CN103501784A - 甲酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂v的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新甲酰胺化合物以及它们用于制备药物的用途。甲酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。因此，本发明还涉及这些甲酰胺化合物在治疗与升高的钙蛋白酶活性有关的病症中的用途。甲酰胺化合物是通式(I)的化合物，其互变异构体、其水合物和其药物合适的盐
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中R1、R2、R3、R4、X、m和n具有权利要求和说明书中描述的含义。在这些化合物之中，其中R1是任选取代的苄基或杂芳基-甲基，X是单键或氧原子，R2是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C2-烷基、C3-C6-杂环烷基-C1-C2-烷基、苯基、苯基-C1-C3-烷基、吡啶-2-基-C1-C3-烷基或CH2-C(O)OCH3，R3和R4彼此独立地为卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基并且m和n彼此独立地为0或1的那些是优选的。

Description

甲酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂V的用途
说明
本发明涉及新的甲酰胺化合物及其在制备药物中的用途。所述甲酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。因此，本发明还涉及这些甲酰胺化合物在治疗与钙蛋白酶活性升高有关的病症中的用途。
钙蛋白酶是来自半胱氨酸蛋白酶家族的胞内蛋白水解酶，存在于很多细胞中。钙蛋白酶这种酶被升高的钙浓度激活，并且区分成被微摩尔浓度钙离子激活的钙蛋白酶I或μ-钙蛋白酶，和被毫摩尔浓度钙离子激活的钙蛋白酶II或m-钙蛋白酶。目前，还假设有其它的钙蛋白酶同工酶(M. E. Saez等；Drug Discovery Today 2006，11(19/20)，第917-923页；Goll等, Physiol. Rev. 2003, 83, oo. 731-801；K. Suzuki等，Biol. Chem. Hoppe-Seyler，1995，376(9)，第523-529页)。
钙蛋白酶在多种生理过程中起重要作用。这些过程包括：不同调节蛋白例如蛋白激酶C、细胞骨架蛋白例如MAP 2和血影蛋白和肌肉蛋白的裂解，类风湿性关节炎中的蛋白质降解，血小板活化中的蛋白，神经肽代谢作用，有丝分裂中的蛋白，以及在M. J. Barrett等，Life Sci. 1991，48，第1659-1669页；K. Wang等，Trends in Pharmocol. Sci. 1994，15，第412-419页中列出的其它过程。
已经在各种病理生理过程中测定到钙蛋白酶水平升高，例如：心脏(例如心肌梗死)、肾、肺、肝或中枢神经系统(例如中风)的缺血，炎症，肌肉营养不良，眼白内障，糖尿病，HIV病，中枢神经系统损伤(例如脑外伤)，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化等(参见上面K. K. Wang)，以及传染性疾病例如疟疾(IM Medana等，Neuropath and Appl. Neurobiol，2007，33，第179-192页)。人们假定这些疾病与胞内钙水平的普遍或持续升高之间有联系。这导致钙依赖性过程变得活动过强并且不再受到正常的生理控制。相应的钙蛋白酶活动过强还会触发病理生理过程。
为此，人们设想钙蛋白酶的抑制剂能够用于治疗这些疾病。这一假设被许多研究所证实。因此，Seung-Chyul Hong等，Stroke 1994，25(3)，第663-669页，和R. T. Bartus等，Neurological Res. 1995，17，第249-258页，已经证实钙蛋白酶抑制剂在急性神经变性损伤或缺血(例如脑中风后发生的)中具有神经保护作用。K. E. Saatman等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1996，93，第3428-3433页描述了在实验性脑外伤之后，钙蛋白酶抑制剂还改善记忆功能缺陷和神经运动损伤的恢复。C. L. Edelstein等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1995，92，第7662-7666页发现，钙蛋白酶抑制剂对缺氧损伤的肾有保护作用。Yoshida，Ken Ischi等，Jap. Circ. J. 1995，59(1)，第40-48页指出，在由于缺血或再灌注造成的心脏损伤之后，钙蛋白酶抑制剂具有有利的作用。如X. Li等在Mol. Biochem. Parasitol. 2007，155(1)，第26-32页所述，钙蛋白酶抑制剂BDA-410在疟疾发病机制的小鼠模型中延缓疟疾感染的进展。
最近的研究已经表明，在钙蛋白酶抑制蛋白转基因动物中，这种天然的钙蛋白酶抑制剂的表达在实验性肾小球肾炎中(如J. Peltier等，J. A. Soc. Nephrol. 2006，17，第3415-3423页所示)、在血管紧张素II诱发的高血压症的心血管重建中、在慢通道先天性肌无力综合征的突触传递削弱中(如Groshong JS等，J Clin Invest. 2007，117(10)，第2903-2912页所示)、在通过线粒体通道的兴奋毒素的DNA断裂中(如J Takano等，J. Biol Chem. 2005，280(16)第16175-16184页所示)和在营养不良肌肉中的坏死过程中(如M. J. Spencer等，Hum Mol Gen，2002，11(21)，第2645-2655页所示)，显著地减弱活性钙蛋白酶的病理生理作用。
最近几年已经表明，参与阿尔茨海默病的发展的一些重要蛋白质的功能和代谢都是由钙蛋白酶调节的。各种外界影响，例如，兴奋毒素、氧化应激反应或者淀粉样蛋白的作用导致神经细胞中的钙蛋白酶活动过强，作为级联效应，造成CNS特异性激酶cdk5的调节异常并随后引起所谓的tau蛋白的过度磷酸化。而tau蛋白的实际任务包括稳定微管并因此稳定细胞骨架，磷酸化的tau不再能履行此功能；细胞骨架崩溃，物质的轴突运输受到削弱，并因此最终导致神经细胞变性(G. Patrick等，Nature 1999，402，第615-622页；E. A. Monaco等，Curr. Alzheimer Res. 2004，1(1)，第33-38页)。磷酸化tau的积累还导致形成所谓的神经元纤维缠结(NFTs)，它与众所周知的淀粉样蛋白斑一起，代表阿尔茨海默病的病理特点。在其它(神经)变性病症例如中风之后、脑炎症、帕金森病、在常压力脑积水和克-雅氏病中，也观察到tau蛋白的类似变化，通常被认为是tau蛋白病的重要特征。
借助一种特异的和天然的钙蛋酶抑制剂—钙蛋白酶抑制蛋白，业已在转基因小鼠中证实了钙蛋白酶参与神经变性过程(Higuchi等，J. Biol. Chem. 2005，280(15)，第15229-15237页)。在多发性硬化的小鼠模型中，借助钙蛋白酶抑制剂可以显著减少急性自身免疫脑脊髓炎的临床征象(F. Mokhtarian等，J. Neuroimmunology 2006，第180卷，135-146页)。已经进一步证明，钙蛋白酶抑制剂一方面阻滞
Figure 2011800672412100002DEST_PATH_IMAGE001
诱导的神经元变性(Park等，J. Neurosci. 2005，25，第5365-5375页)，另外还减少β-淀粉样前体蛋白(βAPP)的释放(J. Higaki等，Neuron，1995，14，第651-659页)。由于这种背景，具有足够的CNS利用度的钙蛋白酶抑制剂代表一种新的治疗原理，通常用于治疗神经变性病症，还特别用于治疗阿尔茨海默病。
白介素-1α的释放同样受到钙蛋白酶抑制剂的抑制(N. Watanabe等，Cytokine 1994，6(6)，597-601页)。还已发现，钙蛋白酶抑制剂对肿瘤细胞显示细胞毒性作用(E. Shiba等，20 th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai JP，1994，25-28，Sep.，Int. J. Oncol. S(suppl.)，1994，381)。
只是在最近才证明钙蛋白酶与HIV病有关。因此，已经证实，HIV诱发的神经毒性是由钙蛋白酶介导的(O’Donnell等，J. Neurosci 2006，26(3)，981-990页)。还已证明，钙蛋白酶参与了HIV病毒的复制(Teranishi等，Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003，303(3)，940-946页)。
近来的研究表明，钙蛋白酶在所谓的伤害感受(疼痛感觉)中起作用。在疼痛的各种临床前相关模型中，例如在大鼠的热诱发痛觉过敏中(Kunz等，Pain 2004，110，409-418页)、在紫杉醇诱发的神经病中(Wang等，Brain 2004，127，671-679页)和在急性和慢性发炎过程中(Cuzzocrea等，American Journal of Pathology 2000，157(6)，2065-2079页)，钙蛋白酶抑制剂显示出明显有利的效果。
最近还证明，钙蛋白酶参与了肾病(例如慢性肾病，如糖尿病肾病)的发展。因此，Y. Shi等在动物模型中证实，在肾缺血再灌注期间，天然的钙蛋白酶抑制剂钙蛋白酶抑制蛋白被下调(Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000，279，509-517页)。另外，A. Dnyanmote等，Toxicology and Applied Pharmacology 2006，215，146-157页表明，通过过度表达钙蛋白酶抑制蛋白来抑制钙蛋白酶，在急性肾衰竭模型中减缓DCVC诱发的肾损伤的进展。再者，Peltier等已经证明，在实验性肾小球肾炎中钙蛋白酶的激活和分泌会促进肾小球损伤(J. Am. Soc. Nephrol，2006，17，3415-3423页)。还已经证明，钙蛋白酶抑制剂减轻由于肾缺血-再灌注引起的肾功能不良和损伤，从而可用于提高肾对于和主动脉血管手术或肾移植有关的肾损伤的耐性(P. Chatterjee等，Biochem. Pharmacol. 2005，7，1121-1131页)。
钙蛋白酶还被确定为对于寄生虫活性至关重要的中心介导体。寄生虫如镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)和鼠弓形体(Toxoplasma gondii)利用宿主细胞钙蛋白酶，促进从胞内寄生泡和/或宿主血浆膜中逃出。在低渗裂解和再封闭的红细胞中抑制钙蛋白酶-1阻止了镰状疟原虫寄生虫的逃逸，而加入纯化的钙蛋白酶-1又恢复逃逸。类似地，鼠弓形体从哺乳动物成纤维细胞中的有效外出被小干扰RNA介导的钙蛋白酶活性抑制或遗传缺失所阻滞，并且会通过遗传互补得到恢复(D. Greenbaum等，Science 324，794(2009))。因为不能从其宿主细胞中逃逸的寄生虫不能繁殖，所以这提出了一种抗寄生虫疗法的策略。钙蛋白酶的药理学抑制已表明会发挥抗疟活性，因此展示了一种新的策略，抗寄生虫策略(例如由原生生物(protest)感染引起的疾病，如疟疾或弓形体病)(Li等，Mol Biochem Parasitol，2007；155(1)，26-32；Jung等，Archives of Pharmacal Research (2009)，32(6)，899-906，Chandramohanadas等，Science(2009)，324，794)。
钙蛋白酶抑制剂的其它可能的应用详述在下列文献中：M. Pietsch等，Current Topics in Medicinal Chemistry，2010，10，270-293；M. E. Saez等，Drug Discovery Today 2006，11(19/20)，917-923页；N. O. Carragher，Curr. Pharm. Design 2006，12，615-638页；K. K. Wang等，Drugs of the Future 1998，23(7)，741-749页；和Trends in Pharmacol. Sci. 1994，15，412-419页。
迄今提到的钙蛋白酶抑制剂被大体上区分为不可逆抑制剂和可逆抑制剂，以及肽与非肽抑制剂。
不可逆抑制剂通常是烷基化物质。它们的缺点是首先非选择性地反应和/或在体内不稳定。因此，相应的抑制剂常常显示出不良的副作用，例如毒性，其应用也因此受到严重限制。不可逆抑制剂包括例如环氧化物如E64、α-卤代酮和二硫化物。
许多已知的可逆性钙蛋白酶抑制剂是肽醛，它们尤其是衍生自二或三肽，例如Z-Val-Phe-H(MDL 28170)。还描述了结构上衍生自醛的衍生物和前药，尤其是相应的缩醛和半缩醛(例如，羟基四氢呋喃类、羟基噁唑烷类、羟基吗啉类等)，也描述了亚胺或腙类。但是，在生理条件下，肽醛和相关化合物常因其反应性而具有缺点：它们常常不稳定，快速代谢和易发生非特异性反应，这同样会引起毒性作用(J. A. Fehrentz和B. Castro，Synthesis 1983，676-678页)。
近年来，已经描述了在胺部分有β-酮官能基并且抑制钙蛋白酶的许多非肽甲酰胺化合物。因此，WO 98/16512描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被4-哌啶羧酸化合物酰胺化。WO 99/17775描述了被喹啉羧酸酰胺化的类似化合物。WO 98/25883、WO 98/25899和WO 99/54294描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被取代的苯甲酸酰胺化。WO 99/61423描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被带有四氢喹啉/异喹啉和2,3-二氢吲哚/异吲哚残基的芳族羧酸酰胺化。在WO 99/54320、WO 99/54310、WO 99/54304和WO 99/54305中描述了类似的化合物，其中芳族羧酸残基带有杂环烷基基团或(杂)芳基基团(任选地通过连接基连接)。同样，WO 08/080969描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物的烟酰胺，其在吡啶环的2位通过氮原子与取代的吡唑连接。WO 03/080182描述了上述酰胺对于治疗肺疾病的应用。其中所述的非肽钙蛋白酶抑制剂也有许多缺点，特别是对于相关的半胱氨酸蛋白酶，例如各种组织蛋白酶，其选择性低或不具选择性，同样可能导致不良的副作用。
WO 07/016589和WO 08/106130描述了在3位带有N-酰化的2-吡咯烷羧基酰胺基团的2-氧代羧酸衍生物。还公开了它们治疗丙型肝炎病毒感染的应用。
在胺组分中含有α-酮酰胺部分的甲酰胺化合物，特别是WO 08/080969中描述的那些，已被证实是高度有效和选择性的钙蛋白酶抑制剂。但是，正如本发明的发明人所发现的，在某些情形，即在人中，它们的细胞溶质稳定性有限，可能会造成它们过早地被从细胞溶质中清除。因此，这些化合物的药代动力学可能不充分。
所述的具有α-酮酰胺部分的甲酰胺化合物的细胞溶质降解据信主要是由α-位的羰基官能基的代谢还原造成的。羰基还原是含羰基的药物在第一相代谢作用中的重要步骤，醛、酮或醌部分被转化成醇，促进了通过第二相结合反应消除或直接排泄(M. J. C. Rosemond和J. S. Walsh：“Human Carbonyl reduction Pathways and a strategy for their study in vitro”，Drug Metabolism Reviews，2004，36，335-361)。人的羰基还原活性是普遍存在的，发现于很多组织中，包括肝、肺、脑、心、肾和血液中。已鉴定了多种人羰基还原酶，包括中链(MDR)和短链(SDR)脱氢酶/还原酶、醛-酮还原酶(AKR)和醌还原酶(QR)，它们大部分存在于肝细胞溶质中，只有一些SDR家族例外，它们存在于肝微粒体和线粒体中，如F. Hoffmann和E. Maser：“Carbonyl reductases and pluripotent hydroxysteroid dehydrogenases of the shortchain dehydrogenases/reductases superfamily”，Drug Metabolism Reviews 2007，39，87-144中所述。
因此，本发明的目标是提供能以高亲和性和选择性抑制钙蛋白酶的化合物。还希望该化合物在人细胞(例如肝细胞)中显示提高的细胞溶质稳定性，并因此改进药代动力学。
该目标和其它目标通过下述通式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、水合物、药物合适的盐和前药实现：
Figure 2011800672412100002DEST_PATH_IMAGE002
其中
Figure 2011800672412100002DEST_PATH_IMAGE003
彼此独立地表示单键或双键，
X表示单键或氧原子，
R1为C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基，其中提及的最后3个基团可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后两个基团的环烷基部分中的CH2基团可被O、NH或S代替，或两个邻近的C原子可形成双键，其中环烷基部分还可具有1、2、3或4个基团R1b，
芳基、杂芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、杂芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-烯基，其中提及的最后6个基团中的芳基和杂芳基可为未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c；其中
R1a彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、-NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra5、SO2-Ra4和NRa6Ra7，
R1b彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、卤素、任选具有1、2或3个取代基R1d的苯基，
C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基，其中提及的最后3个取代基中的烷基部分可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，
COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4和NRb6Rb7，
此外两个R1b基团可一起形成C1-C4-亚烷基，或与环烷基的邻近的C原子连接的2个R1b基团与它们连接的碳原子一起还可形成苯环，
R1c彼此独立地选自OH、SH、卤素、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷硫基，其中提及的最后4个取代基中的烷基部分可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-环烷氧基，其中提及的最后三个基团的环烷基部分可具有1、2、3或4个R1b基团，
芳基、杂芳基、O-芳基、O-CH2-芳基，其中提及的最后三个基团在芳基部分中为未取代的或可带有1、2、3或4个R1d基团、COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2-SO2-Rc4、NRc2-CO-Rc5、SO2-Rc4、-(CH2)p-NRc6Rc7其中p = 0、1、2、3、4、5或6和O-(CH2)q-NRc6Rc7其中q = 2、3、4、5或6；其中
Ra1、Rb1和Rc1彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，
Ra2、Rb2和Rc2彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，并且
Ra3、Rb3和Rc3彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或
两个基团Ra2和Ra3，或Rb2和Rb3，或Rc2和Rc3与N原子一起形成3至7-元任选取代的氮杂环，其可任选地另有1、2或3个选自O、N、S的不同或相同的杂原子作为环成员，
Ra4、Rb4和Rc4彼此独立地为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和
Ra5、Rb5和Rc5彼此独立地具有针对Ra1、Rb1和Rc1提及的含义之一；
Ra6、Rb6和Rc6彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、O-芳基、OCH2-芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中提及的最后18个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和
Ra7、Rb7和Rc7彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或者
