JP5726207B2 - カルボキサミド化合物類およびカラパイン阻害剤としてのその使用 - Google Patents

カルボキサミド化合物類およびカラパイン阻害剤としてのその使用 Download PDF

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Description

本発明は、新規なカルボキサミド化合物類、および医薬の製造のためのその使用に関する。カルボキサミド化合物類はカルパイン（カルシウム依存性システインプロテアーゼ）の阻害剤である。従って、本発明は、カルパイン活性上昇に関連する障害を治療するためのこれらのカルボキサミド化合物類の使用にも関する。
カルパインは、システインプロテアーゼ群に由来する細胞内蛋白質分解酵素であって、多くの細胞で見出される。酵素カルパインはカルシウム濃度上昇によって活性化され、μ−モル濃度のカルシウムイオンによって活性化されるカルパインＩまたはμ−カルパイン、およびｍ−モル濃度のカルシウムイオンによって活性化されるカルパインＩＩまたはｍ−カルパインに分類されている。現在では、他のカルパインイソ酵素も存在すると考えられている（Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚ ｅｔ ａｌ．；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２００６，１１（１９／２０），ｐｐ．９１７−９２３；Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，１９９５，３７６（９），ｐｐ．５２３−９）。
カルパインは、種々の生物学的過程において重要な役割を演じる。これらの過程は、プロテインキナーゼＣのような種々の調節蛋白質、ＭＡＰ２およびスペクトリンのような細胞骨格蛋白質、および筋蛋白質の分解、慢性関節リウマチにおける蛋白質分解、血小板の活性化における蛋白質、ニューロペプチド代謝、有糸分裂における蛋白質、およびＭ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，１９９１，４８，ｐｐ．１６５９−６９；Ｋ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，ｐｐ．４１２−４１９にリストされた他の方法を含む。
カルパインレベル上昇は、種々の病理生理学的過程、例えば：心臓（例えば、心筋梗塞）、腎臓、肺、肝臓または中枢神経系（例えば、卒中）の虚血症、炎症、筋ジストロフィー、目の白内障、糖尿病、ＨＩＶ障害、中枢神経系に対する負傷（例えば、脳損傷）、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症等（前記Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇ参照）、およびマラリアのような感染症（ＩＭ Ｍｅｄａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ ａｎｄ Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００７，３３，ｐｐ．１７９−１９２）において測定されてきた。これらの病気と、一般的にまたは執拗に上昇した細胞内カルシウムレベルとの間には関連があると推定される。この結果、過剰活性化されるようになり、もはや通常の生理学的制御には従わないカルシウム依存性過程がもたらされる。カルパインの対応する過剰活性化は病理生理学的過程をトリガーすることもできる。
この理由で、カルパインの阻害剤はこれらの病気を治療するのに用いることができるであろうと仮定された。この仮定は種々の調査によって確認された。かくして、Ｓｅｕｎｇ−Ｃｈｙｕｌ Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ １９９４，２５（３），ｐｐ．６６３−６６９、およびＲ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．１９９５，１７，ｐｐ．２４９−２５８は、カルパイン阻害剤が、脳卒中後に起こるような、急性神経変性障害または虚血症において神経保護効果を有することを示した。Ｋ．Ｅ．Ｓａａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，ｐｐ．３４２８−３４３３は、実験的脳損傷に続いて、カルパイン阻害剤は記憶性能欠乏および神経運動障害からの回復も改善したことを記載する。Ｃ．Ｌ．Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，９２，ｐｐ．７６６２−６は、カルパイン阻害剤が低酸素症−損傷腎臓に対して保護効果を有することを見出した。Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋｅｎ Ｉｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．１９９５、５９（１），ｐｐ．４０−４８は、カルパイン阻害剤が、虚血症または再灌流によって生じた心臓損傷に続いて好都合な効果を有したと指摘した。カルパイン阻害剤ＢＤＡ−４１０は、Ｘ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００７，１５５（１），ｐｐ２６−３２によって示されるように、マラリア病因のマウスモデルにおいてマラリア感染の進行を遅延させた。
より最近の研究は、カルパスタチントランスジェニック動物において、カルパインの天然阻害剤の発現が、Ｊ．Ｐｅｌｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａ，Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，ｐｐ．３４１５−３４２３によって示された実験的糸球体腎炎において、アンジオテンシンＩＩ誘導高血圧での心血管再構成において、Ｇｒｏｓｈｏｎｇ ＪＳ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００７，１１７（１０），ｐｐ ２９０３−２９１２によって示されたスローチャネル先天性筋無力症症候群におけるシナプス伝達障害において、Ｊ Ｔａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００５，２８０（１６）ｐｐ．１６１７５−１６１８４によって示されたミトコンドリア経路を介する興奮毒性ＤＮＡ断片化において、およびＭ Ｊ Ｓｐｅｎｃｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎ，２００２，１１（２１），ｐｐ ２６４５−２６５５によって示された筋ジストロフィーでの壊死過程において、活性化されたカルパインの病理生理学的作用が著しく低下することを示している。
近年、アルツハイマー病の発症に関与する多数の重要な蛋白質の機能および代謝の双方がカルパインによって変調されていることが示されている。例えば、興奮性トキシン、酸化的ストレス、またはその他、アミロイド蛋白質の作用のような種々の外的影響が、神経細胞中のカルパインの活性化が亢進し、その結果カスケードとして、ＣＮＳ特異的キナーゼｃｄｋ５の調節不全およびそれに続いていわゆるタウ蛋白質の過剰リン酸化を引き起こす。タウ蛋白質の現実の役割は微小管を安定させ、その結果細胞骨格を安定化させることであるが、リン酸化されたタウはもはやこの機能を遂行できなくなり、細胞骨格は崩壊し、軸索の物質の輸送は損なわれ、最終的に神経細胞は変性する（Ｇ．Ｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９９，４０２，ｐｐ．６１５−６２２；Ｅ．Ａ．Ｍｏｎａｃｏ ｅｔ ａｌ．；Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１（１），ｐｐ．３３−３８）。リン酸化されたタウが蓄積すると、周知アミロイドプラークと一緒になって、アルツハイマー病の病理学的特徴であるいわゆる神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）を更に生じる。例えば脳卒中、脳内炎症後、パーキンソン病、正常圧水頭症及びクロイツフェルト・ヤコブ病等の他の（神経）変性疾患でもタウ蛋白質の同様の変化（一般にその重要な特徴をタウオパチーと言う）が認められている。
神経変性過程におけるカルパインの関与は、カルパインの特異的なおよび天然の阻害剤であるカルパスタチンによりトランスジェニックマウスで示されている（Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（１５）ｐｐ．１５２２９−１５２３７）。カルパイン阻害剤により、多発性硬化症のマウスモデルにおいて急性自己免疫脳脊髄炎の臨床的兆候を顕著に低下させるのは可能であった（Ｆ．Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００６，Ｖｏｌ．１８０，ｐｐ．１３５−１４６）。さらに、カルパイン阻害剤は、一方において、ニューロンのＡβ−誘導変性をブロックし（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５，ｐｐ．５３６５−５３７５）、加えて、β−アミロイド前駆体蛋白質（β ＡＰＰ）の放出を低下させる（Ｊ．Ｈｉｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９５，１４，ｐｐ．６５１−６５９）ことが示されている。このバックグラウンドにて、十分なＣＮＳ利用可能性を有するカルパイン阻害剤は、一般的には、神経変性障害の、特に、また、アルツハイマー病の治療のための新しい治療原理を表す。
インターロイキン−１αの放出は、同様に、カルパイン阻害剤によって阻害される（Ｎ．Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １９９４，６（６），ｐｐ．５９７−６０１）。加えて、カルパイン阻害剤は腫瘍細胞に対して細胞毒性効果を示すことが見出されている（Ｅ．Ｓｈｉｂａ ｅｔ ａｌ．，２０ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｔ．Ａｓｓ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，Ｓｅｎｄａｉ Ｊｐ，１９９４，２５．−２８．Ｓｅｐｔ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｓ（Ｓｕｐｐｌ．），１９９４，３８１）。
ＨＩＶ障害におけるカルパインの関与は最近示されたに過ぎない。かくして、ＨＩＶ誘導神経毒性がカルパインによって媒介されることが示されている（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，２６（３），ｐｐ．９８１−９９０）。ＨＩＶウイルスの複製におけるカルパイン関与もまた示されている（Ｔｅｒａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００３，３０３（３），ｐｐ．９４０−９４６）。
最近の研究は、カルパインがいわゆる侵害受容、疼痛の知覚において役割を演じることを示している。カルパイン阻害剤は、疼痛の種々の前臨床的に関連するモデルにおいて、例えば、ラットにおける熱的に誘導された痛覚過敏において（Ｋｕｎｚ ｅｔ ａｌ．；Ｐａｉｎ ２００４，１１０，ｐｐ．４０９−４１８）において、タキソール誘導神経障害において（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．；Ｂｒａｉｎ ２００４，１２７，ｐｐ．６７１−６７９）、ならびに急性および慢性炎症過程において（Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ ｅｔ ａｌ．；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０００，１５７（６），ｐｐ．２０６５−２０７９）、明白に有益な効果を示した。
慢性腎臓病、例えば、糖尿病性腎症のような腎臓病の発生におけるカルパインの関与もまた最近示されている。かくして、天然カルパイン阻害剤カルパスタチンは腎臓虚血症再灌流の間にダウンレギュレートされることが、Ｙ．Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．によって、動物モデルで示されている（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７９，ｐｐ．５０９−５１７）。さらに、Ａ．Ｄｎｙａｎｍｏｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００６，２１５，ｐｐ．１４６−１５７は、カルパスタチンの過剰発現を介するカルパインの阻害が、急性腎不全のモデルにおいてＤＣＶＣ誘導腎臓負傷の進行を低下させることを示した。加えて、Ｐｅｌｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．は、カルパインの活性化および分泌が実験的糸球体腎炎において糸球体負傷を促進することを示した（Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，ｐｐ．３４１５−３４２３）。カルパイン阻害剤は、腎臓虚血症−再灌流によって引き起こされた腎臓の機能不全および負傷を低下させ、かくして、大動脈血管外科的処置または腎臓移植に関連する腎臓負傷に対する腎臓の許容性を増強させるにおいて有用であろうことも示されている（Ｐ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，７，ｐｐ．１１２１−１１３１）。
カルパインは、寄生虫活性に必須の中心的メディエーターとしても同定されている。Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍおよびＴｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉのような寄生虫は、宿主細胞カルパインを開発して、細胞内寄生虫恐怖症空胞および／または宿主原形質膜からの逃避を容易としている。低張により溶解されおよび再度密封された赤血球におけるカルパイン−１の阻害剤は、精製されたカルパイン−１を添加することによって回復された、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ寄生虫の逃避を妨げた。同様に、哺乳動物線維芽細胞からのＴ．ｇｏｎｄｉｉの有効な放出は、カルパイン活性の小さな干渉性ＲＮＡ媒介抑制もしくは遺伝子的欠失いずれかによってブロックされ、遺伝子的補充によって回復できた（Ｄ．Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２４，７９４（２００９））。寄生虫の宿主細胞から逃げ損ねた当該寄生虫は増殖することができないので、このことは抗寄生虫治療剤に対する戦略を示唆する。カルパインの薬理学的阻害剤は、抗マラリア活性を発揮することが示されており、よって、マラリアまたはトキソプラズマ症のような抵抗感染（ｐｒｏｔｅｓｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）によって引き起こされた病気のような抗寄生虫戦略に対する新規な戦略を表す（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００７；１５５（１）：２６−３２；Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９），３２（６），８９９−９０６，Ｃｈａｎｄｒａｍｏｈａｎａｄａｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００９），３２４，７９４）。
カルパイン阻害剤のさらなる可能な適用は：Ｍ Ｐｉｅｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，１０，２７０−２９３；Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚ ｅｔ ａｌ，；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２００６，１１（１９／２０），ｐｐ．９１７−９２３；Ｎ．Ｏ．Ｃａｒｒａｇｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ ２００６，１２，ｐｐ．６１５−６３８；Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９８，２３（７），ｐｐ．７４１−７４９；およびＴｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，ｐｐ．４１２−４１９に詳説されている。
今日記載されているカルパイン阻害剤に関しては、不可逆的および可逆的阻害剤と、ペプチドおよび非ペプチド阻害剤との間で、一般的区別がなされている。
不可逆的阻害剤は通常アルキル化物質である。該阻害剤は、該阻害剤がまず非選択的に反応し、および／または身体中で不安定であるという不利点を有する。かくして、対応する阻害剤は、しばしば、毒性のような望まない副作用を示し、該阻害剤の適用は、従って、顕著に制限される。不可逆的阻害剤は、例えば、Ｅ６４のようなエポキシド、α−ハロケトン、およびジスルフィドを包含する。
非常に多数の公知の可逆的カルパイン阻害剤は、特に、例えば、Ｚ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ ２８１７０）のようなジ−またはトリペプチドに由来するペプチドアルデヒドである。構造的にアルデヒドから由来する誘導体およびプロドラッグ、特に、対応するアセタールおよびヘミアセタール（例えば、ヒドロキシテトラヒドロフラン、ヒドロキシオキサゾリンジン、ヒドロキシモルホリン等）、またイミンまたはヒドラゾンもまた記載されている。しかしながら、生理学的条件下では、ペプチドアルデヒドおよび関連化合物は、通常、これらの反応性のため、頻繁に不安定であり、迅速に代謝され、同様に、毒性効果を引き起こすかもしれない非特異的な反応の傾向があるという不利点を有する（Ｊ．Ａ．Ｆｅｈｒｅｎｔｚ ａｎｄ Ｂ．Ｃａｓｔｒｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８３，ｐｐ．６７６−７８）。
近年、アミノ部位においてβ−ケト機能を有し、およびカルパインを阻害する多数の非ペプチドカルボキサミドが記載されている。かくしてＷＯ９８／１６５１２は、アミノ基が４−ピペリジンカルボン酸化合物でアミド化された３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体を記載している。ＷＯ９９／１７７７５は、キノリンカルボン酸でアミド化された同様な化合物を記載する。ＷＯ９８／２５８８３、ＷＯ９８／２５８９９およびＷＯ９９／５４２４９は、アミノ基が置換安息香酸でアミド化された３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体を記載する。ＷＯ９９／６１４２３は、アミノ基が、テトラヒドロキノリン／イソキノリンおよび２，３−ジヒドロインドール／イソインドール残基を運ぶ芳香族カルボン酸でアミド化された３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体を記載する。芳香族カルボン酸残基が、場合により、リンカーを介して連結されていてもよいヘテロシクロアルキル基または（ヘテロ）アリール基を運ぶ同様な化合物が、ＷＯ９９／５４３２０、ＷＯ９９／５４３１０、ＷＯ９９／５４３０４およびＷＯ９９／５４３０５に記載されている。同様に、ＷＯ０８／０８０９６９は、ピリジン環の２位において、窒素原子を介して置換されたピラゾールに連結された３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体のニコチンアミドを記載する。ＷＯ０３／０３０１８２は、肺病の治療のための前記アミドの使用を記載する。そこで該非ペプチドカルパイン阻害剤もまた多数の不利点、特に、種々のカテプシンのような関連システインプロテアーゼに関しての低い選択性を有し、または選択性を有さず、同様に、恐らくは、望まない副作用に至るであろう。
ＷＯ０７／０１６５８９およびＷＯ０８／１０６１３０は、３位にＮ−アシル化２−ピロリジンカルボキシルアミド基を運ぶ２−オキソカルボン酸誘導体を記載する。また、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するためのこれらの誘導体の使用も開示されている。
アミン成分中にα−ケトアミド部位を含むカルボキサミド、特に、ＷＯ０８／０８０９６９に記載されたカルボキサミドは、高度に効果的および選択的なカルパイン阻害剤であることが示されている。しかしながら、本発明の発明者によって見出されたように、幾つかの場合には、これらのカルボキサミドは、即ち、ヒトにおいて限定された細胞ゾル安定性を有し、恐らくは、サイトゾルからのこれらの未成熟排除をもたらす。結果として、これらの化合物の薬物動態学は不充分であろう。
α−ケトアミド部位を有する該カルボキサミド化合物のサイトゾル分解は、主として、α−位におけるカルボキシル機能の代謝低下によって引き起こされると信じられている。カルボニル低下は、アルデヒド、ケトンまたはキノン部位をアルコールに変換して、相ＩＩコンジュゲーションまたは直接的排出による排除を容易とすることによる、カルボニル含有薬物の相Ｉ代謝で重要な工程である（Ｍ．Ｊ．Ｃ．Ｒｏｓｅｍｏｎｄ ａｎｄ Ｊ．Ｓ．Ｗａｌｓｈ：「Ｈｕｍａｎ ｃａｒｂｏｎｙｌ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ａ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ」，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３６，３３５−３６１）。ヒトカルボニル低下活性は普遍的であり、肝臓、肺、脳、心臓、腎臓および血液を含めた多くの組織で見出されている。Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ ａｎｄ Ｅ．Ｍａｓｅｒ．「Ｃａｒｂｏｎｙｌ ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ ａｎｄ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｈｏｒｔｃｈａｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ／ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ」，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００７，３９，８７−１４４に記載されているように、中鎖（ＭＤＲ）、および短鎖（ＳＤＲ）デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ、アルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）、およびキノンレダクターゼ（ＱＲ）を含めた、多数のヒトカルボニル低下酵素が特徴付けられており、これらのほとんどは、肝臓ミクロソームおよびミトコンドリアに存在する幾つかのＳＤＲファミリーを除いて、肝臓サイトゾルに存在している。
国際公開第９８／１６５１２号 国際公開第９９／１７７７５号 国際公開第９８／２５８８３号 国際公開第９８／２５８９９号 国際公開第９９／５４２４９号 国際公開第９９／６１４２３号 国際公開第９９／５４３２０号 国際公開第９９／５４３１０号 国際公開第９９／５４３０４号 国際公開第９９／５４３０５号 国際公開第０８／０８０９６９号 国際公開第０３／０３０１８２号 国際公開第０７／０１６５８９号 国際公開第０８／１０６１３０号
Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚ ｅｔ ａｌ．；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２００６，１１（１９／２０），ｐｐ．９１７−９２３ Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，１９９５，３７６（９），ｐｐ．５２３−９ Ｍ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，１９９１，４８，ｐｐ．１６５９−６９ Ｋ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，ｐｐ．４１２−４１９ ＩＭ Ｍｅｄａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ ａｎｄ Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００７，３３，ｐｐ．１７９−１９２ Ｓｅｕｎｇ−Ｃｈｙｕｌ Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ １９９４，２５（３），ｐｐ．６６３−６６９ Ｒ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．１９９５，１７，ｐｐ．２４９−２５８ Ｋ．Ｅ．Ｓａａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，ｐｐ．３４２８−３４３３ Ｃ．Ｌ．Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，９２，ｐｐ．７６６２−６ Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋｅｎ Ｉｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．１９９５、５９（１），ｐｐ．４０−４８ Ｘ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００７，１５５（１），ｐｐ２６−３２ Ｊ．Ｐｅｌｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａ，Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，ｐｐ．３４１５−３４２３ Ｇｒｏｓｈｏｎｇ ＪＳ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００７，１１７（１０），ｐｐ ２９０３−２９１２ Ｊ Ｔａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００５，２８０（１６）ｐｐ．１６１７５−１６１８４ Ｍ Ｊ Ｓｐｅｎｃｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎ，２００２，１１（２１），ｐｐ ２６４５−２６５５ Ｇ．Ｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９９，４０２，ｐｐ．６１５−６２２ Ｅ．Ａ．Ｍｏｎａｃｏ ｅｔ ａｌ．；Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１（１），ｐｐ．３３−３８ Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（１５）ｐｐ．１５２２９−１５２３７ Ｆ．Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００６，Ｖｏｌ．１８０，ｐｐ．１３５−１４６ Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５，ｐｐ．５３６５−５３７５ Ｊ．Ｈｉｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９５，１４，ｐｐ．６５１−６５９ Ｎ．Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １９９４，６（６），ｐｐ．５９７−６０１ Ｅ．Ｓｈｉｂａ ｅｔ ａｌ．，２０ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｔ．Ａｓｓ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，Ｓｅｎｄａｉ Ｊｐ，１９９４，２５．−２８．Ｓｅｐｔ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｓ（Ｓｕｐｐｌ．），１９９４，３８１ Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，２６（３），ｐｐ．９８１−９９０ Ｔｅｒａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００３，３０３（３），ｐｐ．９４０−９４６ Ｋｕｎｚ ｅｔ ａｌ．；Ｐａｉｎ ２００４，１１０，ｐｐ．４０９−４１８ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．；Ｂｒａｉｎ ２００４，１２７，ｐｐ．６７１−６７９ Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ ｅｔ ａｌ．；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０００，１５７（６），ｐｐ．２０６５−２０７９ Ｙ．Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７９，ｐｐ．５０９−５１７ Ａ．Ｄｎｙａｎｍｏｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００６，２１５，ｐｐ．１４６−１５７ Ｐ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，７，ｐｐ．１１２１−１１３１ Ｄ．Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２４，７９４（２００９） Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９），３２（６），８９９−９０６ Ｃｈａｎｄｒａｍｏｈａｎａｄａｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００９），３２４，７９４ Ｍ Ｐｉｅｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，１０，２７０−２９３ Ｎ．Ｏ．Ｃａｒｒａｇｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ ２００６，１２，ｐｐ．６１５−６３８ Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９８，２３（７），ｐｐ．７４１−７４９ Ｊ．Ａ．Ｆｅｈｒｅｎｔｚ ａｎｄ Ｂ．Ｃａｓｔｒｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８３，ｐｐ．６７６−７８ Ｍ．Ｊ．Ｃ．Ｒｏｓｅｍｏｎｄ ａｎｄ Ｊ．Ｓ．Ｗａｌｓｈ：「Ｈｕｍａｎ ｃａｒｂｏｎｙｌ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ａ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ」，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３６，３３５−３６１ Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ ａｎｄ Ｅ．Ｍａｓｅｒ．「Ｃａｒｂｏｎｙｌ ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ ａｎｄ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｈｏｒｔｃｈａｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ／ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ」，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００７，３９，８７−１４４
