JP5726207B6 - カルボキサミド化合物類およびカラパイン阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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本発明は、新規なカルボキサミド化合物類、および医薬の製造のためのその使用に関する。カルボキサミド化合物類はカルパイン(カルシウム依存性システインプロテアーゼ)の阻害剤である。従って、本発明は、カルパイン活性上昇に関連する障害を治療するためのこれらのカルボキサミド化合物類の使用にも関する。
カルパインは、システインプロテアーゼ群に由来する細胞内蛋白質分解酵素であって、多くの細胞で見出される。酵素カルパインはカルシウム濃度上昇によって活性化され、μ−モル濃度のカルシウムイオンによって活性化されるカルパインIまたはμ−カルパイン、およびm−モル濃度のカルシウムイオンによって活性化されるカルパインIIまたはm−カルパインに分類されている。現在では、他のカルパインイソ酵素も存在すると考えられている(M.E.Saez et al.;Drug Discovery Today 2006,11(19/20),pp.917−923;K.Suzuki et al.,Biol.Chem.Hoppe−Seyler,1995,376(9),pp.523−9)。
カルパインは、種々の生物学的過程において重要な役割を演じる。これらの過程は、プロテインキナーゼCのような種々の調節蛋白質、MAP2およびスペクトリンのような細胞骨格蛋白質、および筋蛋白質の分解、慢性関節リウマチにおける蛋白質分解、血小板の活性化における蛋白質、ニューロペプチド代謝、有糸分裂における蛋白質、およびM.J.Barrett et al.,Life Sci,1991,48,pp.1659−69;K.Wang et al.,Trends in Pharmacol.Sci.1994,15,pp.412−419にリストされた他の方法を含む。
カルパインレベル上昇は、種々の病理生理学的過程、例えば:心臓(例えば、心筋梗塞)、腎臓、肺、肝臓または中枢神経系(例えば、卒中)の虚血症、炎症、筋ジストロフィー、目の白内障、糖尿病、HIV障害、中枢神経系に対する負傷(例えば、脳損傷)、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症等(前記K.K.Wang参照)、およびマラリアのような感染症(IM Medana et al.,Neuropath and Appl.Neurobiol.2007,33,pp.179−192)において測定されてきた。これらの病気と、一般的にまたは執拗に上昇した細胞内カルシウムレベルとの間には関連があると推定される。この結果、過剰活性化されるようになり、もはや通常の生理学的制御には従わないカルシウム依存性過程がもたらされる。カルパインの対応する過剰活性化は病理生理学的過程をトリガーすることもできる。
この理由で、カルパインの阻害剤はこれらの病気を治療するのに用いることができるであろうと仮定された。この仮定は種々の調査によって確認された。かくして、Seung−Chyul Hong et al.,Stroke 1994,25(3),pp.663−669、およびR.T.Bartus et al.,Neurological Res.1995,17,pp.249−258は、カルパイン阻害剤が、脳卒中後に起こるような、急性神経変性障害または虚血症において神経保護効果を有することを示した。K.E.Saatman et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1996,93,pp.3428−3433は、実験的脳損傷に続いて、カルパイン阻害剤は記憶性能欠乏および神経運動障害からの回復も改善したことを記載する。C.L.Edelstein et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1995,92,pp.7662−6は、カルパイン阻害剤が低酸素症−損傷腎臓に対して保護効果を有することを見出した。Yoshida,Ken Ischi et al.,Jap.Circ.J.1995、59(1),pp.40−48は、カルパイン阻害剤が、虚血症または再灌流によって生じた心臓損傷に続いて好都合な効果を有したと指摘した。カルパイン阻害剤BDA−410は、X.Li et al.,Mol.Biochem.Parasitol.2007,155(1),pp26−32によって示されるように、マラリア病因のマウスモデルにおいてマラリア感染の進行を遅延させた。
より最近の研究は、カルパスタチントランスジェニック動物において、カルパインの天然阻害剤の発現が、J.Peltier et al.,J A,Soc Nephrol.2006,17,pp.3415−3423によって示された実験的糸球体腎炎において、アンジオテンシンII誘導高血圧での心血管再構成において、Groshong JS et al.,J Clin Invest.2007,117(10),pp 2903−2912によって示されたスローチャネル先天性筋無力症症候群におけるシナプス伝達障害において、J Takano et al.,J Biol Chem,2005,280(16)pp.16175−16184によって示されたミトコンドリア経路を介する興奮毒性DNA断片化において、およびM J Spencer et al.,Hum Mol Gen,2002,11(21),pp 2645−2655によって示された筋ジストロフィーでの壊死過程において、活性化されたカルパインの病理生理学的作用が著しく低下することを示している。
近年、アルツハイマー病の発症に関与する多数の重要な蛋白質の機能および代謝の双方がカルパインによって変調されていることが示されている。例えば、興奮性トキシン、酸化的ストレス、またはその他、アミロイド蛋白質の作用のような種々の外的影響が、神経細胞中のカルパインの活性化が亢進し、その結果カスケードとして、CNS特異的キナーゼcdk5の調節不全およびそれに続いていわゆるタウ蛋白質の過剰リン酸化を引き起こす。タウ蛋白質の現実の役割は微小管を安定させ、その結果細胞骨格を安定化させることであるが、リン酸化されたタウはもはやこの機能を遂行できなくなり、細胞骨格は崩壊し、軸索の物質の輸送は損なわれ、最終的に神経細胞は変性する(G.Patrick et al.,Nature 1999,402,pp.615−622;E.A.Monaco et al.;Curr.Alzheimer Res.2004,1(1),pp.33−38)。リン酸化されたタウが蓄積すると、周知アミロイドプラークと一緒になって、アルツハイマー病の病理学的特徴であるいわゆる神経原線維濃縮体(NFT)を更に生じる。例えば脳卒中、脳内炎症後、パーキンソン病、正常圧水頭症及びクロイツフェルト・ヤコブ病等の他の(神経)変性疾患でもタウ蛋白質の同様の変化(一般にその重要な特徴をタウオパチーと言う)が認められている。
神経変性過程におけるカルパインの関与は、カルパインの特異的なおよび天然の阻害剤であるカルパスタチンによりトランスジェニックマウスで示されている(Higuchi et al.;J.Biol.Chem.2005,280(15)pp.15229−15237)。カルパイン阻害剤により、多発性硬化症のマウスモデルにおいて急性自己免疫脳脊髄炎の臨床的兆候を顕著に低下させるのは可能であった(F.Mokhtarian et al.;J.Neuroimmunology 2006,Vol.180,pp.135−146)。さらに、カルパイン阻害剤は、一方において、ニューロンのAβ−誘導変性をブロックし(Park et al.;J.Neurosci.2005,25,pp.5365−5375)、加えて、β−アミロイド前駆体蛋白質(β APP)の放出を低下させる(J.Higaki et al.,Neuron,1995,14,pp.651−659)ことが示されている。このバックグラウンドにて、十分なCNS利用可能性を有するカルパイン阻害剤は、一般的には、神経変性障害の、特に、また、アルツハイマー病の治療のための新しい治療原理を表す。
インターロイキン−1αの放出は、同様に、カルパイン阻害剤によって阻害される(N.Watanabe et al.,Cytokine 1994,6(6),pp.597−601)。加えて、カルパイン阻害剤は腫瘍細胞に対して細胞毒性効果を示すことが見出されている(E.Shiba et al.,20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res.,Sendai Jp,1994,25.−28.Sept.,Int.J.Oncol.S(Suppl.),1994,381)。
HIV障害におけるカルパインの関与は最近示されたに過ぎない。かくして、HIV誘導神経毒性がカルパインによって媒介されることが示されている(O’Donnell et al.;J.Neurosci.2006,26(3),pp.981−990)。HIVウイルスの複製におけるカルパイン関与もまた示されている(Teranishi et al.;Biochem.Biophys.Res.Comm.2003,303(3),pp.940−946)。
最近の研究は、カルパインがいわゆる侵害受容、疼痛の知覚において役割を演じることを示している。カルパイン阻害剤は、疼痛の種々の前臨床的に関連するモデルにおいて、例えば、ラットにおける熱的に誘導された痛覚過敏において(Kunz et al.;Pain 2004,110,pp.409−418)において、タキソール誘導神経障害において(Wang et al.;Brain 2004,127,pp.671−679)、ならびに急性および慢性炎症過程において(Cuzzocrea et al.;American Journal of Pathology 2000,157(6),pp.2065−2079)、明白に有益な効果を示した。
慢性腎臓病、例えば、糖尿病性腎症のような腎臓病の発生におけるカルパインの関与もまた最近示されている。かくして、天然カルパイン阻害剤カルパスタチンは腎臓虚血症再灌流の間にダウンレギュレートされることが、Y.Shi et al.によって、動物モデルで示されている(Am.J.Physiol.Renal Physiol.2000,279,pp.509−517)。さらに、A.Dnyanmote et al.,Toxicology and Applied Pharmacology 2006,215,pp.146−157は、カルパスタチンの過剰発現を介するカルパインの阻害が、急性腎不全のモデルにおいてDCVC誘導腎臓負傷の進行を低下させることを示した。加えて、Peltier et al.は、カルパインの活性化および分泌が実験的糸球体腎炎において糸球体負傷を促進することを示した(J.Am.Soc.Nephrol.2006,17,pp.3415−3423)。カルパイン阻害剤は、腎臓虚血症−再灌流によって引き起こされた腎臓の機能不全および負傷を低下させ、かくして、大動脈血管外科的処置または腎臓移植に関連する腎臓負傷に対する腎臓の許容性を増強させるにおいて有用であろうことも示されている(P.Chatterjee et al.,Biochem.Pharmacol.2005,7,pp.1121−1131)。
カルパインは、寄生虫活性に必須の中心的メディエーターとしても同定されている。Plasmodium falciparumおよびToxoplasma gondiiのような寄生虫は、宿主細胞カルパインを開発して、細胞内寄生虫恐怖症空胞および/または宿主原形質膜からの逃避を容易としている。低張により溶解されおよび再度密封された赤血球におけるカルパイン−1の阻害剤は、精製されたカルパイン−1を添加することによって回復された、P.falciparum寄生虫の逃避を妨げた。同様に、哺乳動物線維芽細胞からのT.gondiiの有効な放出は、カルパイン活性の小さな干渉性RNA媒介抑制もしくは遺伝子的欠失いずれかによってブロックされ、遺伝子的補充によって回復できた(D.Greenbaum et al.,Science 324,794(2009))。寄生虫の宿主細胞から逃げ損ねた当該寄生虫は増殖することができないので、このことは抗寄生虫治療剤に対する戦略を示唆する。カルパインの薬理学的阻害剤は、抗マラリア活性を発揮することが示されており、よって、マラリアまたはトキソプラズマ症のような抵抗感染(protest infection)によって引き起こされた病気のような抗寄生虫戦略に対する新規な戦略を表す(Li et al.,Mol Biochem Parasitol.2007;155(1):26−32;Jung et al.Archives of Pharmacal Research(2009),32(6),899−906,Chandramohanadas et al.Science(2009),324,794)。
カルパイン阻害剤のさらなる可能な適用は:M Pietsch et al.Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,270−293;M.E.Saez et al,;Drug Discovery Today 2006,11(19/20),pp.917−923;N.O.Carragher,Curr.Pharm.Design 2006,12,pp.615−638;K.K.Wang et al.,Drugs of the Future 1998,23(7),pp.741−749;およびTrends in Pharmacol.Sci.1994,15,pp.412−419に詳説されている。
今日記載されているカルパイン阻害剤に関しては、不可逆的および可逆的阻害剤と、ペプチドおよび非ペプチド阻害剤との間で、一般的区別がなされている。
不可逆的阻害剤は通常アルキル化物質である。該阻害剤は、該阻害剤がまず非選択的に反応し、および/または身体中で不安定であるという不利点を有する。かくして、対応する阻害剤は、しばしば、毒性のような望まない副作用を示し、該阻害剤の適用は、従って、顕著に制限される。不可逆的阻害剤は、例えば、E64のようなエポキシド、α−ハロケトン、およびジスルフィドを包含する。
非常に多数の公知の可逆的カルパイン阻害剤は、特に、例えば、Z−Val−Phe−H(MDL 28170)のようなジ−またはトリペプチドに由来するペプチドアルデヒドである。構造的にアルデヒドから由来する誘導体およびプロドラッグ、特に、対応するアセタールおよびヘミアセタール(例えば、ヒドロキシテトラヒドロフラン、ヒドロキシオキサゾリンジン、ヒドロキシモルホリン等)、またイミンまたはヒドラゾンもまた記載されている。しかしながら、生理学的条件下では、ペプチドアルデヒドおよび関連化合物は、通常、これらの反応性のため、頻繁に不安定であり、迅速に代謝され、同様に、毒性効果を引き起こすかもしれない非特異的な反応の傾向があるという不利点を有する(J.A.Fehrentz and B.Castro,Synthesis 1983,pp.676−78)。
近年、アミノ部位においてβ−ケト機能を有し、およびカルパインを阻害する多数の非ペプチドカルボキサミドが記載されている。かくしてWO98/16512は、アミノ基が4−ピペリジンカルボン酸化合物でアミド化された3−アミノ−2−オキソカルボン酸誘導体を記載している。WO99/17775は、キノリンカルボン酸でアミド化された同様な化合物を記載する。WO98/25883、WO98/25899およびWO99/54249は、アミノ基が置換安息香酸でアミド化された3−アミノ−2−オキソカルボン酸誘導体を記載する。WO99/61423は、アミノ基が、テトラヒドロキノリン/イソキノリンおよび2,3−ジヒドロインドール/イソインドール残基を運ぶ芳香族カルボン酸でアミド化された3−アミノ−2−オキソカルボン酸誘導体を記載する。芳香族カルボン酸残基が、場合により、リンカーを介して連結されていてもよいヘテロシクロアルキル基または(ヘテロ)アリール基を運ぶ同様な化合物が、WO99/54320、WO99/54310、WO99/54304およびWO99/54305に記載されている。同様に、WO08/080969は、ピリジン環の2位において、窒素原子を介して置換されたピラゾールに連結された3−アミノ−2−オキソカルボン酸誘導体のニコチンアミドを記載する。WO03/030182は、肺病の治療のための前記アミドの使用を記載する。そこで該非ペプチドカルパイン阻害剤もまた多数の不利点、特に、種々のカテプシンのような関連システインプロテアーゼに関しての低い選択性を有し、または選択性を有さず、同様に、恐らくは、望まない副作用に至るであろう。
WO07/016589およびWO08/106130は、3位にN−アシル化2−ピロリジンカルボキシルアミド基を運ぶ2−オキソカルボン酸誘導体を記載する。また、C型肝炎ウイルス感染を治療するためのこれらの誘導体の使用も開示されている。
アミン成分中にα−ケトアミド部位を含むカルボキサミド、特に、WO08/080969に記載されたカルボキサミドは、高度に効果的および選択的なカルパイン阻害剤であることが示されている。しかしながら、本発明の発明者によって見出されたように、幾つかの場合には、これらのカルボキサミドは、即ち、ヒトにおいて限定された細胞ゾル安定性を有し、恐らくは、サイトゾルからのこれらの未成熟排除をもたらす。結果として、これらの化合物の薬物動態学は不充分であろう。
α−ケトアミド部位を有する該カルボキサミド化合物のサイトゾル分解は、主として、α−位におけるカルボキシル機能の代謝低下によって引き起こされると信じられている。カルボニル低下は、アルデヒド、ケトンまたはキノン部位をアルコールに変換して、相IIコンジュゲーションまたは直接的排出による排除を容易とすることによる、カルボニル含有薬物の相I代謝で重要な工程である(M.J.C.Rosemond and J.S.Walsh:「Human carbonyl reduction pathways and a strategy for their study in vitro」,Drug Metablism Reviews,2004,36,335−361)。ヒトカルボニル低下活性は普遍的であり、肝臓、肺、脳、心臓、腎臓および血液を含めた多くの組織で見出されている。F.Hoffmann and E.Maser.「Carbonyl reductases and pluripotent hydroxysteroid dehydrogenases of the shortchain dehydrogenases/reductases superfamily」,Drug Metabolism Reviews 2007,39,87−144に記載されているように、中鎖(MDR)、および短鎖(SDR)デヒドロゲナーゼ/レダクターゼ、アルド−ケトレダクターゼ(AKR)、およびキノンレダクターゼ(QR)を含めた、多数のヒトカルボニル低下酵素が特徴付けられており、これらのほとんどは、肝臓ミクロソームおよびミトコンドリアに存在する幾つかのSDRファミリーを除いて、肝臓サイトゾルに存在している。
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F.Hoffmann and E.Maser.「Carbonyl reductases and pluripotent hydroxysteroid dehydrogenases of the shortchain dehydrogenases/reductases superfamily」,Drug Metabolism Reviews 2007,39,87−144
従って、本発明は、高い親和性および選択性でカルパインを阻害する化合物を提供する目的に基づいている。該化合物は、さらに、肝細胞のようなヒト細胞において増強されたサイトゾル安定性および、結果として、改良された薬物動態学を呈することを意図している。
この目的およびさらなる目的は以下に記載された一般式Iのカルボキシアミド化合物、この医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物および互変異性体によって達成される:
R1はC1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、ここに、後者3つの基は部分的または完全にハロゲン化されていてもよく、および/または1、2もしくは3個の置換基R1aを有してもよく、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ここに、後者2つの基のシクロアルキル部位におけるCH2基はO、NHまたはSで置換されていてもよく、または2つの隣接するC原子は二重結合を形成してもよく、ここに、該シクロアルキル部位はさらに1、2、3または4個の基R1bを有してもよく、
アリール、ヘタリール、アリール−C1−C6−アルキル、アリール−C2−C6−アルケニル、ヘタリール−C1−C4−アルキル、またはヘタリール−C2−C6−アルケニル、ここに、後者6つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または1、2、3または4個の同一または異なる基R1cを有するものでもよく;
ここに、
R1aは、相互に独立して、OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、−NRa2−SO2−Ra4、NRa2−CO−Ra5、SO2−Ra4およびNRa6Ra7から選択され、
R1bは、相互に独立して、OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、ハロゲン、場合により1、2もしくは3個の置換基R1dを有してもよいフェニル、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、ここに、後者3つの置換基におけるアルキル部位は部分的または完全にハロゲン化されていてもよく、および/または1、2もしくは3個の置換基R1aを有してもよく、
COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2−SO2−Rb4、NRb2−CO−Rb5、SO2−Rb4およびNRb6Rb7から選択され、
加えて、2つのR1b基は、一緒になって、C1−C4−アルキレン基を形成してもよく、またはシクロアルキルの隣接するC原子に結合した2つのR1b基は、これらの基が結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成してもよく、
R1cは、相互に独立して、OH、SH、ハロゲン、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、ここに、後者4つの置換基におけるアルキル部位は部分的または完全にハロゲン化されていてもよく、および/または1、2もしくは3個の置換基R1aを有してもよく、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−シクロアルキルオキシ、ここに、後者3つの基のシクロアルキル部位は、1、2、3または4個のR1b基を有してもよく、
アリール、ヘタリール、O−アリール、O−CH2−アリール、ここに、後者3つの基はアリール部位において置換されなくてもよいし、1、2、3または4個のR1d基を有するものでもよく、
COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2−SO2−Rc4、NRc2−CO−Rc5、SO2−Rc4、
pが0、1、2、3、4、5または6である−(CH2)p−NRc6Rc7、および
qが2、3、4、5または6であるO−(CH2)q−NRc6Rc7から選択され;ここに、
Ra1、Rb1およびRc1は、相互に独立して、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−ヘテロシクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C1−C4−アルキル、ここに、後者4つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されておらず、または1、2もしくは3個の置換基R1dを有し;
Ra2、Rb2およびRc2は、相互に独立して、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−ヘテロシクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C1−C4−アルキル、ここに、後者4つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または1、2もしくは3個の置換基R1dを有し;
および
Ra3、Rb3およびRc3は、相互に独立して、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−ヘテロシクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C1−C4−アルキル、ここに、後者4つのラジカにおけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または1、2もしくは3個の置換基R1dを有し;
または
2つの基Ra2およびRa3、またはRb2およびRb3またはRc2およびRc3は、N原子と一緒になって、場合により更にO、N、Sの群からの1、2もしくは3個の異なるまたは同一のヘテロ原子を環員とするものでもよい場合により置換された3から7員窒素複素環を形成し、
Ra4、Rb4およびRc4は、相互に独立して、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−ヘテロシクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C1−C4−アルキル、ここに、後者4つのラジカにおけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または1、2もしくは3個の置換基R1dを有し;
および
Ra5、Rb5およびRc5は、相互に独立して、Ra1、Rb1およびRc1について記載した意味のうちの1つを有し;
Ra6、Rb6およびRc6は、相互に独立して、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−ヘテロシクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、SO2−C1−C6−アルキル、アリール、ヘタリール、O−アリール、OCH2−アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリール−C1−C4−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−(アリール−C1−C4−アルキル)、CO−(ヘタリール−C1−C4−アルキル)、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−(アリール−C1−C4−アルキル)、CO−O−(ヘタリール−C1−C4−アルキル)、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−(アリール−C1−C4−アルキル)またはSO2−(ヘタリール−C1−C4−アルキル)であり、ここに、後者18の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または1、2もしくは3個の置換基R1dを有し、および
Ra7、Rb7およびRc7は、相互に独立して、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2もしくは3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−ヘテロシクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C1−C4−アルキルであり、ここに、後者4つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または1、2もしくは3個の置換基R1dを有し、または
2つの基Ra6およびRa7、またはRb6およびRb7またはRc6およびRc7は、N原子と一緒になって、場合により更にO、N、およびSの群からの1、2もしくは3個の異なるまたは同一のヘテロ原子を環員とするものでもよい場合により置換された3から7員窒素複素環を形成し、
または隣接するC原子に結合した2つの基R1bまたは2つの基R1cは、これらが結合しているC原子と一緒になって、場合によりO、NおよびSの群からの1、2もしくは3個の異なるまたは同一のヘテロ原子を環員とするものでもよい、置換された4、5、6または7員の炭素環または場合により置換されていてもよい複素環を形成し;
R1dはハロゲン、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、NH−C1−C6−アルキル、NHCHO、NH−C(O)C1−C6−アルキル、およびSO2−C1−C6−アルキルから選択され;
R2はC3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ここに、後者2つの基のシクロアルキル部位におけるCH2基はO、NH、またはSで置換されていてもよく、または2つの隣接するC原子は二重結合を形成してもよく、ここに、該シクロアルキル部位は、加えて、1、2、3または4個のR2b基を有してもよく、
アリール、O−アリール、O−CH2−アリール、ヘタリール、アリール−C1−C6−アルキル、アリール−C2−C6−アルケニル、ヘタリール−C1−C4−アルキル、またはヘタリール−C2−C6−アルケニル、ここに、後者8つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または1、2、3または4個の同一または異なるR2c基を有するものでもよく;
ここに、
R2bはR1bについて示された意味のうちの1つを有し、および
R2cはR1cに示された意味のうちの1つを有し;
R3はC1−C4−ハロアルキルまたはC1−C6−アルキル、C3−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−C1−C2−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C2−アルキル、ここに、後者7つの基におけるアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、または1、2もしくは3個の置換基Rxaを有し、
アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C1−C4−アルキル、ここに、後者4つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または1、2また3個の置換基Rxdを有し、
ここに、RxaはR1aについて示された意味のうちの1つを有し、およびRxdはR1dについて示された意味のうちの1つを有し;
R4およびR5は、相互に独立して、ハロゲン、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O−CF3、O−CHF2、O−CH2F、COOH、OCH2COOH、C1−C2−アルキル、C1−C2−アルコキシ、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、C1−C2−アルキルチオ、CH2NRR’から選択され、ここに、RおよびR’は、相互に独立して、水素およびC1−C4−アルキルから選択され;
mは、0、1または2であり、
nは、0、1または2である。]。
本発明は、従って、一般式Iのカルボキシアミド化合物類、これらの互変異性体、これら水和物、カルボキサミド化合物類Iの医薬的に適切な塩、Iのプロドラッグ、およびIのプロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬的に適切な塩に関する。
式Iの本発明のカルボキシアミド化合物類、これらの塩、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体は、低濃度においてさえ、カルパインを効果的に阻害する。これらは、加えて、カテプシンB、カテプシンK、カテプシンLおよびカテプシンSのような他のシステインプロテアーゼと比較したカルパインの阻害に関する高い選択性によって、およびサイトゾル分解に対するこれらの改良された安定性によって区別される。
式Iの本発明のカルボキサミド化合物類、これらの塩、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体は、従って、カルパイン活性上昇に関連する動物、特にヒト動物において障害および疾患を治療するのに特に適している。
本発明は、従って、医薬、特に、カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患の治療に適した医薬の製造のための式Iのカルボキサミド化合物類、これらの互変異性体、これらの水和物およびこれらの医薬的に適切な塩の使用にも関する。
本発明は、さらに、医薬、特に、カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患の治療に適した医薬に関する。該医薬は、少なくとも1つの、本明細書中に記載された式Iのカルボキサミド化合物、化合物Iの互変異性体、水和物もしくはプロドラッグ、または化合物Iの、もしくはIの互変異性体、水和物もしくはプロドラッグの医薬的に適切な塩を含む。
本発明は、
1−ベンジル−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタンー2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、この立体異性体(2R)−1−ベンジル−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドおよび(2S)−1−ベンジル−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、
1−ベンジル−N−(4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、この立体異性体(2R)−1−ベンジル−N−(4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドおよび(2S)−1−ベンジル−N−(4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、
1−ベンジル−N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、この立体異性体(2R)−1−ベンジル−N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドおよび(2S)−1−ベンジル−N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、
1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、この立体異性体(2R)−1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドおよび(2S)−1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、
1−(2−クロロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、この立体異性体(2R)−1−(2−クロロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドおよび(2S)−1−(2−クロロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、
よりなる群から選択されるカルボキサミド化合物類、およびこれらの互変異性体、これらの水和物、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬的に適切な塩にも関する。
1−ベンジル−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタンー2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、この立体異性体(2R)−1−ベンジル−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドおよび(2S)−1−ベンジル−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、
1−ベンジル−N−(4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、この立体異性体(2R)−1−ベンジル−N−(4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドおよび(2S)−1−ベンジル−N−(4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、
1−ベンジル−N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、この立体異性体(2R)−1−ベンジル−N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドおよび(2S)−1−ベンジル−N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、
1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、この立体異性体(2R)−1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドおよび(2S)−1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、
1−(2−クロロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、この立体異性体(2R)−1−(2−クロロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドおよび(2S)−1−(2−クロロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、
よりなる群から選択されるカルボキサミド化合物類、およびこれらの互変異性体、これらの水和物、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬的に適切な塩にも関する。
式Iの化合物のようなこれらのカルボキサミド化合物類、これらの塩、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体は、低い濃度においてさえカルパインを効果的に阻害する。これらは、加えて、カテプシンB、カテプシンK、カテプシンL、およびカテプシンSのような、他のシステインプロテアーゼと比較してカルパインの阻害に関する高い選択性によって、およびサイトゾル分解に対するこれらの改良された安定性によって区別される。従って、これらのカルボキサミド化合物類は、カルパイン活性上昇に関連する、動物、特にヒト動物において障害および疾患を治療するのに特に適している。本発明は、従って、医薬、特に、式Iの化合物類について本明細書中において記載されたカルパイン活性上昇に関連する障害または疾患の治療に適切な医薬の製造のための、これらのカルボキサミド化合物類、これらの互変異性体、これらの水和物およびこれらの医薬的に適切な塩の使用にも関する。該互変異性体、該水和物、該医薬的に適切な塩または該プロドラッグに関しては、式Iの化合物に対して参照がなされる。
式Iのカルボキサミド化合物は、式Iに示されるように、α−ケトアミドの形態で存在してもよい。または、これらの化合物は水和物の形態で存在してもよく、即ち、アミン成分中のアミド部位に対してα位にあるケト基は、以下の式I−Hに示されるように、2つのジェミナルヒドロキシ基に変換される。式I−H中のR1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは前記した意味を有する。
α−ケトアミド形態のみが以下の式および記載中で示された場合、他のことが示されているのでなければ、水和物、およびα−ケトアミド形態とのこの混合物も含むことを意図する。水和物およびα−ケトアミド形態は、カルパイン阻害剤として同等に適している。