两个基团Ra6和Ra7，或Rb6和Rb7，或Rc6和Rc7与N原子一起形成3至7-元任选取代的氮杂环，其可任选地另有1、2或3个选自O、N、和S的不同或相同的杂原子作为环成员，
或与邻近的C原子连接的两个基团R1b或两个基团R1c与它们连接的C原子一起形成4、5、6或7-元任选取代的碳环或任选取代的杂环，该杂环具有1、2或3个选自O、N、和S的不同或相同的杂原子作为环成员；
R1d选自卤素、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NHCHO、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基；
R2为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的环烷基部分或杂环烷基部分可具有1、2、3或4个基团Rxb、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，其中提及的最后2个基团中的烯基和炔基为未取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，
芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基Rxd；
其中Rxa具有针对R1a指出的含义之一，Rxb具有针对R1b指出的含义之一，且Rxd具有针对R1d指出的含义之一或与芳基或杂芳基的邻近碳原子连接的两个基团Rxd可形成未取代的或带有1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基 C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基的稠合苯环；
R3和R4彼此独立地选自卤素、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、C1-C2-烷硫基、CH2NRR’，其中
R和R’彼此独立地选自氢和C1-C4-烷基；
m为0、1或2；和
n为0、1或2。
本发明因此涉及通式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、其水合物、甲酰胺化合物I的药物合适的盐、化合物I的前药，以及化合物I的前药、互变异构体或水合物的药物合适的盐。
本发明的式I甲酰胺化合物、其盐、其前药、其水合物和其互变异构体，即使在低浓度下也有效地抑制钙蛋白酶。它们的另外特色是，与其它的半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L和组织蛋白酶S相比，在抑制钙蛋白酶方面有高选择性，以及它们对抗细胞溶质降解的稳定性提高。
本发明的式I甲酰胺化合物、其盐、其前药、其水合物和其互变异构体因此特别适合治疗生物(尤其是人类生物)中与钙蛋白酶活性升高有关的病症和疾病状态。
因此，本发明还涉及式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、其水合物和其药物合适的盐用于制造药物的用途，特别是适合治疗与钙蛋白酶活性升高有关的病症或疾病状态的药物。
本发明还涉及药物，特别是适合治疗与钙蛋白酶活性升高有关的病症或疾病状态的药物。所述药物包括本文所述的至少一种式I的甲酰胺化合物，化合物I的互变异构体、水合物或前药，或者化合物I或其互变异构体、水合物或前药的药物合适的盐。
这种甲酰胺化合物、其盐、前药、水合物和互变异构体，像式I化合物一样，即使在低浓度也有效地抑制钙蛋白酶。它们的另外特色是，与其它的半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L和组织蛋白酶S相比，它们对抑制钙蛋白酶有高选择性，并且对抗细胞溶质降解的稳定性提高。因此，这些甲酰胺化合物特别适合治疗生物(尤其是人类生物)中与钙蛋白酶活性升高有关的病症和疾病状态。本发明因此还涉及这些甲酰胺化合物、其互变异构体、其水合物和其药物合适的盐在制造药物中的用途，特别是适合治疗如本文对式I化合物所述的与钙蛋白酶活性升高有关的病症或疾病状态的药物。就互变异构体、水合物、药物合适的盐或前药而言，指的是式I化合物。
式I的甲酰胺化合物可以以α-酮酰胺的形式存在，如式I中所示。或者是，它们也可以以水合物形式存在，即，在相对于胺组分中酰胺部分的α位处的酮基被转化成两个偕羟基，如下面的式I-H中所示。式I-H中的R1、R2、R3、R4、X、m和n具有上述含义。
Figure 2011800672412100002DEST_PATH_IMAGE004
在水的存在下，特别是在生理学条件下，通常α-酮酰胺形式和水合物形式二者都以混合物形式存在。
其中在下式和描述中仅指出α-酮酰胺形式，除非另外规定，其还意图包括水合物和其与α-酮酰胺形式的混合物。水合物和α-酮酰胺形式同样适用作钙蛋白酶抑制剂。
本发明的式I的甲酰胺化合物还能形成同样适用作钙蛋白酶抑制剂的互变异构体。提及的互变异构体的特殊实例是式I-T的化合物：
式I-T中R1、R2、R3、R4、X、m和n具有上述含义。
本发明的式I化合物还能与链烷醇形成半缩醛、半缩酮、缩醛或缩酮。这些化合物作为钙蛋白酶抑制剂是同样合适的，因为它们是化合物I的前药。因此，如果式I-H中所示的偕羟基中的一个或两个是由链烷醇衍生的基团，尤其是C1-C6烷氧基时，该化合物也可根据本发明来使用。
本文中和权利要求中使用的前药一词，是指在代谢条件下转化成式I化合物的某种化合物。除前述的半缩醛、半缩酮、缩醛和缩酮以外，化合物I的前药还包括这样的式I化合物，其中在相对于酰胺部分的α位的酮基中的氧原子被基团O-Alk-O、S-Alk-O或S-Alk-S替代，其中Alk是直链的C2-C5链烷二基，它可以是未取代的或被1、2、3或4个选自C1-C4烷基或卤素的基团取代，这类基团的实例包括O(CH2)2O、O(CH2)5O、O(CH2)4O、S(CH2)2O、S(CH2)5O、S(CH2)4O等。其它前药或化合物I包括这样的式I化合物，其中在相对于酰胺部分的α位处的酮基被基团C=NR5替代，其中R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、C2-C6烯氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烷基-C1-C4烷氧基。在代谢条件下，上述的前药被转化成相应的式I的α-酮酰胺化合物，或相应的式I-H水合物。因此，所述的前药及其药物可接受的盐也是本发明的一部分。
同样可以使用式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、其水合物或其前药的药物合适的盐，尤其是与生理上容许的有机或无机酸形成的酸加成盐。合适的生理上容许的有机和无机酸的实例是：盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，有1至12个碳原子的有机磺酸，例如C1-C4烷基磺酸，如甲磺酸，脂环族磺酸，例如S-(+)-10-樟脑磺酸，芳族磺酸，例如苯磺酸和甲苯磺酸，有2至10个碳原子的二元羧酸和三元羧酸及羟基羧酸，例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、半乳糖二酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸和己二酸，以及顺式和反式肉桂酸、呋喃-2-羧酸和苯甲酸。其它合适的酸描述在Fortschritte der Arzneimittelforschung，第10卷，224页及以后，Birkhäuser Verlag，Basel and Stuttgart，1966。式I化合物的生理上容许的盐可以是单、二、三或四盐的形式，意味着每个式I化合物分子可以含1、2、3或4个上述的酸分子。酸分子可以以其酸的形式或作为阴离子存在。
本发明化合物可以是非对映异构体的混合物的形式；或是非对映异构体混合物的形式，其中富集两种对映异构体中的一种；或是基本上非对映异构体纯的化合物的形式(非对映异构体过量de>90%)。本发明化合物优选是基本上非对映异构体纯化合物的形式(非对映异构体过量de>90%)。本发明的化合物I还可以是对映异构体混合物的形式(例如作为外消旋体)；对映异构体混合物的形式，其中富集两种对映异构体中的一种；或是基本上对映异构体纯的化合物的形式(对映异构体过量ee>90%)。但是，本发明化合物就携带基团R1的碳原子的立体化学结构而言常常有外消旋化的倾向，因此就该碳原子来说常常得到混合物，或是相对于该C原子显示出均一立体化学结构的化合物在生理条件下形成混合物。然而，就其它立构中心和与其有关的对映异构体和非对映异构体的出现而言，优选使用对映异构体纯或非对映异构体纯的化合物。
在本说明书的上下文中，除非另外指出，术语“烷基”、“烷氧基”、“烷硫基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷硫基”、“烯基”、“炔基”、“亚烷基”和从它们衍生的基团，总是把无支链的和有支链的“烷基”、“烷氧基”、“烷硫基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷硫基”、“烯基”、“炔基”和“亚烷基”都分别包括在内。
前缀Cn-Cm-指示烃单元中相应的碳数。除非另外指出，卤化的取代基优选有1至5个相同或不同的卤原子，尤其是氟原子或氯原子。说明书上下文中的C0-亚烷基或(CH2)0或类似表达，除非另外指出，代表一个单键。
术语“卤素”在每种情形都代表氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。
其它含义的实例是：
烷基和例如烷氧基、烷硫基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基中的烷基部分：具有一个或多个C原子，例如，1至4、1至6或1至10个碳原子的饱和、直链或支链烃基团，例如，C1-C6-烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基 (仲丁基)、2-甲基丙基 (异丁基)、1,1-二甲基乙基 (叔丁基)、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基。在本发明的一个实施方案中，烷基代表小烷基基团，例如C1-C4-烷基。在本发明的另一实施方案中，烷基代表较大烷基，例如C5-C10-烷基。
卤代烷基：如上所述的通常有1至6个或1至4个C原子的烷基，其氢原子部分或完全被卤原子(例如氟、氯、溴和/或碘)替代，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基和九氟丁基。
环烷基和例如在环烷氧基或环烷基-C1-C6烷基中的环烷基部分：有3或更多C原子，例如3、4、5、6或7个碳环成员的单环、饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
烯基和例如在芳基-(C2-C6)烯基中的烯基部分：有2个或更多的碳原子(例如2至4、2至6或2至10个碳原子)和任何位置上的一个双键的单不饱和的直链或支链的烃基，例如C2-C6烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
炔基：有2个或更多碳原子(例如2至4个、2至6个或2至10个碳原子)和在任何位置(但不相邻)有1或2个三键的直链或支链的烃基，例如C2-C6炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
烷氧基或例如烷氧基烷基中的烷氧基部分：通过O原子连接的优选含有1至6或1至4个C原子的以上定义的烷基：例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基。
卤代烷氧基：如上定义的烷氧基，其中这些基团的氢原子部分或完全被卤原子替代，即，例如C1-C6卤代烷氧基，如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基、1-(氯甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴甲基)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、九氟丁氧基、5-氟-1-戊氧基、5-氯-1-戊氧基、5-溴-1-戊氧基、5-碘-1-戊氧基、5,5,5-三氯-1-戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟-1-己氧基、6-氯-1-己氧基、6-溴-1-己氧基、6-碘-1-己氧基、6,6,6-三氯-1-己氧基或十二氟己氧基，特别是氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
烷氧基烷基：通常有1至4个C原子的烷基，其中一个氢原子被通常有1至6或1至4个C原子的烷氧基替代。其实例是：CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-O-C(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基等。
烷硫基：通过S原子连接的优选含1至6或1至4个C原子的以上定义的烷基，例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基等。
卤代烷硫基：通过S原子连接的优选含1至6或1至4个C原子的以上定义的卤代烷基，例如，氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、五氟乙硫基、2-氟丙硫基、3-氟丙硫基、2,2-二氟丙硫基、2,3-二氟丙硫基和七氟丙硫基。
芳基：单环、双环或三环芳族烃基，例如苯基或萘基，尤其是苯基。
杂环基：杂环基团，可以是饱和或部分不饱和或芳族的，通常有3、4、5、6、7或8个环原子，其中除作为环成员的碳原子外，通常有1、2、3或4个，特别是1、2或3个环原子是杂原子，例如N、S或O。
饱和杂环的实例特别是：
杂环烷基：即，饱和的杂环基团，通常有3、4、5、6或7个环原子，其中除作为环成员的碳原子外，通常有1、2或3个环原子是杂原子，例如N、S或O。这包括例如：
C-连接的3-4元饱和环，例如2-氧杂环丙基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氮杂环丙基、3-硫杂环丁基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基。
C-连接的5元饱和环，例如，四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢吡唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1,2-氧硫杂环戊-3-基、1,2-氧硫杂环戊-4-基、1,2-氧硫杂环戊-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1,2-二硫杂环戊-3-基、1,2-二硫杂环戊-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊-2-基、1,3-二氧杂环戊-4-基、1,3-氧硫杂环戊-2-基、1,3-氧硫杂环戊-4-基、1,3-氧硫杂环戊-5-基、1,3-二硫杂环戊-2-基、1,3-二硫杂环戊-4-基、1,3,2-二氧杂硫杂环戊-4-基。
C-连接的6元饱和环，例如：四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-氧硫杂环己-2-基、1,3-氧硫杂环己-4-基、1,3-氧硫杂环己-5-基、1,3-氧硫杂环己-6-基、1,4-氧硫杂环己-2-基、1,4-氧硫杂环己-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-2-基、四氢-1,3-噁嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-5-基、四氢-1,3-噁嗪-6-基、四氢-1,3-噻嗪-2-基、四氢-1,3-噻嗪-4-基、四氢-1,3-噻嗪-5-基、四氢-1,3-噻嗪-6-基、四氢-1,4-噻嗪-2-基、四氢-1,4-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噁嗪-2-基、四氢-1,4-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-5-基、四氢-1,2-噁嗪-6-基。
N-连接的5元饱和环，例如：四氢吡咯-1-基、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基。
N-连接的6元饱和环，例如：哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基、六氢哒嗪-1-基、四氢-1,3-噁嗪-3-基、四氢-1,3-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噻嗪-4-基、四氢-1,4-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-2-基。
不饱和的杂环基团，其通常有4、5、6或7个环原子，其中除作为环成员的C原子外，通常有1、2或3个环原子是杂原子，例如N、S或O。这包括例如：
C-连接的5元部分不饱和环，例如：2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、4,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、4,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、3,4-二氢-5H-吡咯-2-基、3,4-二氢-5H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-4-基、4,5-二氢-1H-吡唑-5-基、2,5-二氢-1H-吡唑-3-基、2,5-二氢-1H-吡唑-4-基、2,5-二氢-1H-吡唑-5-基、4,5-二氢异噁唑-3-基、4,5-二氢异噁唑-4-基、4,5-二氢异噁唑-5-基、2,5-二氢异噁唑-3-基、2,5-二氢异噁唑-4-基、2,5-二氢异噁唑-5-基、2,3-二氢异噁唑-3-基、2,3-二氢异噁唑-4-基、2,3-二氢异噁唑-5-基、4,5-二氢异噻唑-3-基、4,5-二氢异噻唑-4-基、4,5-二氢异噻唑-5-基、2,5-二氢异噻唑-3-基、2,5-二氢异噻唑-4-基、2,5-二氢异噻唑-5-基、2,3-二氢异噻唑-3-基、2,3-二氢异噻唑-4-基、2,3-二氢异噻唑-5-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,5-二氢-1H-咪唑-2-基、2,5-二氢-1H-咪唑-4-基、2,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-咪唑-2-基、2,3-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢噁唑-2-基、4,5-二氢噁唑-4-基、4,5-二氢噁唑-5-基、2,5-二氢噁唑-2-基、2,5-二氢噁唑-4-基、2,5-二氢噁唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、4,5-二氢噻唑-2-基、4,5-二氢噻唑-4-基、4,5-二氢噻唑-5-基、2,5-二氢噻唑-2-基、2,5-二氢噻唑-4-基、2,5-二氢噻唑-5-基、2,3-二氢噻唑-2-基、2,3-二氢噻唑-4-基、2,3-二氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烯-2-基、1,3-二氧杂环戊烯-4-基、1,3-二硫杂环戊烯-2-基、1,3-二硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-2-基、1,3-氧硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-5-基。
