CN102933548B - 甲酰胺化合物及其作为钙蛋白酶抑制剂的用途 - Google Patents

甲酰胺化合物及其作为钙蛋白酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的甲酰胺化合物及其制造药物的用途。该甲酰胺化合物是钙蛋白酶（钙依赖性半胱氨酸蛋白酶）的抑制剂。因此本发明还涉及这些甲酰胺化合物对于治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病的用途。这些甲酰胺化合物是通式I化合物、其互变异构体、水合物和药学上合适的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n具有在权利要求和说明书中提到的含义。在这些化合物中，优选的是其中R1是任选取代的苯基-C1-C2烷基或杂芳基-C1-C2烷基，R2是任选取代的芳基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6烯基或杂芳基-C1-C4烷基，R3是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基或苯基-C1-C3烷基，R4和R5彼此独立地是卤素、CF3、CHF2、CH2F、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，m和n彼此独立地是0或1。

Description

甲酰胺化合物及其作为钙蛋白酶抑制剂的用途
说明
本发明涉及新的甲酰胺化合物及其在制备药物中的用途。所述甲酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。因此，本发明还涉及这些甲酰胺化合物在治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病中的用途。
钙蛋白酶是来自半胱氨酸蛋白酶家族的胞内蛋白水解酶，存在于很多细胞中。钙蛋白酶这种酶被升高的钙浓度激活，并且区分成被微摩尔浓度钙离子激活的钙蛋白酶I或μ-钙蛋白酶，和被毫摩尔浓度钙离子激活的钙蛋白酶II或m-钙蛋白酶。目前，还假设有其它的钙蛋白酶同工酶(M. E. Saez等；Drug Discovery Today 2006，11(19/20)，第917-923页；K. Suzuki等，Biol. Chem. Hoppe-Seyler，1995，376(9)，第523-529页)。
钙蛋白酶在多种生理过程中起重要作用。这些过程包括：各种调节蛋白例如蛋白激酶C、细胞骨架蛋白(例如MAP 2和血影蛋白)和肌肉蛋白的裂解，类风湿性关节炎中的蛋白质降解，血小板活化中的蛋白，神经肽代谢作用，有丝分裂中的蛋白，以及在M. J. Barrett等，Life Sci. 1991，48，第1659-1669页；K. Wang等，Trends in Pharmocol. Sci. 1994，15，第412-419页中列出的其它过程。
已经在各种病理生理过程中测定到钙蛋白酶水平升高，例如：心脏(例如心肌梗死)、肾、肺、肝或中枢神经系统(例如中风)的缺血，炎症，肌营养不良，眼白内障，糖尿病，HIV病，中枢神经系统损伤(例如脑外伤)，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化等(参见上面K. K. Wang)，以及传染性疾病例如疟疾(IM Medana等，Neuropath and Appl. Neurobiol，2007，33，第179-192页)。人们假定这些疾病与胞内钙蛋白酶水平的普遍或持续升高之间有联系。这导致钙依赖性过程变得活动过强并且不再受到正常的生理控制。相应的钙蛋白酶活动过强还会触发病理生理过程。
为此，人们设想钙蛋白酶的抑制剂能够用于治疗这些疾病。这一假设被许多研究所证实。例如，Seung-Chyul Hong等，Stroke 1994，25(3)，第663-669页，和R. T. Bartus等，Neurological Res. 1995，17，第249-258页，已经证实钙蛋白酶抑制剂在急性神经变性损伤或缺血(例如脑中风后发生的)中具有神经保护作用。K. E. Saatman等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1996，93，第3428-3433页描述了在实验性脑外伤之后，钙蛋白酶抑制剂还改善记忆功能缺陷和神经运动损伤的恢复。C. L. Edelstein等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1995，92，第7662-7666页发现，钙蛋白酶抑制剂对缺氧损伤的肾有保护作用。Yoshida，Ken Ischi等，Jap. Circ. J. 1995，59(1)，第40-48页指出，在由于缺血或再灌注造成的心脏损伤之后，钙蛋白酶抑制剂具有有利的作用。如X. Li等在Mol. Biochem. Parasitol. 2007，155(1)，第26-32页所述，钙蛋白酶抑制剂BDA-410在疟疾发病机制的小鼠模型中延缓疟疾感染的进展。
最近的研究已经表明，在钙蛋白酶抑制蛋白转基因动物中，这种天然的钙蛋白酶抑制剂的表达在实验性肾小球肾炎中(J. Peltier等，J. A. Soc. Nephrol. 2006，17，第3415-3423页)、在血管紧张素II诱发的高血压症的心血管重建中、在慢通道先天性肌无力综合征的突触传递削弱中(Groshong JS等，J Clin Invest. 2007，117(10)，第2903-2912页)、在通过线粒体通道的兴奋毒素的DNA断裂中(J Takano等，J. Biol Chem. 2005，280(16)第16175-16184页)和在营养不良肌肉中的坏死过程中(M. J. Spencer等，Hum Mol Gen，2002，11(21)，第2645-2655页)，显著地减弱活性钙蛋白酶的病理生理作用。
最近几年已经表明，参与阿尔茨海默病的发展的一些重要蛋白质的功能和代谢都是由钙蛋白酶调节的。各种外界影响，例如，兴奋毒素、氧化应激反应或者淀粉样蛋白的作用导致神经细胞中的钙蛋白酶活动过强，作为级联效应，造成CNS特异性激酶cdk5的调节异常并随后引起所谓的tao蛋白的过度磷酸化。而tau蛋白的实际任务包括稳定微管并因此稳定细胞骨架，磷酸化的tau蛋白不再能履行此功能；细胞骨架崩溃，物质的轴突运输受到削弱，并因此最终导致神经细胞变性(G. Patrick等，Nature 1999，402，第615-622页；E. A. Monaco等，Curr. Alzheimer Res. 2004，1(1)，第33-38页)。磷酸化tau蛋白的积累还导致形成所谓的神经元纤维缠结(NFTs)，它与众所周知的淀粉样蛋白斑一起，代表阿尔茨海默病的病理特点。在其它(神经)变性疾病例如中风之后、脑炎症、帕金森病、常压力脑积水和克-雅氏病中，也观察到tau蛋白的类似变化，通常被认为是tau蛋白病的重要特征。
藉助一种特异的和天然的钙蛋酶抑制剂—钙蛋白酶抑制蛋白，业已在转基因小鼠中证实了钙蛋白酶参与神经变性过程(Higuchi等，J. Biol. Chem. 2005，280(15)，第15229-15237页)。在多发性硬化的小鼠模型中，藉助钙蛋白酶抑制剂可以显著减少急性自身免疫脑脊髓炎的临床征象(F. Mokhtarian等，J. Neuroimmunology 2006，第180卷，135-146页)。已经进一步证明，钙蛋白酶抑制剂一方面阻滞Aβ诱导的神经元变性(Park等，J. Neurosci. 2005，25，第5365-5375页)，另外还减少β-淀粉样前体蛋白(βAPP)的释放(J. Higaki等，Neuron，1995，14，第651-659页)。由于这种背景，具有足够的CNS利用度的钙蛋白酶抑制剂代表一种新的治疗原理，通常用于治疗神经变性疾病，还特别用于治疗阿尔茨海默病。
白介素-1α的释放同样受到钙蛋白酶抑制剂的抑制(N. Watanabe等，Cytokine 1994，6(6)，597-601页)。还已发现，钙蛋白酶抑制剂对肿瘤细胞显示细胞毒性作用(E. Shiba等，20 th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai JP，1994，25-28，Sep.，Int. J. Oncol. S(suppl.)，1994，381)。
只是在最近才证明钙蛋白酶与HIV病有关。例如，已经证实，HIV诱发的神经毒性是由钙蛋白酶介导的(O’Donnell等，J. Neurosci 2006，26(3)，981-990页)。还证明，钙蛋白酶参与了HIV病毒的复制(Teranishi等，Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003，303(3)，940-946页)。
近来的研究表明，钙蛋白酶在所谓的伤害感受(疼痛感觉)中起作用。在疼痛的各种临床前相关模型中，例如在大鼠的热诱发痛觉过敏中(Kunz等，Pain 2004，110，409-418页)、在紫杉醇诱发的神经病中(Wang等，Brain 2004，127，671-679页)和在急性和慢性发炎过程中(Cuzzocrea等，American Journal of Pathology 2000，157(6)，2065-2079页)，钙蛋白酶抑制剂显示出明显有利的效果。
最近还证明，钙蛋白酶参与了肾病(例如慢性肾病，比如糖尿病肾病)的发展。例如，Y. Shi等在动物模型中证实，在肾缺血再灌注期间，天然的钙蛋白酶抑制剂钙蛋白酶抑制蛋白被下调(Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000，279，509-517)。另外，A. Dnyanmote等，Toxicology and Applied Pharmacology 2006，215，146-157页表明，通过过度表达钙蛋白酶抑制蛋白来抑制钙蛋白酶，在急性肾衰竭模型中减缓DCVC诱发的肾损伤的进展。再者，Peltier等已经证明，在实验性肾小球肾炎中钙蛋白酶的激活和分泌会促进肾小球损伤(J. Am. Soc. Nephrol，2006，17，3415-3423页)。还已经证明，钙蛋白酶抑制剂减轻由于肾缺血-再灌注引起的肾功能不良和损伤，从而可用于提高肾对于和主动脉血管手术或肾移植有关的肾损伤的耐性(P. Chatterjee等，Biochem. Pharmacol. 2005，7，1121-1131页)。
钙蛋白酶还被确定为对于寄生虫活性至关重要的中心介导体。诸如镰状疟原虫和鼠弓形体等寄生虫利用宿主细胞钙蛋白酶，促进从胞内寄生泡和/或宿主血浆膜中逃出。在低渗裂解和再封闭的红细胞中抑制钙蛋白酶-1阻止了镰状疟原虫寄生虫的逃逸，而加入纯化的钙蛋白酶-1又恢复逃逸。类似地，鼠弓形体从哺乳动物成纤维细胞中的有效外出被小干扰RNA介导的钙蛋白酶活性抑制或遗传缺失所阻滞，并且会通过遗传互补得到恢复(D. Greenbaum等，Science 324，794(2009))。因为不能从宿主细胞中逃逸的寄生虫不能繁殖，所以这提出了一种抗寄生虫疗法的策略。钙蛋白酶的药理学抑制已表明会发挥抗疟活性，因此展示了一种新的抗寄生虫(例如由原生生物(protest)感染引起的疾病，如疟疾或弓形体病)策略(Li等，Mol Biochem Parasitol，2007；155(1)，26-32；Jung等，Archives of Pharmacal Research (2009)，32(6)，899-906，Chandramohanadas等，Science(2009)，324，794)。
钙蛋白酶抑制剂的其它可能的应用详述在下列文献中：M. Pietsch等，Current Topics in Medicinal Chemistry，2010，10，270-293；M. E. Saez等，Drug Discovery Today 2006，11(19/20)，917-923；N. O. Carragher，Curr. Pharm. Design 2006，12，615-638；K. K. Wang等，Drugs of the Future 1998，23(7)，741-749；和Trends in Pharmacol. Sci. 1994，15，412-419。
迄今提到的钙蛋白酶抑制剂被大体上区分为不可逆抑制剂和可逆抑制剂，以及肽与非肽抑制剂。
不可逆抑制剂通常是烷基化物质。它们的缺点是首先非选择性地反应和/或在体内不稳定。因此，相应的抑制剂常常显示出不良的副作用，例如毒性，其应用也因此受到严重限制。不可逆抑制剂包括例如环氧化物(如E64)、α-卤代酮和二硫化物。
许多已知的可逆性钙蛋白酶抑制剂是肽醛，它们尤其是衍生自二或三肽，例如Z-Val-Phe-H(MDL 28170)。还描述了结构上衍生自醛的衍生物或前药，尤其是相应的缩醛和半缩醛(例如，羟基四氢呋喃类、羟基噁唑烷类、羟基吗啉类等)，也描述了亚胺或腙类。但是，在生理条件下，肽醛和相关化合物常因其反应性而具有缺点：它们常常不稳定，快速代谢和易发生非特异性反应，这同样会引起毒性作用(J. A. Fehrentz和B. Castro，Synthesis 1983，676-678)。
近年来，已经描述了在胺部分有β-酮官能基并且抑制钙蛋白酶的许多非肽甲酰胺化合物。例如，WO 98/16512描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被4-哌啶羧酸化合物酰胺化。WO 99/17775描述了被喹啉羧酸酰胺化的类似化合物。WO 98/25883、WO 98/25899和WO 99/54294描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被取代的苯甲酸酰胺化。WO 99/61423描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被带有四氢喹啉/异喹啉和2,3-二氢吲哚/异吲哚残基的芳族羧酸酰胺化。在WO 99/54320、WO 99/54310、WO 99/54304和WO 99/54305中描述了类似的化合物，其中芳族羧酸残基带有杂环烷基基团或(杂)芳基基团(任选地通过连接基连接)。同样，WO 08/080969描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物的烟酰胺，其在吡啶环的2位通过氮原子与取代的吡唑连接。WO 03/080182描述了上述酰胺对于治疗肺疾病的应用。其中所述的非肽钙蛋白酶抑制剂也有许多缺点，特别是对于相关的半胱氨酸蛋白酶，例如各种组织蛋白酶，其选择性低或不具选择性，同样可能导致不良的副作用。
WO 07/016589和WO 08/106130描述了在3位带有N-酰化的2-吡咯烷羧基酰胺基团的2-氧代羧酸衍生物。还公开了它们治疗丙型肝炎病毒感染的应用。
在胺组分中含有α-酮酰胺部分的甲酰胺化合物，特别是WO 08/080969中描述的那些，已被证实是高度有效和选择性的钙蛋白酶抑制剂。但是，正如本发明的发明人所发现的，在某些情形，即在人中，它们的细胞溶质稳定性有限，可能会造成它们过早地被从细胞溶质中清除。因此，这些化合物的药代动力学可能不充分。
所述的具有α-酮酰胺部分的甲酰胺化合物的细胞溶质降解据信主要是由α-位的羰基官能基的代谢还原造成的。羰基还原是含羰基的药物在第一相代谢作用中的重要步骤，醛、酮或醌部分被转化成醇，促进了通过第二相结合反应消除或直接排泄(M. J. C. Rosemond和J. S. Walsh：“Human Carbonyl reduction Pathway and a strategy for their study in vitro”，Drug Metabolism Reviews，2004，36，335-361)。人的羰基还原活性是普遍存在的，发现于很多组织中，包括肝、肺、脑、心、肾和血液中。已鉴定了多种人羰基还原酶，包括中链(MDR)和短链(SDR)脱氢酶/还原酶、醛-酮还原酶(AKR)和醌还原酶(QR)，它们大部分存在于肝细胞溶质中，只有一些SDR家族例外，它们存在于肝微粒体和线粒体中，如F. Hoffmann和E. Maser：“Carbonyl reductases and pluripotent hydroxysteroid dehydrogenases of the shortchain dehydrogenases/reductases superfamily”，Drug Metabolism Reviews 2007，39，87-144中所述。
因此，本发明的目标是提供能以高亲和性和选择性抑制钙蛋白酶的化合物。还希望该化合物在人细胞(例如肝细胞)中显示提高的细胞溶质稳定性，并因此改进药代动力学。
这一目标和其它目标是通过如下所述的通式I的甲酰胺化合物、其药学上合适的盐、前药、水合物及互变异构体实现的：
其中，
R1是C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基，其中提到的最后三种基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基，其中提到的最后两种基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以进一步具有1、2、3或4个取代基R1b，
芳基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6烯基、杂芳基-C1-C4烷基或杂芳基-C2-C6烯基，其中提到的最后6种基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的，或带有1、2、3或4个相同或不同的取代基R1c；其中
R1a彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、-NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra5、SO2-Ra4和NRa6Ra7，
R1b彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、卤素、任选带有1、2或3个取代基R1d的苯基，
C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基，其中提到的最后3种取代基中的烷基部分可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，
COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4和NRb6Rb7，
另外，两个R1b基团可以合起来形成一个C1-C4亚烷基，或者两个与环烷基的相邻碳原子结合的R1b基团可以与它们所结合的碳原子一起形成一个苯环，
R1c彼此独立地选自OH、SH、卤素、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷硫基，其中在提到的最后4种取代基中的烷基部分可以部分或全部地被卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基、C3-C7环烷氧基，其中提到的最后3种基团的环烷基部分可以有1、2、3或4个R1b基团，
芳基、杂芳基、O-芳基、O-CH2-芳基，其中提到的最后3种基团的芳基部分是未取代的或是可以带有1、2、3或4个R1d基团，
COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2-SO2-Rc4、NRc2-CO-Rc5、SO2-Rc4、-(CH2)p-NRc6Rc7，p=0、1、2、3、4、5或6，和O-(CH2)q-NRc6Rc7，q=2、3、4、5或6；其中
Ra1、Rb1和Rc1彼此独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、有1、2或3个取代基R1a的C1-C6烷基，或是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基、C3-C7杂环烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在提到的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，
Ra2、Rb2和Rc2彼此独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、有1、2或3个取代基R1a的C1-C6烷基，或是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基、C3-C7杂环烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在提到的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和
Ra3、Rb3和Rc3彼此独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、有1、2或3个取代基R1a的C1-C6烷基，或是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基、C3-C7杂环烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在提到的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或
两个基团Ra2和Ra3，或Rb2和Rb3，或Rc2和Rc3，与N原子一起形成一个3至7元的任选取代的含氮杂环，它可任选地另有1、2或3个选自O、N、S的相同或不同的杂原子作为环的成员，
Ra4、Rb4和Rc4彼此独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6烷基，或是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基、C3-C7杂环烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在提到的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或带有1、2或3个取代基R1d，和
Ra5、Rb5和Rc5彼此独立地具有对Ra1、Rb1和Rc1所述的含义之一；
Ra6、Rb6和Rc6彼此独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、有1、2或3个取代基R1a的C1-C6烷基，或是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基、C3-C7杂环烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、CO-C1-C6烷基、CO-O-C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、O-芳基、OCH2-芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C1-C4烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C1-C4烷基)、CO-O-(杂芳基-C1-C4烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳基-C1-C4烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4烷基)，其中在所述的最后18种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和
Ra7、Rb7和Rc7彼此独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、有1、2或3个取代基R1a的C1-C6烷基，或是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基、C3-C7杂环烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在所述最后4种基团内的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或者
