersaDoc, Biorad), para registrar y cuantificar la ECL (QuantityOne), y se calculó el porcentaje de degradación de la espectrina a partir de los datos. Se utilizó el software Graph-pad Prism para ajustar el porcentaje de degradación del espectro como función de la dosis a una gráfica sigmoidea de dosis-efecto (el extremo superior se fija al 100% y el inferior al 0%), y se calculó la CE 50%.

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de carboxamida de la fórmula I
    imagen1
    en donde
    R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los dos últimos radicales mencionados, puede ser reemplazado por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, en donde la porción cicloalquilo puede además tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetarilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los 6 últimos radicales mencionados, puede no estar sustituido o portar 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R1c; en donde
    R1a se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4, NRa6Ra7, R1b se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que opcionalmente tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde las porciones alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados, pueden estar en parte o completamente halogenadas y/o tener 1, 2
    o 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4, NRb6Rb4 , en donde además dos radicales R1b juntos pueden formar un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o 2 radicales R1b unidos a los átomos de C adyacentes del cicloalquilo, también pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo benceno,
    R1c
    se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde las porciones alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados, pueden estar en parte o completamente halogenadas y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, en donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, en donde los últimos tres radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6; en donde Ra1, Rb1 y Rc1 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbonoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, Ra2, Rb2 y Rc2 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbonoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están
    15
    25
    35
    45
    55
    65
    sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra3, Rb3 y Rc3 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbonoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman, junto con el átomo de N, un heterociclo nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que opcionalmente puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como miembros del anillo, Ra4, Rb4 y Rc4 son independientemente uno del otro alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra5, Rb5 y Rc5 tienen independientemente uno del otro, uno de los significados mencionados de Ra1, Rb1 y
    Rc1
    ; Ra6, Rb6 y Rc6 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)
    o SO2-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra7, Rb7 y Rc7 son independientemente uno del otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbonoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman, junto con el átomo de N, un heterociclo nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que opcionalmente puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N y S como miembros del anillo,
    o dos radicales R1b y R1c unidos a los átomos de C adyacentes, forman, junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un carbociclo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N y S como miembros del anillo; R1d se selecciona de halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCHO, NH-C(O)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona entre arilo y heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo pueden no estar sustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R2c iguales o diferentes; en donde
    R2c tiene uno de los significados indicados para R1c;
    R3a y R3b son independientemente uno del otro hidroxi o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o junto con el
    15
    25
    35
    45
    55
    65
    átomo de carbono al cual están unidos, son C=O; X es hidrógeno o un radical de las fórmulas C(=O)-O-Rx1, C(=O)-NRx2Rx3, C(=O)-N(Rx4)-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-NRx2Rx3 o C(=O)-N(Rx4)NRx2Rx3, en donde
    Rx1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 6 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, Rx2 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, COalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 10 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, O-CH2-hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o SO2-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el arilo y hetarilo en los últimos 19 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, y Rx3 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 6 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados, no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, o los dos radicales Rx2 y Rx3 forman, junto con el átomo de N, un heterociclo nitrogenado de 3 a 7 miembros que opcionalmente puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como miembros del anillo, y que pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rxb, Rx4 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, COalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 9 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o SO2-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, y
    en donde Rxa tiene uno de los significados indicados para R1a, Rxb tiene uno de los significados indicados para R1b, y Rxd tiene uno de los significados indicados para R1d;
    Y es un radical divalente aromático o un radical divalente heteroaromático de 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes idénticos o diferentes Ry;
    Ry se selecciona independientemente uno del otro de entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de
    15
    25
    35
    45
    55
    carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rya, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-O, en donde la porción cicloalquilo en los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales Ryb, arilo, O-arilo, CH2-arilo, O-CH2-arilo, en donde los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales Ryd, COORy1, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4, NH-CO-Ry5, SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y O-(CH2)q-NRy6Ry7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6;