式Iの本発明のカルボキサミド化合物類は、カルパイン阻害剤として同等に適当である互変異性体を形成することもできる。言及すべき互変異性体の特別な例は式I−T:
式I−T中のR1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは前記した意味を有する。
式Iの本発明のカルボキサミド化合物類は、アルカノールとでヘミアセタール、ヘミケタール、アセタールまたはケタールを形成することもできる。これらの化合物はカルパイン阻害剤として同等に適当である。というのは、これらの化合物は、化合物類Iのプロドラッグだからである。従って、式I−Hに示されるジェミナルヒドロキシ基の一方または双方は、アルカノールに由来する基であり、特に、C1−C6−アルコキシもまた本発明に従って、用いることもできる。
本明細書中で用いるように、および特許請求の範囲における用語プロドラッグは、代謝条件下で式Iの化合物に変換される化合物をいう。前記したヘミアセタール、ヘミケタール、アセタールおよびケタールとは別に、化合物Iのプロドラッグは、アミド部位に対してα位にあるケト基の酸素原子が基O−Alk−O、S−Alk−OまたはS−Alk−Sで置き換えられており、ここに、Alkは、置換されていなくてもよく、またはC1−C4−アルキルまたはハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい線状C2−C5−アルカンジールであり、このような基についての例はO(CH2)2O、O(CH2)5O、O(CH2)4O、S(CH2)2O、S(CH2)5O、S(CH2)4O等を含む、式Iの化合物類を含む。さらに、プロドラッグまたは化合物類Iは、アミド部位に対してα位にあるケト基が基C=NR6で置き換えられており、ここに、R6がH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシ、C3−C6−シクロアルキルオキシ、C3−C6−シクロアルキル−C1−C4−アルキルオキシから選択される式Iの化合物を含む。代謝条件下で、前記プロドラッグは式Iの対応するα−ケトアミド化合物類に、または式I−Hの対応する水和物に変換される。従って、該プロドラッグおよびこれらの医薬的に許容される塩もまた本発明の一部である。
式Iのカルボキサミド化合物、これらの互変異性体、これらの水和物またはこれらのプロドラッグの医薬的に適切な塩、特に、生理学的に許容される有機または無機酸との酸付加塩を使用するのは同等に可能である。適切な生理学的に許容される有機および無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、1から12個の炭素原子を有する有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸のようなC1−C4−アルキルスルホン酸、S−(+)−10−ショウノウスルホン酸のようなシクロ脂肪族スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸のような芳香族スルホン酸、ジ−およびトリカルボン酸、およびシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、ムチン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸およびアジピン酸のような、2から10個の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸、ならびにシス−ならびにトランス−桂皮酸、フラン−2−カルボン酸および安息香酸である。さらなる適した酸はFortschritte der Arzneimittelforschung,Volume10,pages224以下参照、Birkhauser Verlag,Basel and Stuttgart,1966に記載されている。式Iの化合物の生理学的に許容される塩はモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ塩の形態であってよく、これらは式Iの分子当たり1、2、3または4個の前記酸分子を含んでよいことを意味する。酸分子はこれらの酸性形態で、またはアニオンとして存在してよい。
本発明の化合物類は、ジアステレオマーの混合物の、または2つのジアステレオマーのうち一方が豊富化されたジアステレオマーの混合物の、または本質的にジアステレオマー的に純粋な化合物(ジアステレオマー過剰de>90%)の形態であってよい。該化合物は、好ましくは、本質的にジアステレオマー的に純粋な化合物(ジアステレオマー過剰de>90%)の形態である。本発明の化合物Iは、さらに、(例えば、ラセミ体としての)エナンチオマーの混合物の、2つのエナンチオマーのうちの一方が豊富化されたエナンチオマーの混合物の形態、または本質的には、エナンチオマー的に純粋な化合物(エナンチオマー過剰ee>90%)であってよい。しかしながら、本発明の化合物類は、混合物がこの炭素原子に関して頻繁に得られ、またはこのC原子に関して均一な立体化学を呈する化合物が生理学的条件下で混合物を形成するように、基R1を有する炭素原子の立体化学に関して、しばしばラセミ化する傾向がある。しかしながら、エナンチオマーおよびジアステレオマーの、これに関連する、他の立体中心および発生に関して、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な化合物を使用するのが好ましい。
本明細書との関係で、そうでないことが述べられているのでなければ、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、[ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」およびこれらに由来する基は、各々、常に、分岐していないおよび分岐した双方の「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、[ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」および「アルキレン」を含む。
接頭辞Cn−Cm−は、炭化水素単位における炭素の各数を示す。そうでないことが示されているのでなければ、ハロゲン化置換基は、好ましくは、1から5個の同一または異なるハロゲン原子、特に、フッ素原子または塩素原子を有する。明細書との関係で、C0−アルキレンまたは(CH2)0または同様な表現は、そうでないことが示されているのでなければ、単結合を示す。
用語「ハロゲン」は、各場合、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特に、フッ素、塩素または臭素を示す。
他の意味の例は以下の通りである:
アルキル、および例えば、アルコキシ、アルキルチオ、アリールアルキル、ヘタリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキルにおけるアルキル部位:1個以上のC原子、例えば、1から4個、1から6個、または1から10個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピルのようなC1−C6−アルキル。本発明の1つの実施形態において、アルキルはC1−C4−アルキルのような小さなアルキル基を表す。本発明のもう1つの実施形態において、アルキルは、C5−C10−アルキルのようなより大きなアルキル基を表す。
アルキル、および例えば、アルコキシ、アルキルチオ、アリールアルキル、ヘタリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキルにおけるアルキル部位:1個以上のC原子、例えば、1から4個、1から6個、または1から10個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピルのようなC1−C6−アルキル。本発明の1つの実施形態において、アルキルはC1−C4−アルキルのような小さなアルキル基を表す。本発明のもう1つの実施形態において、アルキルは、C5−C10−アルキルのようなより大きなアルキル基を表す。
ハロアルキル:水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素のようなハロゲン原子によって部分的にまたは完全に置き換えられた、前記した通常は1から6個または1から4個のC原子を有するアルキル基、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、2−ヨードエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロ−2−フルオロエチル、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジクロロ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、2−フルオロプロピル、3−フルオロプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、2,3−ジフルオロプロピル、2−クロロプロピル、3−クロロプロピル、2,3−ジクロロプロピル、2−ブロモプロピル、3−ブロモプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、3,3,3−トリクロロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、1−(フルオロメチル)−2−フルオロエチル、1−(クロロメチル)−2−クロロエチル、1−(ブロモメチル)−2−ブロモエチル、4−フルオロブチル、4−クロロブチル、4−ブロモブチルおよびノナフルオロブチル。
シクロアルキル、および例えば、シクロアルコキシまたはシクロアルキル−C1−C6−アルキルにおけるシクロアルキル部位:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような、3個以上のC原子、例えば、3、4、5、6または7個の炭素環員を有する単環の飽和炭化水素基。
アルケニル、および例えば、アリール−(C2−C6)−アルケニルにおけるアルケニル部位:2個以上のC原子、例えば、2から4個、2から6個または2から10個の炭素原子およびいずれかの位置の1つの二重結合を有するモノ飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチルエテニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−1−ブテニル、2−メチル−1−ブテニル、3−メチル−1−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−3−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1,2−ジメチル−1−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−メチル−1−ペンテニル、2−メチル−1−ペンテニル、3−メチル−1−ペンテニル、4−メチル−1−ペンテニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル、4−メチル−2−ペンテニル、1−メチル−3−ペンテニル、2−メチル−3−ペンテニル、3−メチル−3−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、3−メチル−4−ペンテニル、4−メチル−4−ペンテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−3−ブテニル、1,2−ジメチル−1−ブテニル、1,2−ジメチル−2−ブテニル、1,2−ジメチル−3−ブテニル、1,3−ジメチル−1−ブテニル、1,3−ジメチル−2−ブテニル、1,3−ジメチル−3−ブテニル、2,2−ジメチル−3−ブテニル、2,3−ジメチル−1−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−3−ブテニル、3,3−ジメチル−1−ブテニル、3,3−ジメチル−2−ブテニル、1−エチル−1−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、2−エチル−1−ブテニル、2−エチル−2−ブテニル、2−エチル−3−ブテニル、1,1,2−トリメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−メチル−2−プロペニル、1−エチル−2−メチル−1−プロペニル、1−エチル−2−メチル−2−プロペニルのようなC2−C6−アルケニル。
アルキニル:2個以上のC原子、例えば、2から4個、2から6個または2から10個の炭素原子、および隣接しないいずれかの位置に1または2個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−2−ブチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、3−メチル−1−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−1−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−1−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、3,3−ジメチル−1−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニル、1−エチル−1−メチル−2−プロピニルのようなC2−C6−アルキニル。
アルコキシ、または例えばアルコキシアルキルにおけるアルコキシ部位:
O原子を介して連結された、好ましくは1から6個または1から4個のC原子を有する前記定義のアルキル:例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチルプロピキシ、2−メチルプロポキシまたは1,1−ジメチルエトキシ、ペントキシ、1−メチルブトキシ、2−メチルブトキシ、3−メチルブトキシ、1,1−ジメチルプロポキシ、1,2−ジメチルプロポキシ、2,2−ジメチルプロポキシ、1−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、1−メチルペントキシ、2−メチルペントキシ、3−メチルペントキシ、4−メチルペントキシ、1,1−ジメチルブトキシ、1,2−ジメチルブトキシ、1,3−ジメチルブトキシ、2,2−ジメチルブトキシ、2,3−ジメチルブトキシ、3,3−ジメチルブトキシ、1−エチルブトキシ、2−エチルブトキシ、1,1,2−トリメチルプロポキシ、1,2,2−トリメチルプロポキシ、1−エチル−1−メチルプロポキシ、または1−エチル−2−メチルプロポキシ。
O原子を介して連結された、好ましくは1から6個または1から4個のC原子を有する前記定義のアルキル:例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチルプロピキシ、2−メチルプロポキシまたは1,1−ジメチルエトキシ、ペントキシ、1−メチルブトキシ、2−メチルブトキシ、3−メチルブトキシ、1,1−ジメチルプロポキシ、1,2−ジメチルプロポキシ、2,2−ジメチルプロポキシ、1−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、1−メチルペントキシ、2−メチルペントキシ、3−メチルペントキシ、4−メチルペントキシ、1,1−ジメチルブトキシ、1,2−ジメチルブトキシ、1,3−ジメチルブトキシ、2,2−ジメチルブトキシ、2,3−ジメチルブトキシ、3,3−ジメチルブトキシ、1−エチルブトキシ、2−エチルブトキシ、1,1,2−トリメチルプロポキシ、1,2,2−トリメチルプロポキシ、1−エチル−1−メチルプロポキシ、または1−エチル−2−メチルプロポキシ。
ハロアルコキシ:これらの基の水素原子がハロゲン原子によって部分的にまたは完全に置き換えられた前記したアルコキシ、即ち、例えば、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2−クロロエトキシ、2−ブロモエトキシ、2−ヨードエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−クロロ−2−フルオロエトキシ、2−クロロ−2,2−ジフルオロエトキシ、2,2−ジクロロ−2−フルオロエトキシ、2,2,2−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2−フルオロプロポキシ、3−フルオロプロポキシ、2,2−ジフルオロプロポキシ、2,3−ジフルオロプロポキシ、2−クロロプロポキシ、3−クロロプロポキシ、2,3−ジクロロプロポキシ、2−ブロモプロポキシ、3−ブロモプロポキシ、3,3,3−トリフルオロプロポキシ、3,3,3−トリクロロプロポキシ、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、1−(フルオロメチル)−2−フルオロエトキシ、1−(クロロメチル)−2−クロロエトキシ、1−(ブロモメチル)−2−ブロモエトキシ、4−フルオロブトキシ、4−クロロブトキシ、4−ブロモブトキシ、ノナフルオロブトキシ、5−フルオロ−1−ペントキシ、5−クロロ−1−ペントキシ、5−ブロモ−1−ペントキシ、5−ヨード−1−ペントキシ、5,5,5−トリクロロ−1−ペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、6−フルオロ−1−ヘキソキシ、6−クロロ−1−ヘキソキシ、6−ブロモ−1−ヘキソキシ、6−ヨード−1−ヘキソキシ、6,6,6−トリクロロ−1−ヘキソキシまたはドデカフルオロヘキソキシ、特別には、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2−クロロエトキシまたは2,2,2−トリフルオロエトキシのようなC1−C6−ハロアルコキシ。
アルコキシアルキル:1つの水素原子が、1から6個または1から4個のC原子を通常有するアルコキシ基によって置き換えられた、1から4個のC原子を通常有するアルキル基。この例はCH2−OCH3、CH2−OC2H5、n−プロポキシメチル、CH2−OCH(CH3)2、n−ブトキシメチル、(1−メチルプロポキシ)メチル、(2−メチルプロポキシ)メチル、CH2−OC(CH3)3、2−(メトキシ)エチル、2−(エトキシ)エチル、2−(n−プロポキシ)エチル、2−(1−メチルエトキシ)エチル、2−(n−ブトキシ)エチル、2−(1−メチルプロポキシ)エチル、2−(2−メチルプロポキシ)エチル、2−(1,1−ジメチルエトキシ)エチル、2−(メトキシ)プロピル、2−(エトキシ)プロピル、2−(n−プロポキシ)プロピル、2−(1−メチルエトキシ)プロピル、2−(n−ブトキシ)プロピル、2−(1−メチルプロポキシ)プロピル、2−(2−メチルプロポキシ)プロピル、2−(1,1−ジメチルエトキシ)プロピル、3−(メトキシ)プロピル、3−(エトキシ)プロピル、3−(n−プロポキシ)プロピル、3−(1−メチルエトキシ)プロピル、3−(n−ブトキシ)プロピル、3−(1−メチルプロポキシ)プロピル、3−(2−メチルプロポキシ)プロピル、3−(1,1−ジメチルエトキシ)プロピル、2−(メトキシ)ブチル、2−(エトキシ)ブチル、2−(n−プロポキシ)ブチル、2−(1−メチルエトキシ)ブチル、2−(n−ブトキシ)ブチル、2−(1−メチルプロポキシ)ブチル、2−(2−メチルプロポキシ)ブチル、2−(1,1−ジメチルエトキシ)ブチル、3−(メトキシ)ブチル、3−(エトキシ)ブチル、3−(n−プロポキシ)ブチル、3−(1−メチルエトキシ)ブチル、3−(n−ブトキシ)ブチル、3−(1−メチルプロポキシ)ブチル、3−(2−メチルプロポキシ)ブチル、3−(1,1−ジメチルエトキシ)ブチル、4−(メトキシ)ブチル、4−(エトキシ)ブチル、4−(n−プロポキシ)ブチル、4−(1−メチルエトキシ)ブチル、4−(n−ブトキシ)ブチル、4−(1−メチルプロポキシ)ブチル、4−(2−メチルプロポキシ)ブチル、4−(1,1−ジメチルエトキシ)ブチル等である。
アルキルチオ:S原子を介して連結された、好ましくは1から6個または1から4個のC原子を有する前記定義のアルキル、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ等。
ハロアルキルチオ:S原子を介して連結された、好ましくは1から6個または1から4個のC原子を有する前記定義のハロアルキル、例えば、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、2−フルオロエチルチオ、2,2−ジフルオロエチルチオ、2,2,2−トリフルオロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチオ、2−フルオロプロピルチオ、3−フルオロプロピルチオ、2,2−ジフルオロプロピルチオ、2,3−ジフルオロプロピルチオ、およびヘプタフルオロプロピルチオ。
アリール:フェニルまたはナフチル、特別には、フェニルのようなモノ−、ビ−またはトリ環状芳香族炭化水素基。
複素環:飽和または部分的不飽和または芳香族であってよく、および通常は3、4、5、6、7または8個の環原子を有する複素環基、ここに、通常、環原子のうちの1、2、3または4個、特に、1、2もしくは3個は、環員として、炭素原子は別として、N、SまたはOのようなヘテロ原子である。
飽和複素環の例は特に以下のものである:
へテロシクロアルキル:即ち、通常、3、4、5、6または7個の環原子を有する飽和複素環基、ここに、通常、環原子のうちの1、2または3は、環員として、炭素原子は別として、N、SまたはOのようなへテロ原子である。これらは、例えば、以下のものを含む:
2−オキシラニル、2−オキセタニル、3−オキセタニル、2−アジリジニル、3−チエタニル、1−アゼチジニル、2−アゼチジニルのようなC結合の3から4員の飽和環。
へテロシクロアルキル:即ち、通常、3、4、5、6または7個の環原子を有する飽和複素環基、ここに、通常、環原子のうちの1、2または3は、環員として、炭素原子は別として、N、SまたはOのようなへテロ原子である。これらは、例えば、以下のものを含む:
2−オキシラニル、2−オキセタニル、3−オキセタニル、2−アジリジニル、3−チエタニル、1−アゼチジニル、2−アゼチジニルのようなC結合の3から4員の飽和環。
テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、テトラヒドロピロール−2−イル、テトラヒドロピロール−3−イル、テトラヒドロピラゾール−3−イル、テトラヒドロピラゾール−4−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−3−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−4−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−5−イル、1,2−オキサチオラン−3−イル、1,2−オキサチオラン−4−イル、1,2−オキサチオラン−5−イル、テトラヒドロイソチアゾール−3−イル、テトラヒドロイソチアゾール−4−イル、テトラヒドロイソチアゾール−5−イル、1,2−ジチオラン−3−イル、1,2−ジチオラン−4−イル、テトラヒドロイミダゾール−2−イル、テトラヒドロイミダゾール−4−イル、テトラヒドロオキサゾール−2−イル、テトラヒドロオキサゾール−4−イル、テトラヒドロオキサゾール−5−イル、テトラヒドロチアゾール−2−イル、テトラヒドロチアゾール−4−イル、テトラヒドロチアゾール−5−イル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキソラン−4−イル、1,3−オキサチオラン−2−イル、1,3−オキサチオラン−4−イル、1,3−オキサチオラン−5−イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチオラン−4−イル、1,3,2−ジオキサチオラン−4−イルのようなC結合5員飽和環。
テトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−2−イル、テトラヒドロチオピラン−3−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジオキサン−4−イル、1,3−ジオキサン−5−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチアン−2−イル、1,3−ジチアン−4−イル、1,3−ジチアン−5−イル、1,4−ジチアン−2−イル、1,3−オキサチアン−2−イル、1,3−オキサチアン−4−イル、1,3−オキサチアン−5−イル、1,3−オキサチアン−6−イル、1,4−オキサチアン−2−イル、1,4−オキサチアン−3−イル、1,2−ジチアン−3−イル、1,2−ジチアン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−2−イル、ヘキサヒドロピリミジン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−5−イル、ヘキサヒドロピラジン−2−イル、ヘキサヒドロピリダジン−3−イル、ヘキサヒドロピラジン−4−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−2−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−4−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−5−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−6−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−2−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−4−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−5−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−6−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−2−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−3−イル、テトラヒドロ−1,4−オキサジン−2−イル、テトラヒドロ−1,4−オキサジン−3−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−6−イルのようなC結合6員飽和環。
テトラヒドロピロール−1−イル、テトラヒドロピラゾール−1−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−2−イル、テトラヒドロイソチアゾール−2−イル、テトラヒドロイミダゾール−1−イル、テトラヒドロオキサゾール−3−イル、テトラヒドロチアゾール−3−イルのようなN結合5員飽和環。
ピペリジン−1−イル、ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、ヘキサヒドロピラジン−1−イル、ヘキサヒドロピリダジン−1−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−3−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−3−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−4−イル、テトラヒドロ−1,4−オキサジン−4−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−2−イルのようなN結合6員飽和環。
通常は、4,5,6または7個の環原子を有する不飽和複素環基、ここに、通常、環原子のうちの1、2もしくは3個は、環員として、炭素原子は別として、N、SまたはOのようなヘテロ原子である。これらは、例えば、以下のものを含む。
2,3−ジヒドロフラン−2−イル、2,3−ジヒドロフラン−3−イル、2,5−ジヒドロフラン−2−イル、2,5−ジヒドロフラン−3−イル、4,5−ジヒドロフラン−2−イル、4,5−ジヒドロフラン−3−イル、2,3−ジヒドロチエン−2−イル、2,3−ジヒドロチエン−3−イル、2,5−ジヒドロチエン−2−イル、2,5−ジヒドロチエン−3−イル、4,5−ジヒドロ−チエン−2−イル、4,5−ジヒドロチエン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−3−イル、3,4−ジヒドロ−5H−ピロール−2−イル、3,4−ジヒドロ−5H−ピロール−3−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、4,5−ジヒドロイソチアゾール−3−イル、4,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル、4,5−ジヒドロイソチアゾール−5−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−3−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−5−イル、2,3−ジヒドロイソチアゾール−3−イル、2,3−ジヒドロイソチアゾール−4−イル、2,3−ジヒドロイソチアゾール−5−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル、4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル、4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル、4,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル、2,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル、2,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−2−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−5−イル、4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル、4,5−ジヒドロチアゾール−4−イル、4,5−ジヒドロチアゾール−5−イル、2,5−ジヒドロチアゾール−2−イル、2,5−ジヒドロチアゾール−4−イル、2,5−ジヒドロチアゾール−5−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−2−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−4−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−5−イル、1,3−ジオキソール−2−イル、1,3−ジオキソール−4−イル、1,3−ジチオール−2−イル、1,3−ジチオール−4−イル、1,3−オキサチオール−2−イル、1,3−オキサチオール−4−イル、1,3−オキサチオール−5−イルのようなC結合5員の部分的に不飽和の環。
2H−3,4−ジヒドロピラン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−2−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−6−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−6−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−5−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−6−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−3−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−4−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−5−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−6−イル、4H−ピラン−2−イル、4H−ピラン−3−イル、4H−ピラン−4−イル、4H−チオピラン−2−イル、4H−チオピラン−3−イル、4H−チオピラン−4−イル、1,4−ジヒドロピリジン−2−イル、1,4−ジヒドロピリジン−3−イル、1,4−ジヒドロピリジン−4−イル、2H−ピラン−2−イル、2H−ピラン−3−イル、2H−ピラン−4−イル、2H−ピラン−5−イル、2H−ピラン−6−イル、2H−チオピラン−2−イル、2H−チオピラン−3−イル、2H−チオピラン−4−イル、2H−チオピラン−5−イル、2H−チオピラン−6−イル、1,2−ジヒドロピリジン−2−イル、1,2−ジヒドロピリジン−3−イル、1,2−ジヒドロピリジン−4−イル、1,2−ジヒドロピリジン−5−イル、1,2−ジヒドロピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロピリジン−2−イル、3,4−ジヒドロピリジン−3−イル、3,4−ジヒドロピリジン−4−イル、3,4−ジヒドロピリジン−5−イル、3,4−ジヒドロピリジン−6−イル、2,5−ジヒドロピリジン−2−イル、2,5−ジヒドロピリジン−3−イル、2,5−ジヒドロピリジン−4−イル、2,5−ジヒドロピリジン−5−イル、2,5−ジヒドロピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロピリジン−2−イル、2,3−ジヒドロピジン−3−イル、2,3−ジヒドロピリジン−4−イル、2,3−ジヒドロピリジン−5−イル、2,3−ジヒドロピリジン−6−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−4−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−5−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−6−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−5−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−6−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−2−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−6−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−2−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−6−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−6−イル、2H−1,3−オキサジン−2−イル、2H−1,3−オキサジン−4−イル、2H−1,3−オキサジン−5−イル、2H−1,3−オキサジン−6−イル、2H−1,3−チアジン−2−イル、2H−1,3−チアジン−4−イル、2H−1,3−チアジン−5−イル、2H−1,3−チアジン−6−イル、4H−1,3−オキサジン−2−イル、4H−1,3−オキサジン−4−イル、4H−1,3−オキサジン−5−イル、4H−1,3−オキサジン−6−イル、4H−1,3−チアジン−2−イル、4H−1,3−チアジン−4−イル、4H−1,3−チアジン−5−イル、4H−1,3−チアジン−6−イル、6H−1,3−オキサジン−2−イル、6H−1,3−オキサジン−4−イル、6H−1,3−オキサジン−5−イル、6H−1,3−オキサジン−6−イル、6H−1,3−チアジン−2−イル、6H−1,3−オキサジン−4−イル、6H−1,3−オキサジン−5−イル、6H−1,3−チアジン−6−イル、2H−1,4−オキサジン−2−イル、2H−1,4−オキサジン−3−イル、2H−1,4−オキサジン−5−イル、2H−1,4−オキサジン−6−イル、2H−1,4−チアジン−2−イル、2H−1,4−チアジン−3−イル、2H−1,4−チアジン−5−イル、2H−1,4−チアジン−6−イル、4H−1,4−オキサジン−2−イル、4H−1,4−オキサジン−3−イル、4H−1,4−チアジン−2−イル、4H−1,4−チアジン−3−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−4−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−5−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−6−イル、1,4−ジヒドロピラジン−2−イル、1,2−ジヒドロピラジン−2−イル、1,2−ジヒドロピラジン−3−イル、1,2−ジヒドロピラジン−5−イル、1,2−ジヒドロピラジン−6−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−2−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−4−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−2−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−4−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−5−イル、または3,4−ジヒドロピリミジン−6−イル、のようなC結合6員の部分的に不飽和の環。
2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−2−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−3−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−3−イルのようなN結合5員の部分的に不飽和の環。
1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1−イル、1,4−ジヒドロピリジン−1−イル、1,2−ジヒドロピリジン−1−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−2−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−2−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピラダジン−1−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−4−イル、2H−1,2−オキサジン−2−イル、2H−1,2−チアジン−2−イル、4H−1,4−オキサジン−4−イル、4H−1,4−チアジン−4−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−1−イル、1,4−ジヒドロピラジン−1−イル、1,2−ジヒドロピラジン−1−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−1−イルまたは3,4−ジヒドロピリミジン−3−イルのようなN結合6員の部分的に不飽和の環。
ヘテロアリール:通常は、1、2、3または4個の窒素原子、または酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および、もし適切であれば、環員としての炭素原子は別として、環員としての1、2もしくは3個の窒素原子を有する5または6員の芳香族複素環基:例えば、