C-连接的6元部分不饱和环，例如：2H-3,4-二氢吡喃-6-基、2H-3,4-二氢吡喃-5-基、2H-3,4-二氢吡喃-4-基、2H-3,4-二氢吡喃-3-基、2H-3,4-二氢吡喃-2-基、2H-3,4-二氢噻喃-6-基、2H-3,4-二氢噻喃-5-基、2H-3,4-二氢噻喃-4-基、2H-3,4-二氢噻喃-3-基、2H-3,4-二氢噻喃-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-3-基、2H-5,6-二氢吡喃-4-基、2H-5,6-二氢吡喃-5-基、2H-5,6-二氢吡喃-6-基、2H-5,6-二氢噻喃-2-基、2H-5,6-二氢噻喃-3-基、2H-5,6-二氢噻喃-4-基、2H-5,6-二氢噻喃-5-基、2H-5,6-二氢噻喃-6-基、1,2,5,6-四氢吡啶-2-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、1,2,5,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-5-基、1,2,5,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基、2,3,4,5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢吡啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基、3,4-二氢吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、2,3-二氢吡啶-2-基、2,3-二氢吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-3-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-5-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-6-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-3-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-5-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-6-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-6-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-5-基、1,4-二氢哒嗪-6-基、1,4-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-3-基、1,2-二氢吡嗪-5-基、1,2-二氢吡嗪-6-基、1,4-二氢嘧啶-2-基、1,4-二氢嘧啶-4-基、1,4-二氢嘧啶-5-基、1,4-二氢嘧啶-6-基、3,4-二氢嘧啶-2-基、3,4-二氢嘧啶-4-基、3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧啶-6-基。
N-连接的5元部分不饱和环，例如：2,3-二氢-1H-吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、4,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,3-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢异噁唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、2,5-二氢异噻唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基。
N-连接的6元部分不饱和环，例如：1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,5,6-四氢吡啶-1-基、1,4-二氢吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-1-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-2-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-1-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-2-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-1-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-1-基、1,4-二氢吡嗪-1-基、1,2-二氢吡嗪-1-基、1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基。
杂芳基：5或6元的芳族杂环基团，通常除作为环成员的碳原子外，还含有1、2、3或4个氮原子或者选自氧和硫的杂原子，并且适当时，1、2或3个氮原子作为环成员，例如：
C连接的5元杂芳族基团，有1、2、3或4个氮原子或者选自氧和硫的杂原子，并且适当时，1、2或3个氮原子作为环成员，例如：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑基-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基。
C连接的6元杂芳族基团，有1、2、3或4个氮原子作为环成员，例如：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基。
N-连接的5元杂芳族基团，有1、2、3或4个氮原子作为环成员，例如：吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
杂环基还包括双环杂环，其具有一个上述的5或6元杂环和另一个与其稠合的饱和、不饱和或芳族的碳环，例如苯、环己烷、环己烯或环己二烯环，或另一个与其稠合的5或6元杂环，后者也可以是饱和、不饱和或芳族的。这些双环杂环包括例如喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和3,5,6,7-四氢-吲唑基。含有稠合苯环的5至6元非芳族杂环基团的实例包括二氢吲哚基、二氢吲嗪基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、苯并吡喃基和苯并二氢吡喃基。
芳基烷基：通过亚烷基，特别是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接的以上定义的芳基基团，例如苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基(=苯乙基)。
芳基烯基：通过亚烯基，特别是通过1,1-乙烯基、1,2-乙烯基或1,3-丙烯基连接的以上定义的芳基基团，例如2-苯基乙烯-1-基和1-苯基乙烯-1-基。
环烷氧基：通过氧原子连接的以上定义的环烷基，例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
环烷基烷基：通过亚烷基，特别是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接的以上定义的环烷基基团，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
杂环基烷基和杂芳基烷基：通过亚烷基基团，特别是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接的以上定义的杂环基或杂芳基基团。
在本发明的上下文中表达“任选取代的”是指各个部分为取代的或具有1、2或3个，特别是1个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基和NH-CO-杂芳基，其中提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基为未取代的或可具有1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基。
关于它们用作钙蛋白酶抑制剂的用途，变量X、R1、R2、R3、R4、m和n优选具有下列含义，从它们本身和与至少另一个其他或全体组合考虑，这些都代表了式I化合物的具体实施方案：：
X为单键或氧原子；
R1为C1-C10-烷基，优选C3-C8-烷基，其可为部分或完全卤代的和/或具有1、2或3个取代基R1a，特别是为未取代的C1-C10-烷基、尤其是未取代的C3-C8-烷基，
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中环烷基部分可具有1、2、3或4个基团R1b，特别是C3-C7-环烷基甲基、1-(C3-C7-环烷基)乙基或2-(C3-C7-环烷基)乙基，尤其是环己基甲基，或者
苯基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，特别是苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、杂芳基甲基、1-杂芳基乙基、2-杂芳基乙基，例如噻吩基甲基、吡啶基甲基，其中提及的最后基团中的苯基和杂芳基可为未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c。
更优选地，R1为C1-C10-烷基，优选为C3-C8-烷基，其可为部分或完全卤代的和/或具有1、2或3个本文定义的取代基R1a，其中R1a特别选自C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
C3-C7-环烷基-甲基，其中环烷基部分可具有1、2、3或4个本文定义的基团R1b，其中R1b特别选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；或者
苄基或杂芳基-甲基，其中提及的最后2个基团中的苯基和杂芳基可为未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的本文定义的基团R1c，其中R1c特别选自卤素，尤其是氟和氯，C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和(CH2)pNRc6Rc7，其中p为0或1且Rc6和Rc7如上述定义的，并且特别选自氢和C1-C4-烷基或NRc6Rc7一起形成饱和N-连接的杂环，如4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基。
特别地，R1为苄基，其中苄基的苯基基团可为未取代的或带有1或2个相同或不同的本文定义的基团R1c，其中R1c特别地选自卤素，尤其是氟和氯，C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和(CH2)pNRc6Rc7，其中p为0或1且Rc6和Rc7如上述定义的，并且特别选自氢和C1-C4-烷基或NRc6Rc7一起形成饱和N-连接的杂环如4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基并且其中R1c特别选自氟、氯、甲基、甲氧基、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2和O-CH2F。
关于这一点，在存在的情况下R1a、R1b和R1c具有上述含义。特别地：
R1a为C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
R1b为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；和
R1c为卤素、C1-C4-烷基、OH、SH、CN、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基，
O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基、NH-CO-杂芳基，其中提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基为未取代的或可具有1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基，
-(CH2)p-NRc6Rc7，其中p = 0、1、2、3、4、5或6，特别是0，和
-O-(CH2)q-NRc6Rc7，其中q = 2、3、4、5或6，特别是2，其中
Rc6、Rc7彼此独立地为氢或C1-C6-烷基，或与它们连接的氮原子一起为吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪残基，其中提及的最后5个基团为未取代的或可带有1、2、3或4个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基的基团。
R1c特别地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、O-CHF2、O-CH2F、O-CF3和-(CH2)p-NRc6Rc7，其中p = 0、1或2，其中
Rc6选自H和C1-C4-烷基，和
Rc7选自H和C1-C4-烷基，或者
两个基团Rc6和Rc7与N原子一起形成5、6或7-元饱和氮杂环，其可任选地另有选自O、N和S的不同或相同的杂原子作为环成员，并且其中该氮杂环是未取代的或带有1、2或3个选自C1-C4-烷基的取代基。
R1c是特别优选的卤素，尤其是氟和氯，C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和(CH2)pNRc6Rc7，其中p为0或1且Rc6和Rc7如上述定义的，并且特别选自氢和C1-C4-烷基或NRc6Rc7一起形成饱和N-连接的杂环，如4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基并且其中R1c特别选自卤素，C1-C4-烷基，如甲基、CF3、CHF2、CH2F，C1-C4-烷氧基，如甲氧基、O-CF3、O-CHF2和O-CH2F。
R2为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基或C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的环烷基部分或杂环烷基部分可具有1、2或3个基团Rxb、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，其中提及的最后两个基团中的烯基或炔基为未取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，
芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基Rxd；
其中Rxa、Rxb和Rxd具有上述含义并且特别地：
Rxa为CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或COORa1，其中Ra1为本文定义的；
Rxb和Rxd彼此独立地为CN、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。
更优选地，R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C6-杂环烷基-C1-C3-烷基、(C1-C4-亚烷基)-COORa1、C1-C4-烷氧基-C1-C2-烷基、苯基、苯基-C1-C3-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C3-烷基，其中提及的最后四个基团中的苯基和杂芳基为未取代的或带有1、2或3个取代基Rxd并且其中Ra1和Rxd如在本文中定义的。
在特别的实施方案中，X为O。在另一特别的实施方案中，X表示单键。
在特别的实施方案中，X为O且R2选自C1-C6-烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，C2-C4-烯基，尤其是丙-2-烯-1-基 (= 烯丙基)、丁-2-烯基或丁-3-烯基，C2-C4-炔基，如2-丙炔基，C3-C5-环烷基，特别是C3-C4-环烷基，尤其是环丙基、环丁基或环戊基，C3-C4-环烷基-甲基，尤其是环丙基甲基，吗啉-4-基-C1-C3-烷基，尤其是2-(吗啉-4-基)-乙基或3-(吗啉-4-基)-丙基，(C1-C2-亚烷基)-COO-C1-C4-烷基，如CH2-C(O)OCH3、CH(CH3)-C(O)OCH3、CH2-C(O)OC2H5或CH(CH3)-C(O)OC2H5，苯基，苯基-C1-C3-烷基，尤其是苄基或2-苯基-乙基，吡啶-C1-C3-烷基，尤其是吡啶-2-基-甲基、2-(吡啶-2-基)-乙基或3-(吡啶-2-基)-丙基，苯并[b]咪唑-2-基-C1-C3-烷基，如苯并咪唑-2-基-甲基，噁唑-2-基-C1-C3-烷基，如噁唑-2-基-甲基，和苯并噁唑基-C1-C3-烷基，如1,3-苯并噁唑-2-基-甲基。
在另一特别的实施方案中，X表示单键且R2选自C1-C6-烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，C2-C4-烯基、尤其是丙-2-烯-1-基 (= 烯丙基)、丁-2-烯基或丁-3-烯基，C2-C4-炔基，如2-丙炔基，C3-C5-环烷基，尤其是C3-C4-环烷基，尤其是环丙基、环丁基或环戊基，C3-C4-环烷基-甲基，尤其是环丙基甲基，吗啉-4-基-C1-C3-烷基，尤其是2-(吗啉-4-基)-乙基或3-(吗啉-4-基)-丙基，(C1-C2-亚烷基)-COO-C1-C4-烷基，如CH2-C(O)OCH3、CH(CH3)-C(O)OCH3、CH2-C(O)OC2H5或CH(CH3)-C(O)OC2H5，苯基，苯基-C1-C3-烷基，尤其是苄基或2-苯基-乙基，吡啶-C1-C3-烷基，尤其是吡啶-2-基-甲基、2-(吡啶-2-基)-乙基或3-(吡啶-2-基)-丙基，苯并[b]咪唑-2-基-C1-C3-烷基，如苯并咪唑-2-基-甲基，噁唑-2-基-C1-C3-烷基，如噁唑-2-基-甲基，和苯并噁唑基-C1-C3-烷基，如1,3-苯并噁唑-2-基-甲基。
在特别的实施方案中，X为O且R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、丙烯基，尤其是烯丙基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、2-丙炔基、环丙基、环丁基、环丙基-甲基、吗啉-4-基-丙基、苯基、苄基、苯基-乙基、吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-2-基丙基、1,3-苯并噁唑-2-基-甲基、苯并咪唑-2-基-甲基、噁唑-2-基-甲基和CH2-C(O)OCH3。
在另一特别的实施方案中，X表示单键且R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、丙烯基，尤其是烯丙基，丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、2-丙炔基、环丙基、环丁基、环丙基-甲基、吗啉-4-基-丙基、苯基、苄基、苯基-乙基、吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-2-基丙基、1,3-苯并噁唑-2-基-甲基、苯并咪唑-2-基-甲基、噁唑-2-基-甲基和CH2-C(O)OCH3。
特别地，-X-R2为甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、环丙基、环丁基、环丙基-甲基、苄基、苯基-乙基、吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-2-基丙基、CH2-C(O)OCH3、甲氧基、乙氧基、2-丙烯-1-基氧基、丁-2-烯-1-基氧基、丁-3-烯-1-基氧基、2-丙炔基氧基、环丙氧基、环丙基-甲氧基、苯氧基、苄氧基和O-CH2-C(O)OCH3。
依赖它的出现，R3特别地为卤素，尤其是氟或氯、CN、CF3、CHF2、CH2F、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基。
依赖它的出现，R4特别地为卤素，尤其是氟或氯、CN、CF3、CHF2、CH2F、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基。
特别地，R3和R4彼此独立地为氟、氯、甲基、乙基或甲氧基，并且尤其是氟或甲基。
m为0或1且尤其是0；和
n为0或1且尤其是0。
另外，除非另外规定，基团R1d、Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2、Ra3、Rb3、Rc3、Ra4、Rb4、Rc4、Ra5、Rb5、Rc5、Ra6、Rb6、Rc6、Ra7、Rb7、Rc7、R和R’彼此独立地优选具有下列含义中的一种：
R1d：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。
Ra1、Rb1、Rc1彼此独立地：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、苯基、苄基、杂芳基或杂芳基甲基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基。
Ra2、Rb2、Rc2彼此独立地：氢、C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基或杂芳基甲基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基。
Ra3、Rb3、Rc3彼此独立地：氢或C1-C6-烷基，
或Ra2与Ra3 (并且类似地Rb2与Rb3以及Rc2与Rc3)与它们连接的氮原子一起为吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪残基，其中提及的最后5个基团为未取代的或可带有1、2、3或4个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的基团。
Ra4、Rb4、Rc4彼此独立地：C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基或杂芳基甲基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基。
