JP6953445B2 - Btk阻害剤としての5−アミノピラゾールカルボキサミド誘導体およびその製造方法および医薬組成物 - Google Patents
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Description
nおよびmは、0、1または2から独立に選択され;
Lは、O、−C(O)NH−、−CH2−、S、S(O)、NHまたはS(O)2であり;
Aは、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換ベンゼン環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環から選択され、かつ、母核およびLへのその結合部位は任意に選択されてよく;
Bは、置換もしくは非置換脂肪族環、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換ベンゼン環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環から独立に選択され、かつ、Lへのその結合部位は任意に選択されてよく;
R1およびR2はそれぞれ独立に水素、C1−C4アルキル、ハロゲン、およびシアノから選択され、またはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒に3員または4員炭素環を形成し、またはR1およびR2は一緒になってオキソ基を形成し;
Yは、シアノ、
R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、水素、非置換C1−C4アルキル、ヒドロキシ置換C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシC1−4アルキル、ハロゲン、シアノ、または−(CH2)qN(RaRb)から選択され、ここで、qは1、2、3、または4であり、かつ、RaおよびRbはそれぞれ独立に、水素、および非置換C1−C4アルキルから選択され;
ただし、R1およびR2の一方が水素であって他方がメチルである場合、Yはシアノであり、Aはベンゼン環であり、LはOであり、mは1であり、かつ、nは2であり、Bは置換もしくは非置換ベンゼン環でなく;R1およびR2の両方が水素である場合、Aはベンゼン環であり、mは1であり、かつ、nは2であり、Bは置換もしくは非置換ベンゼン環、または置換もしくは非置換ピリジン環でなく;R1およびR2の両方が水素である場合、Aはピリジン環であり、mは1であり、かつ、nは2であり、Bは置換もしくは非置換ベンゼン環でなく;R1およびR2の両方が水素である場合、Aはベンゼン環であり、LはOであり、mは1であり、かつ、nは1であり、Bは置換もしくは非置換ベンゼン環でない]
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
前記置換ベンゼン環は、フェニル基上の任意の位置が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシルおよびシアノ基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい(optionally substituent)ことを意味し;好ましくは、前記置換ベンゼン環は、フルオロ置換フェニル基、またはクロロ置換フェニル基、より好ましくは、2,4−ジフルオロフェニル基、または4−クロロフェニル基であり;
前記非置換ヘテロアリール環は、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾリウム、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジンを意味し;かつ、前記置換ヘテロアリール環は、任意の位置に水素、メチル、メトキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシルおよびシアノからなる群から選択される任意の置換基を有する上記の基を意味し;より好ましくは、前記置換ピリジンは、クロロピリジン、特に好ましくは、4−クロロ−ピリジン−2−イルであり;
非置換脂肪族環は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、またはシクロオクタンを意味し;前記置換脂肪族環は、任意の位置に水素、メチル、メトキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノからなる群から選択される任意の置換基を有する上記の基を意味し;
前記非置換複素環は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、
式(I)の5−アミノピラゾールカルボキサミド化合物を提供する。
L、A、BおよびYは、上記式(I)と同様に定義され;
ただし、Aがベンゼン環である場合、Bは置換もしくは非置換ベンゼン環、または置換もしくは非置換ピリジン環でなく;Aがピリジン環である場合、Bは置換もしくは非置換ベンゼン環でない]
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
式(II−1)または(II−2)中のL、BおよびYは上記式(I)と同様に定義され;
ただし、Bは置換もしくは非置換ベンゼン環、または置換もしくは非置換ピリジン環でない。
ただし、Yがシアノ基であり、Aがベンゼン環であり、かつ、LがOである場合、Bは置換もしくは非置換ベンゼン環でない]
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
式(III−1)、(III−2)、(III−3)および(III−4)中のL、BおよびYは上記式(I)と同様に定義され;
ただし、Yがシアノ基であり、かつ、LがOである場合、Bは置換もしくは非置換ベンゼン環でない。
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
式(IV−1)または(IV−2)中のL、BおよびYは上記式(I)と同様に定義される。
LがOであり;
Bが
Yが−CN、
式(I)、(II)、(II−1)、(II−2)、(III)、(III−1)、(III−2)、(III−3)、(III−4)、(IV)、(IV−1)、または(IV−2)の化合物を提供する。
(1)式(V)の化合物と式(VI)の化合物とを反応させて式(VII)の化合物を提供する工程;
を含む、上記5−アミノピラゾールカルボキサミド化合物の合成の中間化合物も提供する。
図1は、本発明の化合物はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株TMD−8のin vivoでの増殖を有意に阻害し、対照化合物イブルチニブと同等の抗腫瘍効果を示すことを示す。
有機溶媒は、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムで乾燥させ;ロータリーエバポレーターを用い、減圧および高温下(例えば、15mmHg、30℃)で回転乾燥させる;
200〜300メッシュのシリカゲルがフラッシュカラムクロマトグラフィーの担体として使用され、TLCは薄層クロマトグラフィーを表す;
通常、反応の進行は、TLCまたはLC−MSによりモニタリングされる;
最終生成物の同定は、核磁気共鳴(Bruker AVANCE 300、300MHz)およびLC−MS(Bruker esquine 6000、Agilent 1200シリーズ)により行われる。
5−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(1g、9mmol)を酢酸(20mL)に溶かした後、二酸化白金(0.25g)を加えた。反応混合物を50psiの圧力下、水素雰囲気中で一晩振盪した。溶液を濾過し、回転乾燥させて粗生成物6−メチルピペリジン−3−オールを得た。
6−メチルピペリジン−3−オールをジクロロメタン(100mL)に溶かした後、トリエチルアミン(7.5当量)、次いで、塩化ベンジルオキシカルボニル(2g、11.2mmol)を滴下した。反応は16時間撹拌した後に完了した。この反応溶液を回転乾燥させ、残渣を、シリカカラムを用いて精製し、目的生成物5−ヒドロキシル−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(無色の油状物、60%)を得た。
5−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(1g、3.96mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、0℃に冷却し、デス・マーチン試薬(1当量)を加えた。反応物を0℃で1時間、次いで、室温で5時間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で注意深く急冷した後、水およびジクロロメタンで希釈した。有機層を保持し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮した後、得られた粗生成物2−メチル−5−オキソピピリジン−1−カルボン酸ベンジルをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。