2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、オキサゾール−2−イル、オキザゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,2,3−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾリル−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、テトラゾール−5−イルのような、1、2、3または4個の窒素原子、または酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有し、およびもし適切であれば、環員としての1、2もしくは3個の窒素原子を有するC結合5員ヘテロ芳香族基。
2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、オキサゾール−2−イル、オキザゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,2,3−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾリル−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、テトラゾール−5−イルのような、1、2、3または4個の窒素原子、または酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有し、およびもし適切であれば、環員としての1、2もしくは3個の窒素原子を有するC結合5員ヘテロ芳香族基。
ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、1,3,5−トリアジン−2−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル、1,2,4−トリアジン−5−イル、1,2,4−トリアジン−6−イル、1,2,4,5−テトラジン−3−イルのような環員としての1,2,3または4個の窒素原子を有するC結合6員ヘテロ芳香族基。
ピロール−1−イル、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イルのような、環員としての1,2,3または4個の窒素原子を有するN結合5員ヘテロ芳香族基。
ヘテロシクリルは、前記した5または6員の複素環のうち1つ、および、これに縮合したさらなる飽和、不飽和または芳香族炭素環を有する二環複素環、例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセンまたはシクロヘキサジエン環、またはこれに縮合したさらなる5または6員複素環も含み、ここに、後者は同様に飽和、不飽和または芳香族であってよい。これらの二環複素環は、例えば、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ[b]チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルを含む。縮合したベンゼン環を含む5から6員の非芳香族複素環基の例は、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルを含む。
アリールアルキル:アルキレン基を介して、特に、メチレン、1,1−エチレンまたは1,2−エチレン基を介して連結された前記定義のアリール基、例えば、ベンジル、1−フェニル−エチルおよび2−フェニルエチル(=フェネチル)。
アリールアルケニル:アルケニレン基を介して、特に、1,1−エテニル、1,2−エテニルまたは1,3−プロペニル基を介して連結された前記定義のアリール基、例えば、2−フェニルエテン−1−イルおよび1−フェニルエテン−1−イル。
シクロアルコキシ:酸素原子を介して連結された前記定義のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ。
シクロアルキルアルキル:アルキレン基を介して、特に、メチレン、1,1−エチレンまたは1,2−エチレン基を介して連結された前記定義のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル。
ヘテロシクリルアルキルおよびヘタリールアルキル:アルキレン基を介して、特に、メチレン、1,1−エチレンまたは1,2−エチレン基を介して連結された前記定義のヘテロシクリルまたはヘタリール基。
表現「場合により置換されていてもよい」は、本発明との関係では、各部位が置換されているか、またはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、OH、SH、CN、CF3、OCF3、COOH、O−CH2−COOH、C1−C6−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C3−C7−シクロアルキル、COO−C1−C6−アルキル、CONH2、CONH−C1−C6−アルキル、SO2NH−C1−C6−アルキル、CON−(C1−C6−アルキル)2、SO2N−(C1−C6−アルキル)2、NH−SO2−C1−C6−アルキル、NH−CO−C1−C6−アルキル、SO2−C1−C6−アルキル、O−フェニル、O−CH2−フェニル、CONH−フェニル、SO2NH−フェニル、CONH−ヘタリール、SO2NH−ヘタリール、SO2−フェニル、NH−SO2−フェニル、NH−CO−フェニル、NH−SO2−ヘタリールおよびNH−CO−ヘタリールから選択される1、2もしくは3個、特に1個の置換基を有することを意味し、ここに、後者11の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基を有していてもよい。
カルパイン阻害剤としてのこれらの使用との関係では、変数R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは好ましくは以下の意味を有し、ここに、これらは、共に、これら自体に基づき、および少なくとも一つの他方または全てとの組合せで考慮されて、式Iの化合物類の特殊な立体配置を表す:
R1は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、および/または1、2もしくは3個の置換基R1aを有してもよいC1−C10−アルキル、好ましくは、C3−C8−アルキル、特に、置換されていないC1−C10−アルキル、具体的には、置換されていないC3−C8−アルキル、
C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、具体的には、C3−C7−シクロアルキルメチル、1−(C3−C7−シクロアルキル)エチルまたは2−(C3−C7−シクロアルキル)エチル、ここに、該シクロアルキル部位は1、2、3または4個の基R1bを有してもよく、非常に具体的には、シクロヘキシルメチル、
フェニル−C1−C4−アルキルまたはヘタリール−C1−C4−アルキル、特に、ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、ヘタリールメチル、1−ヘタリールエチル、チエニルメチルのような2−ヘタリールエチル、ピリジニルメチル、ここに、後者基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または1、2、3または4個の同一または異なる基R1cを有するものでもよい。
R1は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、および/または1、2もしくは3個の置換基R1aを有してもよいC1−C10−アルキル、好ましくは、C3−C8−アルキル、特に、置換されていないC1−C10−アルキル、具体的には、置換されていないC3−C8−アルキル、
C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、具体的には、C3−C7−シクロアルキルメチル、1−(C3−C7−シクロアルキル)エチルまたは2−(C3−C7−シクロアルキル)エチル、ここに、該シクロアルキル部位は1、2、3または4個の基R1bを有してもよく、非常に具体的には、シクロヘキシルメチル、
フェニル−C1−C4−アルキルまたはヘタリール−C1−C4−アルキル、特に、ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、ヘタリールメチル、1−ヘタリールエチル、チエニルメチルのような2−ヘタリールエチル、ピリジニルメチル、ここに、後者基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または1、2、3または4個の同一または異なる基R1cを有するものでもよい。
より好ましくは、R1はフェニル−C1−C2−アルキルまたはヘタリール−C1−C2−アルキルであり、ここに、フェニルおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または1または2個の同一または異なる本明細書中で定義された基R1cを有するものでもよく、ここに、R1cは、特に、ハロゲン、具体的には、フッ素および塩素、C1−C2−アルキルおよびC1−C4−アルコキシから選択される。特に、R1はベンジルであり、ここに、ベンジルのフェニル基は置換されていなくてもよく、または1または2個の同一または異なる本明細書中に定義された基R1cを有するものでもよく、ここに、R1cは、特に、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択される。
この関係では、R1a、R1bおよびR1cは、表す場合、前記した意味を有する。特に:
R1aはC1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシであり;
R1bはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシであり;および
R1cはハロゲン、C1−C4−アルキル、OH、SH、CN、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−ハロアルコキシ、COOH、O−CH2−COOH、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C3−C7−シクロアルキル、COO−C1−C6−アルキル、CONH2、CONH−C1−C6−アルキル、SO2NH−C1−C6−アルキル、CON−(C1−C6−アルキル)2、SO2N−(C1−C6−アルキル)2、NH−SO2−C1−C6−アルキル、NH−CO−C1−C6−アルキル、SO2−C1−C6−アルキル、
O−フェニル、O−CH2−フェニル、CONH−フェニル、SO2NH−フェニル、CONH−ヘタリール、SO2NH−ヘタリール、SO2−フェニル、NH−SO2−フェニル、NH−CO−フェニル、NH−SO2−ヘタリール、NH−CO−ヘタリール、ここに、後者11の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基を有してもよく、
pが0、1、2、3、4、5または6、特に、0である−(CH2)p−NRc6Rc7、および
qが2、3、4、5または6、特に、2である−O−(CH2)q−NRc6Rc7、ここに、Rc6、Rc7は、相互に独立して、水素またはC1−C6−アルキルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、後者5つの基は置換されていないか、またはC1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2、3または4個の基を有するものでもよい。
R1aはC1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシであり;
R1bはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシであり;および
R1cはハロゲン、C1−C4−アルキル、OH、SH、CN、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−ハロアルコキシ、COOH、O−CH2−COOH、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C3−C7−シクロアルキル、COO−C1−C6−アルキル、CONH2、CONH−C1−C6−アルキル、SO2NH−C1−C6−アルキル、CON−(C1−C6−アルキル)2、SO2N−(C1−C6−アルキル)2、NH−SO2−C1−C6−アルキル、NH−CO−C1−C6−アルキル、SO2−C1−C6−アルキル、
O−フェニル、O−CH2−フェニル、CONH−フェニル、SO2NH−フェニル、CONH−ヘタリール、SO2NH−ヘタリール、SO2−フェニル、NH−SO2−フェニル、NH−CO−フェニル、NH−SO2−ヘタリール、NH−CO−ヘタリール、ここに、後者11の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基を有してもよく、
pが0、1、2、3、4、5または6、特に、0である−(CH2)p−NRc6Rc7、および
qが2、3、4、5または6、特に、2である−O−(CH2)q−NRc6Rc7、ここに、Rc6、Rc7は、相互に独立して、水素またはC1−C6−アルキルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、後者5つの基は置換されていないか、またはC1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2、3または4個の基を有するものでもよい。
R1cは、特に、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、CF3、CHF2、CH2F、O−CHF2、O−CH2FOCF3およびpが0、1または2である−(CH2)p−NRc6Rc7から選択され、ここに、
Rc6はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択され、および
Rc7はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択され、または2つの基Rc6およびRc7はN原子と一緒になって、場合により、環員としてのO、NおよびSの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい5、6または7員の飽和窒素複素環を形成し、ここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはC1−C4−アルキルから選択される1、2もしくは3個の置換基を運ぶ。
Rc6はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択され、および
Rc7はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択され、または2つの基Rc6およびRc7はN原子と一緒になって、場合により、環員としてのO、NおよびSの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい5、6または7員の飽和窒素複素環を形成し、ここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはC1−C4−アルキルから選択される1、2もしくは3個の置換基を運ぶ。
R1cは、特に、ハロゲン、C1−C4−アルキル、CF3、CHF2、CH2F、C1−C4−アルコキシ、O−CF3、O−CHF2またはO−CH2Fである。
R2はC3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、具体的には、C3−C7−シクロアルキルメチル、1−(C3−C7−シクロアルキル)エチルまたは2−(C3−C7−シクロアルキル)エチル、ここに、該シクロアルキル部位は1、2、3または4個の基R2bを有してもよく、
アリールまたはヘタリール、ここに後者2つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または1、2、3または4個の同一または異なる基R2cを有するものでもよく、
アリール−C1−C6−アルキル、アリール−C2−C6−アルケニルまたはヘタリール−C1−C4−アルキル、ここに、後者3つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または1,2、3または4個の同一または異なる基R2cを有するものでもよい。
アリールまたはヘタリール、ここに後者2つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または1、2、3または4個の同一または異なる基R2cを有するものでもよく、
アリール−C1−C6−アルキル、アリール−C2−C6−アルケニルまたはヘタリール−C1−C4−アルキル、ここに、後者3つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または1,2、3または4個の同一または異なる基R2cを有するものでもよい。
より好ましくは、R2はアリール、ヘタリール、アリール−C1−C6−アルキル、アリール−C2−C6−アルケニルまたはヘタリール−C1−C4−アルキル、特に、アリールまたはヘタリール、および具体的にはフェニル、チエニルまたはピリジルであり、ここに、アリールおよびヘタリール(またはフェニル、チエニルおよびピリジル)は置換されていなくてもよく、または1,2、3または4個、特に、1または2個の同一または異なる基R2cを有するものでもよい。
特に、R2は、置換されていなくてもよく、または1または2個の本明細書中に定義された基R2cを有するものでもよいフェニルであり、R2cがハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、CF3、OCF3およびpが0、1または2である−(CH2)p−NRc6Rc7よりなる群から選択される化合物に特別な優先性が与えられ、ここに、
Rc6はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択され、および
Rc7はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択されるか、または
2つの基Rc6およびRc7は、N原子と一緒になって、場合により、環員としてのO、NおよびSの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい5、6または7員の飽和窒素複素環を形成し、ここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはC1−C4−アルキルから選択される1、2もしくは3個の置換基を運ぶ。
Rc6はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択され、および
Rc7はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択されるか、または
2つの基Rc6およびRc7は、N原子と一緒になって、場合により、環員としてのO、NおよびSの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい5、6または7員の飽和窒素複素環を形成し、ここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはC1−C4−アルキルから選択される1、2もしくは3個の置換基を運ぶ。
より好ましくは、R2は置換されていなくてもよく、またはハロゲン、C1−C2−アルキル、C1−C2−アルコキシ、およびpが0、1または2である−(CH2)p−NRc6Rc7から選択される1または2個の同一または異なる基を有するものでもよいフェニルであり、ここに、
Rc6はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択され、および
Rc7はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択されるか、または
2つの基Rc6およびRc7は、N原子と一緒になって、場合によって、環員としてのO、NおよびSの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい5、6または7員の飽和窒素複素環を形成し、ここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはC1−C4−アルキルから選択される1、2もしくは3個の置換基を運ぶ。
Rc6はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択され、および
Rc7はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択されるか、または
2つの基Rc6およびRc7は、N原子と一緒になって、場合によって、環員としてのO、NおよびSの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい5、6または7員の飽和窒素複素環を形成し、ここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはC1−C4−アルキルから選択される1、2もしくは3個の置換基を運ぶ。
特別な実施形態において、R2は置換されていなくてもよく、またはフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択される1つの基を有するものでもよいフェニルである。
この関係では、R2bおよびR2cは、表す場合、前記した意味を有する。
特に:
R2bはハロゲン、C1−C4−アルキル、OH、CN、CF3、O−CF3、COOH、O−CH2−COOH、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、COO−C1−C6−アルキル、CONH2、CONH−C1−C6−アルキル、SO2NH−C1−C6−アルキル、CONH−フェニル、SO2NH−フェニル、CONH−ヘタリール、SO2NH−ヘタリール、CON−(C1−C6−アルキル)2、SO2N−(C1−C6−アルキル)2、NH−SO2−C1−C6−アルキル、NH−CO−C1−C6−アルキル、SO2−C1−C6−アルキル、SO2−フェニル、NH−SO2−フェニル、NH−CO−フェニル、NH−SO2−ヘタリール、NH−CO−ヘタリールまたはNRb6Rb7であり、ここに、Rb6、Rb7は、相互に独立して、水素またはC1−C6−アルキルであり、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、後者5つの基は置換されていないか、またはC1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシから選択される1,2または4個の基を有するものでもよく;および
R2cはハロゲン、C1−C4−アルキル、OH、SH、CN、CF3、O−CF3、COOH、O−CH2―COOH、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C3−C7−シクロアルキル、COO−C1−C6−アルキル、CONH2、CONH−C1−C6−アルキル、SO2NH−C1−C6−アルキル、CON−(C1−C6−アルキル)2、SO2N−(C1−C6−アルキル)2、NH−SO2−C1−C6−アルキル、NH−CO−C1−C6−アルキル、SO2−C1−C6−アルキル、
O−フェニル、O−CH2−フェニル、CONH−フェニル、SO2NH−フェニル、CONH−ヘタリール、SO2NH−ヘタリール、SO2−フェニル、NH−SO2−フェニル、NH−CO−フェニル、NH−SO2−ヘタリール、NH−CO−ヘタリール、ここに、後者11の基におけるフェニルおよびヘタリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1,2または3個の置換基を有してもよく、
pが0、1、2、3、4、5または6、特に、0である−(CH2)p−NRc6Rc7、および
qが2、3、4、5または6、特に2である−O−(CH2)q−NRc6Rc7、ここに、Rc6、Rc7は、相互に独立して、水素またはC1−C6−アルキルであり、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、後者5つの基は置換されていないか、またはC1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2、3または4個の基を有するものでもよく;
R2cは、特に、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、CF3、OCF3およびpが0、1または2である−(CH2)p−NRc6Rc7から選択され、ここに、
Rc6はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択され、および
Rc7はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択され、または2つの基Rc6およびRc7は、N原子と一緒になって、場合により、環員としてのO、NおよびSの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい5、6または7員の飽和窒素複素環を形成し、およびここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはC1−C4−アルキルから選択される1,2または3個の置換基を運ぶ。
R2bはハロゲン、C1−C4−アルキル、OH、CN、CF3、O−CF3、COOH、O−CH2−COOH、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、COO−C1−C6−アルキル、CONH2、CONH−C1−C6−アルキル、SO2NH−C1−C6−アルキル、CONH−フェニル、SO2NH−フェニル、CONH−ヘタリール、SO2NH−ヘタリール、CON−(C1−C6−アルキル)2、SO2N−(C1−C6−アルキル)2、NH−SO2−C1−C6−アルキル、NH−CO−C1−C6−アルキル、SO2−C1−C6−アルキル、SO2−フェニル、NH−SO2−フェニル、NH−CO−フェニル、NH−SO2−ヘタリール、NH−CO−ヘタリールまたはNRb6Rb7であり、ここに、Rb6、Rb7は、相互に独立して、水素またはC1−C6−アルキルであり、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、後者5つの基は置換されていないか、またはC1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシから選択される1,2または4個の基を有するものでもよく;および
R2cはハロゲン、C1−C4−アルキル、OH、SH、CN、CF3、O−CF3、COOH、O−CH2―COOH、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C3−C7−シクロアルキル、COO−C1−C6−アルキル、CONH2、CONH−C1−C6−アルキル、SO2NH−C1−C6−アルキル、CON−(C1−C6−アルキル)2、SO2N−(C1−C6−アルキル)2、NH−SO2−C1−C6−アルキル、NH−CO−C1−C6−アルキル、SO2−C1−C6−アルキル、
O−フェニル、O−CH2−フェニル、CONH−フェニル、SO2NH−フェニル、CONH−ヘタリール、SO2NH−ヘタリール、SO2−フェニル、NH−SO2−フェニル、NH−CO−フェニル、NH−SO2−ヘタリール、NH−CO−ヘタリール、ここに、後者11の基におけるフェニルおよびヘタリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1,2または3個の置換基を有してもよく、
pが0、1、2、3、4、5または6、特に、0である−(CH2)p−NRc6Rc7、および
qが2、3、4、5または6、特に2である−O−(CH2)q−NRc6Rc7、ここに、Rc6、Rc7は、相互に独立して、水素またはC1−C6−アルキルであり、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、後者5つの基は置換されていないか、またはC1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2、3または4個の基を有するものでもよく;
R2cは、特に、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、CF3、OCF3およびpが0、1または2である−(CH2)p−NRc6Rc7から選択され、ここに、
Rc6はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択され、および
Rc7はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択され、または2つの基Rc6およびRc7は、N原子と一緒になって、場合により、環員としてのO、NおよびSの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい5、6または7員の飽和窒素複素環を形成し、およびここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはC1−C4−アルキルから選択される1,2または3個の置換基を運ぶ。
R3はC1−C6−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C3−C5−アルケニル、C3−C5−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−C1−C2−アルキル、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、特に、ここに、後者6つの基におけるアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、または1,2または3個の置換基Rxaを有し、
アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−C1−C4−アルキル、ここに、後者4つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または1、2もしくは3個の置換基Rxdを有し、ここに、RxaおよびRxdは前記した意味を有し、特に、
RxaはCN、C1−C2−アルコキシまたはC1−C2−ハロアルコキシであり:および
RxdはCN、NO2、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシである;
よりなる群から選択される。
アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−C1−C4−アルキル、ここに、後者4つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または1、2もしくは3個の置換基Rxdを有し、ここに、RxaおよびRxdは前記した意味を有し、特に、
RxaはCN、C1−C2−アルコキシまたはC1−C2−ハロアルコキシであり:および
RxdはCN、NO2、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシである;
よりなる群から選択される。
R3は、特に、C1−C4−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C3−C5−アルケニル、C3−C5−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−C1−C2−アルキルおよびC1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキルよりなる群から選択される。
より好ましくは、R3はC1−C3−アルキル、具体的には、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C4−アルケニル、特に、プロパ−2−エン−1−イル(=アリル)、ブタ−2−エニルまたはブタ−3−エニル、C3−C6−シクロアルキル、具体的には、シクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキル、具体的には、シクロプロピルメチル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−C1−C2−アルキル、具体的には2−(4−モルホリニル)エチルまたはフェニル−C1−C3−アルキル、具体的には、ベンジルまたは2−フェニル−エチルである。
R4およびR5は、相互に独立して、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1−C2−アルキルまたはC1−C2−アルコキシである。
より好ましくは、R4およびR5は、相互に独立して、フッ素、塩素、メチル、エチルまたはメトキシ、特に、フッ素、塩素またはメチルである。
mおよびnは、相互に独立して、0または1、特に0である。
そうでなければ、基R1d、Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2、Ra3、Rb3、Rc3、Ra4、Rb4、Rc4、Ra5、Rb5、Rc5、Ra6、Rb6、Rc6、Ra7、Rb7、Rc7、RおよびR’は、そうでないことが示されているのでなければ、相互に独立して、好ましくは、以下の意味のうちの1つを有する:
R1d:ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシ。
R1d:ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシ。
相互に独立した、Ra1、Rb1、Rc1:水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル、ここに、後者4つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1,2または3個の置換基を有する。
相互に独立した、Ra2、Rb2、Rc2:水素、C1−C6−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル、ここに、後者4つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1,2または3個の置換基を有する。
相互に独立した、Ra3、Rb3、Rc3:水素またはC1−C6−アルキル、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ra2とRa3とで(および、同様に、Rb2とRb3とで、およびRc2とRc3とで)モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、後者5つの基は置換されていないか、またはC1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシから選択される1,2,3または4個の基を有するものでもよい。
相互に独立した、Ra4、Rb4、Rc4:C1−C6−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル、ここに、後者4つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1,2または3個の置換基を有する。
相互に独立した、Ra5、Rb5、Rc5:水素、C1−C6−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル、ここに後者4つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1,2または3個の置換基を有している。
相互に独立した、Ra6、Rb6、Rc6:水素、C1−C6−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル、ここに、後者4つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1,2または3個の置換基を有する。
相互に独立した、Ra7、Rb7、Rc7:水素またはC1−C6−アルキル、
またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ra6とRa7とで(および、同様に、Rb6とRb7とで、およびRc6とRc7とで)、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、後者5つの基は置換されていないか、またはC1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、またはC1−C4−ハロアルコキシから選択される1,2、3または4個の基を有するものでもよい。
またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ra6とRa7とで(および、同様に、Rb6とRb7とで、およびRc6とRc7とで)、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、後者5つの基は置換されていないか、またはC1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、またはC1−C4−ハロアルコキシから選択される1,2、3または4個の基を有するものでもよい。
相互に独立した、RおよびR’:水素、メチルまたはエチル。
本発明の好ましい実施形態によると、式Iの化合物類は、基R1を有する炭素原子においてS立体配置であるのが圧倒的であり、特に好ましい実施形態によると、化合物類Iは該位置において完全にS立体配置である。
本発明の1つの態様によると、化合物Iの基R1を有する炭素原子に連結された水素原子は、以下の式I−Dに示されたように、ジューテリウム原子によって置き換えられている。式I−HにおけるR1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは前記した意味を有する。
以下の表1から35に示された一般式IおよびI−Hの化合物、およびこれらの互変異性体、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩は、本発明の自体好ましい実施形態を表す。以下の表Aに示されたR2、R3、mおよびR5についての意味は、同様に、相互に独立して、および特別に、組み合わせて好ましい本発明の実施形態を表す。
表1
R1がベンジルであり、nが0であり、即ち、(R4)nが存在せず、および各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1がベンジルであり、nが0であり、即ち、(R4)nが存在せず、および各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表2
R1が3−フルオロ−ベンジルであり、nが0であり、即ち、(R4)nが存在せず、および各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が3−フルオロ−ベンジルであり、nが0であり、即ち、(R4)nが存在せず、および各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表3
R1が4−フルオロ−ベンジルであり、nが0であり、即ち、(R4)nが存在せず、および各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−フルオロ−ベンジルであり、nが0であり、即ち、(R4)nが存在せず、および各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表4
R1が3−クロロ−ベンジルであり、nが0であり、即ち、(R4)nが存在せず、および各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が3−クロロ−ベンジルであり、nが0であり、即ち、(R4)nが存在せず、および各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表5
R1が4−クロロ−ベンジルであり、nが0であり、即ち、(R4)nが存在せず、および各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−クロロ−ベンジルであり、nが0であり、即ち、(R4)nが存在せず、および各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表6