従って、本発明は、高い親和性および選択性でカルパインを阻害する化合物を提供する目的に基づいている。該化合物は、さらに、肝細胞のようなヒト細胞において増強されたサイトゾル安定性および、結果として、改良された薬物動態学を呈することを意図している。
この目的およびさらなる目的は以下に記載された一般式Ｉのカルボキシアミド化合物、この医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物および互変異性体によって達成される：
Figure 0005726207
 ［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、ここに、後者３つの基は部分的または完全にハロゲン化されていてもよく、および／または１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有してもよく、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、後者２つの基のシクロアルキル部位におけるＣＨ２基はＯ、ＮＨまたはＳで置換されていてもよく、または２つの隣接するＣ原子は二重結合を形成してもよく、ここに、該シクロアルキル部位はさらに１、２、３または４個の基Ｒ１ｂを有してもよく、
アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはヘタリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ここに、後者６つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または１、２、３または４個の同一または異なる基Ｒ１ｃを有するものでもよく；
ここに、
Ｒ１ａは、相互に独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ３、ＳＯ２ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＲａ２−ＳＯ２−Ｒａ４、ＮＲａ２−ＣＯ−Ｒａ５、ＳＯ２−Ｒａ４およびＮＲａ６Ｒａ７から選択され、
Ｒ１ｂは、相互に独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ハロゲン、場合により１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有してもよいフェニル、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ここに、後者３つの置換基におけるアルキル部位は部分的または完全にハロゲン化されていてもよく、および／または１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有してもよく、
ＣＯＯＲｂ１、ＣＯＮＲｂ２Ｒｂ３、ＳＯ２ＮＲｂ２Ｒｂ３、ＮＲｂ２−ＳＯ２−Ｒｂ４、ＮＲｂ２−ＣＯ−Ｒｂ５、ＳＯ２−Ｒｂ４およびＮＲｂ６Ｒｂ７から選択され、
加えて、２つのＲ１ｂ基は、一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン基を形成してもよく、またはシクロアルキルの隣接するＣ原子に結合した２つのＲ１ｂ基は、これらの基が結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ１ｃは、相互に独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ここに、後者４つの置換基におけるアルキル部位は部分的または完全にハロゲン化されていてもよく、および／または１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有してもよく、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、ここに、後者３つの基のシクロアルキル部位は、１、２、３または４個のＲ１ｂ基を有してもよく、
アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ここに、後者３つの基はアリール部位において置換されなくてもよいし、１、２、３または４個のＲ１ｄ基を有するものでもよく、
ＣＯＯＲｃ１、ＣＯＮＲｃ２Ｒｃ３、ＳＯ２ＮＲｃ２Ｒｃ３、ＮＲｃ２−ＳＯ２−Ｒｃ４、ＮＲｃ２−ＣＯ−Ｒｃ５、ＳＯ２−Ｒｃ４、
ｐが０、１、２、３、４、５または６である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、および
ｑが２、３、４、５または６であるＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７から選択され；ここに、
Ｒａ１、Ｒｂ１およびＲｃ１は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、後者４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されておらず、または１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有し；
Ｒａ２、Ｒｂ２およびＲｃ２は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、後者４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有し；
および
Ｒａ３、Ｒｂ３およびＲｃ３は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、後者４つのラジカにおけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有し；
または
２つの基Ｒａ２およびＲａ３、またはＲｂ２およびＲｂ３またはＲｃ２およびＲｃ３は、Ｎ原子と一緒になって、場合により更にＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２もしくは３個の異なるまたは同一のヘテロ原子を環員とするものでもよい場合により置換された３から７員窒素複素環を形成し、
Ｒａ４、Ｒｂ４およびＲｃ４は、相互に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、後者４つのラジカにおけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有し；
および
Ｒａ５、Ｒｂ５およびＲｃ５は、相互に独立して、Ｒａ１、Ｒｂ１およびＲｃ１について記載した意味のうちの１つを有し；
Ｒａ６、Ｒｂ６およびＲｃ６は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、ＯＣＨ２−アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）またはＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）であり、ここに、後者１８の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有し、および
Ｒａ７、Ｒｂ７およびＲｃ７は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、ここに、後者４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有し、または
２つの基Ｒａ６およびＲａ７、またはＲｂ６およびＲｂ７またはＲｃ６およびＲｃ７は、Ｎ原子と一緒になって、場合により更にＯ、Ｎ、およびＳの群からの１、２もしくは３個の異なるまたは同一のヘテロ原子を環員とするものでもよい場合により置換された３から７員窒素複素環を形成し、
または隣接するＣ原子に結合した２つの基Ｒ１ｂまたは２つの基Ｒ１ｃは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、場合によりＯ、ＮおよびＳの群からの１、２もしくは３個の異なるまたは同一のヘテロ原子を環員とするものでもよい、置換された４、５、６または７員の炭素環または場合により置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ１ｄはハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、およびＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
Ｒ２はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、後者２つの基のシクロアルキル部位におけるＣＨ２基はＯ、ＮＨ、またはＳで置換されていてもよく、または２つの隣接するＣ原子は二重結合を形成してもよく、ここに、該シクロアルキル部位は、加えて、１、２、３または４個のＲ２ｂ基を有してもよく、
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはヘタリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ここに、後者８つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または１、２、３または４個の同一または異なるＲ２ｃ基を有するものでもよく；
ここに、
Ｒ２ｂはＲ１ｂについて示された意味のうちの１つを有し、および
Ｒ２ｃはＲ１ｃに示された意味のうちの１つを有し；
Ｒ３はＣ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ここに、後者７つの基におけるアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３個の置換基Ｒｘａを有し、
アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、後者４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２また３個の置換基Ｒｘｄを有し、
ここに、ＲｘａはＲ１ａについて示された意味のうちの１つを有し、およびＲｘｄはＲ１ｄについて示された意味のうちの１つを有し；
Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルキルチオ、ＣＨ２ＮＲＲ’から選択され、ここに、ＲおよびＲ’は、相互に独立して、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２である。］。
本発明は、従って、一般式Ｉのカルボキシアミド化合物類、これらの互変異性体、これら水和物、カルボキサミド化合物類Ｉの医薬的に適切な塩、Ｉのプロドラッグ、およびＩのプロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬的に適切な塩に関する。
式Ｉの本発明のカルボキシアミド化合物類、これらの塩、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体は、低濃度においてさえ、カルパインを効果的に阻害する。これらは、加えて、カテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬおよびカテプシンＳのような他のシステインプロテアーゼと比較したカルパインの阻害に関する高い選択性によって、およびサイトゾル分解に対するこれらの改良された安定性によって区別される。
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物類、これらの塩、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体は、従って、カルパイン活性上昇に関連する動物、特にヒト動物において障害および疾患を治療するのに特に適している。
本発明は、従って、医薬、特に、カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患の治療に適した医薬の製造のための式Ｉのカルボキサミド化合物類、これらの互変異性体、これらの水和物およびこれらの医薬的に適切な塩の使用にも関する。
本発明は、さらに、医薬、特に、カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患の治療に適した医薬に関する。該医薬は、少なくとも１つの、本明細書中に記載された式Ｉのカルボキサミド化合物、化合物Ｉの互変異性体、水和物もしくはプロドラッグ、または化合物Ｉの、もしくはＩの互変異性体、水和物もしくはプロドラッグの医薬的に適切な塩を含む。
本発明は、
１−ベンジル−Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタンー２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、この立体異性体（２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、
１−ベンジル−Ｎ−（４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、この立体異性体（２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、
１−ベンジル−Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、この立体異性体（２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、
１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、この立体異性体（２Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ）−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、
１−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、この立体異性体（２Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ）−１−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、
よりなる群から選択されるカルボキサミド化合物類、およびこれらの互変異性体、これらの水和物、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬的に適切な塩にも関する。
式Ｉの化合物のようなこれらのカルボキサミド化合物類、これらの塩、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体は、低い濃度においてさえカルパインを効果的に阻害する。これらは、加えて、カテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、およびカテプシンＳのような、他のシステインプロテアーゼと比較してカルパインの阻害に関する高い選択性によって、およびサイトゾル分解に対するこれらの改良された安定性によって区別される。従って、これらのカルボキサミド化合物類は、カルパイン活性上昇に関連する、動物、特にヒト動物において障害および疾患を治療するのに特に適している。本発明は、従って、医薬、特に、式Ｉの化合物類について本明細書中において記載されたカルパイン活性上昇に関連する障害または疾患の治療に適切な医薬の製造のための、これらのカルボキサミド化合物類、これらの互変異性体、これらの水和物およびこれらの医薬的に適切な塩の使用にも関する。該互変異性体、該水和物、該医薬的に適切な塩または該プロドラッグに関しては、式Ｉの化合物に対して参照がなされる。
式Ｉのカルボキサミド化合物は、式Ｉに示されるように、α−ケトアミドの形態で存在してもよい。または、これらの化合物は水和物の形態で存在してもよく、即ち、アミン成分中のアミド部位に対してα位にあるケト基は、以下の式Ｉ−Ｈに示されるように、２つのジェミナルヒドロキシ基に変換される。式Ｉ−Ｈ中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは前記した意味を有する。
Figure 0005726207
 水の存在下で、特に、生理学的条件下で、通常、α−ケトアミド形態および水和物形態が混合物中に存在する。
α−ケトアミド形態のみが以下の式および記載中で示された場合、他のことが示されているのでなければ、水和物、およびα−ケトアミド形態とのこの混合物も含むことを意図する。水和物およびα−ケトアミド形態は、カルパイン阻害剤として同等に適している。
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物類は、カルパイン阻害剤として同等に適当である互変異性体を形成することもできる。言及すべき互変異性体の特別な例は式Ｉ−Ｔ：
Figure 0005726207
 の化合物である。
式Ｉ−Ｔ中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは前記した意味を有する。
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物類は、アルカノールとでヘミアセタール、ヘミケタール、アセタールまたはケタールを形成することもできる。これらの化合物はカルパイン阻害剤として同等に適当である。というのは、これらの化合物は、化合物類Ｉのプロドラッグだからである。従って、式Ｉ−Ｈに示されるジェミナルヒドロキシ基の一方または双方は、アルカノールに由来する基であり、特に、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシもまた本発明に従って、用いることもできる。
本明細書中で用いるように、および特許請求の範囲における用語プロドラッグは、代謝条件下で式Ｉの化合物に変換される化合物をいう。前記したヘミアセタール、ヘミケタール、アセタールおよびケタールとは別に、化合物Ｉのプロドラッグは、アミド部位に対してα位にあるケト基の酸素原子が基Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ、Ｓ−Ａｌｋ−ＯまたはＳ−Ａｌｋ−Ｓで置き換えられており、ここに、Ａｌｋは、置換されていなくてもよく、またはＣ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンから選択される１、２、３または４個の基で置換されていてもよい線状Ｃ２−Ｃ５−アルカンジールであり、このような基についての例はＯ（ＣＨ２）２Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）５Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）４Ｏ、Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ、Ｓ（ＣＨ２）５Ｏ、Ｓ（ＣＨ２）４Ｏ等を含む、式Ｉの化合物類を含む。さらに、プロドラッグまたは化合物類Ｉは、アミド部位に対してα位にあるケト基が基Ｃ＝ＮＲ６で置き換えられており、ここに、Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシから選択される式Ｉの化合物を含む。代謝条件下で、前記プロドラッグは式Ｉの対応するα−ケトアミド化合物類に、または式Ｉ−Ｈの対応する水和物に変換される。従って、該プロドラッグおよびこれらの医薬的に許容される塩もまた本発明の一部である。
式Ｉのカルボキサミド化合物、これらの互変異性体、これらの水和物またはこれらのプロドラッグの医薬的に適切な塩、特に、生理学的に許容される有機または無機酸との酸付加塩を使用するのは同等に可能である。適切な生理学的に許容される有機および無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、１から１２個の炭素原子を有する有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸のようなＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、Ｓ−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸のようなシクロ脂肪族スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸のような芳香族スルホン酸、ジ−およびトリカルボン酸、およびシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、ムチン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸およびアジピン酸のような、２から１０個の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸、ならびにシス−ならびにトランス−桂皮酸、フラン−２−カルボン酸および安息香酸である。さらなる適した酸はＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｖｏｌｕｍｅ１０，ｐａｇｅｓ２２４以下参照、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ ａｎｄ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に記載されている。式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩はモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ塩の形態であってよく、これらは式Ｉの分子当たり１、２、３または４個の前記酸分子を含んでよいことを意味する。酸分子はこれらの酸性形態で、またはアニオンとして存在してよい。
本発明の化合物類は、ジアステレオマーの混合物の、または２つのジアステレオマーのうち一方が豊富化されたジアステレオマーの混合物の、または本質的にジアステレオマー的に純粋な化合物（ジアステレオマー過剰ｄｅ＞９０％）の形態であってよい。該化合物は、好ましくは、本質的にジアステレオマー的に純粋な化合物（ジアステレオマー過剰ｄｅ＞９０％）の形態である。本発明の化合物Ｉは、さらに、（例えば、ラセミ体としての）エナンチオマーの混合物の、２つのエナンチオマーのうちの一方が豊富化されたエナンチオマーの混合物の形態、または本質的には、エナンチオマー的に純粋な化合物（エナンチオマー過剰ｅｅ＞９０％）であってよい。しかしながら、本発明の化合物類は、混合物がこの炭素原子に関して頻繁に得られ、またはこのＣ原子に関して均一な立体化学を呈する化合物が生理学的条件下で混合物を形成するように、基Ｒ１を有する炭素原子の立体化学に関して、しばしばラセミ化する傾向がある。しかしながら、エナンチオマーおよびジアステレオマーの、これに関連する、他の立体中心および発生に関して、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な化合物を使用するのが好ましい。
本明細書との関係で、そうでないことが述べられているのでなければ、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、［ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」およびこれらに由来する基は、各々、常に、分岐していないおよび分岐した双方の「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、［ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」および「アルキレン」を含む。
接頭辞Ｃｎ−Ｃｍ−は、炭化水素単位における炭素の各数を示す。そうでないことが示されているのでなければ、ハロゲン化置換基は、好ましくは、１から５個の同一または異なるハロゲン原子、特に、フッ素原子または塩素原子を有する。明細書との関係で、Ｃ０−アルキレンまたは（ＣＨ２）０または同様な表現は、そうでないことが示されているのでなければ、単結合を示す。
用語「ハロゲン」は、各場合、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特に、フッ素、塩素または臭素を示す。
他の意味の例は以下の通りである：
アルキル、および例えば、アルコキシ、アルキルチオ、アリールアルキル、ヘタリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキルにおけるアルキル部位：１個以上のＣ原子、例えば、１から４個、１から６個、または１から１０個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピルのようなＣ１−Ｃ６−アルキル。本発明の１つの実施形態において、アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルのような小さなアルキル基を表す。本発明のもう１つの実施形態において、アルキルは、Ｃ５−Ｃ１０−アルキルのようなより大きなアルキル基を表す。
ハロアルキル：水素原子がフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素のようなハロゲン原子によって部分的にまたは完全に置き換えられた、前記した通常は１から６個または１から４個のＣ原子を有するアルキル基、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル、１−（クロロメチル）−２−クロロエチル、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエチル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチルおよびノナフルオロブチル。
シクロアルキル、および例えば、シクロアルコキシまたはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにおけるシクロアルキル部位：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような、３個以上のＣ原子、例えば、３、４、５、６または７個の炭素環員を有する単環の飽和炭化水素基。
アルケニル、および例えば、アリール−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルにおけるアルケニル部位：２個以上のＣ原子、例えば、２から４個、２から６個または２から１０個の炭素原子およびいずれかの位置の１つの二重結合を有するモノ飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニルのようなＣ２−Ｃ６−アルケニル。
アルキニル：２個以上のＣ原子、例えば、２から４個、２から６個または２から１０個の炭素原子、および隣接しないいずれかの位置に１または２個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、１−エチル−１−メチル−２−プロピニルのようなＣ２−Ｃ６−アルキニル。
アルコキシ、または例えばアルコキシアルキルにおけるアルコキシ部位：
Ｏ原子を介して連結された、好ましくは１から６個または１から４個のＣ原子を有する前記定義のアルキル：例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロピキシ、２−メチルプロポキシまたは１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ、または１−エチル−２−メチルプロポキシ。