2−メチル−5−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(2.00g、8.09mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶かした後、t−ブトキシカルボニルヒドラジン(1.2当量)を室温で加えた。反応物を2.5時間還流した。次に、溶媒を蒸発させ、粗生成物(5E)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラゾノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルを白色固体として得た。
(5E)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラゾノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(1.2g、4mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶かした後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1当量)を室温で加えた後、テトラヒドロフラン中p−トルエンスルホン酸一水和物(1当量)の溶液(2mL)を滴下した。反応溶液を室温で20時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(100mL)を加え、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和ブラインで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮した後、粗生成物5−[2−(tert−ブチルオキシカルボニル)ヒドラジノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルを白色固体として得た。
5−[2−(tert−ブチルオキシカルボニル)ヒドラジノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(1.78g、4.9mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(5mL)を室温で滴下した。反応溶液を室温で5時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、淡黄色の粗生成物5−ヒドラジノ−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルを得た。
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(6.5g、49mmol)、5−クロロ−2−フルオロピリジン(5.0g、33mmol)および炭酸セシウム(20g、65mmol)をN,N−ジメチルホルアミド(N,N-dimethyl foramide)(50mL)に溶かした。反応溶液を110℃で12時間還流し、反応の完了を薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によりモニタリングし、溶媒を回転乾燥させた。粗化合物を酢酸エチル(250mL)と水(250mL)とで分液した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗化合物を精製し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、生成物4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)安息香酸メチル(9.0g、93%)を得た。
MS: m/z 264.2 [M+1]
4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)安息香酸メチル(6.5g、49mmol)をメタノール(100mL)および水(5mL)に溶かした。この反応系に水酸化リチウム(2.3g)を加えた。反応溶液を45℃で12時間反応させ、薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)を用いて反応の完了をモニタリングし、溶媒を回転乾燥させた粗化合物を希塩酸(100mL、1M)に加えてpHを7に調整した。この時、実質量の固体が生成し、これらの固体を濾過し、炉で乾燥させて生成物4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)安息香酸(6.5g、白色固体として、84%)を得た。
MS: m/z 250.1 [M+1]
4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)安息香酸(6.5g、23mmol)を塩化チオニル(20mL)に加えた。反応溶液を80℃で3時間反応させ、薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)を用いて反応の完了をモニタリングし、溶媒を回転乾燥させた。粗生成物塩化4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)ベンゾイル7g、黄色固体として)をそのまま次の工程で使用した。
0℃の条件で、マロノニトリル(3.72g、56.4mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶かした後、水素化ナトリウム(3.6g、90mmol、60%)をゆっくり加えた。添加が完了した後、反応物を1時間撹拌しながら室温まで温め、次いで、0℃に冷却した。塩化4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)ベンゾイル(6g、22.2mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶かし、上記反応溶液をゆっくり滴下した。滴下工程の完了後、反応溶液を0℃で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)を用いて反応の完了をモニタリングし、新たなスポットが生成された。反応溶液を飽和塩化アンモニウム(100mL)で急冷し、EtOAcで3抽出した(100mL×3)。有機相を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させた。粗化合物を石油エーテル:酢酸エチル=50:1で混練し、2−((4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチレン)マロノニトリル(8.0g、淡黄色固体として、82%)を得た。
MS: m/z 298 [M+1]
2−((4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチレン)マロノニトリル(5.0g、16.8mmol)をオルトギ酸トリエチル(50mL)に加え、反応物を12時間撹拌しながら80℃まで温めた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は生成物の生成を示した。反応溶液を濾過し、濾液を回転乾燥させて(rptary dried)固体を得、これをメタノールで混練し、2−((4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(エトキシ)メチレン)マロノニトリル(1.5g、白色生成物として、27.7%)を得た。
MS: m/z 326.0 [M+1]
2−((4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(エトキシ)メチレン)マロノニトリル(1.0g、3.09mmol)、5−ヒドラジノ−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(1.28g、3.71mmol)およびトリエチルアミン(1.56g、15.5mmol)をエタノール(20mL)に溶かした。反応溶液を 25℃で12時間反応させ、反応の完了を薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によりモニタリングし、反応を水で急冷し、酢酸エチル(25mL*3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転乾燥させた。粗化合物を石油エーテル:酢酸エチル=50:1で2回混練し、生成物5−(5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(1.5g、88%)を得た。
MS: m/z 555.2 [M+1]
5−(5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(750mg、1.35mmol)を室温で90%濃硫酸に加え(10分かけて)、15分間撹拌した後、反応物を24時間30℃に温めた。薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)を用いて反応が完了したことを検出し、反応溶液をアンモニア水(50ml)にゆっくり注ぎ、pH=7に調整し、酢酸エチルで3回抽出した(30mL*3)。合わせた有機相を飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させた。粗化合物をカラムで精製し、5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(6−メチルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(480mg、78%、淡黄色固体として)を得た。
MS: m/z 439.2 [M+1]