两个基团Ra6和Ra7，或Rb6和Rb7，或Rc6和Rc7，与N原子一起形成一个3至7元、任选取代的含氮杂环，它可以任选地另有1、2或3个选自O、N和S的相同或不同的杂原子作为环原子，
或者结合在相邻C原子上的两个基团R1b或两个基团R1c与它们所结合的C原子一起形成一个4、5、6或7元的、任选取代的碳环，或任选取代的杂环，该杂环有1、2或3个选自O、N和S的不同或相同的杂原子作为环原子；
R1d选自卤素、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、CO-C1-C6烷基、CO-O-C1-C6烷基、NH-C1-C6烷基、NHCHO、NH-C(O)C1-C6烷基和SO2-C1-C6烷基；
R2是C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基，其中在所述最后两种基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成一个双键，其中环烷基部分可另外具有1、2、3或4个R2b基团；
芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6烯基、杂芳基-C1-C4烷基或杂芳基-C2-C6烯基，其中在所述的最后8种基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的R2c取代基；其中
R2b具有对于R1b所示的含义之一，和
R2c具有对于R1c所示的含义之一；
R3是C1-C4卤代烷基或C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基、C3-C6杂环烷基-C1-C2烷基、C1-C4烷氧基-C1-C2烷基，其中在所述最后7种基团中的烷基、烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在所述的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基Rxd；
其中Rxa具有对于R1a所示的含义之一，Rxd具有对于R1d所示的含义之一；
R4和R5彼此独立地选自卤素、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C1-C2烷硫基、CH2NRR’，其中
R和R’彼此独立地选自氢和C1-C4烷基；
m是0、1或2；和
n是0、1或2。
本发明因此涉及通式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、水合物、甲酰胺化合物I的药学上合适的盐、化合物I的前药，以及化合物1的前药、互变异构体或水合物的药学上合适的盐。
本发明的式I甲酰胺化合物、其盐、前药、水合物和互变异构体，即使在低浓度下也有效地抑制钙蛋白酶。它们的另外特色是，与其它的半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L和组织蛋白酶S相比，在抑制钙蛋白酶方面有高选择性，以及对抗细胞溶质降解的稳定性提高。
本发明的式I甲酰胺化合物、其盐、前药、水合物和互变异构体因此特别适合治疗生物(尤其是人)中与钙蛋白酶活性升高有关的疾病和状况。
因此，本发明还涉及式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、水合物和药学上合适的盐用于制造药物的用途，特别是适合治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病或状况的药物。
本发明还涉及药物，特别是适合治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病或状况的药物。所述药物包括本文所述的至少一种式I的甲酰胺化合物，式I化合物的互变异构体、水合物或前药，或者式I化合物或其互变异构体、水合物或前药的药学上合适的盐。
本发明还涉及甲酰胺化合物，这些化合物选自：
1-苄基-N-(4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其立体异构体(2R)-1-苄基-N-(4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺和(2S)-1-苄基-N-(4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，及这些立体异构体的混合物，
1-苄基-N-(4-(异丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其立体异构体(2R)-1-苄基-N-(4-(异丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺和(2S)-1-苄基-N-(4-(异丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，及这些立体异构体的混合物，
1-苄基-N-(4-(环丙基甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其立体异构体(2R)-1-苄基-N-(4-(环丙基甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺和(2S)-1-苄基-N-(4-(环丙基甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，及这些立体异构体的混合物。
1-(2-氟苄基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其立体异构体(2R)-1-(2-氟苄基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺和(2S)-1-(2-氟苄基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，及这些立体异构体的混合物。
1-(2-氯苄基-N-(4-(甲氧基苯基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其立体异构体(2R)-1-(2-氯苄基-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺和(2S)-1-(2-氯苄基-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，及这些立体异构体的混合物，
以及其互变异构体、水合物、前药和药学上合适的盐。
这种甲酰胺化合物、其盐、前药、水合物和互变异构体，像式I化合物一样，即使在低浓度也有效地抑制钙蛋白酶。它们的另外特色是，与其它的半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L和组织蛋白酶S相比，它们对抑制钙蛋白酶有高选择性，并且对抗细胞溶质降解的稳定性提高。因此，这些甲酰胺化合物特别适合治疗生物(尤其是人)中与钙蛋白酶活性升高有关的疾病和状况。本发明因此还涉及这些甲酰胺化合物、其互变异构体、水合物和药学上合适的盐在制造药物中的用途，特别是适合治疗如本文对式I化合物所述的与钙蛋白酶活性升高有关的疾病或状况的药物。就互变异构体、水合物、药学上合适的盐或前药而言，指的是式I化合物。
式I的甲酰胺化合物可以以α-酮酰胺的形式存在，如式I中所示。或者是，它们也可以以水合物形式存在，即，在相对于胺组分中酰胺部分的α位处的酮基被转化成两个偕羟基，如下面的式I-H中所示。式I-H中的R1、R2、R3、R4、R5、m和n具有上述含义。
在水存在下，尤其是在生理条件下，通常α-酮酰胺形式和水合物形式作为混合物存在。
在后面的化学式和说明书中只示出α-酮酰胺形式的场合，除非另外指出，还打算包括水合物及其与α-酮酰胺形式的混合物。水合物和α-酮酰胺形式作为钙蛋白酶抑制剂是同样合适的。
本发明的式I甲酰胺化合物还能形成互变异构体，它们作为钙蛋白酶抑制剂是同样合适的。要提到的互变异构体的具体实例是式I-T化合物：
式I-T中的R1、R2、R3、R4、R5、m和n具有上述含义。
本发明的式I化合物还能与链烷醇形成半缩醛、半缩酮、缩醛或缩酮。这些化合物作为钙蛋白酶抑制剂是同样合适的，因为它们是化合物I的前药。因此，如果式I-H中所示的偕羟基中的一个或两个是由链烷醇衍生的基团，尤其是C1-C6烷氧基时，该化合物也可根据本发明来使用。
本文中和权利要求中使用的前药一词，是指在代谢条件下转化成式I化合物的某种化合物。除前述的半缩醛、半缩酮、缩醛和缩酮以外，化合物I的前药还包括这样的式I化合物，其中在相对于酰胺部分的α位的酮基中的氧原子被基团O-AlK-O、S-AlK-O或S-AlK-S替代，AlK是直链的C2-C5链烷二基，它可以是未取代的或被1、2、3或4个选自C1-C4烷基或卤素的基团取代，这类基团的实例包括O(CH2)2O、O(CH2)5O、O(CH2)4O、S(CH2)2O、S(CH2)5O、S(CH2)4O等。式I化合物的其它前药包括这样的式I化合物，其中在相对于酰胺部分的α位处的酮基被基团C=NR6替代，其中R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、C2-C6烯氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烷基-C1-C4烷氧基。在代谢条件下，上述的前药被转化成相应的式I α-酮酰胺化合物，或相应的式I-H水合物。因此，所述的前药及其可药用的盐也是本发明的一部分。
同样可以使用式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、水合物或前药的药学上合适的盐，尤其是与生理上容许的有机或无机酸形成的酸加成盐。合适的生理上容许的有机和无机酸的实例是：盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，有1至12个碳原子的有机磺酸(例如C1-C4烷基磺酸，如甲磺酸)，脂环族磺酸(例如S-(+)-10-樟脑磺酸)，芳族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)，有2至10个碳原子的二元羧酸和三元羧酸及羟基羧酸，例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、半乳糖二酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸和己二酸，以及顺式和反式肉桂酸、呋喃-2-羧酸和苯甲酸。其它合适的酸描述在Fortschritte der Arzneimittelforschung，第10卷，224页及以后，Birkhäuser Verlag，Basel and Stuttgart，1966。式I化合物的生理上容许的盐可以是单、二、三或四盐的形式，意味着每个式I化合物分子可以含1、2、3或4个上述的酸分子。酸分子可以以其酸的形式或作为阴离子存在。
本发明化合物可以是非对映体的混合物的形式；或是非对映体混合物的形式，其中富集着两种对映体中的一种；或是基本上非对映异构体纯的化合物(非对映异构体过量de>90%)。本发明化合物优选是基本上非对映异构体纯化合物(非对映异构体过量de>90%)。本发明的式I化合物还可以是对映体混合物的形式(例如作为外消旋物)；对映体混合物的形式，其中富集着两种对映体中的一种；或是基本上对映异构体纯的化合物(对映体过量ee>90%)。但是，本发明化合物就携带基团R1的碳原子的立体化学结构而言常常有外消旋化的倾向，因此就该碳原子来说常常得到混合物，或是相对于该C原子显示出均一立体化学结构的化合物在生理条件下形成混合物。然而，就其它立构中心和与其有关的对映体和非对映体的出现而言，优选使用对映异构体纯或非对映异构体纯的化合物。
在本说明书的上下文中，除非另外指出，术语“烷基”、“烷氧基”、“烷硫基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷硫基”、“烯基”、“炔基”、“亚烷基”和从它们衍生的基团，总是把无支链的和有支链的“烷基”、“烷氧基”、“烷硫基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷硫基”、“烯基”、“炔基”和“亚烷基”都分别包括在内。
前缀Cn-Cm-指示烃单元中相应的碳原子数。除非另外指出，卤化的取代基优选有1至5个相同或不同的卤原子，尤其是氟原子或氯原子。说明书正文中的C0-亚烷基或(CH2)0或类似表达，除非另外指出，代表一个单键。
术语“卤素”在每种情形都代表氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。
其它含义的实例是：
烷基和例如在烷氧基、烷硫基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基中的烷基部分：有一个或更多C原子，例如1-4、1-6或1-10个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如C1-C6烷基，比如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基。在本发明的一项实施方案中，烷基代表小的烷基基团，例如C1-C4烷基。在本发明的另一实施方案中，烷基代表较大的烷基基团，例如C5-C10烷基。
卤代烷基：如上所述的通常有1至6个或1至4个C原子的烷基，其氢原子部分或完全被卤原子(例如氟、氯、溴和/或碘)置换，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基和九氟丁基。
环烷基和例如在环烷氧基或环烷基-C1-C6烷基中的环烷基部分：有3或更多C原子，例如3、4、5、6或7个碳环原子的单环、饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
烯基和例如在芳基-(C2-C6)烯基中的烯基部分：有2个或更多的碳原子(例如2至4、2至6或2至10个碳原子)和任何位置上的双键的单不饱和的直链或支链的烃基，例如C2-C6烯基，比如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
炔基：有2个或更多碳原子(例如2至4个、2至6个或2至10个碳原子)和在任何位置(但不相邻)有1或2个三键的直链或支链的烃基，例如C2-C6炔基，比如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
烷氧基或例如烷氧基烷基中的烷氧基部分：通过O原子连接的优选含有1至6或1至4个C原子的以上定义的烷基：例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基。
卤代烷氧基：如上定义的烷氧基，其中这些基团的氢原子部分或完全被卤原子取代，例如C1-C6卤代烷氧基，比如氯代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基，3,3,3-三氯丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基、1-(氯甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴甲基)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、九氟丁氧基、5-氟-1-戊氧基、5-氯-1-戊氧基、5-溴-1-戊氧基、5-碘-1-戊氧基、5,5,5-三氯-1-戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟-1-己氧基、6-氯-1-己氧基、6-溴-1-己氧基、6-碘-1-己氧基、6,6,6-三氯-1-己氧基或十二氟己氧基，特别是氯代甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
烷氧基烷基：通常有1至4个C原子的烷基，其中一个氢原子被通常有1至6或1至4个C原子的烷氧基置换。其实例是：CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-O-C(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基等。
烷硫基：通过S原子连结的优选含1至6或1至4个C原子的以上定义的烷基，例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基等。
卤代烷硫基：通过S原子连结的优选含1至6或1至4个C原子的以上定义的卤代烷基，例如，氟代甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、五氟乙硫基、2-氟丙硫基、3-氟丙硫基、2,2-二氟丙硫基、2,3-二氟丙硫基和七氟丙硫基。
芳基：单环、双环或三环芳族烃基，例如苯基或萘基，尤其是苯基。
杂环基：杂环基团，可以是饱和或部分不饱和或芳族的，通常有3、4、5、6、7或8个环原子，其中除作为环成员的碳原子外，通常有1、2、3或4个，特别是1、2或3个环原子是杂原子，例如N、S或O。
饱和杂环的实例特别是：
杂环烷基：即，饱和的杂环基团，通常有3、4、5、6或7个环原子，其中除作为环成员的碳原子外，通常有1、2或3个环原子是杂原子，例如N、S或O。这包括例如：
C-结合的3-4元饱和环，例如2-氧杂环丙基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氮杂环丙基、3-硫杂环丁基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基。
C-结合的5元饱和环，例如，四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢吡唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1,2-氧硫杂环戊-3-基、1,2-氧硫杂环戊-4-基、1,2-氧硫杂环戊-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1,2-二硫杂环戊-3-基、1,2-二硫杂环戊-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊-2-基、1,3-二氧杂环戊-4-基、1,3-氧硫杂环戊-2-基、1,3-氧硫杂环戊-4-基、1,3-氧硫杂环戊-5-基、1,3-二硫杂环戊-2-基、1,3-二硫杂环戊-4-基、1,3,2-二氧杂硫杂环戊-4-基。
C-结合的6元饱和环，例如：四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-氧硫杂环己-2-基、1,3-氧硫杂环己-4-基、1,3-氧硫杂环己-5-基、1,3-氧硫杂环己-6-基、1,4-氧硫杂环己-2-基、1,4-氧硫杂环己-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-2-基、四氢-1,3-噁嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-5-基、四氢-1,3-噁嗪-6-基、四氢-1,3-噻嗪-2-基、四氢-1,3-噻嗪-4-基、四氢-1,3-噻嗪-5-基、四氢-1,3-噻嗪-6-基、四氢-1,4-噻嗪-2-基、四氢-1,4-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噁嗪-2-基、四氢-1,4-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-5-基、四氢-1,2-噁嗪-6-基。
N-结合的5元饱和环，例如：四氢吡咯-1-基、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基。
N-结合的6元饱和环，例如：哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基、六氢哒嗪-1-基、四氢-1,3-噁嗪-3-基、四氢-1,3-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噻嗪-4-基、四氢-1,4-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-2-基。
不饱和的杂环基团，其通常有4、5、6或7个环原子，其中除作为环成员的C原子外，通常有1、2或3个环原子是杂原子，例如N、S或O。这包括例如：
C-结合的5元部分不饱和环，例如：2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、4,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、4,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、3,4-二氢-5H-吡咯-2-基、3,4-二氢-5H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-4-基、4,5-二氢-1H-吡唑-5-基、2,5-二氢-1H-吡唑-3-基、2,5-二氢-1H-吡唑-4-基、2,5-二氢-1H-吡唑-5-基、4,5-二氢异噁唑-3-基、4,5-二氢异噁唑-4-基、4,5-二氢异噁唑-5-基、2,5-二氢异噁唑-3-基、2,5-二氢异噁唑-4-基、2,5-二氢异噁唑-5-基、2,3-二氢异噁唑-3-基、2,3-二氢异噁唑-4-基、2,3-二氢异噁唑-5-基、4,5-二氢异噻唑-3-基、4,5-二氢异噻唑-4-基、4,5-二氢异噻唑-5-基、2,5-二氢异噻唑-3-基、2,5-二氢异噻唑-4-基、2,5-二氢异噻唑-5-基、2,3-二氢异噻唑-3-基、2,3-二氢异噻唑-4-基、2,3-二氢异噻唑-5-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,5-二氢-1H-咪唑-2-基、2,5-二氢-1H-咪唑-4-基、2,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-咪唑-2-基、2,3-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢噁唑-2-基、4,5-二氢噁唑-4-基、4,5-二氢噁唑-5-基、2,5-二氢噁唑-2-基、2,5-二氢噁唑-4-基、2,5-二氢噁唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、4,5-二氢噻唑-2-基、4,5-二氢噻唑-4-基、4,5-二氢噻唑-5-基、2,5-二氢噻唑-2-基、2,5-二氢噻唑-4-基、2,5-二氢噻唑-5-基、2,3-二氢噻唑-2-基、2,3-二氢噻唑-4-基、2,3-二氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烯-2-基、1,3-二氧杂环戊烯-4-基、1,3-二硫杂环戊烯-2-基、1,3-二硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-2-基、1,3-氧硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-5-基。