ハロアルコキシ：これらの基の水素原子がハロゲン原子によって部分的にまたは完全に置き換えられた前記したアルコキシ、即ち、例えば、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジクロロ−２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジフルオロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、２−ブロモプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、３，３，３−トリクロロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエトキシ、１−（クロロメチル）−２−クロロエトキシ、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエトキシ、４−フルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、ノナフルオロブトキシ、５−フルオロ−１−ペントキシ、５−クロロ−１−ペントキシ、５−ブロモ−１−ペントキシ、５−ヨード−１−ペントキシ、５，５，５−トリクロロ−１−ペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、６−フルオロ−１−ヘキソキシ、６−クロロ−１−ヘキソキシ、６−ブロモ−１−ヘキソキシ、６−ヨード−１−ヘキソキシ、６，６，６−トリクロロ−１−ヘキソキシまたはドデカフルオロヘキソキシ、特別には、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシのようなＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシ。
アルコキシアルキル：１つの水素原子が、１から６個または１から４個のＣ原子を通常有するアルコキシ基によって置き換えられた、１から４個のＣ原子を通常有するアルキル基。この例はＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロポキシメチル、ＣＨ２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチルエトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチルエトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル等である。
アルキルチオ：Ｓ原子を介して連結された、好ましくは１から６個または１から４個のＣ原子を有する前記定義のアルキル、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ等。
ハロアルキルチオ：Ｓ原子を介して連結された、好ましくは１から６個または１から４個のＣ原子を有する前記定義のハロアルキル、例えば、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２−フルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチオ、２−フルオロプロピルチオ、３−フルオロプロピルチオ、２，２−ジフルオロプロピルチオ、２，３−ジフルオロプロピルチオ、およびヘプタフルオロプロピルチオ。
アリール：フェニルまたはナフチル、特別には、フェニルのようなモノ−、ビ−またはトリ環状芳香族炭化水素基。
複素環：飽和または部分的不飽和または芳香族であってよく、および通常は３、４、５、６、７または８個の環原子を有する複素環基、ここに、通常、環原子のうちの１、２、３または４個、特に、１、２もしくは３個は、環員として、炭素原子は別として、Ｎ、ＳまたはＯのようなヘテロ原子である。
飽和複素環の例は特に以下のものである：
へテロシクロアルキル：即ち、通常、３、４、５、６または７個の環原子を有する飽和複素環基、ここに、通常、環原子のうちの１、２または３は、環員として、炭素原子は別として、Ｎ、ＳまたはＯのようなへテロ原子である。これらは、例えば、以下のものを含む：
２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニルのようなＣ結合の３から４員の飽和環。
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イルのようなＣ結合５員飽和環。
テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピラジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イルのようなＣ結合６員飽和環。
テトラヒドロピロール−１−イル、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イルのようなＮ結合５員飽和環。
ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イルのようなＮ結合６員飽和環。
通常は、４，５，６または７個の環原子を有する不飽和複素環基、ここに、通常、環原子のうちの１、２もしくは３個は、環員として、炭素原子は別として、Ｎ、ＳまたはＯのようなヘテロ原子である。これらは、例えば、以下のものを含む。
２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロチエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロ−チエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イルのようなＣ結合５員の部分的に不飽和の環。
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、または３，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、のようなＣ結合６員の部分的に不飽和の環。
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イルのようなＮ結合５員の部分的に不飽和の環。
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピラダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−３−イルのようなＮ結合６員の部分的に不飽和の環。
ヘテロアリール：通常は、１、２、３または４個の窒素原子、または酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および、もし適切であれば、環員としての炭素原子は別として、環員としての１、２もしくは３個の窒素原子を有する５または６員の芳香族複素環基：例えば、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキザゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾリル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イルのような、１、２、３または４個の窒素原子、または酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有し、およびもし適切であれば、環員としての１、２もしくは３個の窒素原子を有するＣ結合５員ヘテロ芳香族基。
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イルのような環員としての１，２，３または４個の窒素原子を有するＣ結合６員ヘテロ芳香族基。
ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イルのような、環員としての１，２，３または４個の窒素原子を有するＮ結合５員ヘテロ芳香族基。
ヘテロシクリルは、前記した５または６員の複素環のうち１つ、および、これに縮合したさらなる飽和、不飽和または芳香族炭素環を有する二環複素環、例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセンまたはシクロヘキサジエン環、またはこれに縮合したさらなる５または６員複素環も含み、ここに、後者は同様に飽和、不飽和または芳香族であってよい。これらの二環複素環は、例えば、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルを含む。縮合したベンゼン環を含む５から６員の非芳香族複素環基の例は、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルを含む。
アリールアルキル：アルキレン基を介して、特に、メチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結された前記定義のアリール基、例えば、ベンジル、１−フェニル−エチルおよび２−フェニルエチル（＝フェネチル）。
アリールアルケニル：アルケニレン基を介して、特に、１，１−エテニル、１，２−エテニルまたは１，３−プロペニル基を介して連結された前記定義のアリール基、例えば、２−フェニルエテン−１−イルおよび１−フェニルエテン−１−イル。
シクロアルコキシ：酸素原子を介して連結された前記定義のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ。
シクロアルキルアルキル：アルキレン基を介して、特に、メチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結された前記定義のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル。
ヘテロシクリルアルキルおよびヘタリールアルキル：アルキレン基を介して、特に、メチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結された前記定義のヘテロシクリルまたはヘタリール基。
表現「場合により置換されていてもよい」は、本発明との関係では、各部位が置換されているか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリールおよびＮＨ−ＣＯ−ヘタリールから選択される１、２もしくは３個、特に１個の置換基を有することを意味し、ここに、後者１１の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい。
カルパイン阻害剤としてのこれらの使用との関係では、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは好ましくは以下の意味を有し、ここに、これらは、共に、これら自体に基づき、および少なくとも一つの他方または全てとの組合せで考慮されて、式Ｉの化合物類の特殊な立体配置を表す：
Ｒ１は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、および／または１、２もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有してもよいＣ１−Ｃ１０−アルキル、好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−アルキル、特に、置換されていないＣ１−Ｃ１０−アルキル、具体的には、置換されていないＣ３−Ｃ８−アルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、具体的には、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルメチル、１−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）エチルまたは２−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）エチル、ここに、該シクロアルキル部位は１、２、３または４個の基Ｒ１ｂを有してもよく、非常に具体的には、シクロヘキシルメチル、
フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特に、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ヘタリールメチル、１−ヘタリールエチル、チエニルメチルのような２−ヘタリールエチル、ピリジニルメチル、ここに、後者基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または１、２、３または４個の同一または異なる基Ｒ１ｃを有するものでもよい。
より好ましくは、Ｒ１はフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキルであり、ここに、フェニルおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または１または２個の同一または異なる本明細書中で定義された基Ｒ１ｃを有するものでもよく、ここに、Ｒ１ｃは、特に、ハロゲン、具体的には、フッ素および塩素、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される。特に、Ｒ１はベンジルであり、ここに、ベンジルのフェニル基は置換されていなくてもよく、または１または２個の同一または異なる本明細書中に定義された基Ｒ１ｃを有するものでもよく、ここに、Ｒ１ｃは、特に、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択される。
この関係では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、表す場合、前記した意味を有する。特に：
Ｒ１ａはＣ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ１ｂはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；および
Ｒ１ｃはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリール、ここに、後者１１の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有してもよく、
ｐが０、１、２、３、４、５または６、特に、０である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、および
ｑが２、３、４、５または６、特に、２である−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、ここに、Ｒｃ６、Ｒｃ７は、相互に独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、後者５つの基は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３または４個の基を有するものでもよい。
Ｒ１ｃは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２ＦＯＣＦ３およびｐが０、１または２である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７から選択され、ここに、
Ｒｃ６はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択され、および
Ｒｃ７はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択され、または２つの基Ｒｃ６およびＲｃ７はＮ原子と一緒になって、場合により、環員としてのＯ、ＮおよびＳの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい５、６または７員の飽和窒素複素環を形成し、ここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基を運ぶ。
Ｒ１ｃは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２またはＯ−ＣＨ２Ｆである。
Ｒ２はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、具体的には、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルメチル、１−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）エチルまたは２−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）エチル、ここに、該シクロアルキル部位は１、２、３または４個の基Ｒ２ｂを有してもよく、
アリールまたはヘタリール、ここに後者２つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または１、２、３または４個の同一または異なる基Ｒ２ｃを有するものでもよく、
アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、後者３つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または１，２、３または４個の同一または異なる基Ｒ２ｃを有するものでもよい。
より好ましくは、Ｒ２はアリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特に、アリールまたはヘタリール、および具体的にはフェニル、チエニルまたはピリジルであり、ここに、アリールおよびヘタリール（またはフェニル、チエニルおよびピリジル）は置換されていなくてもよく、または１，２、３または４個、特に、１または２個の同一または異なる基Ｒ２ｃを有するものでもよい。
特に、Ｒ２は、置換されていなくてもよく、または１または２個の本明細書中に定義された基Ｒ２ｃを有するものでもよいフェニルであり、Ｒ２ｃがハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびｐが０、１または２である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７よりなる群から選択される化合物に特別な優先性が与えられ、ここに、
Ｒｃ６はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択され、および
Ｒｃ７はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択されるか、または
２つの基Ｒｃ６およびＲｃ７は、Ｎ原子と一緒になって、場合により、環員としてのＯ、ＮおよびＳの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい５、６または７員の飽和窒素複素環を形成し、ここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基を運ぶ。
より好ましくは、Ｒ２は置換されていなくてもよく、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、およびｐが０、１または２である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７から選択される１または２個の同一または異なる基を有するものでもよいフェニルであり、ここに、
Ｒｃ６はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択され、および
Ｒｃ７はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択されるか、または
２つの基Ｒｃ６およびＲｃ７は、Ｎ原子と一緒になって、場合によって、環員としてのＯ、ＮおよびＳの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい５、６または７員の飽和窒素複素環を形成し、ここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基を運ぶ。
特別な実施形態において、Ｒ２は置換されていなくてもよく、またはフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択される１つの基を有するものでもよいフェニルである。
この関係では、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、表す場合、前記した意味を有する。
特に：
Ｒ２ｂはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリールまたはＮＲｂ６Ｒｂ７であり、ここに、Ｒｂ６、Ｒｂ７は、相互に独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、後者５つの基は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２または４個の基を有するものでもよく；および
Ｒ２ｃはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２―ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリール、ここに、後者１１の基におけるフェニルおよびヘタリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２または３個の置換基を有してもよく、
ｐが０、１、２、３、４、５または６、特に、０である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、および
ｑが２、３、４、５または６、特に２である−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、ここに、Ｒｃ６、Ｒｃ７は、相互に独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、後者５つの基は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３または４個の基を有するものでもよく；
Ｒ２ｃは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびｐが０、１または２である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７から選択され、ここに、
Ｒｃ６はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択され、および
Ｒｃ７はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択され、または２つの基Ｒｃ６およびＲｃ７は、Ｎ原子と一緒になって、場合により、環員としてのＯ、ＮおよびＳの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい５、６または７員の飽和窒素複素環を形成し、およびここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１，２または３個の置換基を運ぶ。
Ｒ３はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−アルケニル、Ｃ３−Ｃ５−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特に、ここに、後者６つの基におけるアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、または１，２または３個の置換基Ｒｘａを有し、
アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、後者４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有し、ここに、ＲｘａおよびＲｘｄは前記した意味を有し、特に、
ＲｘａはＣＮ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシまたはＣ１−Ｃ２−ハロアルコキシであり：および
ＲｘｄはＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである；
よりなる群から選択される。
Ｒ３は、特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−アルケニル、Ｃ３−Ｃ５−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルよりなる群から選択される。
より好ましくは、Ｒ３はＣ１−Ｃ３−アルキル、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、特に、プロパ−２−エン−１−イル（＝アリル）、ブタ−２−エニルまたはブタ−３−エニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、具体的には、シクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、具体的には、シクロプロピルメチル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、具体的には２−（４−モルホリニル）エチルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、具体的には、ベンジルまたは２−フェニル−エチルである。
Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはＣ１−Ｃ２−アルコキシである。
より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、フッ素、塩素、メチル、エチルまたはメトキシ、特に、フッ素、塩素またはメチルである。
ｍおよびｎは、相互に独立して、０または１、特に０である。
そうでなければ、基Ｒ１ｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、ＲおよびＲ’は、そうでないことが示されているのでなければ、相互に独立して、好ましくは、以下の意味のうちの１つを有する：
Ｒ１ｄ：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシ。
相互に独立した、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１：水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル、ここに、後者４つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２または３個の置換基を有する。
相互に独立した、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２：水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル、ここに、後者４つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２または３個の置換基を有する。
相互に独立した、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３：水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒａ２とＲａ３とで（および、同様に、Ｒｂ２とＲｂ３とで、およびＲｃ２とＲｃ３とで）モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、後者５つの基は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２，３または４個の基を有するものでもよい。
相互に独立した、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４：Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル、ここに、後者４つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２または３個の置換基を有する。
相互に独立した、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５：水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル、ここに後者４つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２または３個の置換基を有している。
相互に独立した、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６：水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル、ここに、後者４つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２または３個の置換基を有する。
相互に独立した、Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７：水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、
またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒａ６とＲａ７とで（および、同様に、Ｒｂ６とＲｂ７とで、およびＲｃ６とＲｃ７とで）、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、後者５つの基は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２、３または４個の基を有するものでもよい。