5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(6−メチルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(50mg、0.113mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶かした後、炭酸セシウム(110mg、0.342mmol)および臭化シアノゲン(12.5mg、0.113mmol)を加えた。反応溶液を室温で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーを行って反応の完了を検出した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)に注ぎ、水(20mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。粗生成物を分取プレート(ジクロロメタン:メタノール=50:1)により精製し、生成物5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(1−シアノ−6−メチルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(15mg、15%)を得た。
MS: m/z 452.2 [M+1]
5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−((3R,6S)−1−シアノ−6−メチルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−401)の製造
5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−((3S,6R)−1−シアノ−6−メチルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−402)の製造
5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−((3R,6R)−1−シアノ−6−メチルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−403)の製造
5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−((3S,6S)−1−シアノ−6−メチルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−404)の製造
5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−シアノ−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−405)の製造
ジヒドロフラン−2(3H)−オン(100g、1.163mol)およびトリエチルアミン(460g、4.65mol)をメタノール溶液(1L)に加え、反応物を60℃で24時間反応させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)を用いて反応の完了を検出し、反応溶液を回転乾燥させ、4−ヒドロキシ酪酸メチル(120g、87.6%、黄色液体として)得、これをそのまま次の工程で使用した。
4−ヒドロキシ酪酸メチル(120g、1.02mol)をジクロロメタン溶液(1.2L)に加えた後、上記反応溶液にクロロクロム酸ピリジニウム(330g、1.53mol)を加え、反応を室温で12時間行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)を用いて反応が完了したことを検出した。反応溶液をセライトで濾過し、回転乾燥させて4−オキソ酪酸メチル(60g、50%、黄色液体として)を得、これをそのまま次の工程で使用した。
氷水浴中、4−オキソ酪酸メチル(60g、0.46mol)、ニトロメタン(42g、0.69mol)、テトラヒドロフラン(300mL)、およびtert−ブタノール(300mL)を反応フラスコに加えた。次に、上記反応系にカリウムtert−ブトキシド(5g)をゆっくり加え、温度を室温に上げ、2時間反応を行った。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)を用いて反応が完了したことを検出し、水(30mL)を加えて反応を急冷した。溶媒を回転乾燥させた。水(300mL)および酢酸エチル(300mL)を液体の分離のために加えた。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させて粗4−ヒドロキシ−5−ニトロ吉草酸メチル(45g、淡黄色油性液体として)を得、これをそのまま次の工程で使用した。
4−ヒドロキシ−5−ニトロペンタン酸メチル(45g、0.23mol)およびパラジウム炭素(2.1g)をメタノール溶液(500mL)に加え、反応溶液を60℃、H2下で24時間反応させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)を用いて反応の完了を検出した。反応溶液をセライトで濾過し、濾液を回転乾燥させて5−ヒドロキシピペリジン−2−オン(10g、黄色固体として、38%)を得、これをそのまま次の反応で使用した。
5−ヒドロキシピペリジン−2−オン(10g、0.1mol)を室温でジメチルスルホキシド(100mL)に加えた後、上記反応系に水素化ナトリウム(10g、0.25mol)をゆっくり加えた。添加の完了後、反応溶液に臭化ベンジル(43.5g、0.25mol)を加え、一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)を用いて反応が完了したことを検出した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加えて反応を急冷した。反応物をEtOAcで3回抽出し(100mL*3)、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、1−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)ピペリジン−2−オン(16g、黄色固体として、54%)を得た。
1−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)ピペリジン−2−オン(15g、50mmol)を窒素雰囲気の保護下、−78℃で無水テトラヒドロフラン(150mL)に溶かした後、この反応フラスコに臭化エチルマグネシウム(150mL)をゆっくり滴下した。滴下工程が完了した後、上記反応系にチタン酸テトラプロピル(45g、150mmol)を加えた。添加が完了した後、反応物を室温に温め、2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)を用いて反応が完了したことを検出した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を加えることにより反応物を急冷し、酢酸エチルで3回抽出し(100mL*3)、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、4−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−4−アザスピロ[2.5]オクタン(5.1g、黄色固体として、31%)を得た。
4−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−4−アザスピロ[2.5]オクタン(5.5g、18mmol)およびパラジウム炭素(2g、1.8mmol)をメタノール(200mL)および塩化水素(2mL)の溶液に加えた。反応溶液をH2下、60℃で48時間反応させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)を用いて反応が完了したことを検出した。反応溶液をセライトで濾過し、濾液を回転乾燥させて4−アザスピロ[2.5]オクト−6−オール(2.5g、黄色固体として)を得、これをそのまま次の工程で使用した。
4−アザスピロ[2.5]オクト−6−オール(2.5g、21mmol)および重炭酸ナトリウム(3.8g、45mmol)をテトラヒドロフランの溶液(100mL)に加えた後、上記反応系に塩化ベンジルオキシカルボニル(4.25g、25mmol)を滴下した。反応溶液を室温で48時間反応させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)を用いて反応が完了したことを検出した。反応溶液を抽出し、濾液を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、6−ヒドロキシ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボン酸ベンジル(4.2g)を得た。
6−ヒドロキシ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボン酸ベンジル(4.2g、16mmol)および2−ヨードキシ安息香酸(6.7g、24mmol)をアセトンの溶液(100mL)に加えた。次に、反応溶液を60℃に温めて12時間反応させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)を用いて反応が完了したことを検出し、反応溶液を抽出し、濾液を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、6−オキソ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボン酸ベンジル(3.6g、85%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 7.34-7.35 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.55-2.58 (m, 2H), 1.95-1.98 (m, 2H), 1.09-1.11 (m, 2H), 0.85-0.86 (m, 2H)。