C-结合的6元部分不饱和环，例如：2H-3,4-二氢吡喃-6-基、2H-3,4-二氢吡喃-5-基、2H-3,4-二氢吡喃-4-基、2H-3,4-二氢吡喃-3-基、2H-3,4-二氢吡喃-2-基、2H-3,4-二氢噻喃-6-基、2H-3,4-二氢噻喃-5-基、2H-3,4-二氢噻喃-4-基、2H-3,4-二氢噻喃-3-基、2H-3,4-二氢噻喃-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-3-基、2H-5,6-二氢吡喃-4-基、2H-5,6-二氢吡喃-5-基、2H-5,6-二氢吡喃-6-基、2H-5,6-二氢噻喃-2-基、2H-5,6-二氢噻喃-3-基、2H-5,6-二氢噻喃-4-基、2H-5,6-二氢噻喃-5-基、2H-5,6-二氢噻喃-6-基、1,2,5,6-四氢吡啶-2-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、1,2,5,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-5-基、1,2,5,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基、2,3,4,5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢吡啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基、3,4-二氢吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、2,3-二氢吡啶-2-基、2,3-二氢吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-3-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-5-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-6-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-3-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-5-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-6-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-6-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-5-基、1,4-二氢哒嗪-6-基、1,4-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-3-基、1,2-二氢吡嗪-5-基、1,2-二氢吡嗪-6-基、1,4-二氢嘧啶-2-基、1,4-二氢嘧啶-4-基、1,4-二氢嘧啶-5-基、1,4-二氢嘧啶-6-基、3,4-二氢嘧啶-2-基、3,4-二氢嘧啶-4-基、3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧啶-6-基。
N-结合的5元部分不饱和环，例如：2,3-二氢-1H-吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、4,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,3-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢异噁唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、2,5-二氢异噻唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基。
N-结合的6元部分不饱和环，例如：1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,5,6-四氢吡啶-1-基、1,4-二氢吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-1-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-2-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-1-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-2-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-1-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-1-基、1,4-二氢吡嗪-1-基、1,2-二氢吡嗪-1-基、1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基。
杂芳基：5或6元的芳族杂环基团，通常除作为环成员的碳原子外，还含有1、2、3或4个氮原子或者选自氧和硫的杂原子与(适当时)1、2或3个氮原子作为环成员，例如：
C结合的5元杂芳族基团，有1、2、3或4个氮原子或者选自氧和硫的杂原子与(适当时)1、2或3个氮原子作为环成员，例如：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基。
C结合的6元杂芳族基团，有1、2、3或4个氮原子作为环成员，例如：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基。
N-结合的5元杂芳族基团，有1、2、3或4个氮原子作为环原子，例如：吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
杂环还包括双环杂环，其具有上述的一个5或6元杂环和另一个与其稠合的饱和、不饱和或芳族的碳环，例如苯、环己烷、环己烯或环己二烯环，或另一个与其稠合的5或6元杂环，该杂环也可以是饱和、不饱和或芳族的。这些双环杂环包括例如喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。含有稠合苯环的5至6元非芳族杂环基团的实例包括二氢吲哚基、二氢吲嗪基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、苯并吡喃基和苯并二氢吡喃基。
芳烷基：通过亚烷基，特别是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接的以上定义的芳基基团，例如苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基(=苯乙基)。
芳烯基：通过亚烯基，特别是通过1,1-乙烯基、1,2-乙烯基或1,3-丙烯基连接的以上定义的芳基基团，例如2-苯基乙烯-1-基和1-苯基乙烯-1-基。
环烷氧基：通过氧原子连接的以上定义的环烷基，例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
环烷基烷基：通过亚烷基，特别是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接的以上定义的环烷基基团，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
杂环基烷基和杂芳基烷基：通过亚烷基基团，特别是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接的以上定义的杂环基或杂芳基基团。
“任选取代的”一词在本发明的上下文中是指相应的部分是被取代的或具有1、2或3个，特别是1个取代基，该取代基是选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、COO-C1-C6烷基、CONH2、CONH-C1-C6烷基、SO2NH-C1-C6烷基、CON-(C1-C6烷基)2、SO2N-(C1-C6烷基)2、NH-SO2-C1-C6烷基、NH-CO-C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SONH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基和NH-CO-杂芳基，其中在所述的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或是可以有选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的1、2或3个取代基。
就其作为钙蛋白酶抑制剂的用途而言，变量R1、R2、R3、R4、R5、m和n优选具有以下含义，从它们本身和与至少另一个或全体组合考虑，这些都代表了式I化合物的具体构型：
R1是C1-C10烷基，优选C3-C8烷基(它可以部分或完全被卤化和/或有1、2或3个取代基R1a)，特别是未取代的C1-C10烷基，尤其是未取代的C3-C8烷基；
C3-C7环烷基-C1-C4烷基，尤其是C3-C7环烷基甲基、1-(C3-C7环烷基)乙基或2-(C3-C7环烷基)乙基，其中该环烷基部分可以有1、2、3或4个基团R1b，特别是环己基甲基；
苯基-C1-C4烷基或杂芳基-C1-C4烷基，特别是苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、杂芳基甲基、1-杂芳基乙基、2-杂芳基乙基，例如噻吩甲基、吡啶甲基，其中在最后提到的基团中的苯基和杂芳基可以是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c。
更优选的是，R1是苯基-C1-C2烷基或杂芳基-C1-C2烷基，其中苯基和杂芳基可以是未取代的或带有1或2个相同或不同的本文中定义的基团R1c，其中R1c特别是选自卤素(尤其是氟和氯)、C1-C2烷基和C1-C4烷氧基。具体地说，R1是苄基，其中该苄基的苯基可以是未取代的或带有1或2个相同或不同的本文中定义的基团R1c，其中R1c特别是选自氟、氯、甲基和甲氧基。
在这方面，R1a、R1b和R1c在出现时具有上述含义。具体地说：
R1a是C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
R1b是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；和
R1c是卤素、C1-C4烷基、OH、SH、CN、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、COO-C1-C6烷基、CONH2、CONH-C1-C6烷基、SO2NH-C1-C6烷基、CON-(C1-C6烷基)2、SO2N-(C1-C6烷基)2、NH-SO2-C1-C6烷基、NH-CO-C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基，
O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基、NH-CO-杂芳基，其中在所述的最后11种基团中苯基和杂芳基是未取代的或可以有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，
-(CH2)p-NRc6Rc7，p=0、1、2、3、3、4、5或6，特别是0，以及-O-(CH2)q-NRc6Rc7，q=2、3、4、5或6，特别是2，其中Rc6、Rc7彼此独立地是氢或C1-C6烷基，或者与它们所结合的氮原子合起来是吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪基团，其中所述的最后5个基团是未取代的，或者可以带有1、2、3或4个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的取代基。
R1c特别是选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、O-CHF2、O-CH2F、-OCF3和-(CH2)p-NRC6Rc7，p=0、1或2，其中
Rc6选自H和C1-C4烷基，
Rc7选自H和C1-C4烷基，或者
两个基团Rc6和Rc7与N原子一起形成一个5、6或7元的饱和含氮杂环，它可任选地另有选自O、N和S的相同或不同的杂原子作为环原子，并且该含氮杂环是未取代的或带有1、2或3个选自C1-C4烷基的取代基。
R1c特别是卤素、C1-C4烷基、CF3、CHF2、CH2F、C1-C4烷氧基、O-CF3、O-CHF2或O-CH2F。
R2是C3-C7环烷基-C1-C4烷基，特别是C3-C7环烷基甲基、1-(C3-C7环烷基)乙基或2-(C3-C7环烷基)乙基，其中该环烷基部分可以有1、2、3或4个R2b基团，
芳基或杂芳基，其中所述最后两种基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R2c，
芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6烯基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在所述最后3种基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的R2c基团。
更优选R2是芳基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6烯基或杂芳基-C1-C4烷基，特别是芳基或杂芳基，尤其是苯基、噻吩基或吡啶基，其中芳基和杂芳基(或苯基、噻吩基和吡啶基)可以是未取代的或带有1、2、3或4个，特别是1或2个相同或不同的R2c基团。
特别是，R2是苯基，它可以是未取代的或带有1或2个本文中定义的基团R2c，特别优选其中R2c是选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3和-(CH2)p-NRc6Rc7(p=0、1或2)的化合物，其中Rc6选自H和C1-C4烷基，Rc7选自H和C1-C4烷基，或者两个基团Rc6和Rc7与N原子一起形成一个5、6或7元的饱和的含氮杂环，它可任选地另有选自O、N和S的相同或不同的杂原子作为环成员，并且该含氮杂环是未取代的或带有1、2或3个选自C1-C4烷基的取代基。
更优选的是，R2是苯基，它可以是未取代的或带有1或2个选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和-(CH2)p-NRc6Rc7的相同或不同的基团，其中p=0、1或2，Rc6选自H和C1-C4烷基，Rc7选自H和C1-C4烷基，或者这两个基团Rc6和Rc7与N原子一起形成一个5、6或7元的饱和含氮杂环，它可以任选地另有选自O、N和S的相同或不同的杂原子作为环成员，并且该含氮杂环是未取代的或带有1、2或3个选自C1-C4烷基的取代基。
在具体的实施方案中，R2是苯基，它可以是未取代的或带有一个选自氟、氯、甲基和甲氧基的基团。
在这方面，R2b和R2c在出现时具有上述含义。
特别是：
R2b是卤素、C1-C4烷基、OH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、COO-C1-C6烷基、CONH2、CONH-C1-C6烷基、SO2NH-C1-C6烷基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、CON-(C1-C6烷基)2、SO2N-(C1-C6烷基)2、NH-SO2-C1-C6烷基、NH-CO-C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基、NH-CO-杂芳基或NRb6Rb7，其中Rb6和Rb7彼此独立地是氢或C1-C6烷基，或者与它们所结合的氮原子一起形成吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪基团，其中所述的最后5种基团是未取代的或带有1、2、3或4个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的基团；和
R2c是卤素、C1-C4烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、COO-C1-C6烷基、CONH2、CONH-C1-C6烷基、SO2NH-C1-C6烷基、CON-(C1-C6烷基)2、SO2N-(C1-C6烷基)2、NH-SO2-C1-C6烷基、NH-CO-C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基，
O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基、NH-CO-杂芳基，其中在所述最后11种基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，
-(CH2)p-NRc6Rc7，p=0、1、2、3、4、5或6，特别是0，以及-O-(CH2)p-NRc6Rc7，q=2、3、4、5或6，特别是2，其中Rc6和Rc7彼此独立地是氢或C1-C6烷基，或是与它们所结合的氮原子合起来是吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪基团，其中所述的最后5个基团是未取代的或可以带有1、2、3或4个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的基团，
R2c特别是选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3和-(CH2)p-NRc6Rc7，p=0、1或2，其中Rc6选自H和C1-C4烷基，Rc7选自H和C1-C4烷基，或者这两个基团Rc6和Rc7与N原子合起来形成一个5、6或7元的饱和含氮杂环，它可任选地另有选自O、N和S的不同或相同的杂原子作为环成员，其中该含氮杂环是未取代的或带有1、2或3个选自C1-C4烷基的取代基；
R3是选自C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基、C3-C6杂环烷基-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，特别是，其中在所述的最后6种基团中的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环烷基是未取代的，或有1、2或3个取代基Rxa，
芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在所述的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或是有1、2或3个取代基Rxd；其中Rxa和Rxd具有上述含义，并且特别是：
Rxa是CN、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；和
Rxd是CN、NO2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。
R3特别是选自C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基、C3-C6杂环烷基-C1-C2-烷基和C1-C2烷氧基-C1-C2烷基。
更优选的是，R3是C1-C3烷基（特别是甲基、乙基、正丙基或异丙基）、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基（特别是丙-2-烯-1-基（二烯丙基）、丁-2-烯基或丁-3-烯基）、C3-C6环烷基（特别是环丙基或环丁基或环戊基）、C3-C6环烷基-C1-C2烷基（特别是环丙基甲基、C3-C6杂环烷基-C1-C2烷基（特别是2-（4-吗啉基）乙基），或苯基-C1-C3烷基（特别是苄基或2-苯基乙基）。
R4和R5彼此独立地是卤素、CF3、CHF2、CH2F、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
更优选的是，R4和R5彼此独立地是氟、氯、甲基、乙基或甲氧基，特别是氟、氯或甲基。
m和n彼此独立地是0或1，特别是0。
除非另外指出，不然，基团R1d、Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2、Ra3、Rb3、Rc3、Ra4、Rb4、Rc4、Ra5、Rb5、Rc5、Ra6、Rb6、Rc6、Ra7、Rb7、Rc7、R和R1彼此独立地优选具有以下含义之一：
R1d：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。
Ra1、Rb1、Rc1彼此独立地是：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂芳基甲基，其中在所述的最后4种基团中的苯基和杂芳基是未取代的，或带有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基。
Ra2、Rb2、Rc2彼此独立地是：氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂芳基甲基，其中在所述的最后4种基团中的苯基和杂芳基是未取代的或有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基。
Ra3、Rb3、Rc3彼此独立地是氢或C1-C6烷基，或者Ra2与Ra3(以及同样地Rb2与Rb3及Rc2与Rc3)和它们所结合的氮原子合起来是吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪基团，其中所述的最后5种基团是未取代的或者可带有1、2、3或4个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的基团。
Ra4、Rb4、Rc4彼此独立地是：C1-C6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂芳基甲基，其中在所述的最后4种基团中的苯基和杂芳基是未取代的或带有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基。
Ra5、Rb5、Rc5彼此独立地是：氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂芳基甲基，其中在所述的最后4种基团中的苯基和杂芳基是未取代的或带有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基。
Ra6、Rb6、Rc6彼此独立地是：氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂芳基甲基，其中在所述的最后4种基团中的苯基和杂芳基是未取代的或者有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基。
Ra7、Rb7、Rc7彼此独立地是氢或C1-C6烷基，或者Ra6与Ra7(以及同样地，Rb6与Rb7及Rc6与Rc7)和它们结合的氮原子合起来是吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪基团，其中所述的最后5种基团是未取代的或是可以带有1、2、3或4个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的基团。
R和R’彼此独立地是氢、甲基或乙基。
根据本发明的优选的实施方案，式I化合物在带有基团R1的C原子处主要是S构型，而根据一项特别优选的实施方案，式I化合物在所述位置完全是S构型。
根据本发明的一个方面，式(I)化合物中与带有基团R1的碳原子连接的氢原子被氘原子替代，如下面式I-D中所示。式I-D中的R1、R2、R3、R4、R5、m和n具有上述含义。