    o dos radicales Ry unidos a los átomos de C adyacentes, forman, junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un carbociclo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como miembros del anillo, en donde
    Rya tiene uno de los significados indicados para R1a, Ryb tiene uno de los significados indicados para R1b, Ryd tiene uno de los significados indicados para R1d, Ry1 tiene uno de los significados indicados para Rc1, Ry2 tiene uno de los significados indicados para Rc2, Ry3 tiene uno de los significados indicados para Rc3, Ry4 tiene uno de los significados indicados para Rc4, Ry5 tiene uno de los significados indicados para Rc5, Ry6 tiene uno de los significados indicados para Rc6, y Ry7 tiene uno de los significados indicados para Rc7;
    W es un radical de la fórmula W2 que está ligado a través de nitrógeno:
    imagen2
    en donde
    * significa el enlace a Y, y # significa el enlace a R2, m tiene un valor de 0, 1 o 2, y Rw se selecciona de OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rwa, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, en donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales Rwb, arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, en donde los últimos cuatro radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales Rwd, COORw1, CONRw2Rw3, SO2NRw2Rw3, NRw2-SO2-Rw4, NRw2-CO-Rw5, SO2-Rw4, -(CH2)p-NRw6Rw7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y O(CH2)q-NRw6Rw7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6;
    o dos radicales Rw unidos a los átomos de C adyacentes, forman, junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un carbociclo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo que consiste de O, N, S como miembros del anillo, en donde
    Rwa tiene uno de los significados indicados para R1a, Rwb tiene uno de los significados indicados para R1b, Rwd tiene uno de los significados indicados para R1d, Rw1 tiene uno de los significados indicados para Rc1, Rw2 tiene uno de los significados indicados para Rc2, Rw3 tiene uno de los significados indicados para Rc3, Rw4 tiene uno de los significados indicados para Rc4, Rw5 tiene uno de los significados indicados para Rc5, Rw6 tiene uno de los significados indicados para Rc6 , Rw7 tiene uno de los significados indicados para Rc7,
    46
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    o W forma junto con R2 un radical bi o tricíclico de las fórmulas W3, W4, W5, W7 o W8 que está ligado a través de nitrógeno:
    imagen3
    en donde
    * significa el enlace a Y, m es 0, 1 o 2, y
    Rw3* Rw4* Rw5* Rw7*
    , , , y Rw8* tienen, independientemente unos de los otros, uno de los significados indicados para Rw, E tiene uno de los siguientes significados: -CRE2RE3-, -CHRE2-CHRE3, CH2-CH2-CH2-, -CO-, -CO-NRE1-, NRE1-CO-, -O-, -CH2-O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, -CH2-S-, -SO-, CH2-SO-, -SO-CH2-, -SO2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -NRE1-, -NRE1-CH2-, -CH2-NRE1, -SO2-NRE1-, -NRE1-SO2-, -CO-O-, -O-CO-, -C(=CRE2RE3)-, -CRE2=CRE3-, en donde RE1 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes RE1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o SO2-(hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el arilo y hetarilo en los últimos 16 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes RE1d, y RE2, RE3 se seleccionan independientemente uno del otro, de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar en parte o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes RE1a, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-O, en donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los tres últimos radicales mencionados puede ser reemplazado por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, en donde la porción cicloalquilo adicionalmente puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales RE1b, arilo, hetarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados puede no estar sustituido o portar 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes RE1d; y en donde
    RE1a tiene uno de los significados indicados para R1a, RE1b tiene uno de los significados indicados para R1b, y RE1d tiene uno de los significados indicados para R1d; en donde W está unido a un átomo de C de Y, el cual está ubicado en la posición orto con respecto al átomo de C de Y, el cual está conectado al grupo carbonilo; y los tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos, en donde los profármacos son compuestos de la fórmula I, en donde R1, R2, W, X e Y son tal como se definieron
    47
    15
    25
    35
    45
    55
    anteriormente y en donde R3a y R3b forman juntos un grupo O-alq-O, S-alq-O o S-alq-S, en donde alq es alcanodiílo de 2 a 5 átomos de carbono lineal, que puede estar sustituido o no con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, o en donde R3a y R3b junto con el átomo de carbono forman un grupo C=NR3, en donde R3 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbonoalquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono.
  2. 2.
    El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en la reivindicación 1, en donde W es un radical de la fórmula W2.
  3. 3.
    El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en la reivindicación 2, en donde m es 0 o 1 y, cuando m = 1, Rw se selecciona de entre OH, F, Cl, CN, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede no estar sustituido
    o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rwa, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.
  4. 4. El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde
    X en la fórmula I es un radical C(=O)-NRx2Rx3, en donde Rx2 y Rx3 tienen uno de los significados anteriormente mencionados, en donde Rx2 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde C1-C4-alkyl, where aryl and hetaryl in the last en donde el arilo y heteroarilo en los últimos 4 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, y Rx3 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o NRx2Rx3 es un heterociclo nitrogenado de las siguientes fórmulas:
    imagen4
    en donde Rx5 es hidrógeno o tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para Rxb.
  5. 5.
    El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en la reivindicación 4, en donde X es C(O)-NH2.
  6. 6.