R1が4−メトキシ−ベンジルであり、nが0であり、即ち、(R4)nが存在せず、および各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−メトキシ−ベンジルであり、nが0であり、即ち、(R4)nが存在せず、および各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表7
R1がベンジルであり、(R4)nが4−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1がベンジルであり、(R4)nが4−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表8
R1が3−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が3−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表9
R1が4−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表10
R1が3−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が3−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表11
R1が4−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表12
R1が4−メトキシ−ベンジルであり、(R4)nが4−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−メトキシ−ベンジルであり、(R4)nが4−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表13
R1がベンジルであり、(R4)nが5−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1がベンジルであり、(R4)nが5−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表14
R1が3−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が3−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表15
R1が4−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表16
R1が3−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が3−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表17
R1が4−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表18
R1が4−メトキシ−ベンジルであり、(R4)nが5−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−メトキシ−ベンジルであり、(R4)nが5−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表19
R1がベンジルであり、(R4)nが6−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1がベンジルであり、(R4)nが6−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表20
R1が3−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が3−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表21
R1が4−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表22
R1が3−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が3−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表23
R1が4−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表24
R1が4−メトキシ−ベンジルであり、(R4)nが6−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−メトキシ−ベンジルであり、(R4)nが6−Fであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表25
R1がベンジルであり、(R4)nが4−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1がベンジルであり、(R4)nが4−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表26
R1が3−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が3−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表27
R1が4−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表28
R1が3−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が3−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表29
R1が4−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが4−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表30
R1が4−メトキシ−ベンジルであり、(R4)nが4−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−メトキシ−ベンジルであり、(R4)nが4−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表31
R1がベンジルであり、(R4)nが5−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1がベンジルであり、(R4)nが5−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表32
R1が3−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が3−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表33
R1が4−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表34
R1が3−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が3−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表35
R1が4−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが5−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表36
R1が4−メトキシ−ベンジルであり、(R4)nが5−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−メトキシ−ベンジルであり、(R4)nが5−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表37
R1がベンジルであり、(R4)nが6−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1がベンジルであり、(R4)nが6−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表38
R1が3−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が3−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表39
R1が4−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−フルオロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表40
R1が3−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が3−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表41
R1が4−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−クロロ−ベンジルであり、(R4)nが6−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
表42
R1が4−メトキシ−ベンジルであり、(R4)nが6−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
R1が4−メトキシ−ベンジルであり、(R4)nが6−Clであって、各場合における化合物についてのR2、R3、mおよびR5の組合せが表Aの1つの行に対応する、式IおよびI−Hの化合物。
本発明は、特に、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]ピリジン−3−カルボキサミド、
(2R)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]ピリジン−3−カルボキサミド、
(2S)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
(2R)−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
(2S)−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
(2R)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
(2S)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(1−(4−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(1−(4−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(1−(4−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(1−(3−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(1−(3−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(1−(3−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(4−(アリルオキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−(アリルオキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−(アリルオキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(4−(メトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−(メトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−(メトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
(2R)−2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
(2S)−2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−[3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(プロポキシアミノ)−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−[3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(プロポキシアミノ)−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−[3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(プロポキシアミノ)−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−(モルホリニルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
2−(3−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
(2R)−2−(3−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
(2S)−2−(3−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
N−(4−{[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−{[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−{[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−{4−[(シクロペンチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−{4−[(シクロペンチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−{4−[(シクロペンチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−{4−[(シクロブチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−{4−[(シクロブチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−{4−[(シクロブチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−{4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−{4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−{4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(4−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−{4−[(シクロプロピルメトキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−{4−[(シクロプロピルメトキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−{4−[(シクロプロピルメトキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
2−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
(2R)−2−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
(2S)−2−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド、
N−(3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(チアゾール−2−イルアミノ)ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(チアゾール−2−イルアミノ)ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(チアゾール−2−イルアミノ)ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
よりなる群から選択される式Iの化合物、これら互変異性体、これらの水和物、これらのプロドラッグ、およびこれらの医薬的に適切な塩に関する。
2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]ピリジン−3−カルボキサミド、
(2R)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]ピリジン−3−カルボキサミド、
(2S)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
(2R)−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
(2S)−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
(2R)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
(2S)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(1−(4−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(1−(4−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(1−(4−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(1−(3−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(1−(3−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(1−(3−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(4−(アリルオキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−(アリルオキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−(アリルオキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(4−(メトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−(メトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−(メトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
(2R)−2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
(2S)−2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−[3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(プロポキシアミノ)−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−[3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(プロポキシアミノ)−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−[3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(プロポキシアミノ)−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−(モルホリニルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
2−(3−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
(2R)−2−(3−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
(2S)−2−(3−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
N−(4−{[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−{[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−{[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−{4−[(シクロペンチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−{4−[(シクロペンチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−{4−[(シクロペンチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−{4−[(シクロブチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−{4−[(シクロブチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−{4−[(シクロブチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−{4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−{4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−{4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(4−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−{4−[(シクロプロピルメトキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−{4−[(シクロプロピルメトキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−{4−[(シクロプロピルメトキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
2−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
(2R)−2−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
(2S)−2−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド、
N−(3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(チアゾール−2−イルアミノ)ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(チアゾール−2−イルアミノ)ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(チアゾール−2−イルアミノ)ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
よりなる群から選択される式Iの化合物、これら互変異性体、これらの水和物、これらのプロドラッグ、およびこれらの医薬的に適切な塩に関する。
一般式Iの本発明の化合物、およびこれらの化合物を調製するのに用いる出発材料は、有機化学の標準的な研究、例えば、Houben−Weyl,「Methoden der Organischen Chemie」,Thieme−Verlag,Stuttgart,Jerry March「Advanced Organic Chemistry」5th edition,Wiley & Sonsおよびそこに引用された文献、およびR.Larock,「Comprehensive Organic Transformations」,2nd edition,Weinheim 1999およびそこに引用された文献に記載されているような有機化学の公知の方法と同様にして調製することができる。一般式Iの本発明のカルボキサミド化合物は、有利には、以下に、および/または実験セクションに記載する方法によって調製される。
式Iの化合物は、スキーム、ならびにWO99/54305、pp.6−10およびWO2008/080969、pp.65−70に記載された方法と同様にして調製することができる。式Iの化合物に対する重要なアクセスはスキーム1に描かれている。
第一の工程i)において、カルボン酸IIは、アミノヒドロキシエステルIIIとの反応によって、対応するヒドロキシアミノエステルIVに変換される。この関連で、例えば、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publisher,1989,pages 972−976、またはHouben−Weyl,Methoden der organischen Chemie,4th edition、E5,Chap.V.に記載されているように、慣用的なペプチドカップリング方法が普通は用いられる。最初に、カルボン酸IIを活性化するのが有利であろう。この理由で、例えば、好ましくは、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、2,4,5−トリクロロフェノールまたはN−ヒドロキシスクシンイミドの存在下で、カルボン酸IIを、カップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、CDI(カルボニルジイミダゾール)、カルボニルジピラゾール、DCI(ジイソプロピルカルボジイミド)または1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)のようなカルボジイミドと反応させて、活性化されたエステルIIaを得る。さらに、塩基、例えば、第三級アミンの存在下で活性化されたエステルIIaを調製するのが有利であろう。ベンゾトリアゾール誘導体、ピリジノトリアゾール誘導体およびホスホニウム活性化剤のような、工程Iのためのさらなる適したカップリング剤は以下の工程iii)についてカップリング剤である。活性化されたエステルIIaを、引き続いて、式IIIのアミノヒドロキシエステルまたはこのヒドロハライド塩と反応させて、ヒドロキシアミドエステルIVを得る。該反応は、通常、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタン、エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサン、またはカルボキサミド、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたはN−メチルピロリドンのような不活性な無水溶媒中で起こる。工程i)は、−20℃から+25℃の範囲の温度で通常は行われる。
次に工程ii)において、通例の方法を用いて保護基PGを除去する。PGがアルキル基である場合、該反応は、好ましくは、化合物IVを、水性媒体中の塩基、例えば、テトラヒドロフラン(THF)/水混合液中の水酸化リチウムで処理することによって行われる。得られたカルボン酸を以下の工程iii)において、工程i)について前記したのと類似のカップリング方法を使用して、ヒドロキシルアミンVとカップリングさせてヒドロキシジアミドVIとする。適切なカップリング試薬(活性化剤)は当業者に知られており、例えば、DCC、EDC、CDI(カルボニルジイミダゾール)、カルボニルジピラゾールおよびDCI(ジイソプロピルカルボジイミド)のようなカルボジイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HBTU((O−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)およびHCTU(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−5−クロロ−1H−ベンゾトリアゾリウムテトラフルオロボレート)のようなベンゾトリアゾール誘導体、HATU(2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)のようなピリジノトリアゾール誘導体、およびBOP((ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、Py−BOP((ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)およびPy−BrOP(ブロモ−トリピロリジン−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)のようなホスホニウム活性化剤から選択される。一般に、活性化剤は過剰に用いられる。該ベンゾトリアゾールおよびホスホニウムカップリング試薬は、一般に、塩基性媒体中で、例えば、Vとは異なるアミン、好ましくは、第三級脂肪族アミン、特に、ジイソプロピルエチルアミン、および脂環式アミンのような非求核アミンの存在下で用いられる。反応条件は、通常、工程i)について先に与えられた条件に対応する。
次に工程iv)において、ヒドロキシジアミン化合物VIを本発明のカルボキサミド化合物Iまで酸化する。例えば、スワーン酸化、およびスワーンに類似の酸化(T.T.Tidwell,Synthesis 1990,pp.857−870)またはフィッツナー・モファット酸化のような、種々の慣用的な酸化反応が前記酸化に適切な(R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publisher,1989,page 604等参照)。適切な酸化剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドと組み合わせたジメチルスルホキシド(DMSO)、ピリジン−SO3錯体と組み合わせたジメチルスルホキシドまたは塩化オキサリル、次亜塩素酸ナトリウム/TEMPO(S.L.Harbenson et al.,J.Med.Chem.1994,37,2918−2929)、または2−ヨードキシ安息香酸(IBX)(J.Org.Chem.1995,60,7272)またはデス−マーチンペルヨージナン(J.Org.Chem.1983,48,4155)のような超原子価ヨウ素化合物(ペルヨージナン)と組み合わせたジメチルスルホキシドである。用いる酸化剤に依存して、ヒドロキシジアミン化合物VIの酸化は−50から+35℃の温度で起こる。
ヒドロキシルアミンVおよびアミノヒドロキシエステルIIIは購入することもできるし、確立された方法により調製できる。
ジューテリウムおよび基R1の双方を有する炭素原子においてS立体配置を有する化合物類Iのジューテリウム化誘導体I−Dは、対応するジューテリウム化中間体III’から出発することによってスキーム1に描かれた方法を介してアクセス可能である。化合物類III’は、以下に示されるように、F.Maltais et al.,J.Med.Chem.2009,52(24),7993−8001(DOI 10.1021/jm901023f)によって記載された9工程方法の明らかな変法によって合成することができる。この方法はアルキノールVIIから出発し、デオキシコール酸でのアミド化を介して中間的に得られるラセミ混合物のキラル分割を含む。
式VIIIのカルボン酸エステルは、有利には、スキーム3に示すように、一般式IXのカルボン酸エステルをピラゾール化合物Xと反応させることによって得ることができる。
スキーム3に示されたように、エステルIXを、式Xの適切なピラゾール化合物と反応させる。該反応は、通常は、高温にて、不活性な溶媒中の塩基の存在下、慣用的な条件下で行われる。適切な場合、該反応を、触媒的に活性な量の遷移金属、特に、周期表中の第10または第11族の金属の存在下で行うのが有利であろう。
該反応は、好ましくは、希釈剤無しで、またはエーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたはN−メチルピロリドンのようなカルボキサミド、またはベンゼン、トルエンまたはo−、m−またはp−キシレンのような芳香族炭化水素のごとき不活性な溶媒中で高温で行われる。該反応は、無機または有機塩基およびクラウンエーテルの存在下で起こる。適切な無機塩基は、ナトリウムアミドのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属アミド、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、または水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物である。適切な有機塩基は、例えば、トリメチルアミンまたはトリエチルアミンのような第三級アミンである。適切なクラウンエーテルは、18−クラウン−6である。例えば、CuI、CuCN、Cu2OのようなCu(I)塩を、適切である場合、触媒として加える(例えば、US4,826,835およびWO88/00468参照)。
ピラゾール化合物Xは購入することができるか、または購入によって得ることができる前駆体から、以下に簡単に概説される慣用的な方法によって調製することができる。
一般式Xのピラゾールを調製するための一般的な方法は、例えば、「The Chemistry of Heterocyclic Compounds:Pyrazoles,Pyrazolines,Pyrazolidines,Indazoles and Condensed Rings」,Wiley,R.H.,editor;Wiley:New York,1967;Vol.22,pages 1−174においてR.Fuscoにより;または「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」;Potts,K.T.,Ed.;Pergamon:Oxford 1984;Vol.5,pages 291−298においてJ.Elgueroにより記載されている。最も通常に用いられる方法のうちの一つは、1,3−ジカルボニル化合物または対応する反応性アナログと、ヒドラジンまたは置換されたヒドラジン誘導体とのシクロ縮合である。
3−アリール−または3−ヘタリール−置換ピラゾールXは、特に有利には、M.A.Halcrow et al.;J.Chem.Soc.Dalton Trans.1977,pages 4025−4035に記載されている方法と同様にして、1−アリール−または1−ヘタリール−3−メチルアミノ−2−プロペン化合物をヒドラジンと反応させることによって調製される。出発物質として必要な該1−アリール−または1−ヘタリール−3−ジメチルアミノ−2−プロペンは、同様な芳香族アセチル化合物をN,N−ジメチルホルムアミノジメチルアセタールと縮合させることによって(または対応するジエチルアセタールを用いて同様にして)容易に調製することができる。該反応は、通常、希釈剤無しで、または、例えば、ジメチルホルムアミドまたはトルエンのような不活性な溶媒中で、高温にて行われる。マイクロ波によって反応に必要な活性化エネルギーを反応混合物に導入し、およびA.K.Pleier,Synthesis 2001,1,55−62に記載されているように上昇した圧力下で反応を行うのが特に有利である。
式Xの置換されたピラゾールを調製するためのさらなる一般的な可能性は、例えば、N.Zhe et al.;J.Med.Chem.2005,48(5),1569−1609;Young et al.;J.Med.Chem.2004,47(6),1547−1552;C.Slee et al.;Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,9,3243−3253に記載されたような、適切なピラゾールボロン酸またはピラゾールボロン酸エステルのスズキカップリングである。また、適切な代替法は、例えば、J.Eluguero et al.;Synthesis 1997,5,563−566によって記載されているような、ハロゲン化ピラゾール誘導体と適切なスズオルガニルとのスティルカップリングである。
反応混合物は、例えば、水と混合し、相を分離し、および適切には、クロマトグラフィーによって粗生成物を精製することによって、慣用的な方法で仕上げ処理される。中間体および最終生成物は、幾つかの場合、減圧下で、および温和に高温にて、揮発物が遊離され、または精製される、無色または淡い茶色がかった粘性油の形態をもたらす。もし中間体および最終生成物が固体として得られたならば、該精製は再結晶または温浸法によっても起こり得る。
もし個々の化合物Iが前記した経路によって得ることができないならば、これらは他の化合物Iの誘導体化によって調製することができる。
本発明の化合物は、カルパインの阻害に関して極端に低いKi値を呈し、かくして、低い血清レベルにおいて、カルパイン、特別には、カルパインIの効果的な阻害を可能とする。本発明の化合物は、通常、<1200nM、好ましくは<600nM、特に<300nM、特別には≦200nMのイン・ビトロでのカルパインの阻害に関するKi値を呈する。本発明の化合物は、従って、カルパイン活性上昇に関連する障害の治療に特に適切な。
加えて、本発明の化合物は選択的カルパイン阻害剤であり、即ち、カテプシンB、カテプシンK、カテプシンLまたはカテプシンSのような他のシステインプロテアーゼの阻害は、カルパインの阻害に必要な濃度よりも顕著により高い濃度においてのみ起こる。従って、本発明の化合物は、カルパインの阻害に関して比較的非選択的であり、および同様に、他のシステインプロテアーゼを阻害する先行技術の化合物よりも顕著に少ない副作用を示すはずである。
本発明による好ましい化合物は、従って、≧2、特に≧4、特別には≧10の、カルパインの阻害についてのKiに対するカテプシンBの阻害についてのKiの比率の形式で表して、カテプシンBの阻害に関して選択性を有する。
本発明による好ましい化合物は、従って、≧2、特に≧4、特別には≧10の、カルパインの阻害についてのKiに対するカテプシンKの阻害についてのKiの比率の形態で表して、カテプシンKの阻害に関して選択性を有する。
本発明による好ましい化合物は、従って、≧5、特に≧10、特別には≧50の、カルパインの阻害についてのKiに対するカテプシンLの阻害についてのKiの比率の形態で表して、カテプシンLの阻害に関して選択性を有する。
本発明による好ましい化合物は、従って、≧5、特に≧10、特別には≧50の、カルパインの阻害についてのKiに対するカテプシンSの阻害についてのKiの比率の形態で表して、カテプシンSの阻害に関して選択性を有する。