在所述位置处的氘化度通常超过80%，优选超过90%，特别是超过95%。式I-D的氘化非对映异构体常常比其式I的对应物具有高得多的对抗外消旋化的稳定性，大概是由于动态同位素效应(参见F. Maltais等，J. Med. Chem.，DOI 10.1021/jm 901023f)。因此，通常可以根据本发明的上述优选实施方案，在式I化合物的携带基团R1的碳原子处引入氘，稳定该碳原子处的S构型。
示于下面表1至表35中的通式I和I-H化合物，以及它们的互变异构体、前药和可药用的盐，本身代表了本发明的优选实施方案。示于下面表A中的R2、R3、m和R5的含义，彼此独立地，尤其是联合地，代表了同样是优选的本发明实施方案。
表1
式I和I-H化合物，其中R1是苄基，n=0，即(R4)n不存在，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表2
式I和I-H化合物，其中R1是3-氟苄基，n=0，即(R4)n不存在，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表3
式I和I-H化合物，其中R1是4-氟苄基，n=0，即(R4)n不存在，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表4
式I和I-H化合物，其中R1是3-氯苄基，n=0，即(R4)n不存在，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表5
式I和I-H化合物，其中R1是4-氯苄基，n=0，即(R4)n不存在，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表6
式I和I-H化合物，其中R1是4-甲氧基苄基，n=0，即(R4)n不存在，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表7
式I和I-H化合物，其中R1是苄基，(R4)n是4-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表8
式I和I-H化合物，其中R1是3-氟苄基，(R4)n是4-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表9
式I和I-H化合物，其中R1是4-氟苄基，(R4)n是4-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表10
式I和I-H化合物，其中R1是3-氯苄基，(R4)n是4-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表11
式I和I-H化合物，其中R1是4-氯苄基，(R4)n是4-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表12
式I和I-H化合物，其中R1是4-甲氧基苄基，n=1，即(R4)n是4-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表13
式I和I-H化合物，其中R1是苄基，(R4)n是5-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表14
式I和I-H化合物，其中R1是3-氟苄基，(R4)n是5-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表15
式I和I-H化合物，其中R1是4-氟苄基，(R4)n是5-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表16
式I和I-H化合物，其中R1是3-氯苄基，(R4)n是5-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表17
式I和I-H化合物，其中R1是4-氯苯基，(R4)n是5-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表18
式I和I-H化合物，其中R1是4-甲氧基苄基，(R4)n是5-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表19
式I和I-H化合物，其中R1是苄基，(R4)n是6-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表20
式I和I-H化合物，其中R1是3-氟苄基，(R4)n是6-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表21
式I和I-H化合物，其中R1是4-氟苄基，(R4)n是6-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表22
式I和I-H化合物，其中R1是3-氯苄基，(R4)n是6-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表23
式I和I-H化合物，其中R1是4-氯苄基，(R4)n是6-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表24
式I和I-H化合物，其中R1是4-甲氧基苄基，(R4)n是6-F，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表25
式I和I-H化合物，其中R1是苄基，(R4)n是4-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表26
式I和I-H化合物，其中R1是3-氟苄基，(R4)n是4-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表27
式I和I-H化合物，其中R1是4-氟苄基，(R4)n是4-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表28
式I和I-H化合物，其中R1是3-氯苄基，(R4)n是4-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表29
式I和I-H化合物，其中R1是4-氯苄基，(R4)n是4-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表30
式I和I-H化合物，其中R1是4-甲氧基苄基，(R4)n是4-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表31
式I和I-H化合物，其中R1是苄基，(R4)n是5-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表32
式I和I-H化合物，其中R1是3-氟苄基，(R4)n是5-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表33
式I和I-H化合物，其中R1是4-氟苄基，(R4)n是5-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表34
式I和I-H化合物，其中R1是3-氯苄基，(R4)n是5-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表35
式I和I-H化合物，其中R1是4-氯苄基，(R4)n是5-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表36
式I和I-H化合物，其中R1是4-甲氧基苄基，(R4)n是5-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表37
式I和I-H化合物，其中R1是苄基，(R4)n是6-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表38
式I和I-H化合物，其中R1是3-氟苄基，(R4)n是6-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表39
式I和I-H化合物，其中R1是4-氟苄基，(R4)n是6-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表40
式I和I-H化合物，其中R1是3-氯苄基，(R4)n是6-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表41
式I和I-H化合物，其中R1是4-氯苄基，(R4)n是6-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表42
式I和I-H化合物，其中R1是4-甲氧基苄基，(R4)n是6-Cl，并且在每一种情况下化合物中R2、R3、m和R5的组合都相应于表A中的一行。
表A
本发明特别涉及选自以下化合物的式I化合物：
2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]吡啶-3-甲酰胺，
(2R)-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]吡啶-3-甲酰胺，
(2S)-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)- N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)- N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺，
(2R)- 2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)- N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺，
(2S)- 2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)- N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺，
N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺，
(2R)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基) 吡啶-3-甲酰胺，
(2S)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基) 吡啶-3-甲酰胺，
N-(1-(4-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-(1-(4-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-(1-(4-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-(1-(3-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-(1-(3-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-(1-(3-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[4-(烯丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[4-(烯丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[4-(烯丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[4-(甲氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[4-(甲氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[4-(甲氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺，
(2R)-2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺，
(2S)-2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺，
N-[4-(异丙氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[4-(异丙氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[4-(异丙氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[3,4-二氧代-1-苯基-4-(丙氧基氨基)-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[3,4-二氧代-1-苯基-4-(丙氧基氨基)-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[3,4-二氧代-1-苯基-4-(丙氧基氨基)-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-{3-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
(2R)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-{3-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
(2S)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-{3-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
(2R)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
(2S)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
2-(3-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基] 烟酰胺，
(2R)-2-(3-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基] 烟酰胺，
(2S)-2-(3-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基] 烟酰胺，
N-(4{[(2-甲基-2-丙基)氧]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-(4{[(2-甲基-2-丙基)氧]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-(4{[(2-甲基-2-丙基)氧]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-{4-[(环戊氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-{4-[(环戊氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-{4-[(环戊氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氧代-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氧代-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氧代-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[4-(乙氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[4-(乙氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[4-(乙氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-{4-[(环丁氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-{4-[(环丁氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-{4-[(环丁氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-{4-[(2,2-二甲基丙氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-{4-[(2,2-二甲基丙氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-{4-[(2,2-二甲基丙氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-(4-{[2-(4-吗啉基)乙氧基]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-(4-{[2-(4-吗啉基)乙氧基]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-(4-{[2-(4-吗啉基)乙氧基]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-{4-[(环丙基甲氧基)氨基] -3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-{4-[(环丙基甲氧基)氨基] -3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-{4-[(环丙基甲氧基)氨基] -3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]烟酰胺，
(2R)-2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]烟酰胺，
(2S)-2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]烟酰胺，
N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-[3-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
(2R)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-[3-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
(2S)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-[3-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-(3,4-二氧代-1-苯基-4-(噻唑-2-基氨基)丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-(3,4-二氧代-1-苯基-4-(噻唑-2-基氨基)丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-(3,4-二氧代-1-苯基-4-(噻唑-2-基氨基)丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
及其互变异构体、水合物、前药和药学上合适的盐。
本发明的通式I化合物和用来制备它们的起始物可以按照与经典的有机化学著作中描述的已知的有机化学方法类似的方式制备，这些著作的实例是Houben-Weyl，“Methoden der Organischen Chemie”，Thieme-Verlag，Stuttgart；Jerry March“Advanced Organic Chemistry”，第5版，Wiley & Sons及其中引用的文献；和R. Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，第2版，Weinheim，1999及其中引用的文献。本发明的通式I甲酰胺化合物可方便地利用下述方法和/或在实验部分中描述的方法制备。
式I化合物可以与WO 99/54305第6-10和WO 2008/080969第65-70页中描述的方案和方法类似地制备。得到式I化合物的一个重要的途径示在方案1中。
方案1
在方案1中，R1、R2、R3、R4、R5、m和n具有上述含义，变量PG是保护基团，它可以是本领域已知适合封闭羧酸基团的任何保护基团，优选选自C1-C6烷基，特别是甲基和乙基。
在第1步i)中，羧酸II通过与氨基羟基酯III反应转化成相应的羟基酰胺酯IV。在这方面，通常使用常规的肽偶联方法，如在R. C. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，972-976页或在Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，第4版，E5，第V章中所述。最好是先激活羧酸II。为此，羧酸II与偶联剂，例如碳化二亚胺(如二环己基碳化二亚胺(DCC)、CDI(羰基二咪唑)、羰基二吡唑、DCI(二异丙基碳化二亚胺)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC))，优选在羟基苯并三唑(HOBt)、硝基苯酚、五氟苯酚、2,4,5-三氯苯酚或N-羟基丁二酰亚胺存在下反应，得到活性酯IIa。在碱例如叔胺的存在下制备该活性脂IIa可能会更为方便。适合步骤I的其它合适的偶联剂是对下面步骤iii)所述的那些，例如苯并三唑衍生物、吡啶并三唑衍生物和活化剂。
活性酯IIa随后与式III的氨基羟基酯或其氢卤化物反应，得到羟基酰胺酯IV。此反应通常在无水惰性溶剂中进行，例如氯化烃类(比如二氯甲烷或二氯乙烷)、醚类(例如四氢呋喃或1,4-二噁烷)或甲酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮)。步骤i)一般在从-20℃到+25℃的温度范围内进行。
在随后的步骤ii）中，用常规方法除掉保护基团。在PG是烷基的情形，反应优选通过在含水介质中用碱（例如在四氢呋喃（THF）/水混合物中用氢氧化锂）处理化合物IV来完成。形成的羧酸在随后的步骤iii）中利用与以上对步骤i）所述的相似的偶联方法与羟胺V偶联形成羟基二酰胺VI。合适的偶联剂（活化剂）是本领域技术人员已知的，选自例如：碳化二亚胺如DCC、EDC、CDI（羰基二咪唑），羰基二吡唑和DCI（二异丙基碳化二亚胺），苯并三唑衍生物如1-羟基苯并三唑，HTBU（六氟磷酸（O-苯并三唑-1-基）-N,N,N’,N’-四甲基脲盐）和HCTU（四氟硼酸1-[双（二甲基氨基）亚甲基]-5-氯-1H-苯并三唑盐），吡啶 并三唑衍生物如HATU（六氟磷酸2-（7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲盐）和活化剂，例如BOP（六氟磷酸（苯并三唑-1-基氧）三（二甲基氨基）盐）、Py-BOP（六氟磷酸（苯并三唑-1-基氧）三吡咯烷盐）和Py-BrOP（六氟磷酸溴-三吡咯烷-盐）。一般来说，活化剂要过量使用。苯并三唑和偶联剂通常在碱性介质中使用，例如在与V不同的胺存在下使用，优选非亲核性胺，例如脂族叔胺，特别是二异丙基乙胺，以及脂环胺。反应条件通常与以上对步骤i）给出的相当。