相互に独立した、ＲおよびＲ’：水素、メチルまたはエチル。
本発明の好ましい実施形態によると、式Ｉの化合物類は、基Ｒ１を有する炭素原子においてＳ立体配置であるのが圧倒的であり、特に好ましい実施形態によると、化合物類Ｉは該位置において完全にＳ立体配置である。
本発明の１つの態様によると、化合物Ｉの基Ｒ１を有する炭素原子に連結された水素原子は、以下の式Ｉ−Ｄに示されたように、ジューテリウム原子によって置き換えられている。式Ｉ−ＨにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは前記した意味を有する。
Figure 0005726207
 該位置におけるジューテリウム化の程度は通常８０％を超え、好ましくは９０％を超え、特に、９５％を超える。式Ｉ−Ｄのジューテリウム化ジアステレオマーは、しばしば、恐らくは、動的な同位体効果により、式Ｉのこれらのカウンターパートよりもラセミ化に対して顕著に高い安定性を示す（Ｆ．Ｍａｌｔａｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，ＤＯＩ １０．１０２１／ｊｍ９０１０２３ｆ参照）。かくして、ジューテリウムを本発明の前記した好ましい実施形態による化合物類Ｉの基Ｒ１を有する炭素原子に導入することによって、この炭素原子におけるＳ−立体配置を安定化させるのは一般的に可能である。
以下の表１から３５に示された一般式ＩおよびＩ−Ｈの化合物、およびこれらの互変異性体、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩は、本発明の自体好ましい実施形態を表す。以下の表Ａに示されたＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５についての意味は、同様に、相互に独立して、および特別に、組み合わせて好ましい本発明の実施形態を表す。
Figure 0005726207
表１
Ｒ１がベンジルであり、ｎが０であり、即ち、（Ｒ４）ｎが存在せず、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表２
Ｒ１が３−フルオロ−ベンジルであり、ｎが０であり、即ち、（Ｒ４）ｎが存在せず、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表３
Ｒ１が４−フルオロ−ベンジルであり、ｎが０であり、即ち、（Ｒ４）ｎが存在せず、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表４
Ｒ１が３−クロロ−ベンジルであり、ｎが０であり、即ち、（Ｒ４）ｎが存在せず、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表５
Ｒ１が４−クロロ−ベンジルであり、ｎが０であり、即ち、（Ｒ４）ｎが存在せず、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表６
Ｒ１が４−メトキシ−ベンジルであり、ｎが０であり、即ち、（Ｒ４）ｎが存在せず、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表７
Ｒ１がベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表８
Ｒ１が３−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表９
Ｒ１が４−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表１０
Ｒ１が３−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表１１
Ｒ１が４−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表１２
Ｒ１が４−メトキシ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表１３
Ｒ１がベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表１４
Ｒ１が３−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表１５
Ｒ１が４−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表１６
Ｒ１が３−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表１７
Ｒ１が４−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表１８
Ｒ１が４−メトキシ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表１９
Ｒ１がベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表２０
Ｒ１が３−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表２１
Ｒ１が４−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表２２
Ｒ１が３−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表２３
Ｒ１が４−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表２４
Ｒ１が４−メトキシ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｆであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表２５
Ｒ１がベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表２６
Ｒ１が３−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表２７
Ｒ１が４−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表２８
Ｒ１が３−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表２９
Ｒ１が４−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表３０
Ｒ１が４−メトキシ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表３１
Ｒ１がベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表３２
Ｒ１が３−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表３３
Ｒ１が４−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表３４
Ｒ１が３−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表３５
Ｒ１が４−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表３６
Ｒ１が４−メトキシ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表３７
Ｒ１がベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表３８
Ｒ１が３−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表３９
Ｒ１が４−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表４０
Ｒ１が３−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表４１
Ｒ１が４−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
表４２
Ｒ１が４−メトキシ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであって、各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
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本発明は、特に、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（アリルオキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（アリルオキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（アリルオキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロポキシアミノ）−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロポキシアミノ）−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロポキシアミノ）−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−（モルホリニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
２−（３−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
（２Ｒ）−２−（３−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
（２Ｓ）−２−（３−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
Ｎ−（４−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−［（シクロペンチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛４−［（シクロペンチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（シクロペンチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−［（シクロブチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛４−［（シクロブチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（シクロブチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−［（２，２−ジメチルプロポキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛４−［（２，２−ジメチルプロポキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（２，２−ジメチルプロポキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−［（シクロプロピルメトキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛４−［（シクロプロピルメトキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（シクロプロピルメトキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
（２Ｒ）−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
（２Ｓ）−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
よりなる群から選択される式Ｉの化合物、これら互変異性体、これらの水和物、これらのプロドラッグ、およびこれらの医薬的に適切な塩に関する。
一般式Ｉの本発明の化合物、およびこれらの化合物を調製するのに用いる出発材料は、有機化学の標準的な研究、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓおよびそこに引用された文献、およびＲ．Ｌａｒｏｃｋ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ １９９９およびそこに引用された文献に記載されているような有機化学の公知の方法と同様にして調製することができる。一般式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物は、有利には、以下に、および／または実験セクションに記載する方法によって調製される。
式Ｉの化合物は、スキーム、ならびにＷＯ９９／５４３０５、ｐｐ．６−１０およびＷＯ２００８／０８０９６９、ｐｐ．６５−７０に記載された方法と同様にして調製することができる。式Ｉの化合物に対する重要なアクセスはスキーム１に描かれている。
Figure 0005726207
 スキーム１においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは前記した意味を示し、および変数ＰＧは、カルボン酸基を保護するのに適切である当該分野で知られたいずれの保護基であってもよく、および好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特に、メチルおよびエチルから選択される保護基である。
第一の工程ｉ）において、カルボン酸ＩＩは、アミノヒドロキシエステルＩＩＩとの反応によって、対応するヒドロキシアミノエステルＩＶに変換される。この関連で、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８９，ｐａｇｅｓ ９７２−９７６、またはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅ５，Ｃｈａｐ．Ｖ．に記載されているように、慣用的なペプチドカップリング方法が普通は用いられる。最初に、カルボン酸ＩＩを活性化するのが有利であろう。この理由で、例えば、好ましくは、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下で、カルボン酸ＩＩを、カップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、カルボニルジピラゾール、ＤＣＩ（ジイソプロピルカルボジイミド）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）のようなカルボジイミドと反応させて、活性化されたエステルＩＩａを得る。さらに、塩基、例えば、第三級アミンの存在下で活性化されたエステルＩＩａを調製するのが有利であろう。ベンゾトリアゾール誘導体、ピリジノトリアゾール誘導体およびホスホニウム活性化剤のような、工程Ｉのためのさらなる適したカップリング剤は以下の工程ｉｉｉ）についてカップリング剤である。活性化されたエステルＩＩａを、引き続いて、式ＩＩＩのアミノヒドロキシエステルまたはこのヒドロハライド塩と反応させて、ヒドロキシアミドエステルＩＶを得る。該反応は、通常、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタン、エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン、またはカルボキサミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような不活性な無水溶媒中で起こる。工程ｉ）は、−２０℃から＋２５℃の範囲の温度で通常は行われる。
次に工程ｉｉ）において、通例の方法を用いて保護基ＰＧを除去する。ＰＧがアルキル基である場合、該反応は、好ましくは、化合物ＩＶを、水性媒体中の塩基、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水混合液中の水酸化リチウムで処理することによって行われる。得られたカルボン酸を以下の工程ｉｉｉ）において、工程ｉ）について前記したのと類似のカップリング方法を使用して、ヒドロキシルアミンＶとカップリングさせてヒドロキシジアミドＶＩとする。適切なカップリング試薬（活性化剤）は当業者に知られており、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、カルボニルジピラゾールおよびＤＣＩ（ジイソプロピルカルボジイミド）のようなカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＢＴＵ（（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）およびＨＣＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムテトラフルオロボレート）のようなベンゾトリアゾール誘導体、ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）のようなピリジノトリアゾール誘導体、およびＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、Ｐｙ−ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）およびＰｙ−ＢｒＯＰ（ブロモ−トリピロリジン−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）のようなホスホニウム活性化剤から選択される。一般に、活性化剤は過剰に用いられる。該ベンゾトリアゾールおよびホスホニウムカップリング試薬は、一般に、塩基性媒体中で、例えば、Ｖとは異なるアミン、好ましくは、第三級脂肪族アミン、特に、ジイソプロピルエチルアミン、および脂環式アミンのような非求核アミンの存在下で用いられる。反応条件は、通常、工程ｉ）について先に与えられた条件に対応する。
次に工程ｉｖ）において、ヒドロキシジアミン化合物ＶＩを本発明のカルボキサミド化合物Ｉまで酸化する。例えば、スワーン酸化、およびスワーンに類似の酸化（Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０，ｐｐ．８５７−８７０）またはフィッツナー・モファット酸化のような、種々の慣用的な酸化反応が前記酸化に適切な（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８９，ｐａｇｅ ６０４等参照）。適切な酸化剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと組み合わせたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン−ＳＯ３錯体と組み合わせたジメチルスルホキシドまたは塩化オキサリル、次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２９１８−２９２９）、または２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７２７２）またはデス−マーチンペルヨージナン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，４１５５）のような超原子価ヨウ素化合物（ペルヨージナン）と組み合わせたジメチルスルホキシドである。用いる酸化剤に依存して、ヒドロキシジアミン化合物ＶＩの酸化は−５０から＋３５℃の温度で起こる。
ヒドロキシルアミンＶおよびアミノヒドロキシエステルＩＩＩは購入することもできるし、確立された方法により調製できる。
ジューテリウムおよび基Ｒ１の双方を有する炭素原子においてＳ立体配置を有する化合物類Ｉのジューテリウム化誘導体Ｉ−Ｄは、対応するジューテリウム化中間体ＩＩＩ’から出発することによってスキーム１に描かれた方法を介してアクセス可能である。化合物類ＩＩＩ’は、以下に示されるように、Ｆ．Ｍａｌｔａｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２（２４），７９９３−８００１（ＤＯＩ １０．１０２１／ｊｍ９０１０２３ｆ）によって記載された９工程方法の明らかな変法によって合成することができる。この方法はアルキノールＶＩＩから出発し、デオキシコール酸でのアミド化を介して中間的に得られるラセミ混合物のキラル分割を含む。
Figure 0005726207
 カルボン酸ＩＩは、一般的には通例の条件下で、カルボン酸エステルＶＩＩＩを酸または塩基で加水分解することによって調製することができる。該加水分解は、好ましくは、水および有機溶媒、例えば、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルのような混合液のごとき水性媒体中で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基で、室温または２５から１００℃のような高温で起こる。
Figure 0005726207
 式ＩＩおよびＶＩＩＩにおいて、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは前記した意味を有する。式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ７はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
式ＶＩＩＩのカルボン酸エステルは、有利には、スキーム３に示すように、一般式ＩＸのカルボン酸エステルをピラゾール化合物Ｘと反応させることによって得ることができる。
Figure 0005726207
 スキーム３において、ＬＧは求核的に置換可能な脱離基を表す。適切な求核的に置換可能な脱離基の例は、ハロゲン、例えば、塩素または臭素、またはトシレートである。Ｒ７はアルキル、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは前記した意味を有する。
スキーム３に示されたように、エステルＩＸを、式Ｘの適切なピラゾール化合物と反応させる。該反応は、通常は、高温にて、不活性な溶媒中の塩基の存在下、慣用的な条件下で行われる。適切な場合、該反応を、触媒的に活性な量の遷移金属、特に、周期表中の第１０または第１１族の金属の存在下で行うのが有利であろう。
該反応は、好ましくは、希釈剤無しで、またはエーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンのようなカルボキサミド、またはベンゼン、トルエンまたはｏ−、ｍ−またはｐ−キシレンのような芳香族炭化水素のごとき不活性な溶媒中で高温で行われる。該反応は、無機または有機塩基およびクラウンエーテルの存在下で起こる。適切な無機塩基は、ナトリウムアミドのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属アミド、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、または水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物である。適切な有機塩基は、例えば、トリメチルアミンまたはトリエチルアミンのような第三級アミンである。適切なクラウンエーテルは、１８−クラウン−６である。例えば、ＣｕＩ、ＣｕＣＮ、Ｃｕ２ＯのようなＣｕ（Ｉ）塩を、適切である場合、触媒として加える（例えば、ＵＳ４，８２６，８３５およびＷＯ８８／００４６８参照）。
ピラゾール化合物Ｘは購入することができるか、または購入によって得ることができる前駆体から、以下に簡単に概説される慣用的な方法によって調製することができる。
一般式Ｘのピラゾールを調製するための一般的な方法は、例えば、「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｙｒａｚｏｌｅｓ，Ｐｙｒａｚｏｌｉｎｅｓ，Ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ，Ｉｎｄａｚｏｌｅｓ ａｎｄ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｒｉｎｇｓ」，Ｗｉｌｅｙ，Ｒ．Ｈ．，ｅｄｉｔｏｒ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６７；Ｖｏｌ．２２，ｐａｇｅｓ １−１７４においてＲ．Ｆｕｓｃｏにより；または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」；Ｐｏｔｔｓ，Ｋ．Ｔ．，Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ １９８４；Ｖｏｌ．５，ｐａｇｅｓ ２９１−２９８においてＪ．Ｅｌｇｕｅｒｏにより記載されている。最も通常に用いられる方法のうちの一つは、１，３−ジカルボニル化合物または対応する反応性アナログと、ヒドラジンまたは置換されたヒドラジン誘導体とのシクロ縮合である。
３−アリール−または３−ヘタリール−置換ピラゾールＸは、特に有利には、Ｍ．Ａ．Ｈａｌｃｒｏｗ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．１９７７，ｐａｇｅｓ ４０２５−４０３５に記載されている方法と同様にして、１−アリール−または１−ヘタリール−３−メチルアミノ−２−プロペン化合物をヒドラジンと反応させることによって調製される。出発物質として必要な該１−アリール−または１−ヘタリール−３−ジメチルアミノ−２−プロペンは、同様な芳香族アセチル化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミノジメチルアセタールと縮合させることによって（または対応するジエチルアセタールを用いて同様にして）容易に調製することができる。該反応は、通常、希釈剤無しで、または、例えば、ジメチルホルムアミドまたはトルエンのような不活性な溶媒中で、高温にて行われる。マイクロ波によって反応に必要な活性化エネルギーを反応混合物に導入し、およびＡ．Ｋ．Ｐｌｅｉｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００１，１，５５−６２に記載されているように上昇した圧力下で反応を行うのが特に有利である。
式Ｘの置換されたピラゾールを調製するためのさらなる一般的な可能性は、例えば、Ｎ．Ｚｈｅ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（５），１５６９−１６０９；Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（６），１５４７−１５５２；Ｃ．Ｓｌｅｅ ｅｔ ａｌ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，９，３２４３−３２５３に記載されたような、適切なピラゾールボロン酸またはピラゾールボロン酸エステルのスズキカップリングである。また、適切な代替法は、例えば、Ｊ．Ｅｌｕｇｕｅｒｏ ｅｔ ａｌ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９７，５，５６３−５６６によって記載されているような、ハロゲン化ピラゾール誘導体と適切なスズオルガニルとのスティルカップリングである。
反応混合物は、例えば、水と混合し、相を分離し、および適切には、クロマトグラフィーによって粗生成物を精製することによって、慣用的な方法で仕上げ処理される。中間体および最終生成物は、幾つかの場合、減圧下で、および温和に高温にて、揮発物が遊離され、または精製される、無色または淡い茶色がかった粘性油の形態をもたらす。もし中間体および最終生成物が固体として得られたならば、該精製は再結晶または温浸法によっても起こり得る。
もし個々の化合物Ｉが前記した経路によって得ることができないならば、これらは他の化合物Ｉの誘導体化によって調製することができる。
本発明の化合物は、カルパインの阻害に関して極端に低いＫｉ値を呈し、かくして、低い血清レベルにおいて、カルパイン、特別には、カルパインＩの効果的な阻害を可能とする。本発明の化合物は、通常、＜１２００ｎＭ、好ましくは＜６００ｎＭ、特に＜３００ｎＭ、特別には≦２００ｎＭのイン・ビトロでのカルパインの阻害に関するＫｉ値を呈する。本発明の化合物は、従って、カルパイン活性上昇に関連する障害の治療に特に適切な。
加えて、本発明の化合物は選択的カルパイン阻害剤であり、即ち、カテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬまたはカテプシンＳのような他のシステインプロテアーゼの阻害は、カルパインの阻害に必要な濃度よりも顕著により高い濃度においてのみ起こる。従って、本発明の化合物は、カルパインの阻害に関して比較的非選択的であり、および同様に、他のシステインプロテアーゼを阻害する先行技術の化合物よりも顕著に少ない副作用を示すはずである。
本発明による好ましい化合物は、従って、≧２、特に≧４、特別には≧１０の、カルパインの阻害についてのＫｉに対するカテプシンＢの阻害についてのＫｉの比率の形式で表して、カテプシンＢの阻害に関して選択性を有する。
本発明による好ましい化合物は、従って、≧２、特に≧４、特別には≧１０の、カルパインの阻害についてのＫｉに対するカテプシンＫの阻害についてのＫｉの比率の形態で表して、カテプシンＫの阻害に関して選択性を有する。
本発明による好ましい化合物は、従って、≧５、特に≧１０、特別には≧５０の、カルパインの阻害についてのＫｉに対するカテプシンＬの阻害についてのＫｉの比率の形態で表して、カテプシンＬの阻害に関して選択性を有する。
本発明による好ましい化合物は、従って、≧５、特に≧１０、特別には≧５０の、カルパインの阻害についてのＫｉに対するカテプシンＳの阻害についてのＫｉの比率の形態で表して、カテプシンＳの阻害に関して選択性を有する。