加えて、本発明の化合物は、ヒト細胞のサイトゾルにおける安定性の改善を特徴とするため、総合的な代謝安定性が顕著に良好になる。サイトゾル安定性は、例えば、本発明の化合物の溶液を、特定の種(例えば、ラット、イヌ、サルまたはヒト)からの肝臓サイトゾルと共にインキュベートし、次いで、これらの条件下で本発明の化合物の半減期を決定することによって測定することができる。より大きな半減期からは、当該化合物の代謝安定性が改良されたと結論するのが可能である。ヒト肝臓サイトゾルの存在下での安定性は、特に興味深いものである。なぜならば、該安定性はヒト肝臓における当該化合物の代謝分解を予測するのを可能とするからである。増強されたサイトゾル安定性を持つ化合物は、従って、肝臓において低下した速度で分解されるようである。肝臓におけるより遅い代謝分解は、今度は、身体中での当該化合物のより高いおよび/またはより長く継続する濃度(有効レベル)に導くことができ、従って、本発明の化合物の排出半減期は増大する。増大したおよび/またはより長く継続する有効レベルは種々のカルパイン依存性病気の治療または予防における当該化合物の良好な有効性に導き得る。改良された代謝安定性は、加えて、経口投与後の増大した生物学的利用性に導き得る。なぜならば、当該化合物は、腸に吸収された後に、(最初の通過効果と呼ばれる)肝臓でのより少ない代謝分解に付されるからである。増大した経口生物学的利用性は当該化合物の濃度(有効レベル)が増大するゆえに、経口投与後の当該化合物の良好な有効性に導かれ得る。
従って、これらの改良されたサイトゾル安定性のため、本発明の化合物は長期間サイトゾルに留まり、即ち、減少したサイトゾルクリアランスを有し、従って、増強されたヒト薬物動態学を示すはずである。
本発明による好ましい化合物は、従って、≦30μl/分/mg、特に≦15μl/分/mg、特別には≦5μl/分/mgのヒト肝臓サイトゾルにおけるサイトゾルクリアランスを有する。
本発明による化合物の改良されたサイトゾル安定性は、恐らくは、ヒトおよびサルの肝臓サイトゾルにおいてカルボニル基を有する化合物の代謝分解を媒介するアルド−ケトレダクターゼ(AKR)に対するこれらの低下した感受性による。かくして、式IのケトアミドのAKR触媒低下は、より安定でないケトアミドのAKR触媒低下よりも顕著さは少ないはずである。よって、代謝産物の濃度に対する、親化合物、即ち、式Iのケトアミド、即ち、ケトアミドに由来するヒドロキシアミドの濃度の比率は、本発明の化合物の安定性についての尺度である。
本発明による好ましい化合物は、従って、ヒト肝細胞における4時間のインキュベーション後に、≦2、特に≦1、特別には≦0.1のこれらの対応する式Iの親化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度比率を有する。
カルパインに対するこれらの阻害効果、他のシステインプロテアーゼと比較したカルパインに対するこれらの選択性およびこれらのサイトゾル安定性のため、本発明の化合物は、例えば、冒頭で引用された先行技術に記載されたように、カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患の治療に特に適している。
カルパイン活性上昇に関連する障害は、特に、神経変性障害、特別には、慢性脳供給欠乏、虚血症(卒中)、または脳損傷のような損傷、および神経変性障害アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症およびハンチントン病、また、多発性硬化症、およびこれに関連する神経系に対する損傷、特別には、視神経(視神経炎)および目の運動を制御する神経に対する損傷の結果として起こる神経変性障害である。従って、本発明の好ましい実施形態は、神経変性障害、特別には、ヒトにおける前記した神経変性障害の治療、およびこれらの障害の治療としての医薬の製造のための、式Iの本発明の化合物、これらの互変異性体およびこれらの医薬的に適切な塩の使用に関する。
カルパイン活性上昇に関連する障害は、癲癇も含む。従って、本発明の好ましい実施形態はヒトにおける癲癇の治療、および癲癇の治療としての医薬の製造のための本発明の化合物の使用も含む。
カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患は疼痛および疼痛状態も含む。従って、本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物、特別にはヒトにおける疼痛および疼痛状態の治療、疼痛および疼痛状態の治療としての医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患は心筋虚血後の心臓損傷、腎臓虚血症後の腎臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖を通じて生じる損傷、冠動脈血管痙攣、大脳血管痙攣、黄斑変性、白内障、または血管形成術後の血管の再狭窄も含む。従って、本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物、特別にはヒトにおける、心筋虚血症後の心臓損傷、腎臓虚血症後の腎臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖を介して生じる損傷、冠動脈血管痙攣、大脳血管痙攣、黄斑変性、白内障、または血管形成術後の血管の再狭窄に関連する病気または疾患の治療、およびこれらの障害の治療としての医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
さらに、カルパインの阻害は腫瘍細胞に対する細胞傷害効果を引き起こすことがさらに明らかになった。従って、本発明の化合物は腫瘍およびこの転移の化学療法に適している。本発明の好ましい実施形態は、従って、腫瘍および転移の療法における本発明の化合物の使用、および腫瘍および転移の療法用の医薬の製造のためのこれらの使用に関する。 HIV障害、特別には神経損傷(HIV誘導神経毒性)に関連する種々の障害がカルパインによって媒介されており、および従って、カルパインの阻害はこのような障害が治療されまたは軽減されるのを可能とすることがさらに判明した。従って、本発明の化合物はHIV患者の治療に適切な。本発明の好ましい実施形態は、従って、HIV感染患者の治療、特別にはHIV誘導神経毒性によって引き起こされたこれらの障害の治療のための本発明の化合物の使用、およびHIV患者の治療としての医薬の製造のためのこれらの使用に関する。
インターロイキン−I、TNFまたはベータ−アミロイドペプチド(AβまたはAβ−ペプチド)の放出がカルパイン阻害剤によって低下させ、または完全に阻害できることがさらに判明した。従って、上昇したインターロイキン−I、TNFまたはAβレベルに関連する障害または障害は、式Iの本発明の化合物、これらの互変異性体およびこれらの医薬的に適切な塩を用いることによって治療することができる。本発明の好ましい実施形態は、従って、リウマチ、慢性関節リウマチのような、上昇したインターロイキン−I、TNFまたはAβレベルに関連する障害または障害の治療のための、本発明の化合物の使用、およびこのような障害または障害の治療としての医薬の製造のためのこれらの使用に関する。
カルパインの阻害は、マラリアまたはトキソプラズマ症のような原生動物感染(原生生物感染)の治療に適切なことがさらに明らかになった(Li et al.,Mol Biochem Parasitol,2007;155(1):26−32;Jung et al.Archives of Pharmacal Research(2009),32(6),899−906)。よって、本発明の化合物は、マラリアまたはトキソプラズマ症のような原生動物感染を治療するのに、およびこのような障害または障害の治療としての医薬の製造のためにこれらを用いるのに特に適切な。
改良されたサイトゾル安定性以外に、本発明の化合物は、肝臓ミクロソームにおける分解に対する良好な安定性によっても区別される。化合物のミクロソーム安定性は、例えば、本化合物の溶液を、特定の種(例えば、ラット、イヌまたはヒト)からの肝臓ミクロソームと共にインキュベートし、これらの条件下で該化合物の半減期を決定することによって測定することができる(RS Obach,Curr Opin Drug Discov Devel.2001,4,36−44)。良好なミクロソーム安定性は、本発明の化合物の増強された総合的な代謝安定性に寄与する。
本発明の化合物は、患者、または治療で用いるための予後陳述を可能とする関連動物モデルにおいて、先行技術に開示されたカルボキサミド化合物と比較して、改良された薬理学的活性を呈することによってさらに区別される。
本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物および、適切な場合には、1以上の適切な薬物担体を含む医薬組成物(即ち医薬)にも関する。
薬物担体は、医薬の形態および投与の所望の形態に従って選択される。
本発明の化合物を、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の医薬組成物を製造するのに用いることができ、および前記した障害または病気の予防または治療のために、慣用的な医薬担体と混合した単位投与形態にて、動物またはヒトに投与することができる。
適切な単位投与形態は、経口摂取のための錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および液剤または懸濁剤のような経口投与用の形態、舌下、頬、気管内または鼻内投与のための形態、アエロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態、および直腸投与の形態を含む。
本発明の化合物は局所投与のためにクリーム、軟膏またはローションで用いることができる。
所望の予防または治療効果を達成するために、有効な基礎的成分の用量は体重kg当たりおよび日当たり0.01および50mgの間で変化し得る。
各単位用量は、医薬担体と組み合わせた有効成分を、0.05から5000mg、好ましくは1から1000mgを含んでもよい。0.5から25000mg、好ましくは1から5000mgの日用量が投与されるように、この単位用量は1日につき1から5回投与することができる。
もし固体組成物が錠剤の形態で調製されるならば、主な成分を、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素等のような医薬担体と混合する。
錠剤はスクロース、セルロース誘導体またはもう1つの適切な物質でコーティングしてよく、またはそうでなければ、延長されたまたは遅延された活性を呈するように、および所定量の活性な基礎的成分を連続的に放出するように処理してもよい。
ゼラチンカプセルの形態の製剤は、有効成分を増量剤と混合し、次いで、得られた混合物をソフトまたはハード・ゼラチン・カプセルに入れることによって得られる。
シロップまたはエリキシル剤の形態の、または点剤の形態で投与するための製剤は、好ましくは、ノンカロリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、着香剤および適切な着色剤と共に有効成分を含んでもよい。
水分散性散剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁化剤、および甘味剤または味改良剤と混合された有効成分を含んでもよい。
直腸投与は、直腸温度で溶融するバインダー、例えば、ココヤシバター、またはポリエチレングリコールとで調製される坐薬の使用によって達成される。非経口投与は、薬理学的に適切な分散剤および/または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む、水性懸濁液、等張塩溶液または滅菌されたおよび注射可能な溶液を用いることによって行われる。
活性な基礎的成分は、もし適切であるならば、1以上の担体または添加剤と共にマイクロカプセルまたはリポソーム/セントロソームとして処方してもよい。
一般式Iの化合物類、これらの互変異性体、これらの水和物またはこれらの医薬的に適切な塩に加えて、本発明の組成物は、前記で示した障害または病気の治療に有益であり得るさらなる活性な基礎的成分を含んでもよい。
本発明は、かくして、さらに、複数の活性な基礎的成分が一緒に存在し、ここに、この少なくとも1つが本発明の化合物である医薬組成物に関する。
以下の実施例は本発明を制限することなく本発明を説明する。反応および仕上げ処理の管理に依存して、本発明の化合物類は式Iの化合物および式I−Hの対応する水和物の混合物として存在する。純粋なカルボニル化合物への変換は、一般に、不活性な溶媒中で物質をHClで処理することによって行われる。
調製実施例
用いた中間体は購入することもできるし、WO2008/080969に記載された手法により調製できる。
用いた中間体は購入することもできるし、WO2008/080969に記載された手法により調製できる。
[実施例1]
3−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]ピリジン−3−カルボキサミド
3−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]ピリジン−3−カルボキサミド
1.1 エチル3−(2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエート
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(4.47g、23.3ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(3.57g、23.3ミリモル)およびトリエチルアミン(Et3N)(4.5ml、32.3ミリモル)を、5℃にて、ジクロロメタン(300ml)中の2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(6.0g、21.8ミリモル)および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライド(6,60g、25,4ミリモル)の溶液に順次加え、混合物を5℃で約5分間攪拌した。10のpHは6mlのEt3Nを加えることによって調整し、混合物を5℃で1時間、次いで、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、1000mlの水に注ぎ、形成された沈澱を吸引濾別し、真空中で乾燥して、7.8gが得られ、これを100mlのメチルtert.ブチルエーテルで処理して、7.39gの所望の生成物を得た。ESI−MS[M+H]+:489.2
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(4.47g、23.3ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(3.57g、23.3ミリモル)およびトリエチルアミン(Et3N)(4.5ml、32.3ミリモル)を、5℃にて、ジクロロメタン(300ml)中の2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(6.0g、21.8ミリモル)および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライド(6,60g、25,4ミリモル)の溶液に順次加え、混合物を5℃で約5分間攪拌した。10のpHは6mlのEt3Nを加えることによって調整し、混合物を5℃で1時間、次いで、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、1000mlの水に注ぎ、形成された沈澱を吸引濾別し、真空中で乾燥して、7.8gが得られ、これを100mlのメチルtert.ブチルエーテルで処理して、7.39gの所望の生成物を得た。ESI−MS[M+H]+:489.2
1.2 3−(2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸
テトラヒドロフラン(THF)(500ml)中のエチル3−(2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエート(4500mg、9.21ミリモル)の懸濁液に水(100ml)中の水酸化リチウム(LiOH)(441mg、18.42ミリモル)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応の完了(tlc:CH2Cl2+10%(v/v)メタノール)後、混合物を減圧下で濃縮し、水(300ml)の添加の後に、2n HClを用いて酸性化した。形成された沈澱を濾別し、および乾燥して、4.13gの白色アモルファス状固体を得た。
テトラヒドロフラン(THF)(500ml)中のエチル3−(2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエート(4500mg、9.21ミリモル)の懸濁液に水(100ml)中の水酸化リチウム(LiOH)(441mg、18.42ミリモル)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応の完了(tlc:CH2Cl2+10%(v/v)メタノール)後、混合物を減圧下で濃縮し、水(300ml)の添加の後に、2n HClを用いて酸性化した。形成された沈澱を濾別し、および乾燥して、4.13gの白色アモルファス状固体を得た。
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.78(broad,1H)、8.65(m,1H)、8.42(m,1H)、8.30(m,1H)、7.90(m,2H)、7.75(m,1H)、7.50(m,1H)、7.18(m,6H)、7.0(m,1H)、5.26(broad,1H)、4.44(m,1H)、3.86(s,1H)、2.82 and 2.67(each m,1H)。
1.3 2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2ml、11.56ミリモル)を、5℃にて、攪拌しつつ、ジクロロメタン(60ml)中の3−(2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸(700mg、1.520ミリモル)およびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.577ml、7.60ミリモル)の懸濁液に加えた。約5分後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(665mg、1.748ミリモル)を加え、さらなるジイソプロピルエチルアミンの添加を介してpH値を10に調整し、次いで、混合物を5℃で1時間、次いで、室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、100mlの水を加え、形成された沈澱を吸引濾別し、および乾燥した。得られた粗生成物を20mlのメチル−tert.ブチルエーテルで処理し、濾別し、および乾燥して、318mgの白色アモルファス状固体を得た。母液のジクロロメタンでの抽出および蒸発により、384mgの黄色味がかった固体を得た。双方の画分を合わせ、および6mlのペンタン/ジクロロメタン1:1で処理して、126mgの所望の生成物を白色固体として得た。ESI−MS[M+H]+:490.2。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2ml、11.56ミリモル)を、5℃にて、攪拌しつつ、ジクロロメタン(60ml)中の3−(2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸(700mg、1.520ミリモル)およびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.577ml、7.60ミリモル)の懸濁液に加えた。約5分後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(665mg、1.748ミリモル)を加え、さらなるジイソプロピルエチルアミンの添加を介してpH値を10に調整し、次いで、混合物を5℃で1時間、次いで、室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、100mlの水を加え、形成された沈澱を吸引濾別し、および乾燥した。得られた粗生成物を20mlのメチル−tert.ブチルエーテルで処理し、濾別し、および乾燥して、318mgの白色アモルファス状固体を得た。母液のジクロロメタンでの抽出および蒸発により、384mgの黄色味がかった固体を得た。双方の画分を合わせ、および6mlのペンタン/ジクロロメタン1:1で処理して、126mgの所望の生成物を白色固体として得た。ESI−MS[M+H]+:490.2。
1.4 2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]ピリジン−3−カルボキサミド
5℃にて、ピリジン(350μl、4.3ミリモル)および5mlのデス−マーチンペルヨージナン(ジクロロメタン中の0.3m)の溶液を、DMF(3ml)およびジクロロメタン(50ml)中の2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド(400mg、0.17ミリモル)の溶液に加えた。混合物を5℃で1時間、次いで、室温でさらに30分間攪拌した。次いで、50mlの飽和溶液NaHCO3を加え、有機層を水で2回洗浄し、乾燥し、濾過し、および濃縮して、423mgの黄色油が得られ、該油を6mlのn−ペンタン/CH2CL2(1:1(v/v))で処理して、123mgの白色アモルファス状固体を得た。ESI−MS[M+H]+:488.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.11(broad,1H)、9.01(dd,1H)、8.56(dd,1H)、8.49(dd,1H)、7.78(m,2H)、7.65(m,1H)、7.47(m,1H)、7.16(m,(H)、7.01(d,1H)、5.50(m,1H)、3.69(s,3H)、3.11 and 2.81(each dd,1H)。
5℃にて、ピリジン(350μl、4.3ミリモル)および5mlのデス−マーチンペルヨージナン(ジクロロメタン中の0.3m)の溶液を、DMF(3ml)およびジクロロメタン(50ml)中の2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド(400mg、0.17ミリモル)の溶液に加えた。混合物を5℃で1時間、次いで、室温でさらに30分間攪拌した。次いで、50mlの飽和溶液NaHCO3を加え、有機層を水で2回洗浄し、乾燥し、濾過し、および濃縮して、423mgの黄色油が得られ、該油を6mlのn−ペンタン/CH2CL2(1:1(v/v))で処理して、123mgの白色アモルファス状固体を得た。ESI−MS[M+H]+:488.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.11(broad,1H)、9.01(dd,1H)、8.56(dd,1H)、8.49(dd,1H)、7.78(m,2H)、7.65(m,1H)、7.47(m,1H)、7.16(m,(H)、7.01(d,1H)、5.50(m,1H)、3.69(s,3H)、3.11 and 2.81(each dd,1H)。
[実施例2]
N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
2.1 エチル2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)ブタノエート
2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドから出発し、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI:MS[M+H]+=471.2
2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドから出発し、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI:MS[M+H]+=471.2
2.2 2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)ブタン酸
反応工程1.2と同様にして、エチル2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−ブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+:443.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:8.54(dd,1H)、8.42(d,1H)、8.26(d,1H)、7.90(d,2H)、7.75(dd,1H)、7.47(m,1H)、7.35(m,2H)、7.27(m,2H)、7.17(m,4H)、6.99(d,1H)、4.42(m,1H)、3.78(d,1H)、2.80 and 2.67(each m,1H)。
反応工程1.2と同様にして、エチル2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−ブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+:443.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:8.54(dd,1H)、8.42(d,1H)、8.26(d,1H)、7.90(d,2H)、7.75(dd,1H)、7.47(m,1H)、7.35(m,2H)、7.27(m,2H)、7.17(m,4H)、6.99(d,1H)、4.42(m,1H)、3.78(d,1H)、2.80 and 2.67(each m,1H)。
2.3 N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)ブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:472.2
2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)ブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:472.2
2.4 N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
20℃にて、DMSO(25ml)中のN−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(2000mg、4.24ミリモル)の溶液に、2−ヨードキシ安息香酸(IBX)(3959mg、6.36ミリモル)を加えた。さらにIBX(400mg、0.643ミリモル)を2時間の間隔にわたって2回加え、混合物を一晩攪拌し、さらに500mgのIBXを加え、攪拌を継続した。反応が完了した(tlc:CH2Cl2+5%(v/v)メタノール)後に、100mlのNaHCO3の飽和溶液を滴下し、次いで、200mlの水および200mlのジクロロメタンを加え、沈澱を吸引濾別した。ジクロロメタン層を乾燥し、濾過し、および濃縮して、1.9gの黄色味がかったアモルファス状固体が得られ、該固体をエチルアセテートから結晶化し、および真空中で乾燥して、1.1gの表記化合物を得た。ESI−MS[M+H]+:470.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.08(broad,1H)、8.96(broad,1H)、8.55(dd,1H)、8.47(dd,1H)、7.73(m,3H)、7.38−7.30(m,5H)、7.16(m,6H)、6.99(d,1H)、5.47(m,1H)、3.63(s,3H)、3.09 and 2.80(each dd,1H)。
20℃にて、DMSO(25ml)中のN−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(2000mg、4.24ミリモル)の溶液に、2−ヨードキシ安息香酸(IBX)(3959mg、6.36ミリモル)を加えた。さらにIBX(400mg、0.643ミリモル)を2時間の間隔にわたって2回加え、混合物を一晩攪拌し、さらに500mgのIBXを加え、攪拌を継続した。反応が完了した(tlc:CH2Cl2+5%(v/v)メタノール)後に、100mlのNaHCO3の飽和溶液を滴下し、次いで、200mlの水および200mlのジクロロメタンを加え、沈澱を吸引濾別した。ジクロロメタン層を乾燥し、濾過し、および濃縮して、1.9gの黄色味がかったアモルファス状固体が得られ、該固体をエチルアセテートから結晶化し、および真空中で乾燥して、1.1gの表記化合物を得た。ESI−MS[M+H]+:470.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.08(broad,1H)、8.96(broad,1H)、8.55(dd,1H)、8.47(dd,1H)、7.73(m,3H)、7.38−7.30(m,5H)、7.16(m,6H)、6.99(d,1H)、5.47(m,1H)、3.63(s,3H)、3.09 and 2.80(each dd,1H)。
[実施例3]
2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)―N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド
2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)―N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド
3.1 エチル2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチネート
DMF(35ml)中のフルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール(T.Hanamoto et al.;Tetrahedron 2007,63(23),5062−5070)(0.95g、5.86ミリモル)およびエチル2−クロロ−ニコチネート(2.3g、12.39ミリモル)の溶液に、K2CO3(2.2g、15.92ミリモル)、18−クラウン−6(0.15g、0.568ミリモル)およびKI(0.10g、0.602ミリモル)を加え、混合物を2時間で135℃まで加熱した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。残りをジクロロメタン(210ml)に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾別し、および濃縮して、3.0gの黄色油が得られ、該油をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2+0から4%(v/v)メタノール)を介してさらに精製した。合わせた生成物の画分の蒸発後、1.49gの表記化合物が油として得られた。ESI−MS[M+H]+:312.1
DMF(35ml)中のフルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール(T.Hanamoto et al.;Tetrahedron 2007,63(23),5062−5070)(0.95g、5.86ミリモル)およびエチル2−クロロ−ニコチネート(2.3g、12.39ミリモル)の溶液に、K2CO3(2.2g、15.92ミリモル)、18−クラウン−6(0.15g、0.568ミリモル)およびKI(0.10g、0.602ミリモル)を加え、混合物を2時間で135℃まで加熱した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。残りをジクロロメタン(210ml)に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾別し、および濃縮して、3.0gの黄色油が得られ、該油をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2+0から4%(v/v)メタノール)を介してさらに精製した。合わせた生成物の画分の蒸発後、1.49gの表記化合物が油として得られた。ESI−MS[M+H]+:312.1
3.2 2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
メタノール(40ml)中のエチル2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチネート(1.49g、4.79ミリモル)に、10℃にて、8.5mlの2m NaOH水溶液(17ミリモル)を滴下し、混合物を室温で2時間、次いで、65℃で3時間攪拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解させ、2n HClを用いて酸性化した。形成された沈澱を濾別し、水で洗浄し、および乾燥して、1.23gの白色アモルファス状固体を得た。ESI−MS[M+H]+:284.1
メタノール(40ml)中のエチル2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチネート(1.49g、4.79ミリモル)に、10℃にて、8.5mlの2m NaOH水溶液(17ミリモル)を滴下し、混合物を室温で2時間、次いで、65℃で3時間攪拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解させ、2n HClを用いて酸性化した。形成された沈澱を濾別し、水で洗浄し、および乾燥して、1.23gの白色アモルファス状固体を得た。ESI−MS[M+H]+:284.1
3.3 エチル3−(2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエート
2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:489.2
2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:489.2
3.4 3−(2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸
反応工程1.2と同様にして、エチル3−(2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+:461.2
反応工程1.2と同様にして、エチル3−(2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+:461.2
3.5 2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド
3−(2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:490.2
3−(2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:490.2
3.6 2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド
反応工程2.4と同様にして、2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミドを酸化した。ESI−MS[M+H]+:488.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:8.77(m,2H)、8.52(d,1H)、7.50(m,1H)、7.65(m,2H)、7.44(m,3H)、7.31(m,1H)、7.08(m,5H)、5.60(m,1H)、3.59(s,3H)、3.30(superimposed by water)、2.69(m,1H)。
反応工程2.4と同様にして、2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミドを酸化した。ESI−MS[M+H]+:488.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:8.77(m,2H)、8.52(d,1H)、7.50(m,1H)、7.65(m,2H)、7.44(m,3H)、7.31(m,1H)、7.08(m,5H)、5.60(m,1H)、3.59(s,3H)、3.30(superimposed by water)、2.69(m,1H)。
[実施例4]
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−カルボキサミド
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−カルボキサミド
4.1 エチル2−ヒドロキシ−3−(2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−4−フェニルブタノエート
2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:485.3
2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:485.3
4.2 3−(2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸
反応工程1.2と同様にして、エチル2−ヒドロキシ−3−(2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−4−フェニルブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+:457.2
反応工程1.2と同様にして、エチル2−ヒドロキシ−3−(2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−4−フェニルブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+:457.2
4.3 N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
3−(2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして
反応を行った。ESI−MS[M+H]+:486.2
3−(2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして
反応を行った。ESI−MS[M+H]+:486.2
4.4 N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
ポリマー支持IBX(Novabiochem、1.1ミリモル/g;300mg、0.330ミリモル)にジクロロメタン(5ml)を加え、混合物を10分間放置した。次いで、10mlのジクロロメタン中のN−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(77mg、0.159ミリモル)を加え、混合物を室温で1日間振盪した。ポリマー支持IBXのさらなる分を2日および3日後に加えた(120mg、0.132ミリモルおよび100mg、0.110ミリモル)。4日後に、混合物を濾別し、減圧下で蒸発させ、および粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2+2から4%(v/v)メタノール)を介して精製した。合わせた生成物画分の蒸発後、45mgのアモルファス状固体を得た。ESI−MS[M+H]+:484.2
ポリマー支持IBX(Novabiochem、1.1ミリモル/g;300mg、0.330ミリモル)にジクロロメタン(5ml)を加え、混合物を10分間放置した。次いで、10mlのジクロロメタン中のN−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(77mg、0.159ミリモル)を加え、混合物を室温で1日間振盪した。ポリマー支持IBXのさらなる分を2日および3日後に加えた(120mg、0.132ミリモルおよび100mg、0.110ミリモル)。4日後に、混合物を濾別し、減圧下で蒸発させ、および粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2+2から4%(v/v)メタノール)を介して精製した。合わせた生成物画分の蒸発後、45mgのアモルファス状固体を得た。ESI−MS[M+H]+:484.2
[実施例5]
N−(1−(4−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
工程1.1および1.2と同様な方法を用い、3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−(4−フルオロフェニル)−ブタン酸を調製した。