在随后的步骤iv中，羟基二酰胺化合物VI被氧化成本发明的甲酰胺化合物I。许多种常规的氧化反应适合此用(参见R. C. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，604页及以后)，例如，Swern氧化反应和类似的氧化反应(T. T. Tidwell，Synthesis 1990，857-870页)，或Pfitzner-Moffatt氧化反应。合适的氧化剂是二甲基亚砜(DMSO)与二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺相组合，二甲基亚砜与吡啶/SO3络合物组合，或二甲基亚砜与草酰氯组合，次氯酸钠(sodium hypochloride)/TEMPO(S. L. Harbenson等，J. Med. Chem. 1994，37，2918-2929)或高价碘化合物（高碘化的），例如Dess-Martin氧化剂(J. Org. Chem. 1983，48，4155)或2-碘酰苯甲酸(IBX)(J. Org. Chem. 1995，60，7272)。根据所使用的氧化剂，羟基酰胺化合物VI的氧化在-50至+35℃的温度下进行。
羟胺V和氨基羟基酯III能够买到，或是能按照已确定的方法制备。
在带有氘和基团R’的碳原子处具有S-构型的化合物I的氘化衍生物I-D可以由相应的氘化中间体III’出发，利用方案I中所示的方法得到。化合物III’能够如下所述地利用F. Maltais等，J. Med. Chem. 2009, 52(24), 7993-8001(DOI 10.1021/jm901023f)所述的9步法的明显变型来合成。此方法由炔醇VII出发，包括将中间得到的外消旋化合物通过用脱氧胆酸处理进行手性拆解。
羧酸II可以通过羧酸酯VIII在通常惯用的条件下用酸或碱水解来制备。此水解优选用碱例如碱金属或碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)在含水介质，例如水和有机溶剂(例如醇类，如甲醇或乙醇；醚类，例如四氢呋喃或二噁烷)的混合物中，在室温或升高的温度(例如25-100℃)下进行。
在式II和VIII中，R2、R4、R5、m和n具有上述含义。在式VIII中，R7是烷基，优选C1-C6烷基。
式VIII的羧酸酯能方便地通过通式IX的羧酸酯与吡唑化合物X反应得到，如方案3所示。
方案3：
在方案3中，LG代表亲核性可置换的离去基团。合适的亲核性可置换离去基团的实例是卤素，例如氯或溴，或甲苯磺酸根。R7是烷基，优选C1-C6烷基。R2、R4、R5、m和n具有上述含义。
如方案3中所示，酯IX与合适的式X吡唑化合物反应。此反应通常在常规条件下，在碱存在下于惰性溶剂中在高温下进行。在适当时，反应在催化活性数量的过渡金属，特别是周期表中10或11族金属存在下进行可能有利。
反应优选在高温下不加稀释剂或在惰性溶剂(例如醚，如四氢呋喃或二噁烷；甲酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；或芳族烃类，例如苯、甲苯或者邻、间或对二甲苯)中进行。反应在无机或有机碱及冠醚存在下进行。合适的无机碱是碱金属或碱土金属氨化物(例如氨基化钠)、碱金属或碱土金属碳酸盐(例如碳酸钾或碳酸铯)或碱金属氢化物(例如氢化钠)。合适的有机碱是叔胺，例如，三甲胺或三乙胺。合适的冠醚是18-冠-6。适当时加入一价铜盐例如CuI、CuCN、Cu2O作为催化剂(例如见US 4,826,836和WO 88/00468)。
吡唑化合物X可以买到，或是能用下面简述的常规方法，由能够买到的前体制备。
在以下文献中描述了制备通式X的吡唑化合物的一般方法：R. Fusco在“The Chemistry of Heterocyclic Compounds：Pyrazoles，Pyrazolines，Pyrazolidines，Indazoles and Condensed Rings”，Wiley，R. H. 编著，Wiley：New York，1967，22卷，1-174页；或J. Elguero，在“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，Potts，K. T. 编著，Pergamon：Oxford 1984，第5卷，291-298页。最常使用的方法之一是1,3-二羰基化合物或其相应的活性类似物与肼或取代的肼衍生物的环化缩合。
3-芳基或3-杂芳基取代的吡唑X特别适宜由1-芳基或1-杂芳基-3-二甲基氨基-2-丙烯化合物与肼按照与例如M. A. Halcrow等，J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1997，4025-4035页中所述相似的方法反应来制备。作为起始物所需的1-芳基或1-杂芳基-3-二甲基氨基-2-丙烯容易通过类似的芳族乙酰基化合物与N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(或者类似地使用相应的缩二乙醇)缩合来制备。此反应通常不加稀释剂或在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或甲苯中于高温下进行。特别有利的是，利用微波向反应混合物中引入反应必需的活化能和在高压下进行反应，如A. K. Pleier，Synthesis 2001，1，55-62中所述。
用于制备式X的取代的吡唑的另一个一般可能性是合适的吡唑硼酸或吡唑硼酸酯的Suzuki偶联反应，如在文献N. Zhe等，J. Med. Chem. 2005，48(5)，1569-1609；Young等，J. Med. Chem. 2004，47(6)，1547-1552；C. Slee等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001，9，3243-3253中所述。一种适当的替代方法是卤化吡唑衍生物与合适的锡有机基的Stille偶联反应，如J. Eluguero等，Synthesis 1997，5，563-566所述。
反应混合物按常规方式进行后处理，例如，与水混合，分离各相，必要时用色谱法纯化粗产物。在有些情形，中间体和终产物会形成无色或浅棕色的粘稠油状物，将其在减压和适当升高的温度下去除挥发物或进行纯化。如果得到的中间体和终产物是固体，则纯化也可以利用重结晶或浸提方法进行。
如果个别的式I化合物不能用上述的途径得到，则它们可以通过其它的化合物I衍生转化制备。
本发明的化合物在抑制钙蛋白酶方面显示出极低的Ki值，从而可以在低血清浓度下有效地抑制钙蛋白酶，尤其是钙蛋白酶I。本发明化合物在体外试验中抑制钙蛋白酶的Ki值通常<1200 nM，优选<600 nM，特别是<300 nM，尤其是≤200 nM。本发明化合物因此特别适合治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病。
此外，本发明化合物是选择性钙蛋白酶抑制剂，即，其它半胱氨酸蛋白酶例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L或组织蛋白酶S的抑制只在明显高于为抑制钙蛋白酶所需的浓度下发生。因此，本发明化合物的副作用应当明显地小于先有技术化合物，后者在抑制钙蛋白酶方面比较地没有选择性，它们同样抑制其它的半胱氨酸蛋白酶。
因此，优选的本发明化合物相对于组织蛋白酶B的抑制具有选择性，表达成抑制组织蛋白酶B的Ki与抑制钙蛋白酶的Ki之比的形式，该比值≥2，特别是≥4，尤其是≥10。
优选的本发明化合物因此相对于抑制组织蛋白酶K具有选择性，表达成抑制组织蛋白酶K的Ki值与抑制钙蛋白酶的Ki之比的形式，该比值≥2，特别是≥4，尤其是≥10。
优选的本发明化合物因此相对于抑制组织蛋白酶L具有选择性，表达成抑制组织蛋白酶L的Ki值与抑制钙蛋白酶的Ki之比的形式，该比值≥5，特别是≥10，尤其是≥50。
优选的本发明化合物因此相对于抑制组织蛋白酶S具有选择性，表达成抑制组织蛋白酶S的Ki值与抑制钙蛋白酶的Ki之比的形式，该比值≥5，特别是≥10，尤其是≥50。
此外，本发明化合物的特点是在人细胞的细胞溶质内的稳定性提高，这明显地有助于它们良好的整体代谢稳定性。细胞溶质稳定性可以例如测量如下：将本发明化合物的溶液与得自特定物种(例如大鼠、狗、猴或人)的肝细胞溶质一起培养并测定化合物在这些条件下的半寿期。根据较长的半寿期可以断定化合物的代谢稳定性提高了。在人肝细胞溶质存在下的稳定性具有特别的意义，因为它可以预测化合物在人肝中的代谢降解。细胞溶质稳定性提高的化合物因此很可能在肝中的降解速度低。在肝中代谢降解较慢又会导致化合物在体内有较高和/或更长的持续浓度(有效水平)，从而使本发明化合物的消除半寿期增加。增高和/或更长的持续有效水平可以导致化合物在各种钙蛋白酶依赖性疾病的治疗或预防中有更好的效力。提高的代谢稳定性还可以导致口服用药后的生物利用率提高，因为在肠中吸收之后，化合物在肝中经受的代谢降解(称为首过效应)较少。口服生物利用率提高会因为化合物的浓度(有效水平)增加而导致口服后化合物的效力更好。
因此，由于其细胞溶质稳定性提高，本发明化合物在细胞溶质内保持的时间延长，即，细胞溶质清除率减小，因此人的药代动力学应当提高。
因此，优选的本发明化合物在人肝细胞溶质中的细胞溶质清除率≤30 μl/min/mg，特别是≤15 μl/min/mg，尤其是≤5 μl/min/mg。
本发明化合物的细胞溶质稳定性的提高大概主要是因为它们对醛-酮还原酶(AKRs)的敏感性降低，而AKRs调节具有羰基的化合物在人和猴的肝细胞溶质内的代谢降解。因此，式I的酮酰胺的AKR催化还原应当不像不太稳定的酮酰胺那样显著。于是，母体化合物(即，式I的酮酰胺)的浓度与代谢物(即，源自(form)酮酰胺的羟基酰胺)的浓度之比是本发明化合物稳定性的量度。
因此，优选的本发明化合物在人肝细胞中培养4小时后，羟基酰胺代谢物与其相应的式I母体化合物的浓度比≤2，特别是≤1，尤其是≤0.1。
由于其对钙蛋白酶的抑制作用、与其它半胱氨酸蛋白酶相比对钙蛋白酶的选择性以及其细胞溶质稳定性，本发明化合物，特别适合治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病或状况，如在本文开始时列举的先有技术中所述。
与钙蛋白酶活性升高有关的疾病特别是神经变性疾病，尤其是由于慢性脑供血不足、缺血(中风)或创伤(例如脑外伤)造成的神经变性疾病，以及神经变性疾病阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化和亨廷顿病，还有多发性硬化和与其有关的对神经系统的损伤，尤其是对视神经(视神经炎)和控制眼睛运动的神经的损伤。因此，本发明的优选的实施方案涉及治疗人的神经变性疾病，尤其是上述神经变性疾病，以及本发明的式I化合物、其互变异构体和药学上合适的盐在制造用于治疗这些疾病的药物方面的用途。
与钙蛋白酶活性升高有关的疾病还包括癫痫。因此，本发明的优选的实施方案涉及人类的癫痫的治疗，以及本发明化合物在制造用于治疗癫痫的药物方面的用途。
与钙蛋白酶活性升高有关的疾病或状况还包括疼痛和疼痛状况。因此，本发明的优选实施方案涉及哺乳动物(尤其是人)的疼痛和疼痛状况的治疗，以及本发明化合物在制造用于治疗疼痛和疼痛状况的药物方面的用途。
与钙蛋白酶活性升高有关的疾病或状况还包括心脏缺血后的心脏损伤、肾缺血后的肾损伤、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由于平滑肌细胞的增殖引起的损伤、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、黄斑变性、眼的白内障或血管成形术之后的血管再狭窄。因此，本发明的优选实施方案涉及哺乳动物(尤其是人)中下述疾病或状况的治疗：心脏缺血后的心脏损伤、肾缺血后的肾损伤、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由于平滑肌细胞的增殖引起的损伤、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、黄斑变性、眼的白内障或血管成形术之后的血管再狭窄，以及本发明化合物在制造用于治疗这些疾病的药物方面的用途。
还已经发现了钙蛋白酶的抑制对肿瘤细胞产生细胞毒性作用。因此，本发明化合物适合肿瘤及其转移的化疗。因此本发明的优选实施方案涉及本发明化合物在肿瘤及其转移的治疗中的应用，以及它们在制造用于治疗肿瘤及转移的药物方面的用途。
还已经发现，各种与HIV病有关的损伤，尤其是神经损伤(HIV引起的神经毒性)，是由钙蛋白酶介导的，因此钙蛋白酶的抑制使这些损伤可以被治疗或缓解。于是，本发明的化合物适合治疗HIV患者。优选的本发明实施方案因此涉及本发明化合物在治疗受HIV感染的患者方面，尤其是治疗由HIV引起的神经毒性造成的损伤方面的应用，以及它们在制造用于治疗HIV患者的药物方面的用途。
还发现，白介素-1、TNF或β-淀粉样肽(Aβ或Aβ-肽)的释放会由于钙蛋白酶抑制剂而减少或完全被抑制。因此，与白介素-1、TNF或Aβ水平升高有关的损伤或疾病能够用本发明式I化合物、其互变异构体和药学上合适的盐治疗。本发明的优选实施方案因此涉及本发明化合物在治疗与白介素-1、TNF或Aβ水平升高有关的损伤或疾病(例如风湿病、类风湿性关节炎)方面的应用，及其在制造用于治疗这类损伤或疾病的药物中的用途。
业已发现，钙蛋白酶的抑制适合治疗像疟疾或弓形体病这样的原生动物感染(原生生物感染)(Li等，Mol Biochem Parasitol. 2007，155(1)：26-32；Jung等，Archives of Pharmacal Research(2009)，32(6)，899-906)。因此，本发明化合物特别适合治疗像疟疾或弓形体病这类原生动物感染，以及用于制造治疗此类损伤或疾病的药物。
除了它们的细胞溶质稳定性提高以外，本发明化合物的特色还在于它们在肝微粒体中对抗降解的良好稳定性。化合物的微粒体稳定性可以测量如下：将该化合物的溶液与来自特定物种(例如大鼠、狗或人)的肝微粒体一起培养并测定在这些条件下化合物的半寿期(RS Obach，Curr Opin Drug Discov Devel. 2001，4，36-44)。它们的良好的微粒体稳定性有助于增强本发明化合物的整体代谢稳定性。
本发明化合物的另一特色是与先有技术中公开的甲酰胺化合物相比，在患者或可以得到用于治疗的预后说明的相关动物模型中的药理活性提高。
本发明还涉及药物组合物(即，药品)，其中含有至少一种本发明化合物，和适当时的一种或多种合适的药物载体。
药物载体根据药物形式和所希望的给药方式选择。
本发明化合物可以用来制造用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、鞘内、鼻内、透皮或直肠给药的药物组合物，与常规的药物载体混合，以单位剂型向动物或人施用，用于预防或治疗以上的损伤或疾病。
合适的单位剂型包括用于口服给药的形式，例如片剂、明胶胶囊、粉剂、粒剂和供口服摄入的溶液剂或混悬剂，用于舌下、口含、鞘内或鼻内给药的形式，气雾剂，植入剂，皮下、肌内或静脉内给药的形式，以及直肠给药的形式。
本发明化合物可以以乳膏剂、软膏剂或洗剂形式局部给药。
为了达到所希望的预防或治疗效果，活性基本成分的剂量可以在每千克体重每天0.01至50 mg之间变化。
每单位剂量可以含有与药物载体组合的0.05-5000 mg、优选1-1000 mg的活性成分。此单位剂量可以每天服用1至5次，于是施用的日剂量为0.5-25000 mg，优选1-5000 mg。
如果固体组合物被制备成片剂形式，则主要成分与药物载体，例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等混合。
片剂可以用蔗糖、纤维素衍生物或其它合适物质包衣，或者用其它方法处理，以显示出延长或延迟的活性和连续释放出预定数量的活性基本成分。
明胶胶囊形式的制剂是通过将活性成分与增量剂混合并将所形成的混合物置于软或硬明胶胶囊中得到的。
糖浆剂或酏剂形式的制剂或以滴剂形式给药的制剂可以含有活性成分及甜味剂(优选无热量)，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；风味剂和合适的着色剂。
水可分散性粉剂或粒剂可含有与分散剂、润湿剂或悬浮剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)以及甜味剂或调味剂混合的活性成分。
直肠给药使用栓剂来实现，栓剂是用在直肠温度下熔化的粘合剂(例如可可脂或聚乙二醇)制备的。肠道外给药是使用水基悬浮液、等渗的盐溶液或者灭菌的注射溶液进行的，其中含有药理上合适的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或聚乙二醇。
活性基本成分还可以配制成微胶囊或脂质体/中心体，如果合适，加入一种或多种载体或添加剂。
除了通式I化合物、其互变异构体、水合物或药学上合适的盐以外，本发明组合物还可以含有对于治疗上面提到的损伤或疾病可能有利的另外的活性基本成分。
因此本发明还涉及药物组合物，其中有多种活性基本成分一起存在，它们中至少有一种是本发明化合物。
以下实施例示例说明本发明而不是对它的限制。根据对反应和后处理的控制，本发明化合物是以式I化合物和相应的式I-H水合物的混合物的形式存在。向纯的羰基化合物的转化一般通过将该物质在惰性溶剂中用HCl处理来进行。
制备实施例
使用的中间体或是可以买到的，或是可以按照WO 2008/080969中所述的步骤制备。
实施例1：
2-[3-（4-氟苯基）-1H-吡唑-1-基]-N-[4-（甲氧基氨基）-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]吡啶-3-甲酰胺
1.1 3-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯
在5℃下向2-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)烟酸(6.0 g，21.8 mmol)和氯化4-乙氧基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-铵(6.60 g，25.4 mmol)在二氯甲烷(300 ml)中的溶液依次加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐（EDC）（4.47 g, 23.3 mmol）、1-羟基苯并三唑水合物（HOBt）（3.57 g, 23.3 mmol）和三乙胺（Et3N）（4.5 ml 32.3 mmol），将混合物在5℃搅拌约5分钟。加入6 ml Et3N调节至pH10，将混合物在5℃搅拌1小时，然后在室温下过夜。将混合物减压浓缩，倒入1000 ml水中，抽气滤出形成的沉淀，真空干燥后得到7.8 g，将其用100 ml甲基叔丁基醚处理，得到7.39 g所要的产物；ESI-MS[M+H]+：489.2。
1.2 3-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸
向3-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯（4500 mg, 9.21 mmol）在四氢呋喃（THF）（500 ml）中的悬浮液加入氢氧化锂（LiOH）（441 mg, 18.42 mmol）的水（100 ml）溶液，将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后（TLC：CH2Cl2+10% (v/v)甲醇），将混合物减压浓缩，加水（300 ml）后用2N HCl酸化。滤出形成的沉淀，干燥，得到4.13 g白色无定形固体。
1.3 2-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺
在5℃和搅拌下，向3-(2-(3-(4-氟苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸(700mg, 1.520mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(0.577ml, 7.60mmol)在二氯甲烷(60ml)中的悬浮液加入N,N-二异丙基乙胺(2ml, 11.56mmol)。大约5分钟后，加入六氟磷酸2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲盐)(HATU)(665mg, 1.748mmol)，通过再加入二异丙基乙胺将pH调节到10，在5℃下搅拌该混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，加100ml水，抽气滤出形成的沉淀并且干燥。得到的粗产物用20ml甲基叔丁基醚处理，过滤和干燥，得到318mg白色无定形固体。母液用二氯甲烷萃取后蒸发，得到384mg浅黄色固体。将两个级分合并，用6ml戊烷/二氯甲烷(1:1)处理，得到126mg所要的产物，为白色固体。ESI-MS[M+H]+：490.2。
1.4 2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]吡啶-3-甲酰胺
在5℃向2-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺(400mg, 0.17mmol)在DMF(3ml)和二氯甲烷(50ml)中的溶液加入吡啶(350μl，4.3mmol)和5ml Dess-Martin高价碘氧化剂溶液(0.3M，在二氯甲烷中)。将混合物在5℃搅拌1小时，然后在室温再搅拌30分钟。随后加入50ml NaHCO3饱和溶液，有机层用水洗2次，干燥，过滤和浓缩，得到423mg黄色油状物，将其用6ml正戊烷/CH2Cl2(1:1(v/v)处理，得到123mg白色无定形固体。ESI-MS[M+H]+：488.2。
实施例2：
N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
2.1 2-羟基-4-苯基-3-(2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)丁酸乙酯从2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酸和氯化4-乙氧基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-铵出发，按照与反应步骤1.1相似的方式进行反应。ESI-MS[M+H]+：471.2。
2.2 2-羟基-4-苯基-3-(2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)丁酸
2-羟基-4-苯基-3-(2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)丁酸乙酯按照与反应步骤1.2相似的方式皂化。ESI-MS[M+H]+：443.2。
2.3 N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
按照与反应步骤1.3相似的方式，2-羟基-4-苯基-3-(2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)丁酸与O-甲基羟胺盐酸盐进行反应。ESI-MS[M+H]+：472.2。
2.4 N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡咪-1-基)烟酰胺
在20℃向N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(2000mg, 4.24mmol)在DMSO(25ml)中的溶液加入2-碘酰苯甲酸(IBX)(3959mg, 6.36mmol)。在2小时内再加IBX(400mg, 0.643mmol)2次，将混合物搅拌过夜，再加500mg IBX， 继续搅拌。待反应完全后(TLC：CHCl2+5%(v/v)甲醇)，逐滴加入100ml NaHCO3饱和溶液，然后加入200ml水和200ml二氯甲烷，抽气滤出沉淀物。将二氯甲烷层干燥，过滤和浓缩，得到1.9g浅黄色无定形固体，将其自乙酸乙酯中结晶并真空干燥，得到1.1g标题化合物。ESI-MS[M+H]+：470.2。