6−オキソ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボン酸ベンジル(3.6g、13.9mmol)およびtert−ブトキシカルボニルヒドラジン(1.98g、15mmol)をテトラヒドロフランの溶液(50mL)に加えた。反応溶液を70℃に温めて2時間反応させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)を用いて反応が完了したことを検出した。反応溶液を抽出し、濾液を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、(E)−6−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラゾノ)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボン酸ベンジル(5.0g、90%)を得た。
(E)−6−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラゾノ)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボン酸ベンジル(5.0g、13.4mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.4g、20mmol)をテトラヒドロフランの溶液(100mL)に加えた後、上記反応系にp−トルエンスルホン酸(3.8g、20mmol)を滴下した。反応溶液を室温で36時間反応させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)を用いて反応が完了したことを検出した。反応溶液を抽出し、濾液を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、6−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジノ)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボン酸ベンジル(4.2g、80.4%)を得た。
6−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジノ)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボン酸ベンジル(4.2g、11mmol)を塩化水素/酢酸エチルの溶液(50mL)に加えた。反応を室温で12時間行い、薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)を用いて反応が完了したことを検出した。反応溶液を抽出し、濾液を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、6−ヒドラジノ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボン酸ベンジル(3.5g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 7.21-7.35 (m, 10H), 4.46-4.54 (m, 2H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.78-3.81(m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 2.86-2.90 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.57-1.85 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 1H), 0.65 (s, 2H).0.41-0.44 (m, 2H)
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(6.5g、49mmol)、5−クロロ−2−フルオロピリジン(5.0g、33mmol)および炭酸セシウム(20g、65mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶かした。反応溶液を110℃で12時間還流した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)を用いて反応が完了したことを検出し、溶媒を回転乾燥させた。粗化合物を酢酸エチル(250mL)と水(250mL)とで分液した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)安息香酸メチル(9.0g、93%)を得た。
MS: m/z 264.2 [M+1]
4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)安息香酸メチル(6.5g、49mmol)をメタノール(100mL)および水(5mL)に溶かした。次に、反応系に水酸化リチウム(2.3g)を加えた。反応溶液を45℃で12時間反応させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)を用いて反応が完了したことを検出した。溶媒を回転乾燥させた。粗化合物に希塩酸水溶液(100mL、1M)を加えたpH=7とした。この時、実質量の固体が生成し、これらの固体を濾過し、炉で乾燥させ、生成物4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)安息香酸(6.5g、白色固体として、84%)を得た。
MS: m/z 250.1 [M+1]
4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)安息香酸(6.5g、23mmol)をジクロロスルホキシド(20mL)に加え、反応溶液を80℃で3時間反応させた。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)を用いて反応が完了したことを検出した。溶媒を回転乾燥させ、粗生成物塩化4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)ベンゾイル(7g、黄色固体として)をそのまま次の工程で使用した。
マロノニトリル(3.72g、56.4mmol)を0℃で無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶かした後、水素化ナトリウム(3.6g、90mmol、60%)をゆっくり加えた。添加が完了した後、反応物を室温まで温め、1時間撹拌し、その後、0℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶かした塩化4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)ベンゾイル(6g、22.2mmol)を上記反応溶液にゆっくり滴下した。滴下工程が完了した後、反応溶液を0℃で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)を用いて反応の完了を検出し、新たなスポットが生成された。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)で急冷し、EtOAcで3回抽出した(100mL*3)。有機相を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させた。粗化合物を石油エーテル:酢酸エチル=50:1で混練し、2−((4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチレン)マロノニトリル(8.0g、淡黄色固体として、82%)を得た。
MS: m/z 298 [M+1]
2−((4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチレン)マロノニトリル(5.0g、16.8mmol)をオルトギ酸トリエチル(50mL)に加えた。反応物を80℃に温め、12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、生成物が生成されたことを示した。反応溶液を濾過し、濾液を回転乾燥させた。得られた固体をメタノールで混練し、2−((4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(エトキシ)メチレン)マロノニトリル(1.5g、白色生成物として、27.7%)を得た。
MS: m/z 326.0 [M+1]