    El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 se selecciona de: alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el cual puede estar en parte o completamente halogenado y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde la porción cicloalquilo puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y hetaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde fenilo y hetarilo en los 2 últimos radicales mencionados pueden no estar sustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes
    R1c.
  7. 7.
    El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y en la fórmula I es un radical divalente heteroaromático que se selecciona de piridinidiilo y pirimidiniilo y tiene opcionalmente 1 o 2 sustitutyentes Ry idénticos o diferentes.
  8. 8.
    El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ry se selecciona de OH, F, Cl, NH2, CN, CF3, -CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7, NH-CO-Ry5, en donde p tiene un valor de 1, 2, 3, 4 o 5, y Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7 son H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo y O-bencilo, en donde el anillo fenilo en los últimos 3 grupos mencionados, puede tener 1, 2
    o 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
    haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCHO, NH-C(O)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  9. 9. El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual corresponde a la fórmula I-A
    imagen5
    10 en donde X, W, R1, R2, R3a, R3b, Ry, tienen los significados anteriormente mencionados, n es de 0, 1 o 2, una de las variables Y1, Y2, Y3 e Y4 es un átomo de nitrógeno, y las variables restantes Y1, Y2, Y3 e Y4 son CH, los tautómeros, los profármacos y las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos, en donde los profármacos son como se han definido en la reivindicación1.
    15
  10. 10. El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual corresponde a la fórmula I-A.a,
    imagen6
    20 en donde X, W, R1, R2, R3a, R3b, Ry, tienen los significados anteriormente mencionados, n es de 0, 1 o 2, los tautómeros, los profármacos y las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos, en donde los profármacos son como se han definido en la reivindicación1.
    25 11. El compuesto de la fórmula I que se selecciona de N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida
    30 N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazo)-1-il]nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida
    35 N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(dietilamino)fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-{4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida N-(3-Amino
    40 1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(2-clorofenil)-1 H-imidazol-1-il]nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(2-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-5-cloro-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
    45 N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-5-cloro-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida N-{1-[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-5-cloro-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-imidazol-1-il}nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(1H-indazol-1-il)nicotinamida N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-(2H-indazol-2-il)nicotinamida
    50 y las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos.
  11. 12. El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual tiene la configuración S en el átomo de carbono que porta el grupo R1.
    55
  12. 13. Un medicamento que comprende al menos un compuesto de carboxamida, según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, un tautómero, un profármaco o una sal farmacéuticamente adecuada del mismo, en donde los profármacos son como se han definido en la reivindicación 1.
    5 14. El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en terapia de un trastorno, una alteración o una afección que está asociada con una elevada actividad de calpaína.
  13. 15. Los compuestos de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizarse en la terapia de un trastorno, una alteración o enfermedad que se seleccionan de trastornos o alteraciones
    10 neurodegenerativas, epilepsia, dolor, daño al corazón posterior a isquemias cardiacas, daño renal posterior a isquemias renales, daño del músculo esquelético, distrofias musculares, daño que surge por la proliferación de células del músculo liso, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas de los ojos, reestenosis de vasos sanguíneos posterior a angioplastia, y un trastorno o una alteración asociada con un nivel elevado de interleucina-I, FNT o Aß.
    15
  14. 16. Los compuestos de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizarse en la quimioterapia de tumores y metástasis de los mismos.
  15. 17. Los compuestos de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para 20 utilizarse en el tratamiento de pacientes con VIH.
  16. 18. El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizarse en el tratamiento trastornos o alteraciones neurodegenerativas, en donde está envuelto el trastorno neurodegenerativo que sucede como resultado de un deficit de suministro cerebral crónico, una isquemia o un
    25 trauma.
  17. 19. El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer,enfermedad de Parkinson,esclerosis lateral amiotrópica o enfermedad de Huntington.
    30
  18. 20. El compuesto de carboxamida según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizarse en el tratamiento de las esclerosis múltiple y el daño concomidante al sistema nervioso.