实施例3：
2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺
3.1 2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯
向氟代-3-苯基-1H-吡唑(按照T. Hanamoto等，Tetrahedron 2007, 63(23), 5062-5070制备)(0.95g, 5.86mmol)和2-氯烟酸乙酯(2.3g, 12.39mmol)在DMF(35ml)中的溶液加入K2CO3(2.2g, 15.92mmol)、18-冠-6-(0.15g, 0.568mmol)和KI(0.10g, 0.602mmol)，将混合物在135℃加热2小时。反应完全后将混合物减压浓缩。残留物溶在二氯甲烷(210ml)中，用水和盐水洗，干燥，过滤和浓缩，得到3.0g黄色油状物，将其用硅胶色谱法进一步纯化(洗脱剂：CH2Cl2+0-4%(v/v)甲醇)。合并的产物级分蒸发后，得到1.49g标题化合物，为油状物。ESI-MS[M+H]+：312.1。
3.2 2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酸
在10℃下，向2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯(1.49g, 4.79mmol)在甲醇(40ml)中的溶液逐滴加入8.5ml的2M NaOH水溶液(17mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时，然后在65℃搅拌3小时。反应完全后，将该混合物减压浓缩，溶于水中用2N HCl酸化。滤出形成的沉淀，用水洗后干燥，得到1.23g白色无定形固体。ESI-MS[M+H]+：284.1。
3.3 3-(2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯
按照与反应步骤1.1相似的方式，2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酸和氯化4-乙氧基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-铵反应。ESI-MS[M+H]+：489.2。
3.4 3-(2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸
3-(2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯按照与反应步骤1.2相似的方式皂化。ESI-MS[M+H]+：461.2。
3.5 2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺
按照与反应步骤1.3相似的方式，3-(2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与O-甲基羟胺盐酸盐反应。ESI-MS[M+H]+：490.2。
3.6 2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺
2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺按照与反应步骤2.4相似的方式被氧化。ESI-MS[M+H]+：488.2。
实施例4
N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺
4.1 2-羟基-3-(2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-4-苯基丁酸乙酯
按照与反应步骤1.1相似的方式，2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酸与氯化4-乙氧基-3-羟在-4-氧代-1-苯基丁-2-铵反应。ESI-MS[M+H]+：485.3。
4.2 3-(2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸
2-羟基-3-(2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-4-苯基丁酸乙酯按照与反应步骤1.2相似的方式皂化。ESI-MS[M+H]+：457.2。
4.3 N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
按照与反应步骤1.3相似的方式，3-(2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与O-甲基羟胺盐酸盐反应。ESI-MS[M+H]+：486.2。
4.4 N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺
向聚合物承载的IBX(Novabiochem, 1.1mmol/g；300mg, 0.330mmol)加入二氯甲烷(5ml)，将混合物放置10分钟，然后加入在10ml二氯甲烷中的N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(77mg, 0.159mmol)，将该混合物在室温下摇荡1天。2天和3天后分别再加入另一份聚合物承载的IBX(120mg, 0.132mmol和100mg, 0.110mmol)。4天后，将该混合物过滤，减压蒸发，粗产物用硅胶色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2+2-4%(v/v)甲醇)。将合并的产物级分蒸发后，得到45mg无定形固体。ESI-MS[M+H]+：484.2。
实施例5：
N-(1-(4-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
3-(2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-(4-氟苯基)丁酸利用与步骤1.1和1.2相似的方法制备。
5.1 N-(1-(4-氟苯基)-3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
按照与反应步骤1.3相似的方式，3-(2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟在-4-(4-氟苯基)丁酸与O-甲基羟胺盐酸盐反应。ESI-MS[M+H]+：490.1。
5.2 N-(1-(4-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
N-(1-(4-氟苯基)-3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺按照与反应步骤2.4相似的方式被氧化。ESI-MS[M+H]+：488.2。
实施例6：
N-(1-(3-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡啶-1-基)烟酰胺
3-(2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-(3-氟苯基)丁酸利用与步骤1.1和1.2相似的方法制备。
6.1 N-(1-(3-氟苯基)-3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
按照与反应步骤1.3相似的方式，3-(2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-(3-氟苯基)丁酸与O-甲基羟胺盐酸盐反应。ESI-MS[M+H]+：490.2。
6.2 N-(1-(3-氟苯基-4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
N-(1-(3-氟苯基)-3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺按照与反应步骤2.4相似的方式被氧化。ESI-MS[M+H]+：488.2。
实施例7
N-(4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
7.1 N-(4-乙氧基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基）-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
按照与反应步骤1.3相似的方式，2-羟基-4-苯基-3-(2-(3-苯基-1H-吡啶-1-基)烟酰胺基)丁酸与O-乙基羟胺盐酸盐反应。ESI-MS[M+H]+：486.2。
7.2 N-(4-(乙氧基氨基)-3, 4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
N-(4-(乙氧基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺按照与反应步骤2.4相似的方式被氧化。ESI-MS[M+H]+：484.2。
实施例8
N-(4-(烯丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
8.1 N-(4-(烯丙氧氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
按照与反应步骤1.3相似的方式，2-羟基-4-苯基-3-(2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)丁酸与O-烯丙基羟胺盐酸盐反应。ESI-MS[M+H]+：498.2。
8.2 N-(4-(烯丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
N-(4-(烯丙氧氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺按照与反应步骤2.4相似的方式被氧化。ESI-MS[M+H]+：496.2。
实施例9
N-(4-(甲氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
3-(2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸利用与步骤1.1和1.2相似的方式制备。
9.1 N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-(4-甲氧基苯基)丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
按照与反应步骤1.3相似的方式，2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-3-(2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)丁酸与O-甲基羟胺盐酸盐反应。ESI-MS[M+H]+：502.2。
9.2 N-(4-(甲氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-(甲氧基苯基)丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺按照与反应步骤2.4相似的方式被氧化。ESI-MS[M+H]+：500.2。
实施例10
2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺
10.1 4-氯-3-苯基-1H-吡唑
向3-苯基-1H-吡唑(3g, 2081mmol)在二氯乙烷(60ml)中的溶液加入N-氯代丁二酰亚胺(2.92g, 21.85mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩，残留物用硅胶色谱法纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯0-30%(v/v))。合并的级分浓缩后得到3.54g浅黄色无定形固体；ESI-MS[M+H]+：179.0。
10.2 2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯
按照与反应步骤3.1相似的方式，4-氯-3-苯基-1H-吡唑与2-氯烟酸乙酯反应。ESI-MS[M+H]+：328.1。
10.3 2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酸
2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯按照与反应步骤3.2相似的方式皂化。ESI-MS[M+H]+：300.2。
10.4 3-(2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯
按照与反应步骤1.1相似的方式，2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酸与氯化4-乙氧基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-铵反应。ESI-MS[M+H]+：505.15。
10.5 3-(2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸
3-(2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯按照与反应步骤1.2相似的方式皂化。ESI-MS[M+H]+：477.1。
10.6 2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺
按照与反应步骤1.3相似的方式，3-(2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰氨基)-2-羟基-4-苯基丁酸与O-甲基羟胺盐酸盐反应。ESI-MS[M+H]+：506.2。
10.7 2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺
2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺按照与反应步骤2.4相似的方式被氧化。ESI-MS[M+H]+：504.15。
实施例11：
N-[4-(异丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
11.1 N-(3-羟基-4-(异丙氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：500.2。
11.2 N-[4-(异丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：498.2。
实施例12：
N-[3,4-二氧代-1-苯基-4-(丙氧基氨基)-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
12.1 N-(3-羟基-4-氧代-1-苯基-4-(丙氧基氨基)丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：500.2。
12.2 N-(3,4-二氧代-1-基苯基-4-(丙氧基氨基)-2-丁基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：498.2。
实施例13
N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺
13.1 N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-()4-吗啉基苯基)-1H-吡唑-1-基烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：557.2。
13.2 N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：555.2。
实施例14
N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺
14.1 N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：571.2。
14.2 N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：569.2。
实施例15
2-(3-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]烟酰胺
15.1 2-(3-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：557.2。
15.2 2-(3-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：555.2。
实施例16
N-(4-{[(2-甲基-2-丙基)氧]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
16.1 N-(4-叔丁氧基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：514.2。
16.2 N-(4-{[(2-甲基-2-丙基)氧]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：512.2。
实施例17
N-{4-[(环戊氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
17.1 N-(4-(环戊氧基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：526.2。
17.2 N-{4-[(环戊氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：524.2。
实施例18
N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氧代-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
18.1 N-(4-(乙氧基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-羟基-4-氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：504.2。
18.2 N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氧代-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：502.2。
实施例19
N-[4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
19.1 N-(4-(乙氧基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：504.2。
19.2 N-[4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：502.2。
实施例20：
N-{4-[(环丁氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
20.1 N-(4-(环丁氧基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：512.2。
20.2 N-{4-[(环丁氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：502.2。
实施例21
N-{4-[(2,2-二甲基丙氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
21.1 N-(3-羟基-4-(新戊氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：528.2。
21.2 N-{4-(2,2-二甲基丙氧基)氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：526.2。
实施例22
N-(4-{[2-(4-吗啉基)乙氧基]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-()3-苯基-1H-吡唑-1-基
烟酰胺
22.1 N-(3-羟基-4-(2-吗啉基乙氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：571.2。
22.2 N-(4-{[2-(4-吗啉基)乙氧基]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：569.2。
实施例23：
N-{4-[(环丙基甲氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
23.1 N-(4-(环丙基甲氧基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：512.2。
23.2 N-{4-[(环丙基甲氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：510.2。
实施例24：
N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
24.1 N-(4-乙氧基氨基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁-2-基-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：514.2。
24.2 N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：514.2。
实施例25
2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]烟酰胺
25.1 2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：490.2。
25.2 2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：488.2。
实施例26
N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺
26.1 N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：538.2。
26.2 N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：540.2。
实施例27：
N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-[3-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
27.1 N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：473.2。
27.2 N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-[3-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