加えて、本発明の化合物は、ヒト細胞のサイトゾルにおける安定性の改善を特徴とするため、総合的な代謝安定性が顕著に良好になる。サイトゾル安定性は、例えば、本発明の化合物の溶液を、特定の種（例えば、ラット、イヌ、サルまたはヒト）からの肝臓サイトゾルと共にインキュベートし、次いで、これらの条件下で本発明の化合物の半減期を決定することによって測定することができる。より大きな半減期からは、当該化合物の代謝安定性が改良されたと結論するのが可能である。ヒト肝臓サイトゾルの存在下での安定性は、特に興味深いものである。なぜならば、該安定性はヒト肝臓における当該化合物の代謝分解を予測するのを可能とするからである。増強されたサイトゾル安定性を持つ化合物は、従って、肝臓において低下した速度で分解されるようである。肝臓におけるより遅い代謝分解は、今度は、身体中での当該化合物のより高いおよび／またはより長く継続する濃度（有効レベル）に導くことができ、従って、本発明の化合物の排出半減期は増大する。増大したおよび／またはより長く継続する有効レベルは種々のカルパイン依存性病気の治療または予防における当該化合物の良好な有効性に導き得る。改良された代謝安定性は、加えて、経口投与後の増大した生物学的利用性に導き得る。なぜならば、当該化合物は、腸に吸収された後に、（最初の通過効果と呼ばれる）肝臓でのより少ない代謝分解に付されるからである。増大した経口生物学的利用性は当該化合物の濃度（有効レベル）が増大するゆえに、経口投与後の当該化合物の良好な有効性に導かれ得る。
従って、これらの改良されたサイトゾル安定性のため、本発明の化合物は長期間サイトゾルに留まり、即ち、減少したサイトゾルクリアランスを有し、従って、増強されたヒト薬物動態学を示すはずである。
本発明による好ましい化合物は、従って、≦３０μｌ／分／ｍｇ、特に≦１５μｌ／分／ｍｇ、特別には≦５μｌ／分／ｍｇのヒト肝臓サイトゾルにおけるサイトゾルクリアランスを有する。
本発明による化合物の改良されたサイトゾル安定性は、恐らくは、ヒトおよびサルの肝臓サイトゾルにおいてカルボニル基を有する化合物の代謝分解を媒介するアルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）に対するこれらの低下した感受性による。かくして、式ＩのケトアミドのＡＫＲ触媒低下は、より安定でないケトアミドのＡＫＲ触媒低下よりも顕著さは少ないはずである。よって、代謝産物の濃度に対する、親化合物、即ち、式Ｉのケトアミド、即ち、ケトアミドに由来するヒドロキシアミドの濃度の比率は、本発明の化合物の安定性についての尺度である。
本発明による好ましい化合物は、従って、ヒト肝細胞における４時間のインキュベーション後に、≦２、特に≦１、特別には≦０．１のこれらの対応する式Ｉの親化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度比率を有する。
カルパインに対するこれらの阻害効果、他のシステインプロテアーゼと比較したカルパインに対するこれらの選択性およびこれらのサイトゾル安定性のため、本発明の化合物は、例えば、冒頭で引用された先行技術に記載されたように、カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患の治療に特に適している。
カルパイン活性上昇に関連する障害は、特に、神経変性障害、特別には、慢性脳供給欠乏、虚血症（卒中）、または脳損傷のような損傷、および神経変性障害アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症およびハンチントン病、また、多発性硬化症、およびこれに関連する神経系に対する損傷、特別には、視神経（視神経炎）および目の運動を制御する神経に対する損傷の結果として起こる神経変性障害である。従って、本発明の好ましい実施形態は、神経変性障害、特別には、ヒトにおける前記した神経変性障害の治療、およびこれらの障害の治療としての医薬の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、これらの互変異性体およびこれらの医薬的に適切な塩の使用に関する。
カルパイン活性上昇に関連する障害は、癲癇も含む。従って、本発明の好ましい実施形態はヒトにおける癲癇の治療、および癲癇の治療としての医薬の製造のための本発明の化合物の使用も含む。
カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患は疼痛および疼痛状態も含む。従って、本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物、特別にはヒトにおける疼痛および疼痛状態の治療、疼痛および疼痛状態の治療としての医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患は心筋虚血後の心臓損傷、腎臓虚血症後の腎臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖を通じて生じる損傷、冠動脈血管痙攣、大脳血管痙攣、黄斑変性、白内障、または血管形成術後の血管の再狭窄も含む。従って、本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物、特別にはヒトにおける、心筋虚血症後の心臓損傷、腎臓虚血症後の腎臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖を介して生じる損傷、冠動脈血管痙攣、大脳血管痙攣、黄斑変性、白内障、または血管形成術後の血管の再狭窄に関連する病気または疾患の治療、およびこれらの障害の治療としての医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
さらに、カルパインの阻害は腫瘍細胞に対する細胞傷害効果を引き起こすことがさらに明らかになった。従って、本発明の化合物は腫瘍およびこの転移の化学療法に適している。本発明の好ましい実施形態は、従って、腫瘍および転移の療法における本発明の化合物の使用、および腫瘍および転移の療法用の医薬の製造のためのこれらの使用に関する。 ＨＩＶ障害、特別には神経損傷（ＨＩＶ誘導神経毒性）に関連する種々の障害がカルパインによって媒介されており、および従って、カルパインの阻害はこのような障害が治療されまたは軽減されるのを可能とすることがさらに判明した。従って、本発明の化合物はＨＩＶ患者の治療に適切な。本発明の好ましい実施形態は、従って、ＨＩＶ感染患者の治療、特別にはＨＩＶ誘導神経毒性によって引き起こされたこれらの障害の治療のための本発明の化合物の使用、およびＨＩＶ患者の治療としての医薬の製造のためのこれらの使用に関する。
インターロイキン−Ｉ、ＴＮＦまたはベータ−アミロイドペプチド（ＡβまたはＡβ−ペプチド）の放出がカルパイン阻害剤によって低下させ、または完全に阻害できることがさらに判明した。従って、上昇したインターロイキン−Ｉ、ＴＮＦまたはＡβレベルに関連する障害または障害は、式Ｉの本発明の化合物、これらの互変異性体およびこれらの医薬的に適切な塩を用いることによって治療することができる。本発明の好ましい実施形態は、従って、リウマチ、慢性関節リウマチのような、上昇したインターロイキン−Ｉ、ＴＮＦまたはＡβレベルに関連する障害または障害の治療のための、本発明の化合物の使用、およびこのような障害または障害の治療としての医薬の製造のためのこれらの使用に関する。
カルパインの阻害は、マラリアまたはトキソプラズマ症のような原生動物感染（原生生物感染）の治療に適切なことがさらに明らかになった（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ，２００７；１５５（１）：２６−３２；Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９），３２（６），８９９−９０６）。よって、本発明の化合物は、マラリアまたはトキソプラズマ症のような原生動物感染を治療するのに、およびこのような障害または障害の治療としての医薬の製造のためにこれらを用いるのに特に適切な。
改良されたサイトゾル安定性以外に、本発明の化合物は、肝臓ミクロソームにおける分解に対する良好な安定性によっても区別される。化合物のミクロソーム安定性は、例えば、本化合物の溶液を、特定の種（例えば、ラット、イヌまたはヒト）からの肝臓ミクロソームと共にインキュベートし、これらの条件下で該化合物の半減期を決定することによって測定することができる（ＲＳ Ｏｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｄｅｖｅｌ．２００１，４，３６−４４）。良好なミクロソーム安定性は、本発明の化合物の増強された総合的な代謝安定性に寄与する。
本発明の化合物は、患者、または治療で用いるための予後陳述を可能とする関連動物モデルにおいて、先行技術に開示されたカルボキサミド化合物と比較して、改良された薬理学的活性を呈することによってさらに区別される。
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物および、適切な場合には、１以上の適切な薬物担体を含む医薬組成物（即ち医薬）にも関する。
薬物担体は、医薬の形態および投与の所望の形態に従って選択される。
本発明の化合物を、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の医薬組成物を製造するのに用いることができ、および前記した障害または病気の予防または治療のために、慣用的な医薬担体と混合した単位投与形態にて、動物またはヒトに投与することができる。
適切な単位投与形態は、経口摂取のための錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および液剤または懸濁剤のような経口投与用の形態、舌下、頬、気管内または鼻内投与のための形態、アエロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態、および直腸投与の形態を含む。
本発明の化合物は局所投与のためにクリーム、軟膏またはローションで用いることができる。
所望の予防または治療効果を達成するために、有効な基礎的成分の用量は体重ｋｇ当たりおよび日当たり０．０１および５０ｍｇの間で変化し得る。
各単位用量は、医薬担体と組み合わせた有効成分を、０．０５から５０００ｍｇ、好ましくは１から１０００ｍｇを含んでもよい。０．５から２５０００ｍｇ、好ましくは１から５０００ｍｇの日用量が投与されるように、この単位用量は１日につき１から５回投与することができる。
もし固体組成物が錠剤の形態で調製されるならば、主な成分を、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素等のような医薬担体と混合する。
錠剤はスクロース、セルロース誘導体またはもう１つの適切な物質でコーティングしてよく、またはそうでなければ、延長されたまたは遅延された活性を呈するように、および所定量の活性な基礎的成分を連続的に放出するように処理してもよい。
ゼラチンカプセルの形態の製剤は、有効成分を増量剤と混合し、次いで、得られた混合物をソフトまたはハード・ゼラチン・カプセルに入れることによって得られる。
シロップまたはエリキシル剤の形態の、または点剤の形態で投与するための製剤は、好ましくは、ノンカロリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、着香剤および適切な着色剤と共に有効成分を含んでもよい。
水分散性散剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁化剤、および甘味剤または味改良剤と混合された有効成分を含んでもよい。
直腸投与は、直腸温度で溶融するバインダー、例えば、ココヤシバター、またはポリエチレングリコールとで調製される坐薬の使用によって達成される。非経口投与は、薬理学的に適切な分散剤および／または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む、水性懸濁液、等張塩溶液または滅菌されたおよび注射可能な溶液を用いることによって行われる。
活性な基礎的成分は、もし適切であるならば、１以上の担体または添加剤と共にマイクロカプセルまたはリポソーム／セントロソームとして処方してもよい。
一般式Ｉの化合物類、これらの互変異性体、これらの水和物またはこれらの医薬的に適切な塩に加えて、本発明の組成物は、前記で示した障害または病気の治療に有益であり得るさらなる活性な基礎的成分を含んでもよい。
本発明は、かくして、さらに、複数の活性な基礎的成分が一緒に存在し、ここに、この少なくとも１つが本発明の化合物である医薬組成物に関する。
以下の実施例は本発明を制限することなく本発明を説明する。反応および仕上げ処理の管理に依存して、本発明の化合物類は式Ｉの化合物および式Ｉ−Ｈの対応する水和物の混合物として存在する。純粋なカルボニル化合物への変換は、一般に、不活性な溶媒中で物質をＨＣｌで処理することによって行われる。
調製実施例
用いた中間体は購入することもできるし、ＷＯ２００８／０８０９６９に記載された手法により調製できる。
［実施例１］
３−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
１．１ エチル３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（４．４７ｇ、２３．３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（３．５７ｇ、２３．３ミリモル）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（４．５ｍｌ、３２．３ミリモル）を、５℃にて、ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（６．０ｇ、２１．８ミリモル）および４−エトキシ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロライド（６，６０ｇ、２５，４ミリモル）の溶液に順次加え、混合物を５℃で約５分間攪拌した。１０のｐＨは６ｍｌのＥｔ３Ｎを加えることによって調整し、混合物を５℃で１時間、次いで、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、１０００ｍｌの水に注ぎ、形成された沈澱を吸引濾別し、真空中で乾燥して、７．８ｇが得られ、これを１００ｍｌのメチルｔｅｒｔ．ブチルエーテルで処理して、７．３９ｇの所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．２
１．２ ３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍｌ）中のエチル３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート（４５００ｍｇ、９．２１ミリモル）の懸濁液に水（１００ｍｌ）中の水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（４４１ｍｇ、１８．４２ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了（ｔｌｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＋１０％（ｖ／ｖ）メタノール）後、混合物を減圧下で濃縮し、水（３００ｍｌ）の添加の後に、２ｎ ＨＣｌを用いて酸性化した。形成された沈澱を濾別し、および乾燥して、４．１３ｇの白色アモルファス状固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１２．７８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，６Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、２．８２ ａｎｄ ２．６７（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ）。
１．３ ２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ、１１．５６ミリモル）を、５℃にて、攪拌しつつ、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸（７００ｍｇ、１．５２０ミリモル）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５７７ｍｌ、７．６０ミリモル）の懸濁液に加えた。約５分後、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６６５ｍｇ、１．７４８ミリモル）を加え、さらなるジイソプロピルエチルアミンの添加を介してｐＨ値を１０に調整し、次いで、混合物を５℃で１時間、次いで、室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、１００ｍｌの水を加え、形成された沈澱を吸引濾別し、および乾燥した。得られた粗生成物を２０ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ．ブチルエーテルで処理し、濾別し、および乾燥して、３１８ｍｇの白色アモルファス状固体を得た。母液のジクロロメタンでの抽出および蒸発により、３８４ｍｇの黄色味がかった固体を得た。双方の画分を合わせ、および６ｍｌのペンタン／ジクロロメタン１：１で処理して、１２６ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．２。
１．４ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
５℃にて、ピリジン（３５０μｌ、４．３ミリモル）および５ｍｌのデス−マーチンペルヨージナン（ジクロロメタン中の０．３ｍ）の溶液を、ＤＭＦ（３ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド（４００ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に加えた。混合物を５℃で１時間、次いで、室温でさらに３０分間攪拌した。次いで、５０ｍｌの飽和溶液ＮａＨＣＯ３を加え、有機層を水で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、および濃縮して、４２３ｍｇの黄色油が得られ、該油を６ｍｌのｎ−ペンタン／ＣＨ２ＣＬ２（１：１（ｖ／ｖ））で処理して、１２３ｍｇの白色アモルファス状固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１２．１１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．０１（ｄｄ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，（Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．１１ ａｎｄ ２．８１（ｅａｃｈ ｄｄ，１Ｈ）。
［実施例２］
Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２．１ エチル２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタノエート
２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−エトキシ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロライドから出発し、反応工程１．１と同様にして反応を行った。ＥＳＩ：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２
２．２ ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸
反応工程１．２と同様にして、エチル２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−ブタノエートをケン化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．５４（ｄｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，１Ｈ）、２．８０ ａｎｄ ２．６７（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ）。
２．３ Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸をＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．２
２．４ Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２０℃にて、ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中のＮ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２０００ｍｇ、４．２４ミリモル）の溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）（３９５９ｍｇ、６．３６ミリモル）を加えた。さらにＩＢＸ（４００ｍｇ、０．６４３ミリモル）を２時間の間隔にわたって２回加え、混合物を一晩攪拌し、さらに５００ｍｇのＩＢＸを加え、攪拌を継続した。反応が完了した（ｔｌｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＋５％（ｖ／ｖ）メタノール）後に、１００ｍｌのＮａＨＣＯ３の飽和溶液を滴下し、次いで、２００ｍｌの水および２００ｍｌのジクロロメタンを加え、沈澱を吸引濾別した。ジクロロメタン層を乾燥し、濾過し、および濃縮して、１．９ｇの黄色味がかったアモルファス状固体が得られ、該固体をエチルアセテートから結晶化し、および真空中で乾燥して、１．１ｇの表記化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１２．０８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．９６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｍ，６Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、５．４７（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．０９ ａｎｄ ２．８０（ｅａｃｈ ｄｄ，１Ｈ）。
［実施例３］
２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）―Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
３．１ エチル２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチネート
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中のフルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（Ｔ．Ｈａｎａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００７，６３（２３），５０６２−５０７０）（０．９５ｇ、５．８６ミリモル）およびエチル２−クロロ−ニコチネート（２．３ｇ、１２．３９ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．９２ミリモル）、１８−クラウン−６（０．１５ｇ、０．５６８ミリモル）およびＫＩ（０．１０ｇ、０．６０２ミリモル）を加え、混合物を２時間で１３５℃まで加熱した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。残りをジクロロメタン（２１０ｍｌ）に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾別し、および濃縮して、３．０ｇの黄色油が得られ、該油をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２＋０から４％（ｖ／ｖ）メタノール）を介してさらに精製した。合わせた生成物の画分の蒸発後、１．４９ｇの表記化合物が油として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．１
３．２ ２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
メタノール（４０ｍｌ）中のエチル２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチネート（１．４９ｇ、４．７９ミリモル）に、１０℃にて、８．５ｍｌの２ｍ ＮａＯＨ水溶液（１７ミリモル）を滴下し、混合物を室温で２時間、次いで、６５℃で３時間攪拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解させ、２ｎ ＨＣｌを用いて酸性化した。形成された沈澱を濾別し、水で洗浄し、および乾燥して、１．２３ｇの白色アモルファス状固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１
３．３ エチル３−（２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート
２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−エトキシ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程１．１と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．２
３．４ ３−（２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
反応工程１．２と同様にして、エチル３−（２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエートをケン化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．２
３．５ ２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
３−（２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸をＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．２
３．６ ２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
反応工程２．４と同様にして、２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミドを酸化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．７７（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，５Ｈ）、５．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ ｂｙ ｗａｔｅｒ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）。
［実施例４］
Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−カルボキサミド
４．１ エチル２−ヒドロキシ−３−（２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−４−フェニルブタノエート
２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−エトキシ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程１．１と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．３
４．２ ３−（２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
反応工程１．２と同様にして、エチル２−ヒドロキシ−３−（２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−４−フェニルブタノエートをケン化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７．２
４．３ Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
３−（２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸をＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程１．３と同様にして
反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．２
４．４ Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
ポリマー支持ＩＢＸ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、１．１ミリモル／ｇ；３００ｍｇ、０．３３０ミリモル）にジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、混合物を１０分間放置した。次いで、１０ｍｌのジクロロメタン中のＮ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（７７ｍｇ、０．１５９ミリモル）を加え、混合物を室温で１日間振盪した。ポリマー支持ＩＢＸのさらなる分を２日および３日後に加えた（１２０ｍｇ、０．１３２ミリモルおよび１００ｍｇ、０．１１０ミリモル）。４日後に、混合物を濾別し、減圧下で蒸発させ、および粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２＋２から４％（ｖ／ｖ）メタノール）を介して精製した。合わせた生成物画分の蒸発後、４５ｍｇのアモルファス状固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．２