ES11195099.4T 2006-12-29 2007-12-28 Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína Active ES2536626T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06127369 2006-12-29
EP06127369 2006-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2536626T3 true ES2536626T3 (es) 2015-05-27

Family

ID=39226751

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07866322T Active ES2381879T3 (es) 2006-12-29 2007-12-28 Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína
ES11195099.4T Active ES2536626T3 (es) 2006-12-29 2007-12-28 Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07866322T Active ES2381879T3 (es) 2006-12-29 2007-12-28 Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína

Country Status (29)

Country Link
US (4) US8436034B2 (es)
EP (2) EP2439205B1 (es)
JP (1) JP5295976B2 (es)
KR (3) KR101578674B1 (es)
CN (1) CN101616908B (es)
AR (2) AR064693A1 (es)
AT (1) ATE544758T1 (es)
AU (1) AU2007341232B2 (es)
BR (1) BRPI0721298A2 (es)
CA (1) CA2673580C (es)
CL (1) CL2007003879A1 (es)
CO (1) CO6190617A2 (es)
DK (1) DK2439205T3 (es)
EC (1) ECSP099476A (es)
ES (2) ES2381879T3 (es)
GT (1) GT200900186A (es)
HK (1) HK1138833A1 (es)
IL (2) IL199447A (es)
MX (1) MX2009007050A (es)
MY (1) MY147780A (es)
NZ (2) NZ599860A (es)
PE (1) PE20081609A1 (es)
PL (1) PL2439205T3 (es)
PT (1) PT2439205E (es)
RU (2) RU2485114C2 (es)
TW (1) TWI405571B (es)
UA (1) UA100501C2 (es)
UY (1) UY30850A1 (es)
WO (1) WO2008080969A1 (es)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2673580C (en) * 2006-12-29 2015-11-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
TWI453019B (zh) 2007-12-28 2014-09-21 Abbvie Deutschland 甲醯胺化合物
US20110190365A1 (en) * 2008-08-14 2011-08-04 Bayer Crop Science Ag Insecticidal 4-phenyl-1H-pyrazoles
TWI519530B (zh) 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
PE20121025A1 (es) * 2009-09-28 2012-08-06 Hoffmann La Roche Compuestos de benzoxazepina como inhibidores de la p13k
US9051304B2 (en) 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
US8598211B2 (en) * 2009-12-22 2013-12-03 Abbvie Inc. Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors IV
GB2505572B (en) 2010-04-30 2014-08-06 Abbott Cardiovascular Systems Catheter system providing step reduction for postconditioning
US9062027B2 (en) 2010-12-09 2015-06-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
AR085013A1 (es) * 2011-01-26 2013-08-07 Sanofi Aventis Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas
WO2013126283A1 (en) 2012-02-20 2013-08-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
RU2014144285A (ru) 2012-04-03 2016-05-27 Эббви Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаина v
PT2978752T (pt) 2013-03-29 2018-03-09 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de 6-(5-hidroxi-1h-pirazol-1-il)nicotinamida e o seu uso como inibidores de phd
CA2920815C (en) * 2013-08-14 2021-09-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Inhibitors of plasma kallikrein
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
CN108463109B (zh) 2015-12-22 2022-04-29 先正达参股股份有限公司 杀有害生物活性吡唑衍生物
CN108164446A (zh) * 2016-01-26 2018-06-15 绍兴瑞康生物科技有限公司 一种羧酰胺类化合物及其制备方法和应用
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
US11180484B2 (en) 2016-05-31 2021-11-23 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
WO2018009417A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
KR20190063473A (ko) 2016-09-28 2019-06-07 블레이드 테라퓨틱스, 인크. 칼페인 조정자 및 그 치료학적 용도
JP7183270B2 (ja) * 2017-08-16 2022-12-05 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 新規化合物
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
SI3716952T1 (sl) 2017-11-29 2022-04-29 Kalvista Pharmaceuticals Limited Farmacevtske oblike, ki obsegajo zaviralec plazemskega kalikreina
MX2020010033A (es) * 2018-03-28 2020-10-14 Blade Therapeutics Inc Moduladores calpaina y usos terapeuticos de los mismos.