ESI-MS[M+H+]：471.1。
实施例28（对照例）：
N-(3-氨基-1-苄基-2,3-二氧代丙基)-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
标题化合物与WO 08/080969的实施例38的化合物相同，按其中所述制备。
实施例29
(2R)-1-苄基-N-(4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
以下实施例中使用的构筑单元(R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸可由市场购得。
29.1 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯
按照与反应步骤1.1相似的方式，(R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸与氯化4-乙氧基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-铵反应。ESI-MS[M+H]+：425.2。
29.2 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸
3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯按照与反应步骤1.2相似的方式皂化。ESI-MS[M+H]+：397.2。
29.3 (2R)-1-N-(4-(乙氧基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
按照与反应步骤1.3相似的方式，3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与O-乙基羟胺盐酸盐反应，使用HATU(1.2当量)作为偶联剂，DIPEA(6.8当量)作为碱。ESI-MS[M+H]+：440.2。
29.4 (2R)-1-苄基-N-(4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
向(2R)-1-苄基-N-(4-(乙氧基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(218mg, 0.496mmol)在DMSO(2ml)中的溶液加入IBX(2-碘酰苯甲酸，432mg, 0.694mmol)。室温下搅拌2小时后，再加IBX(123mg, 0.198mmol)，继续搅拌过夜。加入NaHCO3饱和水溶液，反应混合物用水和二氯甲烷稀释。滤出形成的沉淀，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水洗后干燥(MgSO4)。减压蒸发溶剂，形成的残留物重新溶在少量的二氯甲烷中并加入乙醚。滤出形成的白色沉淀，用乙醚洗，真空干燥。将该粗产物溶在二氯甲烷中，用三滴HCl溶液(4M二烷溶液)处理。除去溶剂，得到标题化合物(8.2mg, 0.015mmol, 3.02%产率)。ESI-MS[M+H]+：438.2。
实施例30
(2R)-1-苄基-N-(4-(异丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
以下实施例中使用的构筑单元(R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸可自市场购得。
30.1 3-((R)-1-苯基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯
按照与反应步骤1.1相似的方式，(R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸与氯化4-乙氧基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-铵反应。ESI-MS[M+H]+：425.2。
30.2 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸
3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯按照与反应步骤1.2相似的方式皂化。ESI-MS[M+H]+：397.2。
30.3 (2R)-1-苄基-N-(3-羟基-4-(异丙氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
按照与反应步骤1.3相似的方式，3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与O-异丙基羟胺反应。
30.4 (2R)-1-蘑菇上基-N-(4-(异丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
(2R)-1-苄基-N-(3-羟基-4-(异丙氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺按照与反应步骤2.4相似的方式被氧化。
实施例31
(2R)-1-苄基-N-(4-(环丙基甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
构筑单元(R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸是市售商品。
31.1 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯
按照与反应步骤1.1相似的方式，(R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸与氯化4-乙氧基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-铵反应。ESI-MS[M+H]+：425.2。
31.2 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸
3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯按照与反应步骤1.2相似的方式皂化。ESI-MS[M+H]+：397.2。
31.3 (2R)-1-苄基-N-(4-(环丙基甲氧基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
按照与反应步骤1.3相似的方式，3-[(R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基]-2-羟基-4-苯基丁酸与O-(环丙基甲基)羟胺反应。
31.4 (2R)-1-苄基-N-(4-(环丙基甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
(2R)-1-苄基-N-(4-(环丙基甲氧基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺按照与反应步骤2.4相似的方式被氧化。
实施例32
(2R)-1-(2-氟苄基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
构筑单元(R)-1-(2-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸按照与S.Marchalin等，Synthetic Communications 28(19), 3619(1998)发表的相似的方法制备。
32.1 3-((R)-1-(2-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯
按照与反应步骤1.1相似的方式，(R)-1-(2-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸与氯化4-乙氧基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-铵反应。ESI-MS[M+H]+：443.2。
32.2 3-((R)-1-(2-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸
3-((R)-1-(2-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯按照与反应步骤1.2相似的方式皂化。ESI-MS[M+H]+：415.2。
32.3 (2R)-1-(2-氟苄基)-N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
按照与反应步骤1.3相似的方式，3-((R)-1-(2-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与O-甲基羟胺反应。
32.4 (2R)-1-(2-氟苄基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
(2R)-1-(2-氟苄基)-N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺按照与反应步骤2.4相似的步骤被氧化。
实施例33
(2R)-1-(2-氯苄基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
构筑单元(R)-1-(2-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸按照与S.Marchalin等，Synthetic Communications 28(19)，3619(1998)发表的相似方法制备。
33.1 3-((R)-1-(2-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯
按照与反应步骤1.1相似的方式，(R)-1-(2-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸与氯化4-乙氧基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-铵反应。ESI-MS[M+H]+：459.2。
33.2 3-((R)-1-(2-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸
3-((R)-1-(2-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯按照与反应步骤1.2相似的方式皂化。ESI-MS[M+H]+：431.1。
33.3 (2R)-1-(2-氯苄基)-N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
按照与反应步骤1.3相似的方式，3-((R)-1-(2-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与O-甲基羟胺反应。
33.4 (2R)-1-(2-氯苄基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
(2R)-1-(2-氯苄基)-N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺按照与反应步骤2.4相似的方式被氧化。
实施例24
N-(3,4-二氧代-1-苯基-4-(噻唑-2-基氨基)丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
34.1 N-(3-羟基-4-氧代-1-苯基-4-(噻唑-2-基氨基)丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H]+：525.2。
34.2 N-(3,4-二氧代-1-苯基-4-(噻唑-2-基氨基)丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
ESI-MS[M+H]+：523.15。
抑制钙蛋白酶和组织蛋白酶的生物学研究
I. 体外酶抑制：
测试相应酶活性的阻抑是利用动态荧光试验（激发390 nm，发射460 nm）进行的。
假定是可逆的竞争性酶抑制，利用Cheng-Prussoff关系，由实验测定的IC50值计算表观Ki值。在上述试验条件下所用的底物的Km值是：90 µM (Z-Phe-Arg-AMC，组织蛋白酶B), 10 µM (Z-Gly-Pro-Arg-AMC, 组织蛋白酶K), 2 µM (Z-Phe-Arg-AMC, 组织蛋白酶L)和30 µM (Z-Val-Val-Arg-AMC, 组织蛋白酶S)。所示的Ki值是基于2至4个独立的剂量-效果图计算的抑制常数的平均值。
使用以下试验：
1. 钙蛋白酶I：
20 nM 钙蛋白酶I：从人红细胞中分离(Calbiochem #208713), 100 µM Suc-Leu-Tyr-AMC (Bachem # I-1355) 作为底物，在含有62 mM咪唑、0.3 mM CaCl2、0.10% CHAPS、0.05% BSA、1 mM DTT的缓冲液（pH 7.3）中和室温下。
2. 组织蛋白酶B:
0.25 nM组织蛋白酶B：从人肝脏中分离(Calbiochem #219362), 100 µM Z-Phe-Arg-AMC (Bachem #I-1160)作为底物，在50 mM MES, 2 mM EDTA, 0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱氨酸中，pH 6.0，室温。
3. 组织蛋白酶K:
3 nM组织蛋白酶K：用得自大肠杆菌的重组人组织蛋白酶原K (Calbiochem #342001)进行活化，10 µM Z-Gly-Pro-Arg-AMC (Biomol #P-142)作为底物，在50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱氨酸中，pH 6.0，室温。
4. 组织蛋白酶L:
1 nM组织蛋白酶L：从人肝脏分离(Calbiochem #219402), 2 µM Z-Phe-Arg-AMC (Bachem #I-1160)作为底物，在50 mM MES，2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱氨酸中，pH 6.0，室温。
5. 组织蛋白酶S:
0.5 nM 得自大肠杆菌的重组人组织蛋白酶S(Calbiochem #219343)，20 µM Z-Val-Val-Arg-AMC (Bachem #I-1540) 作为底物，在50 mM MES、2 mM EDTA, 0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱氨酸中, pH 6.0, 室温。
体外测定的结果示于表1中。在表1中来用以下缩写符号：
在“钙蛋白酶活性”栏中，+++ 代表钙蛋白酶Ki值 (Ki(钙蛋白酶)) < 200 nM, ++是指200 nM ≤ Ki(钙蛋白酶) ≤ 300 nM, +表示300 nM < Ki(钙蛋白酶)≤ 600 nM，o代表600 nM < Ki(钙蛋白酶)≤800 nM。
“Sel. cat. B”栏指示Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶)比例。在这方面，+++意味着Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶)比值> 10, ++ 代表4 < Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 10, + 表示 2 ≤ Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 4，而o代表Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶) < 2。
“Sel. cat. K”栏表示Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶)比例。在这方面，+++意味着Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶)比值>10，++代表4 < Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 10, +表示2 ≤ Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 4，而o意味着Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶) < 2。
“Sel. cat. L”栏表示Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶)比例。在这方面，+++ 意味着Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶)比值>50，++ 代表10 < Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 50, + 表示5 ≤ Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 10，而o意味着Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶) < 5。
“Sel. cat. S”栏表示Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶)比例。在这方面，+++ 意味着Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶)比值>50, ++表示10 < Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 50，+代表5 ≤ Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶) ≤10，而o意味着Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶) < 5。
表1：
II 测定细胞钙蛋白酶抑制的血影蛋白molt-4试验：
使用以下溶液和缓冲液
- HBS（对于40 ml）：800 µl 1M HEPES; 2.16 ml 100 mM KCl; 4.8 ml 1M NaCl，3.59 ml 5%葡萄糖，60 µl 1M MgSO4，400 µl 100 mM丙酮酸钠, 28.19 ml水，pH 7.2-7.5。
- 裂解缓冲液(对于20 ml): 400 µl 1M Tris pH 8.2，2.74 ml 1M NaCl，520 µl 0.5 M EDTA，2 ml 10% Triton X-100，0.8 ml (= 1:25) CompletePlus (1片/2 ml水)，200 µl 100 mM Pefabloc，13.34 ml水, pH 8.2。
- TBST (10x) (对于1升): 100 mM Tris (12.1 g)，1.5M NaCl (87 g); 1% Tween 20 (10 g), 调节至pH 8。
实验的设计和步骤与Chatterjee, BMC 1998, 6, 509-512页公开的相同；由随剂量而变的血影蛋白降解百分数计算EC50值。
细胞培养条件：将molt-4细胞在37℃、5% CO2条件下保持在含有10% FCS和50 μg/ml庆大霉素的RPMI 1640 + GlutamaxTM I培养基（Gibco）中，并每周按1:15分裂2次。
molt-4细胞的制备：洗涤细胞，计数并以2 × 107细胞/ml的浓度置于HBS缓冲液中。
抑制剂物质的稀释：将所有抑制剂以10-2 M的浓度溶在DMSO中。然后按1:15将储备溶液稀释在DMSO中（=6.67 × 10-4 M）。而后，将按1:15稀释的储备溶液分两步在DMSO中按1:4稀释（=1.67 × 10-4 M和4.17 × 10-5 M）。接着，这三种溶液在HBS中进一步按1:50稀释，以得到浓度为1.33 × 10-5 M、3.36 × 10-6 M和8.34 × 10-7 M的溶液。
试验混合物：对于每种混合物，取106细胞（见上）加到1.5 ml Eppendorf管中。在每种情形，均向其中加入150 μl稀释的物质（最终浓度10-5 M, 2.5 × 10-6 M和6.25 × 10-7 M）并充分混合。阴性对照和阳性对照用作对照物。在这种情况下，开始只是将150 μl HBS缓冲液用吸管加到细胞上。将所有的混合物在37℃、5% CO2的条件下于培养箱中培养10分钟。然后，除阴性对照以外，每种情形均加入CaCl2（最终浓度5 mM）和离子霉素（最终浓度5 μM），充分混合并在37℃、5% CO2下于培养箱中培养30分。在700 g离心5分钟。除去上清液，将粒状沉淀物置于20 μl裂解缓冲液中。随后将该混合物在冰上放置30-60分钟，然后在15000 g离心15分。除去上清液并放在新的Eppendorf管中。然后对其进行蛋白质测定，例如用MicroBCA试验法（Pierce）。
SDS-PAGE电泳：将得自每个混合物的10 μg总蛋白放入新的Eppendorf管，以相同体积移入2× Tris-甘氨酸SDS样品缓冲液（Invitrogen）和1/10体积的1M DTT后，充分混合并在95℃加热15分钟。将溶液短暂离心，加载到6% SDS凝胶（Invitrogen）上。在100 V下用1× Tris-甘氨酸Laemmli缓冲液（Biomol）运行凝胶，直到标记物的较低谱带已到达凝胶的底部。
Western印迹法：从装置中除去凝胶，并在硝化纤维素膜上于FastBlot箱（Biometra）中在1× Tris-甘氨酸缓冲液（Invitrogen）+20%甲醇中以1.5 A/cm2显示印迹30分。除去硝化纤维滤膜，在TBST缓冲液中短暂洗涤，并在室温下在TBST/5%奶粉中封闭1小时。然后将封闭的硝化纤维用抗血影蛋白Ab（Chemicon）（1:10000，在TBST/5%奶粉中）在室温下培养3小时或在4℃下过夜。将硝化纤维用TBST缓冲液洗3次，然后用抗小鼠IgG（POD）抗体（Sigma）（1:10000在TBST/5%奶粉中）在室温下培养1小时。
随后将硝化纤维在TBST缓冲液中洗5次。在下一步中，将5 ml SuperSignal® West Pico化学荧光底物（Pierce）的制备溶液倒在滤膜上并培养5分钟。接着从溶液中取出硝化纤维，轻轻地擦干，插入显影夹胶片（Tropix）中。使用数字成像分析系统（VersaDoc, Biorad）记录和量化ECL（QuantityOne），由该数据计算血影蛋白的降解百分数。使用Graph-pad prism，将作为剂量的函数的血影蛋白降解百分数与S形剂量-效果图（顶端固定为100%，底为0%）拟合，计算EC50%。
III 测定式I化合物细胞溶质清除率的试验
为比较起见，用人肝细胞溶质测定的数据与用食蟹猴肝细胞溶质得到的数据进行对比。
0.5 μM要试验的化合物与1 mg/ml的人肝细胞溶质以及猴肝细胞溶质在37℃于0.5 M的磷酸盐缓冲液（pH 7.5）中培养，同时摇动（商业来源：雌性食蟹猴肝细胞溶质得自Tebu-bio，人肝细胞溶质得自BDgentest）。
在每种情况下，在0、5、10和15分钟后取出65 μl等分样品，并转移到多孔板的孔中，向其立即充入130 μl乙醇以终止反应。将样品保持冷冻，直至在LC/MS/MS系统（Applied Biosystems SCIEX 4000）上进行分析。
读出参数是母体化合物的损失，由它计算半寿期（T1/2）。基于这些数据，使用以下方程式，计算参数细胞溶液清除率（cytCL）、规模清除率（CLs）和预测清除率（CLp）:
1) cytCL = (ln 2/T1/2) × [细胞溶质蛋白] × 1000