2−((4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(エトキシ)メチレン)マロノニトリル(1.0g、3.09mmol)、6−ヒドラジノ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボン酸塩ベンジル(1.28g、3.71mmol)およびトリエチルアミン(1.56g、15.5mmol)をエタノール(20mL)に溶かした。反応溶液を25℃で12時間反応させ、薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)を用いて反応が完了したことを検出し、反応物を、水を添加することで急冷し、酢酸エチルで抽出した(25mL*3)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転乾燥させた。粗化合物を石油エーテル:酢酸エチル=50:1で2回混練し、生成物6−(5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボン酸ベンジル(1.5g、88%)を得た。
MS: m/z 555.2 [M+1]
6−(5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボン酸ベンジル(750mg、1.35mmol)を室温で90%濃硫酸に加え(10分かけて)、15分間撹拌した後、反応系を30℃に温めて24時間反応させた。薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)を用いて反応が完了したことを検出した。反応溶液をアンモニア水(50ml)にゆっくり注ぎ、pH=7に調整し、酢酸エチルで3回抽出した(30mL*3)。合わせた有機相を飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(480mg、78%、淡黄色固体として)を得た。
MS: m/z 439.2 [M+1]
5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(50mg、0.113mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶かした後、炭酸セシウム(110mg、0.342mmol)および臭化シアノゲン(12.5mg、0.113mmol)を加えた。反応溶液を室温で2時間撹拌した後、薄層クロマトグラフィーに付して反応が完了したことを検出した。反応溶液を酢酸エチル(50mL)に注ぎ、水で洗浄し(20mL*3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。粗生成物を分取プレート(ジクロロメタン:メタノール=50:1)により精製し、生成物5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−シアノ−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(15mg、15%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 8.12 (s, 1H), 7.66-7.69 (dd, J1=2.4 Hz, J2=8.4 Hz 2H), 7.56-7.58 (d, J=8Hz, 2H), 7.21-7.23 (d, J=8Hz, 2H), 6.92-6.94 (d, J=8Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.19-5.30 (m, 2H), 4.19-4.25 (m, 1H), 3.52-3.66 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.19 (s, 1H), 1.25-1.30 (m, 1H), 1.15-1.20 (m, 1H), 0.78-0.89 (m, 2H), 0.66-0.71 (m, 1H)。
MS: m/z 446.2 [M+1]
(E)−5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−(4−ヒドロキシブト−2−エノイル)−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−406)の製造
工程1. (E)−5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−(4−ヒドロキシブト−2−エノイル)−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの製造
4−ヒドロキシ−2−ブテン酸(100mg、0.94mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(280mg、0.72mmol)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(260mg、0.72mmol)およびトリエチルアミン(160mg、1.44mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かし、室温で15分間撹拌した。次に、上記反応溶液に5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(100mg、0.226mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。TLCを用いて反応の完了を検出した。反応を減圧下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに溶かし(20mL*3)、水で洗浄し(30mL*3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。粗生成物を分取プレート(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し、生成物(E)−5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−(4−ヒドロキシブト−2−エノイル)−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(17mg、15%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 8.17 (s, 1H), 7.68-7.69 (d, J=4 Hz, 1H), 7.36-7.57 (m, 2H), 7.24 (brs., 2H), 6.87-6.94 (m, 2H), 6.37-6.43 (m, 1H), 5.75-5.79 (m, 1H), 4.66-4.70 (m, 1H), 3.73-4.06 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 2H), 1.18-1.35 (m, 2H), 1.15-1.16 (brs, 1H), 0.72-0.79 (m, 2H)。
MS: m/z 523.2 [M+1]
1−(4−アクリロイル−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−407)の製造
工程1. 1−(4−アクリロイル−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの製造
アクリル酸(8mg、0.113mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に溶かした2−(7−アゾベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(65mg、0.171mmol)およびトリエチルアミン(35mg、0.342mmol)に加え、15分間撹拌した。次に、上記反応溶液に5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(50mg、0.113mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。TCLを用いて反応の完了を検出した。反応物を減圧下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに溶かし(20mL*3)、水で洗浄し(30mL*3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、生成物1−(4−アクリロイル−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(8mg、赤色固体として)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 8.17 (s, 1H), 7.68-7.69 (d, J=4 Hz, 1H), 7.36-7.57 (m, 2H), 7.24 (brs., 2H), 6.87-6.94 (m, 2H), 6.37-6.43 (m, 1H), 5.75-5.79 (m, 1H), 4.66-4.70 (m, 1H), 3.73-4.06 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 2H), 1.18-1.35 (m, 2H), 1.15-1.16 (brs, 1H), 0.72-0.79 (m, 2H)。
MS: m/z 493.2 [M+1]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 7.47-7.49 (dd, J1=8 Hz, J2=8.4 Hz 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.87-7.02 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 5.13-5.16 (s, 2H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.15-2.17 (s, 1H), 1.26-1.30 (m, 1H), 1.14-1.19 (m, 1H), 0.78-0.88 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 1H)。