Ra5、Rb5、Rc5彼此独立地：氢、C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基或杂芳基甲基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基。
Ra6、Rb6、Rc6彼此独立地：氢、C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基或杂芳基甲基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基。
Ra7、Rb7、Rc7彼此独立地：氢或C1-C6-烷基，
或Ra6与Ra7 (并且类似地Rb6与Rb7以及Rc6与Rc7)与它们连接的氮原子一起为吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪残基，其中提及的最后5个基团为未取代的或可带有1、2、3或4个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的基团。
R和R’彼此独立地：氢、甲基或乙基。
根据本发明优选的实施方案，甲酰胺化合物I为式Ia的甲酰胺化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中X、R1、R2、R3、R4、n和m为本文定义的，并且其中R1、R2、R3、R4、X、m和n，单独地或以组合形式，特别地具有优选的或特殊的含义。以式I-H中示出的水合物形式存在的式Ia的甲酰胺化合物在本文命名为式Ia-H的化合物。
根据本发明另一优选的实施方案，甲酰胺化合物I为式Ib的甲酰胺化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中X、R1、R2、R3、R4、n和m为本文定义的，并且其中R1、R2、R3、R4、X、m和n，单独地或以组合形式，特别地具有优选的或特殊的含义。以式I-H中示出的水合物形式存在的式Ib的甲酰胺化合物在本文命名为式Ib-H的化合物。
根据本发明的又一优选的实施方案，式I化合物在携带基团R1的碳原子处以S-构型占优势，并且根据特别优选的实施方案，化合物I在所述位置完全是S-构型。
根据本发明的一个方面，与携带化合物I的基团R1的碳原子连接的氢原子被氘原子替代，如下式I-D显示的。式I-H中的R1、R2、R3、R4、X、m和n具有上述含义，并且其中R1、R2、R3、R4、X、m和n，单独地或以组合形式，特别地具有优选的或特殊含义。
Figure DEST_PATH_IMAGE008
在所述位置处的氘化度通常超过80%，优选超过90%，特别是超过95%。式I-D的氘化非对映异构体常常比其式I的对应物具有高得多的对抗外消旋化的稳定性，大概是由于动态同位素效应(参见F. Maltais等，J. Med. Chem.，DOI 10.1021/jm 901023f)。因此，通常可以通过在根据本发明的上述优选实施方案的携带化合物I的基团R1的碳原子处引入氘，稳定该碳原子处的S构型。
在下列表1至77中显示的通式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物以及它们的互变异构体、前药和药物可接受的盐本身代表本发明的优选实施方案。下列表A中显示的R1和X-R2的含义代表本发明的实施方案，其类似地优选彼此独立并且特别是结合形式。
Figure DEST_PATH_IMAGE009
Figure DEST_PATH_IMAGE010
表1
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中n = 0，即(R4)n不存在，m = 0，即(R3)m不存在，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表2
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中n = 0，即(R4)n不存在，(R3)m为3-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表3
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中n = 0，即(R4)n不存在，(R3)m为4-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表4
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中n = 0，即(R4)n不存在，(R3)m为5-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表5
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中n = 0，即(R4)n不存在，(R3)m为6-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表6
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中n = 0，即(R4)n不存在，(R3)m为7-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表7
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中n = 0，即(R4)n不存在，(R3)m为3-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表8
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中n = 0，即(R4)n不存在，(R3)m为4-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表9
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中n = 0，即(R4)n不存在，(R3)m为5-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表10
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中n = 0，即(R4)n不存在，(R3)m为6-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表11
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中n = 0，即(R4)n不存在，(R3)m为7-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表12
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-F，m = 0，即(R3)m不存在，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表13
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-F，(R3)m为3-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表14
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-F，(R3)m为4-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表15
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-F，(R3)m为5-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表16
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-F，(R3)m为6-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表17
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-F，(R3)m为7-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表18
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-F，(R3)m为3-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表19
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-F，(R3)m为4-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表20
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-F，(R3)m为5-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表21
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-F，(R3)m为6-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表22
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-F，(R3)m为7-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表23
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-F，m = 0，即(R3)m不存在，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表24
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-F，(R3)m为3-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表25
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-F，(R3)m为4-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表26
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-F，(R3)m为5-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表27
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-F，(R3)m为6-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表28
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-F，(R3)m为7-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表29
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-F，(R3)m为3-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表30
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-F，(R3)m为4-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表31
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-F，(R3)m为5-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表32
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-F，(R3)m为6-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表33
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-F，(R3)m为7-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表34
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-F，m = 0，即(R3)m不存在，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表35
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-F，(R3)m为3-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表36
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-F，(R3)m为4-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表37
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-F，(R3)m为5-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表38
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-F，(R3)m为6-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表39
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-F，(R3)m为7-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表40
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-F，(R3)m为3-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表41
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-F，(R3)m为4-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表42
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-F，(R3)m为5-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表43
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-F，(R3)m为6-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表44
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-F，(R3)m为7-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表45
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-Cl，m = 0，即(R3)m不存在，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表46
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-Cl，(R3)m为3-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表47
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-Cl，(R3)m为4-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表48
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-Cl，(R3)m为5-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表49
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-Cl，(R3)m为6-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表50
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-Cl，(R3)m为7-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表51
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-Cl，(R3)m为3-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表52
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-Cl，(R3)m为4-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表53
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-Cl，(R3)m为5-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表54
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-Cl，(R3)m为6-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表55
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为4-Cl，(R3)m为7-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表56
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-Cl，m = 0，即(R3)m不存在，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表57
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-Cl，(R3)m为3-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表58
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-Cl，(R3)m为4-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表59
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-Cl，(R3)m为5-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表60
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-Cl，(R3)m为6-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表61
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-Cl，(R3)m为7-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表62
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-Cl，(R3)m为3-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表63
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-Cl，(R3)m为4-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表64
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-Cl，(R3)m为5-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表65
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-Cl，(R3)m为6-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表66