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH21213A (en) 1984-10-26 1987-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
US4826835A (en) 1985-10-23 1989-05-02 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
US4743608A (en) 1986-07-15 1988-05-10 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridone-pyridyl-imidazolyl and triazolyl compounds and their use as cardiotonic agents
US4888352A (en) 1989-03-22 1989-12-19 Sterling Drug Inc. 3,4, or 5-aryl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use
GB9412603D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Sandoz Ltd Organic compounds
DE19642591A1 (de) 1996-10-15 1998-04-16 Basf Ag Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
DE19650975A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung
JP4099237B2 (ja) 1996-12-11 2008-06-11 アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト カルパインインヒビターとしてのケトベンズアミド
US6127556A (en) 1996-12-31 2000-10-03 G. D. Searle & Co. Epoxide formation by continuous in-situ synthesis process
US6083944A (en) 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
DE19817461A1 (de) 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Benzamide, deren Herstellung und Anwendung
DE19817459A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung
ID26403A (id) 1998-04-20 2000-12-21 Basf Ag Amida baru yang tersubstitusi, pembuatan dan penggunaannya
AU3818799A (en) 1998-04-20 1999-11-08 Basf Aktiengesellschaft Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect
DE59914996D1 (en) * 1998-04-20 2009-05-14 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclisch substituierte amide als calpainhemmer
DE19818614A1 (de) 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Amide, deren Herstellung und Anwendung
EP1080074B1 (de) * 1998-05-25 2006-11-08 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclische substituierte Amide, deren Herstellung und Verwendung
AR018915A1 (es) * 1998-06-24 2001-12-12 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasas diacilhidrazinicos, composicion farmaceutica que la comprenden, usos de los mismos para la manufactura de un medicamento, unprocedimiento de fabricacion de dichos compuestos
WO2001068645A2 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors
JP2001261675A (ja) 2000-03-21 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ピラゾリン誘導体またはテトラヒドロピリダジン誘導体を含有する医薬
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
DE10114762A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Knoll Gmbh Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren
PT1482924E (pt) * 2002-03-05 2008-08-27 Axys Pharm Inc Inibidores de proteases da cisteína catepsina
EP1610263A1 (en) 2004-06-18 2005-12-28 Sicpa Holding S.A. Item carrying at least two data storage elements
WO2006080439A1 (ja) 2005-01-28 2006-08-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 三環性化合物
CA2673580C (en) * 2006-12-29 2015-11-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
TWI453019B (zh) * 2007-12-28 2014-09-21 Abbvie Deutschland 甲醯胺化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ES2381879T3 (es) 2012-06-01
IL231463A0 (en) 2014-04-30
KR20090097205A (ko) 2009-09-15
US7728012B2 (en) 2010-06-01
US20100298326A1 (en) 2010-11-25
AR064693A1 (es) 2009-04-22
EP2121653B1 (en) 2012-02-08
IL199447A (en) 2014-04-30
US20080234330A1 (en) 2008-09-25
EP2439205A1 (en) 2012-04-11
EP2121653A1 (en) 2009-11-25
KR20150090282A (ko) 2015-08-05
RU2485114C2 (ru) 2013-06-20
PT2439205E (pt) 2015-07-16
US20080234329A1 (en) 2008-09-25
CA2673580A1 (en) 2008-07-10
MY147780A (en) 2013-01-31
GT200900186A (es) 2012-03-16
US8436034B2 (en) 2013-05-07
AR077477A2 (es) 2011-08-31
PL2439205T3 (pl) 2015-08-31
KR20150090281A (ko) 2015-08-05
UA100501C2 (uk) 2013-01-10
ECSP099476A (es) 2009-07-31
JP2010514738A (ja) 2010-05-06
CL2007003879A1 (es) 2008-07-04
NZ577719A (en) 2012-06-29
AU2007341232A1 (en) 2008-07-10
CO6190617A2 (es) 2010-08-19
TWI405571B (zh) 2013-08-21
EP2439205B1 (en) 2015-03-11
HK1138833A1 (en) 2010-09-03
IL231463A (en) 2016-02-29
US7799809B2 (en) 2010-09-21
US20130245003A1 (en) 2013-09-19
MX2009007050A (es) 2009-09-23
UY30850A1 (es) 2008-07-31
RU2009129119A (ru) 2011-02-10
ATE544758T1 (de) 2012-02-15
NZ599860A (en) 2013-09-27
DK2439205T3 (da) 2015-06-22
PE20081609A1 (es) 2008-11-12
CN101616908A (zh) 2009-12-30
TW200845979A (en) 2008-12-01
KR101578674B1 (ko) 2015-12-18
US9139557B2 (en) 2015-09-22
JP5295976B2 (ja) 2013-09-18
WO2008080969A1 (en) 2008-07-10
CN101616908B (zh) 2014-09-10
CA2673580C (en) 2015-11-24
BRPI0721298A2 (pt) 2014-03-25
RU2013104459A (ru) 2014-08-10
AU2007341232B2 (en) 2013-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2536626T3 (es) Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína
JP5574975B2 (ja) カルボキサミド化合物およびカルパイン阻害剤としてのこれらの使用
US9567325B2 (en) Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
JP5913125B2 (ja) カルボキサミド化合物類およびカルパイン阻害剤ｉｖとしてのこれらの使用
CN102933548B (zh) 甲酰胺化合物及其作为钙蛋白酶抑制剂的用途
US9062027B2 (en) Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
US9150545B2 (en) Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
JP5726207B6 (ja) カルボキサミド化合物類およびカラパイン阻害剤としてのその使用