MS: m/z 465.2 [M+1]
(E)−5−アミノ−3−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1−(4−(4−ヒドロキシブト−2−エノイル)−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−409)の製造
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 7.49-7.51 (d, J=8 Hz, 2H), 7.07-7.18 (m, 1H), 7.69-7.01 (m, 3H), 6.87-6.94 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.62 (brs., 1H), 4.40 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.14-2.17 (d, J=12 Hz, 2H), 1.99-2.00 (m, 1H), 1.36-1.42 (m, 2H), 1.16-1.21 (m, 1H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
MS: m/z 524.4 [M+1]
1−(4−アクリロイル−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−5−アミノ−3−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−410)の製造
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 7.46-7.49 (d, J=12Hz, 2H), 7.08-7.18 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 2H), 6.42-6.43 (d, J=4 Hz, 1H), 5.63-5.77 (brs., 1H), 5.62 (s, 2H), 5.09 (brs., 2H), 4.64 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.01-2.18 (m, 2H), 1.31-1.40 (m, 1H), 1.22-1.24 (m, 1H), 1.12-1.18 (m, 1H), 0.68-0.77 (m, 2H)。
MS: m/z 494.3 [M+1]
(R)−5−アミノ−1−(4−シアノ−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−3−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−411)および(S)−5−アミノ−1−(4−シアノ−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−3−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−412)の製造
WS-411スペクトルデータ:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 1H), 0.87-0.67 (m, 4H)。
MS: m/z 465.4 [M+H]
WS-412スペクトルデータ:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 1H), 0.87-0.67 (m, 4H)。
MS: m/z 465.4 [M+H]
(R)−5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−シアノ−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−413)および(S)−5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−シアノ−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−414)の製造
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 8.12 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.67-3.48 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 1H), 1.21-1.16 (m, 1H), 0.90-0.79 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 1H)。
MS: m/z 464.4 [M+H]
WS-414スペクトルデータ:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 8.12 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.67-3.48 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 1H), 1.21-1.16 (m, 1H), 0.90-0.79 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 1H)。
MS: m/z 464.4 [M+H]
5−アミノ−1−(4−(2−ブチノイル)−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−415)の製造
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δppm 8.08 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.22-3.90 (m, 2H), 3.60-3.31 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.14-0.75 (m, 4H)。
MS: m/z 505.1 [M+H]
(R)−5−アミノ−1−(4−(2−ブチノイル)−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−416)および(S)−5−アミノ−1−(4−(2−ブチノイル)−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−417)の製造
WS-416スペクトルデータ:
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δppm 8.08 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.22-3.90 (m, 2H), 3.60-3.31 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.14-0.75 (m, 4H)。
MS: m/z 505.1 [M+H]
WS-417スペクトルデータ:
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δppm 8.08 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.22-3.90 (m, 2H), 3.60-3.31 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.14-0.75 (m, 4H)。
MS: m/z 505.1 [M+H]
(R)−1−(4−アクリロイル−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−418)および(S)−1−(4−アクリロイル−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−5−アミノ−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−419)の製造
WS-418スペクトルデータ:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 8.12 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.41-6.37 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.25-1.10 (m, 2H)。
MS: m/z 493.1[M+H]
WS-419スペクトルデータ:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 8.12 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.41-6.37 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 2H),1.25-1.10 (m, 2H)。
MS: m/z 493.1[M+H]
5−アミノ−1−(4−(2−ブチノイル)−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−3−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−420)の製造