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为5-Cl，(R3)m为7-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表67
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-Cl，m = 0，即(R3)m不存在，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表68
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-Cl，(R3)m为3-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表69
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-Cl，(R3)m为4-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表70
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-Cl，(R3)m为5-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表71
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-Cl，(R3)m为6-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表72
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-Cl，(R3)m为7-F，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表73
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-Cl，(R3)m为3-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表74
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-Cl，(R3)m为4-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表75
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-Cl，(R3)m为5-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表76
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-Cl，(R3)m为6-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表77
式Ia、Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，其中(R4)n为6-Cl，(R3)m为7-Cl，并且在各个情况下化合物的R1和X-R2的组合相应于表A的一行。
表A
编号 R1 X-R2
A-1 苄基 甲基
A-2 3-氟苄基 甲基
A-3 4-氟苄基 甲基
A-4 3-氯苄基 甲基
A-5 4-氯苄基 甲基
A-6 4-甲氧基苄基 甲基
A-7 3-甲氧基苄基 甲基
A-8 4-甲基苄基 甲基
A-9 3-甲基苄基 甲基
A-10 苄基 乙基
A-11 3-氟苄基 乙基
A-12 4-氟苄基 乙基
A-13 3-氯苄基 乙基
A-14 4-氯苄基 乙基
A-15 4-甲氧基苄基 乙基
A-16 3-甲氧基苄基 乙基
A-17 4-甲基苄基 乙基
A-18 3-甲基苄基 乙基
A-19 苄基 正丙基
A-20 3-氟苄基 正丙基
A-21 4-氟苄基 正丙基
A-22 3-氯苄基 正丙基
A-23 4-氯苄基 正丙基
A-24 4-甲氧基苄基 正丙基
A-25 3-甲氧基苄基 正丙基
A-26 4-甲基苄基 正丙基
A-27 3-甲基苄基 正丙基
A-28 苄基 异丙基
A-29 3-氟苄基 异丙基
A-30 4-氟苄基 异丙基
A-31 3-氯苄基 异丙基
A-32 4-氯苄基 异丙基
A-33 4-甲氧基苄基 异丙基
A-34 3-甲氧基苄基 异丙基
A-35 4-甲基苄基 异丙基
A-36 3-甲基苄基 异丙基
A-37 苄基 正丁基
A-38 3-氟苄基 正丁基
A-39 4-氟苄基 正丁基
A-40 3-氯苄基 正丁基
A-41 4-氯苄基 正丁基
A-42 4-甲氧基苄基 正丁基
A-43 3-甲氧基苄基 正丁基
A-44 4-甲基苄基 正丁基
A-45 3-甲基苄基 正丁基
A-46 苄基 异丁基
A-47 3-氟苄基 异丁基
A-48 4-氟苄基 异丁基
A-49 3-氯苄基 异丁基
A-50 4-氯苄基 异丁基
A-51 4-甲氧基苄基 异丁基
A-52 3-甲氧基苄基 异丁基
A-53 4-甲基苄基 异丁基
A-54 3-甲基苄基 异丁基
A-55 苄基 仲丁基
A-56 3-氟苄基 仲丁基
A-57 4-氟苄基 仲丁基
A-58 3-氯苄基 仲丁基
A-59 4-氯苄基 仲丁基
A-60 4-甲氧基苄基 仲丁基
A-61 3-甲氧基苄基 仲丁基
A-62 4-甲基苄基 仲丁基
A-63 3-甲基苄基 仲丁基
A-64 苄基 叔丁基
A-65 3-氟苄基 叔丁基
A-66 4-氟苄基 叔丁基
A-67 3-氯苄基 叔丁基
A-68 4-氯苄基 叔丁基
A-69 4-甲氧基苄基 叔丁基
A-70 3-甲氧基苄基 叔丁基
A-71 4-甲基苄基 叔丁基
A-72 3-甲基苄基 叔丁基
A-73 苄基 烯丙基
A-74 3-氟苄基 烯丙基
A-75 4-氟苄基 烯丙基
A-76 3-氯苄基 烯丙基
A-77 4-氯苄基 烯丙基
A-78 4-甲氧基苄基 烯丙基
A-79 3-甲氧基苄基 烯丙基
A-80 4-甲基苄基 烯丙基
A-81 3-甲基苄基 烯丙基
A-82 苄基 环丙基
A-83 3-氟苄基 环丙基
A-84 4-氟苄基 环丙基
A-85 3-氯苄基 环丙基
A-86 4-氯苄基 环丙基
A-87 4-甲氧基苄基 环丙基
A-88 3-甲氧基苄基 环丙基
A-89 4-甲基苄基 环丙基
A-90 3-甲基苄基 环丙基
A-91 苄基 环丁基
A-92 3-氟苄基 环丁基
A-93 4-氟苄基 环丁基
A-94 3-氯苄基 环丁基
A-95 4-氯苄基 环丁基
A-96 4-甲氧基苄基 环丁基
A-97 3-甲氧基苄基 环丁基
A-98 4-甲基苄基 环丁基
A-99 3-甲基苄基 环丁基
A-100 苄基 环丙基甲基
A-101 3-氟苄基 环丙基甲基
A-102 4-氟苄基 环丙基甲基
A-103 3-氯苄基 环丙基甲基
A-104 4-氯苄基 环丙基甲基
A-105 4-甲氧基苄基 环丙基甲基
A-106 3-甲氧基苄基 环丙基甲基
A-107 4-甲基苄基 环丙基甲基
A-108 3-甲基苄基 环丙基甲基
A-109 苄基 苄基
A-110 3-氟苄基 苄基
A-111 4-氟苄基 苄基
A-112 3-氯苄基 苄基
A-113 4-氯苄基 苄基
A-114 4-甲氧基苄基 苄基
A-115 3-甲氧基苄基 苄基
A-116 4-甲基苄基 苄基
A-117 3-甲基苄基 苄基
A-118 苄基 2-苯基-乙基
A-119 3-氟苄基 2-苯基-乙基
A-120 4-氟苄基 2-苯基-乙基
A-121 3-氯苄基 2-苯基-乙基
A-122 4-氯苄基 2-苯基-乙基
A-123 4-甲氧基苄基 2-苯基-乙基
A-124 3-甲氧基苄基 2-苯基-乙基
A-125 4-甲基苄基 2-苯基-乙基
A-126 3-甲基苄基 2-苯基-乙基
A-127 苄基 吡啶-2-基甲基
A-128 3-氟苄基 吡啶-2-基甲基
A-129 4-氟苄基 吡啶-2-基甲基
A-130 3-氯苄基 吡啶-2-基甲基
A-131 4-氯苄基 吡啶-2-基甲基
A-132 4-甲氧基苄基 吡啶-2-基甲基
A-133 3-甲氧基苄基 吡啶-2-基甲基
A-134 4-甲基苄基 吡啶-2-基甲基
A-135 3-甲基苄基 吡啶-2-基甲基
A-136 苄基 2-(吡啶-2-基)-乙基
A-137 3-氟苄基 2-(吡啶-2-基)-乙基
A-138 4-氟苄基 2-(吡啶-2-基)-乙基
A-139 3-氯苄基 2-(吡啶-2-基)-乙基
A-140 4-氯苄基 2-(吡啶-2-基)-乙基
A-141 4-甲氧基苄基 2-(吡啶-2-基)-乙基
A-142 3-甲氧基苄基 2-(吡啶-2-基)-乙基
A-143 4-甲基苄基 2-(吡啶-2-基)-乙基
A-144 3-甲基苄基 2-(吡啶-2-基)-乙基
A-145 苄基 3-(吡啶-2-基)-丙基
A-146 3-氟苄基 3-(吡啶-2-基)-丙基
A-147 4-氟苄基 3-(吡啶-2-基)-丙基
A-148 3-氯苄基 3-(吡啶-2-基)-丙基
A-149 4-氯苄基 3-(吡啶-2-基)-丙基
A-150 4-甲氧基苄基 3-(吡啶-2-基)-丙基
A-151 3-甲氧基苄基 3-(吡啶-2-基)-丙基
A-152 4-甲基苄基 3-(吡啶-2-基)-丙基
A-153 3-甲基苄基 3-(吡啶-2-基)-丙基
A-154 苄基 CH2-C(O)O-CH3
A-155 3-氟苄基 CH2-C(O)O-CH3
A-156 4-氟苄基 CH2-C(O)O-CH3
A-157 3-氯苄基 CH2-C(O)O-CH3
A-158 4-氯苄基 CH2-C(O)O-CH3
A-159 4-甲氧基苄基 CH2-C(O)O-CH3
A-160 3-甲氧基苄基 CH2-C(O)O-CH3
A-161 4-甲基苄基 CH2-C(O)O-CH3
A-162 3-甲基苄基 CH2-C(O)O-CH3
A-163 苄基 甲氧基
A-164 3-氟苄基 甲氧基
A-165 4-氟苄基 甲氧基
A-166 3-氯苄基 甲氧基
A-167 4-氯苄基 甲氧基
A-168 4-甲氧基苄基 甲氧基
A-169 3-甲氧基苄基 甲氧基
A-170 4-甲基苄基 甲氧基
A-171 3-甲基苄基 甲氧基
A-172 苄基 乙氧基
A-173 3-氟苄基 乙氧基
A-174 4-氟苄基 乙氧基
A-175 3-氯苄基 乙氧基
A-176 4-氯苄基 乙氧基
A-177 4-甲氧基苄基 乙氧基
A-178 3-甲氧基苄基 乙氧基
A-179 4-甲基苄基 乙氧基
A-180 3-甲基苄基 乙氧基
A-181 苄基 2-丙烯-1-基氧基
A-182 3-氟苄基 2-丙烯-1-基氧基
A-183 4-氟苄基 2-丙烯-1-基氧基
A-184 3-氯苄基 2-丙烯-1-基氧基
A-185 4-氯苄基 2-丙烯-1-基氧基
A-186 4-甲氧基苄基 2-丙烯-1-基氧基
A-187 3-甲氧基苄基 2-丙烯-1-基氧基
A-188 4-甲基苄基 2-丙烯-1-基氧基
A-189 3-甲基苄基 2-丙烯-1-基氧基
A-190 苄基 丁-2-烯-1-基氧基
A-191 3-氟苄基 丁-2-烯-1-基氧基
A-192 4-氟苄基 丁-2-烯-1-基氧基
A-193 3-氯苄基 丁-2-烯-1-基氧基
A-194 4-氯苄基 丁-2-烯-1-基氧基
A-195 4-甲氧基苄基 丁-2-烯-1-基氧基
A-196 3-甲氧基苄基 丁-2-烯-1-基氧基
A-197 4-甲基苄基 丁-2-烯-1-基氧基
A-198 3-甲基苄基 丁-2-烯-1-基氧基
A-199 苄基 丁-3-烯-1-基氧基
A-200 3-氟苄基 丁-3-烯-1-基氧基
A-201 4-氟苄基 丁-3-烯-1-基氧基
A-202 3-氯苄基 丁-3-烯-1-基氧基
A-203 4-氯苄基 丁-3-烯-1-基氧基
A-204 4-甲氧基苄基 丁-3-烯-1-基氧基
A-205 3-甲氧基苄基 丁-3-烯-1-基氧基
A-206 4-甲基苄基 丁-3-烯-1-基氧基
A-207 3-甲基苄基 丁-3-烯-1-基氧基
A-208 苄基 2-丙炔基氧基
A-209 3-氟苄基 2-丙炔基氧基
A-210 4-氟苄基 2-丙炔基氧基
A-211 3-氯苄基 2-丙炔基氧基
A-212 4-氯苄基 2-丙炔基氧基
A-213 4-甲氧基苄基 2-丙炔基氧基
A-214 3-甲氧基苄基 2-丙炔基氧基
A-215 4-甲基苄基 2-丙炔基氧基
A-216 3-甲基苄基 2-丙炔基氧基
A-217 苄基 环丙氧基
A-218 3-氟苄基 环丙氧基
A-219 4-氟苄基 环丙氧基
A-220 3-氯苄基 环丙氧基
A-221 4-氯苄基 环丙氧基
A-222 4-甲氧基苄基 环丙氧基
A-223 3-甲氧基苄基 环丙氧基
A-224 4-甲基苄基 环丙氧基
A-225 3-甲基苄基 环丙氧基
A-226 苄基 环丙基-甲氧基
A-227 3-氟苄基 环丙基-甲氧基
A-228 4-氟苄基 环丙基-甲氧基
A-229 3-氯苄基 环丙基-甲氧基
A-230 4-氯苄基 环丙基-甲氧基
A-231 4-甲氧基苄基 环丙基-甲氧基
A-232 3-甲氧基苄基 环丙基-甲氧基
A-233 4-甲基苄基 环丙基-甲氧基
A-234 3-甲基苄基 环丙基-甲氧基
A-235 苄基 苯氧基
A-236 3-氟苄基 苯氧基
A-237 4-氟苄基 苯氧基
A-238 3-氯苄基 苯氧基
A-239 4-氯苄基 苯氧基
A-240 4-甲氧基苄基 苯氧基
A-241 3-甲氧基苄基 苯氧基
A-242 4-甲基苄基 苯氧基
A-243 3-甲基苄基 苯氧基
A-244 苄基 苄氧基
A-245 3-氟苄基 苄氧基
A-246 4-氟苄基 苄氧基
A-247 3-氯苄基 苄氧基
A-248 4-氯苄基 苄氧基
A-249 4-甲氧基苄基 苄氧基
A-250 3-甲氧基苄基 苄氧基
A-251 4-甲基苄基 苄氧基
A-252 3-甲基苄基 苄氧基
A-253 苄基 O-CH2-C(O)OCH3
A-254 3-氟苄基 O-CH2-C(O)OCH3
A-255 4-氟苄基 O-CH2-C(O)OCH3
A-256 3-氯苄基 O-CH2-C(O)OCH3
A-257 4-氯苄基 O-CH2-C(O)OCH3
A-258 4-甲氧基苄基 O-CH2-C(O)OCH3
A-259 3-甲氧基苄基 O-CH2-C(O)OCH3
A-260 4-甲基苄基 O-CH2-C(O)OCH3
A-261 3-甲基苄基 O-CH2-C(O)OCH3
本发明特别涉及式I化合物，其选自
N-(4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺，
N-[4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺，
2-(2H-吲唑-2-基)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]烟酰胺，
N-[4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺，
N-[4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺
N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺，
2-(5-氟-2H-吲唑-2-基)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-3-吡啶甲酰胺，
2-(6-氟-2H-吲唑-2-基)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-3-吡啶甲酰胺，
N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-[6-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基]-3-吡啶甲酰胺，
其互变异构体、其水合物、其前药及其药物合适的盐。
本发明的通式I化合物和用来制备它们的起始物可以按照与经典的有机化学著作中描述的已知的有机化学方法类似的方式制备，这些著作的实例是Houben-Weyl，“Methoden der Organischen Chemie”，Thieme-Verlag，Stuttgart；Jerry March“Advanced Organic Chemistry”，第5版，Wiley & Sons及其中引用的文献；和R. Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，第2版，Weinheim，1999及其中引用的文献。本发明的通式I甲酰胺化合物可方便地利用下述方法和/或在实验部分中描述的方法制备。
能以与WO 99/54305，pp. 6-10和WO 2008/080969，pp. 65-70中描述的方案和方法类似的方法制备式I化合物。得到式I化合物的一个重要的途径在方案1中描述，其中变量X为单键，下文称为式I’化合物。
方案1：
在方案1中，R1、R2、R3、R4、m和n显示上述含义。
在第一步i)中，通过与氨基羟基酰胺III反应将羧酸II转化为相应的羟基二酰胺IV。关于这一点，通常使用常规肽偶联方法，例如在R. C. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，第972-976页，或者在Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，第4版，E5，Chap.V中描述的。可能有利的是首先活化羧酸II。为了该目的，例如，使羧酸II与偶联剂反应，例如，碳二亚胺如二环己基碳二亚胺 (DCC)、CDI (羰基二咪唑)、羰基二吡唑、DCI (二异丙基碳二亚胺)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 (EDC)，优选在羟基苯并三唑 (HOBt)、硝基苯酚、五氟苯酚、2,4,5-三氯苯酚或N-羟基琥珀酰亚胺的存在下以获得活性酯IIa。可能更有利的是在碱如叔胺的存在下制备活性酯IIa。用于步骤I的其它合适的偶联剂为针对下列方案3中的步骤iii)提及的那些，例如苯并三唑衍生物、吡啶并三唑衍生物和鏻活化剂。活性酯IIa随后与式III的氨基羟基酰胺或其氢卤化物盐反应以产生羟基二酰胺IV。反应通常在无水惰性溶剂例如氯化烃，如二氯甲烷或二氯乙烷，醚类，如四氢呋喃或1,4-二噁烷，或羧酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中发生。通常在-20℃至+25℃的温度下进行步骤i)。
然后，在第二步ii)中，羟基二酰胺化合物IV被氧化成本发明的甲酰胺化合物I’。许多种常规的氧化反应适用于此(参见R. C. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，604页及以后)，例如，Swern氧化反应和类似的Swern氧化反应(T. T. Tidwell，Synthesis 1990，857-870页)，或Pfitzner-Moffatt氧化反应。合适的氧化剂是二甲基亚砜(DMSO)与二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的组合，二甲基亚砜与吡啶/SO3络合物的组合，或二甲基亚砜与草酰氯的组合，次氯酸钠(sodium hypochloride)/TEMPO(S. L. Harbenson等，J. Med. Chem. 1994，37，2918-2929)或高价碘化合物（过碘烷），例如2-碘酰苯甲酸(IBX)(J. Org. Chem. 1995，60，7272)或Dess-Martin氧化剂(J. Org. Chem. 1983，48，4155)。根据所使用的氧化剂，羟基酰胺化合物IV的氧化在-50至+35℃的温度下进行。
或者，还能根据方案2中描述的合成路线制备式I’化合物。
方案2：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
在方案2中，R1、R2、R3、R4、m和n显示上述含义且变量PG为保护基，其可为本领域已知适用于限制羧酸基团的任何保护基团并且优选选自C1-C6-烷基，特别是甲基和乙基。
在第一步i)中，使用上述针对方案1的类似步骤i)讨论的步骤，通过与氨基羟基酯V反应将羧酸II转化为相应的羟基酰胺基酯VI。在随后的步骤ii)中，使用常规方法去除保护基团PG。在PG为烷基的情况下，优选在水性介质如氢氧化锂的四氢呋喃 (THF)/水混合物中通过使用碱处理化合物VI进行反应。在下列步骤iii)中，使用上述针对方案1的步骤i)描述的肽偶联方法将生成的羧酸与胺VII偶联至羟基二酰胺IV。然后，根据前述方案1中描述的方法的步骤ii)将化合物IV转化为目标化合物I’。
获得式I化合物的重要途径在方案3中描述，其中变量X为氧原子，下文称为通式I’’的化合物。
方案3：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
在方案3中，R1、R2、R3、R4、m、n和PG显示上述含义。