2) CLs = cytCL × [细胞溶质收率] × 1000000 × 60
3) CLp = （CLs + 肝血浆流量）/肝血浆流量/CLs
为了评价试验化合物的稳定性，按照以下方案将清除率范围调节至不同物种的肝血浆流量：
稳定=从0到肝血浆流量的约1/3；
中等稳定=肝血浆流量的约1/3至约2/3；
不稳定=超过2/3肝血浆流量。
基于这种调节，指定以下限定词，以便评价试验化合物的细胞溶质稳定性：
cytCL 符号 人 食蟹猴(cyno)
稳定 ++ 0-14 µl/min/mg 0-18 µl/min/mg
中等稳定 + 14-70 µl/min/mg 18-90 µl/min/mg
不稳定 - > 70 µl/min/mg > 90 µl/min/mg
以这种方式对实施例1至18得到的cytCL数据列在上面的表1中。由表1可见，本发明的式I化合物的特色在于，与WO 08/080969的带有未取代的甲酰胺部分的相关化合物（对照例18）相比，其稳定性提高。
IV 测定化合物I在肝细胞中降解成相应的羟基酰胺代谢物的体外试验
每种试验化合物（10 μl）均在猴和人的肝细胞中培养，以确定羟基酰胺代谢物与作为母体化合物的式I化合物的浓度比。培养在24孔板中于37℃进行0和4小时，每个孔中装有0.5 ml肝细胞培养基，含有大约500000细胞/ml。在每个时间点结束时，向各孔中加入1 ml乙腈/乙醇（1/1，v/v）以使反应猝灭。将溶液涡动并充分混合。取一等分液样在254 nm的紫外波长进行LC-UV-MS/MS分析。试验的式I化合物及其相应的羟基酰胺代谢物的识别由MS/MS分析和与合成的标准样品作比较来证实。对各试验化合物及其羟基酰胺代谢物的UV面积积分。羟基酰胺代谢物与母体化合物的浓度比（M/P比）作为代谢物的UV面积与化合物I的UV面积之比测定，这要假定消光系数εP和εM大致相同。表2示出了在4小时培养结束后用这一方式得到的M/P比。
表2：
由表2可见，本发明实施例2化合物的还原降解，与相关的WO08/080969化合物（对照例11）相比，在人和猴的肝细胞中都慢得多。
V. 在食蟹猴的血浆中羟基酰胺代谢物与母体化合物I之比的体内测定
将试验化合物配制成溶液，用于向各组雌性食蟹猴静脉内或口服施用。对于静脉内给药，化合物以2 mg/ml的浓度配制在10% DMSO/PEG-400载液中。对于口服给药，化合物以3 mg/ml的浓度配制在脂基载体中。三个一组的猴子接受1 mg/kg（0.5 ml/kg）静脉内剂量或3 mg/kg (1 mg/kg)的口服剂量。静脉内剂量以缓慢推注到隐静脉内的方式给药；口服剂量则以胃插管的方式给药并随后给予约5 ml水。服药后在选定的时间点直至24小时，对每只动物得到系列血样。从血液中离心分离出血浆并冷冻（低于-15℃）保存，直至开始分析。利用甲醇、乙腈和水的混合物的蛋白质沉淀法，从血浆中分离母体化合物I和选定的代谢物。用干燥的氮气流将上清液蒸发至干。样品与一等分试样的流动相重组，随后用HPLC-MS/MS定量测定。母体和选定的代谢物的标准曲线由可靠的标准样在空白的猴血浆中制备，标准样与样品同时进行分析。每份样品的血浆浓度由掺标血浆标准样的峰面积比（母体或代谢物/内标）对浓度的最小二乘方线性回归分析来计算。
峰值血浆浓度（Cmax）和峰值血浆浓度时间（Tmax）对于每只猴子均由血浆浓度数据直接读出。母体和代谢物的血浆浓度数据都利用WinNonlin进行多指数曲线拟合。对于血浆浓度-时间分布图，服药后血浆浓度-时间曲线下从0到t小时（最后可测的血浆浓度的时间）的面积（AUC0-t）利用线性梯形规则计算。将作为最后测得的血浆浓度（Ct）除以终末排出速度常数（β）确定的外延至无限的残留面积加到AUC0-t上，得到曲线下的总面积（AUC0-inf）。表观的总血浆清除率（CLp）通过用AUC0-inf除施用的剂量计算。分布的初始体积（Vc）计算成剂量除以时刻=0时的外延浓度（C0）。稳态时的分布体积Vss则作为血浆清除率（CLp）和平均停留时间（MRT）的乘积来估算；分布的终末期体积（Vβ）由血浆清除率值（CLp）除以血浆排除速度常数（β）得到。生物利用度由口服剂量的剂量规一化的AUC0-inf除以静脉内剂量的相应数值计算。代谢物与母体化合物之比，对于峰值浓度和曲线下面积，分别计算成Cmax（代谢物）/Cmax（母体）或AUC（代谢物）/AUC（母体）。按这些方式得到的结果示于表3中。
表3：
实施例 生物利用度 M/P比
2 59% <0.05
11（对照） 0.2-3%1) 7
1)依赖于剂量和使用的载体。
由表3可见，与WO 08/080969（实施例11）中公开的对照化合物比较，本发明实施例2化合物对于AKR介导的还原的稳定性要高得多，而且口服生物利用度几乎高300倍。

Claims (25)

1.式I的甲酰胺化合物，及其互变异构体和药学上合适的盐
其中
R1是苄基，它可以是未取代的或带有1或2个选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的相同或不同的基团；
R2是苯基，它可以是未取代的或带有1或2个相同或不同的基团，该基团选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和-(CH2)p-NRc6Rc7，p=0、1或2，其中
Rc6选自H和C1-C4烷基，Rc7选自H和C1-C4烷基，或者两个基团Rc6和Rc7与N原子一起形成一个5、6或7元的饱和含氮杂环，它可任选地另外含有选自O、N和S的不同或相同的杂原子作为环原子，并且该含氮杂环是未取代的或是带有1、2或3个选自C1-C4烷基的取代基；
R3选自C1-C6烷基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基、C3-C6杂环烷基-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、芳基和芳基-C1-C3烷基；
R5选自卤素、CF3、CHF2、CH2F和C1-C2烷基；
m是0、1或2；
n是0，即(R4)n不存在；和
其中杂环烷基是饱和的杂环基团，其具有3、4、5或6个环原子，其中除作为环成员的碳原子外，有1、2或3个环原子是选自N、S和O的杂原子；
芳基在每次出现时是苯基或萘基。
2.权利要求1的甲酰胺化合物，其中m是0或1，并且当m=1时，R5选自F、Cl、CF3和C1-C2烷基。
3.权利要求1的甲酰胺化合物，其中R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基和2-（吗啉-4-基）乙基。
4.权利要求1的甲酰胺化合物，其中R3选自C1-C3烷基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、芳基和芳基-C1-C3烷基。
5.权利要求4的甲酰胺化合物，其中R3选自甲基、乙基、丙烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丙炔基、环丙基、环丙基甲基、苯基和苄基。
6.前述任一项权利要求的甲酰胺化合物，其在带有基团R1的碳原子处具有S构型。
7.甲酰胺化合物，它选自：
2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]吡啶-3-甲酰胺，
(2R)-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]吡啶-3-甲酰胺，
(2S)-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)- N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)- N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺，
(2R)- 2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)- N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺，
(2S)- 2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)- N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺，
N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺，
(2R)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基) 吡啶-3-甲酰胺，
(2S)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基) 吡啶-3-甲酰胺，
N-(1-(4-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-(1-(4-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-(1-(4-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-(1-(3-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-(1-(3-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-(1-(3-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-(4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[4-(烯丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[4-(烯丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[4-(烯丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-(4-(甲氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-(4-(甲氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-(4-(甲氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺，
(2R)-2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺，
(2S)-2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)烟酰胺，
N-[4-(异丙氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[4-(异丙氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[4-(异丙氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[3,4-二氧代-1-苯基-4-(丙氧基氨基)-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[3,4-二氧代-1-苯基-4-(丙氧基氨基)-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[3,4-二氧代-1-苯基-4-(丙氧基氨基)-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
(2R)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-{3-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
(2S)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-{3-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
(2R)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
(2S)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
2-(3-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基] 烟酰胺，
(2R)-2-(3-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基] 烟酰胺，
(2S)-2-(3-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基] 烟酰胺，
N-(4{[(2-甲基-2-丙基)氧]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-(4{[(2-甲基-2-丙基)氧]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-(4{[(2-甲基-2-丙基)氧]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-{4-[(环戊氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-{4-[(环戊氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-{4-[(环戊氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氧代-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氧代-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氧代-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[4-(乙氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[4-(乙氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[4-(乙氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(4-氟-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-{4-[(环丁氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-{4-[(环丁氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-{4-[(环丁氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-{4-[(2,2-二甲基丙氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-{4-[(2,2-二甲基丙氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-{4-[(2,2-二甲基丙氧基)氨基]-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-(4-{[2-(4-吗啉基)乙氧基]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-(4-{[2-(4-吗啉基)乙氧基]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-(4-{[2-(4-吗啉基)乙氧基]氨基}-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-{4-[(环丙基甲氧基)氨基] -3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-{4-[(环丙基甲氧基)氨基] -3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-{4-[(环丙基甲氧基)氨基] -3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2R)-N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
(2S)-N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]烟酰胺，
(2R)-2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]烟酰胺，
(2S)-2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]烟酰胺，
N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
(2R)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
(2S)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-[3-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
(2R)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-[3-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
(2S)-N-[4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-[3-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
１-苄基-N-(4-(乙氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
(2R)-1-苄基-N-(4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S)-1-苄基-N-(4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
１-苄基-N-(4-(异丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
(2R)-1-苄基-N-(4-(异丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S)-１-苄基-N-(4-(异丙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
1-苄基-N-(4-(环丙基甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)- 5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
(2R)-１-苄基-N-(4-(环丙基甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S)-１-苄基-N-(4-(环丙基甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
1-(2-氟苄基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
(2R)-1-(2-氟苄基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S)-1-(2-氟苄基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
1-(2-氯苄基) -N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
(2R)-1-(2-氯苄基) -N-(4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S)-1-(2-氯苄基) -N-(4-(甲氧基氨基)- 3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
及其互变异构体和药学上合适的盐。
8.权利要求7的甲酰胺化合物，其为N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺或其互变异构体、或其药学上合适的盐。
9.权利要求7的甲酰胺化合物，其为N-(4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺或其互变异构体、或其药学上合适的盐。
10.权利要求7的甲酰胺化合物，其为N-[3,4-二氧代-1-苯基-4-(丙氧基氨基)-2-丁基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺或其互变异构体、或其药学上合适的盐。
11.权利要求7的甲酰胺化合物，其为N-{4-[(环丙基甲氧基)氨基] -3,4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺或其互变异构体、或其药学上合适的盐。
12.药物组合物，其中含有至少一种权利要求1至11中任一项的甲酰胺化合物和一种载体。
13.权利要求1至11中任一项的甲酰胺化合物在制备用于治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病、损伤或状况的药物组合物中的用途。
14.权利要求1至11中任一项的甲酰胺化合物在制备用于治疗神经变性疾病或损伤的药物组合物中的用途。
15.权利要求14的甲酰胺化合物的用途，其中所述神经变性疾病或损伤选自因为涉及慢性脑供血不足、缺血或创伤而发生的神经变性疾病。
16.权利要求14的甲酰胺化合物的用途，其中所述神经变性疾病或损伤选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化和亨廷顿病。
17.权利要求14的甲酰胺化合物的用途，其中所述神经变性疾病或损伤是多发性硬化和伴发的神经系统损伤。
18.权利要求1至11中任一项的甲酰胺化合物在制备用于治疗癫痫的药物组合物中的用途。
19.权利要求1至11中任一项的甲酰胺化合物在制备用于治疗疼痛的药物组合物中的用途。
20.权利要求1至11中任一项的甲酰胺化合物在制备用于治疗心脏缺血后的心脏损伤、骨骼肌损伤、肌营养不良、由平滑肌细胞增殖造成的损伤、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、黄斑变性、眼的白内障或血管再造术后血管再狭窄的药物组合物中的用途。
21.权利要求1至11中任一项的甲酰胺化合物在制备用于治疗肾损伤或慢性肾病的药物组合物中的用途。
22.权利要求1至11中任一项的甲酰胺化合物在制备用于肿瘤及其转移的化疗的药物组合物中的用途。
23.权利要求1至11中任一项的甲酰胺化合物在制备用于治疗HIV患者的药物组合物中的用途。
24.权利要求1至11中任一项的甲酰胺化合物在制备用于治疗与白介素-1、TNF或Aβ水平升高有关的疾病或损伤的药物组合物中的用途。
25.权利要求1至11中任一项的甲酰胺化合物在制备用于治疗与原生动物感染有关的疾病或损伤的药物组合物中的用途。
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