N−(1−(4−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
工程1.1および1.2と同様な方法を用い、3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−(4−フルオロフェニル)−ブタン酸を調製した。
5.1 N−(1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−(4−フルオロフェニル)−ブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:490.1
3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−(4−フルオロフェニル)−ブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:490.1
5.2 N−(1−(4−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
反応工程2.4と同様にして、N−(1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドを酸化した。ESI−MS[M+H]+:488.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.14(broad,1H)、9.01(m,1H)、8.57(m,1H)、8.50(m,1H)、7.71(m,3H)、7.50(m,1H)、7.38(m,3H)、7.16(m,2H)、7.01(m,3H)、5.44(m,1H)、3.69(s broad,3H)、3.12 and 2.76(each m,1H)。
反応工程2.4と同様にして、N−(1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドを酸化した。ESI−MS[M+H]+:488.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.14(broad,1H)、9.01(m,1H)、8.57(m,1H)、8.50(m,1H)、7.71(m,3H)、7.50(m,1H)、7.38(m,3H)、7.16(m,2H)、7.01(m,3H)、5.44(m,1H)、3.69(s broad,3H)、3.12 and 2.76(each m,1H)。
[実施例6]
N−(1−(3−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
工程1.1および1.2と同様な方法を用い、3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−(3−フルオロフェニル)−ブタン酸を調製した。
N−(1−(3−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
工程1.1および1.2と同様な方法を用い、3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−(3−フルオロフェニル)−ブタン酸を調製した。
6.1 N−(1−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−(3−フルオロフェニル)−ブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:490.2
3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−(3−フルオロフェニル)−ブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:490.2
6.2 N−(1−(3−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
反応工程2.4と同様にして、N−(1−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドを酸化した。ESI−MS[M+H]+:488.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:9.08(m,1H)、8.60(m,1H)、8.47(m,1H)、7.73(m,3H)、7.49(m,1H)、7.33(m,3H)、7.12(m,1H)、6.94(m,4H)、5.52(m,1H)、3.70(s,3H)、3.13 and 2.81(each m,1H)。
反応工程2.4と同様にして、N−(1−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドを酸化した。ESI−MS[M+H]+:488.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:9.08(m,1H)、8.60(m,1H)、8.47(m,1H)、7.73(m,3H)、7.49(m,1H)、7.33(m,3H)、7.12(m,1H)、6.94(m,4H)、5.52(m,1H)、3.70(s,3H)、3.13 and 2.81(each m,1H)。
[実施例7]
N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
7.1 N−(4−(エトキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)ブタン酸をO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:486.2
2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)ブタン酸をO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:486.2
7.2 N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
反応工程2.4と同様にして、N−(4−(エトキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドを酸化した。ESI−MS[M+H]+:484.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:11.82(broad,1H)、8.88(m,1H)、8.54(m,1H)、8.36(m,1H)、7.71(m,3H)、7.44(m,1H)、7.35(m,3H)、7.17(m,5H)、6.94(m,1H)、5.50(m,1H)、3.89(m,2H)、3.12 and 2.84(each m,1H)、1.16(m,3H)。
反応工程2.4と同様にして、N−(4−(エトキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドを酸化した。ESI−MS[M+H]+:484.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:11.82(broad,1H)、8.88(m,1H)、8.54(m,1H)、8.36(m,1H)、7.71(m,3H)、7.44(m,1H)、7.35(m,3H)、7.17(m,5H)、6.94(m,1H)、5.50(m,1H)、3.89(m,2H)、3.12 and 2.84(each m,1H)、1.16(m,3H)。
[実施例8]
N−(4−(アリルオキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−(4−(アリルオキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
8.1 N−(4−(アリルオキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)ブタン酸をO−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:498.2
2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)ブタン酸をO−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:498.2
8.2 N−(4−(アリルオキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
反応工程2.4と同様にして、N−(4−(アリルオキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドを酸化した。ESI−MS[M+H]+:496.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.1(broad,1H)、9.01(m,1H)、8.71(m,1H)、8.28(m,1H)、7.72(m,3H)、7.466(m,1H)、7.36(m,2H)、7.18(m,5H)、7.01(m,1H)、5.95(m,1H)、5.51(m,1H)、5.36(m,1H)、5.24(m,1H)、4.35(m,3H)、3.08(m,2H)、2.78(m,1H)。
反応工程2.4と同様にして、N−(4−(アリルオキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドを酸化した。ESI−MS[M+H]+:496.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.1(broad,1H)、9.01(m,1H)、8.71(m,1H)、8.28(m,1H)、7.72(m,3H)、7.466(m,1H)、7.36(m,2H)、7.18(m,5H)、7.01(m,1H)、5.95(m,1H)、5.51(m,1H)、5.36(m,1H)、5.24(m,1H)、4.35(m,3H)、3.08(m,2H)、2.78(m,1H)。
[実施例9]
N−(4−(メトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
工程1.1および1.2と同様な方法を用い、3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−ブタン酸を調製した。
N−(4−(メトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
工程1.1および1.2と同様な方法を用い、3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−ブタン酸を調製した。
9.1 N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−(4−メトキシフェニル)−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
2−(ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)ブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:502.2
2−(ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−3−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)ブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:502.2
9.2 N−(4−(メトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
反応工程2.1と同様にして、N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−(4−メトキシフェニル)−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドを酸化した。ESI−MS[M+H]+:500.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.17(s,1H)、8.88(m,1H)、8.55(m,1H)、8.47(m,1H)、7.74(m,4H)、7.48(m,1H)、7.40(m,3H)、6.99(m、2H)、6.90(m,1H)、6.71(m,2H)、5.55(m,1H)、3.54(s,6H)、3.13 and 2.67(each m,1H)。
反応工程2.1と同様にして、N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−(4−メトキシフェニル)−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドを酸化した。ESI−MS[M+H]+:500.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.17(s,1H)、8.88(m,1H)、8.55(m,1H)、8.47(m,1H)、7.74(m,4H)、7.48(m,1H)、7.40(m,3H)、6.99(m、2H)、6.90(m,1H)、6.71(m,2H)、5.55(m,1H)、3.54(s,6H)、3.13 and 2.67(each m,1H)。
[実施例10]
2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド
2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド
10.1 4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール
ジクロロエタン(60ml)中の3−フェニル−1H−ピラゾール(3g、20.81ミリモル)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(2.92g、21.85ミリモル)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残りをシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/エチルアセテート0から30%(v/v))を介して精製した。合わせた画分の濃縮により、3.54gのわずかな黄色のアモルファス状固体を得た。ESI−MS[M+H]+:179.0
ジクロロエタン(60ml)中の3−フェニル−1H−ピラゾール(3g、20.81ミリモル)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(2.92g、21.85ミリモル)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残りをシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/エチルアセテート0から30%(v/v))を介して精製した。合わせた画分の濃縮により、3.54gのわずかな黄色のアモルファス状固体を得た。ESI−MS[M+H]+:179.0
10.2 エチル2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチネート
4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾールおよびエチル2−クロロニコチネートを反応させることによって、反応工程3.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:328.1
4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾールおよびエチル2−クロロニコチネートを反応させることによって、反応工程3.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:328.1
10.3 2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
反応工程3.2と同様にして、エチル2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチネートをケン化した。ESI−MS[M+H]+:300.2
反応工程3.2と同様にして、エチル2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチネートをケン化した。ESI−MS[M+H]+:300.2
10.4 エチル3−(2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエート
2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:505.15
2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:505.15
10.5 3−(2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸
反応工程1.2と同様にして、エチル3−(2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+:477.1
反応工程1.2と同様にして、エチル3−(2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+:477.1
10.6 2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド
3−(2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:506.2
3−(2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+:506.2
10.7 2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド
反応工程2.4と同様にして、2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミドを酸化した。ESI−MS[M+H]+:504.15
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.05(s broad,1H)、9.06(m,1H)、8.75(s,1H)、8.60(m,1H)、7.80(m,3H)、7.55(m,1H)、7.44(m,3H)、7.17(m,6H)、5.48(m,1H)、3.70(s,3H)、3.13 and 2.78(each m,1H)。
反応工程2.4と同様にして、2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミドを酸化した。ESI−MS[M+H]+:504.15
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.05(s broad,1H)、9.06(m,1H)、8.75(s,1H)、8.60(m,1H)、7.80(m,3H)、7.55(m,1H)、7.44(m,3H)、7.17(m,6H)、5.48(m,1H)、3.70(s,3H)、3.13 and 2.78(each m,1H)。
[実施例11]
N−[4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−[4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
11.1 N−(3−ヒドロキシ−4−(イソプロポキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:500.2
ESI−MS[M+H+]:500.2
11.2 N−[4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:498.2
ESI−MS[M+H+]:498.2
[実施例12]
N−[3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(プロポキシアミノ)−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−[3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(プロポキシアミノ)−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
12.1 N−(3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニル)−4−(プロポキシアミノ)ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:500.2
ESI−MS[M+H+]:500.2
12.2 N−[3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(プロポキシアミノ)−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:498.2
1H−NMR(400MHz DMSO),δ[ppm](confomers,major/minor):12.05/11.25(s broad,1H)、9.05/8.95(broad,1H)、8.55(m,2H)、7.97−7.70(m,3H)、7.48−7.37(m,4H)、7.19(m,5H)、7.02(s,1H)、5.51/5.65(broad,1H)、3.77/4.06(broad,2H)、3.14 and 2.84(each broad,2H)、1.70−1.57(m,3H)、0.92(m,4H)。
ESI−MS[M+H+]:498.2
1H−NMR(400MHz DMSO),δ[ppm](confomers,major/minor):12.05/11.25(s broad,1H)、9.05/8.95(broad,1H)、8.55(m,2H)、7.97−7.70(m,3H)、7.48−7.37(m,4H)、7.19(m,5H)、7.02(s,1H)、5.51/5.65(broad,1H)、3.77/4.06(broad,2H)、3.14 and 2.84(each broad,2H)、1.70−1.57(m,3H)、0.92(m,4H)。
[実施例13]
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド
13.1 N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:557.2
ESI−MS[M+H+]:557.2
13.2 N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:555.2
1H−NMR(400MHz DMSO),δ[ppm]:12.12(s broad,1H)、8.98(broad,1H)、8.53(s,1H)、8.44(s,1H)、7.70(m,1H)、7.63(m,2H)、7.44(m,1H)、7.19(m,5H)、6.93(m,3H)、5.48(m,1H)、3.78(m,4H)、3.63(s broad,3H)、3.17(m,5H)、2.83(m,1H)。
ESI−MS[M+H+]:555.2
1H−NMR(400MHz DMSO),δ[ppm]:12.12(s broad,1H)、8.98(broad,1H)、8.53(s,1H)、8.44(s,1H)、7.70(m,1H)、7.63(m,2H)、7.44(m,1H)、7.19(m,5H)、6.93(m,3H)、5.48(m,1H)、3.78(m,4H)、3.63(s broad,3H)、3.17(m,5H)、2.83(m,1H)。
[実施例14]
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド
14.1 N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:571.2
ESI−MS[M+H+]:571.2
14.2 N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:569.2
1H−NMR(400MHz DMSO),δ[ppm]:12.10(broad,1H)、8.99(s,1H)、8.55(d,1H)、8.49(s,1H)、7.72(m,3H)、7.47(m,1H)、7.33(m,2H)、7.17(m,5H)、6.98(s,1H)、5.50(m,1H)、3.69(s broad,3H)、3.59−3.44(superimposed by water)、3.13 and 2.82(each dd,1H)、2.37(m,4H)。
ESI−MS[M+H+]:569.2
1H−NMR(400MHz DMSO),δ[ppm]:12.10(broad,1H)、8.99(s,1H)、8.55(d,1H)、8.49(s,1H)、7.72(m,3H)、7.47(m,1H)、7.33(m,2H)、7.17(m,5H)、6.98(s,1H)、5.50(m,1H)、3.69(s broad,3H)、3.59−3.44(superimposed by water)、3.13 and 2.82(each dd,1H)、2.37(m,4H)。
[実施例15]
2−(3−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド
2−(3−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド
15.1 2−(3−(4−((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:557.2
ESI−MS[M+H+]:557.2
15.2 2−(3−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:555.2
1H−NMR(400MHz DMSO),δ[ppm]:8.97(d,1H)、8.55(s,1H)、8.48(s,1H)、7.72(m,3H)、7.46(m,1H)、7.35(d,2H)、7.18(m,5H)、6.98(s,1H)、5.50(m,1H)、3.69(s,2H)、3.48(superimposed by water,4H)、3.11 and 2.82(each dd,1H)、2.49(m,4H)。
ESI−MS[M+H+]:555.2
1H−NMR(400MHz DMSO),δ[ppm]:8.97(d,1H)、8.55(s,1H)、8.48(s,1H)、7.72(m,3H)、7.46(m,1H)、7.35(d,2H)、7.18(m,5H)、6.98(s,1H)、5.50(m,1H)、3.69(s,2H)、3.48(superimposed by water,4H)、3.11 and 2.82(each dd,1H)、2.49(m,4H)。
[実施例16]
N−(4−{[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−(4−{[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
16.1 N−(4−(tert−ブトキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:514.2
ESI−MS[M+H+]:514.2
16.2 N−(4−{[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:512.2
1H−NMR(400MHz DMSO),(confomers,major/minor)δ[ppm]:11.4/10.95(s broad,1H)、9.00/8.90(m,1H)、8.55−8.48(m,2H)、7.75(m,3H)、7.46(m,1H)、7.35(m,3H)、7.18 8m,5H)、6.99(m,1H)、5.71/5.44(m,1H)、3.13 and 2.81(each m,1H)、1.18/1.33(s、9H)。
ESI−MS[M+H+]:512.2
1H−NMR(400MHz DMSO),(confomers,major/minor)δ[ppm]:11.4/10.95(s broad,1H)、9.00/8.90(m,1H)、8.55−8.48(m,2H)、7.75(m,3H)、7.46(m,1H)、7.35(m,3H)、7.18 8m,5H)、6.99(m,1H)、5.71/5.44(m,1H)、3.13 and 2.81(each m,1H)、1.18/1.33(s、9H)。
[実施例17]
N−{4−[(シクロペンチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−{4−[(シクロペンチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
17.1 N−(4−(シクロペンチルオキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−(2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:526.2
ESI−MS[M+H+]:526.2
17.2 N−{4−[(シクロペンチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:524.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:11.8 s broad,1H)、8.98(s,1H)、8.55(s,1H)、8.48(s,1H)、7.73(3H)、7.46(m,1H)、7.38(m,3H)、7.17(m,5H)、7.00(s,1H)、5.50(m,1H)、4.49(m,1H)、3.12 and 2.81(each m,1H)、1.74−1.50(m,8H)。
ESI−MS[M+H+]:524.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:11.8 s broad,1H)、8.98(s,1H)、8.55(s,1H)、8.48(s,1H)、7.73(3H)、7.46(m,1H)、7.38(m,3H)、7.17(m,5H)、7.00(s,1H)、5.50(m,1H)、4.49(m,1H)、3.12 and 2.81(each m,1H)、1.74−1.50(m,8H)。
[実施例18]
N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
18.1 N−(4−(エトキシアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−オキソブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:504.2
ESI−MS[M+H+]:504.2
18.2 N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:502.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:11.8(broad,1H)、8.97(s,1H)、8.57(s,1H)、8.50(s,1H)、7.74(m,2H)、7.49(m,1H)、7.38(m,3H)、7.35(m,2H)、7.15(m,4H)、5.43(m,1H)、3.91(m,2H)、3.09 and 2.79(each m,1H)、1.20(m,3H)。
ESI−MS[M+H+]:502.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:11.8(broad,1H)、8.97(s,1H)、8.57(s,1H)、8.50(s,1H)、7.74(m,2H)、7.49(m,1H)、7.38(m,3H)、7.35(m,2H)、7.15(m,4H)、5.43(m,1H)、3.91(m,2H)、3.09 and 2.79(each m,1H)、1.20(m,3H)。
[実施例19]
N−[4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−[4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
19.1 N−(4−(エトキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:504.2
ESI−MS[M+H+]:504.2
19.2 N−[4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:502.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:11.90(broad,1H9、9.00(broad,1H)、8.65(d,1H)、8.57(d,1H)、7.76(m,1H)、7.70(m,2H)、7.51(m,1H)、7.44(m,3H)、7.16(m,5H)、5.49(m,1h)、3.92(m broad,2H)、3.12 and 2.79(each dd,1H)、1.19(m,3H)。
ESI−MS[M+H+]:502.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:11.90(broad,1H9、9.00(broad,1H)、8.65(d,1H)、8.57(d,1H)、7.76(m,1H)、7.70(m,2H)、7.51(m,1H)、7.44(m,3H)、7.16(m,5H)、5.49(m,1h)、3.92(m broad,2H)、3.12 and 2.79(each dd,1H)、1.19(m,3H)。
[実施例20]
N−{4−[(シクロブチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−{4−[(シクロブチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
20.1 N−(4−(シクロブトキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:512.2
ESI−MS[M+H+]:512.2
20.2 N−{4−[(シクロブチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:502.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:11.94(s broad,1H)、8.95(broad,1H)、8.55(d,1H)、8.47(d,1H)、7.76(m,3H)、7.48(m,1H)、7.36(m,3H)、7.15(m,5H)、6.99(d,1H)、5.48(m,1H)、4.39(m,1H)、3.10 and 2.82(each m,1H)、2.10(m,4H)、1.50 and 0.50(each m,1H)。
ESI−MS[M+H+]:502.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:11.94(s broad,1H)、8.95(broad,1H)、8.55(d,1H)、8.47(d,1H)、7.76(m,3H)、7.48(m,1H)、7.36(m,3H)、7.15(m,5H)、6.99(d,1H)、5.48(m,1H)、4.39(m,1H)、3.10 and 2.82(each m,1H)、2.10(m,4H)、1.50 and 0.50(each m,1H)。
[実施例21]
N−{4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−{4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
21.1 N−(3−ヒドロキシ−4−(ネオペンチルオキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:528.2
ESI−MS[M+H+]:528.2
21.2 N−{4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:526.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.03(broad,1H)、8.94(broad,1H)、8.55(d,1H)、8.46(d,1H)、7.75(m,3H)、7.47(m,1H)、7.40(m,3H)、7.17(m,5H)、6.99(s,1H)、5.49(m,1H)、3.48(broad,2H)、3.08 and 2.81(each dd,1H)、0.90(s,9H)。
ESI−MS[M+H+]:526.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.03(broad,1H)、8.94(broad,1H)、8.55(d,1H)、8.46(d,1H)、7.75(m,3H)、7.47(m,1H)、7.40(m,3H)、7.17(m,5H)、6.99(s,1H)、5.49(m,1H)、3.48(broad,2H)、3.08 and 2.81(each dd,1H)、0.90(s,9H)。
[実施例22]
N−(4−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−(4−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
22.1 N−(3−ヒドロキシ−4−(2−モルホリノエトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:571.2
ESI−MS[M+H+]:571.2
22.2 N−(4−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:569.2
ESI−MS[M+H+]:569.2
[実施例23]
N−{4−[(シクロプロピルメトキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−{4−[(シクロプロピルメトキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
23.1 N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:512.2
ESI−MS[M+H+]:512.2
23.2 N−{4−[(シクロプロピルメトキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:510.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:11.97(broad,1H)、8.93(broad,1H9、8.55 8d,1H)、8.46(d,1H)、7.75−7.50(m,3H)、7.46(m,1H)、7.38(m,3H)、7.18(m,5H)、6.99(d,1H)、5.49(m,1H)、3.61(broad,2H)、3.10 and 2.82(each dd,1H)、1.05(m,1H)、0.51 and 0.24(each m,2H)。
ESI−MS[M+H+]:510.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:11.97(broad,1H)、8.93(broad,1H9、8.55 8d,1H)、8.46(d,1H)、7.75−7.50(m,3H)、7.46(m,1H)、7.38(m,3H)、7.18(m,5H)、6.99(d,1H)、5.49(m,1H)、3.61(broad,2H)、3.10 and 2.82(each dd,1H)、1.05(m,1H)、0.51 and 0.24(each m,2H)。
[実施例24]
N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
24.1 N−(4−(エトキシアミノ)−3−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−4−オキソブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI:MS[M+H+]:514.2
ESI:MS[M+H+]:514.2