方案3的步骤i)中的式VI酰胺基酯的脱保护与针对方案2的步骤ii)描述的步骤相同。使用与针对方案1的步骤i)描述的步骤类似的偶联方法将生成的羧酸与羟基胺VIII偶联至羟基二酰胺IX。合适的偶联试剂 (活化剂)为本领域技术人员已知的并例如选自碳二亚胺如DCC、EDC、CDI (羰基二咪唑)、羰基二吡唑和DCI (二异丙基碳二亚胺)，苯并三唑衍生物如1-羟基苯并三唑、HBTU ((O-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)和HCTU (1-[双(二甲基­氨基)亚甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓四氟硼酸盐)，吡啶并三唑衍生物如HATU (2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)和鏻活化剂如BOP ((苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、Py-BOP ((苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻六氟磷酸盐)和Py-BrOP (溴-三吡咯烷-鏻六氟磷酸盐)。通常，使用过量的活化剂。通常，在碱性介质中使用苯并三唑和鏻偶联剂，例如，在不同于VIII的胺，优选非亲核性胺，例如叔脂肪族胺，特别是二异丙基­乙基胺和脂环族胺的存在下。反应条件通常相应于上述针对方案1的步骤i)给出的那些。然后，使用与针对方案1的步骤ii)描述的相似步骤将生成的化合物IX转化为目标化合物I’’。
能通过购买获得或能通过文献中公开的方法制备氨基羟基酰胺 III和氨基羟基酯V，例如，可通过S. L. Harbenson等人，J. Med. Chem. 1994，37，2918-2929或J. P. Burkhardt等人，Tetrahedron Lett. 1988，29，3433-3436中描述的合成获得化合物III。
能从由F. Maltais等人，J. Med. Chem. 2009，52 (24) ，7993-8001 (DOI 10.1021/jm901023f)描述的9步方法类似的炔醇X开始合成在3-位氘化的丙酰胺衍生物III的 3-(S)-非对映异构体 III’ ，如下面显示的。根据该方法，通过与脱氧胆酸酰胺化实现手性拆分立即获得的外消旋混合物。类似地，也可通过上述F. Maltais等人的方法的明显变型从炔醇X 获得在3-位氘化的氨基丙酸酯V 的3-(S)-非对映异构体 V’。通过在方案1、2或3的各个合成路线中使用化合物III’ 或V’ ，可获得在携带基团R1的碳原子处为S-构型的化合物I-D。
Figure DEST_PATH_IMAGE014
胺VII和羟胺VIII或者可商购或能根据已经建立的方法制备。
能在一般习惯条件下通过使用酸或碱水解羧酸酯XI制备羧酸II。优选使用碱如碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，在水性介质如水和有机溶剂混合物中，例如，醇类如甲醇或乙醇，醚类如四氢呋喃或二噁烷，在室温或高温如25℃-100℃下发生水解。
在式II和XI中，R3、R4、m和n具有上述含义。在式IX中，R6为烷基，优选为C1-C6-烷基。
能有利地通过使通式XII的羧酸酯与吲唑化合物XIII反应获得式XI的羧酸酯，参见方案4。
方案4：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
在方案4中，LG代表可亲核置换的离去基团。合适的可亲核置换的离去基团的实例为卤素如氯或溴或甲苯磺酸酯。R6为烷基、优选为C1-C6-烷基。R3、R4、m和n具有上述含义。
如方案4所示的，使酯XII与合适的式XIII的吲唑化合物反应。反应通常在高温下，惰性溶剂中，在碱的存在下的常规条件下进行。在适当情况下，可能有利的是在催化活性量的过渡金属特别是周期表中第10族或第11族金属的存在下进行反应。
反应优选在高温下而不稀释或在惰性溶剂中进行，例如，醚类如四氢呋喃或二噁烷，羧酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，或芳族烃如苯、甲苯或邻、间或对二甲苯。反应在无机或有机碱以及冠醚的存在下发生。合适的无机碱为碱金属或碱土金属酰胺如氨基钠，碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯，或碱金属氢化物如氢化钠。合适的有机碱为叔胺例如，三甲胺或三乙胺。合适的冠醚为18-冠-6。在适当的情况下，添加Cu(I)盐例如，CuI、CuCN、Cu2O作为催化剂 (参见例如，US 4,826,835和WO 88/00468)。
能购买或能通过常规方法制备烟酸酯衍生物XII和吲唑化合物XIII。
用于制备通式XIII的吲唑的一般方法例如在R. Fusco “The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings”，Wiley，R. H.编辑；Wiley：New York，1967；Vol. 22，1-174页；或J. Elguero，“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”；Potts, K. T.编辑；Pergamon: Oxford 1984；Vol. 5，291-298页中进行描述。最通常使用的方法之一是1,3-二羰基化合物或相应地活性类似物与肼或取代的肼衍生物的环缩合。
以常规方法处理反应混合物，例如，通过与水混合，分离相并且在适当情况下，通过层析法纯化粗产物。在一些情况下，中间体和最终产物导致无色或浅褐色、粘稠油状物形式，其不含挥发物或在减压并在适度高温下纯化。如果获得固体形式的中间体和最终产物，则还能通过重结晶或浸提进行纯化。
如果通过上述路线不能获得单独的化合物I，则能通过其它化合物I的衍生化制备它们。
本发明的化合物在抑制钙蛋白酶方面显示出极低的Ki值，从而可以在低血清浓度下有效地抑制钙蛋白酶，尤其是钙蛋白酶I。本发明化合物在体外抑制钙蛋白酶的Ki值通常为<1500 nM，优选<800 nM，特别是<400 nM，尤其是≤250 nM。本发明化合物因此特别适合治疗与钙蛋白酶活性升高有关的病症。
此外，本发明化合物是选择性钙蛋白酶抑制剂，即，其它半胱氨酸蛋白酶例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L或组织蛋白酶S的抑制只在浓度明显高于为抑制钙蛋白酶所需的浓度下发生。因此，本发明化合物的副作用应当明显地小于现有技术化合物，后者在抑制钙蛋白酶方面比较没有选择性，它们同样抑制其它的半胱氨酸蛋白酶。
因此，优选的本发明化合物相对于组织蛋白酶B的抑制具有选择性，表达成抑制组织蛋白酶B的Ki与抑制钙蛋白酶的Ki之比的形式，该比值≥5，特别是≥9，尤其是≥30。
因此，优选的本发明化合物相对于抑制组织蛋白酶K具有选择性，表达成抑制组织蛋白酶K的Ki与抑制钙蛋白酶的Ki之比的形式，该比值≥5，特别是≥9，尤其是≥30。
因此，优选的本发明化合物相对于抑制组织蛋白酶L具有选择性，表达成抑制组织蛋白酶L的Ki与抑制钙蛋白酶的Ki之比的形式，该比值≥5，特别是≥10，尤其是≥50。
因此，优选的本发明化合物相对于抑制组织蛋白酶S具有选择性，表达成抑制组织蛋白酶S的Ki与抑制钙蛋白酶的Ki之比的形式，该比值≥5，特别是≥10，尤其是≥50。
此外，本发明化合物的特点是在人细胞的细胞溶质内的稳定性提高，这明显地有助于它们良好的整体代谢稳定性。细胞溶质稳定性可以例如测量如下：将本发明化合物的溶液与得自特定物种(例如大鼠、狗、猴或人)的肝细胞溶质一起培养并测定化合物在这些条件下的半衰期。根据较长的半衰期可以断定化合物的代谢稳定性提高了。在人肝细胞溶质存在下的稳定性具有特别的意义，因为它可以预测化合物在人肝中的代谢降解。细胞溶质稳定性提高的化合物因此很可能在肝中的降解速度低。在肝中代谢降解较慢又会导致化合物在体内有较高和/或更长的持续浓度(有效水平)，从而使本发明化合物的消除半衰期增加。增高和/或更长的持续有效水平可以导致化合物在各种钙蛋白酶依赖性疾病的治疗或预防中有更好的效力。提高的代谢稳定性还可以导致口服给药后的生物利用度提高，因为在肠中吸收之后，化合物在肝中经受的代谢降解(称为首过效应)较少。口服生物利用度提高会因为化合物的浓度(有效水平)增加而导致口服给药后化合物的效力更好。
因此，由于其细胞溶质稳定性提高，本发明化合物在细胞溶质内保持的时间延长，即，细胞溶质清除率减小，因此人的药代动力学应当提高。
因此，优选的本发明化合物在人肝细胞溶质中的细胞溶质清除率≤30 μl/min/mg，特别是≤15 μl/min/mg。
本发明化合物的细胞溶质稳定性的提高大概主要是因为它们对醛-酮还原酶(AKRs)的敏感性降低，而AKRs调节具有羰基的化合物在人和猴的肝细胞溶质内的代谢降解。因此，式I的酮酰胺的AKR催化还原应当不像不太稳定的酮酰胺那样显著。于是，母体化合物(即，式I的酮酰胺)的浓度与代谢物(即，源自酮酰胺的羟基酰胺)的浓度之比是本发明化合物稳定性的量度。
因此，优选的本发明化合物在人肝细胞中培养4小时后，羟基酰胺代谢物与其相应的式I母体化合物的浓度比≤5，特别是≤2，尤其是≤0.5。
由于其对钙蛋白酶的抑制作用、与其它半胱氨酸蛋白酶相比对钙蛋白酶的选择性以及其细胞溶质稳定性，本发明化合物，包括其互变异构体、其水合物及其药物合适的盐，特别适合治疗与钙蛋白酶活性升高有关的病症或疾病状态，如在开始时现有技术中所述。
与钙蛋白酶活性升高有关的病症特别是神经变性病症，尤其是由于慢性脑供血不足、缺血(中风)或创伤(例如脑外伤)造成的那些神经变性病症，以及神经变性病症阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化和亨廷顿病，还有多发性硬化和与其有关的对神经系统的损伤，尤其是对视神经(视神经炎)和控制眼睛运动的神经的损伤。因此，本发明的优选的实施方案涉及治疗人的神经变性病症，尤其是上述神经变性病症，以及本发明的式I化合物、其互变异构体和其药物合适的盐在制备用于治疗这些病症的药物中的用途。
与钙蛋白酶活性升高有关的病症还包括癫痫。因此，本发明的优选的实施方案涉及人的癫痫的治疗，以及本发明化合物在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。
与钙蛋白酶活性升高有关的病症或疾病状态还包括疼痛和疼痛疾病状态。因此，本发明的优选实施方案涉及哺乳动物(尤其是人)的疼痛和疼痛疾病状态的治疗，以及本发明化合物在制备用于治疗疼痛和疼痛疾病状态的药物中的用途。
与钙蛋白酶活性升高有关的病症或疾病状态还包括心脏缺血后的心脏损伤、肾缺血后的肾损伤、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由于平滑肌细胞的增殖引起的损伤、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、黄斑变性、眼的白内障或血管成形术之后的血管再狭窄。因此，本发明的优选实施方案涉及哺乳动物(尤其是人)中下述疾病或疾病状态的治疗：心脏缺血后的心脏损伤、肾缺血后的肾损伤、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由于平滑肌细胞的增殖引起的损伤、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、黄斑变性、眼的白内障或血管成形术之后的血管再狭窄，以及本发明化合物在制备用于治疗这些病症的药物中的用途。
还已经发现了钙蛋白酶的抑制对肿瘤细胞产生细胞毒性作用。因此，本发明化合物适合肿瘤及其转移的化疗。因此本发明的优选实施方案涉及本发明化合物在肿瘤及其转移的治疗中的用途，以及它们在制备用于治疗肿瘤及转移的药物中的用途。
还已经发现，各种与HIV病有关的损伤，尤其是神经损伤(HIV引起的神经毒性)，是由钙蛋白酶介导的，因此钙蛋白酶的抑制使这些损伤可以被治疗或缓解。于是，本发明的化合物适合治疗HIV患者。优选的本发明实施方案因此涉及本发明化合物用于治疗受HIV感染的患者，尤其是用于治疗由HIV引起的神经毒性造成的那些损伤的用途，以及它们在制备用于治疗HIV患者的药物中的用途。
还发现，白介素-I、TNF或β-淀粉样肽(Aβ或Aβ-肽)的释放会被钙蛋白酶抑制剂减少或完全抑制。因此，与白介素-I、TNF或Aβ水平升高有关的损伤或病症能够用本发明式I化合物、其互变异构体和其药物合适的盐治疗。本发明的优选实施方案因此涉及本发明化合物用于治疗与白介素-I、TNF或Aβ水平升高有关的损伤或病症(例如风湿病、类风湿性关节炎)的用途，及其在制备用于治疗这类损伤或病症的药物中的用途。
业已发现，钙蛋白酶的抑制适合治疗原生动物感染(原生生物感染)如疟疾或弓形体病(Li等，Mol Biochem Parasitol. 2007，155(1)：26-32；Jung等，Archives of Pharmacal Research(2009)，32(6)，899-906)。因此，本发明化合物特别适合治疗原生动物感染如疟疾或弓形体病，以及其用于制备治疗此类损伤或病症的药物的用途。
除了它们的细胞溶质稳定性提高以外，本发明化合物的特色还在于它们在肝微粒体中对抗降解的良好稳定性。化合物的微粒体稳定性可以测量如下：例如将该化合物的溶液与来自特定物种(例如大鼠、狗或人)的肝微粒体一起培养并测定在这些条件下化合物的半衰期(RS Obach，Curr Opin Drug Discov Devel. 2001，4，36-44)。它们的良好的微粒体稳定性有助于增强本发明化合物的整体代谢稳定性。
本发明化合物的另一特色是与现有技术中公开的甲酰胺化合物相比，在患者或可以得到用于治疗的预后说明的相关动物模型中的药理活性提高。
本发明还涉及药物组合物(即，药物)，其含有至少一种本发明化合物，和适当时的一种或多种合适的药物载体。
药物载体根据药物形式和所希望的给药方式选择。
本发明化合物可以用来制造用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、鞘内、鼻内、透皮或直肠给药的药物组合物，并与常规的药物载体混合，以单位剂型向动物或人施用，用于预防或治疗以上的损伤或病症。
合适的单位剂型包括用于口服给药的形式，例如片剂、明胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂和供口服摄入的溶液剂或混悬剂，用于舌下、口含、鞘内或鼻内给药的形式，气雾剂，植入剂，皮下、肌内或静脉内给药的形式，以及直肠给药的形式。
本发明化合物可以以乳膏剂、软膏剂或洗剂形式用于局部给药。
为了达到所希望的预防或治疗效果，活性基本成分的剂量可以在每千克体重每天0.01至50 mg之间变化。
每单位剂量可以含有与药物载体组合的0.05-5000 mg、优选1-1000 mg的活性成分。此单位剂量可以每天服用1至5次，于是施用的每日剂量为0.5-25000 mg，优选1-5000 mg。
如果固体组合物被制备成片剂形式，则主要成分与药物载体，例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等混合。
片剂可以用蔗糖、纤维素衍生物或其它合适物质包衣，或者用其它方法处理，以显示出延长或延迟的活性和连续释放出预定数量的活性基本成分。
明胶胶囊形式的制剂是通过将活性成分与增量剂混合并将所形成的混合物置于软或硬明胶胶囊中得到的。
糖浆剂或酏剂形式的制剂或以滴剂形式给药的制剂可以含有活性成分及甜味剂(优选无热量)，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；调味剂和合适的着色剂。
水可分散性粉剂或颗粒剂可含有与分散剂、润湿剂或悬浮剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)以及甜味剂或增味剂混合的活性成分。
直肠给药使用栓剂来实现，栓剂是用在直肠温度下熔化的粘合剂(例如可可脂或聚乙二醇)制备的。肠胃外给药是使用水性悬浮液、等渗的盐溶液或者灭菌的可注射溶液进行的，其含有药理上合适的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或聚乙二醇。
活性基本成分还可以配制成微胶囊或脂质体/中心体，如果合适，加入一种或多种载体或添加剂。
除了通式I化合物、其互变异构体、其水合物或其药物合适的盐以外，本发明组合物还可以含有对于治疗上面提到的损伤或疾病可能有利的另外的活性基本成分。
因此本发明还涉及药物组合物，其中有多种活性基本成分一起存在，它们中至少有一种是本发明化合物。
以下实施例示例说明本发明而不是对它的限制。根据对反应和后处理的控制，本发明化合物是以式I化合物和相应的式I-H水合物的混合物的形式存在。向纯的羰基化合物的转化一般通过将该物质在惰性溶剂中用HCl处理来进行。
制备实施例
使用的中间体或者为可商购的或可根据WO 2008/080969中描述的步骤制备。
实施例1：
N-[4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺
1.1 2-(2H-吲唑-2-基)烟酸
向2-(2H-吲唑-2-基)烟酸乙酯 (3.44 g, 12.87 mmol；根据WO 2008/080969的步骤制备)的四氢呋喃 (THF) (50 ml)和甲醇(100 ml)混合物的溶液中添加2 M氢氧化钠水溶液 (20 ml)并在室温下搅拌过夜。然后，将混合物浓缩。添加水 (200 ml)，然后2 N盐酸水溶液 (HCl) (40 ml)，并在抽吸下滤除立即形成的固体。使用乙酸乙酯 (50 ml)处理固体产生2.95 g白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE017
1.2 3-[2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺基]-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯
在5℃下，将2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU) (1.748 g, 4.60 mmol)和Et3N (1 ml, 7.17 mmol)相继加入至4-乙氧基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-氯化铵 (1.303 g, 5.02 mmol)和2-(2H-吲唑-2-基)烟酸 (1 g, 4.18 mmol)的二氯甲烷(75 ml)悬浮液，并将混合物搅拌5分钟。通过添加Et3N (750 µl, 5.41 mmol)将pH调整为10，在5℃下继续搅拌1小时，然后在室温下过夜。然后，将反应混合物在减压下浓缩并倾入100 ml的水中。使用抽吸将形成的沉淀滤除并真空干燥以产生1.05g淡白色固体形式的标题化合物。
ESI-MS [M+H]+：445.2。
1.3 3-[2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺基]-2-羟基-4-苯基丁酸
向3-[2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺基]-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯 (1.05 g, 2.362 mmol)的THF (50 ml)悬浮液添加氢氧化锂 (100 mg)的水 (5 ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物真空浓缩并在添加水 (100 ml)之后，使用2 N HCl酸化。滤除形成的沉淀并干燥以产生895 mg淡白色固体形式的标题化合物。
ESI-MS [M+H]+：417.2。
1.4 N-[4-(环丙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺
在5℃下，将HATU (201 mg, 0.528 mmol)和Et3N (0.127 ml, 0.913 mmol)相继加入至3-[2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺基]-2-羟基-4-苯基丁酸 (200 mg, 0.480 mmol)和环丙基胺 (0.034 ml, 0.48 mmol)的二氯甲烷(50 ml)悬浮液，并将混合物搅拌5分钟。通过添加Et3N (0.1 ml, 0.720 mmol)将pH调整为10，在5℃下继续搅拌1小时，然后在室温下过夜。然后，将反应混合物在减压下浓缩并倾入50 ml的水中。使用抽吸将形成的沉淀滤除并真空干燥以产生136 mg白色固体形式的标题化合物。
ESI-MS [M+H]+：456.2。
1.5 N-[4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺
向N-[4-(环丙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺 (116 mg, 0.255 mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液添加Dess-Martin氧化剂(15重量%的二氯甲烷的商业溶液；1 ml, 0.460 mmol)并将混合物搅拌5分钟。然后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液 (NaHCO3)和水 (每次25 ml)淬灭反应。然后，使用水将有机层洗涤两次，在硫酸镁(MgSO4)上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用正戊烷 (100 ml)处理获得的剩余物，过滤除去，然后在甲基-叔丁基醚 (15 ml)和4 N的HCl的二噁烷溶液 (50 µl)的混合物中回流。在室温下搅拌2小时后，在抽吸下滤除固体并从异丙醇中重结晶以产生70 mg白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE018
实施例2：
N-[4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺
2.1 N-[4-(乙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺
以与反应步骤1.4类似的步骤通过使3-(2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸和乙胺反应进行反应。
ESI-MS [M+H]+：444.2。
2.2 N-[4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺
以与反应步骤1.5类似的步骤将N-[4-(乙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺氧化。
Figure DEST_PATH_IMAGE019
实施例3：
2-(2H-吲唑-2-基)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]烟酰胺
3.1 N-[3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺
在5℃下，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (663 mg, 3.46 mmol)和Et3N (0.900 ml, 6.46 mmol)相继加入至3-[2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺基]-2-羟基-4-苯基丁酸 (1200 mg, 2.88 mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐 (0.350 ml, 4.61 mmol)的DMF (35 ml)溶液，并将混合物搅拌5分钟。通过添加Et3N (0.643 ml, 4.61 mmol)将pH调整为10，在5℃下继续搅拌1小时，然后在室温下过夜。然后，将反应混合物在减压下浓缩。在搅拌下向获得的剩余物添加水 (150 ml)和饱和NaHCO3水溶液 (20 ml)。在搅拌约20分钟后，使用抽吸滤除形成的沉淀并使用甲基-叔丁基醚 (40 ml)处理以在过滤和真空干燥后产生1.07 g淡白色固体形式的标题化合物。
ESI-MS [M+H]+：446.2。
3.2 2-(2H-吲唑-2-基)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]烟酰胺
向N-[3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺 (1050 mg；2.357 mmol)的DMSO (30 ml)溶液添加2-碘苯甲酸 (470 mg, 0.755 mmol)。在30℃下搅拌4小时后，添加另外的2-碘苯甲酸 (470 mg, 0.755 mmol)并在30℃下继续搅拌3小时，然后在室温下过夜。在将反应混合物冷却至15℃后，添加饱和NaHCO3水溶液 (40 ml)、水 (40 ml)和二氯甲烷(80 ml)。收集有机层并使用二氯甲烷 (CH2Cl2)将水层重新萃取两次。然后，在MgSO4上干燥合并的有机层，过滤并浓缩以产生968 mg的黄褐色固体。通过硅胶上的色谱纯化 (洗脱液洗脱液：CH2Cl2 + 0至10 %(v/v)甲醇)产生800 mg的粗产物，将其从异丙醇中重结晶产生456 mg白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE020
实施例4：
N-[4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺
4.1 N-(4-(乙氧基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺
以与反应步骤3.1类似的步骤通过使3-[2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺基]-2-羟基-4-苯基丁酸和O-乙基羟胺盐酸盐反应进行反应。
ESI-MS [M+H]+：460.2。
4.2 N-[4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺
以与反应步骤3.2类似的步骤将N-[4-(乙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺氧化。
Figure DEST_PATH_IMAGE021
实施例5：
N-[4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺
5.1 N-(4-(环丙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺
以与反应步骤3.1类似的步骤通过使3-[2-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺基]-2-羟基-4-苯基丁酸和环丙基胺盐酸盐反应进行反应。
ESI-MS [M+H]+：460.2。
5.2 N-[4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺
以与反应步骤3.2类似的步骤将N-(4-(环丙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺氧化。
Figure DEST_PATH_IMAGE022
实施例6：
N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺
6.1 N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺
以与反应步骤3.1类似的步骤通过使3-[2-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺基]-2-羟基-4-苯基丁酸和O-甲基羟胺盐酸盐反应进行反应。
ESI-MS [M+H]+：450.2。
6.2 N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺
以与反应步骤3.2类似的步骤将N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺氧化。
ESI-MS [M+H]+：448.2。
实施例7：
2-(5-氟-2H-吲唑-2-基)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-3-吡啶甲酰胺
7.1 2-(5-氟-2H-吲唑-2-基)-N-[3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基-2-丁烷基]-3-吡啶甲酰胺
以与反应步骤3.1类似的步骤通过使2-(5-氟-2H-吲唑-2-基)烟酰胺基]-2-羟基-4-苯基丁酸和O-甲基羟胺盐酸盐反应进行反应。
ESI-MS [M+H]+：464.1。
7.2 2-(5-氟-2H-吲唑-2-基)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-3-吡啶甲酰胺
以与反应步骤3.2类似的步骤将2-(5-氟-2H-吲唑-2-基)-N-[3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基-2-丁烷基]-3-吡啶甲酰胺氧化。
Figure DEST_PATH_IMAGE023
实施例8：
2-(6-氟-2H-吲唑-2-基)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-3-吡啶甲酰胺
8.1 2-(6-氟-2H-吲唑-2-基)-N-[3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基-2-丁烷基]-3-吡啶甲酰胺
以与反应步骤3.1类似的步骤通过使2-(6-氟-2H-吲唑-2-基)烟酰胺基]-2-羟基-4-苯基丁酸和O-甲基羟胺盐酸盐反应进行反应。
ESI-MS [M+H]+：464.1。
8.2 2-(6-氟-2H-吲唑-2-基)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-3-吡啶甲酰胺
以与反应步骤3.2类似的步骤将2-(6-氟-2H-吲唑-2-基)-N-[3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基-2-丁烷基]-3-吡啶甲酰胺氧化。
Figure DEST_PATH_IMAGE024
实施例9：
N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-[6-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基]-3-吡啶甲酰胺
9.1 2-(6-三氟甲基-2H-吲唑-2-基)-N-[3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基-2-丁烷基]-3-吡啶甲酰胺
以与反应步骤3.1类似的步骤通过使2-(6-三氟甲基-2H-吲唑-2-基)烟酰胺基]-2-羟基-4-苯基丁酸和O-甲基羟胺盐酸盐反应进行反应。
ESI-MS [M+H]+：514.2。
9.2 N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-[6-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基]-3-吡啶甲酰胺
以与反应步骤3.2类似的步骤将2-(6-三氟甲基-2H-吲唑-2-基)-N-[3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基-2-丁烷基]-3-吡啶甲酰胺氧化。
ESI-MS [M+H]+：512.2。
钙蛋白酶和组织蛋白酶抑制的生物学研究
I. 体外酶抑制：
测试相应酶活性的阻抑是利用动态荧光试验（激发390 nm，发射460 nm）进行的。
假定是可逆的竞争性酶抑制，利用Cheng-Prussoff关系，由实验测定的IC50值计算表观Ki值。在上述试验条件下所用的底物的Km值是：90 µM (Z-Phe-Arg-AMC，组织蛋白酶B), 10 µM (Z-Gly-Pro-Arg-AMC, 组织蛋白酶K), 2 µM (Z-Phe-Arg-AMC, 组织蛋白酶L)和30 µM (Z-Val-Val-Arg-AMC, 组织蛋白酶S)。所示的Ki值是基于2至4个独立的剂量-效果图计算的抑制常数的平均值。
使用以下试验：
1. 钙蛋白酶I：
20 nM 钙蛋白酶I-从人红细胞中分离(Calbiochem #208713), 100 µM Suc-Leu-Tyr-AMC (Bachem # I-1355) 作为底物，在含有62 mM咪唑、0.3 mM CaCl2、0.10% CHAPS、0.05% BSA、1 mM DTT的缓冲液（pH 7.3）中和室温下。
2. 组织蛋白酶B:
0.25 nM组织蛋白酶B-从人肝脏中分离(Calbiochem #219362), 100 µM Z-Phe-Arg-AMC (Bachem #I-1160)作为底物，50 mM MES, 2 mM EDTA, 0.05% Brij 35，2.5 mM L-半胱氨酸，pH 6.0，室温。
3. 组织蛋白酶K:
3 nM组织蛋白酶K-用得自大肠杆菌的重组人组织蛋白酶原K 进行活化(Calbiochem #342001)，10 µM Z-Gly-Pro-Arg-AMC (Biomol #P-142)作为底物，在50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱氨酸中，pH 6.0，室温。
4. 组织蛋白酶L:
1 nM组织蛋白酶L：从人肝脏分离(Calbiochem #219402), 2 µM Z-Phe-Arg-AMC (Bachem #I-1160)作为底物，在50 mM MES，2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱氨酸中，pH 6.0，室温。
5. 组织蛋白酶S:
0.5 nM 得自大肠杆菌的重组人组织蛋白酶S(Calbiochem #219343)，20 µM Z-Val-Val-Arg-AMC (Bachem #I-1540) 作为底物，在50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱氨酸中, pH 6.0, 室温。
体外测定的结果示于表1中。在表1中使用以下缩写：
在“钙蛋白酶活性”栏中，+++ 代表钙蛋白酶Ki (Ki(钙蛋白酶)) < 250 nM, ++表示250 nM ≤ Ki(钙蛋白酶) ≤ 400 nM, +表示400 nM < Ki(钙蛋白酶)≤ 800 nM，o表示800 nM < Ki(钙蛋白酶)≤1000 nM。
“Sel. cat. B”栏指示Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶)比例。在这方面，+++表示Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶)比值> 30, ++ 表示9 < Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 30, + 表示 5 ≤ Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 9，而o表示Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶) < 5。
“Sel. cat. K”栏指示Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶)比例。在这方面，+++表示Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶)比值>30，++表示9< Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 30, +表示5 ≤ Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 9，而o表示Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶) < 5。
“Sel. cat. L”栏指示Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶)比例。在这方面，+++ 表示Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶)比值>50，++ 表示10 < Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 50, + 表示5 ≤ Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 10，而o表示Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶) < 5。
“Sel. cat. S”栏指示Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶)比例。在这方面，+++ 表示Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶)比值>50, ++表示10 < Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 50，+表示5 ≤ Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶) ≤10，而o表示Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶) < 5。
表1：
Figure DEST_PATH_IMAGE025
II 测定细胞钙蛋白酶抑制的血影蛋白molt-4试验：
使用以下溶液和缓冲液
- HBS（对于40 ml）：800 µl 1M HEPES; 2.16 ml 100 mM KCl; 4.8 ml 1M NaCl；3.59 ml 5%葡萄糖；60 µl 1M MgSO4；400 µl 100 mM丙酮酸钠, 28.19 ml水；pH 7.2-7.5。
- 裂解缓冲液(对于20 ml): 400 µl 1M Tris pH 8.2；2.74 ml 1M NaCl；520 µl 0.5 M EDTA；2 ml 10% Triton X-100；0.8 ml (= 1:25) CompletePlus (1片/2 ml水)；200 µl 100 mM Pefabloc；13.34 ml水, pH 8.2。
- TBST (10x) (对于1升): 100 mM Tris (12.1 g)；1.5M NaCl (87 g); 1% Tween 20 (10 g), 调节至pH 8。
实验的设计和步骤与Chatterjee, BMC 1998, 6, 509-522页公开的相同；由作为剂量函数的血影蛋白降解百分数计算EC50值。
细胞培养条件：将molt-4细胞在37℃、5% CO2条件下保持在含有10% FCS和50 μg/ml庆大霉素的RPMI 1640 + GlutamaxTM I培养基（Gibco）中，并每周按1:15分裂2次。
molt-4细胞的制备：洗涤细胞，计数并以2 × 107细胞/ml的浓度置于HBS缓冲液中。
抑制剂物质的稀释：将所有抑制剂以10-2 M的浓度溶在DMSO中。然后按1:15将储备溶液稀释在DMSO中（=6.67 × 10-4 M）。而后，将按1:15稀释的储备溶液分两步在DMSO中按1:4稀释（=1.67 × 10-4 M和4.17 × 10-5 M）。接着，这三种溶液在HBS缓冲液中进一步按1:50稀释，以得到浓度为1.33 × 10-5 M、3.36 × 10-6 M和8.34 × 10-7 M的溶液。
试验混合物：对于每种混合物，取106细胞（见上）加到1.5 ml Eppendorf管中。在每种情形，均向其中加入150 μl稀释的物质（最终浓度10-5 M；2.5 × 10-6 M和6.25 × 10-7 M）并充分混合。阴性对照和阳性对照用作对照物。在这种情况下，开始只是将150 μl HBS缓冲液用吸管加到细胞上。将所有的混合物在37℃、5% CO2的条件下于培养箱中培养10分钟。然后，除阴性对照以外，每种情形均加入CaCl2（最终浓度5 mM）和离子霉素（最终浓度5 μM），充分混合并在37℃、5% CO2下于培养箱中培养30分钟。然后在700 g离心5分钟。除去上清液，将粒状沉淀物置于20 μl裂解缓冲液中。随后将该混合物在冰上放置30-60分钟，然后在15000 g离心15分钟。除去上清液并放在新的Eppendorf管中。然后对其进行蛋白质测定，例如用MicroBCA试验法（Pierce）。
SDS-PAGE电泳：将得自每个混合物的10 μg总蛋白放入新的Eppendorf管，用吸管以相同体积移入2× Tris-甘氨酸SDS样品缓冲液（Invitrogen）和1/10体积的1M DTT后，充分混合并在95℃加热15分钟。将溶液短暂离心，加载到6% SDS凝胶（Invitrogen）上。在100 V下用1× Tris-甘氨酸Laemmli缓冲液（Biomol）运行凝胶，直到标记物的较低谱带已到达凝胶的底部。
Western印迹法：从装置中除去凝胶，并在硝化纤维上于FastBlot箱（Biometra）中在1× Tris-甘氨酸转移缓冲液（Invitrogen）+20%甲醇中以1.5 A/cm2显示印迹30分钟。除去硝化纤维过滤器，在TBST缓冲液中短暂洗涤，并在RT(室温)下在TBST/5%奶粉中封闭1小时。然后将封闭的硝化纤维用抗血影蛋白Ab（Chemicon）（1:10000，在TBST/5%奶粉中）在室温下培养3小时或在4℃下过夜。将硝化纤维用TBST缓冲液洗3次。然后用抗小鼠IgG（POD）抗体（Sigma）（1:10000在TBST/5%奶粉中）在室温下培养1小时。
随后将硝化纤维在TBST缓冲液中洗5次。在下一步中，将5 ml SuperSignal® West Pico化学荧光底物（Pierce）的制备溶液倒在过滤器上并培养5分钟。接着从溶液中取出硝化纤维，轻轻地擦干，插入显影夹胶片（Tropix）中。使用数字成像分析系统（VersaDoc, Biorad）记录和量化ECL（QuantityOne），由该数据计算血影蛋白的降解百分数。使用Graph-pad prism，将作为剂量的函数的血影蛋白降解百分数与S形剂量-效果图（顶端固定为100%，底为0%）拟合，计算EC50%。
III 测定式I化合物细胞溶质清除率的试验：
为比较起见，用人肝细胞溶质测定的数据与用食蟹猴肝细胞溶质得到的数据进行对比。
0.5 μM要试验的化合物与1 mg/ml的人肝细胞溶质以及猴肝细胞溶质在37℃于0.5 M的磷酸盐缓冲液（pH 7.5）中培养，同时摇动（商业来源：雌性食蟹猴肝细胞溶质得自Tebu bio，人肝细胞溶质得自BDgentest）。
在每种情况下，在0、5、10和15分钟后取出65 μl等分样品，并转移到多孔板的孔中，向其立即充入130 μl乙醇以终止反应。将样品保持冷冻，直至在LC/MS/MS系统（Applied Biosystems SCIEX 4000）上进行分析。
读出参数是母体化合物的损失，由它计算半衰期（T1/2）。基于这些数据，使用以下方程式，计算参数细胞溶质清除率（cytCL）、规模清除率（CLs）和预测清除率（CLp）:
1) cytCL = (ln 2/T1/2) × [细胞溶质蛋白] × 1000