［実施例５］
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
工程１．１および１．２と同様な方法を用い、３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−ブタン酸を調製した。
５．１ Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−ブタン酸をＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．１
５．２ Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
反応工程２．４と同様にして、Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１２．１４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．０１（ｍ，１Ｈ）、８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，３Ｈ）、５．４４（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、３．１２ ａｎｄ ２．７６（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ）。
［実施例６］
Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
工程１．１および１．２と同様な方法を用い、３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−（３−フルオロフェニル）−ブタン酸を調製した。
６．１ Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−（３−フルオロフェニル）−ブタン酸をＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．２
６．２ Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
反応工程２．４と同様にして、Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：９．０８（ｍ，１Ｈ）、８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，４Ｈ）、５．５２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１３ ａｎｄ ２．８１（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ）。
［実施例７］
Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
７．１ Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸をＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．２
７．２ Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
反応工程２．４と同様にして、Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１１．８２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．８８（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．１２ ａｎｄ ２．８４（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｍ，３Ｈ）。
［実施例８］
Ｎ−（４−（アリルオキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
８．１ Ｎ−（４−（アリルオキシアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸をＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８．２
８．２ Ｎ−（４−（アリルオキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
反応工程２．４と同様にして、Ｎ−（４−（アリルオキシアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１２．１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．０１（ｍ，１Ｈ）、８．７１（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．４６６（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、５．９５（ｍ，１Ｈ）、５．５１（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）。
［実施例９］
Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
工程１．１および１．２と同様な方法を用い、３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−ブタン酸を調製した。
９．１ Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−（４−メトキシフェニル）−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２−（ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸をＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２．２
９．２ Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
反応工程２．１と同様にして、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−（４−メトキシフェニル）−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１２．１７（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，６Ｈ）、３．１３ ａｎｄ ２．６７（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ）。
［実施例１０］
２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
１０．１ ４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
ジクロロエタン（６０ｍｌ）中の３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、２０．８１ミリモル）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．９２ｇ、２１．８５ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残りをシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／エチルアセテート０から３０％（ｖ／ｖ））を介して精製した。合わせた画分の濃縮により、３．５４ｇのわずかな黄色のアモルファス状固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７９．０
１０．２ エチル２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチネート
４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールおよびエチル２−クロロニコチネートを反応させることによって、反応工程３．１と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２８．１
１０．３ ２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
反応工程３．２と同様にして、エチル２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチネートをケン化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．２
１０．４ エチル３−（２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート
２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−エトキシ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程１．１と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５．１５
１０．５ ３−（２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
反応工程１．２と同様にして、エチル３−（２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエートをケン化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．１
１０．６ ２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
３−（２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸をＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．２
１０．７ ２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
反応工程２．４と同様にして、２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミドを酸化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．１５
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１２．０５（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．０６（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，６Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１３ ａｎｄ ２．７８（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ）。
［実施例１１］
Ｎ−［４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
１１．１ Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（イソプロポキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５００．２
１１．２ Ｎ−［４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４９８．２
［実施例１２］
Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロポキシアミノ）−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
１２．１ Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル）−４−（プロポキシアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５００．２
１２．２ Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロポキシアミノ）−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４９８．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］（ｃｏｎｆｏｍｅｒｓ，ｍａｊｏｒ／ｍｉｎｏｒ）：１２．０５／１１．２５（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．０５／８．９５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，２Ｈ）、７．９７−７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．４８−７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、５．５１／５．６５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．７７／４．０６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．１４ ａｎｄ ２．８４（ｅａｃｈ ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．７０−１．５７（ｍ，３Ｈ）、０．９２（ｍ，４Ｈ）。
［実施例１３］
Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド
１３．１ Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５５７．２
１３．２ Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５５５．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：１２．１２（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．９８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｍ，３Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｓ ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、３．１７（ｍ，５Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）。
［実施例１４］
Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド
１４．１ Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５７１．２
１４．２ Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５６９．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：１２．１０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、３．５９−３．４４（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ ｂｙ ｗａｔｅｒ）、３．１３ ａｎｄ ２．８２（ｅａｃｈ ｄｄ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，４Ｈ）。
［実施例１５］
２−（３−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド
１５．１ ２−（３−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５５７．２
１５．２ ２−（３−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５５５．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：８．９７（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ ｂｙ ｗａｔｅｒ，４Ｈ）、３．１１ ａｎｄ ２．８２（ｅａｃｈ ｄｄ，１Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）。
［実施例１６］
Ｎ−（４−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
１６．１ Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１４．２
１６．２ Ｎ−（４−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１２．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ），（ｃｏｎｆｏｍｅｒｓ，ｍａｊｏｒ／ｍｉｎｏｒ）δ［ｐｐｍ］：１１．４／１０．９５（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．００／８．９０（ｍ，１Ｈ）、８．５５−８．４８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．１８ ８ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．７１／５．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１３ ａｎｄ ２．８１（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ）、１．１８／１．３３（ｓ、９Ｈ）。
［実施例１７］
Ｎ−｛４−［（シクロペンチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
１７．１ Ｎ−（４−（シクロペンチルオキシアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５２６．２
１７．２ Ｎ−｛４−［（シクロペンチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５２４．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１１．８ ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（３Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１２ ａｎｄ ２．８１（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．５０（ｍ，８Ｈ）。
［実施例１８］
Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
１８．１ Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５０４．２
１８．２ Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５０２．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１１．８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，４Ｈ）、５．４３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．０９ ａｎｄ ２．７９（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，３Ｈ）。
［実施例１９］
Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
１９．１ Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５０４．２
１９．２ Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５０２．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１１．９０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ９、９．００（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｍ，５Ｈ）、５．４９（ｍ，１ｈ）、３．９２（ｍ ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．１２ ａｎｄ ２．７９（ｅａｃｈ ｄｄ，１Ｈ）、１．１９（ｍ，３Ｈ）。
［実施例２０］
Ｎ−｛４−［（シクロブチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２０．１ Ｎ−（４−（シクロブトキシアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１２．２
２０．２ Ｎ−｛４−［（シクロブチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５０２．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１１．９４（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．９５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１０ ａｎｄ ２．８２（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．５０ ａｎｄ ０．５０（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ）。
［実施例２１］
Ｎ−｛４−［（２，２−ジメチルプロポキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２１．１ Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（ネオペンチルオキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５２８．２
２１．２ Ｎ−｛４−［（２，２−ジメチルプロポキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５２６．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１２．０３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．９４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．０８ ａｎｄ ２．８１（ｅａｃｈ ｄｄ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）。
［実施例２２］
Ｎ−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２２．１ Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（２−モルホリノエトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５７１．２
２２．２ Ｎ−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５６９．２
［実施例２３］
Ｎ−｛４−［（シクロプロピルメトキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２３．１ Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１２．２
２３．２ Ｎ−｛４−［（シクロプロピルメトキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１０．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１１．９７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．９３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ９、８．５５ ８ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、７．７５−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、５．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．１０ ａｎｄ ２．８２（ｅａｃｈ ｄｄ，１Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．５１ ａｎｄ ０．２４（ｅａｃｈ ｍ，２Ｈ）。
［実施例２４］
Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２４．１ Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１４．２
２４．２ Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１４．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１１．９４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．８９（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ９、８．４７（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｍ，１Ｈ９、３．８４（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．０３ ａｎｄ ２．７４（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｍ，３Ｈ）。
［実施例２５］
２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド
２５．１ ２−（３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４９０．２
２５．２ ２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８８．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１２．０８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．００（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，６Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．１１ ａｎｄ ２．７９（ｅａｃｈ ｄｄ，１Ｈ）。
［実施例２６］
Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド
２６．１ Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５３８．２
２６．２ Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５４０．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１２．０１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．９７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，５Ｈ）、５．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．１０ ａｎｄ ２．７６（ｅａｃｈ ｄｄ，１Ｈ）。
［実施例２７］
Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド
２７．１ Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４７３．２
２７．２ Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４７１．１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１２．１１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．９９（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、３．１０ ａｎｄ ２．７６（ｅａｃｈ ｄｄ，１Ｈ）。