24.2 N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:514.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:11.94(broad,1H)、8.89(broad,1H)、8.55(d,1H9、8.47(d,1H)、7.74(m,3H)、7.49(m,1H)、7.38(m,1H)、7.35(m,3H)、7.06(m,2H)、6.99(m,1H)、6.73(m,2H)、5.43(m,1H9、3.84(broad,2H)、3.71(s,3H)、3.03 and 2.74(each m,1H)、1.16(m,3H)。
ESI−MS[M+H+]:514.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:11.94(broad,1H)、8.89(broad,1H)、8.55(d,1H9、8.47(d,1H)、7.74(m,3H)、7.49(m,1H)、7.38(m,1H)、7.35(m,3H)、7.06(m,2H)、6.99(m,1H)、6.73(m,2H)、5.43(m,1H9、3.84(broad,2H)、3.71(s,3H)、3.03 and 2.74(each m,1H)、1.16(m,3H)。
[実施例25]
2−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド
2−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド
25.1 2−(3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド
ESI:MS[M+H+]:490.2
ESI:MS[M+H+]:490.2
25.2 2−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:488.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.08(broad,1H)、9.00(broad,1H)、8.59(d,1H)、8.54(s,1H)、7.76(m,2H)、7.52(m,1H)、7.49(m,1H)、7.32(m,1H)、7.19(m,6H)、6.87(s,1H)、5.49(m,1H)、3.69(m,3H)、3.11 and 2.79(each dd,1H)。
ESI−MS[M+H+]:488.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.08(broad,1H)、9.00(broad,1H)、8.59(d,1H)、8.54(s,1H)、7.76(m,2H)、7.52(m,1H)、7.49(m,1H)、7.32(m,1H)、7.19(m,6H)、6.87(s,1H)、5.49(m,1H)、3.69(m,3H)、3.11 and 2.79(each dd,1H)。
[実施例26]
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド
26.1 N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:538.2
ESI−MS[M+H+]:538.2
26.2 N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:540.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.01(broad,1H)、8.97(broad,1H)、8.58(d,1H)、8.52(s,1H)、8.09(s,1H)、8.02(m,1H)、7.77(m,1H)、7.69(m,1H)、7.62(m,1H)、7.51(m,1H)、7.17(s,1H)、7.08(m,5H)、5.39(m,1H)、3.67(m,3H)、3.10 and 2.76(each dd,1H)。
ESI−MS[M+H+]:540.2
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.01(broad,1H)、8.97(broad,1H)、8.58(d,1H)、8.52(s,1H)、8.09(s,1H)、8.02(m,1H)、7.77(m,1H)、7.69(m,1H)、7.62(m,1H)、7.51(m,1H)、7.17(s,1H)、7.08(m,5H)、5.39(m,1H)、3.67(m,3H)、3.10 and 2.76(each dd,1H)。
[実施例27]
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド
27.1 N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:473.2
ESI−MS[M+H+]:473.2
27.2 N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:471.1
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.11(broad,1H)、8.99(broad,1H)、8.58(m,2H)、8.49(d,1H)、7.74(m,3H)、7.50(dd,1H)、7.34(dd,1H)、7.20(m,5H)、7.03(d,1H)、5.48(m,1H)、3.64(broad,3H)、3.10 and 2.76(each dd,1H)。
ESI−MS[M+H+]:471.1
1H−NMR(400MHz DMSO)δ[ppm]:12.11(broad,1H)、8.99(broad,1H)、8.58(m,2H)、8.49(d,1H)、7.74(m,3H)、7.50(dd,1H)、7.34(dd,1H)、7.20(m,5H)、7.03(d,1H)、5.48(m,1H)、3.64(broad,3H)、3.10 and 2.76(each dd,1H)。
[実施例28](比較):
N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド
表記化合物は、WO08/080969の実施例38の化合物と同一であって、そこに記載されたように調製した。
N−(3−アミノ−1−ベンジル−2,3−ジオキソプロピル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド
表記化合物は、WO08/080969の実施例38の化合物と同一であって、そこに記載されたように調製した。
[実施例29]
(2R)−1−ベンジル−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
以下の実施例で用いた形成ブロック(R)−1−ベンジル−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸は商業的に入手可能である。
(2R)−1−ベンジル−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
以下の実施例で用いた形成ブロック(R)−1−ベンジル−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸は商業的に入手可能である。
29.1 エチル3((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエート
(R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+=425.2。
(R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+=425.2。
29.2 3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸
反応工程1.2と同様にして、エチル3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−ブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+=397.2。
反応工程1.2と同様にして、エチル3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−ブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+=397.2。
29.3 (2R)−1−ベンジル−N−(4−(エトキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
カップリング試薬としてのHATU(1.2当量)および塩基としてのDIPEA(6.8当量)を用い、3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+=440.2。
カップリング試薬としてのHATU(1.2当量)および塩基としてのDIPEA(6.8当量)を用い、3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+=440.2。
29.4 (2R)−1−ベンジル−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
IBX(2−ヨードキシ安息香酸432mg、0,694ミリモル)を、DMSO(2ml)中の(2R)−1−ベンジル−N−(4−(エトキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド(218mg、0,496ミリモル)の溶液に加えた。室温で2時間攪拌した後、さらにIBX(123mg、0,198ミリモル)を加え、攪拌を一晩継続した。飽和NaHCO3水溶液を加え、反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。形成された沈澱を濾別し、有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を少量のジクロロメタンで再度溶解させ、ジエチルエーテルを加えた。形成された白色沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、および真空中で乾燥した。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、水性HCl(ジオキサン中の4M)の3滴で処理した。溶媒の除去により表記化合物(8,2mg、0,015ミリモル、3,02%収率)を得た。ESI−MS[M+H]+=438.2
IBX(2−ヨードキシ安息香酸432mg、0,694ミリモル)を、DMSO(2ml)中の(2R)−1−ベンジル−N−(4−(エトキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド(218mg、0,496ミリモル)の溶液に加えた。室温で2時間攪拌した後、さらにIBX(123mg、0,198ミリモル)を加え、攪拌を一晩継続した。飽和NaHCO3水溶液を加え、反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。形成された沈澱を濾別し、有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を少量のジクロロメタンで再度溶解させ、ジエチルエーテルを加えた。形成された白色沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、および真空中で乾燥した。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、水性HCl(ジオキサン中の4M)の3滴で処理した。溶媒の除去により表記化合物(8,2mg、0,015ミリモル、3,02%収率)を得た。ESI−MS[M+H]+=438.2
[実施例30]
(2R)−1−ベンジル−N−(4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
以下の実施例で用いた形成ブロック(R)−1−ベンジル−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸は商業的に入手可能である。
(2R)−1−ベンジル−N−(4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
以下の実施例で用いた形成ブロック(R)−1−ベンジル−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸は商業的に入手可能である。
30.1 エチル3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエート
(R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+=425.2
(R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+=425.2
30.2 3((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸
反応工程1.2と同様にして、エチル3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+=397.2。
反応工程1.2と同様にして、エチル3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+=397.2。
30.3 (2R)−1−ベンジル−N−(3−ヒドロキシ−4−(イソプロポキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−イソプロピルヒドロキシルアミンと反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行うことができる。
3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−イソプロピルヒドロキシルアミンと反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行うことができる。
30.4 (2R)−1−ベンジル−N−(4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
反応工程2.4と同様にして、(2R)−1−ベンジル−N−(3−ヒドロキシ−4−(イソプロポキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドを酸化することができる。
反応工程2.4と同様にして、(2R)−1−ベンジル−N−(3−ヒドロキシ−4−(イソプロポキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドを酸化することができる。
[実施例31]
(2R)−1−ベンジル−N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
形成ブロック(R)−1−ベンジル−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸は商業的に入手可能である。
(2R)−1−ベンジル−N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
形成ブロック(R)−1−ベンジル−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸は商業的に入手可能である。
31.1 エチル3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエート
(R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+=425.2。
(R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+=425.2。
31.2 3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸
反応工程1.1と同様にして、エチル3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+=397.2。
反応工程1.1と同様にして、エチル3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+=397.2。
31.3 (2R)−1−ベンジル−N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミンと反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行うことができる。
3−((R)−1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミンと反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行うことができる。
31.4 (2R)−1−ベンジル−N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)
反応工程2.4と同様にして、(2R)−1−ベンジル−N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドを酸化することができる。
反応工程2.4と同様にして、(2R)−1−ベンジル−N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドを酸化することができる。
[実施例32]
(2R)−1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
形成ブロック(R)−1−(2−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸は、S.Marchalin et al.,Synthetic Communications 28(19),3619(1998)によって公表された手法と同様にして調製した。
(2R)−1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
形成ブロック(R)−1−(2−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸は、S.Marchalin et al.,Synthetic Communications 28(19),3619(1998)によって公表された手法と同様にして調製した。
32.1 エチル3−((R)−1−(2−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエート
(R)−1−(2−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+=443.2。
(R)−1−(2−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+=443.2。
32.2 3−((R)−1−(2−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸
反応工程1.2と同様にして、エチル3−((R)−1−(2−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+=415.2。
反応工程1.2と同様にして、エチル3−((R)−1−(2−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+=415.2。
32.3 (2R)−1−(2−フルオロベンジル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
3−((R)−1−(2−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミンと反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行うことができる。
3−((R)−1−(2−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミンと反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行うことができる。
32.4 (2R)−1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
反応工程2.4と同様にして、(2R)−1−(2−フルオロベンジル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドを酸化することができる。
反応工程2.4と同様にして、(2R)−1−(2−フルオロベンジル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドを酸化することができる。
[実施例33]
(2R)−1−(2−クロロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
形成ブロック(R)−1−(2−クロロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸は、S.Marchalin et al.,Synthetic Communications 28(19),3619(1998)によって公表された手法と同様にして調製した。
(2R)−1−(2−クロロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
形成ブロック(R)−1−(2−クロロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸は、S.Marchalin et al.,Synthetic Communications 28(19),3619(1998)によって公表された手法と同様にして調製した。
33.1 エチル3−((R)−1−(2−クロロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエート
(R)−1−(2−クロロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+=459.2。
(R)−1−(2−クロロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸および4−エトキシ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程1.1と同様にして反応を行った。ESI−MS[M+H]+=459.2。
33.2 3−((R)−1−(2−クロロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸
反応工程1.2と同様にして、エチル3−((R)−1−(2−クロロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+=431.1。
反応工程1.2と同様にして、エチル3−((R)−1−(2−クロロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノエートをケン化した。ESI−MS[M+H]+=431.1。
33.3 (2R)−1−(2−クロロベンジル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
3−((R)−1−(2−クロロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミンと反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行うことができる。
3−((R)−1−(2−クロロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタン酸をO−メチルヒドロキシルアミンと反応させることによって、反応工程1.3と同様にして反応を行うことができる。
33.4 (2R)−1−(2−クロロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
反応工程2.4と同様にして、(2R)−1−(2−クロロベンジル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドを酸化することができる
反応工程2.4と同様にして、(2R)−1−(2−クロロベンジル)−N−(3−ヒドロキシ−4−(メトキシアミノ)−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミドを酸化することができる
[実施例34]
N−(3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(チアゾール−2−イルアミノ)ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−(3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(チアゾール−2−イルアミノ)ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
34.1 N−(3−ヒドロキシ−4−オキソ−1−フェニル−4−(チアゾール−2−イルアミノ)ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H]+=525.2。
ESI−MS[M+H]+=525.2。
34.2 N−(3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(チアゾール−2−イルアミノ)ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ESI−MS[M+H+]:523.15
1H−NMR(400MHz DMSO),δ[ppm]:12.76(broad,1H)、9.12(broad,1H)、8.55(d,1H)、8.48(d,1H)、7.78(m,2H)、7.74(m,1H)、7.58(m,1H)、7.47(m,3H)、7.35(m,1H)、7.15(m,5H)、6.99(d,1H)、5.51(m,1H)、3.16 and 2.88(each dd,1H)。
ESI−MS[M+H+]:523.15
1H−NMR(400MHz DMSO),δ[ppm]:12.76(broad,1H)、9.12(broad,1H)、8.55(d,1H)、8.48(d,1H)、7.78(m,2H)、7.74(m,1H)、7.58(m,1H)、7.47(m,3H)、7.35(m,1H)、7.15(m,5H)、6.99(d,1H)、5.51(m,1H)、3.16 and 2.88(each dd,1H)。
カルパインおよびカテプシンの阻害の生物学的研究
I イン・ビトロでの酵素阻害:
対応する酵素活性の遮断についてのテストは、動的蛍光アッセイ(励起390nm、発光460nm)によって行った。
I イン・ビトロでの酵素阻害:
対応する酵素活性の遮断についてのテストは、動的蛍光アッセイ(励起390nm、発光460nm)によって行った。
見掛けのKi値は、可逆的競合的酵素阻害を仮定して、Cheng−Prussoff関係によって実験的に決定されたIC50値から計算した。前記で示したアッセイ条件下で用いた基質のKm値は:90μM(Z−Phe−Arg−AMC、カテプシンB)、10μM(Z−Gly−Pro−Arg−AMC、カテプシンK)、2μM(Z−Phe−Arg−AMC、カテプシンL)および30μM(Z−Val−Val−Arg−AMC、カテプシンS)であった。示されたKi値は、2から4個の独立した用量−効果プロットに基づいて計算された阻害定数の平均である。
以下のアッセイを用いた:
1.カテプシンI:
pH7.3および室温における、62mMイミダゾール、0.3mM CaCl2、0.10%CHAPS、0.05%BSA、1mM DTTを含む緩衝液中の、ヒト赤血球から単離された20nMカルパイン−I(Calbiochem #208713)、基質としての100μM Suc−Leu−Tyr−AMC(Bachem #I−1355)。
1.カテプシンI:
pH7.3および室温における、62mMイミダゾール、0.3mM CaCl2、0.10%CHAPS、0.05%BSA、1mM DTTを含む緩衝液中の、ヒト赤血球から単離された20nMカルパイン−I(Calbiochem #208713)、基質としての100μM Suc−Leu−Tyr−AMC(Bachem #I−1355)。
2.カテプシンB:
ヒト肝臓から単離された0.25nMカテプシンB(Calbiochem #219362)、基質としての100μM Z−Phe−Arg−AMC(Bachem #I−1160)、50mM MES、2mM EDTA、0.05% Brij35、2.5mM L−システイン、pH6.0、室温。
ヒト肝臓から単離された0.25nMカテプシンB(Calbiochem #219362)、基質としての100μM Z−Phe−Arg−AMC(Bachem #I−1160)、50mM MES、2mM EDTA、0.05% Brij35、2.5mM L−システイン、pH6.0、室温。
3.カテプシンK:
50mM MES、2mM EDTA、0.05% Brij35、2.5mM L−システイン中の、E.coliからの組換えヒトプロカテプシンKから活性化された3nMカテプシンK(Calbiochem #342001)、基質としての10μM Z−Gly−Pro−Arg−AMC(Biomol #P−142)、pH6.0、室温。
50mM MES、2mM EDTA、0.05% Brij35、2.5mM L−システイン中の、E.coliからの組換えヒトプロカテプシンKから活性化された3nMカテプシンK(Calbiochem #342001)、基質としての10μM Z−Gly−Pro−Arg−AMC(Biomol #P−142)、pH6.0、室温。
4.カテプシンL:
50mM MES、2mM EDTA、0.05% Brij35、2.5mM L−システイン中の、ヒト肝臓から単離された1nM カテプシンL(Calbiochem #219402)、基質としての2μM Z−Phe−Arg−AMC(Bachem #I−1160)、pH6.0、室温。
50mM MES、2mM EDTA、0.05% Brij35、2.5mM L−システイン中の、ヒト肝臓から単離された1nM カテプシンL(Calbiochem #219402)、基質としての2μM Z−Phe−Arg−AMC(Bachem #I−1160)、pH6.0、室温。
5.カテプシンS:
50mM MES、2mM EDTA、0.05% Brij35、2.5mM L−システイン中の、E.coliからの0.5nM組換えヒトカテプシンS(Calbiochem #219343)、基質としての20μM Z−Val−Val−Arg−AMC(Bachem #I−1540)、pH6.0、室温。
50mM MES、2mM EDTA、0.05% Brij35、2.5mM L−システイン中の、E.coliからの0.5nM組換えヒトカテプシンS(Calbiochem #219343)、基質としての20μM Z−Val−Val−Arg−AMC(Bachem #I−1540)、pH6.0、室温。
イン・ビトロ決定の結果を表1に示す。以下の略語を表1で用いる:
「カルパイン活性」の欄において、+++は<200nMのカルパインKi(Ki(カルパイン))を表し、++は200nM≦Ki(カルパイン)≦300nMを意味し、および+は300nM<Ki(カルパイン)≦600nMを意味し、およびoは600nM<Ki(カルパイン)≦800nMを意味する。
「カルパイン活性」の欄において、+++は<200nMのカルパインKi(Ki(カルパイン))を表し、++は200nM≦Ki(カルパイン)≦300nMを意味し、および+は300nM<Ki(カルパイン)≦600nMを意味し、およびoは600nM<Ki(カルパイン)≦800nMを意味する。
「Sel.cat.B」の欄はKi(カテプシンB)/Ki(カルパイン)比率を示す。この関連で、+++は>10のKi(カテプシンB)/Ki(カルパイン)比率を意味し、++は4<Ki(カテプシンB)/Ki(カルパイン)≦10を意味し、および+は2≦Ki(カテプシンB)/Ki(カルパイン)≦4を意味し、およびoはKi(カテプシンB)/Ki(カルパイン)<2を意味する。
「Sel.cat.K」の欄はKi(カテプシンK)/Ki(カルパイン)比率を示す。この関連で、+++は>10のKi(カテプシンK)/Ki(カルパイン)比率を意味し、++は4<Ki(カテプシンK)/Ki(カルパイン)≦10を意味し、および+は2≦Ki(カテプシンK)/Ki(カルパイン)≦4を意味し、およびoはKi(カテプシンK)/Ki(カルパイン)<2を意味する。
「Sel.cat.L」の欄はKi(カテプシンL)/Ki(カルパイン)比率を示す。この関連で、+++は>50のKi(カテプシンL)/Ki(カルパイン)比率を意味し、++は10<Ki(カテプシンL)/Ki(カルパイン)≦50を意味し、および+は5≦Ki(カテプシンL)/Ki(カルパイン)≦10を意味し、およびoはKi(カテプシンL)/Ki(カルパイン)<5を意味する。
「Sel.cat.S」の欄はKi(カテプシンS)/Ki(カルパイン)比率を示す。この関連で、+++は>50のKi(カテプシンS)/Ki(カルパイン)比率を意味し、++は10<Ki(カテプシンS)/Ki(カルパイン)≦50を意味し、および+は5≦Ki(カテプシンS)/Ki(カルパイン)≦10を意味し、およびoはKi(カテプシンS)/Ki(カルパイン)<5を意味する。
II 細胞カルパイン阻害を決定するためのスペクトリンmolt−4アッセイ:
以下の溶液および緩衝液を使用した:
−HBS(40mlについて):800μl 1M HEPES;2.16ml 100mM KCl;4.8ml 1M NaCl;3.59ml 5%グルコース;60μl 1M MgSO4;400μl 100 mMピルビン酸ナトリウム、28.19ml水;pH7.2−7.5。
以下の溶液および緩衝液を使用した:
−HBS(40mlについて):800μl 1M HEPES;2.16ml 100mM KCl;4.8ml 1M NaCl;3.59ml 5%グルコース;60μl 1M MgSO4;400μl 100 mMピルビン酸ナトリウム、28.19ml水;pH7.2−7.5。
−溶解緩衝液(20mlについて);400μl 1M Tris pH8.2;2.74ml 1M NaCl;520μl 0.5M EDTA;2ml 10% triton X−100;0.8ml(=1.25)CompletePlus(1錠剤/2ml H2O);200μl 100mM Pefabloc;13.34ml水、pH8.2。
−TBST(10x)(1リットルについて):100mM Tris(12.1g);1.5M NaCl(87g);1% Tween20(10g)、pH8に調整。
アッセイの設計および手法はChatterjee;BMC 1998,6,pp.509−522によって開示された通りであった;EC50値は、用量の関数としてスペクトリンのパーセンテージ分解から計算される。
細胞培養条件:molt−4細胞を、37℃、5%CO2にて、10%FCSおよび50μg/mlゲンタマイシンを含むRPMI 1640+Glutamax(商標)I培地(Gibco)中に維持し、1週間に2回1:15分割した。
molt−4細胞の調製:細胞を洗浄し、カウントし、および2×107細胞/mlの濃度にてHBS緩衝液中に取る。
阻害剤物質の希釈:全ての阻害剤は、10−2Mの濃度にてDMSOに溶解させる。次いで、ストック溶液をDMSO中に1:15希釈する(=6.67×10−4M)。その後、1:15希釈したストック溶液を、2工程でDMSO中に1:4希釈する(=1.67×10−4Mおよび4.17×10−5M)。その後、これらの3つの溶液をHBS緩衝液中にさらに1:50希釈して、1.33×10−5M、3.36×10−6Mおよび8.34×10−7Mの濃度を有する溶液を得る。
テスト混合物:各混合物について、106細胞(前記参照)を1.5mlのエッペンドルフチューブに導入する。これらに、各場合、150μlの希釈された物質(最終濃度10−5M;2.5×10−6Mおよび6.25×10−7M)を加え、徹底的に混合する。陰性対照および陽性対照を対照として用いる。この場合、最初に150μlのHBS緩衝液のみを該細胞上にピペットで与える。全ての混合物を、インキュベーター中で、37℃、5%CO2にて10分間インキュベートする。その後、この場合、陰性対照を除いて、CaCl2(最終濃度5mM)およびイオノマイシン(最終濃度5μM)を加え、徹底的に混合し、インキュベーター中で、37℃、5%CO2にて30分間インキュベートする。次いで、700gで5分間遠心する。上清を捨て、ペレットを20μlの溶解緩衝液中に取る。引き続いて、混合物を30から60分間、氷上に置き、次いで、15000gで15分間遠心する。上清を取り出しし、新しいエッペンドルフチューブに入れる。次いで、例えば、MicroBCAアッセイ(Pierce)で蛋白質決定をこれに対して行う。
SDS−PAGE電気泳動:各混合物からの10μgの全蛋白質を新しいエッペンドルフチューブに入れ、同一容量の2×Tris−グリシンSDS試料緩衝液(Invitrogen)および1/10容量の1M DTT中でのピペッティングの後、徹底的に混合し、95℃で15分間加熱する。溶液を軽く遠心し、6%SDSゲル(Invitrogen)上に負荷する。マーカーのより低いバンドがゲルの底に到達するまで、ゲルを1×Tris−グリシンレロリィ(laemmli)緩衝液(Biomol)を用いて100Vで泳動させる。
ウェスタンブロッティング:ゲルを装置から取り出し、FastBlotチャンバー(Biometra)中で、1.5A/cm2にて、1×Tris−グリシン移動緩衝液(Invitrogen)+20%メタノール中のニトロセルロース上に30分間ブロットする。ニトロセルロースフィルターを取り出し、TBST緩衝液中で軽く洗浄し、TBST/5%粉末乳で室温にて1時間ブロックする。次いで、ブロックされたニトロセルロースを、抗スペクトリンAb(Chemicon)(TBST/5%粉末乳中1:10000)と共に、室温で3時間または4℃で一晩インキュベートする。ニトロセルロースをTBST緩衝液中で3回洗浄する。次いで、該ニトロセルロースを抗マウスIgG(POD)抗体(Sigma)(TBST/5%粉末乳中1:10000)と共に室温で1時間インキュベートする。
次いで、ニトロセルロースをTBST緩衝液中で5回洗浄する。次の工程において、SuperSignal(登録商標)West Picoケミルミネッセンス基質(Pierce)の調製された5mlの溶液をフィルター上に置き、5分間インキュベートする。次いで、ニトロセルロースを溶液から取り出し、軽くたたいて乾燥させ、発色フォルダーフィルム(Tropix)に挿入する。デジタルイメージ分析システム(VersaDoc、Biorad)を用いて、ECL(QuantityOne)を記録し、および定量し、スペクトリンのパーセンテージ分解をデータから計算する。Graph−パッドプリズムを用いて、パーセンテージスペクトル分解を、S字状用量−効果プロットに対する用量の関数としてフィットさせ(100%で固定させた頂部および0%で固定させた底部)、およびEC50%を計算する。
III 式Iの化合物のサイトゾルクリアランスを決定するためのアッセイ:
比較目的で、ヒト肝臓サイトゾルで測定したデータを、カニクイザル肝臓サイトゾルで得られたデータと対照させた。
比較目的で、ヒト肝臓サイトゾルで測定したデータを、カニクイザル肝臓サイトゾルで得られたデータと対照させた。
テストすべき0.5μMの化合物を、振盪しつつ、pH7.5にて、0.5Mリン酸緩衝液中で、37℃にて、1mg/mlのヒト肝臓サイトゾルならびにサル肝臓サイトゾルと共にインキュベートした(商業的源:Tebu bioからの雌カニクイザル肝臓サイトゾル、BDgentestからのヒト肝臓サイトゾル)。
各場合、65μlのアリコットを0、5、10および15分後に取り、およびウェルプレートのウェルに移し、これに直ちに130μlのエタノールを充填して、反応を停止させた。LC/MS/MSシステム(Applied Biosystems SCIEX4000)での分析まで、試料を凍結して保存した。
読み取ったパラメーターは親化合物の喪失であり、このパラメーターから、半減期(T1/2)を計算した。これらのデータに基づき、パラメーター・サイトゾル・クリアランス(cytCL)、スケーリングされたクリアランス(CLs)および予測されたクリアランス(CLp)を、以下の方程式を用いて計算した:
1)cytCL=(ln2/T1/2)x[サイトゾル蛋白質]x1000