2) CLs = cytCL × [细胞溶质收率] × 1,000,000 × 60
3) CLp = （CLs + 肝血浆流量）/肝血浆流量/CLs。
为了评价试验化合物的稳定性，按照以下方案将清除率范围调节至不同物种的肝血浆流量：
稳定=0至肝血浆流量的约1/3；
中等稳定=肝血浆流量的约1/3至约2/3；
不稳定=超过肝血浆流量的2/3。
基于这种调节，指定以下限定词，以便评价试验化合物的细胞溶质稳定性：
cytCL 符号 人 食蟹猴(cyno)
稳定 ++ 0-14 µl/min/mg 0-18 µl/min/mg
中等稳定 + 14-70 µl/min/mg 18-90 µl/min/mg
不稳定 - > 70 µl/min/mg > 90 µl/min/mg
以这种方式对实施例1至5的化合物得到的cytCL数据列在上面的表1中。由表1可见，本发明的式I化合物的特征在于稳定性提高。
IV 测定化合物I在肝细胞中降解成相应的羟基酰胺代谢物的体外试验
每种待试验化合物（10 μl）均在猴和人的肝细胞中培养，以确定羟基酰胺代谢物与作为母体化合物的式I化合物的浓度比。培养在24孔板中于37℃进行0和4小时，每个孔中装有0.5 ml肝细胞培养基，含有大约500,000细胞/ml。在每个时间点结束时，向各孔中加入1 ml乙腈/乙醇（1/1，v/v）以使反应猝灭。将溶液涡动并充分混合。取一等分试样在254 nm的紫外波长进行LC-UV-MS/MS分析。试验的化合物I及其相应的羟基酰胺代谢物的识别由MS/MS分析和与合成的标准品作比较来证实。对各试验化合物及其羟基酰胺代谢物的UV面积积分。羟基酰胺代谢物与母体化合物的浓度比（M/P比）作为代谢物的UV面积与化合物I的UV面积之比测定，这要假定消光系数εP和εM大致相同。表2示出了在4小时后培养结束时用这一方式得到的M/P比。
表2：
Figure DEST_PATH_IMAGE026
* N-(3-氨基-1-苄基-2,3-二氧代丙基)-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺 (如在WO 08/080969的实施例38中描述的)用作具有未取代的甲酰胺部分的比较例。
由表2可见，本发明实施例1和3化合物的还原降解，与相关的WO08/080969化合物（比较例38）相比，在人和猴的肝细胞中都慢得多。
V. 在食蟹猴的血浆中羟基酰胺代谢物与母体化合物I之比的体内测定
将试验化合物配制成溶液，用于向雌性食蟹猴组静脉内或口服施用。对于静脉内给药，化合物以2 mg/ml的浓度配制在10% DMSO/PEG-400溶媒中。对于口服给药，化合物以3 mg/ml的浓度配制在脂基溶媒中。三个一组的猴子接受1 mg/kg（0.5 ml/kg）静脉内剂量或3 mg/kg (1 ml/kg)的口服剂量。静脉内剂量以缓慢推注到隐静脉内的方式给药；口服剂量则以胃插管的方式给药并随后给予约5 ml水。服药后在选定的时间点直至24小时，对每只动物得到系列血样。从血液中离心分离出血浆并冷冻（<-15℃）保存，直至开始分析。利用甲醇、乙腈和水的混合物的蛋白质沉淀法，从血浆中分离母体化合物I和选定的代谢物。用干燥的氮气流将上清液蒸发至干。样品与一等分试样的流动相重组，随后用HPLC-MS/MS定量测定。母体和选定的代谢物的标准曲线由可靠的标准品在空白的猴血浆中制备；标准品与样品同时进行分析。每份样品的血浆浓度由掺标血浆标准品的峰面积比（母体或代谢物/内标）对浓度的最小二乘线性回归分析来计算。
峰值血浆浓度（Cmax）和峰值血浆浓度时间（Tmax）对于每只猴子均由血浆浓度数据直接读出。母体和代谢物的血浆浓度数据都利用WinNonlin进行多指数曲线拟合。对于血浆浓度-时间分布图，服药后血浆浓度-时间曲线下从0到t小时（最后可测的血浆浓度的时间）的面积（AUC0-t）利用线性梯形规则计算。将作为最后测得的血浆浓度（Ct）除以终末排出速度常数（β）确定的外延至无限的残留面积加到AUC0-t上，得到曲线下的总面积（AUC0-inf）。表观的总血浆清除率（CLp）通过用AUC0-inf除以施用的剂量计算。分布的初始体积（Vc）计算成剂量除以时间=0时的外延浓度（C0）。稳态时的分布体积Vss则作为血浆清除率（CLp）和平均停留时间（MRT）的乘积来估算；分布的末期体积（Vβ）由血浆清除率值（CLp）除以血浆排除速度常数（β）得到。生物利用度由口服剂量的剂量规一化的AUC0-inf除以静脉内剂量的相应数值计算。代谢物与母体化合物之比(M/P比)，对于峰值浓度和曲线下面积，分别计算成Cmax（代谢物）/Cmax（母体）或AUC（代谢物）/AUC（母体）。按这些方式得到的结果示于表3中。
表3：
实施例 生物利用度 M/P比
3 51.8 % < 0.05
比较例* 3 % 7
* 将N-(3-氨基-1-苄基-2,3-二氧代丙基)-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺 (如在WO 08/080969的实施例78中描述的)用作在烟酰胺部分的位置2中也携带2H-吲唑-2-基取代基并且具有未取代的甲酰胺部分的比较例。
从表3能够看出，与比较例相比，来自实施例3的本发明的化合物显示显著更高的口服生物利用度。

Claims (32)

1.式I的甲酰胺化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中
Figure DEST_PATH_IMAGE002
彼此独立地表示单键或双键，
X表示单键或氧原子，
R1为C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基，其中提及的最后3个基团可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后两个基团的环烷基部分中的CH2基团可被O、NH或S代替，或两个邻近的C原子可形成双键，其中环烷基部分还可具有1、2、3或4个基团R1b，
芳基、杂芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、杂芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-烯基，其中提及的最后6个基团中的芳基和杂芳基可为未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c；其中
R1a彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、-NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra5、SO2-Ra4和NRa6Ra7，
R1b彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、卤素、任选具有1、2或3个取代基R1d的苯基，
C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基，其中提及的最后3个取代基中的烷基部分可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，
COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4和NRb6Rb7，
此外两个R1b基团可一起形成C1-C4-亚烷基，或与环烷基的邻近的C原子连接的2个R1b基团与它们连接的碳原子一起还可形成苯环，
R1c彼此独立地选自OH、SH、卤素、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷硫基，其中提及的最后4个取代基中的烷基部分可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-环烷氧基，其中提及的最后三个基团的环烷基部分可具有1、2、3或4个R1b基团，
芳基、杂芳基、O-芳基、O-CH2-芳基，其中提及的最后三个基团在芳基部分中为未取代的或可带有1、2、3或4个R1d基团,
COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2-SO2-Rc4、NRc2-CO-Rc5、SO2-Rc4、-(CH2)p-NRc6Rc7其中p = 0、1、2、3、4、5或6和
O-(CH2)q-NRc6Rc7其中q = 2、3、4、5或6；其中
Ra1、Rb1和Rc1彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，
Ra2、Rb2和Rc2彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和
Ra3、Rb3和Rc3彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或
两个基团Ra2和Ra3，或Rb2和Rb3，或Rc2和Rc3与N原子一起形成3至7-元任选取代的氮杂环，其可任选地另有1、2或3个选自O、N、S的不同或相同的杂原子作为环成员，
Ra4、Rb4和Rc4彼此独立地为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和
Ra5、Rb5和Rc5彼此独立地具有针对Ra1、Rb1和Rc1提及的含义之一；
Ra6、Rb6和Rc6彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、O-芳基、OCH2-芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中提及的最后18个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和
Ra7、Rb7和Rc7彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或者
两个基团Ra6和Ra7，或Rb6和Rb7，或Rc6和Rc7与N原子一起形成3至7-元任选取代的氮杂环，其可任选地另有1、2或3个选自O、N、和S的不同或相同的杂原子作为环成员，
或与邻近的C原子连接的两个基团R1b或两个基团R1c与它们连接的C原子一起形成4、5、6或7-元任选取代的碳环或任选取代的杂环，该杂环具有1、2或3个选自O、N、和S的不同或相同的杂原子作为环成员；
R1d选自卤素、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NHCHO、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基；
R2为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的环烷基部分或杂环烷基部分可具有1、2、3或4个基团Rxb、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，其中提及的最后2个基团中的烯基和炔基为未取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，
芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基Rxd；
其中Rxa具有针对R1a指出的含义之一，Rxb具有针对R1b指出的含义之一，且Rxd具有针对R1d指出的含义之一或与芳基或杂芳基的邻近碳原子连接的两个基团Rxd可形成未取代的或带有1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基 C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基的稠合苯环；
R3和R4彼此独立地选自卤素、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、C1-C2-烷硫基、CH2NRR’，其中
R和R’彼此独立地选自氢和C1-C4-烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；和
其互变异构体、其水合物、其前药和其药物合适的盐。
2.如权利要求1所述的甲酰胺化合物，其中X为氧。
3.如权利要求1所述的甲酰胺化合物，其中X表示单键。
4.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其中R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C6-杂环烷基-C1-C3-烷基、(C1-C4-亚烷基)-COORa1、C1-C4-烷氧基-C1-C2-烷基、苯基、苯基-C1-C3-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C3-烷基，其中在最后四个提及的基团中的苯基和杂芳基为未取代的或带有1、2或3个取代基Rxd并且其中Ra1和Rxd如权利要求1所定义的。
5.如权利要求4所述的甲酰胺化合物，其中R2选自C1-C6-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷基-甲基、吗啉-4-基-C1-C3-烷基、(C1-C2-亚烷基)-COO-C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C3-烷基、吡啶基-C1-C3-烷基、苯并[b]咪唑-2-基-C1-C3-烷基、噁唑-2-基-C1-C3-烷基和苯并噁唑基-C1-C3-烷基。
6.如权利要求5所述的甲酰胺化合物，其中R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、丙烯基、环丙基、环丁基、环丙基-甲基、吗啉-4-基-丙基、苄基、苯基-乙基、吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-2-基丙基、1,3-苯并噁唑-2-基-甲基、苯并咪唑-2-基-甲基、噁唑-2-基-甲基和CH2-C(O)OCH3。
7.如权利要求5或6所述的甲酰胺化合物，其中-X-R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、丙烯基、环丙基、环丁基、环丙基-甲基、苄基、苯基-乙基、吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-2-基丙基、CH2-C(O)OCH3、甲氧基、乙氧基、2-丙烯-1-基氧基、丁-2-烯-1-基氧基、丁-3-烯-1-基氧基、2-丙炔基氧基、环丙氧基、环丙基-甲氧基、苯氧基、苄氧基和O-CH2-C(O)OCH3。
8.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其中R1选自可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a的C1-C10-烷基，
C3-C7-环烷基-甲基，其中环烷基部分可具有1、2、3或4个基团R1b，
苄基和杂芳基-甲基，其中提及的最后2个基团中的苯基和杂芳基可为未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c。
9.如权利要求8所述的甲酰胺化合物，其中R1为苄基，其可为未取代的或带有1或2个相同或不同的选自卤素、C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的基团。
10.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其中m为0或1并且当m = 1时，R3选自F、Cl、CN、CF3、C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基。
11.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其中n为0或1并且当n = 1时，R4选自F、Cl、CN、CF3、C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基。
12.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其具有下式Ia，
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中X、R1、R2、R3、R4、n和m如前述权利要求中任一项所定义的，
其互变异构体、其水合物、其前药和其药物合适的盐。
13.如权利要求1至11中任一项所述的甲酰胺化合物，其具有下式Ib，
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中X、R1、R2、R3、R4、n和m如前述权利要求中任一项所定义的，
其互变异构体、其水合物、其前药和其药物合适的盐。
14.甲酰胺化合物，其选自：
N-(4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺，
N-[4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺，
2-(2H-吲唑-2-基)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]烟酰胺，
N-[4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺，
N-[4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺，
N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺，
2-(5-氟-2H-吲唑-2-基)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-3-吡啶甲酰胺，
2-(6-氟-2H-吲唑-2-基)-N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-3-吡啶甲酰胺，
N-[4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基]-2-[6-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基]-3-吡啶甲酰胺
其互变异构体、其水合物、其前药和其药物合适的盐。
15.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其在携带基团R1的碳原子处具有S构型。
16.前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗。
17.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物和载体。
18.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗与升高的钙蛋白酶活性有关的病症、损伤或疾病状态。
19.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗神经变性病症或损伤。
20.如权利要求19所述的甲酰胺化合物，其中包括由于慢性脑供血不足、缺血或创伤导致发生的神经变性病症。
21.权利要求19所述的甲酰胺化合物，其用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化或亨廷顿病。
22.权利要求19所述的甲酰胺化合物，其用于治疗多发性硬化和伴随的对神经系统的损伤。
23.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗癫痫。
24.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗疼痛。
25.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗心脏缺血后的心脏损伤、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由于平滑肌细胞的增殖引起的损伤、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、黄斑变性、眼的白内障或血管成形术之后的血管再狭窄。
26.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗肾脏损伤或慢性肾脏疾病。
27.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于化疗肿瘤及其转移。
28.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗HIV患者。
29.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗与升高的白介素-I、TNF或Aβ水平有关的病症或损伤。
30.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗与原生动物感染有关的病症或损伤，例如疟疾或弓形体病。
31.治疗性和/或预防性治疗需要治疗的哺乳动物的方法，其通过给予有效量的至少一种权利要求1至15中任一项所述的化合物，用于治疗权利要求18至30中任一项所述的疾病、疾病状态或损伤。
32.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物在制备用于治疗权利要求18至30中任一项所述的疾病、疾病状态或损伤的药物中的用途。
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