［実施例２８］（比較）：
Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド
表記化合物は、ＷＯ０８／０８０９６９の実施例３８の化合物と同一であって、そこに記載されたように調製した。
［実施例２９］
（２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
以下の実施例で用いた形成ブロック（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸は商業的に入手可能である。
２９．１ エチル３（（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート
（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸および４−エトキシ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程１．１と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２。
２９．２ ３−（（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
反応工程１．２と同様にして、エチル３−（（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−ブタノエートをケン化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．２。
２９．３ （２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
カップリング試薬としてのＨＡＴＵ（１．２当量）および塩基としてのＤＩＰＥＡ（６．８当量）を用い、３−（（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸をＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２。
２９．４ （２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
ＩＢＸ（２−ヨードキシ安息香酸４３２ｍｇ、０，６９４ミリモル）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の（２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（２１８ｍｇ、０，４９６ミリモル）の溶液に加えた。室温で２時間攪拌した後、さらにＩＢＸ（１２３ｍｇ、０，１９８ミリモル）を加え、攪拌を一晩継続した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。形成された沈澱を濾別し、有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を少量のジクロロメタンで再度溶解させ、ジエチルエーテルを加えた。形成された白色沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、および真空中で乾燥した。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、水性ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）の３滴で処理した。溶媒の除去により表記化合物（８，２ｍｇ、０，０１５ミリモル、３，０２％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２
［実施例３０］
（２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
以下の実施例で用いた形成ブロック（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸は商業的に入手可能である。
３０．１ エチル３−（（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート
（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸および４−エトキシ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程１．１と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２
３０．２ ３（（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
反応工程１．２と同様にして、エチル３−（（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエートをケン化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．２。
３０．３ （２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（イソプロポキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
３−（（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸をＯ−イソプロピルヒドロキシルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行うことができる。
３０．４ （２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
反応工程２．４と同様にして、（２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（イソプロポキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドを酸化することができる。
［実施例３１］
（２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
形成ブロック（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸は商業的に入手可能である。
３１．１ エチル３−（（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート
（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸および４−エトキシ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程１．１と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２。
３１．２ ３−（（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
反応工程１．１と同様にして、エチル３−（（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエートをケン化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．２。
３１．３ （２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
３−（（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸をＯ−（シクロプロピルメチル）ヒドロキシルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行うことができる。
３１．４ （２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）
反応工程２．４と同様にして、（２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドを酸化することができる。
［実施例３２］
（２Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
形成ブロック（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸は、Ｓ．Ｍａｒｃｈａｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２８（１９），３６１９（１９９８）によって公表された手法と同様にして調製した。
３２．１ エチル３−（（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート
（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸および４−エトキシ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程１．１と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２。
３２．２ ３−（（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
反応工程１．２と同様にして、エチル３−（（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエートをケン化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．２。
３２．３ （２Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
３−（（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸をＯ−メチルヒドロキシルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行うことができる。
３２．４ （２Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
反応工程２．４と同様にして、（２Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドを酸化することができる。
［実施例３３］
（２Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
形成ブロック（Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸は、Ｓ．Ｍａｒｃｈａｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２８（１９），３６１９（１９９８）によって公表された手法と同様にして調製した。
３３．１ エチル３−（（Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート
（Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸および４−エトキシ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程１．１と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．２。
３３．２ ３−（（Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
反応工程１．２と同様にして、エチル３−（（Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエートをケン化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１。
３３．３ （２Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
３−（（Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸をＯ−メチルヒドロキシルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行うことができる。
３３．４ （２Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
反応工程２．４と同様にして、（２Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドを酸化することができる
［実施例３４］
Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
３４．１ Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．２。
３４．２ Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５２３．１５
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：１２．７６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．１２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、５．５１（ｍ，１Ｈ）、３．１６ ａｎｄ ２．８８（ｅａｃｈ ｄｄ，１Ｈ）。
カルパインおよびカテプシンの阻害の生物学的研究
Ｉ イン・ビトロでの酵素阻害：
対応する酵素活性の遮断についてのテストは、動的蛍光アッセイ（励起３９０ｎｍ、発光４６０ｎｍ）によって行った。
見掛けのＫｉ値は、可逆的競合的酵素阻害を仮定して、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ関係によって実験的に決定されたＩＣ５０値から計算した。前記で示したアッセイ条件下で用いた基質のＫｍ値は：９０μＭ（Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＢ）、１０μＭ（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＫ）、２μＭ（Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＬ）および３０μＭ（Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＳ）であった。示されたＫｉ値は、２から４個の独立した用量−効果プロットに基づいて計算された阻害定数の平均である。
以下のアッセイを用いた：
１．カテプシンＩ：
ｐＨ７．３および室温における、６２ｍＭイミダゾール、０．３ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１０％ＣＨＡＰＳ、０．０５％ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴを含む緩衝液中の、ヒト赤血球から単離された２０ｎＭカルパイン−Ｉ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃２０８７１３）、基質としての１００μＭ Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ ＃Ｉ−１３５５）。
２．カテプシンＢ：
ヒト肝臓から単離された０．２５ｎＭカテプシンＢ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃２１９３６２）、基質としての１００μＭ Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ ＃Ｉ−１１６０）、５０ｍＭ ＭＥＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｂｒｉｊ３５、２．５ｍＭ Ｌ−システイン、ｐＨ６．０、室温。
３．カテプシンＫ：
５０ｍＭ ＭＥＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｂｒｉｊ３５、２．５ｍＭ Ｌ−システイン中の、Ｅ．ｃｏｌｉからの組換えヒトプロカテプシンＫから活性化された３ｎＭカテプシンＫ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃３４２００１）、基質としての１０μＭ Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂｉｏｍｏｌ ＃Ｐ−１４２）、ｐＨ６．０、室温。
４．カテプシンＬ：
５０ｍＭ ＭＥＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｂｒｉｊ３５、２．５ｍＭ Ｌ−システイン中の、ヒト肝臓から単離された１ｎＭ カテプシンＬ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃２１９４０２）、基質としての２μＭ Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ ＃Ｉ−１１６０）、ｐＨ６．０、室温。
５．カテプシンＳ：
５０ｍＭ ＭＥＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｂｒｉｊ３５、２．５ｍＭ Ｌ−システイン中の、Ｅ．ｃｏｌｉからの０．５ｎＭ組換えヒトカテプシンＳ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃２１９３４３）、基質としての２０μＭ Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ ＃Ｉ−１５４０）、ｐＨ６．０、室温。
イン・ビトロ決定の結果を表１に示す。以下の略語を表１で用いる：
「カルパイン活性」の欄において、＋＋＋は＜２００ｎＭのカルパインＫｉ（Ｋｉ（カルパイン））を表し、＋＋は２００ｎＭ≦Ｋｉ（カルパイン）≦３００ｎＭを意味し、および＋は３００ｎＭ＜Ｋｉ（カルパイン）≦６００ｎＭを意味し、およびｏは６００ｎＭ＜Ｋｉ（カルパイン）≦８００ｎＭを意味する。
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｂ」の欄はＫｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を示す。この関連で、＋＋＋は＞１０のＫｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を意味し、＋＋は４＜Ｋｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）≦１０を意味し、および＋は２≦Ｋｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）≦４を意味し、およびｏはＫｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）＜２を意味する。
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｋ」の欄はＫｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を示す。この関連で、＋＋＋は＞１０のＫｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を意味し、＋＋は４＜Ｋｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）≦１０を意味し、および＋は２≦Ｋｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）≦４を意味し、およびｏはＫｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）＜２を意味する。
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｌ」の欄はＫｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を示す。この関連で、＋＋＋は＞５０のＫｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を意味し、＋＋は１０＜Ｋｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）≦５０を意味し、および＋は５≦Ｋｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）≦１０を意味し、およびｏはＫｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）＜５を意味する。
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｓ」の欄はＫｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を示す。この関連で、＋＋＋は＞５０のＫｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を意味し、＋＋は１０＜Ｋｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）≦５０を意味し、および＋は５≦Ｋｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）≦１０を意味し、およびｏはＫｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）＜５を意味する。
Figure 0005726207
Figure 0005726207
ＩＩ 細胞カルパイン阻害を決定するためのスペクトリンｍｏｌｔ−４アッセイ：
以下の溶液および緩衝液を使用した：
−ＨＢＳ（４０ｍｌについて）：８００μｌ １Ｍ ＨＥＰＥＳ；２．１６ｍｌ １００ｍＭ ＫＣｌ；４．８ｍｌ １Ｍ ＮａＣｌ；３．５９ｍｌ ５％グルコース；６０μｌ １Ｍ ＭｇＳＯ４；４００μｌ １００ ｍＭピルビン酸ナトリウム、２８．１９ｍｌ水；ｐＨ７．２−７．５。
−溶解緩衝液（２０ｍｌについて）；４００μｌ １Ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．２；２．７４ｍｌ １Ｍ ＮａＣｌ；５２０μｌ ０．５Ｍ ＥＤＴＡ；２ｍｌ １０％ ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００；０．８ｍｌ（＝１．２５）ＣｏｍｐｌｅｔｅＰｌｕｓ（１錠剤／２ｍｌ Ｈ２Ｏ）；２００μｌ １００ｍＭ Ｐｅｆａｂｌｏｃ；１３．３４ｍｌ水、ｐＨ８．２。
−ＴＢＳＴ（１０ｘ）（１リットルについて）：１００ｍＭ Ｔｒｉｓ（１２．１ｇ）；１．５Ｍ ＮａＣｌ（８７ｇ）；１％ Ｔｗｅｅｎ２０（１０ｇ）、ｐＨ８に調整。
アッセイの設計および手法はＣｈａｔｔｅｒｊｅｅ；ＢＭＣ １９９８，６，ｐｐ．５０９−５２２によって開示された通りであった；ＥＣ５０値は、用量の関数としてスペクトリンのパーセンテージ分解から計算される。
細胞培養条件：ｍｏｌｔ−４細胞を、３７℃、５％ＣＯ２にて、１０％ＦＣＳおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含むＲＰＭＩ １６４０＋Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）Ｉ培地（Ｇｉｂｃｏ）中に維持し、１週間に２回１：１５分割した。
ｍｏｌｔ−４細胞の調製：細胞を洗浄し、カウントし、および２×１０７細胞／ｍｌの濃度にてＨＢＳ緩衝液中に取る。
阻害剤物質の希釈：全ての阻害剤は、１０−２Ｍの濃度にてＤＭＳＯに溶解させる。次いで、ストック溶液をＤＭＳＯ中に１：１５希釈する（＝６．６７×１０−４Ｍ）。その後、１：１５希釈したストック溶液を、２工程でＤＭＳＯ中に１：４希釈する（＝１．６７×１０−４Ｍおよび４．１７×１０−５Ｍ）。その後、これらの３つの溶液をＨＢＳ緩衝液中にさらに１：５０希釈して、１．３３×１０−５Ｍ、３．３６×１０−６Ｍおよび８．３４×１０−７Ｍの濃度を有する溶液を得る。
テスト混合物：各混合物について、１０６細胞（前記参照）を１．５ｍｌのエッペンドルフチューブに導入する。これらに、各場合、１５０μｌの希釈された物質（最終濃度１０−５Ｍ；２．５×１０−６Ｍおよび６．２５×１０−７Ｍ）を加え、徹底的に混合する。陰性対照および陽性対照を対照として用いる。この場合、最初に１５０μｌのＨＢＳ緩衝液のみを該細胞上にピペットで与える。全ての混合物を、インキュベーター中で、３７℃、５％ＣＯ２にて１０分間インキュベートする。その後、この場合、陰性対照を除いて、ＣａＣｌ２（最終濃度５ｍＭ）およびイオノマイシン（最終濃度５μＭ）を加え、徹底的に混合し、インキュベーター中で、３７℃、５％ＣＯ２にて３０分間インキュベートする。次いで、７００ｇで５分間遠心する。上清を捨て、ペレットを２０μｌの溶解緩衝液中に取る。引き続いて、混合物を３０から６０分間、氷上に置き、次いで、１５０００ｇで１５分間遠心する。上清を取り出しし、新しいエッペンドルフチューブに入れる。次いで、例えば、ＭｉｃｒｏＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）で蛋白質決定をこれに対して行う。
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動：各混合物からの１０μｇの全蛋白質を新しいエッペンドルフチューブに入れ、同一容量の２×Ｔｒｉｓ−グリシンＳＤＳ試料緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１／１０容量の１Ｍ ＤＴＴ中でのピペッティングの後、徹底的に混合し、９５℃で１５分間加熱する。溶液を軽く遠心し、６％ＳＤＳゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上に負荷する。マーカーのより低いバンドがゲルの底に到達するまで、ゲルを１×Ｔｒｉｓ−グリシンレロリィ（ｌａｅｍｍｌｉ）緩衝液（Ｂｉｏｍｏｌ）を用いて１００Ｖで泳動させる。
ウェスタンブロッティング：ゲルを装置から取り出し、ＦａｓｔＢｌｏｔチャンバー（Ｂｉｏｍｅｔｒａ）中で、１．５Ａ／ｃｍ２にて、１×Ｔｒｉｓ−グリシン移動緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）＋２０％メタノール中のニトロセルロース上に３０分間ブロットする。ニトロセルロースフィルターを取り出し、ＴＢＳＴ緩衝液中で軽く洗浄し、ＴＢＳＴ／５％粉末乳で室温にて１時間ブロックする。次いで、ブロックされたニトロセルロースを、抗スペクトリンＡｂ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）（ＴＢＳＴ／５％粉末乳中１：１００００）と共に、室温で３時間または４℃で一晩インキュベートする。ニトロセルロースをＴＢＳＴ緩衝液中で３回洗浄する。次いで、該ニトロセルロースを抗マウスＩｇＧ（ＰＯＤ）抗体（Ｓｉｇｍａ）（ＴＢＳＴ／５％粉末乳中１：１００００）と共に室温で１時間インキュベートする。
次いで、ニトロセルロースをＴＢＳＴ緩衝液中で５回洗浄する。次の工程において、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（登録商標）Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏケミルミネッセンス基質（Ｐｉｅｒｃｅ）の調製された５ｍｌの溶液をフィルター上に置き、５分間インキュベートする。次いで、ニトロセルロースを溶液から取り出し、軽くたたいて乾燥させ、発色フォルダーフィルム（Ｔｒｏｐｉｘ）に挿入する。デジタルイメージ分析システム（ＶｅｒｓａＤｏｃ、Ｂｉｏｒａｄ）を用いて、ＥＣＬ（ＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅ）を記録し、および定量し、スペクトリンのパーセンテージ分解をデータから計算する。Ｇｒａｐｈ−パッドプリズムを用いて、パーセンテージスペクトル分解を、Ｓ字状用量−効果プロットに対する用量の関数としてフィットさせ（１００％で固定させた頂部および０％で固定させた底部）、およびＥＣ５０％を計算する。
ＩＩＩ 式Ｉの化合物のサイトゾルクリアランスを決定するためのアッセイ：
比較目的で、ヒト肝臓サイトゾルで測定したデータを、カニクイザル肝臓サイトゾルで得られたデータと対照させた。
テストすべき０．５μＭの化合物を、振盪しつつ、ｐＨ７．５にて、０．５Ｍリン酸緩衝液中で、３７℃にて、１ｍｇ／ｍｌのヒト肝臓サイトゾルならびにサル肝臓サイトゾルと共にインキュベートした（商業的源：Ｔｅｂｕ ｂｉｏからの雌カニクイザル肝臓サイトゾル、ＢＤｇｅｎｔｅｓｔからのヒト肝臓サイトゾル）。
各場合、６５μｌのアリコットを０、５、１０および１５分後に取り、およびウェルプレートのウェルに移し、これに直ちに１３０μｌのエタノールを充填して、反応を停止させた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＳＣＩＥＸ４０００）での分析まで、試料を凍結して保存した。
読み取ったパラメーターは親化合物の喪失であり、このパラメーターから、半減期（Ｔ１／２）を計算した。これらのデータに基づき、パラメーター・サイトゾル・クリアランス（ｃｙｔＣＬ）、スケーリングされたクリアランス（ＣＬｓ）および予測されたクリアランス（ＣＬｐ）を、以下の方程式を用いて計算した：
１）ｃｙｔＣＬ＝（ｌｎ２／Ｔ１／２）ｘ［サイトゾル蛋白質］ｘ１０００
２）ＣＬｓ＝ｃｙｔＣＬｘ［サイトゾル収率］／１，０００，０００ｘ６０
３）ＣＬｐ＝（ＣＬｓ＋肝臓血漿流）／肝臓血漿流／ＣＬｓ
テストした化合物の安定性を評価するために、クリアランス範囲を、以下のスキームに従って異なる種の肝臓血漿流に調整した：
安定＝肝臓血漿流の０から約１／３；
中程度に安定＝肝臓血漿流の約１／３から約２／３；
不安定＝肝臓血漿流の２／３を超える。
この調整に基づいて、以下のクオリファイアを割り当てて、テストした化合物のサイトゾル安定性を評価した：