2)CLs=cytCLx[サイトゾル収率]/1,000,000x60
3)CLp=(CLs+肝臓血漿流)/肝臓血漿流/CLs
テストした化合物の安定性を評価するために、クリアランス範囲を、以下のスキームに従って異なる種の肝臓血漿流に調整した:
安定=肝臓血漿流の0から約1/3;
中程度に安定=肝臓血漿流の約1/3から約2/3;
不安定=肝臓血漿流の2/3を超える。
1)cytCL=(ln2/T1/2)x[サイトゾル蛋白質]x1000
2)CLs=cytCLx[サイトゾル収率]/1,000,000x60
3)CLp=(CLs+肝臓血漿流)/肝臓血漿流/CLs
テストした化合物の安定性を評価するために、クリアランス範囲を、以下のスキームに従って異なる種の肝臓血漿流に調整した:
安定=肝臓血漿流の0から約1/3;
中程度に安定=肝臓血漿流の約1/3から約2/3;
不安定=肝臓血漿流の2/3を超える。
この調整に基づいて、以下のクオリファイアを割り当てて、テストした化合物のサイトゾル安定性を評価した:
実施例1から18の化合物についてこのようして得られたcytCLデータを前記表1に示す。表1から分かるように、本発明による式Iの化合物は、置換されていないカルボキサミド部位を有するWO08/080969の関連化合物(比較例18)よりも改良された安定性を特徴とする。
IV 肝細胞における対応するヒドロキシアミド代謝産物への化合物Iの分解を決定するためのイン・ビトロアッセイ:
テストすべき各化合物(10μl)をサルおよびヒト肝細胞中でインキュベートして、親化合物としての式Iの化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度の比率を決定した。37℃で、24−ウェルプレートにて、インキュベーションを0および4時間行い、各ウェルは約500,000細胞/mlを含む0.5mlの肝細胞培地を保有した。各時点の最後に、1mlのアセトニトリル/エタノール(1/1、v/v)を各ウェルに加えて、反応をクエンチした。溶液を渦巻かせ、徹底的に混合した。アリコットを、254nmのUV波長のLC−UV−MS/MS分析に付した。テストした化合物Iおよびこれらの対応するヒドロキシアミド代謝産物の同一性は、MS/MS分析によっておよび合成標準との比較によって確認した。各テスト化合物およびこのヒドロキシアミド代謝産物についてのUV面積を積分した。親化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度の比率(M/P比率)は、消光係数εPおよびεMはほぼ同一であると仮定して、化合物IのUV面積に対する代謝産物のUV面積の比率として決定した。4時間後に終了したインキュベーションでこのようにして得られたM/P比率を表2に示す。
テストすべき各化合物(10μl)をサルおよびヒト肝細胞中でインキュベートして、親化合物としての式Iの化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度の比率を決定した。37℃で、24−ウェルプレートにて、インキュベーションを0および4時間行い、各ウェルは約500,000細胞/mlを含む0.5mlの肝細胞培地を保有した。各時点の最後に、1mlのアセトニトリル/エタノール(1/1、v/v)を各ウェルに加えて、反応をクエンチした。溶液を渦巻かせ、徹底的に混合した。アリコットを、254nmのUV波長のLC−UV−MS/MS分析に付した。テストした化合物Iおよびこれらの対応するヒドロキシアミド代謝産物の同一性は、MS/MS分析によっておよび合成標準との比較によって確認した。各テスト化合物およびこのヒドロキシアミド代謝産物についてのUV面積を積分した。親化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度の比率(M/P比率)は、消光係数εPおよびεMはほぼ同一であると仮定して、化合物IのUV面積に対する代謝産物のUV面積の比率として決定した。4時間後に終了したインキュベーションでこのようにして得られたM/P比率を表2に示す。
表2から分かるように、本発明による実施例2の化合物の還元的分解は、WO08/080969の関連化合物(比較例11)と比較して、ヒトおよびカニクイザル双方の肝細胞においてかなり遅い。
V カニクイザルの血漿における親化合物Iに対するヒドロキシアミド代謝産物の比率のイン・ビトロ決定
テストした化合物は、雌カニクイザルの群への静脈内または経口いずれかの投与のための溶液として調製した。静脈内投与のために、化合物は2mg/mlの濃度の10%DMSO/PEG−400ビヒクル中で調製した。経口投与のためには、化合物を3mg/mlの濃度で脂質ベースのビヒクル中で調製した。3つのサルの群は、1mg/kg(0.5ml/kg)静脈内用量または3mg/kg(1ml/kg)経口用量いずれかを摂取した。静脈内用量は伏在静脈における遅いボーラスとして投与し;経口用量は胃挿管によって投与し、続いて、約5mlの水を投与した。薬物投与から24時間までに、系列的血液試料が選択された時点に各動物から得られた。遠心によって血漿を血液から分離し、分析まで冷凍保存した(<−15C)。親化合物Iおよび選択された代謝産物を、蛋白質沈澱を用いて、メタノール、アセトニトリルおよび水の混合液で血漿から分離した。上清を乾燥窒素流で蒸発乾固させた。試料を移動相のアリコットで復元し、続いてHPLC−MS/MSによって定量した。親および選択された代謝産物双方についての標準曲線をブランクサル血漿中の標品標準から調製し;標準は試料と同時に分析した。各試料の血漿中濃度は、スパイクされた血漿標準vs濃度のピーク面積比率(親または代謝産物/内部標準)の最小自乗線形回帰分析によって計算した。
テストした化合物は、雌カニクイザルの群への静脈内または経口いずれかの投与のための溶液として調製した。静脈内投与のために、化合物は2mg/mlの濃度の10%DMSO/PEG−400ビヒクル中で調製した。経口投与のためには、化合物を3mg/mlの濃度で脂質ベースのビヒクル中で調製した。3つのサルの群は、1mg/kg(0.5ml/kg)静脈内用量または3mg/kg(1ml/kg)経口用量いずれかを摂取した。静脈内用量は伏在静脈における遅いボーラスとして投与し;経口用量は胃挿管によって投与し、続いて、約5mlの水を投与した。薬物投与から24時間までに、系列的血液試料が選択された時点に各動物から得られた。遠心によって血漿を血液から分離し、分析まで冷凍保存した(<−15C)。親化合物Iおよび選択された代謝産物を、蛋白質沈澱を用いて、メタノール、アセトニトリルおよび水の混合液で血漿から分離した。上清を乾燥窒素流で蒸発乾固させた。試料を移動相のアリコットで復元し、続いてHPLC−MS/MSによって定量した。親および選択された代謝産物双方についての標準曲線をブランクサル血漿中の標品標準から調製し;標準は試料と同時に分析した。各試料の血漿中濃度は、スパイクされた血漿標準vs濃度のピーク面積比率(親または代謝産物/内部標準)の最小自乗線形回帰分析によって計算した。
ピーク血漿中濃度(Cmax)およびピーク血漿中濃度に至る時間(Tmax)は各サルについての血漿中濃度についてのデータから直接的に読み取った。親および代謝産物双方についての血漿中濃度データを、WinNonlinを用いるマルチ指数曲線フィッティングに付した。血漿中濃度−時間プロフィールについての線形台形則を用い、投与後0からt時間(後者測定可能な血漿中濃度の時間)の血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC0−t)を計算した。最終測定血漿中濃度(Ct)を終末排出速度定数(β)で割って決定した、無限に外挿した残存面積をAUC0−tに加えて、曲線下合計面積(AUC0−inf)を得た。投与された用量をAUC0−infで割ることによって、見掛けの全血漿クリアランス(CLp)を計算した。分布の初期容量(Vc)は時刻=0における外挿濃度(C0)で割った容量として計算した。定常状態の分布の容量(Vss)は血漿クリアランス(CLp)および平均滞留時間(MRT)の積として見積もり;分布の終末相容量(Vβ)は、血漿排出速度定数(β)で割った血漿クリアランス値(CLp)から誘導した。生物学的利用性は、静脈内用量に由来する対応する値で割った、経口用量からの用量正規化AUC0−infとして計算した。親に対する代謝産物の比率は、各々、ピーク濃度および曲線下面積についてのCmax(代謝産物)/Cmax(親)またはAUC(代謝産物)/AUC(親)として計算した。これらの方法で得られた結果を表3に示す。
表3から分かるように、WO08/080969に開示された比較化合物(実施例11)と比較して、実施例2からの本発明の化合物はAKR媒介低下に対してかなり高い安定性および、加えて、ほとんど300倍より高い経口生物学的利用性を呈する。
Claims (22)
- 式I:
R1はC1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、ここに、言及された最後の3つの基は部分的または完全にハロゲン化されていても良く、および/または1、2または3個の置換基R1aを有しても良く、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ここに、言及された最後の2つの基のシクロアルキル部位におけるCH2基はO、NHまたはSによって置き換えられていても良く、または2つの隣接するC原子は二重結合を形成しても良く、ここに、該シクロアルキル部位はさらに1、2、3または4個の基R1bを有しても良く、
アリール、ヘタリール、アリール−C1−C6−アルキル、アリール−C2−C6−アルケニル、ヘタリール−C1−C4−アルキル、またはヘタリール−C2−C6−アルケニル、ここに、言及された最後の6つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくても良く、または1、2、3または4個の同一または異なる基R1cを有しても良く;
ここに、
R1aは、相互に独立して、OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、−NRa2−SO2−Ra4、NRa2−CO−Ra5、SO2−Ra4およびNRa6Ra7から選択され、
R1bは、相互に独立して、OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、ハロゲン、場合により1、2または3個の置換基R1dを有しても良いフェニル、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、ここに、言及された最後の3つの置換基におけるアルキル部位は部分的または完全にハロゲン化されていて良く、および/または1、2または3個の置換基R1aを有しても良く、
COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2−SO2−Rb4、NRb2−CO−Rb5、SO2−Rb4およびNRb6Rb7
から選択され、
加えて、2つのR1b基は、一緒になって、C1−C4−アルキレン基を形成しても良く、またはシクロアルキルの隣接するC原子に結合した2つのR1b基は、これらの基が結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成しても良く、
R1cは、相互に独立して、OH、SH、ハロゲン、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、ここに、言及された最後の4つの置換基におけるアルキル部位は部分的または完全にハロゲン化されていても良く、および/または1、2または3個の置換基R1aを有しても良く、
C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−シクロアルキルオキシ、ここに、言及された最後の3つの基のシクロアルキル部位は、1、2、3または4個のR1b基を有しても良く、
アリール、ヘタリール、O−アリール、O−CH2−アリール、ここに、言及された最後の3つの基はアリール部位において置換されておらず、または、1、2、3または4個のR1d基を有しても良く、
COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2−SO2−Rc4、NRc2−CO−Rc5、SO2−Rc4、
pが0、1、2、3、4、5または6である−(CH2)p−NRc6Rc7、および
qが2、3、4、5または6であるO−(CH2)q−NRc6Rc7から選択され;ここに、
Ra1、Rb1およびRc1は、相互に独立して、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2または3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−ヘテロシクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C1−C4−アルキル、ここに、言及された最後の4つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または1、2または3個の置換基R1dを有し;
Ra2、Rb2およびRc2は、相互に独立して、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2または3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−ヘテロシクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C1−C4−アルキル、ここに、言及された最後の4つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または1、2または3個の置換基R1dを有し;
および
Ra3、Rb3およびRc3は、相互に独立して、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2または3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−ヘテロシクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C1−C4−アルキル、ここに、言及された最後の4つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または1、2または3個の置換基R1dを有し;
または
2つの基Ra2およびRa3、またはRb2およびRb3またはRc2およびRc3は、N原子と一緒になって、環員としてのO、N、Sの群からの1、2または3個のさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を場合により有しても良い、3から7員の場合により置換されていても良い窒素複素環を形成し、
Ra4、Rb4およびRc4は、相互に独立して、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2または3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−ヘテロシクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C1−C4−アルキル、ここに、言及された最後の4つのラジカにおけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または1、2または3個の置換基R1dを有し;
および
Ra5、Rb5およびRc5は、相互に独立して、Ra1、Rb1およびRc1について言及された意味のうちの1つを有し;
Ra6、Rb6およびRc6は、相互に独立して、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、1、2または3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−ヘテロシクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、SO2−C1−C6−アルキル、アリール、ヘタリール、O−アリール、OCH2−アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリール−C1−C4−アルキル、CO−アリール、CO−ヘタリール、CO−(アリール−C1−C4−アルキル)、CO−(ヘタリール−C1−C4−アルキル)、CO−O−アリール、CO−O−ヘタリール、CO−O−(アリール−C1−C4−アルキル)、CO−O−(ヘタリール−C1−C4−アルキル)、SO2−アリール、SO2−ヘタリール、SO2−(アリール−C1−C4−アルキル)またはSO2−(ヘタリール−C1−C4−アルキル)であり、ここに、言及された最後の18の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または1、2または3個の置換基R1dを有し、および
Ra7、Rb7およびRc7は、相互に独立して、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、1、2または3個の置換基R1aを有するC1−C6−アルキル、またはC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C3−C7−ヘテロシクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C1−C4−アルキルであり、ここに、言及された最後の4つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または1、2または3個の置換基R1dを有し、または
2つの基Ra6およびRa7、またはRb6およびRb7またはRc6およびRc7は、N原子と一緒になって、環員としてのO、NおよびSの群からの1、2または3個のさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を場合により有しても良い3から7員の場合により置換されていても良い窒素複素環を形成し、
または隣接するC原子に結合した2つの基R1bまたは2つの基R1cは、これらが結合しているC原子と一緒になって、環員としてのO、NおよびSの群からの1、2または3個の異なるまたは同一のヘテロ原子を有する、4、5、6または7員の場合により置換されていても良い炭素環または場合により置換されていても良い複素環を形成し;
R1dはハロゲン、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、CO−C1−C6−アルキル、CO−O−C1−C6−アルキル、NH−C1−C6−アルキル、NHCHO、NH−C(O)C1−C6−アルキル、およびSO2−C1−C6−アルキルから選択され;
R2はC3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ここに、言及された最後の2つの基のシクロアルキル部位におけるCH2基はO、NH、またはSによって置き換えられていても良く、または2つの隣接するC原子は二重結合を形成しても良く、ここに、該シクロアルキル部位は、加えて、1、2、3または4個のR2b基を有しても良く、
アリール、O−アリール、O−CH2−アリール、ヘタリール、アリール−C1−C6−アルキル、アリール−C2−C6−アルケニル、ヘタリール−C1−C4−アルキル、またはヘタリール−C2−C6−アルケニル、ここに、言及された最後の8つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくても良く、または1、2、3または4個の同一または異なるR2c基を有しても良く;
ここに、
R2bはR1bについて示された意味のうちの1つを有し、および
R2cはR1cに示された意味のうちの1つを有し;
R3はC1−C4−ハロアルキルまたはC1−C6−アルキル、C3−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−C1−C2−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C2−アルキル、ここに、言及された最後の7つの基におけるアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、または1、2または3個の置換基Rxaを有し、
アリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−C1−C4−アルキル、ここに、言及された最後の4つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または1、2また3個の置換基Rxdを有し、
ここに、RxaはR1aについて示された意味のうちの1つを有し、およびRxdはR1dについて示された意味のうちの1つを有し;
R4およびR5は、相互に独立して、ハロゲン、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O−CF3、O−CHF2、O−CH2F、COOH、OCH2COOH、C1−C2−アルキル、C1−C2−アルコキシ、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、C1−C2−アルキルチオ、CH2NRR’から選択され、ここに、RおよびR’は、相互に独立して、水素およびC1−C4−アルキルから選択され;
mは、0、1または2であり、
nは、0、1または2である]
のカルボキサミド化合物、およびこの互変異性体、この水和物、またはこの医薬的に適する塩。 - mが0または1であって、m=1である場合、R5がF、Cl、CN、CF3、C1−C2−アルキルおよびC1−C2−アルコキシから選択される、請求項1に記載のカルボキサミド化合物。
- nが0または1であって、n=1である場合、R4がF、Cl、CN、CF3、C1−C2−アルキルおよびC1−C2−アルコキシから選択される、請求項1または2に記載のカルボキサミド化合物。
- R3が、C1−C6−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C3−C5−アルケニル、C3−C5−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−C1−C2−アルキル、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、アリールおよびアリール−C1−C3−アルキルから選択される、請求項1〜3のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
- R3が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、プロペニル、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル、プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル−メチルおよび2−(モルホリン−4−イル)エチルから選択される、請求項4に記載のカルボキサミド化合物。
- R3が、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C3−C5−アルケニル、C3−C5−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、アリールおよびアリール−C1−C3−アルキルから選択される、請求項4に記載のカルボキサミド化合物。
- R3が、メチル、エチル、プロペニル、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル、プロピニル、シクロプロパニル、シクロプロパニル−メチル、フェニルおよびベンジルから選択される、請求項6に記載のカルボキサミド化合物。
- R1が、部分的にまたは完全にハロゲン化されていて良く、および/または1、2または3個の置換基R1aを有しても良いC1−C10−アルキル、
シクロアルキル部位が1、2、3または4個の基R1bを有しても良いC3−C7−シクロアルキル−メチル、
ベンジルおよびヘタリール−メチルであり、言及された最後の2つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていなくて良く、または1、2、3または4個の同一または異なる基R1cを有しても良いベンジルおよびヘタリール−メチル
から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。 - R1が、置換されていなくても良く、またはハロゲン、C1−C2−アルキルおよびC1−C2−アルコキシから選択される1または2個の同一または異なる基を有しても良いベンジルである、請求項8に記載のカルボキサミド化合物。
- R2が、アリール、ヘタリール、アリール−C1−C6−アルキル、アリール−C2−C6−アルケニルおよびヘタリール−C1−C4−アルキルから選択され、ここに、言及された最後の5つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくても良く、または1、2、3または4個の同一または異なる基R2cを有しても良い、請求項1〜9のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
- R2が、置換されていなくても良いか、または1または2個の同一または異なる基R2cを有しても良いフェニルである、請求項10に記載のカルボキサミド化合物。
- R2が、置換されていなくても良いか、またはハロゲン、C1−C2−アルキル、C1−C2−アルコキシ、およびpが0、1または2である−(CH2)p−NRc6Rc7から選択される1または2個の同一または異なる基を有しても良いフェニルであり、ここに、
Rc6はHおよびC1−C4−アルキルよりなる群から選択され、および
Rc7はHおよびC1−C4−アルキルよるなる群から選択され、または
2つの基Rc6およびRc7は、N原子と一緒になって、環員としてのO、NおよびSの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を場合により有しても良い5、6または7員の飽和窒素複素環を形成し、およびここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはC1−C4−アルキルから選択される1、2または3個の置換基を有する、請求項10に記載のカルボキサミド化合物。 - 基R1を担持する炭素原子においてS立体配置を有する、請求項1〜12のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
- 2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]ピリジン−3−カルボキサミド、
(2R)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]ピリジン−3−カルボキサミド、
(2S)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
(2R)−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
(2S)−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
(2R)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
(2S)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル]−2−(4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(1−(4−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(1−(4−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(1−(4−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(1−(3−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(1−(3−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(1−(3−フルオロフェニル)−4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(4−(アリルオキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−(アリルオキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−(アリルオキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(4−(メトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−(メトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−(メトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−ブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
(2R)−2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
(2S)−2−(4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−[3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(プロポキシアミノ)−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−[3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(プロポキシアミノ)−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−[3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(プロポキシアミノ)−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
2−(3−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
(2R)−2−(3−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
(2S)−2−(3−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
N−(4−{[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−{[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−{[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−{4−[(シクロペンチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−{4−[(シクロペンチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−{4−[(シクロペンチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−{4−[(シクロブチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−{4−[(シクロブチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−{4−[(シクロブチルオキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−{4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−{4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−{4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−(4−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−(4−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−(4−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]アミノ}−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−{4−[(シクロプロピルメトキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−{4−[(シクロプロピルメトキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−{4−[(シクロプロピルメトキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(エトキシアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジオキソ−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド、
2−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
(2R)−2−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
(2S)−2−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]ニコチンアミド、
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}ニコチンアミド、
N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド、
(2R)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド、
(2S)−N−[4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル]−2−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチンアミド、
1−ベンジル−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、
(2R)−1−ベンジル−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
(2S)−1−ベンジル−N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、
1−ベンジル−N−(4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、
(2R)−1−ベンジル−N−(4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
(2S)−1−ベンジル−N−(4−(イソプロポキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、
1−ベンジル−N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、
(2R)−1−ベンジル−N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
(2S)−1−ベンジル−N−(4−(シクロプロピルメトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、
1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、
(2R)−1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
(2−S)−1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、
1−(2−クロロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、
(2R)−1−(2−クロロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
(2S)−1−(2−クロロベンジル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
よりなる群から選択されるカルボキサミド化合物、この互変異性体、この水和物、およびこの医薬的に適する塩。 - N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドである化合物、この互変異性体、この水和物、およびこの医薬的に適する塩。
- 2−(4−フルオロ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(メトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)ニコチンアミドである化合物、この互変異性体、この水和物、およびこの医薬的に適する塩。
- N−(4−(エトキシアミノ)−3,4−ジオキソ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドである化合物、この互変異性体、この水和物、およびこの医薬的に適する塩。
- N−[3,4−ジオキソ−1−フェニル−4−(プロポキシアミノ)−2−ブタニル]−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドである化合物、この互変異性体、この水和物、およびこの医薬的に適する塩。
- N−{4−[(シクロプロピルメトキシ)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−フェニル−2−ブタニル}−2−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミドである化合物、この互変異性体、この水和物、およびこの医薬的に適する塩。
- 治療で用いられる、請求項1〜19のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の少なくとも1つのカルボキサミド化合物と、担体と、を含む医薬組成物。
- 神経変性疾患または機能低下、慢性脳供給欠乏、虚血症または外傷の結果として起こる神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症および神経系同時損傷、癲癇、疼痛から選択される疾患、機能低下または状態;心臓虚血症後の心臓損傷、骨格筋外傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖からの損傷、冠動脈血管痙攣、大脳血管痙攣、黄斑変性、目の白内障、血管形成術後の血管の再狭窄;腎臓外傷、慢性腎臓疾患;インターロイキン−I、TNFまたはAβのレベル上昇に関連する疾患または機能低下;マラリアまたはトキソプラズマ症のような原生動物感染に関連する疾患または機能低下を治療するための、
HIV患者を治療するための、並びに
腫瘍およびその転移の化学療法のための、
請求項1〜19のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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PCT/EP2010/070418 WO2011076811A1 (en) | 2009-12-22 | 2010-12-21 | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors |
Publications (4)
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