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.56-3.92 (m, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.52-2.51 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.08-0.88 (m, 2H), 0.72-0.65 (m, 2H)。
MS: m/z 506.4 [M+H]
(R)−5−アミノ−1−(4−(2−ブチノイル)−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−3−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−421)および(R)−5−アミノ−1−(4−(2−ブチノイル)−4−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−3−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−422)の製造
WS-421スペクトルデータ:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.56-3.92 (m, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.52-2.51 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.08-0.88 (m, 2H), 0.72-0.65 (m, 2H)。
MS: m/z 506.4 [M+H]
WS-422スペクトルデータ:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.56-3.92 (m, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.52-2.51 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.08-0.88 (m, 2H), 0.72-0.65 (m, 2H)。
MS: m/z 506.4 [M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 3H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H)。
MS: m/z 425.3 [M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 3H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H)。
MS: m/z 439.2 [M+H]
1−(1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル)−5−アミノ−3−(4−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−425)の製造
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.52-7.49 (m, 2H), 7.25-7.25 (m, 1H), 7.09-6.97 (m, 4H), 6.59-6.57 (m, 1H), 6.32-6.12 (m, 1H), 5.87-5.85 (m, 2H), 5.68-5.60 (m, 2H), 4.70-4.25 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 3H)。
MS: m/z 498.2 [M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.60-3.71 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 2H),1.82-1.86 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 2H)。
MS: m/z 469.3 [M+H]
5−アミノ−1−(1−(2−ブチノイル)−6−メチルピペリジン−3−イル)−3−(4−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−427)の製造
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.52-7.49 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 4H), 5.63-5.61 (m, 2H), 5.35-5.23 (m, 2H), 4.91-4.72 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 2H), 2.06 (d, J=16.8 Hz, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 3H)。
MS: m/z 510.2 [M+H]
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δppm 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.19-2.19 (m, 3H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
MS: m/z 469.1 [M+H]
1−(1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル)−5−アミノ−3−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−429)の製造
1H-NMR (400 MHz, CDOD3): δppm 7.55-7.53 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85-6.73 (m, 1H), 6.24-6.15 (m, 1H), 5.78-5.72 (m, 1H), 4.70-4.40 (m, 2H), 4.23-4.01 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.37 (d, J=6.8, 3H)。
MS: m/z 498.1 [M+H]
5−アミノ−1−(1−(2−ブチノイル)−6−メチルピペリジン−3−イル)−3−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(WS−430)の製造
MS: m/z 510.1 [M+H]
実施例27〜40で示される構造を有する化合物は、本発明の実施例1〜26と同様の方法により製造することができる。
キナーゼ活性(BTK)阻害アッセイ
本明細書に開示される化合物のBTKキナーゼ活性に対する阻害効果を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)法に基づくアッセイで試験した。組換えBtkを本明細書に開示される化合物とともに、50mM Tris pH7.4、10mM MgCl2、2mM MnCl2、0.1mM EDTA、1mM DTT、20nM SEB、0.1%BSA、0.005% tween−20を含有するアッセイバッファー中、室温で1時間プレインキュベーションを行った。反応はATP(ATP Km濃度)およびペプチド基質(ビオチン−AVLESEEELYSSARQ−NH2)の添加により開始した。室温で1時間のインキュベーション後、50mM HEPES pH7.0、800mM KF、20mM EDTA、0.1%BSA、Euクリプテート結合p−Tyr66抗体およびストレプトアビジン標識XL665を含有する等容量の停止溶液を加えて反応を停止させた。プレートを室温でさらに1時間インキュベートした後、TR−FRETシグナルをBMG PHERAstar FS装置(ex337nm、em620nm/665nm)で読み取った。665nmに対する615nmの蛍光シグナルの比に基づき、漸増化合物濃度での酵素活性を計算した。各化合物のIC50は、データをGraphpad Prismソフトウエアの4パラメーター式に当てはめることによって得た。
In vitroキナーゼ選択性アッセイ
EGFRおよびITKキナーゼ活性に関するアッセイプラットフォームは、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動に基づく方法を用いて確立し;LCK、SRCおよびLYNキナーゼ活性に関するアッセイプラットフォームは、Z’−Lyte法を用いて確立し;TECおよびJAK3キナーゼ活性に関するアッセイプラットフォームは、Lance Ultra法を用いて確立した。本明細書に開示されている化合物の種々のキナーゼ活性に対する阻害効果は、各化合物について11濃度で個別に試験した。各化合物のIC50値は、Graphpad Prismソフトウエアを用いて計算した。
B細胞阻害アッセイ
in vitroでは、正常ヒトB細胞においてB細胞の活性化を阻害するには、BTK阻害剤への一時的暴露で十分である。このプロトコールは、in vivoにおいて推定される細胞の阻害剤への暴露を模倣し、B細胞の阻害は阻害剤が洗い流された際にも維持されることを示す。
T細胞阻害アッセイ