Figure 0005726207
実施例１から１８の化合物についてこのようして得られたｃｙｔＣＬデータを前記表１に示す。表１から分かるように、本発明による式Ｉの化合物は、置換されていないカルボキサミド部位を有するＷＯ０８／０８０９６９の関連化合物（比較例１８）よりも改良された安定性を特徴とする。
ＩＶ 肝細胞における対応するヒドロキシアミド代謝産物への化合物Ｉの分解を決定するためのイン・ビトロアッセイ：
テストすべき各化合物（１０μｌ）をサルおよびヒト肝細胞中でインキュベートして、親化合物としての式Ｉの化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度の比率を決定した。３７℃で、２４−ウェルプレートにて、インキュベーションを０および４時間行い、各ウェルは約５００，０００細胞／ｍｌを含む０．５ｍｌの肝細胞培地を保有した。各時点の最後に、１ｍｌのアセトニトリル／エタノール（１／１、ｖ／ｖ）を各ウェルに加えて、反応をクエンチした。溶液を渦巻かせ、徹底的に混合した。アリコットを、２５４ｎｍのＵＶ波長のＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ分析に付した。テストした化合物Ｉおよびこれらの対応するヒドロキシアミド代謝産物の同一性は、ＭＳ／ＭＳ分析によっておよび合成標準との比較によって確認した。各テスト化合物およびこのヒドロキシアミド代謝産物についてのＵＶ面積を積分した。親化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度の比率（Ｍ／Ｐ比率）は、消光係数εＰおよびεＭはほぼ同一であると仮定して、化合物ＩのＵＶ面積に対する代謝産物のＵＶ面積の比率として決定した。４時間後に終了したインキュベーションでこのようにして得られたＭ／Ｐ比率を表２に示す。
Figure 0005726207
表２から分かるように、本発明による実施例２の化合物の還元的分解は、ＷＯ０８／０８０９６９の関連化合物（比較例１１）と比較して、ヒトおよびカニクイザル双方の肝細胞においてかなり遅い。
Ｖ カニクイザルの血漿における親化合物Ｉに対するヒドロキシアミド代謝産物の比率のイン・ビトロ決定
テストした化合物は、雌カニクイザルの群への静脈内または経口いずれかの投与のための溶液として調製した。静脈内投与のために、化合物は２ｍｇ／ｍｌの濃度の１０％ＤＭＳＯ／ＰＥＧ−４００ビヒクル中で調製した。経口投与のためには、化合物を３ｍｇ／ｍｌの濃度で脂質ベースのビヒクル中で調製した。３つのサルの群は、１ｍｇ／ｋｇ（０．５ｍｌ／ｋｇ）静脈内用量または３ｍｇ／ｋｇ（１ｍｌ／ｋｇ）経口用量いずれかを摂取した。静脈内用量は伏在静脈における遅いボーラスとして投与し；経口用量は胃挿管によって投与し、続いて、約５ｍｌの水を投与した。薬物投与から２４時間までに、系列的血液試料が選択された時点に各動物から得られた。遠心によって血漿を血液から分離し、分析まで冷凍保存した（＜−１５Ｃ）。親化合物Ｉおよび選択された代謝産物を、蛋白質沈澱を用いて、メタノール、アセトニトリルおよび水の混合液で血漿から分離した。上清を乾燥窒素流で蒸発乾固させた。試料を移動相のアリコットで復元し、続いてＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量した。親および選択された代謝産物双方についての標準曲線をブランクサル血漿中の標品標準から調製し；標準は試料と同時に分析した。各試料の血漿中濃度は、スパイクされた血漿標準ｖｓ濃度のピーク面積比率（親または代謝産物／内部標準）の最小自乗線形回帰分析によって計算した。
ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）およびピーク血漿中濃度に至る時間（Ｔｍａｘ）は各サルについての血漿中濃度についてのデータから直接的に読み取った。親および代謝産物双方についての血漿中濃度データを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いるマルチ指数曲線フィッティングに付した。血漿中濃度−時間プロフィールについての線形台形則を用い、投与後０からｔ時間（後者測定可能な血漿中濃度の時間）の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）を計算した。最終測定血漿中濃度（Ｃｔ）を終末排出速度定数（β）で割って決定した、無限に外挿した残存面積をＡＵＣ０−ｔに加えて、曲線下合計面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）を得た。投与された用量をＡＵＣ０−ｉｎｆで割ることによって、見掛けの全血漿クリアランス（ＣＬｐ）を計算した。分布の初期容量（Ｖｃ）は時刻＝０における外挿濃度（Ｃ０）で割った容量として計算した。定常状態の分布の容量（Ｖｓｓ）は血漿クリアランス（ＣＬｐ）および平均滞留時間（ＭＲＴ）の積として見積もり；分布の終末相容量（Ｖβ）は、血漿排出速度定数（β）で割った血漿クリアランス値（ＣＬｐ）から誘導した。生物学的利用性は、静脈内用量に由来する対応する値で割った、経口用量からの用量正規化ＡＵＣ０−ｉｎｆとして計算した。親に対する代謝産物の比率は、各々、ピーク濃度および曲線下面積についてのＣｍａｘ（代謝産物）／Ｃｍａｘ（親）またはＡＵＣ（代謝産物）／ＡＵＣ（親）として計算した。これらの方法で得られた結果を表３に示す。
Figure 0005726207
表３から分かるように、ＷＯ０８／０８０９６９に開示された比較化合物（実施例１１）と比較して、実施例２からの本発明の化合物はＡＫＲ媒介低下に対してかなり高い安定性および、加えて、ほとんど３００倍より高い経口生物学的利用性を呈する。

Claims (22)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005726207
     ［式中、
    Ｒ１はＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、ここに、言及された最後の３つの基は部分的または完全にハロゲン化されていても良く、および／または１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有しても良く、
    Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の２つの基のシクロアルキル部位におけるＣＨ２基はＯ、ＮＨまたはＳによって置き換えられていても良く、または２つの隣接するＣ原子は二重結合を形成しても良く、ここに、該シクロアルキル部位はさらに１、２、３または４個の基Ｒ１ｂを有しても良く、
    アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはヘタリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ここに、言及された最後の６つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくても良く、または１、２、３または４個の同一または異なる基Ｒ１ｃを有しても良く；
    ここに、
    Ｒ１ａは、相互に独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ３、ＳＯ２ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＲａ２−ＳＯ２−Ｒａ４、ＮＲａ２−ＣＯ−Ｒａ５、ＳＯ２−Ｒａ４およびＮＲａ６Ｒａ７から選択され、
    Ｒ１ｂは、相互に独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ハロゲン、場合により１、２または３個の置換基Ｒ１ｄを有しても良いフェニル、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ここに、言及された最後の３つの置換基におけるアルキル部位は部分的または完全にハロゲン化されていて良く、および／または１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有しても良く、
    ＣＯＯＲｂ１、ＣＯＮＲｂ２Ｒｂ３、ＳＯ２ＮＲｂ２Ｒｂ３、ＮＲｂ２−ＳＯ２−Ｒｂ４、ＮＲｂ２−ＣＯ−Ｒｂ５、ＳＯ２−Ｒｂ４およびＮＲｂ６Ｒｂ７
    から選択され、
    加えて、２つのＲ１ｂ基は、一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン基を形成しても良く、またはシクロアルキルの隣接するＣ原子に結合した２つのＲ１ｂ基は、これらの基が結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成しても良く、
    Ｒ１ｃは、相互に独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ここに、言及された最後の４つの置換基におけるアルキル部位は部分的または完全にハロゲン化されていても良く、および／または１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有しても良く、
    Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、ここに、言及された最後の３つの基のシクロアルキル部位は、１、２、３または４個のＲ１ｂ基を有しても良く、
    アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ここに、言及された最後の３つの基はアリール部位において置換されておらず、または、１、２、３または４個のＲ１ｄ基を有しても良く、
    ＣＯＯＲｃ１、ＣＯＮＲｃ２Ｒｃ３、ＳＯ２ＮＲｃ２Ｒｃ３、ＮＲｃ２−ＳＯ２−Ｒｃ４、ＮＲｃ２−ＣＯ−Ｒｃ５、ＳＯ２−Ｒｃ４、
    ｐが０、１、２、３、４、５または６である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、および
    ｑが２、３、４、５または６であるＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７から選択され；ここに、
    Ｒａ１、Ｒｂ１およびＲｃ１は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２または３個の置換基Ｒ１ｄを有し；
    Ｒａ２、Ｒｂ２およびＲｃ２は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２または３個の置換基Ｒ１ｄを有し；
    および
    Ｒａ３、Ｒｂ３およびＲｃ３は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２または３個の置換基Ｒ１ｄを有し；
    または
    ２つの基Ｒａ２およびＲａ３、またはＲｂ２およびＲｂ３またはＲｃ２およびＲｃ３は、Ｎ原子と一緒になって、環員としてのＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２または３個のさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を場合により有しても良い、３から７員の場合により置換されていても良い窒素複素環を形成し、
    Ｒａ４、Ｒｂ４およびＲｃ４は、相互に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の４つのラジカにおけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２または３個の置換基Ｒ１ｄを有し；
    および
    Ｒａ５、Ｒｂ５およびＲｃ５は、相互に独立して、Ｒａ１、Ｒｂ１およびＲｃ１について言及された意味のうちの１つを有し；
    Ｒａ６、Ｒｂ６およびＲｃ６は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、ＯＣＨ２−アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）またはＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）であり、ここに、言及された最後の１８の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２または３個の置換基Ｒ１ｄを有し、および
    Ｒａ７、Ｒｂ７およびＲｃ７は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、ここに、言及された最後の４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２または３個の置換基Ｒ１ｄを有し、または
    ２つの基Ｒａ６およびＲａ７、またはＲｂ６およびＲｂ７またはＲｃ６およびＲｃ７は、Ｎ原子と一緒になって、環員としてのＯ、ＮおよびＳの群からの１、２または３個のさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を場合により有しても良い３から７員の場合により置換されていても良い窒素複素環を形成し、
    または隣接するＣ原子に結合した２つの基Ｒ１ｂまたは２つの基Ｒ１ｃは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、環員としてのＯ、ＮおよびＳの群からの１、２または３個の異なるまたは同一のヘテロ原子を有する、４、５、６または７員の場合により置換されていても良い炭素環または場合により置換されていても良い複素環を形成し；
    Ｒ１ｄはハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、およびＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
    Ｒ２はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の２つの基のシクロアルキル部位におけるＣＨ２基はＯ、ＮＨ、またはＳによって置き換えられていても良く、または２つの隣接するＣ原子は二重結合を形成しても良く、ここに、該シクロアルキル部位は、加えて、１、２、３または４個のＲ２ｂ基を有しても良く、
    アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはヘタリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ここに、言及された最後の８つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくても良く、または１、２、３または４個の同一または異なるＲ２ｃ基を有しても良く；
    ここに、
    Ｒ２ｂはＲ１ｂについて示された意味のうちの１つを有し、および
    Ｒ２ｃはＲ１ｃに示された意味のうちの１つを有し；
    Ｒ３はＣ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ここに、言及された最後の７つの基におけるアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、または１、２または３個の置換基Ｒｘａを有し、
    アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２また３個の置換基Ｒｘｄを有し、
    ここに、ＲｘａはＲ１ａについて示された意味のうちの１つを有し、およびＲｘｄはＲ１ｄについて示された意味のうちの１つを有し；
    Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルキルチオ、ＣＨ２ＮＲＲ’から選択され、ここに、ＲおよびＲ’は、相互に独立して、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、０、１または２である］
    のカルボキサミド化合物、およびこの互変異性体、この水和物、またはこの医薬的に適する塩。
  2. ｍが０または１であって、ｍ＝１である場合、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ１−Ｃ２−アルコキシから選択される、請求項１に記載のカルボキサミド化合物。
  3. ｎが０または１であって、ｎ＝１である場合、Ｒ４がＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ１−Ｃ２−アルコキシから選択される、請求項１または２に記載のカルボキサミド化合物。
  4. Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−アルケニル、Ｃ３−Ｃ５−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、アリールおよびアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
  5. Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、プロペニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル−メチルおよび２−（モルホリン−４−イル）エチルから選択される、請求項４に記載のカルボキサミド化合物。
  6. Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−アルケニル、Ｃ３−Ｃ５−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、アリールおよびアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択される、請求項４に記載のカルボキサミド化合物。
  7. Ｒ３が、メチル、エチル、プロペニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、プロピニル、シクロプロパニル、シクロプロパニル−メチル、フェニルおよびベンジルから選択される、請求項６に記載のカルボキサミド化合物。
  8. Ｒ１が、部分的にまたは完全にハロゲン化されていて良く、および／または１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有しても良いＣ１−Ｃ１０−アルキル、
    シクロアルキル部位が１、２、３または４個の基Ｒ１ｂを有しても良いＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−メチル、
    ベンジルおよびヘタリール−メチルであり、言及された最後の２つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていなくて良く、または１、２、３または４個の同一または異なる基Ｒ１ｃを有しても良いベンジルおよびヘタリール−メチル
    から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
  9. Ｒ１が、置換されていなくても良く、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ１−Ｃ２−アルコキシから選択される１または２個の同一または異なる基を有しても良いベンジルである、請求項８に記載のカルボキサミド化合物。
  10. Ｒ２が、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルおよびヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され、ここに、言及された最後の５つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくても良く、または１、２、３または４個の同一または異なる基Ｒ２ｃを有しても良い、請求項１〜９のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
  11. Ｒ２が、置換されていなくても良いか、または１または２個の同一または異なる基Ｒ２ｃを有しても良いフェニルである、請求項１０に記載のカルボキサミド化合物。
  12. Ｒ２が、置換されていなくても良いか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、およびｐが０、１または２である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７から選択される１または２個の同一または異なる基を有しても良いフェニルであり、ここに、
    Ｒｃ６はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択され、および
    Ｒｃ７はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよるなる群から選択され、または
    ２つの基Ｒｃ６およびＲｃ７は、Ｎ原子と一緒になって、環員としてのＯ、ＮおよびＳの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を場合により有しても良い５、６または７員の飽和窒素複素環を形成し、およびここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１、２または３個の置換基を有する、請求項１０に記載のカルボキサミド化合物。
  13. 基Ｒ１を担持する炭素原子においてＳ立体配置を有する、請求項１〜１２のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
  14. ２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    （２Ｓ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    ２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）−４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−（アリルオキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（アリルオキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−（４−（アリルオキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    ２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−［４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−［４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロポキシアミノ）−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロポキシアミノ）−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロポキシアミノ）−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
    ２−（３−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−２−（３−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−２−（３−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−（４−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−｛４−［（シクロペンチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−｛４−［（シクロペンチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（シクロペンチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−｛４−［（シクロブチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−｛４−［（シクロブチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（シクロブチルオキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−｛４−［（２，２−ジメチルプロポキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−｛４−［（２，２−ジメチルプロポキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（２，２−ジメチルプロポキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］アミノ｝−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−｛４−［（シクロプロピルメトキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−｛４−［（シクロプロピルメトキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（シクロプロピルメトキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    ２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
    （２Ｓ）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
    １−ベンジル−Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
    （２Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−ベンジル−Ｎ−（４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
    （２Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（イソプロポキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−ベンジル−Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
    （２Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
    （２−Ｓ）−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
    （２Ｓ）−１−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
    よりなる群から選択されるカルボキサミド化合物、この互変異性体、この水和物、およびこの医薬的に適する塩。
  15. Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドである化合物、この互変異性体、この水和物、およびこの医薬的に適する塩。
  16. ２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミドである化合物、この互変異性体、この水和物、およびこの医薬的に適する塩。
  17. Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドである化合物、この互変異性体、この水和物、およびこの医薬的に適する塩。
  18. Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロポキシアミノ）−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドである化合物、この互変異性体、この水和物、およびこの医薬的に適する塩。
  19. Ｎ−｛４−［（シクロプロピルメトキシ）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドである化合物、この互変異性体、この水和物、およびこの医薬的に適する塩。
  20. 治療で用いられる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
  21. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の少なくとも１つのカルボキサミド化合物と、担体と、を含む医薬組成物。
  22. 神経変性疾患または機能低下、慢性脳供給欠乏、虚血症または外傷の結果として起こる神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症および神経系同時損傷、癲癇、疼痛から選択される疾患、機能低下または状態；心臓虚血症後の心臓損傷、骨格筋外傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖からの損傷、冠動脈血管痙攣、大脳血管痙攣、黄斑変性、目の白内障、血管形成術後の血管の再狭窄；腎臓外傷、慢性腎臓疾患；インターロイキン−Ｉ、ＴＮＦまたはＡβのレベル上昇に関連する疾患または機能低下；マラリアまたはトキソプラズマ症のような原生動物感染に関連する疾患または機能低下を治療するための、
    ＨＩＶ患者を治療するための、並びに
    腫瘍およびその転移の化学療法のための、
    請求項１〜１９のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
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