T細胞は、RosetteSepヒトT細胞濃縮ミックスを用いた負の選択により、健常ドナーの血液の精製によって得られた。細胞を増殖培地(10%RPMI+10%ウシ胎仔血清)に播種し、阻害剤を特定の濃度で加えた。37℃で1時間のインキュベーションの後、細胞を3回洗浄し、各洗液を増殖培地での10倍希釈に使用した。次に、細胞を37℃で18時間、抗CD3/CD28コーティングビーズ(ビーズ/細胞比1:1)で刺激した。続いて、細胞を抗CD69−PE抗体で染色し、標準的な条件を用いてフローサイトメトリーにより分析した。上記方法に従い、本発明の好ましい化合物は、4000nMより高いIC50値で、T細胞に対する阻害活性が極めて低いか全くないと判定される。
ヒト全血B細胞に対する阻害アッセイ
ヒト全血(hWB)は健常ボランティアから得、血液はヘパリンナトリウム抗凝固剤バキュテナーチューブへの静脈穿刺により採取した。試験化合物をPBSで10倍希釈して必要な初期薬物濃度とした後、PBS中10%のDMSOで3倍連続希釈を行い、9点用量応答曲線を得た。5.5μLの各希釈化合物をaiil96ウェルV底プレートに二反復で加え、PBS中10%のDMSO5.5μLを対照および非刺激ウェルに加えた。ヒト全血(100μL)を各ウェルに加え、混合後、プレートを37℃、5%CO2、湿度100%で30分間インキュベートした。抗ヒトIgM F(ab’)2(Southern Biotech)(10μLの500μg/mL溶液、終濃度50μg/mL)を、ボルテックスにかけながら各ウェルに加え(非刺激ウェルを除く)、プレートをさらに20時間インキュベートした。20時間のインキュベーションの後、サンプルを20μLの蛍光プローブ標識APCマウス抗ヒトCD69(BD Pharmingen)とともに37℃、5%CO2、湿度100%で30分間インキュベートした。誘導対照、非染色および単染色サンプルを補償および初期電圧設定用に含めた。次に、サンプルを1mlのIX Pharmingen Lyseバッファー(BD Pharmingen)で溶解させ、プレートを1500rpmで5分間遠心分離した。上清を吸引によって除去し、残ったペレットをさらに1mlのIX Pharmingen Lyseバッファーで溶解させ、プレートを上記のように遠心分離した。上清を吸引除去し、残ったペレットをFACsバッファー(PBS+1%FBQ)で洗浄した。遠心分離して上清を除去した後、ペレットを150μLのFACSバッファーに再懸濁させた。このサンプルをBD LSR IIフローサイトメーターのHTS 96ウェルシステムでの操作に好適な96ウェルプレートに移した。使用する蛍光団に好適な励起波長および発光波長を用いてデータを取得し、陽性細胞のパーセント値はCell Questソフトウエアを用いて得た。結果はまずFACS分析ソフトウエア(Flow Jo)を用いて分析した。次に、XLfit v3、Equation 201を用いてIC50値を計算した。
肝ミクロソームにおける化合物の安定性試験
1.試験化合物をアセトニトリルに溶かして濃度0.5mMの保存溶液を調製した。
残留薬物(%)=Cr/C0×100%
CYP酵素の阻害に関する化合物の評価
CYP酵素代謝は薬物生体変換の主要な経路であり、CYP酵素の量および活性はin vivoにおける薬物の活性化および代謝に直接影響を及ぼす。外因性の化合物の主要な代謝酵素として、シトクロムCYPは、様々な外因性化合物の酸化的および還元的代謝を触媒し得重要な第I相薬物代謝酵素である。CYP酵素は、薬物の排出に極めて重要な役割を果たし、組合せ薬物療法の際に薬物相互作用を生じる主要な因子でもある。
反応は100mMのリン酸バッファー中で行い、総容量は200μLであった。反応系のミクロソームの濃度は0.25mg/mLであり、試験化合物の濃度は20μM、6.67μM、2.22μM、0.74μM、および0.25μMであった。特定のプローブ基質および濃度はそれぞれ、フェナセチン(CYP1A2)40μM、デキストロメトルファン(CYP2D6)5μM、ジクロフェナク(CYP2C9)10μM、S−メフェニトイン(CYP2C19)40μM、テストステロン(CYP3A4)80μMであった。混合物を37℃の恒温シェーカーで5分間プレインキュベートし、NADPH生成系(1.3mM NADP+、3.3mMグルコース6リン酸、0.4U/Lグルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ、3.3mM MgCl2を含有)を加えて反応を開始させた。45分間のインキュベーションの後、等容量のアセトニトリルを加えることにより反応を停止させた。チューブをボルテックスにかけ、13,000rpmで遠心分離した。得られた上清をLC−MS−MSに付して、生成された代謝産物の量を測定した。特定の代謝産物はそれぞれ、アセトアミノフェン(CYP1A2)、デキストロルファン(CYP2D6)、4−ヒドロキシジクロフェナク(CYP2C9)、4−ヒドロキシメフェントイン(CYP2C19)、および6β−ヒドロキシテストステロン(CYP3A4)であった。参照として使用した特定の阻害剤はそれぞれ、フラフィリン(CYP1A2)、キニジン(CYP2D6)、スルファフェナゾール(CYP2C9)、トラニルシプラミン(CYP2C19)、およびケトコナゾール(CYP3A4)である。本試験の最終結果は、算出される半数阻害濃度またはIC50値である。IC50=((50%−最低阻害パーセンテージ%)/(最高阻害パーセンテージ%−最低阻害パーセンテージ%))×(最高濃度−最低濃度)+最低濃度。
ラットにおける化合物の薬物動態学に関する研究方法
1.雄SDラット(HFK)を到着後7日間実験室で馴化した。
hERG結合アッセイ(ドフェチリド法)
hERG阻害の化合物のIC50値は、特許出願US20050214870A1に記載の方法に従って決定することができる。選択された本発明の化合物は、1000nMより大きいIC50値で、hERGに対する阻害効果が極めて低いか、全くない。
薬力学的アッセイ
重度免疫不全NOD.SCIDマウスをBeijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.から購入し、SPF級動物室で飼育した。TMD−8細胞を十分な量まで培養した後、細胞を遠心分離により回収し、PBSで2回洗浄した。最後に、細胞を無血清RPMI 1640培地およびマトリゲル(1:1v/v)中に再懸濁させた。0.2mlの細胞懸濁液を、1mlのシリンジおよび25Gのシリンジニードルを用い、各マウスの右側腹部に皮下注射した。注射から約1週間後に腫瘍サイズをノギスで測定した。腫瘍体積は下式に従って計算した:腫瘍体積=(長さ×幅2)/2。腫瘍体積が約100〜200mm3に達した際にマウスを群に分け、21日間毎日p.o.投与した。
本発明により提供される新規な5−アミノピラゾールカルボキサミド誘導体は、タンパク質キナーゼBTKの有効、安全かつ高選択性の阻害剤であり、BTKにより媒介される疾患を治療するための薬剤として使用することができる。
Claims (7)
- 式(IV)により表される5−アミノピラゾールカルボキサミド化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物:
Lは、O、−CH 2 −またはSであり;
Aは、置換もしくは非置換ベンゼン環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環から選択され、かつ、母核およびLへのその結合部位は任意に選択され;
Bは、置換もしくは非置換ベンゼン環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環から独立に選択され、かつ、母核およびLへのその結合部位は任意に選択され;
Yは、シアノ、
R 3 、R 4 、R 5 およびR 6 はそれぞれ独立に、水素、非置換C 1 −C 4 アルキル、ヒドロキシ置換C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 アルコキシC 1 − 4 アルキル、ハロゲン、シアノ、または−(CH 2 ) q N(R a R b )から選択され、ここで、qは1、2、3、または4であり、かつ、R a およびR b はそれぞれ独立に、水素、および非置換C 1 −C 4 アルキルから選択され;
前記置換ベンゼン環は、フェニル基における任意の位置での、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシシおよびシアノ基からなる群から選択される任意の置換基による置換を意味し;
前記非置換ヘテロアリール環は、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾリウム、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジンを意味し;かつ、前記置換ヘテロアリール環は、任意の位置に水素、メチル、メトキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシルおよびシアノからなる群から選択される任意の置換基を有する前記基を意味する]。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または請求項5に記載の医薬組成物を含んでなる、BTK阻害剤のための薬剤。
- 薬剤がBTKにより媒介される疾患を予防または治療し、前記疾患が自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫病態または疾患、血栓塞栓性疾患、および癌から選択される、請求項6に記載の薬剤。
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